PL193704B1 - Związki triazolowe, środek farmaceutyczny zawierający związki triazolowe oraz zastosowanie związkówtriazolowych - Google Patents

Związki triazolowe, środek farmaceutyczny zawierający związki triazolowe oraz zastosowanie związkówtriazolowych

Info

Publication number
PL193704B1
PL193704B1 PL98337904A PL33790498A PL193704B1 PL 193704 B1 PL193704 B1 PL 193704B1 PL 98337904 A PL98337904 A PL 98337904A PL 33790498 A PL33790498 A PL 33790498A PL 193704 B1 PL193704 B1 PL 193704B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
formula
optionally substituted
Prior art date
Application number
PL98337904A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337904A1 (en
Inventor
Dorothea Starck
Stefan Blank
Hans-Jörg Treiber
Liliane Unger
Barbara Neumann-Schultz
Bris Theophile-Marie Le
Hans-Jürgen Teschendorf
Karsten Wicke
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co Kg
Publication of PL337904A1 publication Critical patent/PL337904A1/xx
Publication of PL193704B1 publication Critical patent/PL193704B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwiazki triazolowe o wzorze l w którym Ar 1 oznacza grupe fenylowa, naftylowa albo 5- lub 6-czlonowy heterocykliczny pierscien aromatyczny wybrany spo- sród pirolilu, tienylu, furanylu, tiazolilu, imidazolilu, oksazolilu, oksadiazolilu, tetrazolilu, pirydynylu, pirazynylu, pirymidynylu, benzotiofenylu, indolilu, przy czym Ar 1 ewentualnie posiada 1, 2 albo 3 podstawniki, które sa wybrane niezaleznie od siebie sposród grup: C 1-C 6-alkil, który ewentualnie jest podstawiony przez grupe OC 1-C 6-alkilowa lub chlorowiec; C 1-C 6-alkoksy, C 2-C 6-alkinyl, chlorowiec, CN, NR 2R 2, NO 2, SO 2R 2 , lub fenyl, który ewentualnie jest podstawiony grupa C 1-C 6-alkilowa, A oznacza prosta albo rozgaleziona grupe C 4-C 10-alkilenowa albo prosta lub rozgaleziona grupe C 3-C 10-alkilenowa, która zawiera co najmniej jedna grupe Z, wybrana sposród O, S, NR 2, CONR 2 , COO, CO albo podwójnego wiazania, B oznacza grupe o wzorze albo, gdy Ar 1 oznacza 5- albo 6-czlonowy heterocykliczny pierscien aromatyczny, który ewentualnie jest podstawiony jak podano, B oznacza ewentualnie równiez grupe o wzorze Ar 2 oznacza: fenyl, pirydyl, pirymidynyl albo triazynyl, przy czym Ar 2 ewentualnie posiada 1 do 4 podstawników, które sa wybrane niezaleznie od siebie z grupy obejmujacej OR 2 , C 1-C 6-alkil, C 2-C 6-alkinyl, chlorowco-C 1-C 6-alkil, chlorowco-C 1-C 6- -alkoksy, chlorowiec, CN, NR 2 R 2 , 6-czlonowy karbocykliczny, aromatyczny albo niearomatyczny pierscien oraz 5-czlonowy heterocykliczny aromatyczny pierscien o 1 albo 2 heteroatomach wybranych sposród tlenu i azotu, przy czym karbocykliczny albo heterocykliczny pierscien ewentualnie jest podstawiony przez grupy: C 1-C 6-alkil, fenyl, fenoksy, chlorowiec, OC 1-C 6-alkil, i/albo ewentualnie jest skondensowany z pierscieniem fenylowvm i przy czym Ar 2 ewentualnie jest skondensowany z 6-czlonowym karbocyklicznym, aromatycznym pierscieniem ……………………………………………………………………….. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki triazolowe, środek farmaceutyczny zawierający związki triazolowe oraz zastosowanie związków triazolowych. Związki te posiadają cenne właściwości terapeutyczne i są przydatne do leczenia schorzeń, które reagują na ligandy receptora D3 dopaminy.
Związki omawianego tu rodzaju o fizjologicznej aktywności są już znane. Opisy patentowe US-A 4,338,453; 4,408,049 i 4,577,020 przedstawiają związki triazolowe o aktywności antyuczuleniowej albo antypsychotycznej. Opisy patentowe DE-A-44 25 144 i WO 97/25324 podają związki triazolowe reagujące na ligandy receptora D3 dopaminy. Związki o takim samym typie struktury, jednak z innymi grupami heterocyklicznymi zamiast pierścienia triazolowego przedstawiono w opisach patentowych DE-A-44 25 146, DE-A-44 25 143 oraz DE-A-44 25 145.
Neurony otrzymują informacje między innymi poprzez receptory sprzęgnięte z białkiem G. Liczne substancje spełniają swe działanie poprzez te receptory. Jedną z nich jest dopamina.
Istnieją, potwierdzone dane odnośnie obecności dopaminy oraz jej fizjologicznej funkcji jako neuroprzekaźnika. Komórki reagujące na dopaminę łączą się z etiologią schizofrenii i choroby Parkinsona. Te oraz inne schorzenia leczy się środkami leczniczymi, które oddziaływują z receptorami dopaminy.
Do roku 1990 zostały farmakologicznie określone dwa podtypy receptorów dopaminy, mianowicie receptory D1 i D2.
W późniejszym czasie znaleziono trzeci podtyp, a mianowicie receptor D3, który wydaje się pośredniczyć w niektórych efektach środków antypsychotycznych (J.C. Schwartz i inni, The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, Nowy Jork 1992, strony 135-144).
Receptory D3 są ekspresjonowane głównie w układzie limbicznym. Dlatego przypuszcza się, że selektywny antagonista D3 powinien posiadać dobre antypsychotyczne właściwości antagonistów D2, ale nie powinien wykazywać ich neurologicznych działań ubocznych (P. Solokoff i inni, Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Solokoff i inni, Molecular Cloning and Charakterization of a Novel Dopamine receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).
Nieoczekiwanie stwierdzono, że określone związki triazolowe wykazują duże powinowactwo do receptora D3 dopaminy, a małe powinowactwo do receptora D2. Chodzi zatem o selektywne ligandy D3.
Przedmiotem omawianego wynalazku są zatem związki o wzorze ogólnym I ν-ν
A-B-Ar 2 (I)
I
R1 w którym
Ar1 oznacza grupę fenylową, naftylową albo 5- lub 6-członowy heterocykliczny pierścień aromatyczny wybrany spośród pirolilu, tienylu, furanylu, tiazolilu, imidazolilu, oksazolilu, oksadiazolilu, tetrazolilu, pirydynylu, pirazynylu, pirymidynylu, benzotiofenylu, indolilu, przy czym Ar1 ewentualnie posiada 1, 2 albo 3 podstawniki, które są wybrane niezależnie od siebie spośród grup: C1-C6-alkil, który ewentualnie jest podstawiony przez grupę OC1-C6-alkilową lub chlorowiec; C1-C6-alkoksy, C2-C6-alkinyl, chlorowiec, CN, NR2R2, NO2, SO2R2, lub fenyl, który ewentualnie jest podstawiony grupą C1-C6-alkilową,
A oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę C4-C10-alkilenową albo prostą lub rozgałęzioną grupę C3-C10-alkilenową, która zawiera co najmniej jedną grupę Z, wybraną spośród O, S, NR2, CONR2, COO, CO albo podwójnego wiązania,
B oznacza grupę o wzorze
albo, gdy Ar1 oznacza 5- albo 6-członowy heterocykliczny pierścień aromatyczny, który ewentualnie jest podstawiony jak podano, B oznacza ewentualnie również grupę o wzorze
PL 193 704B1
Ar2 oznacza: fenyl, pirydyl, pirymidynyl albo triazynyl, przy czym Ar2 ewentualnie posiada 1 do 4 podstawników, które są wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej OR2, C1-C6-alkil, C2-C6-alkinyl, chlorowco-C1-C6-alkil, chlorowco-C1-C6-alkoksy, chlorowiec, CN, NR2R2, 6-członowy karbocykliczny, aromatyczny albo niearomatyczny pierścień oraz 5-członowy heterocykliczny aromatyczny pierścień o 1 albo 2 heteroatomach wybranych spośród tlenu i azotu, przy czym karbocykliczny albo heterocykliczny pierścień ewentualnie jest podstawiony przez grupy: C1-C6-alkil, fenyl, fenoksy, chlorowiec, OC1-C6-alkil, i/albo ewentualnie jest skondensowany z pierścieniem fenylowym i przy czym Ar2 ewentualnie jest skondensowany z 6-członowym karbocyklicznym, aromatycznym pierścieniem
R1 oznacza atom wodoru, grupę C3-C6-cykloalkilową albo C1-C6-alkilową, która ewentualnie jest podstawiona przez grupę OC1-C6-alkilową albo fenylową, rodniki R2 ewentualnie są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru albo grupę C1-C6-alkilową, która ewentualnie jest podstawiona przez grupę fenylową, oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, z wyjątkiem związków o wzorach
oraz ich soli.
W przypadku zgodnych z wynalazkiem związków chodzi o selektywne ligandy receptora D3 dopaminy, które reagują regioselektywnie w układzie limbicznym i na podstawie swego małego powinowactwa do receptora D2 wykazują mniejsze działania uboczne niż klasyczne środki neuroleptyczne, w przypadku których chodzi o antagonistów receptora D2. Z tego względu związki według wynalazku przydatne są do leczenia chorób, które reagują na antagonistów względnie agonistów receptora D3 dopaminy, np. do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza schizofrenii, depresji, nerwic, psychoz, choroby Parkinsona oraz stanów lękowych. Tak więc przedmiotem wynalazku jest
PL 193 704 B1 również zastosowanie związków o wzorze I do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia chorób, które reagują na antagonistów względnie agonistów receptorów D3 dopaminy.
Korzystnymi związkami o wzorze I są związki, w których Ar1, A, Ar2, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie a
B oznacza grupę o wzorze
Korzystnymi związkami są związki, w których podstawniki Ar1, Ar2, R1, R2, B mają wyżej podane znaczenia a A oznacza grupę C4-C10-alkilenową albo C3-C10-alkilenową, która ewentualnie zawiera co najmniej jedną grupę Z, wybraną spośród atomu tlenu, siarki i podwójnego albo potrójnego wiązania.
Korzystnymi związkami są związki, w których podstawniki A, Ar2, R1, R2, B mają wyżej podane znaczenia a Ar1 oznacza grupy takie jak fenyl, tienyl, furanyl, tetrazolil, pirolil albo pirazynyl i ewentu1 alnie jest podstawiony, jak wyżej wskazano a zwłaszcza Ar1 jest niepodstawiony albo posiada 1, 2 albo 3 podstawniki, które niezależnie od siebie wybrane są z grupy obejmującej CN, C1-C6-alkil, OC1-C6-alkil, fenyl i chlorowiec.
1
W korzystnych związkach o wzorze I R1 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową albo C3-C6-cykloalkilową a Ar2 oznacza grupę fenylową, pirydynylową albo pirymidynylową, która ewentualnie zawiera 1albo 2 podstawniki, które są wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej C1-C6-alkil, C2-C6-alkinyl, chlorowiec, CN, chlorowco(C1-C6)alkil, O(C1-C6)alkil, fenyl, pirolil, indolil i cykloheksyl a zwłaszcza podstawnik albo podstawniki są wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej C1-C6-alkil, fenyl, chlorowco(C1-C6)alkil, a zwłaszcza CF3, CHF2i CF2Cl.
Korzystne są związki triazolowe o wzorze l, w którym
Ar1 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez grupy: C1-C6-alkil, OC1-C6-alkil, CN, fenyl albo chlorowiec,
A ma znaczenia podane w zastrz. 1.
