CN101384263A - 适合治疗对多巴胺d3受体调节产生反应的疾病的三唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其生理上可耐受的酸加成盐，其中n为1或2，Ar为C连接的1，2，4－三唑基，并且在其余的碳原子上带有基团R1，在其中一个氮原子上带有基团R1a；R1为氢、C1－C6烷基、C3－C6环烷基、C1－C4烷氧基甲基、氟代C1－C6烷基、氟代C3－C6环烷基、氟代C1－C4烷氧基甲基、或任选取代的苯基或者5元或6元杂芳基；R1a为氢或C1－C4烷基；R2为C1－C6烷基、C3－C6环烷基、氟代C1－C6烷基或氟代C3－C6环烷基。本发明还涉及包含至少一种式(I)三唑化合物和/或其至少一种生理上可耐受的酸加成盐的药物组合物，还涉及治疗对多巴胺D3受体拮抗剂或多巴胺D3激动剂产生有益反应的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的至少一种式(I)三唑化合物或其生理上可耐受的酸加成盐。

Description

适合治疗对多巴胺D3受体调节产生反应的疾病的三唑化合物
发明背景
本发明涉及新的三唑化合物。这些化合物具有有价值的治疗性能，特别适合治疗对多巴胺D3受体调节产生反应的疾病。
神经元尤其可通过G蛋白偶联受体等获得信息。许多物质通过这些受体发挥作用。其中之一就是多巴胺。已经证实多巴胺的存在及其作为神经递质的生理学功能。多巴胺能递质系统的病症导致中枢神经系统疾病，这些疾病包括例如精神分裂症、抑郁症和帕金森病(Parkinson’s disease)。这些疾病以及其它一些疾病能用与多巴胺受体相互作用的药物进行治疗。
直到1990年，药理学上才明确定义了两个多巴胺受体亚型，称为D1和D2受体。最近，发现了第三个亚型——D3受体，D3受体表现出介导抗精神病和抗帕金森病的一些作用(J.C.Schwartz等，“TheDopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics”in NovelAntipsychotic Drugs，H.Y.Meltzer编著，Raven Press，New York 1992，第135-144页；M.Dooley等，Drugs and Aging 1998，12:495-514；J.N.Joyce，Pharmacology and Therapeutics 2001，90:231-59，“The DopamineD3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic andAntiparkinsonian Drugs”)。此后，多巴胺受体被分为两个家族。一个是由D2、D3和D4受体组成的D2家族，另一个是由D1和D5受体组成的D1家族。
鉴于D1和D2受体分布广泛，D3受体的表达呈现区域选择性。因此，这些受体主要见于边缘系统和中脑边缘多巴胺系统的投射区，特别是伏隔核，但也见于其它区域，例如扁桃体。由于这种相当程度的区域选择性表达，D3受体被认为是具有极少副作用的靶，人们认为，选择性D3配体将具有已知抗精神病药物的性能时，而且不会有多巴胺D2受体介导的神经性副作用(P.Sokoloff等，Arzneim.Forsch./Drug Res.42(1):224(1992)，“Localization and Function of the D3Dopamine Receptor”；P.Sokoloff等，Nature，347:146(1990)，“MolecularCloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor(D3)as aTarget for Neuroleptics”)。
之前有多种文献已经介绍了对多巴胺D3受体有亲和力的三唑化合物，例如已公布的PCT申请WO 96/02520、WO 99/02503、WO00/42036、WO 00/42037、WO 00/42038。这些化合物中的一些对多巴胺D3受体具有高亲和力，并因此被认为适合治疗中枢神经系统疾病。遗撼的是，它们对D3受体的选择性不总是令人满意。此外，用这样的已知化合物常常难以在脑部达到较高浓度。因此需要提供新的化合物，对D3受体的选择性提高或者具有更好的药理学特性，例如较高的脑血浆比率、较高的生物利用度、良好的代谢特性(例如降低对线粒体呼吸作用的抑制)以及与细胞色素P450同工酶相互作用的良好特性。
发明概述
已经发现某些三唑化合物对多巴胺D3受体表现出令人惊讶和预料不到的高选择性结合并且在脑部达到高水平的能力。这样的化合物为以下通式I的化合物及其生理上可耐受的酸加成盐，
Figure A200580047498D00081
其中
n为1或2，
Ar为C连接的1，2，4-三唑基，并且在其余的碳原子上带有基团R1，在其中一个氮原子上带有基团R1a；其中
R1为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基甲基、氟代C1-C6烷基、氟代C3-C6环烷基、氟代C1-C4烷氧基甲基、苯基或者5元或6元杂芳基，其中苯基和杂芳基可以未被取代或被1、2、3或4个彼此独立选自以下的Ra取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4-烷基、氟代C1-C4烷基、CN、NO2、OR3、NR3R4、C(O)NR3R4、O-C(O)NR3R4、SO2NR3R4、COOR5、SR6、SOR6、SO2R6、O-C(O)R7、COR7或C3-C5环烷基甲基，其中苯基和杂芳基还可以带有苯基或者芳族5元或6元C连接的杂芳族基团，所述杂芳族基团包含1个作为环原子的氮原子和另外的0、1、2或3个彼此独立选自O、S和N的杂原子，其中最后提到的2个基团可以带有1、2、3或4个上述基团Ra；
R1a为氢或C1-C4-烷基；
R2为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氟代C1-C6烷基或氟代C3-C6环烷基；
R3、R4、R5、R6和R7彼此独立地为H，任选被OH、C1-C4烷氧基或苯基取代的C1-C6烷基，C1-C4卤代烷基或苯基，其可以带有1、2或3个选自以下的基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR3aR4a、CN、C1-C2氟烷基和卤素，其中R3a和R4a彼此独立地为H，任选被OH、C1-C4烷氧基或苯基取代的C1-C6烷基，C1-C4卤代烷基或苯基，其可以带有1、2或3个选自以下的基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、NH(C1-C4烷基)和N(C1-C4烷基)2，R4也可为基团COR8，其中R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苯基，其可以带有1、2或3个选自以下的基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR3R4、CN、C1-C2氟烷基和卤素，R3和R4可以与它们所结合的氮原子一起形成N连接的5或6元饱和杂环，该杂环可包含1个氧原子或另外1个作为环原子的氮原子，并且可以带有1、2、3或4个C1-C6烷基。
因此，本发明涉及通式I的三唑化合物及其生理上可耐受的酸加成盐。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式I三唑化合物和/或其至少一种生理上可耐受的酸加成盐，以及合适的生理学上可接受的载体和/或辅助物质。
本发明还涉及一种对多巴胺D3受体拮抗剂或多巴胺D3激动剂作用产生反应的疾病的治疗方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的至少一种式I三唑化合物和/或其至少一种生理上可耐受的酸加成盐。
发明详述
对多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂作用产生反应的疾病包括中枢神经系统障碍和疾病，特别是情感障碍、神经性障碍、应激障碍和身心障碍以及精神病，尤其是精神分裂症、抑郁症、双相障碍、物质滥用、痴呆、严重抑郁症、焦虑症、孤独症、伴有或没有多动障碍的注意力缺陷和人格障碍。另外，D3介导的疾病可包括肾功能障碍，特别是糖尿病引起的肾功能障碍(参见WO 00/67847)。
根据本发明，可使用上述一种或多种通式I化合物治疗上述适应症。当式I化合物具有一个或多个不对称中心时，还可以使用对映异构体混合物，特别是外消旋体、非对映异构体混合物和互变异构体混合物；然而优选基本纯净的相应对映异构体、非对映异构体和互变异构体。
同样可以使用式I化合物的生理上可耐受的盐，尤其是生理上可耐受的酸的酸加成盐。合适的生理上可耐受的有机酸和无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、具有1-12个碳原子的有机磺酸(例如C1-C4-烷基磺酸例如甲磺酸、环脂族磺酸例如S-(+)-10-樟脑磺酸和芳族磺酸例如苯磺酸和甲苯磺酸)、二羧酸和三羧酸以及具有2-10个碳原子的羟基羧酸例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、粘酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸和己二酸，以及顺式和反式肉桂酸、糠酸和苯甲酸。其它可利用酸参见Fortschritte derArzneimittelforschung[Advances in Drug Research]，第10卷，第224 ff.页，
Figure A200580047498D0011154001QIETU
 Verlag，Basel and Stuttgart，1966。式I化合物的生理上可耐受的盐可为一盐、二盐、三盐和四盐，即在每个式I分子上可包含1、2、3或4个上述酸分子。所述酸分子可以它们的酸性形式或阴离子存在。
本文使用的C1-C6烷基为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基。
本文使用的“5元或6元芳族基团”包括芳族单环基团，其包含1、2、3或4个作为环原子的彼此独立选自O、S和N的杂原子。实例为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、四唑基、噻二唑基和三唑基。
本发明第一个实施方案涉及式I化合物，其中Ar为式Ar-1的基团，
Figure A200580047498D00111
其中#表示与基团S(O)n的硫原子的结合位，R1如本文中定义。
本发明第二个实施方案涉及式I化合物，其中Ar为式Ar-2的基团，
Figure A200580047498D00112
其中#表示与基团S(O)n的硫原子的结合位，R1和R1a如本文中定义。
本发明第三个实施方案涉及式I化合物，其中Ar为式Ar-3的基团，
其中#表示与基团S(O)n的硫原子的结合位，R1和R1a如本文中定义。
R1a优选为氢或甲基，特别是甲基。
关于使用本发明化合物作为多巴胺D3受体配体，优选这样的式I化合物：其中基团R1为氢、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、C1-C4烷氧基甲基或三氟甲基，特别是氢、C1-C4烷基、环丙基、环丁基、CH2-OCH3、CH2-OCH2H5或三氟甲基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、叔丁基或三氟甲基，最优选氢或甲基。
优选R2为C3-C4烷基或氟代C1-C2烷基，特别是正丙基、异丙基或叔丁基，或者三氟甲基或二氟甲基。更优选这样的化合物：其中R2为叔丁基、二氟甲基或三氟甲基，最优选这样的化合物：R2为叔丁基。优选的式I化合物的R2基团也可以带有C3-C4环烷基或氟代C3-C4环烷基。
在另一个实施方案中，R1为任选取代的苯基或者任选取代的5元或6元杂芳基，可以是未被取代的或者如上所述被取代。在苯基和5元或6元杂芳基上的优选取代基包括卤素(特别是氟或氯)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟代C1-C2烷基和氟代C1-C2烷氧基。优选取代基数量为0、1或2。优选芳族基团为苯基、噻吩基和吡咯基，它们是未被取代的或者如上所述被取代。合适基团的实例包括苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-噻吩基、3-噻吩基和1-甲基-吡咯-2-基。
本发明化合物可用例如相应的式II硫基前体制备，
Figure A200580047498D00122
其中Ar和R2如上定义，使硫醚部分氧化，得到亚磺酰基衍生物Ia(n＝1)和/或磺酰基衍生物Ib(n＝2)，具体的产物取决于氧化剂的量或反应条件(参见流程1)。合适的氧化试剂包括过酸例如间氯过苯甲酸(mCPBA)(反应条件参见例如Tetrahedron Lett.，2001，42(46)，8161)、高碘酸盐例如高碘酸钠(反应条件参见例如Can.J.Chem.，2001，79，(8)，1238)、有机过氧化物和无机过氧化物例如叔丁基过氧化氢、过氧化氢(反应条件参见例如J.Heterocycl.Chem.，2001，38(5)，1035)、过硫酸氢钾制剂(反应条件参见例如Bioorg.Med.Chem Lett.，2001，11，(20)，2723)、单过氧邻苯二甲酸镁(反应条件参见例如Synthesis，2001，12，1778)等，优选过硫酸氢钾制剂。
流程1：
Figure A200580047498D00131
手性亚磺酰基衍生物Ia也可如下制备：用例如酒石酸二乙酯/叔丁基过氧化氢/四异丙氧基钛对映选择性氧化(参见(i)J.Med.Chem.，2002，45，3972)，将过氧化氢与手性配体结合到固相载体(参见例如Chem.Commun.2001，24，2594)，过氧化氢、钒酸盐催化剂以及作为手性配体的(1S，2R)-N-(1-(2-联苯基)-2-OH-3-萘基亚甲基)-1-氨基-2-茚满醇(参见例如Synlett.，2002，1，161)，1-(2-呋喃基)-1-甲基乙基过氧化氢/四异丙氧基钛和(R)-或(S)-联二萘酚(binol)(参见例如Tetrahedron：Asymmetry，2001，12(20)，2775)，或者(S，S)-或(R，R)-酒石酸二乙酯/四异丙氧基钛/氢过氧化枯烯(参见例如Nature Reviews in Drug Discovery，2003，663)。
一些通式II化合物，也就是式II化合物及其生理上可耐受的酸加成盐为新的化合物并因此构成本发明的组成部分，它们在下文作为化合物IIa被提到，在式II化合物中
