CZ302359B6 - Triazolové slouceniny a jejich použití - Google Patents

Triazolové slouceniny a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ302359B6
CZ302359B6 CZ20000036A CZ200036A CZ302359B6 CZ 302359 B6 CZ302359 B6 CZ 302359B6 CZ 20000036 A CZ20000036 A CZ 20000036A CZ 200036 A CZ200036 A CZ 200036A CZ 302359 B6 CZ302359 B6 CZ 302359B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
halogen
substituted
formula
Prior art date
Application number
CZ20000036A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ200036A3 (cs
Inventor
Starck@Dorothea
Blank@Stefan
Treiber@Hans-Jörg
Unger@Liliane
Neumann-Schultz@Barbara
Bris@Theophile-Marie Le
Teschendorf@Hans-Jürgen
Wicke@Karsten
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co. Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ200036A3 publication Critical patent/CZ200036A3/cs
Publication of CZ302359B6 publication Critical patent/CZ302359B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Triazolové slouceniny obecného vzorce I, kde Ar.sup.1.n., A, B a Ar.sup.2.n. mají specifické významy, mají vysokou afinitu pro receptor dopaminu D.sub.3.n., a mohou být tudíž použity pro lécení nemocí reagujících na ligandy dopaminu D.sub.3.n., jako schizofrenie, depresí, neuros, psychos, Parkinsonovy nemoci a stavu úzkosti.

Description

Oblast techniky
Přítomný vynález se vztahuje na triazolové sloučeniny a na jejich použití. Zmíněné sloučeniny mají cenné terapeutické vlastnosti a mohou být použity pro léčení nemocí, které reagují na ligandy receptoru dopaminu D3.
Dosavadní stav techniky
Byly objeveny sloučeniny tohoto typu mající fyziologické účinky. US patenty A 4 338 453,
408 049 a 4 557 020 popisují triazolové sloučeniny mající antialergické a antipsychotické účin15 ky. DE patent 44 25 144 A a WO 97/25324 popisují triazolové látky reagující na ligandy receptoru dopaminu D3. Byly popsány sloučeniny stejného strukturního typu, avšak s jinými heterocykly na místě triazolového kruhu, v DE patentech 44 25 146 A, 44 25 143 A a 44 25 145.
Neurony získávají svoji informaci, mimo jiné, pomocí G proteinově spárovaných receptorů. 20 Pomocí těchto receptorů uplatňuje svůj vliv celá rada látek. Jednou z těchto látek je dopamin.
jistotou je známo, že dopamin se zúčastňuje přenosu a má fyziologický vliv jako přenašeč neuronů. Buňky odpovídající na dopamin jsou spojeny s etiologií schizofrenie a s Parkinsonovou nemocí. Tyto a další nemoci jsou léčeny léky, které spolupůsobí s receptory dopaminu.
Před rokem 1990 byly přesně farmakologicky definovány dva podtypy receptorů dopaminu, jako receptory Dt a D2.
Nedávno byl nalezen třetí podtyp, receptor D3, který zřejmě zprostředkovává některé z účinků 30 antipsychotických léčiv (J. C. Schwartz a kol., Dopamin D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, v Novel Antipsychotic Drugs, Η. Y. Meltzer, vyd. Raven Press, New York (1992), stránky
135 až 144).
Receptory D3 jsou exprimovány v první řadě vlimbickém systému. Předpokládá se tedy, že 35 selektivní antagonista D3 bude mít pravděpodobně antipsychotické vlastnosti antagonistů D2, ale nebude mít jejich vedlejší neurologické účinky (P. Sokoloff a kol., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forch./Drug Res. 42 (1), 224 (1992), P. Sokoloff a kol.,
Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nátuře, 347. 146 (1990).
S překvapením bylo nyní zjištěno, že určité triazolové sloučeniny vykazují vysokou afinitu pro receptor dopaminu D3 a nízkou afinitu pro receptor D2. Tyto sloučeniny jsou tedy selektivní ligandy D3.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou triazolové sloučeniny obecného vzorce I
N-H
Ar1 # v
A-B-Ar2 (I),
R1
- 1 CZ 302359 B6 kde
Ar1 je fenyl, naftyI nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 5 I až 4 heteroatomy vybrané nezávisle z prvků O, S a N, kde Ar’ může mít 1, 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané nezávisle na sobě z Cj až C6-alkylu, který může být substituován OH, O(C| až Q-alkýlem), halogenem nebo fenylem, C| až C(,-aIkoxyskupiny, C2 až C6-alkenylu, C2 až Cf-alkynylu, C3 až C6~cykloalkylu, halogenu, CN, COOR2, NR2R2, NO2, SO2R2, SO2NR2R2, nebo fenyl, který může být substituován C| až C6-alkylem, O(C| až C6-alky10 lem), NR2R3, CN, CF3, CHF2 nebo halogenem, a ve kterém uvedený heterocyklický aromatický kruh může být nakondenzován k fenylovému kruhu,
A je přímý nebo větvený C4 až C|0-alkylen nebo přímý nebo větvený C3 až C|()-alkylen, který obsahuje nejméně jednu skupinu Z, která je vybrána z O, S, NR2, CONR2, COO, CO neboje dvojná či trojná vazba,
B je zbytek vzorce
nebo, jestliže Ar' představuje pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh, který může být substituován uvedeným způsobem, B může být rovněž zbytek vzorce
Ar2 je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, kde Ar2 může obsahovat od 1 do 4 substituentů, které jsou nezávisle na sobě vybrány z OR2, Cj až C6-alkylu, C? až CĎ-alkenylu, C2 až C6alkynylu, C, až C6-alkoxy-C| až C6-alkylu, halogen-C, až C6-alkylu, halogen-C, až C6alkoxylu, halogenu, CN, NO2, SO2R2, NR2R2, SO2NR2R2, pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z O, S a N, kde karbocyklický nebo heterocyklický kruh je pětičlenný nebo šestičlenný a může být substituován C| až C6-alkylem, fenylem, fenoxyskupinou, halogenem, O(C| až C6-alkylem), OH, NO2 nebo CF3 a/nebo může být nakondenzován k fenylovému kruhu, a kde Ar2 může být nakondenzován k pětičlennému nebo šestičlennému karbocyklickému aromatickému nebo nearomatickému kruhu nebo pětičlennému nebo šestičlennému heterocyklickému aromatickému nebo nearomatickému kruhu obsahujícímu 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z O, S a N,
R1 je H, C3 až G,-cykloalkyl nebo Ci až C6-alkyl, které mohou být substituovány OH, O(C| až C6-alkylem) nebo fenylem, zbytky R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou
H nebo C| až C, -alkyl, který může být substituován OH, O(C| až C(-alkylem) nebo feny45 lem, _
a její soli s fyziologicky snášenlivými kyselinami,
ajejich solí.
to Výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce 1, kde A je C4 až C)0alkylen nebo C3 až Cio-alkylen, které mohou obsahovat nejméně jednu skupinu Z vybranou z O, S a dvojnou nebo trojnou vazbu.
Jiným výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde Ar1 je fenyl, naftyI, pyrrolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, benzothienyl, indoly! nebo benzofuryl, kde monocyklické skupiny Ar1 mohou být substituovány nebo nakondenzovány, jak je uvedeno svrchu.
Ještě jiným výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde Ar2 je fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl, který může obsahovat jeden nebo dva substituenty vybrané nezávisle na sobě z C] až C6-alkylu, C2 až C6-alkynylu, halogenu, CN, halogen-Ci až C6-alkylu, O~Ct až Có-alkylu, NO?, fenylu, pyrrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, thienylu, indolylu, cyklopentylu a cyklohexylu.
Ještě dalším výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde Ar1 je fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl, který může obsahovat jeden nebo dva substituenty vybrané nezávisle na sobě z C| až C6-alkytu, C2 až C6-alkynylu, halogenu, CN, halogen-C| až C6 alkylu, O-C] až Có-alkylu, NO2, fenylu, pyrrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, thienylu, indolylu, cyklopentylu a cyklohexylu.
Ještě dalším výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde
- j CZ 302359 B6
Ar1 je fenyl, který může být substituován C| až C6-alkylem, O(C| až C6-alkyíem), CN, feny lem nebo halogenem,
A je přímý nebo větvený C4 až Cio-alkylem nebo přímý nebo větvený C3 až C)()-alkylen, který 5 obsahuje nejméně jednu skupinu, která je vybrána z O, S, NR2, CONR2, COO, CO nebo obsahuje dvojnou či trojnou vazbu,
B je skupina vzorce
ΛΛ
-N NAr2 je pyrimidinyl, který může být substituován Cí až Có-alkylem, halogen-C| až C6-al kýlem, halogen-C| až C6-alkoxyskupinou, pyrrolylem nebo indoly lem.
ts Ještě dalším výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce 1, kde
Ar1 je fenyl, nafty 1 nebo pětic len ný nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující I až 3 heteroatomy vybrané nezávisle z prvků O, S a N, kde Ar1 může mít 1, 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané nezávisle na sobě zCt až C6-alkylu, který může být substituován OH, ao O(Ci až Có-alkylein), halogenem nebo feny lem, C, až C6-alkoxyl, C2 až CŘ-alkenyl, C2 až
C(,-alkynyl, C3 až CĎ-cykloalkyl, halogen, CN, COOR2, NR2R2, NO2, SO2R2, SO2NR2R2, fenyl, který může být substituován C| až C6~alkylem, O(Ct až C^-alkýlem), NR2R2, CN, CF3, CHF? nebo halogenem, a ve kterém uvedený heterocyklický aromatický kruh může být nakondenzován k fenylovému kruhu.
Rovněž výhodným ztělesněním tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce 1, kde A je -S(CH2)3 1o- nebo -<CH2)4,,o-.
3o Nové sloučeniny jsou selektivní ligandy receptorů dopaminu D3, které působí regioselektivním způsobem v limbickém systému a které, díky své nízké afinitě pro receptor D2, mají menší vedlejší účinky nežli klasická neuroleptika, což jsou antagonisty receptorů D2. Tyto sloučeniny mohou proto být použity pro léčení nemocí, které odpovídají na antagonisty receptorů dopaminu D3 nebo agonisty receptorů D3, například pro léčení nemocí centrálního nervového systému, obzvláště schizofrenie, depresí, neuros, psychos, Parkinsonovy nemoci a stavů úzkosti.
Dále se uvádějí podrobnější údaje související s předmětným vynálezem.
Případně použité zkratky mají obecně užívané významy. Jejich přehled je zařazen na konci vlast40 ního popisu, před příklady provedení vynálezu.
V kontextu s tímto vynálezem mají následující výrazy tyto významy:
Alkyl (ve zbytcích rovněž jako alkoxyskupina, alkylaminoskupina atd.) je alkylová skupina obsa45 hující 1 až 6 uhlíkových atomů a zvláště 1 až 4 uhlíkových atomů s přímým nebo větveným řetězcem. Alkylová skupina může mít jeden nebo více substítuentů nezávisle na sobě vybraných z OH, O(C| až C6---alkylu), halogenu nebo fenylu.
Příklady a (kýlové skupiny jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyi, n-butyl, isobutyl, Zm/hutvl atd.
-4CZ 302359 B6
t.i.1 ___ixx*x r' „z, f' vvMuaiNvi ic z-viaoic «χ.
ínl·,, faivuiixyt, juivvr .„V J i
l.Artr.^rn/l .-vv-Vl^Kii-K/l .->i;t-li-iníar«t\/! a .'vL-ln'-j ---hexyl.
Alky lenové skupiny mají přímé nebo větvené řetězce. Jestliže A neobsahuje žádnou skupinu 2, 5 potom A obsahuje od 4 do 10 uhlíkových atomů, přednostně od 4 do 8 uhlíkových atomů. Řetězec mezi triazolovým jádrem a skupinou B má potom nejméně 4 uhlíkové atomy. Jestliže A obsahuje nejméně jednu z uvedených Z skupin, potom A obsahuje od 3 do 10 uhlíkových atomů, přednostně od 3 do 8 uhlíkových atomů.
io Jestliže alky lenové skupiny obsahují nejméně jednu ze Z skupin, mohou být tyto uspořádány v alkylenovém řetězci na libovolné straně nebo v poloze 1 nebo 2 skupiny A (pohledem od zbytku Ar1). Zbytky CONR2 a COO jsou přednostně uspořádány takovým způsobem, že karbonylová skupina je naproti triazolovému kruhu. Zvláště upřednostňovány jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A je -Z-C3 až Có-alkylen, zejména -Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-,
-Z~CH2CH=CHCH2- -Z-CH2C(CH3)=CHCH2- -Z-CH2C(=CH2)CH2- -ZCH2CH(CH3)CH2- nebo přímý -Z-C7 až C|0 alky lenový zbytek, ve kterém je skupina Z připojena k triazolovému kruhu. Z je přednostně CH2, O a zvláště S. Dále je A přednostně -(Cll2)4-. -<CH2)5- -CH2CH2CH=CHCH2- -CH2CH2C(CH3)=CHCH2- -CH2C(CH2)CH2- nebo -CH2ČH2CH(CH3)CH2-.