— / NB oznacza grupę o wzorze \/ i
Ar2 oznacza grupę pirymidynylową, która ewentualnie jest podstawiona przez grupy: C1-C6-alkil, chlorowco-C1-C6-alkil, chlorowco-C1-C6-alkoksy, pirolil albo indolil a zwłaszcza związki, w którym
Ar1 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez grupę C1-C6-alkilową,
OC1-C6-alkilową albo chlorowiec, zaś
A oznacza grupę -S(CH2)3-10-albo -(CH2)4-10- i związki, w których A, Ar1, Ar2mają wyżej podane znaczenia a B oznacza grupę o wzorze
W ramach omawianego wynalazku następujące wyrażenia posiadają znaczenia podane niżej: Grupa alkilowa, również w grupach takich, jak alkoksy, alkiloamino itd, oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę alkiIową o 1-6 atomach węgla, a zwłaszcza o 1-4 atomach węgla. Grupa alkilowa może posiadać jeden albo więcej podstawników, które niezależnie od siebie wybrane są spośród grup takich, jak OH, OC1-C6-alkil, chlorowiec albo fenyl. Przykłady grupy alkilowej stanowią metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl itd.
Grupa cykloalkilowa oznacza zwłaszcza grupę C3-C6-cykloalkilową, jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl.
PL 193 704B1
Grupa alkilenowa oznacza proste albo rozgałęzione grupy. Jeżeli A nie posiada grupy Z, wtedy
A zawiera 4-10 atomów węgla, korzystnie 4-8 atomów węgla. Łańcuch pomiędzy pierścieniem triazolowym i grupą B posiada wówczas co najmniej cztery atomy węgla. Jeżeli A posiada co najmniej jedną z wymienionych grup Z, wtedy A zawiera 3-10 atomów węgla, korzystnie 3-8 atomów węgla.
Jeżeli grupy alkilenowe zawierają co najmniej jedną z grup Z, to te grupy Z mogą znajdować się w łańcuchu alkilenowym w dowolnym miejscu albo w pozycji 1 lub 2 grupy A (patrząc od rodnika Ar1). Grupy CONR2 i COO są korzystnie ułożone tak, że każdorazowo grupa karbonylowa zwrócona jest do pierścienia triazolowego. Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w którym A oznacza grupę -Z-C3-C6-alkilenową, zwłaszcza -Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C(=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2- albo liniową grupę -Z-C7-C10-alkilenową, przy czym grupa Z przyłączona jest do pierścienia triazolowego. Z oznacza korzystnie O a zwłaszcza S. Ponadto A oznacza korzystnie grupy, jak -(CH2)4-, -(CH2)5, -CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2C(CH3)=CHCH2-, -CH2C(=CH2)CH2- albo -CH2CH2CH(CH3)CH2-.
Chlorowiec oznacza F, Cl, Br albo I.
Grupa chlorowcoalkilowa może zawierać jeden albo więcej, zwłaszcza 1, 2, 3 albo 4 atomy chlorowca, które mogą znajdować się przy jednym albo więcej atomach węgla, korzystnie w pozycji a albo w. Szczególnie korzystne są grupy CF3, CHF2, CF2Cl albo CH2F.
Grupa acylowa oznacza korzystnie HCO albo C1-C6-alkilo-CO, a zwłaszcza acetyl.
Jeżeli rodnik Ar1 jest podstawiony, podstawnik może znajdować się również przy azocie jako heteroatomie.
1
Rodnik Ar1 oznacza korzystnie grupy: takie, jak fenyl, tienyl, furanyl, tetrazolil, pirolil albo pirazynyl i ewentualnie jest podstawiony, jak podano powyżej.
Szczególnie korzystnie Ar1 jest niepodstawiony albo posiada 1, 2 albo 3 podstawniki, które niezależnie od siebie wybrane są z grupy obejmującej CN, C1-C6-alkil, OC1-C6-alkil, fenyl i chlorowiec.
Rodnik B oznacza korzystnie grupy o wzorach a zwłaszcza
Rodnik Ar2 może posiadać jeden, dwa, trzy albo cztery podstawniki, korzystnie jeden albo dwa podstawniki, które znajdują się zwłaszcza w pozycji meta i/albo para. Podstawniki te niezależnie od siebie wybrane są z grupy obejmującej C1-C6-alkil, chlorowco(C1-C6)alkil, chlorowiec, zwłaszcza chlor, fenyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, tienyl, cyklopentyl i cykloheksyl. Jeżeli jeden z podstawników oznacza grupę C1-C6-alkilową, jest ona korzystnie grupą rozgałęzioną i oznacza zwłaszcza izopropyl albo t -butyl.
Korzystnie Ar2 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, 2-, 3- lub 4- pirydynylową albo 2-, 4(6)- lub 5-pirymidynylową.
Jeżeli jeden z podstawników rodnika Ar2 oznacza 5-członowy pierścień heterocykliczny, to chodzi na przykład o grupy, jak pirolidyna, pirol, tiofen albo pirazol, przy czym korzystna jest grupa pirolowa, pirolidynowa, pirazolowa albo tienylowa.
Jeżeli jeden z podstawników rodnika Ar2 oznacza grupę karbocykliczną, wówczas chodzi zwłaszcza o grupę fenylową, cyklopentylową albo cykloheksylową.
Jeżeli rodnik Ar2 jest skondensowany z grupą karbocykliczną, chodzi zwłaszcza o grupę naftalenową, di- albo tetrahydronaftalenową.
Wynalazek obejmuje również sole addycyjne związków o wzorze I z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.
Jako fizjologicznie tolerowane organiczne i nieorganiczne kwasy w rachubę wchodzą na przykład kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, szczawiowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, adypinowy albo kwas benzoesowy. Dalsze przydatne kwasy opisano w Fortschritte der Arzneimittelforschung, tom 10, strona 224 i następne, Birkhauser Verlag, Bazylea i Stuttgart, 1966.
PL 193 704 B1
Związki o wzorze Imogą posiadać jedno albo więcej centrów asymetrii.
Dlatego w zakres wynalazku wchodzą nie tylko racematy, lecz również odpowiednie enancjomery i diastereoizomery.
Do wynalazku zalicza się każdorazowe odmiany tautomeryczne.
Sposób wytwarzania związków o wzorze I polega na tym, że
a) związek o wzorze ogólnym II
1 w którym Y1 oznacza zwykłą grupę odszczepialną, jak na przykład Hal, alkanosulfonyloksy, arylosulfonyloksy itd., poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym III
HB - Ar2-; (III), albo
b) związek o wzorze ogólnym IV
2 1 w którym Z1 oznacza atom tlenu, grupę NR2 albo atom siarki, zaś A1 oznacza grupę C1-C10-alkilenową albo wiązanie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym V
Y1 - A2 - B -Ar2 (V) , w którym Y1 ma wyżej podane znaczenie, zaś A2 oznacza grupę C2-C10-alkilenową, przy czym 1 2 1 2
A1 i A2 razem posiadają 3 do 10 atomów węgla i A1 i/albo A2 ewentualnie zawierają co najmniej jedną grupę Z, albo
c) związek o wzorze ogólnym VI
w którym Y1 i A1 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym VII
H - Z1 -A -B -Ar2 (VII) , 1 w którym Z1 ma wyżej podane znaczenia, albo
d) związek o wzorze ogólnym VIII
przy użyciu znanych z literatury odczynników takich, jak np 1,3-propanoditiol, KCN/woda, TMSCN albo KCN/morfolina, jakie opisano np. w Albright, Tetrahedron 1983, 39, 3207 albo D. Seebach, Synthesis 1969, 17 i 1979, 19, albo H. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639, albo van Niel i inni, Tetrahedron 1989, 45, 7643 Martin i inni, Synthesis 1979, 633, poddaje się przebiegunowaniu do produktów o wzorze VIIIa (na przykład 1,3-propanoditiolem)
PL 193 704B1
i następnie przedłuża się łańcuch za pomocą związków o wzorze ogólnym IX
Y1 - A3 - B -Ar2 (IX), w którym Y1 ma wyżej podane znaczenie, zaś A3 oznacza grupę C3-C9-alkilenową, która może zawierać grupę Z, przy czym po usunięciu grupy zabezpieczającej albo redukcji otrzymuje się związki o wzorze la
2 2 w którym Z2 oznacza grupę CO albo grupę metylenową, a Z2 i A2 razem posiadają 4-10 atomów węgla, albo
e) związek o wzorze ogólnym VIII poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym X Y2 - A -B -Ar2 (X), 2 w którym Y2 oznacza związek fosforoorganiczny o liczbie koordynacyjnej 5 albo ester kwasu fosfonowego, analogicznie do zwykłych metod, jak na przykład opisanych w Houben Weyl „Handbuch der Organischen Chemie 4. wydanie, Thieme Verlag Stuttgart, tom V/1b strona 383 i następne albo tom V/1c strona 575 i następne.
2
Sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym A oznacza grupę COO albo CONR2, polega na tym, że związek o wzorze ogólnym XI
3 w którym Y3 oznacza grupę OH, OC1-C4, atom chloru albo razem z CO oznacza aktywną grupę karboksylową, zaś A4 oznacza grupę C0-C9-alkilenową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XII
Z3 -A -B -Ar2 (XII), w którym Z3 oznacza grupę OH i NHR2.
Związki o wzorze III są związkami wyjściowymi do wytwarzania związków o wzorach V, VII oraz XII i wytwarza się je standardowymi metodami, jakie opisano np. w J. A. Kiristy i inni, J. Med. Chem. 1978, 21, 1303 albo C.B. Pollard, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2199, albo postępując tak, że
a) związek o wzorze ogólnym XIII
w którym Q oznacza atom wodoru albo zwykłą grupę zabezpieczającą grupę aminową, poddaje się w znany sposób reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym XIV
Y4 - Ar2 (XIV) , w którym Y4 oznacza grupy B(OH)2, -SnR3 (R3 = butyl albo fenyl), trifluorometanosulfonyloksy albo ma znaczenia podane dla Y1, albo
b) związek o wzorze ogólnym XV Q -B1 (XV),
PL 193 704 B1 1 w którym B oznacza grupy o wzorach
Q oznacza atom wodoru albo zwykłą grupę zabezpieczającą grupę aminową, np. butyloksykarbonyl, benzyl albo metyl, a Y4 oznacza grupę odszczepialną, np. OTf, SnBu3, B(OH)2 albo chlorowiec, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym XIVa
Y5 - Ar2 (XIVa) 5 w którym Y5 oznacza pochodną boru, jak np. B(OH)2 albo grupę odszczepialną zawierającą metal, np. SnR3 (R3 = butyl albo fenyl) albo halogenek cynku, gdy Y4 oznacza atom chlorowca lub grupę trifluorometylosulfonyloksy, albo Y5 oznacza atom chlorowca lub grupę trifluorometylosulfonyloksy, gdy Y4 oznacza pochodną boru, jak np. B(OH)2 albo grupę odszczepialną zawierającą metal, np. SnR3 lub halogenek cynku, w znany sposób, jaki opisano w S. Buchwald i inni, Angew. Chem. 1995, 107, 1456 albo J. F. Hartwig i inni, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217 albo
S. Buchwald J. Org. Chem. 1997, 62, 1264 albo F. Kerrigan i inni, Tetrah. Lett. 1998, 39, 2219 i cytowana tam literatura, albo
J. K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504 albo J. K. Stille i inni, J. Org. Chem. 1990, 55, 3014, M. Pereyre i inni „Tin in Organic Synthesis Butterworth 1987; albo
c) związek o wzorze ogólnym XVI
w którym Q ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze M-Ar2, w którym M oznacza metal, jak np. Li, MgY6, a Y6 oznacza atom Br, Cl, I. M-Ar2 można otrzymać metodami znanymi z literatury ze związków o wzorze XIV, albo
d) związek o wzorze ogólnym XVII
Q - B2 - Ar2 (XVII), 2 w którym B2 oznacza grupę o wzorze
a Q ma wyżej podane znaczenie, wytwarza się sposobem znanym z literatury przez redukcję, np. uwodornienie, związków o wzorze ogólnym Q-B3-Ar2 (IIIa), w którym R3 oznacza jedną z wyżej wymienionych nienasyconych grup B.