R1选自C2-C6-烷基、氟代C1-C6-烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基甲基、氟代C3-C6环烷基和氟代C1-C4烷氧基甲基，和
R2选自C1-C6烷基和氟代C1-C6烷基。
本发明第四个实施方案涉及式IIa化合物，其中Ar为上文定义的Ar-1。
本发明第五个实施方案涉及式IIa化合物，其中Ar为上文定义的Ar-2。
本发明第六个实施方案涉及式IIa化合物，其中Ar为上文定义的Ar-3。
新的式II化合物(化合物IIa)及其生理上可耐受的酸加成盐对多巴胺D3受体具有高选择性，并且如本发明化合物I一样提供同样有益的药理学特性。因此化合物IIa可用于治疗对多巴胺D3受体配体(例如多巴胺D3受体拮抗剂或多巴胺D3激动剂)作用有反应的疾病。
因此，本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种三唑化合物IIa和/或至少一种式IIa的生理上可耐受的酸加成盐，以及合适的生理学上可接受的载体和/或辅助物质。
本发明还涉及一种对多巴胺D3受体拮抗剂或多巴胺D3激动剂作用有反应的疾病的治疗方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的至少一种式IIa三唑化合物和/或至少一种式IIa的生理上可耐受的酸加成盐。
在新的式IIa化合物中，优选R1为C2-C4-烷基、三氟甲基、C3-C5环烷基或C1-C4烷氧基甲基，特别是乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、三氟甲基、CH2-OCH3或CH2-OCH2H5。
在新的式IIa化合物中，优选R2为C3-C4烷基或氟代C1-C2烷基，特别是正丙基、异丙基或叔丁基、三氟甲基或二氟甲基。更优选的是R2为叔丁基、二氟甲基或三氟甲基的化合物IIa，最优选的是R2为叔丁基的化合物。
式II化合物可用本领域公知的类似方法制备，例如在发明背景部分引用的国际专利申请WO 99/02503、WO 96/0250、PCT/EP2004006139和US 60/600,042。优选下面流程i)和ii)描述的方法：
流程i)
Figure A200580047498D00151
根据该流程，使Ar如上定义的式III三唑与式IV哌嗪基嘧啶化合物反应，其中Rx为SH，Y为常规离去基团例如卤素例如氯、溴或碘、烷基磺酰氧基例如甲磺酰氧基、芳基磺酰氧基例如苯基磺酰氧基，或甲苯磺酰氧基(甲苯磺酸酯基)。反应条件可用这里描述的条件或发明背景部分引用的现有技术的条件。在Y为SH时，Rx还可为氯或溴；在这种情况下，可采用下文所述的反应条件进行反应：Hester，Jackson B.，Jr.和Von Voigtlander，Philip，Journal of Medicinal Chemistry(1979)，22(11)。
流程ii)
Figure A200580047498D00161
根据该流程，使式V三唑与式VI哌嗪基嘧啶化合物反应，其中Y为上文描述的常规离去基团例如卤素、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基等。
式III和式V化合物为本领域已知化合物，或者可根据文献介绍的方法制备，例如Houben Weyl“Handbuch der Organischen Chemie”，第4版，Thieme Verlag，Stuttgart 1994，Volume E8/d，第479页以及下列等等；S.Kubota等，Chem.Pharm.Bull 1975，23：955，或A.R.Katritzky，C.W.Rees(编著)，“Comprehensive HeterocyclicChemistry”，第1版，Pergamon Press 1984，特别是第5卷，第4a部分，第733页及其中引用的参考文献；或“The Chemistry of HeterocyclicCompounds”J.Wiley & Sons Inc.NY及其中引用的参考文献。式III和式V化合物可根据例如下列文献介绍的方法制备：J.A.Kiristy等，J.Med.Chem.，21：1303或C.B.Pollard，J.Am.Chem.Soc.1934，56：2199。一些三唑化合物可商购获得。
式III化合物(其中Ar为Ar-1，Rx为氯或溴)还可用化合物III(其中Rx为OH)根据下列文献介绍的方法制备：P.Viallefont等，Bulletindela SociétéChimique de France 1975，第3-4期，647-653，或G.Maury等，J.Heterocyclic Chemistry 1977，14：1311。
优选式IV化合物如下面的流程iii制备：
流程iii)
Figure A200580047498D00171
在第一个步骤中，使哌嗪化合物VII(其中Q为H或仲胺保护基)与嘧啶化合物VIII(其中Z为卤素)反应，得到式VI化合物。然后使这种化合物与双官能丙烷化合物Y-(CH2)3-Y′反应，其中Y和Y′为不同反应性的离去基团，其可被亲核试剂例如Y＝Cl和Y′＝Br置换。这种方法为已知的，见本申请上文中引用的现有技术以及WO 99/09015和WO 03/002543。Y为OH的式IV化合物还可根据WO 03/002543中所述的方法制备。
一种制备式III化合物(其中Ar为Ar-1且Rx为SH)的简便方法：使式R1-COOH的羧酸与4-甲基-3-氨基硫脲在存在1，1′-羰基二咪唑的条件下反应，见流程iv)。
流程iv)
Figure A200580047498D00172
该反应可采用这里描述的条件以及下列文献中描述的条件进行：El-Deen，I.M.和Ibrahim，H.K.，Phosphorus，Sulfur and Silicon andthe Related Elements(2002)，177(3)：733-740；Faidallah等，Phosphorus，Sulfur and Silicon and the Related Elements(2002)，177(1)：67-79；Tumkevicius，Sigitas and Vainilavicius，Povilas，Journal of ChemicalResearch，Synopses(2002)，5：213-215；Palaska等，FABAD Journal ofPharmaceutical Sciences(2001)，26(3)：113-117；Li，Xin Zhi和Si，ZongXing，Chinese Chemical Letters(2002)，13(2)：129-132；以及Suni等，Tetrahedron(2001)，57(10)：2003-2009。
简易制备嘧啶化合物VIII：使叔丁基氯化铵与合适的β-酮基酯IX反应，得到式X的2-叔丁基-4-羟基嘧啶，使其与卤化剂反应转化为卤基化合物VIII，卤化剂例如亚硫酰氯、磷酰氯、磷酰溴、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷(参见流程v)：
流程v)
Figure A200580047498D00181
β-酮基酯IX(其中R2为烷基例如丙基、异丙基、叔丁基或三氟甲基)可商购获得并且可直接与叔丁基氯化铵(其也可从例如Maybridge Ltd.购买)反应。
β-酮基酯(其中R2为氟烷基例如二氟甲基)可根据本申请描述的简便方法合成：用相应的酰基氯R2-COCl与麦德鲁姆酸(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷)根据本文描述的方法以及下列文献中描述的方法反应：B.Trost等，Journal of the American Chemical Society(2002)，124(35)：10396-10415；Paknikar，S.K.等，Journal of the IndianInstitute of Science(2001)，81(2)：175-179；以及Brummell，David G.等，Journal of Medicinal Chemistry(2001)，44(1)：78-93。
其中n为1的式I化合物(和下文定义的式II化合物)包含为手性中心的亚砜-SO-官能团。因此，式I和式II化合物可以外消旋形式、(S)-形式或(R)-形式存在。这些化合物的对映异构体形式可以通过手性柱色谱法分离，采用手性固定相如CHIRALPAK AD、CHIRALPAKOD或其它手性固定相，并用例如不同组成的庚烷-乙醇-三乙胺混合物为洗脱液，或者它们可这样制备：根据例如下列文献中描述的方法或其改进方法，对映选择性氧化硫基前体，然后进行一个或多个重结晶步骤(H.Kagan等，Bull Soc Chim Fr(1996)，133，1109-1115；F.Di Furia等，Synthesis，1984，325-326；Mike S.Anson等，Synlett2002，7，1055-1060；B.Kohl等，WO 2004/052882；F.Rebiere等，WO2005/028428；F.Rebiere等，US 20050222257；S.von Unge等，Tetrahedron：Asymmetry 11(2000)，3819-3825)，及其中引用的参考文献。
除非另有说明，否则上述反应通常在溶剂中于室温和所用溶剂的沸腾温度之间的温度下进行。或者，用微波为反应混合物提供反应需要的活化能，引入微波被证明是非常有用的，特别是在过渡金属元素催化反应的情况下(关于使用微波的反应，参见Tetrahedron2001，57，p.9199ff.p.9225ff.以及通用方法，＂Microwaves in OrganicSynthesis＂，André Loupy(编著)，Wiley-VCH 2002)。
可使用溶剂的实例为醚类例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃，非质子极性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲氧基乙烷和乙腈，芳族烃例如甲苯和二甲苯，酮类例如丙酮或甲基乙基酮，卤代烃例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，酯类例如乙酸乙酯和丁酸甲酯，羧酸例如乙酸或丙酸，以及醇类例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇。
需要的话，可以加入碱以便中和反应中释放的质子。合适的碱包括无机碱例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，醇盐类例如甲醇钠或乙醇钠，氢化碱金属例如氢化钠，有机金属化合物例如丁基锂化合物或烷基镁化合物，以及有机氮碱例如三乙胺或吡啶。后面的化合物可同时用作溶剂。
采用常规方法分离粗产物，例如过滤、蒸馏溶剂或萃取反应混合物等。可采用惯用方法纯化所得化合物，例如用溶剂重结晶、色谱法或转化为酸加成盐。
采用常规方法制备酸加成盐：将游离碱与相应的酸混合，它们适合混合为有机溶剂的溶液中，例如低级醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，醚例如甲基叔丁基醚或二异丙基醚，酮例如丙酮或甲基乙基酮，或者酯例如乙酸乙酯。例如，式I的游离碱和适量的相应酸(例如每摩尔式I化合物1-4摩尔酸)溶于合适的溶剂中，优选在低级醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中。必要的时候，溶解固体时可以加热。当式I的酸加成盐为不溶物(抗溶剂)时，可加入溶剂以沉淀盐。合适的抗溶剂包括C1-C4-脂肪酸的C1-C4-烷基酯类例如乙酸乙酯，脂族烃和环脂族烃例如己烷、环己烷、庚烷等，二-C1-C4-烷基醚例如甲基叔丁基醚或二异丙基醚。可将部分抗溶剂或所有抗溶剂加入盐的热溶液中，冷却由此获得的溶液；然后加入剩余的抗溶剂直到母液中的盐浓度约为10mg/L或低于10mg/L。
本发明式I化合物为令人惊奇的高选择性多巴胺D3受体配体。由于它们对其它受体例如D1受体、D4受体、α1-肾上腺素能受体和/或α2-肾上腺素能受体、毒蕈碱(muscarinergic)受体、组胺受体、阿片受体、特别是多巴胺D2受体的低亲和力，可预期这些化合物比经典抗精神病药(D2受体拮抗剂)产生的副作用更少。
本发明化合物对D3受体的高亲和力通常以低于60nM(nmol/L)、优选低于30nM、特别是低于20nM的很低体外Ki值反映出来。[125I]-iodosulpride的置换可用于例如测定D3受体亲和力的受体结合研究。
本发明化合物对D2受体与D3受体的选择性表示为Ki(D2)/Ki(D3)，通常为至少20，优选至少40。[3H]SCH23390、[125I]iodosulpride或[125I]螺哌隆(spiperone)的置换可用于例如D1、D2和D4受体的受体结合研究中。
由于这些化合物的结合特性，因此它们可用于治疗对多巴胺D3配体作用有反应的疾病，即预期它们可有效治疗这样的医学病症或疾病：通过影响(调节)多巴胺D3受体从而提高临床图像或者被治愈的疾病。这些疾病的实例为中枢神经系统障碍或疾病。
中枢神经系统障碍或疾病是指影响脊髓特别是脑部的疾病。在本发明中术语“疾病”表示障碍和/或异常，它们通常被认为是病理情形或病理机能并且其本身表现出特殊的征兆、症状和/或机能障碍。虽然本发明的治疗可直接针对个体病症(即异常或病理情形)，但还是可能将原因性彼此连接的若干异常结合为本发明化合物可治疗的模式或综合征。
本发明化合物可治疗的疾病特别是精神障碍和神经障碍。这些障碍又特别是器质障碍，包括症状性障碍例如急性外原性反应型精神病或者器质性或外原性原因的伴随性精神病例如伴随性新陈代谢障碍、感染和内分泌病；内源性精神病例如精神分裂症和精神分裂症型以及妄想性障碍；情感障碍例如抑郁症、严重抑郁症、躁狂症和/或躁郁症；上述障碍的混合型；精神官能性障碍和身心障碍以及应激相关性障碍；分离性障碍例如意识消失、意识模糊、双重意识和人格障碍；孤独症；在注意力和觉醒/睡眠行为方面的障碍例如行为障碍和情绪障碍，它们发作于儿童期和青少年时期例如儿童多动症、智力缺陷例如注意力障碍(伴有多动症或没有多动症的注意力障碍)、记忆障碍和认知障碍例如学习和记忆减退(认知功能减退)、痴呆、发作性睡眠和睡眠障碍例如不宁腿综合症；发育障碍；焦虑症；谵妄；性别障碍例如男性阳萎；摄食障碍例如厌食症或贪食症；上瘾；双相障碍；以及其它未具体说明的精神障碍。
本发明可治疗的病症还包括帕金森病和癫痫，特别是情感性障碍相关的病症。
本发明还可治疗的病症有成瘾性疾病(物质滥用)，即因滥用精神药物例如药品或镇静剂引起的精神性病症和行为障碍，以及其它成瘾行为例如赌博瘾和/或其它未分类的冲动控制障碍。成瘾物质的实例包括阿片类药例如吗啡、海洛因和可待因：可卡因；烟碱；乙醇；与GABA氯离子通道复合物相互作用的物质；镇静剂、催眠药和安定药例如苯并二氮杂类；LSD；大麻素类；精神运动性兴奋剂例如3，4-亚甲二氧基-N-甲基苯丙胺(入迷)；苯丙胺和苯丙胺类物质例如哌甲酯；以及其它兴奋剂包括咖啡因。特别要考虑的成瘾物质为阿片类、可卡因、苯丙胺或苯丙胺类物质、烟碱和乙醇。