Halogenem je F, Cl, Br, nebo I.
Halogenalkyl může obsahovat jeden nebo více, ve zvláštním případě 1, 2, 3, nebo 4 halogenové atomy, které mohou být umístěny na jednom nebo více C atomech, přednostně v a nebo ω polo25 ze. Zvláště preferovány jsou CF3, CHF2, CF2C1 nebo CH2F.
Acyl je přednostně HCO nebo C| až C6-alkyl-CO, zvláště acetyi. Když je Ar1 substituován, může být substituent také umístěn na dusíkovém heteroatomu.
Ar1 je přednostně
- 5 CZ 302359 B6 kde
R1 a R(’ jsou atomy H nebo výše uvedené substituenty zbytku Ar1,
R7 jeH, C, až C«--alkyl nebo fenyl, a
X je N nebo CH. Jestliže je fenylový zbytek substituován, jsou substituenty převážně v meta nebo para poloze.
io Ve zvláštních případech je Ar1 přednostně
R7 R7 kde R' a R4 mají výše uvedené významy. Zvláště preferované jsou fenylové, pyrazínylové i? a pyrrolové zbytky.
Zbytky K' až Rf’jsou přednostně atomy H, C| až C<-alkyly, OR2, CN, fenyl, které mohou být substituovány C| až C(-alkylem, C| až C6-alkoxylem nebo halogenem, CF3 a halogeny a ve zvláštním případě H, C| až C(-alkylem, OR2 a halogenem. V tomto kontextu R2 má významy io uvedené výše.
Zbytek B je přednostně
a zvláště
-N N30 Zbytek Ar2 může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, převážně jeden nebo dva substituenty, které jsou ve zvláštním případě umístěny v we/a-poloze a/nebo vpora-poloze. Jsou přednostně navzájem nezávisle vybrány zCt až C6-alkylu, halogenalkylu, NO2, halogenu, ve zvláštním případě z chloru, fenylu, pyrrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, thienylu, cyklopentylu a cyklohexylu. Když je jedním ze substituentů Ct až C6-alkyl, je preferována rozvětvená skupina, zvláště isopropyl nebo /erc-butyl.
Ar2 je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo 2-, 4(6)nebo 5-pyrimidinyl.
Když je jedním ze substituentů zbytku Ar2 pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, potom je tímto kruhem například pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, pyridinový, pyrimi-6CZ 302359 B6 tjmvvy, uiazánuvy. pyuGÍOVy, thiOfCiiOVý nebe pyrílZOÍOvý zbytky pyrrolu, pyrrolidinu, pyrazolu nebo thienylu.
nřiPPniŤ tem preferovány
Když je jedním ze substituentů zbytku Ar2 karbocyklický zbytek, potom je tento posledně jmenos vany zbytek ve zvláštním případě fenyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Když je Ar2 spojen s karbocyklickým zbytkem, potom je tento posledně jmenovaný zbytek zvláště naftalenový nebo dihydro- nebo tetrahydronaftalenový zbytek.
Podle jednoho ztělesnění se vynález vztahuje na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je Ar1 heterocyklický aromatický kruh, jak je definováno výše, B je
nebo a A a Ar2 mají výše uvedené významy.
Vynález zahrnuje rovněž adiční soli s kyselinou sloučenin obecného vzorce I, tvořené s fyziologicky snášenlivými kyselinami. Příklady vhodných fyziologicky snášenlivých organických a anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosfo20 řečná, kyselina sírová, kyselina oxalová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina adipová nebo kyselina benzoová. Jiné použité kyseliny jsou popsány ve Fortschritte der Arzneimittelforschung, Svazek 10, stránky 224 a následující, Bírkháuser Verlag, Basilej a Stuttgart, (1966).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center. Proto tento vynález zahrnuje, kromě racemátů, rovněž odpovídající enantiomery a diastereomery. Do vynálezu jsou rovněž zahrnuty odpovídající tautomemí formy.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I zahrnuje
a) reakci sloučeniny obecného vzorce 11
N-N
I
Rl ve kterém
Y1 je běžná odštěpující se skupina, jako halogenová, alkansulfonyloxylová, arylsuifonyloxylová atd., se sloučeninou obecného vzorce III
HB-Ar2 (III) nebo
-7CZ 302359 B6 ( I
b) reakci sloučeniny obecného vzorce IV
N-N
Ar1
I
Rl ve kterém
7? je O, NR2 nebo S a A1 je C| až C m—alkylen nebo vazba io s látkou obecného vzorce V
Y‘-A2-B-Ar2 (V) ve kterém
Y1 má výše uvedený význam a A2 je Ci až C|ii- alkylen, ve kterém A1 a A2 mají dohromady od 3 do 10 C atomů a 2o A1 a/nebo A2 podle požadovaného, obsahují nejméně jednu skupinu Z, nebo
c) reakci sloučeniny obecného vzorce VI
N-N
R1 ve kterém
Yl a A2 mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce VII
HZ-AB-Ar ve kterém ^5 Z1 má výše uvedené významy,
d) obrácení polarity sloučeniny obecného vzorce Vlil (VII), ( VI >j
N-N
Ar1
R1
CHO (VIII)
-8CZ 302359 B6 za použití činidel známých z literatury, jako například !,3-propandíthio!u, KCN/vody, TMSCN nebo KCN/rnorfolinu, jak je popsáno například v
Albright, Tetrahedron, 39, 3207 (1983),
D. Seebach, Synthesis Π, (1969) a 19, (1979),
H. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. 15, 839 (1976), van Niel a kol., Tetrahedron 45, 7643 (1989) nebo Martin a kol. Synthesis 633, (1979), io čímž vzniknou sloučeniny obecného vzorce Vlila (například za použití l ,3-propandithiolu)
a potom dochází k prodloužení řetězce pomocí sloučenin obecného vzorce IX
Y’-A3-B-Ar2 (IX), ve kterém
Y1 má výše uvedené významy a
A3 je C3 až C9-alkylen, který může obsahovat skupinu Z přičemž po odštěpení a redukci vzniknou sloučeniny obecného vzorce la
N-N
Ar1 (Ia),
R1 ve kterém
Z2 je CO nebo methylenová skupina a Z2 a 30 A2 mají dohromady od 4 do 10 C atomů nebo
e) reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce X
Y2-A-B-Ar2 (X), ve kterém
Y2 je fosforan nebo ester kyseliny fosfonové, pomocí metody analogické s běžnými metodami, jak jsou popsány například v Houben Weyl „Handbuch der organischen Chemie“ (Hand40 book of Organic Chemistry). 4. vydání, Thieme Verlag Stuttgart, Svazek 5/1 b, stránka 383 a následující, nebo Svazek 5/1 c, stránka 575 a následující.
-9CZ 302359 B6
Ve svrchu uvedeném obecném vzorci Vlil Ar1 a R1 mají významy uvedené svrchu, s výjimkou sloučenin, kde R1 je H a Ar1 je fenyl, p~tolyI, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, />—chlorťenyl nebo /?-nitrofenyl.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu COO nebo CONR2, spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce XI, (XI),
N xA4-COy3
I
Rl i o ve kterém
Y3 ie skupina OH, O(Cr až C4-alkyl),
Cl nebo společně s CO je aktivovaná karboxylová skupina a
AJ jc C« až C<)-alkylen, se sloučeninou obecného vzorce XII,
Z3 —A-B-Ar2 (XII), ve kterém
Z3 je skupina OH nebo NH2.
Sloučeniny obecného vzorce 111 jsou výchozí látky pro přípravu sloučenin obecných vzorců V, Vil a XII a jsou připravovány standardními metodami, které jsou popsány například v J. A. Kiristy a kol., J. Med Chem. 21, 1303 (1978) nebo C. B. Pollard, J. Am. Chem. Soc. 56, 2199 (1934) nebo
a) reakcí, známým způsobem, sloučeniny obecného vzorce XIII
HN_N-Q (XIII), ve kterém
Q je atom H nebo běžná skupina chránící amin, se sloučeninou obecného vzorce XIV 35 Y4-Ar2 (XIV), ve kterém
YJ je B(OH)2, -SnR3 (R? - butyl nebo fenyl) nebo trifluormethansulfonyloxylová skupina nebo 40 má významy uvedené pro Y1, a R je C| až C4-alkyl nebo,
b) reakcí sloučeniny obecného vzorce XV
Q-B1 (XV), ve kterém
- 10CZ 302359 B6 nebo
Y* Y4 ve kterém
Q je H nebo běžná skupina chránící amin jako butyloxykarbonyl, benzyl nebo methyl a Y4 je odštěpující se skupina jako OTf, SnBu3, B(OH)2 nebo halogen, se sloučeninou obecného vzorce XlVa
Y5 - Ar2 (XlVa), ve kterém
Y5 je derivát boru jako B(OH)2 nebo odštěpující se skupina obsahující kov, například SnR3 (R3 - butyl nebo fenyl) nebo halogenid zinku, jestliže Y4 je halogen nebo trifluormethylsulfonyloxylová skupina nebo jestliže Y5 je halogen nebo trifluormethylsulfonyloxylová skupina, jestliže Y4 je derivát boru jako B(0H)2, nebo odštěpující se skupina obsahující kov, například SnR3 nebo halogenid zinku, jak je popsáno v
S. Buchwald a kok, Angew. Chem. 107, 1456(1995),
J. F. Hartwig a kol., J. Am. Chem. Soc. 118, 7217 (1996),
S. Buchwald, J. Org. Chem. 62, 1264(1997),
F. Kerrigan a kok, Tetrah. Lett. 39, 2219 (1998) a v literatuře citované v tomto dokumentu nebo
J. K. Stille, Angew. Chem. 98, 504 (1986),
J. K. Stille a kol., J. Org. Chem. 55, 3014 (1990),
M. Pereyre a kol., „Tin in Organic Synthesis“, Butterworth 1987 nebo
c) reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI
ve kterém
Q má výše uvedené významy, se sloučeninou Μ-Ar2, kde M je kov jako Li nebo MgY6 a
Yfa je Br, Cl, nebo I, přičemž Μ-Ar2 je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XIV za použití metod známých z literatury, nebo
d) přípravou sloučeniny obecného vzorce XVII Q-B2-Ar2 (XVII),
- 11 CZ 302359 B6 ve kterém
B2je nebo a Q má výše uvedený význam, redukcí, například hydrogenací, sloučenin obecného vzorce
II) Q-B-Ar2 (lila), ve kterém
B3 je jeden z výše uvedených nenasycených zbytků B, použitím metod známých z literatury.
Sloučeniny typu B jsou buď známé, nebojsou připraveny způsobem podobným známým metodám jako, například, 1,4-diazocykloalkany: L. Borjeson a kol., Acta Chem. Seancí 45, 621, (1991), Majahrzahl a kol., Acta Poí Pharm., 32, 145, (1975), 1-azacykloheptanony: A. Yokoo a kol.. Bull. Chem.Soc. Jpn. 29, 631 (1956) a WO 97/25324.
Ve výše uvedených obecných vzorcích jsou Ar1, Rl, A, B, Z a Ar2, jak je definováno výše.
Sloučeniny typu Ar-triazol, Ar, Ar1 jsou buď známé, nebo mohou být připraveny pomocí známých metod, jak je popsáno například v S. Kubota a kol., Chem. Pharm. Bull. 23, 955 (1975) nebo A. R. Katritzky, C. W. Rees (vyd.) „Comprehensive Heterocyclic Chemistry“, Pergamon Press nebo „The Chemistry o f Heterocyclic Compounds“, J. Wiley and Sons lne. NY. a v literatuře citované v tomto dokumentu.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou nové a jsou rovněž částí předmětu tohoto vynálezu.
Sloučeniny typu Vlil a XI, kde A je C0-alkylen, mohou být připraveny metalací 3-aryl-5-H-l,2, 4(4//)-triazolů
R1 a pomocí metody podobné metodám uvedeným v T. Kaufman a kol., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Uf 846 (1972) nebo A. R. Katritzky, C. W. Rees (vyd.) „Comprehensive Heterocyclic Chemistry“, Pergmanon Press, Sv. 5, str. 753.
Nové sloučeniny, výchozí látky a meziprodukty mohou být rovněž připraveny pomocí metod popsaných v dříve uvedených patentových publikacích.
Výše popsané reakce probíhají obecně v rozpouštědlech při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla. Jako příklady rozpouštědel, která mohou být použity, je možno jmenovat estery, jako ethylacetát, ethery, jako diethylether nebo tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethoxyethan, toluen, xylen, ketony, jako aceton nebo methyl ethyl keton, nebo alkoholy jako ethanol nebo butanol.