Związki typu B są albo znane, albo można je wytwarzać analogicznie do znanych sposobów, jak np. 1,4-diazacykloalkany: L. Borjeson i inni, Acta Chem. Scand. 1991, 45, 621; Majahrzahl i inni, Acta Pol. Pharm. 1975, 32, 145; 1-azacykloheptanony: A. Yokoo i inni, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631 i opis patentowy WO 97/25324.
W powyższych wzorach Ar1, R1, A, B, Z i Ar2 mają wyżej podane znaczenia.
Związki typu Ar1-triazol, Ar2, Ar1 są albo znane, albo można je wytwarzać znanymi sposobami, jakie opisano np. w S. Kubota i inni, Chem. Pharm. Bull 1975, 23, 955 albo A.R. Katritzky, C.W. Rees(ed.) „Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press albo „The Chemistry of Heterocyclic Compounds, J. Wiley & Sons Inc. NY oraz cytowana tam literatura.
Związki o wzorze VIII są nowe. Związki o wzorze VIII, w którym Ar1 i R1 mają wyżej podane 11 znaczenia, z wyjątkiem związków, w których R1 oznacza atom wodoru, zaś Ar1 oznacza grupy, jak fenyl, p-tolil, 2-, 3-, i 4-pirydyl, p-chlorofenyl albo p-nitrofenyl stanowią również przedmiot niniejszego wynalazku.
Związki typu wzoru VIII i XI, przy czym A oznacza C0-alkilen, można wytwarzać przez reakcję metalowania 3-arylo-5-H-1,2,4-(4H)-triazoli
PL 193 704B1
i analogicznie do metod opisanych u Kauffman'a i innych, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1972, 11, 846 albo A.R. Katritzky, C.W. (Rees(ed) „Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press tom 5, strona 753.
Związki według wynalazku oraz substancje wyjściowe i półprodukty można wytwarzać również analogicznie do metod opisanych w wymienionych na wstępie publikacjach patentowych.
Powyżej opisane reakcje przeprowadza się na ogół w rozpuszczalniku, w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Przydatnymi rozpuszczalnikami są na przykład estry, jak octan etylu, etery, jak eter dietylowy albo tetrahydrofuran, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dimetoksyetan, toluen, ksylen, ketony, jak aceton i keton metylowo-etylowy, albo alkohole, jak etanol albo butanol.
Reakcje przeprowadza się ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas. Odpowiednimi środkami wiążącymi kwas są nieorganiczne zasady, jak węglan sodu albo potasu, wodorowęglan sodu albo potasu, metanolan sodu, wodorek sodu albo związki metaloorganiczne, jak butylolit lub związki alkilomagnezowe, albo organiczne zasady, jak trietyloamina albo pirydyna, przy czym ostatnie mogą służyć jednocześnie jako rozpuszczalnik.
Reakcje przeprowadza się ewentualnie przy zastosowaniu katalizatora, jak np. metali przejściowych oraz ich kompleksów, np. Pd(PPh)4, Pd(OAc)2 albo Pd(P(oTol)3)4, albo katalizatora przenoszenia faz, np. chlorku tetrabutyloamoniowego albo bromku tetrapropyloamoniowego.
Surowy produkt wyodrębnia się w zwykły sposób, na przykład przez filtrację, oddestylowanie rozpuszczalnika albo ekstrakcję z mieszaniny reakcyjnej itd. Oczyszczanie otrzymanych związków można przeprowadzać w zwykły sposób, na przykład przez przekrystalizowanie z rozpuszczalnika, chromatografię albo przeprowadzenie w związek addycyjny z kwasem.
Sole addycyjne z kwasami wytwarza się w zwykły sposób przez zmieszanie wolnej zasady z odpowiednim kwasem, ewentualnie w roztworze w organicznym rozpuszczalniku, na przykład takim, jak niski alkohol, jak metanol, etanol albo propanol, eter, jak eter metylowo-t-butylowy, keton, jak aceton albo keton metylowo-etylowy, albo ester, jak octan etylu.
Do leczenia wymienionych wyżej chorób zgodne z wynalazkiem związki podaje się w zwykły sposób doustnie albo pozajelitowo, jak podskórnie, dożylnie, domięśniowo, śródotrzewnowo. Można stosować je również w postaci par albo aerozoli przez nosogardziel.
Dozowanie zależy od wieku, stanu i ciężaru pacjenta oraz od sposobu stosowania. Dzienna dawka substancji czynnej wynosi z reguły około 10 do 1000 mg na pacjenta i dzień w przypadku podawania doustnego, a około 1 do 500 na pacjenta i dzień przy podawaniu pozajelitowym.
Wynalazek dotyczy również środków farmaceutycznych, zawierających związki według wynalazku. Środki te występują w powszechnie przyjętych galenowych postaciach stosowania, stałych albo ciekłych, na przykład jako tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, proszki, granulaty, drażetki, czopki, roztwory albo aerozole. Przy tym substancje czynne można przerabiać z powszechnie stosowanymi galenowymi środkami pomocniczymi takimi, jak środki wiążące do tabletek, napełniacze, środki konserwujące, środki rozkruszające do tabletek, środki regulujące płynięcie, zmiękczacze, środki zwilżające, dyspergatory, emulgatory, rozpuszczalniki, środki opóźniające, przeciwutleniacze i/albo propelenty aerozolowe (porównaj H. Sucker i inni, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Tak otrzymane postacie stosowania zawierają substancję czynną zazwyczaj w ilości wynoszącej 1- 99% wagowych.
Poniższe przykłady objaśniają wynalazek, nie ograniczając go.
P r zyk ł a d 1
3-{3-[4-(2-t-butylo-6-trifluorometylo-pirymidyn-4-ylo)-piperazyn-1-ylo]-propylomerkapto}-4-metylo-5-fenylo-1,2,4-(4H)-triazol
A. Wytwarzanie związków wyjściowych:
A.1 2-t-butylo-4-[4-(3-chloropropylo)-piperazyn-1-ylo]-6-trifluorometylopirymidynę i 2,2-dimetylopropanoimidoamid poddano reakcji w znany sposób z trifluorooctanem etylu otrzymując 2-(2,2-dimetylo10
PL 193 704 B1 etylo)-4-hydroksy-6-trifluorometylopirymidynę. Heterocyclic Compounds (John Wiley & Sons, 1994, tom 52, D.J. Brown (wydawca).
C9H11F3N2O, temperatura topnienia: 187-188°C.
A.2 Po chlorowaniu chlorkiem tionylu surowy produkt potraktowano nadmiarem bezwodnej piperazyny, przy czym otrzymano 2-t-butylo-4-piperazyn-1-ylo-6-trifluorometylopirymidynę.
C13H19F3N4, temperatura topnienia: 78-80°C
A.3 Po alkilowaniu otrzymanego związku w tetrahydrofuranie 1-bromo-3-chloropropanem otrzymano 2-t-butylo-4-[4-(2-chloropropylo)-piperazyn-1-ylo]-6-trifluorometylopirymidynę.
C16H24ClF3N4, temperatura topnienia: 83-84°C
Stosowane triazole, o ile nic innego nie podano, wytworzono metodą S. Kubota i innych, Chem. Pharm. Bull, 1975 23, 955 przez reakcję chlorków odpowiednich kwasów karboksylowych z alkilotiosemikarbazydami w pirydynie i następną cyklizację w wodnym roztworze wodorowęglanu sodu względnie addycję hydrazydów odpowiednich kwasów karboksylowych do izocyjanianów alkilu w odpowiednim rozpuszczalniku.
A.4 4-metylo-3-merkapto-5-(tiofen-3-ylo)-1,2,4-(4H)-triazol
Wyodrębniono sól sodową.
1H-NMR (DMSO-d6): 3,7 (3H); 7,5 (m,2H); 7,8 (m,1H).
Temperatura topnienia: 146°C
C7H6N3S2Na (masa cząsteczkowa - 219)
A.5 4-metylo-3-merkapto-5-(2,5-dimetylo-furan-3-ylo)-1,2,4-(4H)-triazol 1H-NMR (DMSO-d6): d = 2,3 (s,3H); 2,5 (s,3H); 3,7 (s,3H); 6,1 (s,1H).
A.6 4-metylo-3-merkapto-5-(2,6-dichloro-fenylo)-1,2,4-(4H)-triazol
Wyodrębniono sól sodową.
1H-NMR (DMSO-d6): d = 3,7 (s,3H); 7,4 (dd, 1H); 7,6 (d,1H); 8,2 (d,1H).
Temperatura topnienia: 220-225°C
A.7 4-metylo-3-merkapto-5-(4-metylosulfonylo-fenylo)-1,2,4-(4H)-triazol 1H-NMR (DMSO-d6): d = 3,7 (s,3H); 7,4 (dd, 1H); 7,6 (d,1H); 8,2 (d, 1H).
Temperatura topnienia: 238-239°C A.8 4-metylo-3-merkapto-5-(3-bromo-pirydylo-5)-1,2,4-(4H)-triazol
Wyodrębniono sól sodową.
1H-NMR (DMSO-d6): d = 3,7 (s,3H); 8,2 (m, 1H); 8,9 (m, 2H).
A.9 4-metylo-3-merkapto-5-(pirol-2-ilo)-1,2,4-(4H)-triazol 1H-NMR (DMSO-d6): d= 3,7 (s,3H); 6,2 (m, 1H); 6,8 (1,2H); 7,0 (m, 1H); 11,8 (s, 1H); 14,0 (s, 1H)
Temperatura topnienia: 200-201°C A.10 4-metylo-3-merkapto-5-(3-benzotienylo)-1,2,4-(4H)-triazol
Wyodrębniono sól sodową.
1H-NMR (DMSO-d6): 3,8 (s,3H); 7,5 (m,2H); 8,0 (m, 3H).
A.11 4-metylo-3-merkapto-5-(4-metylo-tiazol-5-ilo)-1,2,4-(4H)-triazol 1H-NMR (DMSO-d6): 2,4 (s,3H); 3,4 (s,3H); 9,2 (s,1H); 14,1 (s,1H).
A.12 4-metylo-3-merkapto-5-(6-chloro-bifenylo-2)-1,2,4-(4H)-triazol 1H-NMR (DMSO-d6): 3,8 (s,3H); 7,6 (m, 1H); 7,9 (m, 1H); 8,1 (m,3H); 8,4 (s,1H).
A.13 4-metylo-3-merkapto-5-(2,4-dinitrofenylo)-1,2,4-(4H)-triazol
Temperatura topnienia: 250-251°C
MS: m/z = 281[M+]
A.14 4-metylo-3-merkapto-5-(4-CF3-fenylo)-1,2,4-(4H)-triazol
MS: m/z = 259 [M+]
A.15 4-propylo-3-merkapto-5-(2-metylooksazol-4-ilo)-1,2,4-(4H)-triazol
Wyodrębniono sól potasową.
Do roztworu 4,9 g (22,5 mmola) dichlorowodorku hydrazydu kwasu 2-metylooksazolo-4-karboksylowego (wytworzonego przez hydrazynolizę odpowiedniego estru metylowego w metanolowym roztworze) w 60 ml etanolu dodano kolejno 6,22 g (95 mmoli) węglanu potasu oraz 2,4 ml (23 mmole) izotiocyjanianu propylu i ogrzewano przez 4 godziny do wrzenia. Powstałą zawiesinę przesączono, zatężono i pozostałość (6,5 g) oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, chlorek metylenu-metanol 96:4).