关于成瘾性疾病的治疗，特别优选给予本发明式I化合物，式I化合物本身没有任何治疗精神病的作用。这种作用还可用大鼠试验观察到，在对它们给予可使用的本发明化合物后，减少它们自己给予的精神活性药物，例如可卡因。
根据本发明的另一方面，本发明化合物适合治疗至少部分原因属于异常活性的多巴胺D3受体的疾病。
根据本发明的另一方面，在权宜医疗意义上，通过优选外原性给予的结合配偶体(配体)与多巴胺D3受体的结合，治疗直接针对(特别是)可受影响的疾病。
可用本发明化合物治疗的疾病常常具有进行性发展的特征，即上述病症随时间进程而变化；通常，严重程度增加而病症可能彼此合并或者可能出现已经存在病症外的其它病症。
本发明化合物可用于治疗中枢神经系统病症相关的许多征兆、症状和/或功能障碍，又特别是上述病症。这些征兆、症状和/或功能障碍包括例如扰乱现实关系、缺乏洞察力和正常的社交能力或生活需求、温度变化、个体动力变化，例如饥饿、睡眠、渴感等，以及心境方面，观察和结合能力障碍、人格变化、特别是情绪不稳、幻觉、自我障碍、心烦意乱、矛盾情绪、孤独症、人格解体和错误知觉、妄想观念、吟唱言语、联带运动不足、短步幅步态、躯干和四肢弯曲姿势、震颤、面部表情缺乏、单调言语、抑郁症、无情感、妨碍性自发动作和决定、联想能力缺乏、焦虑症、神经性激动、口吃、社交恐惧症、惊恐障碍、与依赖性有关的戒断症状、手形综合征、兴奋和混乱状态、烦躁不安、运动障碍综合征和抽搐病症，例如亨廷顿舞蹈病(Huntington’s chorea)和图雷特综合征(Gilles-de-la-Tourette’s syndrome)、眩晕综合征例如外周位置性眩晕、旋转性眩晕和振动眩晕、忧郁症、癔病、疑病症等。
在本发明意义内，治疗还包括预防性治疗(预防)，特别是复发性预防或阶段性预防，以及急性或慢性征兆、症状和/或功能障碍治疗。治疗可以症状性定向，例如抑制症状。其在短期内有效，可定向中期或者可定向长期治疗，例如上下文的维持治疗。
令人惊奇的是，给予本发明化合物可达到超过100ng/g或甚至是200ng/g、更甚至是500ng/g的高脑水平(对大鼠的测定值Cmax)。
因此，本发明化合物优选适合治疗中枢神经系统疾病，特别是治疗情感障碍；神经性障碍、应激障碍和身心障碍以及精神病，特别是治疗精神分裂症和抑郁症。由于本发明化合物I对D3受体的高选择性，因此它还适合治疗肾功能障碍，特别是糖尿病引起的肾功能障碍(参见WO 00/67847)，尤其是糖尿病性肾病。
另外，本发明化合物可以具有其它药理学和/或毒理学性质，这些特性使得它们特别适合开发成为药物。作为实例，对HERG受体具有低亲和力的式I化合物预期具有降低诱发QT间期延长(被认为是导致心律失常的一个危险信号)的可能性(关于QT间期延长的论述参见例如A.Cavalli等，J.Med.Chem.2002，45：3844-3853及其中引用的参考文献；HERG测定可从GENION ForschungsgesellschaftmbH，Hamburg，Germany商购获得)。
在上下文的治疗中，本发明所述化合物的用途涉及方法。通过这种方法，将有效量的一种或多种化合物(通常根据药学和兽医学实践制备)给予所治疗的个体，优选哺乳动物，特别是人、生产性动物或驯养动物。是否需要这样的治疗以及治疗的形式，取决于个体情况并经过医学评估(诊断)，其考虑到目前的征兆、症状和/或功能障碍、发展的具体征兆、症状和/或功能障碍的危险以及其它因素。
通常，有效治疗依靠每天单独给药或者重复给药，恰当的是与其它活性化合物或者包含活性化合物的制剂一起给药或者交替给药，提供给所治疗个体的口服日剂量优选大约0.01-1000mg/kg，更优选0.1-1000mg/kg(体重)，或者肠胃外给药大约0.01-100mg/kg，更优选0.1-100mg/kg(体重)。
本发明还涉及用于治疗个体，优选哺乳动物且特别是人、农场动物或驯养动物的药物组合物产品。因此，化合物通常以药物组合物形式给予，其中药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和至少一种本发明化合物以及适当的其它活性化合物。这些组合物可例如经口、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药。
合适的药物制剂的实例为固体药物形式例如散剂、颗粒剂、片剂(特别是薄膜片剂)、锭剂、小药囊、扁囊剂、糖衣片剂、胶囊剂例如硬质明胶胶囊剂和软质明胶胶囊剂；栓剂或阴道给药形式；半固体药物形式例如软膏剂、乳膏剂、水凝胶剂、糊剂或硬膏剂；以及液体药物形式例如溶液剂、乳剂(特别是水包油乳剂)、混悬剂例如洗剂、注射制剂和输注制剂、滴眼剂和滴耳剂。植入释放装置也可用于给予本发明抑制剂。另外，还可以使用脂质体或微球体。
生产组合物时，本发明化合物通常与赋形剂混合或用其稀释。赋形剂可以是固体、半固体或液体物质，它们充当活性化合物的溶媒、载体或介质。
专业医学专著中列举了合适的赋形剂。另外，制剂可包含药学上可接受的载体或常规辅助物质，例如助流剂；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣助剂；乳化稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；气味掩盖剂；矫味剂；树脂；亲水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散加速剂；色素；季铵化合物；加脂剂和过脂剂(overfatting agents)；软膏、乳油或油类的粗物质；硅树脂衍生物；撒布助剂；稳定剂；杀菌剂；栓剂基质；片剂助剂，例如粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂或包衣剂；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡类；增塑剂和白矿物油。制剂在这点上基于专业人员所述的知识，例如Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe fürPharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliarysubstances for pharmacy，cosmetics and related fields]，第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag，1996。
下面的实施例用于说明本发明而不对本发明构成限制。
化合物表征：经质子-NMR用d6-二甲亚砜或d-氯仿，在400MHz或500MHz NMR仪器(Bruker AVANCE)上，或质谱法测定，通常记录为HPLC-MS的快速梯度的C18-原料(电喷雾电离(ESI)模式)，或熔点。
核磁共振光谱性质(NMR)是指表达为百万分之几(ppm)的化学位移(δ)。位移的相关区在1H NMR谱中对应于具体功能型分子的氢原子数。关于位移特性的峰裂数表示为单峰(s)、宽峰(s.br.)、双重峰(d)、宽双重峰(d br.)、三重峰(t)、宽三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。
制备实施例：
I.中间体的制备：
a.2-叔丁基-嘧啶-化合物IV的制备
a.1：2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-环丁基-嘧啶
a.1.1：2-环丁酰基-乙酸甲酯
将22g麦德鲁姆酸(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮)(152.7mmol)和36.9ml吡啶(457.2mmol)溶于200ml二氯甲烷中。于0℃-10℃加入18.1g环丁基碳酰氯。于室温搅拌反应混合物过夜，用1NHCl洗涤后用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤、经硫酸镁干燥、过滤后浓缩至干。将油性残余物溶于300ml甲醇后回流加热2小时。浓缩反应混合物至干，残余物用硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯作为洗脱液)。产量：21.2g
MS(ESI)m/z：157.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]3.7(s，3H)，3.4(s，2H)，3.3-3.4(m，1H)，2.2-2.4(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，1.9-2.1(m，1H)，1.8-1.9(m，1H)。a.1.2：2-叔丁基-4-羟基-6-环丁基-嘧啶
将9.2g叔丁基氯化铵(67.3mmol，Maybridge)和12.6g 2-环丁酰基乙酸甲酯(80.7mmol)溶于/悬浮于100ml甲醇中。将14.5g甲醇钠(268.4mmol)于10℃分批加入该溶液中。于室温搅拌悬浮液过夜。浓缩反应混合物至大约一半体积后过滤。滤液用水和二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥、过滤后浓缩至干。将残余物与丙酮一起搅拌，过滤收集沉淀物。产量：11.9g(85.7％)。
MS(ESI)m/z：207.2[M+H]+
a.1.3：2-叔丁基-4-氯-6-环丁基-嘧啶
将9.9g 2-叔丁基-4-羟基-6-环丁基-嘧啶(48mmol)溶于80ml甲苯和1ml二甲基甲酰胺中。于10℃滴加10.7ml POCl3(114.8mmol)。于室温持续搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，水层用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤后浓缩至干，得到10.8g浅黄色油状物(定量)。
a.1.4：2-叔丁基-4-(哌嗪-1-基)-6-环丁基-嘧啶
将24.8g哌嗪(287.9mmol)溶于350ml乙醇后加热至回流。将24.9g2-叔丁基-4-氯-6-环丁基-嘧啶(48.06mmol)溶于50ml乙醇后滴加到该溶液中。将所得溶液回流3小时后冷却至室温，然后用水和乙酸乙酯萃取。有机层用5％柠檬酸(水溶液)洗涤，用2N NaOH调节水层pH呈碱性。碱性水层用乙酸乙酯再萃取，有机相经硫酸镁干燥、过滤后浓缩至干，得到8.6g(65.2％)标题化合物。
MS(ESI)m/z：275.2[M+H]
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]6.1(s，1H)，3.6(m，4H)，3.4(m，1H)，2.9(m，4H)，2.3(m，4H)，1.8-2.1(m，3H)，1.3(s，9H)
a.1.5：2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-环丁基-嘧啶
将3.5g 2-叔丁基-4-(哌嗪-1-基)-6-环丁基-嘧啶(12.75mmol)、2.3g1-溴-3-氯-丙烷(14.6mmol)和2.8ml三乙胺(20.1mmol)溶于70ml二甲基甲酰胺中。将混合物在室温下搅拌过夜，于40℃再搅拌3小时。然后，反应混合物用水和乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤后浓缩至干。然后，粗产物用硅胶色谱法纯化(二氯甲烷为洗脱液)，得到3.0g(67％)标题化合物。
a.22-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-(1-甲基环丙基)-嘧啶通过类似于a.1的方法获得：MS(ESI)m/z：351.2[M+H]+
a.3.2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-正丙基嘧啶通过类似于a.1的方法获得：MS(ESI)m/z：339.2[M+H]+
a.4.2-叔丁基-6-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶通过类似于a.1的方法获得：MS(ESI)m/z：353.3[M+H]+
a.5.2-叔丁基-6-三氟甲基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶通过类似于a.1的方法获得。
b.3-巯基-4-甲基-三唑III的制备
b.14-甲基-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
将62.4g N，N’-羰基二咪唑(0.385mol)在10分钟内分批加入22g乙酸(0.366mol)和300ml二甲基甲酰胺的混合物中。将温度升到22℃至约26℃。加入完成后，持续搅拌30分钟。然后，加入38.5g4-甲基-3-氨基硫脲(0.366mol)和100ml吡啶。加热反应混合物至100℃并于该温度下搅拌4小时。于室温持续搅拌14小时。减压蒸发溶剂。残余物用200ml异丙醇和150ml乙酸乙酯处理，然后于80℃再溶解。产物在冷却至室温时开始结晶。加入300ml异丙醇，于室温搅拌获得的悬浮液1小时。过滤收集沉淀，用异丙醇洗涤2次(每次75ml)后于40℃真空干燥，得到20.4g标题化合物。
MS(ESI)m/z：130.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]13.4(s，宽峰，1H)，3.4(s，3H)，2.3(s，3H)
b.2. 4-甲基-5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
将5g甲氧基乙酸(55.5mmol)溶于70ml二甲基甲酰胺中。在10分钟内分批加入11.73g1，1’-羰基二咪唑(72.3mmol)。30分钟后，于室温加入23ml吡啶。然后，加入5.84g4-甲基-3-氨基硫脲(55.5mmol)，将所得溶液在室温下搅拌过夜，于100℃再搅拌3小时。蒸发溶剂，将残余物溶于70ml饱和氯化钠水溶液和30ml水。水层用乙酸乙酯萃取6次(每次100ml)，合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤后蒸发溶剂至干，得到17g粗制标题化合物，将其用硅胶色谱法及乙酸乙酯进一步纯化，从而得到7.1g纯化的标题化合物。
MS(ESI)m/z：160.1[M+H]+
b.35-乙基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇通过类似于b.2的方法获得：MS(ESI)m/z：144.1[M+H]+