- 12CZ 302359 B6
Poaie přání může býí reakce uskutečněna v prostředí kyselého vazebného činidla. Vhodná kyselá vazebná činidla jsou anorganické báze, jako například uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo hydrogenuhiičitan sodný nebo hyarogenuhličitan draselný. cíIióaíu sodný nebo hydrid sodný, nebo organokovové sloučeniny jako butyllithium, nebo sloučeniny alkylmagnesia nebo organické báze, jako triethylamin nebo pyridin. Posledně jmenované mohou rovněž sloužit jako rozpouštědla.
Reakce mohou probíhat s použitím katalyzátoru, jako jsou přechodné kovy a jejich komplexy jako Pd(PPh3)4, Pd)OAc)-> nebo Pd(P(oTol)3)4 nebo použitím katalyzátoru fázového přenosu jako tetrabutylamoniumchlorid nebo tetrapropylamoniumbromid.
Surový produkt je izolován běžným způsobem, například filtrací, oddesti(ováním rozpouštědla nebo extrakcí z reakční směsi atd. Výsledné sloučeniny mohou být čištěny běžným způsobem, například rekty stal izaci z rozpouštědla, pomocí chromatografie nebo konversí do adiční sloučeni15 ny s kyselinou.
Adiční soli s kyselinou jsou připraveny běžným způsobem smícháním volné báze s příslušnou kyselinou, kde vhodným rozpouštědlem je organické rozpouštědlo, například nižší alkohol jako methanol, ethanol nebo propanol nebo ether, jako methy 1-íerc-butylether, keton jako aceton nebo methylethylketon nebo ester, jako ethylacetát.
Při použití pro léčení výše uvedených nemocí jsou nové látky podávány běžným způsobem ústně nebo parenterálně (podkožně, nitrovenosně, nitrosvalově nebo intraperitoneálně). Mohou být rovněž podávány nosem/hrdlem s použitím par nebo sprejů.
Dávka záleží na věku, kondici a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Je pravidlem, že denní dávka aktivní sloučeniny je přibližně 10 až 1000 mg na pacienta na den v případě orálního podávání a od asi l do 500 mg na pacienta na den v případě parenterálního podávání.
Tento vynález se rovněž vztahuje na farmaka, která obsahují nové sloučeniny. Tato farmaka jsou přítomna v běžných farmakologicky podávaných formách, v pevných nebo kapalných formách, například v tabletách, filmem potažených tabletách, kapslích, prášcích, granulích, povlečených tabletách, čípcích, roztocích nebo ve sprejích. V tomto kontextu mohou být aktivní látky zpracovány společně s běžnými farmakologickými pomocnými látkami, jako jsou pro tablety například pojivá, plnidla, ochranné látky způsobující rozpadnutí látky, kypřící látky, ztekucující činidla, změkčovadla, smáčecí činidla, dispersační činidla, emulsifikační činidla, solubilizační činidla, zpožďovací činidla, antioxidační činidla a/nebo vyháněcí plyny, viz např. H. Sucker a kol., Pharmazeutische Technologie (Pharmaceutical Technology), Thieme-Verlag, Stuttgart (1978). Výsledné formy pro podávání obvykle obsahují aktivní látku v množství od 1 do 99 % hmotnost40 nich.
Zkratky mají tyto významy:
TMS trimethylsilyl
Tf triflát (derivát kyseliny tr i fluormethan sulfonové)
Bu buty l
Ph fenyl
Ac acetyl
oTol orZ/icMolyl
DMSO dimethylsulfoxid
DMF d i methy 1 formám id
Me methyl
nProp n-propyl
- 13 CZ 302359 Β6 iProp isopropyi
Et ethyl
THF tetra hydrofu ran
PBS fyziologický roztok pufrovaný fosfátem
BSA bovínní sérový albumin
11EPES 2-[4-(24iydroxyethyl)-l-piperazinyl]-2-ethansulfonová kyselina
RPM1 prostředí buněčné kultury pro normální a neoplastické leukocyty a jiné typy lidských a zvířecích buněk
Podrobnější údaje k některým zkratkám lze zjistit například u Rothwell Park Memoriál Institute. Následující příklady slouží pro objasnění vynálezu bez jeho omezení.
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD 1
3[3-/4-( 2-Zťrc-B Lity Ι-6-trifluonnethylpyrÍmid i n—4-yl)piperazin-1-yl/propylmerkapto]—4methy l-5-fenyl-1,2,4-(4//)-triazol A. Příprava výchozích látek:
A.l 2-/erc-Butyl-4-/4-(3 -chlorpropyl)piperazin-l-yl/-6-trifluormethylpyrimidin a 2,2-dimethylpropanimidamid zreagovaly známým způsobem s ethyltrifluoracetátem za vzniku 2-(2,2dimethylethyl>-4-hydroxy-6-trifluormethylpyrimidinu. Heterocyclic Compounds (John Wiley & Sons, 1994, sv. 52, D. J. Brown (vyd.)).
CoHiiFjNaO, teplota tání: 187 až 188 °C.
A.2 Po chlorací thionylchloridem byl surový produkt smíchán s bezvodým piperazinem za vzniku 2-fórť-butyl—4-piperazin-l-yl-6-trifluormethylpyrimidinu.
CnH|<)F3N4, teplota tání: 78 až 80 °C.
A.3 Alkylací výsledné látky s l-brom-3-chlorpro panem v tetrahydrofuranu vznikl 2—terčbutyl—4-/4--(2--chlorpropyl)piperazin-l-yl/-6-trifluomnethylpyrimÍdin.
C|6H24CIF3N4,teplota tání: 83 až 84 °C.
Zmíněné triazoly byly získány, pokud není stanovena jinak, pomocí metody S. Kuboty a kol., Chem. Pharm. Bull. 23, 955, (1975) reakcí odpovídajících chloridů kyselin s alkylthiosemikarbazidem v pyridinu a následující cyklizací ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo přídavkem odpovídajících hydrazidů kyselin s alkylthioisokyanáty ve vhodném rozpouštědle.
A .4 4-Methyl-3-merkapto-5-(thiofen-3-yl)-l ,2,4-(4//)-triazol Byla izolována sodná sůl.
'H-NMR (DMSO-dĎ): 3,7 (3H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), teplota tání: 146 °C.
C7H6N3S2Na(219)
- 14 CZ 302359 B6
4-MeLÍ.yi-j-inerkapLO-5-(2,5-íii:ÍriCíhy!furar. 3 y!) 1,2,4 (47/) Iriazo! 'H-NMR (DMSO-db): δ = 2,3 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,1 (6, 1H). 28710/30
A. 6 4-Methy l-3-merkapto-5-(2,6-dichl0rťenyl)-l ,2,4~(4//)-triazoÍ
Byla izolována sodná sůl.
'H-NMR (DMSO-dé): δ = 3,7 (s, 3H), 7,4 (dd, IH), 7,6 (d, IH), 8,2 (d, IH), teplota tání: 220 až 225 °C.
ίο A.7 4-MethyI-3-merkapto-5-(4-methylsulfonylfenyl)-1,2,4-(4//)-trÍazol ‘H-NMR (DMSO-d6): δ = 3,7 (s, 3H), 7,4 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,2 (d, IH), teplota tání: 238 až 239 °C.
A.8. 4-Methy I-3-merkapto-5-(3-brompyridyl-5-yl)-l ,2,4-<4//)-triazol
Byla izolována sodná sůl.
'H-NMR (DMSO-d,): δ = 3,7 (s, 3H), 8,2 (m, IH), 8,9 (tn, 2H),
A.9 4-Methyl-3-merkapto-5-(pyrol-2-yl)-1,2,4-(4//)-triazol 'H-NMR (DMSO-d6): δ = 3,7 (s, 3H), 6,2 (m, IH), 6,8 (1,2H), 7,0 (m, IH), 11,8 (s, IH),
14,0 (s, IH), teplota tání: 200 až 201 °C.
A. 10 4-MethyI-3-merkapto-5-(3-benzthienyl)-l ,2,4-(47/)-triazol Byla izolována sodná sůl.
'H-NMR (DMSO—d6): 3,8 (s, 3H), 7,5 (m, 2H), 8,0 (m, 3H),
A. 11 4-Methyl-3-merkapto-5-(4—methyl~thíazol-5-yl)-l ,2,4-(4//)-triazo!
'H-NMR (DMSO-dé): 2,4 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 9,2 (s, IH), 14,1 (s, IH).
A. 12 4-Methyl-3-merkapto-5-(6-chlorbifenyl-2-yl)-1,2,4-(4//)-triazol 'H-NMR (DMSO-dO: 3,8 (s, 3H), 7,6(m, IH), 7,9 (m, IH), 8,1 (m, 3H), 8,4 (s, IH).
A. 13 4-Methyl-3-merkapto-5-(2,4-dinitrofenyl)-l ,2,4-(4//)_triazol teplota tání: 250 až 251 °C.
Hmotnostní spektrum: m/z = 281 (M+).
A. 14 4-Methyl-3-merkapto-5-(4-CF3-fenyl)-l ,2,4-(4//)-triazol Hmotnostní spektrum: m/z - 259 (M+).
A. 15 4-PropyI-3-merkapto~5-(2-methyloxazol-4-yl)-l,2,4—(4//)-triazol Byla izolována draselná sůl.
K roztoku obsahujícímu 4,9 g (22,5 mmol) 2-methyloxazoM-kys.hydrazid-bishydrochloridu (získaného hydrazinolysou odpovídajícího methylesteru v roztoku methanolu) v 60 ml ethanolu se postupně přidává 6,22 g (95 mmol) uhličitanu draselného a 2,4 ml (23 mmol) propylisothiokyanátu a směs se zahřívá 4 hodiny k varu.
Výsledná suspenze se zfiltruje a zkoncentruje a zbytek (6,5 g) se čistí pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, směs methylenchlorid-methanol 96:4).
- 15CZ 302359 B6
Výtěžek: 2,3 g (39 % teorie).
'H NMR (CDCI,):Ó- l,0(t,3H), 1,7 (m, 2H), 2,6(s, 3H), 4,2 (s, 2H), 8,1 (s, IH), 12,6 (s, IH).
A. 16 4- Propyl-3 -merkapto-5-{2 -amirK)thiazol-4—y 1)— 1,2,4-(4//)-triazol Byla izolována draselná sůl.
H-NMR (DMSO-d6): 0,8 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 4,3 (m, 2H), 7,4 (s, IH), 13,8.
io A. 17 4-Methyl-3-merkapto-5-(5-methylimídazol-4—y 1)-1,2,4-(4//)-triazol Byla izolována draselná sůl.
'H-NMR (DMSO-ds): 2,3 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 7,5 (s, IH).
A, 18 4-Methyl-3-merkapto-5-(karboxamido)-l ,2,4-(4/7)-triazol 'H NMR (DMSO-df,): 3,7 (s, 311), 7,95 (s, 1H),8,25(s, IH), 14,2(s, IH).
Hmotnostní spektrum: m/z = 158(M+).
A. 19 4-Methyl-3-merkapto-5-(N-methylpyrrol-2-yl)-l ,2,4-(4//)-triazol
2o 10,6g (101,1 mmol) 4-methyl-3-thiosemikarbazidu a katalytické množství dimethylaminopyridinu se přidá k 10,2 g (45,1 mmol) 2-trichloracetoxy-N-methylpyrrolu (získaného podle Rappoport a kol.. J. Org. Chem. 37, 3618 (1972) v DMF a zahřívá se při 90 °C po dobu 18 hodin. K výslednému produktu se při teplotě místnosti přidá 77 ml vody, směs se okyselí 10% HCI, míchá po dobu jedné hodiny při 0 °C, odfiltruje od nerozpustného zbytku a původní roztok se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se vysuší, odpaří a zbylý surový produkt se zahřívá s 427 ml l M roztoku uhličitanu sodného k varu. Po ukončení reakce se původní roztok odfiltruje od nerozpustného zbytku, prudce ochladí, okyselí koncentrovanou HCI a vysrážená pevná látka se izoluje.
Výtěžek: 2,3 g (27 % teorie).
Hmotnostní spektrum: m/z = 194 (MT).
'H-NMR (DMSO-ds): δ = 3,6 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,2 (m, IH), 6,6 (m, IH), 7,1 (m, IH), 14,0 (IH).
B. Příprava konečného produktu
Směs 576 mg (3 mmol) 4-merkapto-3-methyl-5-fenyl-1,2,4-(4//)-triazolu (připraveného podle metody S. Kubota a M. Uda, Chem. Pharm. Bull. 23, 955 až 966 (1975) reakcí benzoylchloridu s N-methylthiosemikarbazidem a následnou cyklizací) a 1,1 g (3 mmol) chlorpropylové slouče40 niny popsané výše pod A.3 se za současného míchání zahřívá při teplotě 100 °C po 6 hodin spolu se 7,2 g (3 mmol) hydroxidu lithného v 10 ml suchého DMF. Po ochlazení se přidá 50 ml vody a vše se třikrát extrahuje /erc-butyl methy (etherem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zkoncentruje odpařením a odparek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel). Výsledná čistá látka (920 mg - 59 %) se následně, pomocí kyseliny chlorovodíkové v etheru, přemění na hydro45 chlorid.