PL 193 704B1
Wydajność: 2,3g (39% wydajności teoretycznej).
1H-NMR (CDCl3): d = 1,0 (t,3H); 1,7 (m,2H); 2,6 (s,3H); 4,2 (sm,2H); 8,1 (s,1H); 12,6 (s,1H). A.16 4-propylo-3-merkapto-5-(2-amino-tiazol-4-ilo)-1,2,4-(4H)-triazol
Wyodrębniono sól potasową.
1H-NMR (DMSO-d6): 0,8 (t,3H); 1,6 (m,2H); 3,4 (s,2H); 4,3 (m,2H); 7,4 (s,1H); 13,8.
A.17 4-metylo-3-merkapto-5-(5-metyloimidazol-4-ilo)-1,2,4-(4H)-triazol
Wyodrębniono sól potasową.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,3 (s,3H); 3,4 (s,3H); 7,5 (s,1H);
A.18 4-metylo-3-merkapto-5-(karboksyamido)-1,2,4-(4H)-triazol 1H-NMR (DMSO-d6): 3,7 (s,3H); 7,95 (s,1H); 8,25 (s,1H); 14,2 (s,1H).
MS: m/z = 158 [M+]
A.19 4-metylo-3-merkapto-5-(N-metylopirol-2-ilo)-1,2,4-(4H)-triazol
Do 10,2 g (45,1 mmola) 2-trichloroacetoksy-N-metylopirolu (wytworzonego według Rappoporfa i innych, J. Org. Chem. 1972, 37, 3618) w DMF dodano 10,6 g (101,1 mmola) 4-metylo-3-tiosemikarbazydu oraz katalitycznych ilości dimetyloaminopirydyny i ogrzewano przez 18 godzin w temperaturze 90°C. W temperaturze pokojowej dodano 77 ml wody, zakwaszono 10% HCl, mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C, odsączono od nierozpuszczalnych części i ług macierzysty ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne wysuszono, zatężono i otrzymany surowy produkt ogrzano do wrzenia z 427 ml 1 M roztworu wodorowęglanu sodu. Po zakończonej reakcji odsączono od nierozpuszczalnych części, ług macierzysty zakwaszono stężonym HCl podczas chłodzenia i wyodrębniono wytrąconą substancję stałą.
Wydajność: 2,3 g (27% wydajności teoretycznej)
MS: m/z = 194 [M+] 1H-NMR (DMSO-d6): d = 3,6 (s,3H); 3,9 (s,3H); 6,2 (m, 1H); 6,6 (m,1H); 7,1 (m,1H); 14,0 (1H).
B. Wytwarzanie produktu końcowego
576 mg (3 mmole) 4-merkapto-3-metylo-5-fenylo-1,2,4-(4H)-triazolu (wytworzonego metodą S. Kubota i M. Uda, Chem. Pharm. Bull. (1975), 23, 955-966 przez reakcję chlorku benzoilu z N-metylotiosemikarbazydem i następną cyklizację) oraz 1,1 g (3 mmole) opisanego wyżej pod A.3 związku chloropropylowego w 10 ml suchego DMF razem z 7,2 mg (3 mmole) wodorotlenku litu ogrzewano przez 6 godzin w temperaturze 100°C podczas mieszania. Po ochłodzeniu zadano mieszaninę reakcyjną 50 ml wody i ekstrahowano 3 razy eterem metylowo-t-butylowym. Fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu i zatężono, a pozostałość oczyszczono na drodze chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy). Otrzymaną czystą substancję (920 mg = 59%) przeprowadzono następnie w chlorowodorek przy użyciu eterowego roztworu HCl.
C25H33ClF3N7S (556); temperatura topnienia: 191-193°C.
W analogiczny sposób wytworzono następujące substancje o wzorze ogólnym I, przedstawione w postaci tabelarycznej.
PL 193 704 B1
Tabela
Analiza chlorowodorek tt: 191-193°C chlorowodorek tt: 154-157°C ? £ . o ar χ. e £o X E — 00 o. £ Ti κ ί-Γ T. £ ę tt m 2 ci X i .. m- ε 7„S 3 i £ U σ ?. X - ’ £? X «rt t; σ. χ χ X <N .O Λ . c. £. » 01 E in u-1 Λί. L S· · = o. m r' (N Λί Φ P O Ό o rs o O O P CM O oo j—M ► ·> Λ -P O -P
O \r-' v U u.—A11- o >=Z y
CQ »—1 c >1 <0 P Φ Oj Ή CU piperazynyl piperazynyl r—) ί>ϊ G N Π3 P Φ CU •H Oj
< 1 CO . X o cn 1 t OJ X o to 1 ł co CN X o CO 1 tl M X O w 1
Ίχ Φ S Φ s Φ s Φ £
' P i—1 Σ>1 G 1 a> l4-f 1 >1 <0 o P Φ ε Ή Ό 1 >1 g Φ CM *Ρ Ή G Φ Μ-Ί p-4 > G Φ <P 1 O ł
Przykład f—i CM n sr
PL 193 704B1
Analiza 1H-NMR (CDCI3; ppm): 2.55 (t, 4H); 3.18 (s, 2H); 3.2 (t, 4H); 4.0 (s, 2H); 5.1 (s, IH); 5.2 (s, IH); 5.85 (t, IH); 6.7 (m, 2H); 6.8 (d, IH); 7.2 (d, IH); 7.5 (m, 3H); 7.7 (m, 2H); -0 ~ pT i? 0? ο uh m VΌ 't.ooffi' fi N E I I tn (_) .. CM .. *£“? “Ξ & 1X1 N ΓΏ '—' S -O.® CM Ώ Z 6 g'*'1 vd t g ~ ggg^g Uh . . Γ Uh Uh Uh Uh t-H (N ---(N r-4 m M- 1H-NMR (CDCI3; ppm) 2.1 (m, 2H); 2.5 (m, 6H); 3.4 ([, 2H); 3.6 (s,3H); 3.7 (m, 4H); 4.1 (s, 3H); 5.7 (s,lH); 6.6 (d, IH); 7.3 (m, 2H); 7.5 (m, 3H); 7.7 (m, 3H); 8.2 (d, IH); 8.7 (d, IH). e . μ x“s '•s z-i,i s Sc' X . R Γ~~ ł”* ε g'1^ κϊ/αό §;$ co r> · Λ Η f_j li E g 00 Q <= g CM Cg O cm ·—- t—( r— ''~T <5 ^5. zX. 4_r g X η ΤΈ — 2 <£ 5Γ 1 CM M-C.'— 2 S « £ T-U r—< <S-\O to 1-U
CM U. I 0 LL* /-χ c‘Vo Q 0° ?\r
CQ Γ—1 ^>1 c >1 N ni Φ a -r-ł a piperazynyl 1—1 >1 c >t N Π5 Φ a ’r4 a I-1 >1 G >1 N OJ Φ CL Ή a
I Ί CM t- X ! O 1 CM x 0 II '“'J 0 1 CM X u 1 w CM X u co 1 Ił CM X u CO r 1 CM X 0 ł CM X O £ O i X O 1 co 1
'x Φ s ω £ ω 2 ω S
5-i i—ł >1 G 0) U4 r—f >1 G CD M-ł '-1 >1 G <D 4-1 2-jodofenyl
Przykład U) to l> CO
PL 193 704 B1
1H-NMR (CDC1,; ppm)
PL 193 704B1
Analiza chlorowodorek tt:102’C chlorowodorek tt:155°C 3 £ £ iryA — 5 5 ε oj „ ., X _r ri o> « * £ r- rΪ 6 χ C rr ri 3 χ U M ·. —' r-l y aj. X ś, S 5 Ό 7 z yłsyy i y y £f ·—' T-4 ΓΊ -rt ,—1 chlorowodorek tt:156-160eC CJ o U? rt v—1 f vr rt r—1 rt> -P
03 rt ty \l J' y? •V?’
ω i—1 >1 rt N <0 rt Φ a -rt a i—1 rt N fti rt Φ x -rt a »—1 > rt > N «3 rt Φ a “rt CU irt > rt ►>? H Π3 rt Φ a •HI a rt c > N rfl rt Φ a •rt a
1 Pi X cj ω 1 O] X O co 1 1 o co 1 l Ch e? o ω 1 1 Ol X u co 1
αί 3-metoksy- prop-l-yl Φ S Φ S ω £ Φ s
1 o »—1 K*1 4J P Λ 1 rt M rrt Φ >, -M rf 1 Φ <4-1 1 o <—! ^“1 4J rt £3 F rt> rt i—i ω 4J c: 1 Φ vj> rt 1-1 *rt rt φ M-f 1 H* CM 1-i >1 C Φ rt O i—i >. Φ £ 1 VJ' 1—ί £ rt Φ rt •rt XJ vr
Przykład i—1 lO ?—1 rt τ—1 Γ- i—ł CO ί—1
PL 193 704 B1
Analiza chlorowodorek tt:164-167°C 1H-NMR (ĆDĆb; ppm) 1.3 (s, 9H); 2.1 (m, 2H); 2.6-2.8 (m, 6H); 3.5 (s, 3H); 3.8 (mbr, 4H); 4.6 (t, 2H); 6.5 (s, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.8 (m, 2H); MO ,—.0-1 CM .. . ε Oo 7. di S r- £ U 7 o: M5 5 O\ G'·* 10 > uf « « 6 ί-ł 00 . „ 7 κ <n g ST *n -1—1 i—t x—1 v x i—ł t'·' O o Lf3 xr r4 1 'T r*4 -P
r\j ί-Ι xęr 7/ '1 ,>z
m i—1 >1 g N 03 M ω α Ή α Ή G N 03 H Φ α •H α piperazynyl 1—, >1 G N «3 <P a H α
1 X ο ω I ry X o o 1 1 X o X o 1 Ή ϋ II X o i 1 w o 1
φ £ ty X Φ s Φ S
u < ι—1 >1 G Φ ΙΗ 1 ΡΊ 1—) 2*1 £ Φ 4-4 i—! £ Φ 4-f 1-i £ Φ '1-4
Przykład σι τ—ί O CM i—i CM CM CM
PL 193 704B1
Analiza I A-s. X K S£ - cf CM Ά .·. ~ z p ?: * tśr2^£ CM X - '•O - E \ t r' Q h «Π h ft CJ cn n i K I £r r 2^ -ώ ΐ£- Ά *1ζ, εκκ^χ t-η τ—< r-.] ¢,^ ,_« Ρ ω ο Ο ο 0 CN Ό cn Ο 5—I 2 1 ο ο ί-Ι <7Ί Ο '—ι <—1 * ♦ X 4-» Ο Ρ chlorowodorek tt:164°C 5? (Ν ΓΩ — <Ν „ „ G Κ oJip.£- CX ęN !Χ CU ~ ΓΠ CN CN ir> li 6 “5 β f'- £ G J Pi O ε tt ® & ^C- W '-'CM Z ·σ γμ E « ri E i r _· jH V7 -Th CO OO Ot MD i—( t4 cm rh tri et
1 in *ί/·· ν y Oł Q W7 Ύ
tu «—1 ^Ί Ν Λ Η φ a -Η a 1—1 »Ν U Ν Π3 Ο Φ a Η & 1-1 Ι>Ί α >1 Ν Φ μι Φ •Η a >—1 >1 c >1 N fti H Φ a Ή a
1 ί\· X ο 1 ( X Q ω I ι^ X Ο σ> I X o CC 1
<υ X ω X φ X 0) X
n 1-{ 1>ι C ω Ρ τ ο '4 ΙΕ pirazynylo- fenyl 1-f ci 0) P
Przykład ΓΩ ΓΝ ντ CM lO CN CO CN
PL 193 704 B1
PL 193 704B1