b.44-甲基-5-(4-氟苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇购于Chembridge公司。
b.55-环丁基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇通过类似于b.2的方法获得：MS(ESI)m/z：170.1[M+H]+
b.64-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇购于Aldrich公司。
b.74-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇购于Chembridge公司。
b.85-环丙基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇通过类似于b.2的方法获得：MS(ESI)m/z：156.1[M+H]+
b.94-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇购于Acros公司。
b.104-甲基-5-(1-甲基吡咯-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇通过类似于b.2的方法获得。
c：化合物II的制备
c.12-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-环丁基嘧啶
将0.8g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-环丁基-嘧啶(2.28mmol)、0.29g4-甲基-3-巯基-1，2，4-三唑(2.52mmol)、0.15g氢氧化锂和一抹刀尖的碘化钾溶于20ml二甲基甲酰胺中。于室温搅拌混合物14小时，然后用水和乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤后蒸发至干。然后，残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷-甲醇(2-10％))，得到油性残余物，经乙腈沉淀，从而得到0.46g标题化合物(47％)。
MS(ESI)m/z：430.5[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]8.1(s，1H)，6.1(s，1H)，3.15(m，4H)，3.1(s，3H)，3.4(m，1H)，3.3(m，2H)，2.45(m，6H)，2.25(m，4H)，2.0(m，3H)，1.9(m，1H)，1.3(s，9H)。
c.22-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-叔丁基-嘧啶盐酸盐
将1g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-叔丁基-嘧啶(2.83mmol)、0.4g4-甲基-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(3.09mmol)、0.2g氢氧化锂(8.35mmol)和一抹刀尖的碘化钾在20ml二甲基甲酰胺中于80℃搅拌2小时。加入水和乙酸乙酯后，有机相分离后经硫酸镁干燥。过滤后蒸发溶剂，粗产物用硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷-甲醇(1-6％))。合并含产物部分，蒸发溶剂。将残余物溶于异丙醇，加入HCl的异丙醇溶液。加入二异丙基乙醚，产物形成油性团。轻轻倒出溶剂后蒸发剩余油至干，得到0.6g(41％)白色固体标题化合物。
MS(ESI)m/z：446.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]12.0(s，1H，宽峰)，6.8(s，1H，宽峰)，4.7(m，2H，宽峰)，3.4-3.7(m，4H，极宽峰)，3.6(s，3H)，3.4(m，2H)，3.25(m，2H)，3.0-3.4(m，2H，极宽峰)，2.6(s，3H)，2.2(m，2H)，1.4(s，18H，宽峰)
c.32-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-环戊基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶三氟乙酸盐
将1g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶(2.74mmol)和0.55g4-甲基-5-环戊基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(3.0mmol)溶于10ml正丁醇中。加入0.197g氢氧化锂(8.22mmol)和0.205g碘化钠(1.37mmol)后，将反应混合物加热至79℃持续3小时。冷却后，过滤溶液，蒸发滤液至干。使残余物在30ml乙酸乙酯、20ml水和20ml饱和氯化钠水溶液之间分配。水层用乙酸乙酯再萃取2次(每次30ml)。合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤后蒸发溶剂。残余物用制备型HPLC在C18-对称柱(Waters)上纯化。合并含产物部分，冻干后获得0.25g标题化合物。
MS(ESI)m/z：512.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]7.05(s，1H)，3.75(m，宽峰，4H)，3.5(s，3H)，3.2(m，1H)，3.15(m，2H)，2.45(m，6H)，2.05(m，2H)，1.85(m，4H)，1.75(m，2H)，1.65(m，2H)，1.3(s，9H)
c.42-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-二氟甲基-嘧啶盐酸盐
将0.6g4-甲基-5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(3.77mmol)、0.09g氢氧化锂(3.77mmol)和0.28g碘化钠(1.88mmol)溶于20ml二甲基甲酰胺中。在2小时内，于70℃加入1.31g2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-二氟甲基-嘧啶(3.77mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液。于80℃持续搅拌1小时。冷却后，蒸发溶剂，剩余的油性残余物在30ml乙酸乙酯、15ml水和15ml饱和氯化钠水溶液之间分配。水层用乙酸乙酯萃取2次(每次20ml)，合并有机层，经硫酸镁干燥、过滤后蒸发溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(连续使用二氯甲烷-乙酸乙酯1:1、乙酸乙酯、以及乙酸乙酯-甲醇5：1)。合并含产物部分，蒸发溶剂。将残余物再溶于15ml乙酸乙酯。加入4N HCl的乙醚溶液以沉淀盐酸盐。将溶液轻轻倒出后干燥残余物。
产量：0.55g。
MS(ESI)m/z：470.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]11.95(s，1H，宽峰)，9.8(s，3H，宽峰)，7.0(s，1H)，6.8(t，1H，CHF2)，4.7(s，2H)，4.6(m，2H，宽峰)，3.45-3.7(m，4H，宽峰)，3.6(s，3H)，3.4(m，2H)，3.35(s，3H)，3.2(m，2H)，2.95-3.2(m，2H，宽峰)，2.2(m，2H)，1.3(s，9H)，1.2(m，1H)
c.5  2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-叔丁基-嘧啶盐酸盐
将1g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-叔丁基-嘧啶(2.83mmol)、0.35g4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(3.04mmol)、0.2g氢氧化锂(8.35mmol)和一抹刀尖的碘化钾在20ml二甲基甲酰胺中搅拌72小时。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤后蒸发溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷-甲醇(2-10％))。合并含产物部分，蒸发溶剂后将残余物再溶于异丙醇。溶液用HCl/异丙醇处理。加入二异丙基乙醚从而形成油性沉淀。轻轻倒出溶剂，将剩余油蒸发至干，得到1.1g(77％)白色固体标题化合物。
MS(ESI)m/z：432.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]12.5(s，1H，宽峰)，12.1(s，1H，宽峰)，9.65(s，1H)，6.85(s，1H)，5.0(m，宽峰，1H)，4.7(m，宽峰，1H)，3.75(m，1H)，3.7(s，3H)，3.65(m，宽峰，3H)，3.45(m，2H)，3.25(m，2H)，3.2(m，2H)，2.2(m，2H)，1.45(m，18H)。
c.62-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-二氟甲基-嘧啶盐酸盐
将0.5g 4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(2.73mmol)、0.07g氢氧化锂(2.73mmol)和0.2g碘化钠(1.36mmol)溶于20ml二甲基甲酰胺中。在1小时内，于70℃加入0.95g2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-二氟甲基-嘧啶(2.73mmol)的4ml二甲基甲酰胺溶液。于70℃持续搅拌3小时。冷却后蒸发溶剂，使剩余的油性残余物在30ml乙酸乙酯、15ml水和10ml饱和氯化钠水溶液之间分配。水层用乙酸乙酯再萃取2次(每次15ml)，合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤后蒸发溶剂。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(使用乙酸乙酯)。合并含产物部分，蒸发溶剂，将残余物再溶于20ml乙酸乙酯中。加入1N HCl的乙醚溶液以沉淀标题化合物盐酸盐。溶液小心蒸发至干，得到0.64g标题化合物(白色结晶物质)。
MS(ESI)m/z：494.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]11.8(s，1H，宽峰)，7.1(s，1H)，6.7-7.0(t，1H，CHF2)，3.7(s，2H)，3.6(m，4H)，3.4(m，2H)，3.25(m，2H)，3.1(m，2H)，2.2(m，2H)，1.3(s，9H)，
c.72-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-叔丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-二氟甲基-嘧啶盐酸盐
将1.0g2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-二氟甲基-嘧啶(2.88mmol)、0.5g 4-甲基-5-叔丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(2.92mmol)、0.17g氢氧化锂(7.1mmol)和一抹刀尖的碘化钾在30ml二甲基甲酰胺中于室温搅拌14小时。加入水和乙酸乙酯后，分离有机层，经硫酸镁干燥。过滤并蒸发溶剂后，粗产物用硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷-甲醇(2％))。合并含产物部分后蒸发溶剂。将残余物溶于异丙醇后加入HCl的异丙醇溶液。收集如此形成的沉淀后干燥，得到0.6g(37.5％)标题化合物。
MS(ESI)m/z：482.4[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]7.0(s，1H)，6.8(t，1H，CHF2)，4.6(m，宽峰，2H)，3.8(s，3H)，3.55(m，宽峰，4H)，3.45(m，2H)，3.2(m，2H)，3.1(m，2H)，2.2(m，2H)，1.5(s，9H)，1.3(s，9H)。
实施例c.8至c.29的化合物II通过实施例c.1至c.7所述的类似
方法制备：
c.82-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-叔丁基-嘧啶盐酸盐
使0.5g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-叔丁基-嘧啶(1.42mmol)和0.28g 4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(1.53mmol)反应，得到0.35g(43％)白色固体标题化合物。
MS(ESI)m/z：500.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]12.5(s，1H，宽峰)，12.1(s，1H，宽峰)，6.9(s，1H)，4.7(m，2H，宽峰)，3.85(m，宽峰，2H)，3.7(s，3H)，3.65(m，2H)，3.4(m，2H)，3.25(m，2H)，3.2(m，2H)，2.2(m，2H)，1.45(m，18H)，
c.9 2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-叔丁基-嘧啶盐酸盐
使0.5g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-叔丁基-嘧啶(1.42mmol)与0.22g 4-甲基-5-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(1.42mmol)反应，得到0.32g标题化合物。
MS(ESI)m/z：472.4[M+H]+
c.102-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-丙基-嘧啶盐酸盐