C25HUGF3N7S (556), teplota tání: 191 až 193 °C.
Látky obecného vzorce I, uvedené v následující tabulce, se připraví analogickým způsobem.
- 16CZ 302359 B6
Tabulka 1
i 2 CO Q *N 3 _ O <n 3 θ § ·: ° i* S x * - »N <0 1 ’ o tn 3 - § ·: o -o +» ω 2? * ® X - t o X I « 6 5 e E X ~s S ° o< xr 2 ?- X ω 2 X £ 'Ί. m X <M « O »« Os .· »4 ·— - c = í °> pás ;· Ss a £ j o m r* cs -1 o T3 ° 5 cn 3 co >* J X
$ U- u.— v \^s’
ca “>s C 8 8. E > 2 8. £ *>% c n £ 8 £ >1 C *N £ 8 £
< 1 cn 'Tj X o, cn t 1 Λ X Ď ¥ Λ χ1 o 00 1 É
oi o 2 2 υ 2 2
> <= Φ Li- š = i .§ > Q c 4 “ cm > c Φ Uu c 0) u. 1 1 Tt
£ r—* CM ΓΟ sř
- 17 CZ 302359 B6
0¾ 8 s <n 7. m .. χ n x ó a Tí 5 X 5 ™ Z-> « T-4 · F — „ T3 Ě & s ?r °°* 2? Sr ?. 7: o S Q (Ν X C4 m ~ E É Pí 00 ''“' S 2* m >n* sď r·^ 1 /—1 Λ-. ΛΑ X X SX X TT CM -H rn - ď cn xT g x 6χ«α . c ο «Ί. n, t> _j 4>X tn r- .« CJ tn Q w g X X Íí ^X°°oE £ w rú cn 'o-*' S Ό. z g £^ tď» CM O CM r— tn TT í řg rv (S O- η -Ί. m oo X * fC X | 5 £ £ S o. . X X g £ £ ζ- & y v> s_z c- ó A <4 A > 2 O, X r> so x o£ X X ΛΑ X S, S cm X x m A _- cn r-t 'L- Z E & cn £ 00 55 *-< ό r* v-> £ N ď? ΙΛ u oT.SS o-±2?'sščřš o. tí· cn .X i? ε ř *-* q to £ CM O 8 oí ČSX t-C 5 etí X cn ^χ 5 σ\ — °\ X to z^řť «Λ i ^oí X cn * χ to £ w <2z\o to W
uf Λ=ι v θ 2^°
Piperazinyl >. c *N ca Ul o Cu £ s\ o N <a Ul O a, £ ST c Ή 2 4) .2* £
1 ÍM δ X o II U 1 C4 X υ 1 00 1 1 m 'Tn X O vy 1 1 cn í cn 1 1 £ S 1 'Tn X u II U 1 ÍM δ I 00 1
<υ s υ 2 o S «υ 2
> c φ Le >> c Φ tu > c a> u_ é £ ° jg 1 CM
tn to r- oo
- 19 CZ 302359 B6
-20CZ 302359 B6
-21 CZ 302359 B6
— S oo 01 -čj<í >N Q X. ,Ε,ί?''! « O t-1 ísSot^ • 2 «γ£ ε -*-> | s_zOO ·*Ο* ; K «L g řn rl O W > >M Φ xr v - o *· o ·+* in • v -P -- Aí, X «Γ (X ÍM Q .-. Tčř í ££ a S 3 a 3 i ’. i ?. □ o o p n rx = O 0 <M Π . g 5? fř s ~ 2 c* o* <n * z S 'ζ^. I ” 1-4 cT m rU Hydrochlorid t . t . : 190 až 192 °C o o •t X o ÍO 3 o ♦♦ i - ΪΕ *
fy^fy fy/ fy/ fy/
Piperazinyl *>» ε N řú »-> υ o. £ .5 N ca b. o CA £ >? tí 1 st £ c *N 2 <υ o. £
ím X υ s á 3 1 1 5 ✓ 1 1 £ £ 1 s s. CZ5 1 1 n 3? O V) 1
o s o 2 <n 2 o 2 « 2
Fenyl > c 0) U- >> e φ u. g fy o 1° t φ t*-. c N 2 _ >* >* O-ι tí
21 n OJ fO <N oi tn OJ
-23 CZ 302359 B6
-24 CZ 302359 B6
-25C'7. 302359 B6
+1 2 > Tř II vy 2 O O -T in 4-* +> Ή-NMR (CDClj) 0,9(t,3H); 1,3 (s,9H); 1,7 * Λ 5? rn c^ ^,cn nčř$ <18 x s 5Γ « * « f| *> X El CM p yl e Ocm <> X rH tí Ό 1 A X . - »-* X ¢1 > OmÍ o*ů X o ΖΞ o o Ui Ό X o o to 'tr Hydrochlorid O O 00 1Ω 04 -|_ř +-> ŽT T-ι <3 W Sř 3^5? o □ sn$ sr CM s O\ 00 ř ^t/T CM_ oo“
8 ’'W & 2 z 1 X 04 r> ~ 33 ?.rf %<§£
«V LL* M U.
u. Π Arv rV X ux O X Ux \ SrV « IL ,u
T T 2 7 Y V II T
c • M N 1 *N ’n '3 .Ξ N
C3 O eg Ui ca ca Lg
^2^ i o (X £ ·>- CL c u cl £ α o CL £ >·. c 4» CL £
l m 'Ts ) Λ <N X 1 Λ ΓΝ X 00 x t Ό X 1 ť*í £
y Vy 1 O vy 1 y vy 1 y vy l o ví 1 o l
>»
cx
υ 2 u 2 o o- o 2 <u 2 υ 2
1 w O Φ M X o Λ X ϋ 1 1 1 h V*
o 1 > c 1 z X > c i l·?
1 Tř m CD M-t O' 1^0 □ n I Z^/ Φ X c CD L. Ťl <n
o 1-H Tt CM co vo Tř
-26CZ 302359 B6
Γ T-Í Tt ra Γι 'Q Tl o rt cm rctí g·’^’ <*7 'O K z 2-SŤx x x | •'—'CM OO Γ* 04 X °- ’Β* δ S* S* r-( 5? & cí . - £ T? řZO\o X i^ .*\O d^.ffSř 2 - <t «i 3 O ~S,.n5, «§ °Č5!3. μ í—i γΛ X Γ ~ v? ·* Z C-xs£ X t ~ rl θ'ΓΙ’ xS • M o * Λ Γ** CN * * *- -O~X _ ® O ·* ΓΊ °\ X o e π w s x ε y t< fi S i t «£<η£χ\. X D C 'T > s - M fi/O\ď O CM w <Q r- sď Q o n g Λ oS1 l5x£§.£ íJe-II!-
Piperazinyl i Ί>. .Ξ n CO 8. £ υ £ CL >» c n co ha O o. £
s ¥ 1 X1 δ Sr X υ, o Š ( 07 h ÍC d ΓΠ 5? υ 03 l
Me <υ s CL 2 Pa s 2 Pa
3-Thienyl έ 3 CQ - fe ,S Ύ xř > c a> Ol 1 «
o xT r- xr 00 xr o xr
-28CZ 302359 B6
° i o ÍL a o 3 g m * 3 g B KpS • * 1 e 1 Ί 'β r- o O” cn vf g3<« o\ cn m , s sM *í í s? z C-SrSTSí μι cn σ\ '—, X °ϊ ef a pf ~ o.'S/OOoo e Γζ 83^3* £ £ Ν M O^o I eST | CM 00 «-< -x5££“-bb O o 3 «> l-> >— O ,- •s .. 2 · -o 2? ‘ X -P
Piperazinyl -S u ct £ j <3 o. £ ó 1
£ δ Vi 1 ín 3 <? Ir, 3 ¥ X u t ÍC* o o 1 4? 8 °?
š ř Pu i 1
V-o '1 X* SL 1 x o x
Tt m tn tn O tn r-· tn
-29CZ 302359 B6
<n ί-, <D ΓΌ --, 2 •1 o a Q i X JS Σ 04 m V) II Ν ε σι 2 *Q Γ- t- ι <ν ι η γ- οχ ᙣ5~- 3 ο Pí É Γ4 ΓΠ II ϊγϊϊί J X **1 S c c 52 sZ^O-Zz 2 .* <*Γ 5? £$ οι X ε X «ι ' ε r- ΟΊ ^~ -γ 6Ϊ χ 5: ο ο*? * “ Q X τ—ι c γπ $ X X Γ- ν 2 Οβ (Μ > χ > ο> Π. 7 οό - ^cq<SO 2
η γ U. V
Q C ν 2 ο C, £ Č 1 ό ι
ΐ* δ 1 δ (Μ δ 1 00 1 1 <*> γ7 δ C/3 1 1 ττ 3? δ V V 2? 8, I
Ί>> ί « Ο U 2
V\ X I <υ Μ-. >Λ I ω ~ 1 >s Tf c *>» α .2 η >·, α <υ η
00 οί σ\ 0) ο ι—1 νο
-30CZ 302359 B6
OO Ό (Z? w ΙΛ 1 2^*1 &'.;σί r* rr g ^.>!1<£s££ η·ο PÍ Oi-I 04 Ό *5 ji *-** *-** ?_ ko x 2 £ n. -g s g x ι£> Ό/ Os fH á?2J «?. ε . ..•S-řĚH-s' o 7 ~ č?^ šffsW £ Η-*1 3? ^_ ~ rH Of 2^\θ s? wf g ?. ?; oo A w-££S pí £ cn m \o £ *5 N- 1 ii 1* CN z é X Ϊ B 8 | '-'CN \o TJ- S O. g g g » ~ iH O>5^O00 o o ω tn -p -P
AíV^ Vy Vy vy
t τ T T
razinyl razinyl razinyl razinyl
υ CL £ 8. &
£ a. S £
4 4 1 -s 1 -s
s ď v δ a
V VÍ 1 OQ 1
CL
rtl s i
s t£4 %
1 2 £ CN J, >, 1 >
o _ ε sr
Q > 1 c <D Š 2 4 -Bro in-5- Υ>χ
rn * Ž CL m ό
<n m Tf m
o ko KO O
-31 CZ 302359 B6
-32CZ 302359 B6
cyklo, například cProp « cyklopropyl
Sloučeniny z příkladů 20 až 25 se získají následujícím způsobem.
PŘÍKLAD 20
3-[3-/4-(2-Zerc-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl/propoxyJ—4—methyl-5fenyl-1,2,4-(4//)-triazol
855 mg (3 mmol) 3-jod—4—methyl-5-fenyl-l,2,4-(4//)-triazolu (připraveného jodací 4-methylio 5-fenyl-l,2,4-(4//)~triazolu pomocí metody podobné metodě uvedené v Izv. Akad. Nauk SSSR,
Ser. Khim, str. 616 až 619 (1975)), se míchá po 6 hodin při 60 °C s 1,04 g (3 mmol) 2-tercbutyM/4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl/-6-trifluormethylpyrimidinu, (připraveného podobnou metodou jako v příkladě I, A.3, reakcí produktu připraveného způsobem popsaným v příkladě 1, A.2 s 3-chlorpropanolem), s hydridem sodným v DMF. Při zpracování se ke směsi přidá směs ledu a vody a vše se několikrát extrahuje methyl-Zerc-butyletherem. Zbytek, získaný po vysušení síranem sodným a po odstranění rozpouštědla, se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, methy lenchlorid/methanol). Výtěžek byl 140 mg oleje (9 % teorie).
C2sH32F3N7O(503).
lH NMR (CDCh): L3 (s, 9H), 2,1 (m, 2H), 2,6 až 2,8 (m, 6H), 3,5 (s, 3H), 3,8 (široký m, 4H), 4,6 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,8 (m, 2H).
PŘÍKLAD 21
3-[4-/4-(2,6-Di-Zerc-butylpyrimidtn-4-yl)piperazin-l-yl/but-l-enyl]^4-methyl-5-fenyll,2,4-(47/)-triazol
a. 3~Formyl-4-methyl-5-fenyl-l ,2,4-(4//)-triazol
18.5 g (116 mmol) 4-methyl-5-fenyl--l.2,4-(4/7>-triazolu se rozpustí v 235 ml absolutního THF a roztok se ochladí na -70 °C. Při této teplotě se potom během 15 minut přidává 85 ml (139 mmol) 15% roztoku butyllithia v hexanu. Po 45 minutách se během 5 minut přidá 72 ml (1,16 mmol) methylfórmiátu, čímž stoupne teplota na -50 °C. Po následné 2 hodiny se směs míchá při teplotě mezi -50 až -70 °C a potom po 30 minut při teplotě -25 °C. Poté se přidá pevný chlorid amonný, poté voda s ledem a vše se 3-krát extrahuje methylenchloridem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla zůstalo 22,8 g odparku, který byl čištěn sloupcovou chromatografií (silikagel, ethylacetát/methanol).