Analiza ο Ρ ο m to Μ χί< ίθ rd e “ 3 -u Ud 4-1 o «! . 7. - X X £ X h £ c E <5 *o ^-Z 'C X 2 χ“ £ Λ Λ> Ό N m T* „ . 0 S 1 s pi w? £ <*) O _ r~C V O tó N cn χ S <Λ *** Z «Λ ι n ł-< ' X d c w x5 & MŚ o «> r4 r- J X <?„ X c 2 X C?4 Ś i''3! S Ί. 5' 'S «, <5 r-> 'A Ό X <d pS ko m ό x e x ś iS2 « o, - ύ-, Ig Ά O Ά r- 5 di· rn N \3 A fi α d ri ό 5 5 Τ >A ΛΑ -_- « σ\ ę X x - r< <1« 5 ϊγ 5 E E E 2 . o~ *n I • * Λί. £? a £· c< _j- p-i t* 1· - ΓΊ τ' E FF F ‘-C o E w d-2 έ .. X --d <n X Λ5. Oΰ X X a E -W O 2 H M £ g <n - fi- 2 X — σ. X ZX ~ Ό KO 1 r < S j. q w -fi -fi -d ~ O Λ-U Oi X £ c- £ Z· e 5 z—m -o ‘P 1 Cd χ O fi <d t/ί *0 - . S & ε, K Ω i Z d. 5 ε, d £ S o £ Ω Z fJ ru d X *P p *P .—, j—t o~
ί\> P v « ΰ z x /o Ύγ 7° Z
ω i—1 > c id N rO P ty Ph -H p f~1 > c >1 W nJ p Φ Cu Ή P i-d id P > N OJ P Φ A -<-i CU <-d id P Id N fO $q φ CU •H P ό 1
< U w o ω 1 1 n x o w 1 1 O w o tn 1 1 f-J X u 1 ffi u o 1 ffi o 1 ω 1 i w υ ω 1
os Φ P o Cl CU Cl Φ S <D X P O P CU -rd
Ίυ i—1 p Q> Ud 1 0 rd id P rd <1) >i & p 1 <D Ud ,—1 >1 P ω Ud rd >. P <D Ud f—1 >1 P Φ Ud
Przykład 1-1 m «3* m rd m m ro LO m
PL 193 704 B1
PL 193 704B1
Analiza o o tn <—1 fc fc £ <Λ JF -c^ O G^· S ?„ Ó. * U 12,04 '-'^ is 8 η e, ’-η--. o nz, . Λ o> *F - « X I S- (N S-' T-l ifc rr σ\ Ρ Λ ir, fc cm t> I chlorowodorek tt:146“C chlorowodorek tt:253°C X *—< 'fc fc 04 ‘Η'Τϊ.'ΰ £? GrngTćó g□ S η. $ fi A AT £ g oo ” Sx z κ ći X rn. c -i <s xi n sSid<oó
'Li v tl? ‘V Li? I X1 v
£Q 1-i >1 c M rtJ Φ fc l—f fc Γ—1 >1 a > N fti U Φ fc •r-f fc »—t >Ί C ΡΊ N ίϋ Vi <P fc Ή fc i—1 Dh G w ffl M 0) fc . Ή fc fc >1 G >1 N Π3 G <P fc -H fc
< 1 m W o CO 1 1 fj w o co F 1 tt> X O ω 1 1 LO OJ o co J L rc o co f
Φ £ i-l > fc O M fc Φ S ω S <D £
’L Φ OlO o ra I -r 5 γ Ht i—1 Ci ω fc ή > G <n fc <—l > ł m 1 1 9 £ 6 >t O Ό U >, X? H 1 -γΊ co fc
Przykład t—1 Ί1 CM X m tp 'TT lO
PL 193 704 B1
PL 193 704B1
Analiza O o PO p—ł -P -P 1H-NMR (CDC1,) 1.2 (d,6H); 1.4 (s,9H); 2.5 (m,7H); 2.9-3.0 (m,3H); 3.5 (s,3H); 3.8 (s,2H); 5.0 (s,lH); 5.2 (s,lH); 6.2 (s,lH); 8.9 (s,lH). O O m τ—1 -P P t _ cn Tt; H O Ά Lr $ n-15 «Ί. Ό 5 ε ^ζ. G C c G o q p og u o; i? n ri b 4 c c o -s K -tn .. .„ .„ z '2-£'£·£ £'£'£' o I c^ ffi c\ tt τ—( m H 05 g g g* g g
Ił v Λ- Μ- v
CQ i—1 >7 G > w nj P <D CU -P Oj i-1 G N tti P 0) Oj P Oj r—1 >. G N ni P Φ Oj -P PU 1—i >1 G JM flj P Φ CU •P Oj
1 m tw X o LO 1 l £N X o 1 X u £ tj » <N X u 1 w 1 1 (N X o 1 X u o l X u 1 CO l σι e\· X o 1 o o l
φ £ Φ S Φ S «Ρ Oj o 1 P G CU
'p P kt G W -P -P o N G Φ ,O l CM u Y'z. 1—( >. G Φ P
Przykład O Lf) t—1 lD CM iO ro LO
PL 193 704 B1
Analiza 2/ Γ Q) £ P — O r-ł Ό o1 O O vo 5 o II OOP P LD \ O rH i~H ·· «» X -P CO U -p X 1H-NMR (CDCh) 0.9 (t,3H); 1.3 (s,9H); 1.7 (m,3H); 1.9 (q,2H); 2.6 (m,9H); 3.3 (t,2H); 3.7 (m,4H); 4.3 (t,2H); 6.6 (s,lH); 8.2 (S,1H). £ C· r-1 H CO mo '-i X c6 AAt' O · m Ξ U ·—· X. o cn 71 o X ri ci Ó\o z <ix śf «- śfST 1 <N 00 r-ł T—< 2 ε e “ ε ε chlorowodorek tt:116°C chlorowodorek tt:76°C (rozkład) MS:m/z=525[M+ ]
P v -\y v
χ piperazynyl piperazynyl r—4 >1 £ Ul N 03 P 0) a Ή α 0 1 / 0 1
1 fi UJ U ω 1 ł m CM X o co l lo CM X u co 1 1 X o 1 X o li o 1 fM X <_> 1 co 1 1 X u 1 X ϋ II u 1 CM X o 1 co 1
Di ω X t-1 >1 a o P a p X Φ X >—l a o P a
p 0 \\ 7 Λν 2-pirolil i” o y τ' Y\ zx οθ τ
Przykład LO lO lO TO lO r- TO m
PL 193 704B1
Analiza ι * s C4 m rt II N Es ÓS S rtl s r- t ci H 1 cn «> rt Ś y xn'i c '— 2 I u « o <n $ Pi ort rt ii |2śyśi i i t e π p SS rt rt <><><> ty ' .„ H C? ci >τ7 ·5 q£ C j PT USoh-B 3 Pi 1' S K r- . n s 1H-NMR (CDCIj): 1.3 (s,9H); 1.4 (s,9H); 1,7 (m,2H); 1.9 (m,2H); 2.5 (m,6H); 2.9 (t,2H); 3.6-3.8 (m,7H); 6.2 (s,lH); 7.4 (dd IH); 7.6 (d,lH); 8.2 (d,lH).
Ληΐ rC\ LL y u*1 y
CO 1-1 > >1 N nJ H 0) a Ή a ό 1 ό 1 1-f >1 Γ? >1 N OS Φ a -rt a
< X o co 1 l X o l i X U t { u 1
Ti <D £ ω £ ω £ 0) £
Ί-ι 4-etynylo- fenyl 3-tienyl 3-tienyl 1 1 3,4-dichlorofenyl
Przykład ! σ» Lf) O rt τ—1 rt CM rt
PL 193 704 B1
Analiza 1H-NMR (CDCU): 1.3 (s,9H); 1.7-2.0 (m,6H); 2.5 (m,6H); 2.9 (t,2H); 3.7-4.1 (9H); 6.2 (s,lH); 6.4 (m,lH); 6.6 (s,lH); 6.8 (m,lH). £ I-1 J c/T pi \o oo ϋ Ρϊορχ (Λ P l-M >_< U o □ e s (J <—< 'm-z >ąOO rp Ό cź X ri cp ud £ TT . - ~ CN z g 1 ^PJ ° έ S E T—l T—ł \—z «·—Z 0Ó O o fP fP τ—1 P P + s P P <n » N e 03 X chlorowodorek tt:131°C MS:m/z=524[M'J
cp 'V ;S/ ApV AryV
ω piperazynyl piperazynyl P >1 C N Π3 p 0) a -H a piperazynyl ó 1
1 X u 1 <N X o co 1 OJ X O w 1 i nj X u 03 1 1 <Ώ X O 03 1
P ω a o ρ CM □ CD X <D X Φ X
N-metylo-2- pirolil 1 >1 $-1 •r~ł a«—i O >1 £ i O lO μ i £2 C l >1 fP Ό V2 1 2 X 2^Z —< c Φ P 1 Cu O t ST pirazynyl
Przykład CO CO iT) P P P P~ P
PL 193 704B1
temperatura topnienia; c = cyklo, np. cProp = cyklopropyl
PL 193 704 B1
Przy tym związki przykładów 20 -25 i 65 otrzymano w następujący sposób.
Przykład 20
3-{3-[4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo)-piperazyn-1-ylo]-propoksy}-4-metylo-5-fenylo-1,2,4-(4H)-triazol
855 mg (3 mmole) 3-jodo-4-metylo-5-fenylo-1,2,4-(4)-triazolu (wytworzonego w wyniku jodowania 4-metylo-5-fenylo-1,2,4-(4H)-triazolu, analogicznie do Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim (1975), 616-619), 1,04 g (3 mmole) 2-t-butylo-4-[4-(3-hydroksypropylo)-piperazyn-1-ylo]-6-trifluorometylopirymidyny (wytworzonej analogicznie do przykładu 1, A.3 przez reakcję produktu otrzymanego według przykładu 1, A.2 z 3-chloropropanolem) i wodorek sodu mieszano w DMF przez 6 godzin w temperaturze 60°C. W celu przerobu mieszaninę reakcyjną zadano lodowatą wodą i ekstrahowano kilkakrotnie eterem metylowo-t-butylowym. Ekstrakt wysuszono siarczanem sodu, usunięto rozpuszczalnik otrzymaną pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol). Wydajność 140 mg (9% wydajności teoretycznej) oleju.
C25H32F3N7O (503) 1H-NMR (CDCl3): 1,3 (s,9H); 2,1 (m,2H); 2,6-2,8 (m, 6H); 3,5 (s,3H); 3,8 (mbr,4H); 4,6 (t,2H);
6,5 (s,1H); 7,6 (m,3H); 7,8(m,2H) .
Przykład 21
3-{4-[4-(2,6-di-t-butylopirymidyn-4-ylo)-piperazyn-1-ylo]-but-1-enylo}-4-metylo-5-fenylo-1,2,4-(4H)-triazol
a. 3-formylo-4-metylo-5-fenylo-1,2,4-(4H)-triazol
18,5 g (116 mmoli) 4-metylo-5-fenylo-1,2,4-(4H)-triazolu rozpuszczono w 235 ml abolutnego THF, oziębiono do temperatury -70°C i w tej temperaturze wkroplono w ciągu 15 minut 85 ml (139 mmoli) 15%roztworu butylolitu w heksanie. Po 45 minutach dodano w ciągu 5 minut 72 ml(1,16 mmola) mrówczanu metylu, przy czym temperatura wzrosła do -50°C. Następnie mieszano jeszcze przez godziny w temperaturze -50 do -70°C i przez 30 minut w temperaturze -25°C, po czym mieszaninę reakcyjną zadano stałym chlorkiem amonu, potem lodowatą wodą i ekstrahowano 3 razy chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 22,8 g pozostałości, którą oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol). Wydajność: 10,9 g (46% wydajności teoretycznej).