使1g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-丙基-嘧啶(2.95mmol)与0.42g 4-甲基-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(3.25mmol)反应，得到0.5g(33.6％)固体标题化合物。
MS(ESI)m/z：432.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]14.4(s，1H，宽峰)，12.1(s，1H，宽峰)，7.15(s，1H)，5.0(m，宽峰，1H)，4.5(s，宽峰，1H)，3.75(m，1H)，3.7(m，宽峰，3H)，3.65(s，3H)，3.4(m，2H)，3.3(m，2H)，3.25(m，宽峰，2H)，2.95(m，2H)，2.65(s，3H)，2.2(m，2H)，1.7(m，2H)，1.4(s，9H)，0.9(m，3H)
c.11 2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-丙基-嘧啶盐酸盐
使0.3g 4-甲基-5-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(2.09mmol)与0.71g2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-丙基-嘧啶(2.09mmol)反应，得到0.63g标题化合物。
MS(ESI)m/z：446.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]14.25(s，1H，宽峰)，12.1(s，1H，宽峰)，7.15(s，1H)，5.0(m，1H，宽峰)，4.4(m，1H，宽峰)，3.0-4.0(m，宽峰，6H)，3.6(s，3H)，3.35(m，2H)，3.25(m，2H)，2.9(m，4H)，2.15(m，2H)，1.7(m，2H)，1.45(s，9H)，1.3(m，3H)，0.95(m，3H)
c.12 2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-丙基-嘧啶盐酸盐
使0.35g 4-甲基-5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(2.19mmol)与0.75g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-丙基-嘧啶(2.19mmol)反应，得到0.79g标题化合物。
MS(ESI)m/z：462.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]14.4(s，1H，宽峰)，12.1(s，1H，宽峰)，7.9(s，宽峰，2H)，7.2(s，1H)，5.0(m，1H，宽峰)，4.7(s，3H)，4.5(m，1H，宽峰)，3.85(m，1H)，3.9-3.5(m，3H)，3.65(s，3H)，3.1-3.45(m，6H)，2.95(m，2H)，2.2(m，2H)，1.7(m，2H)，1.45(s，9H)，0.95(m，3H)
c.13 2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-
丙基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶盐酸盐
使1g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶(2.74mmol)与0.55g 4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(3mmol)反应，得到0.7g(43.7％)白色固体标题化合物。
MS(ESI)m/z：512.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]11.7(s，1H，宽峰)，7.25(s，1H)，4.55(m，宽峰，1H)，3.7(s，3H)，3.6(m，5H)，3.4(m，2H)，3.25(m，2H)，3.1(m，2H)，2.25(m，2H)，1.3(s，9H)
c.142-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶盐酸盐
使3g 4-甲基-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(23.22mmol)与8.47g2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶(23.22mmol)反应，得到8.7g标题化合物。
MS(ESI)m/z：458.4[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]11.9(s，1H，宽峰)，7.2(s，1H)，4.7(m，2H)，3.5-3.8(m，7H)，3.4(m，2H)，3.2(m，2H)，3.1(m，2H)，2.6(s，3H)，2.2(m，2H)，1.3(s，9H)
c.15 2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶盐酸盐
使1.5g 4-甲基-5-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(10.75mmol)与3.92g2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶(10.75mmol)反应，得到3.0g标题化合物。
MS(ESI)m/z：472.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]11.9(s，1H，宽峰)，7.25(s，1H)，4.4-5.0(m，2H，宽峰)，3.25-3.75(m，宽峰，4H)，3.6(s，3H)，3.4(m，2H)，3.2(m，2H)，3.1(m，2H)，2.95(m，2H)，2.2(m，2H)，1.2-1.4(m，12H)，
c.16 2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶盐酸盐
使1.5g 4-甲基-5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(9.42mmol)与3.44g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶(9.42mmol)反应，得到3.1g标题化合物。
MS(ESI)m/z：488.3[M+H]+
1H-MR(DMSO)：δ[ppm]14.4(s，1H，宽峰)，12.1(s，1H，宽峰)，7.9(s，宽峰，2H)，7.2(s，1H)，5.0(m，1H，宽峰)，4.7(s，3H)，4.5(m，1H，宽峰)，3.85(m，1H)，3.9-3.5(m，3H)，3.65(s，3H)，3.1-3.45(m，6H)，2.95(m，2H)，2.2(m，2H)，1.7(m，2H)，1.45(s，9H)，0.95(m，3H)
c.172-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶盐酸盐
使0.53g 4-甲基-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(3mmol)与1.09g2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶反应，得到0.77g固体标题化合物。
熔点：182-184℃
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]6.6(s，1H)，3.75(m，4H，宽峰)，3.6(s，3H)，3.2(m，2H)，2.6(m，宽峰，6H)，2.0(m，宽峰，2H)，1.75(m，1H)，1.3(s，9H)，1.1(m，2H)，1.05(m，2H)
c.18 2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-环丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶乙酸盐
使1g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶(2.74mmol)与0.46g 4-甲基-5-环丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(2.74mmol)反应，冻干后获得0.12g标题化合物。
MS(ESI)m/z：498.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]7.05(s，1H)，3.75(m，宽峰，4H)，3.4(s，3H)，3.1(m，2H)，3.15(m，2H)，2.45(m，6H)，2.35(m，4H)，2.05(m，1H)，1.85(m，2H)，1.75(m，2H)，1.3(s，9H)。
c.19 2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-乙基-嘧啶盐酸盐
使1g 4-甲基-5-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(6.44mmol)与2.09g2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-乙基-嘧啶(6.44mmol)反应，得到1.2g标题化合物。
MS(ESI)m/z：444.4[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]14.35(s，1H，宽峰)，12.1(s，1H，宽峰)，7.15(s，1H)，5.0(m，1H，极宽峰)，4.5(m，1H，极宽峰)，3.05-4.0(若干m，极宽峰，6H)，3.75(s，3H)，3.4(m，2H)，3.25(m，2H)，3.0(m，2H)，2.3(m，1H)，2.2(m，2H)，1.45(s，9H)，1.2-1.35(m，7H)
c.20 2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-环丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-二氟甲基-嘧啶盐酸盐
使0.488g 4-甲基-5-环丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(2.88mmol)与1g2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-二氟甲基-嘧啶(2.88mmol)反应，干燥后获得0.44g白色固体标题化合物。
MS(ESI)m/z：480.4[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]11.8(s，宽峰，1H)，7.05(s，1H)，6.75(t，1H，CHF2)，4.6(m，宽峰，2H)，3.85(m，1H)，3.55(m，宽峰，4H)，3.5(s，3H)，3.4(m，2H)，3.2(m，2H)，3.1(m，2H)，2.35-2.55(m，4H)，2.2(m，2H)，2.1(m，1H)，1.9(m，1H)，1.3(s，9H)
c.212-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-二氟甲基-嘧啶盐酸盐
使0.67g 4-甲基-5-环丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(4.32mmol)与1.5g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-二氟甲基-嘧啶(4.32mmol)反应，得到0.45g标题化合物。
MS(ESI)m/z：466.4[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]11.95(s，1H，宽峰)，9.8(s，3H，宽峰)，7.0(s，1H)，6.8(t，1H，CHF2)，4.7(s，2H)，4.6(m，2H，宽峰)，3.45-3.7(m，3H，宽峰)，3.6(s，3H)，3.4(m，2H)，3.35(s，3H)，3.2(m，2H)，2.95-3.2(m，2H，宽峰)，2.2(m，2H)，2.0(s，1H)，1.3(s，9H)，1.2(m，1H)
c.22 2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-丙基-嘧啶富马酸盐
使1g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-丙基-嘧啶(2.95mmol)与0.37g 4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(3.21mmol)反应，得到0.33g(21％)固体标题化合物。
MS(ESI)m/z：418.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]8.6(s，1H)，6.65(s，2H，富马酸盐)，6.45(s，1H)，3.65(m，4H)，3.6(s，3H)，3.15(m，2H)，2.6(m，6H)，2.45(m，2H)，1.9(m，2H)，1.65(m，2H)，1.25(s，9H)，0.9(m，3H)
c.23 2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶盐酸盐
使1g 4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(8.7mmol)与3.2g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶(8.7mmol)反应，得到2.1g固体标题化合物。
熔点：92-95℃
MS(ESI)m/z：444[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]8.15(s，1H)，6.6(s，1H)，3.75(m，宽峰，4)，3.6(s，3H)，2.55(m，6H)，2.0(m，2H)，1.35(s，9H)
c.24 2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-二氟甲基-嘧啶盐酸盐