Výtěžek: 10,9 g (46 % teorie).
CWH9N3O(187).
'HNMR (CDCI,): 3,9 (s, 3H), 7,6 (m, 3H), 7,7 (m, 2H), 10,2 (s, 1H).
b. 3-/4-(2,6-Di-/€?rc-butylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl/propyltrifenylfosfoniumchlorid
3,52 g (10 mmol) l-chlor-3-/4-(2,6-di-terc-butylpyrimidin-4-yl)piperazin-l-y]/propanu (připraveného metodou podobnou jak je uvedena v příkladu 1, A.3) se rozpustí spolu s 1,8 g (12 mmol) jodidu sodného a 3,41 g (13 mmol) trifenylfosfinu v 75 ml acetonu a roztok se zahřívá při zpětném toku po dobu 24 hodin.
Po ochlazení směsi se sraženina odfiltruje odsátím, filtrát se zkoncentruje odpařením při sníženém tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, methylenchlorid obsahující
3.5 % methanolu).
- 34 CZ 302359 B6
(široký m, 2H), 6,3 (s, IH), 7,6 až 7,9 (m, 15H).
c. 5,88 g (8,3 mmol) fosfoniové soli, která byla připravena podle bodu b, se rozpustí v 15 ml ethylenglykoldimethyletheru a roztok se ochladí na 0 °C. Potom se přidá 280 mg (9,2 mmol) hydridu sodného a směs se míchá pri teplotě místnosti po dobu 15 minut. Poté se po kapkách přidává při teplotě 0 °C 1,56 g aldehydu, popsaného výše pod bodem a, který byl rozpuštěn v 10 ml ethylenglykoldimethyletheru.
Směs se potom míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti a potom další 2 hodiny při teplotě 40 °C. Do směsi se přidá toluen a voda a nerozpustná látka se oddělí Filtrací. Po vysušení a odpaření se z toluenové fáze získá 2,6 g oleje. Výtěžek: surový produkt, 65 % teorie.
Produkt byl čištěn chromatograficky (silíkagel, methylenchlorid/methanol).
C29H41N7 (487).
'H NMR (CDCb): 1,3 (s, 9H), 1,4 (s, 9H), 2,6 (m, 8H), 3,7 (m, 7H), 6,2 (s, 1H), 6,4 (d, IH), 7,0 (td, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,7 (m, 2H).
PŘÍKLAD 22
3-[4-/4-(2,8-Di-/éíř-c-butylpyrimidÍn-4-yl)pÍperazin-l-yl/butyl]-4-nriethyl-5-fenyl-l,2,4(4//)-triazol
a. 2-/4—Methyl-5-fenyl-l ,2,4-(4//)-triazol-3-yl/-l ,3-dithian
6,12g (32,6 mmol) aldehydu připraveného podle příkladu 21a se rozpustí v 16 ml chloroformu. Poté se při 0 °C přidá 16 ml kyseliny octové, 3,28 ml (32,6 mmol) 1,3-dimerkaptopropanu a 160 μΐ etherátu fluoridu boritého. Směs se potom zahřívá 2,5 hodiny při zpětném toku načež se pomalu přidává dalších 2,4 ml dimerkaptopropanu a etherátu fluoridu boritého. Poté se směs zahřívá dalších 6 hodin, dokud veškerý aldehyd kompletně nezreaguje.
Po ochlazení na 0 °C se pH směsi upraví přídavkem 10% roztoku hydroxidu sodného na pH 9 až 10, směs se po dobu I hodiny míchá pri 0 °C a poté 3-krát extrahuje methylenchloridem. Z vysušené a odpařené fáze rozpouštědla se získá 13,2 g žlutého oleje, který se čistí sloupcovou chromatografií (silíkagel, ethylacetát).
Výtěžek: 4,3 g (48 % teorie) bezbarvé pevné látky.
C13H15N3S2 (277).
'H NMR (CDCb): 2,1 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 5,3 (s, IH), 7,5 (m, 3H), 7.7 (m, 2H).
b. 831 mg (3 mmol) výše popsaného dithianu se rozpustí v 7,5 ml vysušeného THF a roztok se při -70 °C smíchá s 2,2 ml (3,6 mmol) 15% roztoku butyllithia v «-hexanu. Poté se směs míchá po dobu 60 minut při teplotě -70 až -50 °C a poté se po kapkách přidává 1,06 g (3 mmol) 1chlor-3-/4-(2,6-di-terc-butylpyrimidin—4-yl)piperazin-l-yl/propanu (připraveného metodou podobnou metodě uvedené v příkladu 1, A.3), rozpuštěného v 5 ml THF. Směs se poté pomalu ohřívá na teplotu místnosti a potom po dobu 60 minut zahřívá při teplotě 30 až 50 °C, aby bylo dosaženo úplného zreagování. Pro další zpracování se k ochlazené směsi přidá pevný chlorid
-35 CZ 302359 B6 amonný, poté se přidá směs voda/led a vše se několikrát extrahuje methy lenchloridem a methyl/ere-butyletherem. Po vysušení a odpaření zůstal odparek 1,75 g (98% teorie) substituovaného dithianu, který byl následně po dobu 12 hodin při 40 °C hydrogenován v tetrahydrofuranu za použití Raneyova niklu a vodíku. Po odstranění katalyzátoru se odparek čistí chromatograficky (silikagel, methylenchlorid/methanol). Výtěžek: 700 mg (49 % teorie). Bezbarvá pevná látka, teplota tání 144 až 145 °C.
C29H.43N7 (489).
PŘÍKLAD 23
3-[4-/4-(2-/erc-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-I-yl/buty I l-4-methyl-5fenyl-1,2,4-{4//)-triazolhydrochlorid
Sloučenina se připraví metodou podobnou metodě, která je uvedena v příkladu 22, za použití sloučeniny chloru z příkladu 1, A.3.
(502).
lH NMR (CDCb): 1,3 (s, 9H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (q, 2H), 2,4 (t, 2H), 2,5 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 6,6 (s, 1 H), 7,4 (m, 3H), 7,6 (m, 2H).
PŘÍKLAD 24
3-13/4-(2-/ťrcButy[-6-triťluormethylpyrimidin^4--yl)piperazin-l-yl/propylmerkapto|-5(2,5—dimethylíuran-3 yl] -4-methyltriazol hydrochlorid
2,5—d i methy líura n3-yl-3-merkapto—4-methyl-l,2,4~(4//)-triazol se získá reakcí 2,5-dimethyl30 furan-3-karbonylchloridu s N-methy Ithiosemikarbazidem a následnou cyklizací v souladu s metodou Kubota a Uda, Chem. Pharm. Bull. 23, 955 až 966 (1975).
C9H,,N,OS (209).
'H NMR (CDCb): 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 6,5 (1H).
Výše uvedená sloučenina se získá reakcí za použití metody, která je podobná metodě uvedené v příkladu 1B.
Teplota tání: 190 až 192 °C.
C25H34F.1N7OS.HCl (574).
PŘÍKLAD 25
3-[3-/4-(2-terc-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)~piperazin-l-yl/propylmerkapto]-5(pyrazin-2-yl)-4-methyltriazolhydrochlorid
3-Merkapto-4--methyl-5-pyrazin-2ylL2,4-(4//)-triazol se připraví reakcí pyrazin-2karbonylchloridu metodou podobnou metodě Kuboty a Uda uvedené v příkladu 24.
Výše uvedená látka se připraví stejným způsobem, metodou podobnou metodě uvedené v příkladu 1B. Teplota tání: 164 až 169 °C.
C23H3iF3N9(522).
-36CZ 302359 B6 — [ 3-ί 4—(2—ierc—B niv ΐ—o—ίπ Π uon 11 e il ιν ί μν i u 111 d 11i—4—y i) μ i pci az 11i— methyl-5-[( 1 Z/)-tetrazolyl-5]-l,2,4-(4//)-triazol
1—yi/piopyínieikapiuj
a) 3-[3-(4—(2-rerc-ButyI-6-trifluormethylpyrimidin-4_yl)piperazin-l-yl)propylmerkapto~4methyl 1,2,4 (47/) triazol 5 karboxamid
950 mg (6,0 mmol) 5-merkapto—4-methvl-l,2.4(4//)-triazol-3-karboxamidii se zahřívá spolu s 2,2 g (6,0 mmol) chlorové báze podle příkladu 1 A.3 as 144 mg hydroxidu lithného (6,0 mmol) v 17 ml DMF po dobu 3 hodin za míchání při teplotě 100 °C, Směs se poté ochladí a po přidání 100 ml vody extrahuje methyl-Zerc-butyletherem. Potom se vrstva rozpouštědla vysuší a odpaří. Odparek se čistí chromatograficky (silikagel, methylenchlorid/m ethanol 95:5).
Výtěžek: 1,65 g (57 % teorie), teplota tání: 141 až 143 °C.
C2qH29F3N8OS (molekulární hmotnost 486).
b) 3-(3-/4-(2-Zerc-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl)propylmerkapto-5kyano-4- methyl-1,2,4—(4//)-triazol
1,15 g (24,0 mmol) výše popsané sloučeniny se rozpustí ve směsí 20 ml methylenchloridu a 2 ml (12,0 mmol) dipropylethylaminu a ochladí se na 0 °C. Poté se pomalu přidává 0,5 ml trifluoracetanhydridu. Po 3 hodinovém míchání při teplotě místnosti se směs dvakrát promyje vodou, potom 20 % roztokem NaHSO4, nasyceným roztokem NaHCO3 a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří. Odparkem bylo 0,9 g oleje (81 % teorie). Vzorek se převede etherickou HCi na hydrochlorid.
Teplota tání: 220 až 222 °C.
C2oH27F3N8S (molekulární hmotnost 468),
C2oH28C1F3N8S (molekulární hmotnost 503,5).
c) 5-(3-4-(2-/erc-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazÍn-l-yl)propylmerkapto-4methyl-3—((17/)-tetrazolyl-5)—1,2.4—(47/)-triazol
0,8 g (1,7 mmol) výše uvedené látky se rozpustí v 1 ml DMF, poté se přidá 122 mg (1,9 mmol) azidu sodného a 100 mg (1,9 mmol) chloridu amonného a směs se za míchání zahřívá po dobu 2 hodin na 85 °C. Pro zpracování se přidá malé množství vody, pH roztoku se upraví přídavkem NaOH na pH 7 a směs se extrahuje rnethylchloridem. Po vysušení a odpaření zůstane asi 1 g odparku, kteiý se vyčistí chromatograficky (silikagel, směs methylenchlorid a methanol 8:2).
Výtěžek: 0,38 g (43 % teorie).
Teplota rozkladu: 133 °C.
C20H28F3N11S (molekulová hmotnost 511).
-37 CZ 302359 B6
Sloučeniny uvedené v tabulkách 2 až 9 byly získány podobným způsobem kSř s?
ooooooooooooo
<
f=<
Φ <D φ m
2 5 5
XOXXXXXXOOXXO
-r -cc - f|®
4i99:25íPiOoci x x
ZZUOZZZZZZZZZ
O.
I
Φ
5> „ _ _ Q. O O CL n □ 3 2 2 O :
9 fe 9 ÍB «9fe X £ ff (D o
σΐί gffižšsšžf Šikana i
O WQOZWO W ι
Ol
X ri
?í£|5í
CO O O T 1 z
„ z z z z z n n „ z z
S? k, k. k. k. k.9‘í k. k. xxxxxxxxxxx ooooooooooo
Z nn Z Zn ZnZ Z Z 5 nz5 ki II II cv ki II kl It kl kl kj kl II ki kl xxxxxxxxxxxxxxx ooqoooooooooqoo z z z
I I I CM CM CM XXX o o o
O Φ tn Φ 2 2 I 2 ® 0 0 0 0 2
5.T.
□ □ Φ X X χωωχχχχχχχχχχζχοχοχ x”š o Λ >.
p cl o _ o
3φ —
9: X S 2 Ž IX a 2 2 ř §-- _ § ΦΦΦ Φ >% >s xz _ φ X 3 X 3
522xx2a?řŽQ99Sx2oSoir zzzzzzozzzz
XX XX X X X X X _ X oozzoozzzoozoozozoo
_ CL Q_ >. Φ Φ 0-2 2 dm z z o z z
0_
O _ a. o. o. . φ φ = ® | 2l 2t 2
S000OQ_2SScm'oS2Sí^0B:O9 = o o n_.