C10H9N3O (1 87) 1H-NMR (CDCl3): 3,9 (s,3H); 7,6 (m,3H); 7,7 (m,2H); 10,2(s, 1H).
b. Chlorek 3-[4-(2,6-di-t-butylo-pirymidyn-4-ylo)-piperazyn-1-ylo]-propylo-trifenylofosfoniowy
3,52 g (10 mmoli) 1-chloro-3-[4-(2,6-di-t-butylopirymidyn-4-ylo)-piperazyn-1-ylo]-propanu (wytworzonego analogicznie do przykładu 1, A.3), 1,8 g (12 mmoli) jodku sodu i 3,41 g (13 mmoli) trifenylofosfiny rozpuszczono w 75 ml acetonu i ogrzewano przez 24 godziny do wrzenia przy orosieniu. Po ochłodzeniu odsączono osad pod zmniejszonym ciśnieniem, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniemi pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, chlorek metylenu z 3,5% metanolu).
Wydajność: 6,25 g (88% wydajności teoretycznej)
C37H48lN4P (706) 1H-NMR (CDCl3): 1,3 (s,9H); 1,4 (s,9H); 1,9 (m,2H); 2,4 (m,4H); 2,7 (m,2H) 3,6 (m,4H); 3,9 (mbr,2H); 6,3 (s,1H); 7,6-7,9 (m,15H).
c. 5,88 g (8,3 mmola) wytworzonej powyżej pod b. soli fosfoniowej rozpuszczono w 15 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego, ochłodzono do temperatury 0°C, dodano 280 mg (9,2 mmola) wodorku sodu i po mieszaniu przez 15 minut w temperaturze pokojowej wkroplono w temperaturze 0°C 1,56 g opisanego powyżej pod a. aldehydu, rozpuszczonego w 10 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego. Całość mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej i przez dalsze 2 godziny w temperaturze 40°C, po czym przerobiono z toluenem i wodą. Odsączono od nierozpuszczalnych części. Po wysuszeniu i zatężeniu fazy toluenowej otrzymano 2,6 g oleju. Wydajność surowego produktu: 65% wydajności teoretycznej. W celu oczyszczenia produkt poddano chromatografii (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol),
C29H41N7 (487) 1H-NMR (CDCl3): 1,3 (s,9H); 1,4 (s,9H); 2,6 (m,8H); 3,7 (m,7H); 6,2 (s,1H) 6,4 (d,1H); 7,0 (td,1H); 7,5 (m,3H); 7,7 (m,2H).
PL 193 704B1
Przykład 22
3-{4-[4-(2,6-di-t-butylopirymidyn-4-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo}-4-metylo-5-fenylo-1,2,4-(4H)-triazol
a. 2-[4-metylo-5-fenylo-1,2,4-(4H)-triazol-3-ilo]-1,3-ditian 6,12g (32,6 mmola) aldehydu wytworzonego według przykładu 21 a. rozpuszczono w 16 ml chloroformu, potem w temperaturze 0°C dodano 16 ml kwasu octowego, 3,28 ml (32,6 mmola) 1,3-dimerkaptopropanu i 160 ml eteratu trifluorku boru. Ogrzewano przez 2,5 godziny przy orosieniu, po czym dodano powoli dalsze 2,4 ml dimerkaptopropanu oraz eteratu trifluorku boru i ogrzewano przez dalsze 6 godzin, aż do osiągnięcia całkowitego przereagowania aldehydu. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C mieszaninę reakcyjną nastawiono 10% ługiem sodowyn na pH 9-10, mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C, po czym ekstrahowano 3 razy chlorkiem metylenu. Z wysuszonej i zatężonej fazy rozpuszczalnikowej otrzymano 13,2 g żółtego oleju, który oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, octan etylu). Wydajność: 4,3 g (48% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji stałej.
C13H15N3S2 (277) 1H-NMR (CDCl3): 2,1 (m,2H); 2,9 (m,2H); 3,3 (m,2H); 3,7 (s,3H); 5,3 (s,1H); 7,5 (m,3H); 7,7 (m,2H).
b. 831 mg (3 mmole) opisanego powyżej ditianu rozpuszczono w 7,5 ml suchego THF i w temperaturze -70°C dodano 2,2 ml (3,6 mmola) 15% roztworu butylolitu w n-heksanie. Mieszano przez 60 minut w temperaturze -70 do -50°C, po czym wkroplono 1,06 g (3 mmole) 1-chloro-3-[4-(2,6-di-t-butylopirymidyn-4-ylo)-piperazyn-1-ylo]-propanu, wytworzonego analogicznie do przykładu 1, A.3, rozpuszczonego w 5 ml THF. Całość ogrzano powoli do temperatury pokojowej i ogrzewano jeszcze przez 60 minut w temperaturze 30 do 50°C, aż uzyskano całkowite przeragowanie. W celu przerobu oziębioną mieszaninę reakcyjną potraktowano stałym chlorkiem amonu, a następnie przeniesiono na układ lód/woda i ekstrahowano kilkakrotnie chlorkiem metylenu i eterem metylowo-t-butylowym. Po wysuszeniu i zatężeniu otrzymano 1,74 g (98 % wydajności teoretycznej) podstawionego ditianu, który następnie poddano uwodornieniu w tetrahydrofuranie niklem Raney'a i wodorem w temperaturze 40°C w ciągu 12 godzin. Następnie oddzielono katalizator i pozostałość oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol). Wydajność: 700 mg (49% wydajności teoretycznej) bezbarwnej stałej substancji o temperaturze topnienia 144- 145°C.
C29H43N7 (489)
Przykład 23
Chlorowodorek 3-(4-[4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo)-piperazyn-1-ylo]-butylo}-4-metylo-5-fenylo-1,2,4-(4H)-triazolu.
Związek wytworzono analogicznie do przykładu 22 z zastosowaniem związku chlorowego z przykładu 1, A.3.
C29H34F3N7 (502) 1H NMR (CDCl3): 1,3 (s,9H); 1,7 (m,2H); 1,9 (q,2H); 2,4 (t,2H); 2,5 (t,4H), 2,8 (t,2H); 3,6 (s,3H); 3,75 (m,4H); 6,6 (s,1H); 7,4 (m,3H); 7,6 (m,2H).
Przykład 24
Chlorowodorek 3-{3-[4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo)-piperazyn-1-ylo]-propylomerkapto}-5-(2,5-dimetylofuran-3-ylo)-4-metylo-triazolu
W wyniku reakcji chlorku kwasu 2,5-dimetylofurano-3-karboksylowego z N-metylotiosemikarbazydem i następnej cyklizacji metodą Kubota i Uda, Chem. Pharm. Bull. (1975), 23, 955-966, otrzymano 2,5-dimetylofuran-3-ylo-3-merkapto-4-metylo-1,2,4-(4H)-triazol.
C9H11N3OS (209) 1H NMR (CDCl3): 2,2 (s,3H); 2,3 (s,3H); 3,5 (s,3H); 6,5 (1H).
Przez reakcję analogicznie do przykładu 1B otrzymano wyżej wymieniony związek. Temperatura topnienia: 190-192°C
C25H34F3N7OS HCl (574)
Przykład 25
Chlorowodorek 3-{3-[4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo)-piperazyn-1-ylo]-propylomerkapto}-5-(pirazyn-2-ylo)-4-metylotriazolu
Przez reakcję chlorku kwasu pirazyno-2-karboksylowego, analogicznie do metody Kubota i Uda w przykładzie 24, otrzymano 3-merkapto-4-metylo-5-pirazyn-2-ylo-1,2,4-(4H)-triazol.
Wyżej wymieniony związek otrzymano również analogicznie do przykładu 1B. Temperatura topnienia: 164-169°C.
C23H31F3N9 (522).
PL 193 704 B1
Pr z y k ł a d 26
3-(3-(4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo)-piperazyn-1-ylo)propylomerkapto-4-metylo-5-(1H)-tetrazolilo-5)-1,2,4-(4H)-triazol
a. Amid kwasu 3-(3-(4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo)piperazyn-1-ylo)propylomerkapto-4-metylo-1,2,4-(4H)-triazolo-5-karboksylowego
Do 17 ml DMF dodano 950 mg (6,0 mmoli) amidu kwasu 5-merkapto-4-metylo-1,2,4-(4H)-triazolo-3-karboksylowego, 2,2 g (6,0 mmoli) wytworzonej według przykładu 1.A3 chlorozasady oraz 144 mg (6,0 mmoli) wodorotlenku litu i całość ogrzewano przez 3 godziny podczas mieszania w temperaturze 100°C. Poochłodzeniu dodano 100 ml wody i ekstrahowano eterem metylowo-t-butylowym, fazę rozpuszczalnikową wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie (żel krzemionkowy, chlorek metylenu-metanol 95:5).
Wydajność: 1,65 g (57% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 141-143°C
C20H29F3N8OS (486)
b. 3-(3-(4-(2-t-butylo-6-trifluorometylo-pirymidyn-4-ylo)-piperazyn-1-ylo)propylomerkapto-5-cyjano-4-metylo-1,2,4-(4H)-triazol
1,15 g (24,0 mmoli) wyżej opisanego związku rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu i 2 ml (12,0 mmoli) dipropyloetyloaminy, ochłodzono do temperatury 0°C i dodano powoli 0,5 ml bezwodnika kwasu trifluorooctowego. Mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym przemyto dwa razy wodą, potem 20%roztworem NaHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i roztworem soli kuchennej. Następnie fazę organiczną wysuszono i zatężono. Otrzymano 0,9 g oleju (81% wydajności teoretycznej). Próbkę przeprowadzono w chlorowodorek za pomocą eterowego roztworu HCl.
Temperatura topnienia: 220-222°C
C20H27F3N8S (468)
C20H28ClF3N8S (503,5)
c. 5-(3-(4-(2-t-butylo-6-trifluorometylo-pirymidyn-4-ylo)-piperazyn-1-ylo)propylomerkapto-4-metylo-3-((1H)-tetrazolilo-5)-1,2,4-(4H)-triazol
Do roztworu 0,8 g (1,7 mmola) opisanej wyżej substancji w 1ml DMF dodano 122 mg (1,9 mmola) azydku sodu oraz 100 mg (1,9 mmola) chlorku amonu i ogrzewano w temperaturze 85°C przez 2 godziny podczas mieszania. W celu przerobu mieszaniny reakcyjnej dodano doń trochę wody, roztwór nastawiono za pomocą NaOH na pH 7i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu ekstraktu i zatężeniu otrzymano około 1g pozostałości, którą oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, chlorek metylenu-metanol 8:2).
Wydajność: 0,38 g (43% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 133°C (rozkład)
C20H28F3N11S (511).
Przykłady galenowych postaci stosowania
A. Tabletki
Na tabletkarce prasuje się w zwykły sposób tabletki o następującym składzie:
mg substancji z przykładu1
120 mg skrobi kukurydzianej
13,5 mg żelatyny mg cukru mlekowego
2,25 mg Aerosilu'u® (chemicznie czysty kwas krzemowy wsubmikroskopowym rozdrobnieniu)
6,75 mg skrobi ziemniaczanej (jako 6% klajster)
B. Drażetki mg substancji z przykładu 4 mg masy rdzeniowej mg masy ocukrzającej
Masa rdzeniowa składa się z 9 części skrobi kukurydzianej, 3 części cukru mlekowego i 1części kopolimeru winylopirolidon-octan winylu 60:40.
Masa ocukrzająca składa się z 5 części cukru trzcinowego, 2 części skrobi kukurydzianej, 2 części węglanu wapnia i 1części talku. Tak wytworzone drażetki pokrywa się następnie powłoką odporną na sok żołądkowy.
PL 193 704B1
Badanie biologiczne - badania wiązania receptorów
1) Test wiązania D3
Do badań wiązania użyto fibroblastów mysz CCI 1,3 ekspresjonujących klonowany ludzki receptor D3, do nabycia u Res. Biochemicals Internat. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.