使0.33g 4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(2.88mmol)与1g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-二氟甲基-嘧啶(2.88mmol)反应，得到0.444g白色固体标题化合物。
MS(ESI)m/z：426.4[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]11.9(s，宽峰，1H)，9.6(s，1H)，7.65(s，宽峰，4H)，7.05(s，1H)，6.8(t，1H，CHF2)，4.65(m，宽峰，2H)，3.75(s，3H)，3.6(m，宽峰，4H)，3.4(m，2H)，3.25(m，2H)，3.1(m，2H)，2.2(m，2H)，1.3(s，9H)。
c.25 2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-丙基-嘧啶盐酸盐
使1g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-丙基-嘧啶(2.95mmol)与0.6g 4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(3.28mmol)反应，得到0.3g(18％)晶状标题化合物盐酸盐。
MS(ESI)m/z：486.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]14.3(s，1H，宽峰)，12.1(s，1H，宽峰)，7.15(s，1H)，5.0(m，1H)，4.5(m，1H)，3.85(m，1H)，3.5-3.8(m，3H)，3.7(s，3H)，3.4(m，2H)，3.2(m，4H)，2.9(m，2H)，2.2(m，2H)，1.7(m，2H)，1.45(s，9H)，0.95(m，3H)
c.26 2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶盐酸盐
使0.5g 4-甲基-5-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(3.18mmol)与1.16g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶(3.18mmol)反应，得到1.1g标题化合物。
MS(ESI)m/z：486.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]11.6(s，1H，宽峰)，7.2(s，1H)，4.1(m，2H，宽峰)，3.7(s，3H)，3.6(m，4H，宽峰)，3.35-3.45(m，3H)，3.25(m，2H)，3.1(m，2H)，2.2(m，2H)，1.4(d，6H)，1.3(s，9H)
c.27 2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-叔丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶
使0.5g 4-甲基-5-叔丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(2.92mmol)与1.07g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶(2.92mmol)反应，得到1.05g标题化合物。
MS(ESI)m/z：500.3[M+H]+
c.28 2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-乙基-嘧啶盐酸盐
使0.36g 4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(1.96mmol)与0.64g 2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-乙基-嘧啶(1.96mmol)反应，得到500mg标题化合物。
MS(ESI)m/z：472.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]14.1(s，宽峰，1H)，11.95(s，宽峰，1H)，7.0(s，1H)，4.9(m，宽峰，1H)，4.45(m，宽峰，1H)，3.75(m，宽峰，1H)，3.65(s，3H)，3.6(m，宽峰，3H)，3.4(m，3H)，3.3(m，2H)，3.15(m，宽峰，2H)，2.85(m，2H)，2.15(m，2H)，1.35(s，9H)，1.3(m，3H)
c.29 2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-二氟甲基-嘧啶盐酸盐
使0.619g 4-甲基-5-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(4.32mmol)与1.5g2-叔丁基-4-[4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-基]-6-二氟甲基-嘧啶(4.32mmol)反应，得到0.5g标题化合物。
MS(ESI)m/z：454.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]11.95(s，1H，宽峰)，10.2(s，1H，宽峰)，7.1(s，1H)，6.8(t，1H，CHF2)，4.65(s，2H)，3.65(s，3H)，3.5-3.7(m，4H，宽峰)，3.45(m，2H)，3.2(m，2H)，2.95-3.2(m，4H，宽峰)，2.2(m，2H)，1.25-1.4(m，12H)
实施例c.30至c.38的化合物II通过类似于实施例c.1或c.2所述的方法可获得：
c.302-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-(1-甲基环丙基)-嘧啶盐酸盐
c.312-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-(4-氟苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶盐酸盐
c.322-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶盐酸盐
c.332-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-(1-甲基吡咯-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶盐酸盐
c.342-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-环丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-叔丁基-嘧啶盐酸盐
c.352-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-叔丁基-嘧啶盐酸盐
c.362-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-叔丁基-嘧啶盐酸盐
c.372-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-5-(1-甲基吡咯-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-叔丁基-嘧啶盐酸盐
c.382-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-异丙基-嘧啶盐酸盐
c-392-叔丁基-4-{4-[3-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶盐酸盐
ESI-MS：444.25[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]11.7(s，宽峰，1H)，8.5(s，1H)，7.2(s，1H)，3.8(s，3H)，3.45-3.7(m，4H)，3.1-3.2(m，4H)，3.0-3.1(m，2H)，2.1-2.2(m，2H)，1.3(s，9H)，1.05(m，2H)。
c-40 2，6-二叔丁基-4-{4-[3-(2-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶盐酸盐
ESI-MS：432.25[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]12.5(s，宽峰，1H)，12.15(s，宽峰，1H)，8.0(s，1H)，6.9(s，1H)，5.0(m，宽峰，1H)，4.7(m，宽峰，1H)，3.75(s，3H)，3.6-3.9(若干m，宽峰，4H)，3.3(m，2H)，3.1-3.3(m，4H)，2.2(m，2H)，1.4-1.5(m，18H)。
c-41 2，6-二叔丁基-4-{4-[3-(1H-[1，2，4]三唑-3-硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶
ESI-MS：418.2[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]7.9(s，1H)，6.3(s，1H)，3.8(m，4H)，3.2(m，2H)，2.6-2.7(m，6H)，2.0-2.1(m，2H)，1.3(s，9H)，1.25(s，9H)。
c-42 2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-环戊基-嘧啶
ESI-MS：444.25[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]8.1(s，1H)，6.15(s，1H)，3.65(m，4H)，3.6(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，2.9-3.0(m，1H)，2.45-2.6(m，6H)，1.9-2.1(m，4H)，1.7-1.85(m，4H)，1.6-1.7(m，2H)，1.3(s，9H)。
c-43 2，6-二叔丁基-4-{4-[3-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶
ESI-MS：432.25[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]7.95(s，1H)，6.23(s，1H)，3.85(s，3H)，3.6-3.7(m，4H)，3.1-3.2(m，2H)，2.5(m，6H)，1.95(m，2H)，1.3(s，9H)，1.25(s，9H)。
c-44 2-叔丁基-4-{4-[3-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-丙基-嘧啶
ESI-MS：418.5[M+H]+
II.化合物I的制备
实施例1：
2，4-二叔丁基-6-{4-[3-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶
将10g 2，4-二叔丁基-6-{4-[3-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶(18.01mmol)溶于300ml水中。于室温加入9ml2N盐酸水溶液(18.01mmol)。将溶液冷却至5℃后分批加入5.54g(9.0mmol)过硫酸氢钾制剂。原料消耗后，分离粗制的反应产物，用硅胶色谱法进行纯化(使用乙酸乙酯、乙酸乙酯-甲醇15:1至8:1)。分离为1.16g 2，4-二叔丁基-6-{4-[3-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶(实施例4)和6.5g2，4-二叔丁基-6-{4-[3-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶。将后一产物溶于10ml正己烷后放在冰箱结晶过夜，得到5.6g所需产物。
ESI-MS：462.3[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]6.25(s，1H)，3.85(s，3H)，3.5-3.7(m，6H)，2.45-2.65(m，9H)，2.0-2.2(m，2H)，1.35(s，9H)，1.3(s，9H)。
实施例2：
2-叔丁基-4-环丁基-6-{4-[3-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶
按照实施例1所述的方法获得38mg标题化合物。
ESI-MS：462.3[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]8.2(s，1H)，6.1(s，1H)，4.0(s，3H)，3.8(m，2H)，3.6-3.7(m，4H)，3.4(m，1H)，2.45-2.6(m，6H)，2.1-2.35(m，6H)，2.0(m，1H)，1.9(m，1H)，1.35(s，9H)。
实施例3：
2-叔丁基-4-环丁基-6-{4-[3-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶
按照实施例1所述的方法获得550mg标题化合物。
ESI-MS：446.3[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]8.25(s，1H)，6.1(s，1H)，4.0(s，3H)，3.5-3.7(m，6H)，3.4(m，1H)，2.45-2.6(m，6H)，2.25(m，4H)，2.15(m，1H)，1.95-2.1(m，2H)，1.9(m，1H)，1.35(s，9H)。
实施例4：
2，4-二叔丁基-6-{4-[3-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶
按照实施例1的硅胶色谱法获得1.16g标题化合物。
ESI-MS：478.3[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]6.25(s，1H)，3.85(s，3H)，3.8(m，2H)，3.65(m，4H)，2.45-2.65(m，9H)，2.1-2.2(m，2H)，1.2-1.4(18H)。
实施例5：