U_ U_ li. X >> u? 2 z z z z z z zz z z z ct o ®^φφ^2ο·φφ^ cl o
α. 2
O- £ & 2 % o — o. o. S- 9 O- 9 £®o;®m.£222oo2 2 £ ω ο2ο2ο5θ-χ92ο.°-π
w Η 25 Έ ® w
2£2Ε£·|Ξ3 S t ,Φ * I I I I I |ι
Z Ó cil CN «
-39CZ 302359 B6 ř jo II : O O i i : o i co co o
II ss ? ? o i
Μ N II N
XXX O O O ffl ss &
(U Τ 22 X X o íl·
X XX 0 2 0 0 2
Φ
O — 9·^ ?έδίΠ2
0.1 4 i -τ >-t
CN f— xř Q_ r}·
N-Propyltetrazolyl Et CH tBut N nHex H CH2-N S-CHj-CfCHJ-CH-CHa-40CZ 302359 B6
ΰΰ O £ Ýg.0 i i I o X 1 ~ co co O o z co co
8ζζζηοζζζζζζζ,Ί
S. Ν N CM Ν II tl N CM OJ £\ (Μ N W II iXXXXXXXXXXXXXX xoooooooooooooo o>
QC
S:
xlxxxxxssxxxxxxx
JX o
αϋ
2 t£*3 o φ Φ fe O řt o 9 9 2 3 x2 £ cm
1MZZZZZZZZZZZZZZ
J= X _ Q. 0>n Φ Φ _>.
— 9- *- o η n 2 — — o.
2 3,S-OO©fc333©©
90=χ9ε4·4·2χ9992α:
_ X X X X zzzozzozzozzoz o
C/3
Z © w © oxxxxx2xxmxxxs
X
0.
© .£ 2 © Z Z = Φ xosoo9xxxcq4-ocd2 §· 8 — φ ω ϋ — ©
OXX22X9XXXXOX2 © ©
2 © ©
XOXXXOXXX5XX2X
Tab.
©
O i
§ & ?a φ φ © © ft
2222%22ui£ujwVa_uJ
-41 CZ 302359 B6
X . υοοΟΪΟϋ ι θ X ϊ θ .
X V V X *§ Q££QX «
X ο
X ο
ιι »9 «
X X χχΎο ι ί 1 I » X I 1 X I ωωωθϋ)ϋ«ωϋ«
Š§W^MŠÍxk ί owoooowo ???OQ22OZ2O2ZZO2OH £££χ X £££ xw££xw^£i £ί £ οοοοοοοοοοόοοοοοδο =Γ=ΓΟ^Ο^ w οι II CU II Ν CI Ν χχχχχχχχ οοοοοοοα ω Φ φ
2 Φ 2 Φ Φ Φ ο
Χ0020222ΧΧΧΧΧΧΧ2ΧΧΧ >- >· Σ’ Σ ~ η £ ο- & η 2 2 ~
SoSSxřifSĚoScxScřÉS
-I ρ >* ι -C
X 0_ 5Τ X Ο- ο. 2 φ
II J XII
ΖΖΖΟΖΖΖΟΖΖΟΟΟΟΟΟΖΖΟΖΖΖΖΖΗΖ & I 23 9 α.
%Ι
JC -C Ο. 0. Φ φ 2 2 99 ’Τ ττ
Q- £Χ
5 2 5 2
CO ÍL CO CL χ: χ: α. ο. φ φ
2
V
Y®Í2^-Í2®Í2®®^ 4Σ“ΰ2Σ522£ □_ φ 2 = 9
ΖΖΖΖΖΖΖΖΖΖΖΖΖΖΖ
XXX ζζζζυαοζζ
φ φ φ
Ο Σ Ο 2 Ο 2 Ο 2 XWOwOxxcoOXZXO
-42CZ 302359 B6
Tab.
I «Μ ti.
-43CZ 302359 B6
Tab.
-44CZ 302359 B6
N-Me-2-Pyrrolyt Μθ Η CF3 Η tBut Η CH=C CO-íCH^2~Me~4~Oxazofyl iProp H tBut F Ph H CH=C S -(CHa)g2,5-Dimethylfuranyl· Μθ Me H CN Η H CH2-N S-CH2-CH=CH-CH2
X
O j_ • o ti x Λ 1
CT Q V CT v* r 1 1 v* . . ví δ§δο??δ ' 8(4 1 1 co i co i i co
I
X , X o O Λ Z Z o O
U U 1 i U 1
II Μ II CM CM If CM
X X X X X X X o o o o o o o
-c j= 0_ 0. I I o Φ 2 2 O o 1 1
X CM CM UJ CD O X
X <žz □ O X
Q.
x x x x £ x x ω 2 o u 'Ta
X O.
^o 5 «£ oZ = I 9: 2 2 o CD
Q.
o
Q ť» J m ψ J, < ω S m (S 1 w. 1 1 1 1 1 Z « cm co 10 c co
N-Me-2-Pyrrolyl Me H CF3 H tBut H CH2-CH- S -(CH2)3
Tetrazolyl- cProp H CF3 H iProp H CH2-CH- -(CHaUOxadiazol-2-yl- cProp H CF3 Η Η H CH=C -(CHah-45CZ 302359 B6
Tab.
-46CZ 302359 B6
Tab
-47CZ 302359 B6
CO CO O CO
X X £O o Λ 1 1 O x x Λ o o Q k 1 _ CM CM CM CM CM W
-PXXXXXXXX-Č^XXXX gqoooooooíoooo <-P M I II I 1« l< I I 9 II I I I
ΛΟΖΟΖΟΟΖΖ'ΟΖΖΖ tw* 1 I I I I I I I 'w' liti
ČM II CMCMCMCMCMCMCMCMlI CM CM CM CM ” M· »l M| VM fcM I.M SM H CM CM CM CM
ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ ooooooooooooooooo
o
5:
\ <
2-£E
K.
ÍSl φ Φ φ 5 S xxxxsxxxxoo
Μ- X Q_ 0_
5.
o tři s 9 9 o -Λ
X O o c X O fe
ΖΖΖϋΖΖϋΖΖ zzzzzzzo °-S
Ή a -5 e 5 Q a a s a s % i
CL □ fe 9
ΟΙ
Φ 2 θ — o °ττ □ 2 o _i t.
í 9 fe x £ 9 fe x
3&
CM
X X zoo
Φ £L g£2 x uj m o
i ^D-uÍcD22iiOoLdLlOu Ξ
Tab
-48CZ 302359 B6
0.0 1 &Σ i o ω i z
X η X X CX f-y n o Q q Q IQ ž Z ž o ž z 1
I I t i l I
OňoSSooooo 1 9 ji 9 9 _l * 1 » » ?ύ9ύύ íífííífífl”! oooooooouuo fy cm X
CM
X ££9 •f
CM CM i £*X X o O O 1
CM ČM CM Η II CM II CM CJ CN II CM ..
δδδδδδδδδδδδδδ ££.*5 uuoi
6°
CM
X o
i
Z i
CM CM
CM CM X ..
£*x X O X _
O O I o o I X I I z z o z z v ,
I I I I M ' (M PJ N N II CM CM C X X X X
J O O O O © η Φ
Si 2 i o o o >5;
áá © X X
XXXXXXXZXOXOXX >» c
α
X a. x
Φ 0 0
i Si
2ŽXS2I22 Í2 2 2 1O Š 2 2X 2 O 2O£ 2 XI? Ě
XX XX o o z z o o z
XX X — X X oozozoozozzzz
JZ
QΦ ® .2 , n Ť5 2
9 x s.9
S 4 u x 4
JZ
ΟΙ
Φ □ IL £ IL SSuoo
-ti
O Q. Q. O. O τ _ 5 © 3 2 u? 2 i 2
22cmOĚ299:O2oS=QX XX o z o o
o.
o
Ol — = o o ti. ο. 9 cl 9 o (5ο^φφ^®® — η·©ηωΡ2®Ρ2ο2φ>® S2uj52i825uj%5%2q;&:2q:9íq:5:2%2 uj φ 2 Ť © « 2 ϊζ φ 2 o 0= 2 LU
Γ*Ί
_L 2 Έ* θ S
G cQ s 1 Ή fl=ε>4
O Ě © ™ © I
-c ® Z Q Z ®
-COTřCOWnNCJ
A9S >'2 i S Jř ϋ j. § 7 .£ > >* >> £ 5* α ® o 9·? £
J= 2 ε s ©
Z CO Z Z CO to CM a§ i ?
Í.Š5-I _ i || g.iíl'?
S o. S a. (£ ώ ||
ZZcoomcncocncd .6 □ a 1 2 ε « o τ cm F 4 >>
1 _L < 5 i O ί—*
IP
0- 4 z
-49CZ 302359 B6 ci
X
O i
X
O
II
X
O i
Cl
X o
i
CO
CM
X o
•J
-ŠQ.
.X X i
Cl
X
O i
*<3
X o
o i
CM
X o
X o
II i
CM
X
O i
X
O
II
X
Tab. 9:
jsoo * js ?íS???í± γθ o ' O ι i ι X 1 i ω i co ω O ο ω ω
Cl
X
O X
-a<?
5χ '9 kl kl x x o o i i X X O O u α
X X M00-3 o o X
CM kl Y A ,
X X 4 'a 1?» o o i x *τ»χ * 1 Λ O X O ci ci O íi Λ X X O t O i O O I O T co
9 ύ
Cl Cl U XXX O O O
X Cl Cl x CM X X X X Cl «Η· Cl X Cl X
o II X o o o l o II ω II o II o O 1 X o o II
O 1 1 o z 1 Z l O l O l O 1 ύ Z 1 1 o O 1
CM II Cl Cl Cl Cl Cl II Cl II Cl
X X X X X X X X X X X
O o O O O O O O O O O
Cl Cl Cl
XXX
Z Z 2
I I I Cl Cl Cl
XXX
O) cr cn cr co
X r*.
X co
X
0.
I
Φ 2 O p ~
o.
I
Φ
Οι
Φ 2 O i ~ x:
X
I
Φ ° ^9 ® 3 u? 4- 3 5 9 □
S X cm 9= 9 á5u.m(JwSo <Lxm xxxxxxxxx z 9 9
QXOXXXOX o Ir o. Q. Q. O. O. Hw o.
(lX^®ic222xe2£x2 φ c0&S0^&fe0S&:X09:2 ll
X
X o
XXX2XXXXXOXXXX
Φ 2 O
Ft x a φ
O i
•M· ? a X o ^U2 až o £ a. f _ 2 o g S
□.“9=5XSí2í4jT%2ilí±ÍQ:Sq:!3=
- 50CZ 302359 B6
<M CM CM
X X -Px__
I Ayo
99ó
9=?ó=ř99 ίίίιΎί o υ υ o o υ
99999999?ΐ99
δδδδδδδδδ xxxSxxxxxxxxxxxi x:
o.
f i
$ S X UJ O X
H A_ I t;
Λ. -i £ i ,2 cX£d9o-Á«9 z z ξ
XU-OXCXXXXXOXU.XXX
XUlSltLl 3 3 =? 1 LL oSxSuoofeQoiássío
-51 CZ 302359 B6
Příklady farmako log icky podávaných forem léčiv
A) Tablety
Tablety následujícího složení se vylisují běžným způsobem na tabletovacím stroji:
mg látka z příkladu 1
120 mg kukuřičný škrob
13,5 mg želatina mg laktosa
2,25 mg Aerosil* (chemicky čistá kyselina křemičitá, která je jemně rozdělena na submikroskopické hladině)
6,75 mg bramborový škrob (jako 6% pasta)
R) Povlečené tablety mg látka z příkladu 4 mg složka jádra mg sacharizující látka
Složka jádra se skládá z 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů laktosy a 1 dílu směsi vinylpyrrolidonu/vinylacetátu v poměru 60 : 40. Sacharizující směs se sestává z 5 dílů třtinového cukru, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a z 1 dílu mastku. Povlečené tablety připravené tímto způsobem se potom opatří povlakem odolávajícím žaludečním šťávám.
Biologické výzkumy - studie receptorových vazeb
1) D3-vazební test
Pro vazebné studie se použije klonovaný CCL 1,3 myší fibroblasty exprimující lidský D3 receptor, který je možno získat z Res, Biochemicals Internát., One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.
Příprava buňky
Buňky exprimující D3 se rozmnoží vRPMI-1640 obsahujícím 10% plodové telecí sérum (G1BCO No.041-32400 N), 100 U/ml penicilinu a 0,2 % streptomycinu (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách se buňky promyjí PBS a inkubují po dobu 5 minut s 0,05% PBS obsahujícím trypsin. Směs se potom v prostředí zneutralizuje a buňky zachytí pomocí centrifugy při 300 x g. Za účelem lyse buněk, byly pelety krátce promyty lysačním pufrem (5mM Tris - HCI pH 7,4, obsahující 10 % glycerinu) a potom inkubovány při 4 °C po dobu 30 minut při koncentraci lysačního pufru 107buněk/ml. Buňky se potom odstředlijí při 200 x g po dobu 10 minut a pelety se uchovávají v kapalném dusíku.