Preparowanie komórek
Komórki ekspresjonujące D3 rozmnożono w RPMI-1640 z 10% płodowej surowicy cielęcej (GIBCO nr 041-32400 N), 100 E/ml penicyliny i 0,2% streptomycyny (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 godzinach komórki przemyto przy użyciu PBS i inkubowano w ciągu 5 minut z PBS zawierającym 0,05% trypsyny. Następnie zobojętniono za pomocą środowiska i zebrano komórki przez odwirowanie przy 300 g. W celu rozpuszczenia komórek peletkę przemyto krótko buforem rozpuszczającym (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 z 10% gliceryny) i następnie inkubowano przez 30 minut w temperaturze 4°C w stężeniu wynoszącym 107 komórek/ml buforu rozpuszczającego. Komórki odwirowano przy 200 g w ciągu 10 minut i peletkę przechowywano w ciekłym azocie.
Testy wiązania
Do testu wiązania receptora D3 przeprowadzono błony w stan zawiesiny w buforze inkubacyjnym (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 ze 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 mm chinolinolu, 0,1% kwasu askorbinowego i 0,1% BSA) w stężeniu wynoszącym około 106 komórek/250 ml 125 wsadu testowego i inkubowano w temperaturze 30°C z 0,1 nM 125jodosulpirydu w obecności i podczas nieobecności badanej substancji. Niespecyficzne wiązanie oznaczono z 10-6 M Spiperonu. Po upływie 60 minut wolny i związany radioligand rozdzielono drogą filtracji przez filtr z włókna szklanego GF/B (Whatman, Anglia) na zbieraczu komórek Skatron (Skatron, Lier, Norwegia) i filtr przemyto lodowato zimnym buforem Tris-HCl, pH 7,4. Zebraną na filtrach radioaktywność oznaczono ilościowo za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego Packard 2200 CA.
Wartości Ki oznaczano przez analizę regresji nieliniowej z programem LIGAND.
2) Test wiązania D2
Hodowla komórek
Komórki HEK-293 ze stabilnie ekspresjonowanymi ludzkimi receptorami D2A dopaminy hodowano w RPMI 1640 z Glutamax'em I™ i 25 mM HEPES z 10% albuminy płodowej surowicy cielęcej. Wszystkie środowiska zawierały 100 jednostek na ml penicyliny i 100 mg/ml streptomycyny. Komórki trzymano w wilgotnej atmosferze z 5% CO2 w temperaturze 37°C.
Preparowanie komórek do badań wiązania prowadzono przez trypsynizację (0,05% roztwór trypsyny) przez 3-5 minut w temperaturze pokojowej. Potem komórki odwirowano przy 250 g przez 10 minut i traktowano w temperaturze 4°C przez 30 minut buforem rozpuszczającym (5 mM Tris-HCl, 10% gliceryny, pH 7,4). Po odwirowaniu przy 250 g przez 10 minut pozostałość przechowywano aż do zużycia w temperaturze -20°C.
Testy wiązania receptorów
125
Receptor D2 dopaminy „stan niskiego powinowactwa ze 125I-Spiperon'em (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich) 5
Zestawy (1 ml) składały się z 1 x 105 komórek w buforze inkubacyjnym (50 mM tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2 i 2mM CaCl2, pH 7,4 z HCl) i 0,1 nM 125I-Spiperon' u (całkowite wiązanie) albo dodatkowo 1mM Haloperidol'u (niespecyficzne wiązanie), albo badanej substancji.
Po inkubacji w temperaturze 25°C w ciągu 60 minut zestawy filtrowano przez filtr z włókna szklanego GF/B (Whatman Anglia) na zbieraczu komórek Skatron (firmy Zinsser, Frankfurt) i filtr przemyto lodowato zimnym buforem 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Zebraną na filtrach radioaktywność oznaczono ilościowo za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego Pakkard 2200 CA.
Ocenę prowadzono, jak wyżej.
Wartości Ki oznaczano przez analizę regresji nieliniowej z programem LIGAND albo przez przeliczenie wartości IC50 za pomocą wzoru Cheng'a i Prusoff'a.
W tych testach związki według wynalazku wykazują bardzo dobre powinowactwo do receptora D3 (< 1 mmolowe, zwłaszcza < 100 nmolowe) oraz duże selektywności wobec receptora D3.

Claims (14)

1. Związki triazolowe o wzorze l ν-ν
I
R1 w którym
Ar1 oznacza grupę fenylową, naftylową albo 5- lub 6-członowy heterocykliczny pierścień aromatyczny wybrany spośród pirolilu, tienylu, furanylu, tiazolilu, imidazolilu, oksazolilu, oksadiazolilu, tetrazolilu, pirydynylu, pirazynylu, pirymidynylu, benzotiofenylu, indolilu, przy czym Ar1 ewentualnie posiada 1, 2 albo 3 podstawniki, które są wybrane niezależnie od siebie spośród grup: C1-C6-alkil, który ewentualnie jest podstawiony przez grupę OC1-C6-alkilową lub chlorowiec; C1-C6-alkoksy, C2-C6-alkinyl, chlorowiec, CN, NR2R2, NO2, SO2R2, lub fenyl, który ewentualnie jest podstawiony grupą C1-C6-alkilową,
A oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę C4-C10-alkilenową albo prostą lub rozgałęzioną grupę C3-C10-alkilenową, która zawiera co najmniej jedną grupę Z, wybraną spośród O, S, NR2, CONR2, COO, CO albo podwójnego wiązania,
B oznacza grupę o wzorze 1 albo, gdy Ar1 oznacza 5- albo 6-członowy heterocykliczny pierścień aromatyczny, który ewentualnie jest podstawiony jak podano, B oznacza ewentualnie również grupę o wzorze
Ar2 oznacza: fenyl, pirydyl, pirymidynyl albo triazynyl, przy czym Ar2 ewentualnie posiada 1 do 4 podstawników, które są wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej OR2, C1-C6-alkil, C2-C6-alkinyl, 22 chlorowco-C1-C6-alkil, chlorowco-C1-C6-alkoksy, chlorowiec, CN, NR2R2, 6-członowy karbocykliczny, aromatyczny albo niearomatyczny pierścień oraz 5-członowy heterocykliczny aromatyczny pierścień o 1 albo 2 heteroatomach wybranych spośród tlenu i azotu, przy czym karbocykliczny albo heterocykliczny pierścień ewentualnie jest podstawiony przez grupy: C1-C6-alkil, fenyl, fenoksy, chlorowiec, OC1-C6-alkil, i/albo ewentualnie jest skondensowany z pierścieniem fenylowvm i przy czym Ar2 ewentualnie jest skondensowany z 6-członowym karbocyklicznym, aromatycznym pierścieniem
R1 oznacza atom wodoru, grupę C3-C6-cykloalkilową albo C1-C6-alkilową, która ewentualnie jest podstawiona przez grupę OC1-C6-alkilową albo fenylową, rodniki R2 ewentualnie są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru albo grupę C1-C6-alkilową, która ewentualnie jest podstawiona przez grupę fenylową, oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, z wyjątkiem związków o wzorach
PL 193 704B1 oraz ich soli.
1
2. Związki triazolowe o wzorze I według zastrz. 1, w którym Ar1 oznacza grupę fenylową, naftylową albo 5-lub 6-członowy heterocykliczny pierścień aromatyczny wybrany spośród pirolilu, tienylu, furanylu, tiazolilu, imidazolilu, oksazolilu, oksadiazolilu, tetrazolilu, pirydynylu, pirazynylu, pirymidynylu, benzotiofenylu lub indolilu, przy czym Ar1 ewentualnie posiada 1, 2 albo 3 podstawniki, które są wybrane, niezależnie od siebie, spośród grup: C1-C6-alkil, który ewentualnie jest podstawiony przez grupę OC1-C6-alkilową lub chlorowiec; C1-C6-alkoksy, C2-C6-alkinyl, chlorowiec, CN, NR2R2, NO2, SO2R2, albo fenyl, który ewentualnie jest podstawiony przez grupę C1-C6-alkilową,
A oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę C4-C10-alkilenową albo prostą lub rozgałęzioną grupę C3-C10-alkilenową, która zawiera co najmniej jedną grupę Z, wybraną spośród O, S, NR2, CONR2, COO, CO, podwójnego wiązania,
B oznacza grupę o wzorze
Ar2 oznacza grupy: fenyl, pirydyl, pirymidynyl albo triazynyl, przy czym Ar2 ewentualnie posiada 1do 4 podstawników, które są wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej OR2, C2-C6-alkinyl, C1-C6-alkil, chlorowco-C1-C6-alkil, chlorowco-C1-C6-alkoksy, chlorowiec, CN, NR2R2, 6-członowy karbocykliczny, aromatyczny albo niearomatyczny pierścień oraz 5-członowy heterocykliczny aromatyczny pierścień o 1albo 2 heteroatomach jak tlen i azot, przy czym karbocykliczny albo heterocykliczny pierścień ewentualnie jest podstawiony przez grupy: C1-C6-alkil, fenyl, fenoksy, chlorowiec, OC1-C6 -alkil i przy czym Ar2 ewentualnie jest skondensowany z karbocyklicznym pierścieniem wyżej określonego rodzaju,
R1 oznacza atom wodoru, grupę C3-C6-cykloalkilową albo C1-C6-alkilową, która ewentualnie jest podstawiona przez grupy: OC1-C6-alkilową albo fenylową, rodniki R2 ewentualnie są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru albo grupę C1-C6-alkilową, która ewentualnie jest podstawiona przez grupę fenylową, oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.
3. Związki triazolowe o wzorze I według zastrz. 1albo 2, w którym A oznacza grupę C4-C10-alkilenową albo C3-C10-alkilenową, która ewentualnie zawiera co najmniej jedną grupę Z, wybraną spośród atomu tlenu, siarki i podwójnego wiązania.
PL 193 704 B1 1
4. Związki triazolowe o wzorze I według jednego z zastrz. 1do 3, w którym Ar1 oznacza grupy takie, jak fenyl, tienyl, furanyl, tetrazolil, pirolil albo pirazynyl i ewentualnie jest podstawiony, jak podano w zastrz. 1.
1
5. Związki triazolowe o wzorze I według jednego z zastrz. 1 do 4, w którym Ar1 jest niepodstawiony albo posiada 1, 2 albo 3 podstawniki, które niezależnie od siebie wybrane są z grupy obejmującej CN, C1-C6-alkil, OC1-C6-alkil, fenyl i chlorowiec.
1
6. Związki triazolowe o wzorze I według jednego z zastrz. 1 do 5, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową albo C3-C6-cykloalkilową.
7. Związki triazolowe o wzorze I według jednego z zastrz. 1 do 6, w którym Ar2 oznacza grupę fenylową, pirydynylową albo pirymidynylową, która ewentualnie zawiera 1albo2 podstawniki, które są wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej C1-C6-alkil, C2-C6-alkinyl, chlorowiec, CN, chlorowco(C1-C6)alkil, O(C1-C6)alkil, fenyl, pirolil, indolil i cykloheksyl.
8. Związki triazolowe o wzorze I według zastrz. 7, w którym podstawnik albo podstawniki są wybrane niezależnie od siebie z grupy obejmującej C1-C6-alkil, fenyl, chlorowco(C1-C6) alkil, a zwłaszcza CF3, CHF2 i CF2Cl.
9. Związki triazolowe o wzorze I według zastrz. 1, w którym
Ar1 oznacza grupę fenyIową, która ewentualnie jest podstawiona przez grupy: C1-C6-alkil, OC1-C6-alkil, CN, fenyl albo chlorowiec,
A ma znaczenia podane w zastrz. 1.