2-叔丁基-4-{4-[3-(5-乙基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-丙基-嘧啶盐酸盐
按照实施例1所述的方法获得200mg标题化合物。加入HCl/乙醚后小心蒸发溶剂形成盐酸盐。
ESI-MS：462.5[M+H]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]14.3(s，宽峰，1H)，12.1(s，宽峰，1H)，7.15(s，1H)，5.05(m，宽峰，1H)，4.5(m，宽峰，1H)，3.85(m，宽峰，1H)，3.85(s，3H)，3.5-3.75(m，5H)，3.3(m，2H)，3.2(m，2H)，2.95(m，2H)，2.85(m，2H)，2.25(m，2H)，1.7(m，2H)，1.45(9H)，1.3(t，3H)，0.95(t，3H)。
实施例6：
2-叔丁基-4-{4-[3-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-(1-甲基-环丙基)-嘧啶
按照实施例1所述的方法获得144mg标题化合物。
ESI-MS：460.4[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]6.3(s，1H)，3.85(s，3H)，3.5-3.7(m，6H)，2.45-2.65(m，9H)，2.0-2.2(m，2H)，1.4(s，3H)，1.35(m，2H)，1.3(s，9H)，0.7(m，2H)。
实施例7：
2-叔丁基-4-{4-[3-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶盐酸盐
按照实施例1所述的方法获得360mg标题化合物。加入HCl/乙醚后小心蒸发溶剂形成盐酸盐。
ESI-MS：474.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]11.8(s，极宽峰，1H)，7.2(s，1H)，4.7(m，极宽峰，2H)，3.8(s，3H)，3.45-3.7(m，宽峰，6H)，3.25(m，宽峰，2H)，3.1(m，宽峰，2H)，2.5(s，3H)，2.25(m，2H)，1.3(s，9H)。
实施例8：
2-叔丁基-4-{4-[3-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-丙基-嘧啶盐酸盐
按照实施例1所述的方法获得100mg标题化合物。加入HCl/乙醚后小心蒸发溶剂形成盐酸盐。
ESI-MS：448.5[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]14.15(s，极宽峰，1H)，12.05(s，极宽峰，1H)，7.15(s，1H)，5.0(m，宽峰，1H)，4.2-4.7(m，宽峰，1H)，3.85(m，宽峰，1H)，3.8(s，3H)，3.45-3.75(m，宽峰，5H)，3.3(m，宽峰，2H)，3.2(m，宽峰，2H)，2.9(m，宽峰，2H)，2.5(s，3H)，2.25(m，2H)，1.7(m，2H)，1.4(s，9H)，0.95(t，3H)。
实施例9：
2-二叔丁基-6-{4-[3-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-丙基-嘧啶
按照实施例1所述的方法获得30mg标题化合物。
实施例10：
2-叔丁基-4-{4-[3-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-(1-甲基-环丙基)-嘧啶
按照实施例1所述的方法获得24mg标题化合物。
ESI-MS：476.1[M+H]+
实施例11：
2-叔丁基-4-{4-[3-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶
按照实施例1所述的方法获得21.9mg标题化合物。
ESI-MS：490.1[M+H]+
实施例12：
2-叔丁基-4-{4-[3-(5-乙基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-丙基-嘧啶
按照实施例1所述的方法获得19.3mg标题化合物。
ESI-MS：478.5[M+H]+
实施例13：
对映异构体#12，4-二叔丁基-6-{4-[3-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶
将100mg外消旋2，4-二叔丁基-6-{4-[3-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶(实施例1)(0.5μg/ml)在ChiracelOD柱上用含有正己烷/乙醇/三氟乙酸(8:2:0.01)的混合物为洗脱液进行手性分离，得到16mg对映异构体-1和28mg对映异构体-2(实施例14)。
实施例14：
对映异构体#22，4-二叔丁基-6-{4-[3-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶
28mg对映异构体-2通过上述手性分离2，4-二叔丁基-6-{4-[3-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶(实施例1)获得。
实施例15：
2-叔丁基-4-(4-{3-[5-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基]-丙基}-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶
按照实施例1所述的方法获得1.3g标题化合物。
ESI-MS：554.2[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]7.65(m，2H)，7.25(m，2H)，6.6(s，1H)，3.95(s，3H)，3.7(m，6H)，2.6(m，2H)，2.55(m，4H)，2.05-2.25(m，2H)，1.3(s，9H)。
实施例16：
2-叔丁基-4-(4-{3-[5-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基]-丙基}-哌嗪-1-基)-6-三氟甲基-嘧啶盐酸盐
按照实施例1所述的方法获得166mg标题化合物。加入HCl/乙醚后小心蒸发溶剂形成盐酸盐。
ESI-MS：570.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]11.5(s，极宽峰，1H)，7.85(m，2H)，7.45(m，2H)，7.2(s，1H)，4.65(m，极宽峰，2H)，3.9(m，2H)，3.85(s，3H)，3.5-3.6(m，宽峰，4H)，3.25(m，宽峰，2H)，3.1(m，宽峰，2H)，2.3(m，2H)，1.3(s，9H)。
实施例17：
2，4-二叔丁基-6-{4-[3-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶
按照实施例1所述的方法获得标题化合物。
ESI-MS：464.2[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]8.2(s，1H)，6.25(s，1H)，4.0(s，3H)，3.8(m，2H)，3.65(m，4H)，2.5-2.6(若干m，6H)，2.1-2.2(m，2H)，1.35(s，9H)，1.3(s，9H)。
实施例18：
2，4-二叔丁基-6-{4-[3-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶
按照实施例1所述的方法获得标题化合物。
ESI-MS：448.2[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]8.2(s，1H)，6.25(s，1H)，4.0(s，3H)，3.55-3.7(m，6H)，2.6(m，2H)，2.5(m，4H)，2.15(m，1H)，2.05(m，1H)，1.3(s，9H)，1.25(s，9H)。
实施例19：
2-叔丁基-4-{4-[3-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶盐酸盐
1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-硫醇购于Prosyntest，Estonia。
按照实施例1所述的方法获得标题化合物。
ESI-MS：476.1[M+H]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]11.65(s，宽峰，1H)，8.85(s，1H)，7.2(s，1H)，4.35-4.85(若干m，宽峰，3H)，4.0(s，3H)，3.6(m，2H)，3.5-3.6(m，3H)，3.25(m，2H)，3.0-3.15(m，2H)，2.2(m，2H)，1.3(s，9H)。
实施例20：
2，4-二叔丁基-6-{4-[3-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶盐酸盐
商购获得2-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-硫醇。
按照实施例1所述的方法获得标题化合物。
ESI-MS：464.2[M+H]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]12.1(s，宽峰，1H)，8.3(s，1H)，6.8(s，宽峰，1H)，4.25-5.1(若干m，宽峰，4H)，4.2(s，3H)，3.9(m，2H)，3.45-3.8(若干m，2H)，3.25(m，2H)，3.15(m，宽峰，2H)，2.2-2.3(m，2H)，1.4(s，宽峰，18H)。
实施例21：
2-叔丁基-4-{4-[3-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶盐酸盐
1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-硫醇购于Prosyntest，Estonia。
按照实施例1所述的方法获得标题化合物。
ESI-MS：460.1[M+H]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]11.55(s，宽峰，1H)，8.8(s，1H)，7.2(s，1H)，4.5-5.0(若干m，宽峰，2H)，4.0(s，3H)，3.4-3.6(若干m，4H)，3.3(m，2H)，3.25(m，2H)，3.1(m，2H)，2.15(m，2H)，1.3(s，9H)。
实施例22：
2，4-二叔丁基-6-{4-[3-(1H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶
商购获得1H-[1，2，4]三唑-3-硫醇。
按照实施例1所述的方法获得标题化合物。
ESI-MS：450.2[M+H]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]8.9(s，1H)，6.45(s，1H)，3.6(m，4H)，3.5(m，2H)，2.4(m，6H)，1.85(m，2H)，1.2-1.35(2s，18H)。
实施例23：
2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-异丙基-嘧啶
按照实施例1所述的方法获得标题化合物。
ESI-MS：450.2[M+H]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ[ppm]8.85(s，1H)，6.4(s，1H)，3.9(s，3H)，3.7(m，2H)，3.6(m，4H)，3.3(s，3H)，2.75(m，1H)，2.4(m，4H)，1.9(m，2H)，1.3(s，9H)，1.2(d，6H)。
实施例24：
2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-环戊基-嘧啶
按照实施例1所述的方法获得标题化合物。
ESI-MS：476.3[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]8.2(s，1H)，6.15(s，1H)，4.0(s，3H)，3.8(m，2H)，3.6(m，4H)，2.95(m，1H)，2.55(m，1H)，2.45-2.6(m，5H)，2.2(m，2H)，1.95(m，2H)，1.8(m，4H)，1.65(m，2H)，1.3(s，9H)。
实施例25：
2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-环戊基-嘧啶
按照实施例1所述的方法获得标题化合物。
ESI-MS：460.14[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]8.2(s，1H)，6.1(s，1H)，4.0(s，3H)，3.6(m，6H)，2.95(m，1H)，2.55(m，1H)，2.45-2.6(m，5H)，2.15(m，1H)，2.05(m，1H)，1.95(m，2H)，1.8(m，4H)，1.65(m，2H)，1.3(s，9H)。
实施例26：
2-叔丁基-4-{4-[3-(4-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-丙基-嘧啶
按照实施例1所述的方法获得标题化合物。
ESI-MS：450.2[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]8.2(s，1H)，6.1(s，1H)，4.0(s，3H)，3.8(m，2H)，3.6-3.7(m，4H)，2.45-2.6(m，8H)，2.15(m，2H)，1.7(m，2H)，1.35(s，9H)，0.95(t，3H)。
实施例27：
2，6-二叔丁基-4-{4-[3-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶
1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-硫醇购于Prosyntest，Estonia。
按照实施例1所述的方法获得标题化合物。
ESI-MS：464.2[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]8.2(s，1H)，6.25(s，1H)，4.05(s，3H)，3.55-3.65(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，2.4-2.55(m，6H)，2.0-2.1(m，2H)，1.3(s，9H)，1.25(s，9H)。