Testy vazeb
Pro test vazby D3 receptorů, se membrány suspendují v inkubačním pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, obsahujícím I20mM NaCI, 5mM KC1, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2, 10μΜ chinolinu, 0,1 % kyseliny askorbové a OJ % BSA) pri koncentraci přibližně 10ó buněk/250 μΐ testovací směsi a inkubují při 30 °C s OJnM l25jodsulpridu v přítomnosti i za absence testovací látky. Nespecifická vazba se stanoví za použití IO’6M spiperonu.
-52CZ 302359 B6 νηίίΐέ a vázané οαΗίθίΐΙζίϊνηί ΙΐαηηΗν c^naruii filtrací nrpí GF/R skleněné vláknité filtry (Whatman, Anglie) na buněčném kolektoru Skatron (Skatron, Lier, Norsko) a filtry se pívurvjí Tris-ÍÍCÍ pufrem pH 7,4 ochlazeným na teplotu ledu. Radioaktivita, která se zachytila na filtrech, byla měřena kapalným scintilačním čítačem Packard 2200 CA.
Hodnoty Kj byly stanoveny pomocí nelineární regresní analysy použitím programu LIGAND.
2) Test vazby-D2 io Buněčná kultura
Buňky HEK.-293 obsahující stabilně exjmmované lidské dopaminové D2a receptory se kultivují v RPMI-1640 obsahujícím Glutamax f a 25mM HEPES obsahujícím 10 % plodového telecího sérového albuminu. Všechna prostředí obsahovala 100 jednotek penicilinu na ml a 100 pg/ml streptomycinu. Buňky se udržují při teplotě 37 °C ve vlhké atmosféře obsahující 5 % CO2.
Pro studie vazeb se buňky připraví trypsinizací (0,05% roztokem trypsinu) při teplotě místnosti po dobu 3 až 5 minut. Poté se buňky po dobu 10 minut odstřeďují při 250 x g. Po dobu 30 minut a při teplotě 4 °C se potom ponechají v působnosti pufru pro lysu (5mM Tris-HCl, 10% glycerin, pH 7.4). Následovalo 10 minut odstřeďování při 250 xg. Po odstředění až do doby použití se vzorek uchovává při teplotě -20 °C.
Testy vazeb receptorů
Dopaminový D2 receptor o „nízkém stavu afinity“ užívající 125I-spiperon, (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich).
Směsi (1 ml) sestávaly z lx 105 buněk v inkubačním pufru (50mM Tris, 120mM NaCl, 5mM K.C1, 2mM MgCL, a 2mM CaCl2, pH 7,4 s HCl) a 0,lnM ,2sI-spiperonu (totální vazba) nebo, navíc, z 1 μΜ haloperidolu (nespecifická vazba) nebo testované látky.
Směsi se po 60 minutách inkubace při teplotě 25 °C zfiltrují přes GF/B skleněné vláknité filtry (Whatman, Anglie) na buněčném kolektoru Skatron (Zinsser, Frankfurt) a filtry se promyjí 50mM Tris-HCl pufrem pH 7,4 ochlazeným na teplotu ledu. Radioaktivita, která se zachytila na filtrech, se změří použitím kapalného scíntílačního čítače Packard 2200 CA.
Vyhodnocení se provede způsobem popsaným v bodu a).
Hodnoty Kt se stanoví pomocí lineární regresní analysy použitím programu LIGAND nebo kon40 versí !C;o hodnot pomocí vztahu Chenga a Prusoffa.
V těchto testech vykazují nové sloučeniny velmi dobré afinity pro D3 receptor (menší nežli 1 pmolámí, zvláště menší nežli 1 OOnmolámí) a vysoké selektivity ve vztahu k D3 receptorů).
Vyhodnocení biologických zkoušek se provedlo podle údajů obsažených svrchu. Zjištěné hodnoty jsou zařazeny do tabulky I. Čísla sloučenin v levém sloupci tabulky I se vztahují k příkladům odpovídajících čísel, které jsou předloženy jako součást experimentálních údajů zařazených výše.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Triazolová sloučenina obecného vzorce I
    Ar1
    Λ K /^N^^A-B-Ar2 (I)
    R1
    15 kde
    Ar1 je fenyl, nafty 1 nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané nezávisle z prvků O, S a N, kde Ar' může mít 1,
  2. 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané nezávisle na sobě zCi až C6-alkylu, který může být substituován OH,
    20 O(C| až C6-alkylem), halogenem nebo feny lem, C| až C6-alkoxy skupiny, C2 až C6-alkenylu, C2 až C6~alkynylu, C3 až C6-cykloalkylu, halogenu, CN, COOR , NR2R2, NO?, SO?R2, SO2NR2R2, nebo fenyl, který může být substituován Ct až C6-alkylem, O(C| až C(-alkylem), NR2R2, CN, CF3, CHF2 nebo halogenem, a ve kterém uvedený heterocyklický aromatický kruh může být nakondenzován k fenylovému kruhu, 25
    A je přímý nebo větvený C4 až C)o-alkylen nebo přímý nebo větvený C3 až C10-alkylen, který obsahuje nejméně jednu skupinu Z, která je vybrána z O, S, NR2, CONR2, COO, CO neboje dvojná či trojná vazba,
    30 B je zbytek vzorce
    -55C7. 302359 B6 nebo, jestliže Ar1 představuje pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh, který může být substituován uvedeným způsobem, B může být rovněž zbytek vzorce
    Ar2 je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, kde Ar2 může obsahovat od 1 do 4 substituentů, které jsou nezávisle na sobě vybrány zOR2, C, až Q-alkylu, C2 až Cň-alkenylu, C? až Celo alkynylu, C( až Cň-alkoxy-Ci až C6-alkylu, halogen-C( až Cň-alkylu, halogen-C| až C6alkoxylu, halogenu, CN, NO?, SO2R2, NR2R2, SO2NR2R2, pětičlenný nebo Šestičlenný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z O, S a N, kde karbocyklický nebo heterocyklický kruh je pětičlenný nebo šestičlenný a může být i? substituován C, až Cf-alkylem, feny lem, fenoxyskupinou, halogenem, O(C| až Cs-al kýlem),
    OH, NO2 nebo CF3 a/nebo může být nakondenzován k fenylovému kruhu, a kde Ar2 může být nakondenzován k pětičlennému nebo šestičlennému karbocyklickému aromatickému nebo nearomatickému kruhu nebo pětičlennému nebo šestičlennému heterocyklickému aromatickému nebo nearomatickému kruhu obsahujícímu l nebo 2 heteroatomy vybrané z O, S
    20 a N,
    R1 je H, C3 až C6-cykloalkyl nebo Ci až C&-alkyl, které mohou být substituovány OH, O(C| až Cf-alkylem) nebo feny lem,
    25 zbytky R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou
    H nebo C, až C6-alkyl, který může být substituován OH, O(C( až C6-alkylem) nebo fenylem, a její soli s fyziologicky snášenlivými kyselinami, s výjimkou sloučenin vzorce
    -56CZ 302359 B6 ch3 ajejich solí.
    5 2. Triazolová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    Ar1 je fenyl, naftyl nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané nezávisle z prvků O, S a N, kde Ar1 může mít 1, 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané nezávisle na sobě z Ci až C6-alkylu, kteiý může být substituován OH, io O(Cj až Có-alkylem), halogenem nebo fenylem, C| až C6-alkoxyl, C2 až C6-alkenyl, C2 až
    C6-alkynyl, C3 až C6-cykloalkyl, halogen, CN, COOR2, NR2R2, NO2, SO2R2, SO2NR2R2, fenyl, který může být substituován C| až C6-alkylem, O(C| až C6-alkylem), NR2R2, CN, CF3, CHF2 nebo halogenem, a ve kterém uvedený heterocyklický aromatický kruh může být nakondenzován k fenylovému kruhu,
    A je přímý nebo větvený C4 až C10-alkylen nebo přímý nebo větvený C3 až Cl0-alkylen, který obsahuje nejméně jednu skupinu, která je vybrána z O, S, NR2, CONR2, COO, CO neboje dvojná či trojná vazba,
    20 B je zbytek vzorce
    Ar2 je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, kde Ar2 může míti od 1 do 4 substituentů nezá25 visle na sobě vybraných z OR2, C2 až CĎ-alkenyIu, C2 až C() -alkynylu, C, až C6-alkoxy-C[ až Cft-alkylu, halogen-C] až C6-alkylu, halogen-Ci až C6~alkoxyskupiny, halogenu, CN, NO2, SO2R2, NR2R2, SO2NR2R2, pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický aromatický nebo nearomatický kruh a pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z O, S a N, kde karbocyklický
    30 nebo heterocyklický kruh je pětičlenný nebo šestičlenný a může být substituován C| až C6alkylem, fenylem, fenoxyskupinou, halogenem, O(C| až Cé-alkylem), OH, NO2 nebo CF3
    -57CZ 302359 B6 a kde Ar2 muže být nakondenzován ke karbocyklickému nebo heterocyklickému kruhu výše uvedené povahy,
    R1 je H, Cj až Cf,-cykloalkyl nebo C| až Cť,-alkyl, který může být substituován OH, O(Ct až 5 C(-alkylem) nebo lény lem, zbytky R2, které mohou býti stejné nebo rozdílné, jsou
    H nebo Cj až Cft-alkyl, který může býti substituován OH, OCt až C6-alkylem nebo fenylem, io a její soli s fyziologicky snášenlivými kyselinami.
  3. 3. Triazolová sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde A je C4 až C]0-alkylen nebo C? až Cio-alkylen, které mohou obsahovat nejméně jednu skupinu Z vybranou z O a S nebo je dvojná či trojná vazba.
  4. 4. Triazolová sloučenina podle některého z předcházejících nároků obecného vzorce I. kde Ar1 je fenyl, naftyl, pyrrolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, benzothienyl, indolyl nebo benzofuryl, kde monocyklické skupiny Ar' mohou být substituovány nebo nakondenzovány, jak je uvedeno v nároku 1.
  5. 5. Triazolová sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce I, kde Ar' je fenyl, thienyl, furyl, tetrazolyl, pyrrolyl nebo pyrazinyl a který může být substituován, jak je uvedeno v nároku 1.
  6. 6. Triazolová sloučenina podle některého z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde Ar1 25 je nesubstituován nebo obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 substituenty nezávisle na sobě vybrány z CN, Ct až C() alkylu, O(C| až C6-alkylu), fenylu a halogenu.
  7. 7. Triazolová sloučenina podle některého z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde R1 je H, Ci až C(, -alkyl nebo C·» až C6-cykloalkyl.
  8. 8. Triazolová sloučenina podle některého z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde Ar2 je fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl, který může obsahovat jeden nebo dva substituenty vybrané nezávisle na sobě z C| až C6-alkylu, C? až C6-alkynylu, halogenu, CN, halogen-C| až C6-alkylu, O-C| až Q-alkylu, NO?, fenylu, pyrrolylu, imidazolylu, pyrazolylu, thienylu, indolylu, cyklo35 pentylu a cyklohexylu.
  9. 9. Triazolová sloučenina podle nároku 8 obecného vzorce 1, ve které substituent(y) je/jsou vybrány nezávisle na sobě zC| až CĎ-alkylu, fenylu, NO? a halogen-Ci až C6-alkylu, zvláště CFS, CHF?aCF2CI.
  10. 10. Triazolová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde
    Ar' je fenyl, který může být substituován C| až C6-alkylem, O(C| až Có-alkylem), CN, fenylem nebo halogenem,
    A má významy uvedené v nároku 2,
    B je skupina vzorce r~\
    -N Nw
    - 58 CZ 302359 B6 halogen-C| až C6-alkoxy skupinou, pyrrolylem nebo indoly lem.
  11. 11. Triazolová sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce I, kde
    Ar1 je fenyl, který může být substituován Cf až C6-alkyIem, O(C| až C6-alkylem) nebo halogenem a
    A je — S(CH2)3_io- nebo —(CH2)4_ior—.
  12. 12. Triazolová sloučenina podle některého z nároků 1 až 9, obecného vzorce I, kde Ar1 je pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy, které jsou vybrány nezávisle z O, S a N, přičemž kruh může být substituován nebo nakondenzován, jak je uvedeno v nároku I, Bje r
    r nebo a A a Ar2 mají významy uvedené v nároku 1.
  13. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jednu triazolovou sloučeninu podle jednoho z nároků 1 až 12, obecného vzorce I, s nebo bez fyziologicky přijatelné nosné látky a/nebo pomocné látky.
  14. 14. Použití nejméně jedné triazolové sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 12, obecného vzorce 1, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nemocí centrálního nervového systému.
  15. 15. Použití nejméně jedné triazolové sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 12, obecného vzorce 1, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení schizofrenie, depresí, neuros, psychos, Parkinsonovy nemoci a stavů úzkosti.