— / NB oznacza grupę o wzorze \/ i
Ar2 oznacza grupę pirymidynylową, która ewentualnie jest podstawiona przez grupy: C1-C6-alkil, chlorowco-C1-C6-alkil, chlorowco-C1-C6-alkoksy, pirolil albo indolil.
10. Związki triazolowe o wzorze Iwedług zastrz. 9, w którym
Ar1 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez grupę C1-C6-alkilową,
OC1-C6-alkilową albo chlorowiec, zaś
A oznacza grupę -S(CH2)3-10-albo -(CH2)4-10-.
11. Związki triazolowe o wzorze Iwedług jednego z zastrz.1do 8, w którym
Ar1 oznacza 5- albo 6-członowy heterocykliczny pierścień aromatyczny wybrany spośród pirolilu, tienylu, furanylu, tiazolilu, imidazolilu, oksazolilu, oksadiazolilu, tetrazolilu, pirydynylu, pirazynylu, pirymidynylu, benzotiofenylu, indolilu, przy czym pierścień ewentualnie jest podstawiony, jak podano w zastrz.1, B oznacza grupę owzorze zaś A i Ar2 mają znaczenia podane w zastrz. 1.
12. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden związek według jednego z zastrz. 1 do 11 i ewentualnie zwykle stosowane fizjologicznie dopuszczalne nośniki i/albo substancje pomocnicze.
13. Zastosowanie co najmniej jednego związku według jednego z zastrz. 1do 11 do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia chorób, które reagują na antagonistów względnie agonistów receptorów D3 dopaminy.
PL 193 704B1
14. Związki o wzorze VIII
1 1 1 w którym Ar1 i R1 mają znaczenia podane w zastrz. 1, z wyjątkiem związków, w których R1 1 oznacza atom wodoru, zaś Ar1 oznacza grupy, jak fenyl, p-tolil, 2-, 3-i 4-pirydyl, p-chlorofenyl albo p-nitrofenyl.
PL98337904A 1997-07-07 1998-07-03 Związki triazolowe, środek farmaceutyczny zawierający związki triazolowe oraz zastosowanie związkówtriazolowych PL193704B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19728996A DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1997-07-07 Triazolverbindungen und deren Verwendung
PCT/EP1998/004138 WO1999002503A1 (de) 1997-07-07 1998-07-03 Triazolverbindungen und deren verwendung als dopamin-d3-liganden

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337904A1 PL337904A1 (en) 2000-09-11
PL193704B1 true PL193704B1 (pl) 2007-03-30

Family

ID=7834914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98337904A PL193704B1 (pl) 1997-07-07 1998-07-03 Związki triazolowe, środek farmaceutyczny zawierający związki triazolowe oraz zastosowanie związkówtriazolowych

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6472392B1 (pl)
EP (1) EP0994865B1 (pl)
JP (1) JP2002507999A (pl)
KR (1) KR20010021538A (pl)
CN (1) CN1144791C (pl)
AR (1) AR015713A1 (pl)
AT (1) ATE214057T1 (pl)
AU (1) AU748810B2 (pl)
BG (1) BG65029B1 (pl)
BR (1) BR9810984A (pl)
CA (1) CA2296102A1 (pl)
CO (1) CO4950565A1 (pl)
CZ (1) CZ302359B6 (pl)
DE (2) DE19728996A1 (pl)
DK (1) DK0994865T3 (pl)
ES (1) ES2174465T3 (pl)
HR (1) HRP20000014A2 (pl)
HU (1) HUP0003332A3 (pl)
ID (1) ID24839A (pl)
IL (1) IL133603A0 (pl)
NO (1) NO20000048D0 (pl)
NZ (1) NZ502181A (pl)
PL (1) PL193704B1 (pl)
PT (1) PT994865E (pl)
SI (1) SI0994865T1 (pl)
SK (1) SK285342B6 (pl)
TR (1) TR200000009T2 (pl)
TW (1) TW538041B (pl)
WO (1) WO1999002503A1 (pl)
ZA (1) ZA985867B (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
AR023681A1 (es) 1998-10-08 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Derivados de tetrahidrobenzazepinas, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento.
AR022228A1 (es) * 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para la preparar dicha composicion
EP1272187B1 (de) * 2000-03-27 2008-07-30 Abbott GmbH & Co. KG Dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von sucht
DE10109867A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
DE10109866A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
HUP0103986A2 (hu) * 2001-09-28 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új karbonsavamid szerkezetet tartalmazó piperidinil vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0103987A3 (en) * 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
AU2002354410A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Japan Tobacco Inc. Triazole compound and medicinal use thereof
DE10304870A1 (de) * 2003-02-06 2004-08-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung
US20040204422A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US7320979B2 (en) * 2003-04-14 2008-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US6919342B2 (en) 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
US6818631B1 (en) 2003-08-15 2004-11-16 Nippon Soda Co. Ltd. Fungicidal pyrimidine derivatives
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
ATE529114T1 (de) 2003-12-18 2011-11-15 Abbott Gmbh & Co Kg Tetrahydrobenzazepine und ihre verwendung in der modulation des dopamin-d3-rezeptors
DE102004027359A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyridin-2-onverbindungen und deren Verwendung
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
DE602005018366D1 (de) * 2004-08-09 2010-01-28 Abbott Gmbh & Co Kg Zur behandlung von auf eine modulation des dopamin-d3-rezeptors ansprechende erkrankungen geeignete 4-piperazinylpyrimidinverbindungen
CN101384263A (zh) 2004-12-02 2009-03-11 艾博特股份有限两合公司 适合治疗对多巴胺d3受体调节产生反应的疾病的三唑化合物
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
AU2008297877C1 (en) * 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
MY152078A (en) 2007-09-14 2014-08-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones
PA8802101A1 (es) 2007-11-02 2009-08-26 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 1,2,4-3,5-diona adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
CA2704436C (en) 2007-11-14 2016-01-05 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
RU2512283C2 (ru) 2008-11-28 2014-04-10 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
PT2430022E (pt) 2009-05-12 2013-12-26 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas
EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
ES2550667T3 (es) 2010-02-18 2015-11-11 Vtv Therapeutics Llc Derivados de fenilheteroarilo y métodos de uso de los mismos
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9376396B2 (en) 2012-10-22 2016-06-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Acylaminocycloalkyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of dopamine D3 receptor
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
MA54133B1 (fr) 2018-03-08 2022-01-31 Incyte Corp Composés d'aminopyrazine diol utilisés comme inhibiteurs de pi3k-y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
US20230212144A1 (en) * 2020-05-29 2023-07-06 Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation 5-membered heteroaryl derivative containing at least one n, and pharmaceutical composition for preventing or treating mental disorders, containing same as active ingredient

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE258033C (pl)
DE139083C (pl)
DE139082C (pl)
GB1053085A (pl) 1964-03-26
US3362956A (en) 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
DE1620016C3 (de) 1966-07-02 1979-08-30 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 3-{Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE756127A (fr) 1969-09-12 1971-03-15 Hoechst Ag Ethers heterocycliques et leur preparation
DE2110568A1 (de) 1971-03-05 1972-09-07 Merck Patent Gmbh Neue N-Acyl-(piperazinoalkyl)-pyrazole
US4408049A (en) 1980-09-17 1983-10-04 The Upjohn Company Substituted piperazinyl-1,2,4-triazoles
US4338453A (en) * 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
US4404382A (en) 1980-09-17 1983-09-13 The Upjohn Company Piperazinyl-substituted imidazoles
US4487773A (en) 1981-03-16 1984-12-11 Mead Johnson & Company 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
US4575555A (en) 1983-06-29 1986-03-11 Mead Johnson & Company 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative
US4613600A (en) 1983-09-30 1986-09-23 Mead Johnson & Company Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
FR2580648B1 (fr) 1985-04-17 1987-05-15 Adir Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2601952B1 (fr) 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
US4784998A (en) 1987-04-06 1988-11-15 Bristol-Myers Company 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds
SE8803429D0 (sv) 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
DE3923675A1 (de) 1989-07-18 1991-01-24 Basf Ag Amonoalkylsubstituierte 2-aminothiazole und diese enthaltende therapeutische mittel
JP2814600B2 (ja) 1989-08-31 1998-10-22 正幸 石川 排尿障害治療剤
FR2672052B1 (fr) 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2658514B1 (fr) 1990-02-19 1992-06-19 Irceba Nouveaux derives du methyl-4 thiazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9021535D0 (en) 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5273977A (en) 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
DE4119756A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119758A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 2-amino-5-mercaptothiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119755A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119757A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
US5256664A (en) 1992-04-28 1993-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
DE4425144A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
DE4425145A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
DE4425143A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
US5688795A (en) 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists
DE19600934A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
BG104056A (en) 2000-07-31
NO20000048L (no) 2000-01-06
IL133603A0 (en) 2001-04-30
WO1999002503A1 (de) 1999-01-21
DE19728996A1 (de) 1999-01-14
PL337904A1 (en) 2000-09-11
CZ302359B6 (cs) 2011-04-06
BR9810984A (pt) 2000-08-15
DE59803292D1 (de) 2002-04-11
ZA985867B (en) 2000-01-10
HUP0003332A3 (en) 2002-02-28
PT994865E (pt) 2002-08-30
EP0994865A1 (de) 2000-04-26
NZ502181A (en) 2000-10-27
TR200000009T2 (tr) 2000-06-21
ES2174465T3 (es) 2002-11-01
NO20000048D0 (no) 2000-01-06
SK173799A3 (en) 2000-06-12
ID24839A (id) 2000-08-24
SI0994865T1 (en) 2002-04-30
US6472392B1 (en) 2002-10-29
ATE214057T1 (de) 2002-03-15
CN1262678A (zh) 2000-08-09
KR20010021538A (ko) 2001-03-15
SK285342B6 (sk) 2006-11-03
CN1144791C (zh) 2004-04-07
JP2002507999A (ja) 2002-03-12
HRP20000014A2 (en) 2001-04-30
HUP0003332A2 (hu) 2001-06-28
AU748810B2 (en) 2002-06-13
CZ200036A3 (cs) 2001-03-14
AR015713A1 (es) 2001-05-16
CA2296102A1 (en) 1999-01-21
EP0994865B1 (de) 2002-03-06
TW538041B (en) 2003-06-21
BG65029B1 (bg) 2006-12-29
CO4950565A1 (es) 2000-09-01
DK0994865T3 (da) 2003-04-14
AU8731698A (en) 1999-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193704B1 (pl) Związki triazolowe, środek farmaceutyczny zawierający związki triazolowe oraz zastosowanie związkówtriazolowych
US9732046B2 (en) Substituted 1,2,4-triazines as tubulin inhibitors
ES2334326T3 (es) Compuestos de triazol con afinidad al receptor de pomada d3.
KR100441073B1 (ko) 치환된아자-및디아자시클로헵탄및시클로옥탄화합물및그의용도
SI9520080A (sl) Substituirane pirimidinske spojine in njihova uporaba
CZ9797A3 (en) Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
MXPA04008807A (es) Derivados de 4-(imidazol-5-il)-2-(4-sulfonilanilino)pirimidina con actividad inhibidora de cdk.
CN102245597A (zh) 用于抑制chk1的化合物
Shetty et al. Synthesis and Pharmacological Evaluation of N-(3-(1 H-Indol-4-yl)-5-(2-methoxyisonicotinoyl) phenyl) methanesulfonamide (LP-261), a Potent Antimitotic Agent
US20220298186A1 (en) Biaryl dialkyl phosphine oxide fpr2 agonists
JP4114950B6 (ja) トリアゾール化合物及び該化合物の使用
Banoji et al. Full Title Synthesis, Characterization, Cytotoxic Evaluation and Molecular Docking Studies of Novel 1, 2, 3-Triazole Based Chalcones
MXPA00000012A (en) Triazole compounds and the use thereof as dopamine-d3
MXPA06006111A (en) Tubulin inhibitors