CZ20000036A 1997-07-07 1998-07-03 Triazolové slouceniny a jejich použití CZ302359B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19728996A DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1997-07-07 Triazolverbindungen und deren Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200036A3 CZ200036A3 (cs) 2001-03-14
CZ302359B6 true CZ302359B6 (cs) 2011-04-06

Family

ID=7834914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000036A CZ302359B6 (cs) 1997-07-07 1998-07-03 Triazolové slouceniny a jejich použití

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6472392B1 (cs)
EP (1) EP0994865B1 (cs)
JP (1) JP2002507999A (cs)
KR (1) KR20010021538A (cs)
CN (1) CN1144791C (cs)
AR (1) AR015713A1 (cs)
AT (1) ATE214057T1 (cs)
AU (1) AU748810B2 (cs)
BG (1) BG65029B1 (cs)
BR (1) BR9810984A (cs)
CA (1) CA2296102A1 (cs)
CO (1) CO4950565A1 (cs)
CZ (1) CZ302359B6 (cs)
DE (2) DE19728996A1 (cs)
DK (1) DK0994865T3 (cs)
ES (1) ES2174465T3 (cs)
HR (1) HRP20000014A2 (cs)
HU (1) HUP0003332A3 (cs)
ID (1) ID24839A (cs)
IL (1) IL133603A0 (cs)
NO (1) NO20000048L (cs)
NZ (1) NZ502181A (cs)
PL (1) PL193704B1 (cs)
PT (1) PT994865E (cs)
SI (1) SI0994865T1 (cs)
SK (1) SK285342B6 (cs)
TR (1) TR200000009T2 (cs)
TW (1) TW538041B (cs)
WO (1) WO1999002503A1 (cs)
ZA (1) ZA985867B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP2002527433A (ja) 1998-10-08 2002-08-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ドーパミンｄ３受容体のモジュレーター（抗精神病薬）として有用なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体
AR022230A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion
US20030087917A1 (en) * 2000-03-27 2003-05-08 Dorothea Strack Use of dopamine-d3 receptor ligands for the treatment of diseases of the central nervous system
DE10109867A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
DE10109866A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
HUP0103987A3 (en) * 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
HUP0103986A2 (hu) * 2001-09-28 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új karbonsavamid szerkezetet tartalmazó piperidinil vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
WO2003048134A1 (fr) * 2001-12-05 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Compose de triazole et son utilisation therapeutique
DE10304870A1 (de) * 2003-02-06 2004-08-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung
US7320979B2 (en) * 2003-04-14 2008-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US20040204422A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US6919342B2 (en) 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
US6818631B1 (en) 2003-08-15 2004-11-16 Nippon Soda Co. Ltd. Fungicidal pyrimidine derivatives
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
ES2375963T3 (es) 2003-12-18 2012-03-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Tetrahidrobenzacepinas y su uso en la modulación del receptor d3 de la dopamina.
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
DE102004027359A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyridin-2-onverbindungen und deren Verwendung
WO2006015842A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Abbott Gmbh & Co. Kg 4-piperazinyl-pyrimidine compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
KR20070106989A (ko) 2004-12-02 2007-11-06 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 도파민 ｄ₃ 수용체의 조정에 반응하는 장애의 치료에적합한 트리아졸 화합물
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PT2200985E (pt) 2007-09-14 2011-07-21 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas
EA017648B1 (ru) 2007-09-14 2013-02-28 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3'-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1'н-[1,4']бипириди-нил-2'-оны
JP5433579B2 (ja) * 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
PA8802101A1 (es) 2007-11-02 2009-08-26 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 1,2,4-3,5-diona adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
JP5433582B2 (ja) 2007-11-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
MX2011002042A (es) 2008-09-02 2011-06-20 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-azabiciclo[3.1.o]hexilo como moduladores de los receptores del glutamato metabotropico.
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
RU2512283C2 (ru) 2008-11-28 2014-04-10 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
PT2430022E (pt) 2009-05-12 2013-12-26 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
NZ596053A (en) 2009-05-12 2013-05-31 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2788355C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Devi Reddy Gohimukkula Phenyl-heteroaryl derivatives and methods of use thereof
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CA2814996C (en) 2010-11-08 2019-10-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
US9376396B2 (en) 2012-10-22 2016-06-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Acylaminocycloalkyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of dopamine D3 receptor
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
MX373715B (es) 2014-01-21 2020-05-08 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso.
HRP20191646T1 (hr) 2014-01-21 2019-12-13 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje sadržavaju pozitivne alosteričke modulatore ili ortosteričke agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtip 2 i njihova uporaba
MX2020009228A (es) 2018-03-08 2021-01-08 Incyte Corp Compuestos diolicos de aminopirazina como inhibidores de fosfoinositida 3-cinasas-gamma.
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
EP4159726A4 (en) * 2020-05-29 2023-11-15 Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation 5-MEMBERED HETEROARYL DERIVATIVE CONTAINING AT LEAST ONE N, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF MENTAL DISORDERS, CONTAINING SAME AS ACTIVE INGREDIENT

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4338453A (en) * 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
WO1996002520A1 (de) * 1994-07-15 1996-02-01 Basf Aktiengesellschaft Triazolverbindungen und deren verwendung als dopamin-d3-liganden
WO1996002249A1 (de) * 1994-07-15 1996-02-01 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von thiazol- und thiadiazolverbindungen als d3 dopaminrezeptorligand
WO1997025324A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Basf Aktiengesellschaft Substituierte aza- und diazacycloheptan- und -cyclooctanverbindungen und deren verwendung

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE139083C (cs)
DE258033C (cs)
DE139082C (cs)
GB1053085A (cs) 1964-03-26
US3362956A (en) 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
DE1620016C3 (de) 1966-07-02 1979-08-30 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 3-{Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE756127A (fr) 1969-09-12 1971-03-15 Hoechst Ag Ethers heterocycliques et leur preparation
DE2110568A1 (de) 1971-03-05 1972-09-07 Merck Patent Gmbh Neue N-Acyl-(piperazinoalkyl)-pyrazole
US4404382A (en) 1980-09-17 1983-09-13 The Upjohn Company Piperazinyl-substituted imidazoles
US4408049A (en) 1980-09-17 1983-10-04 The Upjohn Company Substituted piperazinyl-1,2,4-triazoles
US4487773A (en) 1981-03-16 1984-12-11 Mead Johnson & Company 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
US4575555A (en) 1983-06-29 1986-03-11 Mead Johnson & Company 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative
US4613600A (en) 1983-09-30 1986-09-23 Mead Johnson & Company Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
FR2580648B1 (fr) 1985-04-17 1987-05-15 Adir Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2601952B1 (fr) 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
US4784998A (en) 1987-04-06 1988-11-15 Bristol-Myers Company 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds
SE8803429D0 (sv) 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
DE3923675A1 (de) 1989-07-18 1991-01-24 Basf Ag Amonoalkylsubstituierte 2-aminothiazole und diese enthaltende therapeutische mittel
JP2814600B2 (ja) 1989-08-31 1998-10-22 正幸 石川 排尿障害治療剤
FR2672052B1 (fr) 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2658514B1 (fr) 1990-02-19 1992-06-19 Irceba Nouveaux derives du methyl-4 thiazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9021535D0 (en) 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5273977A (en) 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
DE4119757A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
DE4119756A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119755A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119758A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 2-amino-5-mercaptothiadiazole, ihre herstellung und verwendung
US5256664A (en) 1992-04-28 1993-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones
DE4425143A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
US5688795A (en) 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4338453A (en) * 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
WO1996002520A1 (de) * 1994-07-15 1996-02-01 Basf Aktiengesellschaft Triazolverbindungen und deren verwendung als dopamin-d3-liganden
WO1996002249A1 (de) * 1994-07-15 1996-02-01 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von thiazol- und thiadiazolverbindungen als d3 dopaminrezeptorligand
WO1997025324A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Basf Aktiengesellschaft Substituierte aza- und diazacycloheptan- und -cyclooctanverbindungen und deren verwendung

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Browne E. J.:"Azole aldehyde condensations" Aust. J. Chem., 1973, vol. 26, str. 1809-1814 (str. 1809, 1811, 1813) *
Browne E. J.:"N-unsubstituted 1,2,4-triazole-3-carbaldehydes" Aust. J. Chem., 1971, vol. 24, str. 393-403 (cely dokument) *
Browne E. J.:"N-unsubstituted-1,2,4-triazole-3-aldehydes" Tetrahedron Lett., 1970, no. 12, str. 943-944 (cely dokument) *
Czarnocka-Janowicz A. et al.:"Synthesis and pharmacological activity of 5-substituted-s-triazole-3-thiols" Die Pharmazie, 1991, vol. 46, no. 2, str. 109-112 (abstrakt) *

Also Published As

Publication number Publication date
DK0994865T3 (da) 2003-04-14
CO4950565A1 (es) 2000-09-01
NO20000048D0 (no) 2000-01-06
PL337904A1 (en) 2000-09-11
HUP0003332A2 (hu) 2001-06-28
IL133603A0 (en) 2001-04-30
ES2174465T3 (es) 2002-11-01
CZ200036A3 (cs) 2001-03-14
HUP0003332A3 (en) 2002-02-28
CN1144791C (zh) 2004-04-07
AU748810B2 (en) 2002-06-13
CN1262678A (zh) 2000-08-09
SI0994865T1 (en) 2002-04-30
BG65029B1 (bg) 2006-12-29
BG104056A (en) 2000-07-31
HRP20000014A2 (en) 2001-04-30
DE19728996A1 (de) 1999-01-14
SK285342B6 (sk) 2006-11-03
PT994865E (pt) 2002-08-30
AU8731698A (en) 1999-02-08
WO1999002503A1 (de) 1999-01-21
PL193704B1 (pl) 2007-03-30
NZ502181A (en) 2000-10-27
NO20000048L (no) 2000-01-06
DE59803292D1 (de) 2002-04-11
BR9810984A (pt) 2000-08-15
TW538041B (en) 2003-06-21
ATE214057T1 (de) 2002-03-15
AR015713A1 (es) 2001-05-16
ZA985867B (en) 2000-01-10
ID24839A (id) 2000-08-24
SK173799A3 (en) 2000-06-12
TR200000009T2 (tr) 2000-06-21
EP0994865B1 (de) 2002-03-06
KR20010021538A (ko) 2001-03-15
EP0994865A1 (de) 2000-04-26
US6472392B1 (en) 2002-10-29
CA2296102A1 (en) 1999-01-21
JP2002507999A (ja) 2002-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302359B6 (cs) Triazolové slouceniny a jejich použití
KR100813384B1 (ko) ＺＡＰ-70 및(또는) Ｓｙｋ 억제제로서의 2,4디(헤테로)-아릴아미노-피리미딘 유도체
AU727013B2 (en) Heterocyclic compound and antitumor agent comprising the same as effective component
KR101441781B1 (ko) 4―아미노피리미딘 유도체 및 아데노신 ａ2ａ 수용체 안타고니스트로서의 이들의 용도
KR100441073B1 (ko) 치환된아자-및디아자시클로헵탄및시클로옥탄화합물및그의용도
US20030208067A1 (en) Inhibitors of protein kinase for the treatment of disease
HUP0303868A2 (hu) Helyettesített triazol-diamin-származékok mint kináz inhibitorok és alkalmazások gyógyszerkészítmények előállítására
TW201113272A (en) Novel pyrimidine-and triazine hepcidine antagonists
HUT57752A (en) Process for producing thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
KR20200130868A (ko) O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물 및 이의 제조 방법과 용도
MXPA04008807A (es) Derivados de 4-(imidazol-5-il)-2-(4-sulfonilanilino)pirimidina con actividad inhibidora de cdk.
JPH05503533A (ja) 置換ベンジル要素を含むトリアゾールアンギオテンシン２拮抗物質
CZ9797A3 (en) Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JP2008266295A (ja) キナーセ゛阻害活性を有する新規チアシ゛アソ゛ール誘導体
WO2009121535A2 (en) Antiproliferative compounds and therapeutic uses thereof
ES2351393T3 (es) Sulfopirroles.
TW202132304A (zh) 腺苷受體拮抗劑化合物
US20250136580A1 (en) Indolinone derivatives as inhibitors of maternal embryonic leucine zipper kinase
JPH11263789A (ja) プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンａ２受容体拮抗剤
CN103044460B (zh) 3,5,7-三苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物及应用
WO2017034377A1 (en) Pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (kdms)
CA2992674A1 (en) Method of treating cancer with a combination of benzylideneguanidine derivatives and chemotherapeutic agent
JPWO2018097295A1 (ja) ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体又はその溶媒和物の結晶
KR20040026657A (ko) 질환 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제
CN111285859A (zh) 一类以hiv-1逆转录酶为靶点的2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180703