实施例28：
2-叔丁基-4-{4-[3-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-丙基-嘧啶盐酸盐
1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-硫醇购于Prosyntest，Estonia。
按照实施例1所述的方法获得标题化合物。
ESI-MS：434.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]14.3(s，宽峰，1H)，12.1(s，宽峰，1H)，8.8(s，1H)，7.15(s，1H)，5.0(m，宽峰，1H)，4.5(m，宽峰，1H)，4.0(s，3H)，3.05-3.9(若干m，宽峰，10H)，2.9-3.0(m，2H)，2.1-2.2(m，2H)，1.7(m，2H)，1.45(s，9H)，0.9-1.0(m，3H)。
实施例29：
2-叔丁基-4-{4-[3-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-丙基-嘧啶
按照实施例1所述的方法获得标题化合物。
ESI-MS：450.5[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]8.2(s，1H)，6.1(s，1H)，4.05(s，3H)，3.55-3.65(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，2.4-2.6(m，8H)，2.0-2.1(m，2H)，1.7(m，2H)，1.3(s，9H)，0.9-1.0(t，3H)。
实施例30：
2，6-二叔丁基-4-{4-[3-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-嘧啶盐酸盐
按照实施例1所述的方法获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]8.8(s，1H)，6.75(s，宽峰，1H)，4.65(m，宽峰，2H)，4.0(s，3H)，3.5-3.9(若干m，宽峰，8H)，3.2-3.35(m，4H)，3.0-3.2(m，2H)，2.1-2.2(m，2H)，1.2-1.5(宽峰，18H)。
实施例31：
2-叔丁基-6-{4-[3-(1H-[1，2，4]三唑-3-磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-(1-甲基)环丙基-嘧啶
按照实施例1所述的方法获得标题化合物。
实施例32：
(S)-2-叔丁基-4-{4-[3-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-丙基-嘧啶
按照实施例1所述的方法获得标题化合物。
ESI-MS：434.25[M+H]+
实施例33：
(R)-2-叔丁基-4-{4-[3-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-亚磺酰基)-丙基]-哌嗪-1-基}-6-丙基-嘧啶
按照实施例1所述的方法获得标题化合物。
ESI-MS：434.25[M+H]+
表1、2、3或4给出了实施例34-164的化合物或者可通过前面实施例描述的类似方法制备。
表1：式I化合物，其中Ar为Ar-1。
 
实施例 R1 X R2
34 环丙基 SO 三氟甲基
35 环丙基 SO2 三氟甲基
36 环丁基 SO 三氟甲基
37 环丁基 SO2 三氟甲基
38 苯基 SO 三氟甲基
39 苯基 SO2 三氟甲基
40 甲氧基甲基 SO 三氟甲基
41 甲氧基甲基 SO2 三氟甲基
42 三氟甲基 SO 三氟甲基
43 三氟甲基 SO2 三氟甲基
44 N-甲基-吡咯-2-基 SO 三氟甲基
45 N-甲基-吡咯-2-基 SO2 三氟甲基
46 环丙基 SO 叔丁基
47 环丙基 SO2 叔丁基
48 环丁基 SO 叔丁基
49 环丁基 SO2 叔丁基
50 苯基 SO 叔丁基
51 苯基 SO2 叔丁基
 
实施例 R1 X R2
52 甲氧基甲基 SO 叔丁基
53 甲氧基甲基 SO2 叔丁基
54 三氟甲基 SO 叔丁基
55 三氟甲基 SO2 叔丁基
56 N-甲基-吡咯-2-基 SO 叔丁基
57 N-甲基-吡咯-2-基 SO2 叔丁基
58 乙基 SO 三氟甲基
59 乙基 SO2 三氟甲基
60 H (S)-SO 三氟甲基
61 H (S)-SO 丙基
62 H (S)-SO 异丙基
63 H (S)-SO 二氟甲基
64 H (S)-SO 环丁基
65 H (S)-SO 环戊基
66 H (R)-SO 三氟甲基
67 H (R)-SO 丙基
68 H (R)-SO 异丙基
69 H (R)-SO 二氟甲基
70 H (R)-SO 环丁基
71 H (R)-SO 环戊基
72 H SO2 三氟甲基
73 H SO2 丙基
74 H SO2 二氟甲基
75 H SO2 环丁基
76 H (S)-SO 三氟甲基
77 H (S)-SO 二氟甲基
 
实施例 R1 X R2
78 H (S)-SO 叔丁基
79 H (S)-SO 丙基
表2：式I化合物，其中Ar为Ar-2，R1a为H。
 
实施例 R1 X R2
80 H (S)-SO 环丁基
81 H (S)-SO 异丙基
82 H (R)-SO 三氟甲基
83 H (R)-SO 二氟甲基
84 H (R)-SO 叔丁基
85 H (R)-SO 丙基
86 H (R)-SO 环丁基
87 H (R)-SO 异丙基
88 甲基 SO2 三氟甲基
89 甲基 SO2 丙基
90 甲基 SO2 二氟甲基
91 甲基 SO2 环丁基
92 甲基 (S)-SO 三氟甲基
93 甲基 (S)-SO 二氟甲基
94 甲基 (S)-SO 叔丁基
95 甲基 (S)-SO 丙基
96 甲基 (S)-SO 环丁基
97 甲基 (S)-SO 异丙基
98 甲基 (R)-SO 三氟甲基
99 甲基 (R)-SO 二氟甲基
100 甲基 (R)-SO 叔丁基
 
实施例 R1 X R2
101 甲基 (R)-SO 丙基
102 甲基 (R)-SO 环丁基
103 甲基 (R)-SO 异丙基
表3：式I化合物，其中Ar为Ar-2，R1a为甲基。
 
实施例 R1 X R2
104 H SO2 二氟甲基
105 H SO2 环丁基
106 H (S)-SO 三氟甲基
107 H (S)-SO 二氟甲基
108 H (S)-SO 叔丁基
109 H (S)-SO 丙基
110 H (S)-SO 环丁基
111 H (S)-SO 异丙基
112 H (R)-SO 三氟甲基
113 H (R)-SO 二氟甲基
114 H (R)-SO 叔丁基
115 H (R)-SO 丙基
116 H (R)-SO 环丁基
117 H (R)-SO 异丙基
118 甲基 SO2 三氟甲基
119 甲基 SO2 丙基
120 甲基 SO2 二氟甲基
121 甲基 SO2 环丁基
122 甲基 (S)-SO 三氟甲基
123 甲基 (S)-SO 二氟甲基
 
实施例 R1 X R2
124 甲基 (S)-SO 叔丁基
125 甲基 (S)-SO 丙基
126 甲基 (S)-SO 环丁基
127 甲基 (S)-SO 异丙基
128 甲基 (R)-SO 三氟甲基
129 甲基 (R)-SO 二氟甲基
130 甲基 (R)-SO 叔丁基
131 甲基 (R)-SO 丙基
132 甲基 (R)-SO 环丁基
133 甲基 (R)-SO 异丙基
表4：式I化合物，其中Ar为Ar-3，R1a为甲基。
 
实施例 R1 X R2
134 H SO2 二氟甲基
135 H SO2 三氟甲基
136 H SO2 环丁基
137 H (S)-SO 三氟甲基
138 H (S)-SO 二氟甲基
139 H (S)-SO 叔丁基
140 H (S)-SO 丙基
141 H (S)-SO 环丁基
142 H (S)-SO 异丙基
143 H (R)-SO 三氟甲基
144 H (R)-SO 二氟甲基
145 H (R)-SO 叔丁基
146 H (R)-SO 丙基
 
实施例 R1 X R2
147 H (R)-SO 环丁基
148 H (R)-SO 异丙基
149 甲基 SO2 三氟甲基
150 甲基 SO2 丙基
151 甲基 SO2 二氟甲基
152 甲基 SO2 环丁基
153 甲基 (S)-SO 三氟甲基
154 甲基 (S)-SO 二氟甲基
155 甲基 (S)-SO 叔丁基
156 甲基 (S)-SO 丙基
157 甲基 (S)-SO 环丁基
158 甲基 (S)-SO 异丙基
159 甲基 (R)-SO 三氟甲基
160 甲基 (R)-SO 二氟甲基
161 甲基 (R)-SO 叔丁基
162 甲基 (R)-SO 丙基
163 甲基 (R)-SO 环丁基
164 甲基 (R)-SO 异丙基
III.盖仑派医学的给药形式实施例
A)片剂
下列组成的片剂用常规方法在压片机上压制而成：
40mg                实施例4物质
120mg               玉米淀粉
13.5mg              明胶
45mg                乳糖
2.25mg              
Figure A200580047498D00581
(亚显微微细分散的化学
                纯硅酸)
6.75mg          马铃薯淀粉(6％糊剂)
B)糖衣片剂
20mg            实施例4物质
60mg            片芯组合物
70mg            糖化组合物
片芯组合物由9份玉米淀粉、3份乳糖和1份60：40乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物组成。糖化组合物由5份蔗糖、2份玉米淀粉、2份碳酸钙和1份滑石粉组成。随后给这种方法制备的糖衣片剂提供耐胃液包衣。
IV.生物学研究
1.受体结合研究：
将待测物质溶于甲醇/
Figure A200580047498D00591
(BASF-AG)或二甲亚砜中，然后用水稀释至所需浓度。
多巴胺D3受体：
测定混合物(0.250ml)由下列物质组成：具有稳定表达的人多巴胺D3受体的～106HEK-293细胞膜、0.1nM[125I]-iodosulpride和孵育缓冲液(总结合)，或者另外的试验物质(抑制曲线)或1μM螺哌隆(非特异性结合)。各测定混合物一式三份。
孵育缓冲液含有50mM tris、120mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl2、2mM MgCl2和0.1％牛血清白蛋白、10μM喹诺酮和0.1％抗坏血酸(每天新鲜制备)。用HCl将缓冲液调节至pH7.4。
多巴胺D2L受体：
测定混合物(1ml)由下列物质组成：具有稳定表达的人多巴胺D2L受体(长同种型)的～106HEK-293细胞膜、0.01nM[125I]iodospiperone和孵育缓冲液(总结合)，或者另外的试验物质(抑制曲线)或1μM氟哌啶醇(非特异性结合)。各测定混合物一式三份。
孵育缓冲液含有50mM tris、120mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl2、2mM MgCl2和0.1％牛血清白蛋白。用HCl将缓冲液调节至pH7.4。
测量和分析：
测定混合物于25℃孵育60分钟后，再用Wathman GF/B玻璃纤维过滤器和细胞收集装置真空过滤。用过滤转移系统将过滤器转移至闪烁小瓶(viols)内。加入4ml Ultima 
Figure A200580047498D00601
(Packard)后，摇动样品1小时，然后用Beta-Counter(Packard，Tricarb 2000或2200CA)对放射性计数。用标准猝灭系列和仪器所带程序将cpm值换算为dpm。
通过迭代非线性回归分析，运用类似于Munson和Rodbard所描述的“LIGAND”程序的统计分析系统(SAS)，对抑制曲线进行分析。
在这些试验中，本发明化合物对D3受体表现出很好的亲和力(Ki<10nM，通常<5nM)并且对D3受体选择性结合。
表2给出了结合试验的结果，以及使用视为代表上述三唑化合物的2种参考化合物A和B获得的结果。相对D3和D2亲和力表明，本发明化合物对D3受体有高选择性。
2.根据化合物对动物的剂量确定化合物的血浆浓度和脑浓度
本研究使用雄性Sprague-Dawley大鼠(每个试验2-4只)。将动物禁食过夜后定量给药，整个研究期间只允许动物自由饮水。
每只大鼠通过管饲法经口给予10mg/kg(5ml/kg)剂量。给药后0.5小时、3小时和8小时，用异氟烷使3只动物处于深麻醉状态，在异氟烷深麻醉状态下放血(心脏穿刺)使之安乐死。收集每只大鼠的EDTA血样和脑组织。收集后，样品迅速放入冰浴内，在样品收集后2小时内，于大约4℃离心分离血液。将所得脑和血浆样品放入干净玻璃管并于冰箱保存至分析使用。
用合适的液相色谱-质谱法测定血浆样品中的母体化合物。化合物I的结果见表2，说明用本发明化合物可达到高脑浓度。
表5：其中Ar为Ar-1的式I化合物的特性
 
Ex.# R1 n R2 KiD3[nM] 选择性[Ki(D2)/Ki(D3)]      脑水平[ng/g]
1 甲基 1 叔丁基(外消旋体) 19.5 26 1670
2 氢 2 环丁基 52 14 n.d.
3 氢 1 环丁基 12 44 n.d.
4 甲基 2 叔丁基 6.1 34 1920
5 乙基 1 正丙基 38 37 n.d.
6 甲基 1 1-甲基-环丙基 28.7 20 n.d.
8 甲基 1 正丙基 56 33 n.d.
9 甲基 2 正丙基 18.3 45 n.d.
10 甲基 2 1-甲基-环丙基 7.8 37 n.d.
12 乙基 2 正丙基 12.8 55 n.d.
13 甲基 1 叔丁基(对映异构体1) n.d. n.d. n.d.
14 甲基 1 叔丁基(对映异构体2) n.d. n.d. n.d.
15 4-氟-苯基 1 三氟甲基 12.6 100 n.d.
16 4-氟-苯基 2 三氟甲基 17.7 56 n.d.
表6：实施例17-31中式I化合物的结合特性
 
Exp.# KiD3[nM] 选择性[Ki(D2)/Ki(D3)] 脑水平[ng/g]
17 5.95 53 n.d.
18 25 17 n.d.
19 32 17 n.d.
20 26.2 8 n.d.
21 16.6 18 n.d.
22 47.4 19 n.d.
23 59.8 49 n.d.
24 7.5 20 n.d.
25 23.3 30 n.d.
26 44.6 33 n.d.
27 9.7 24 n.d.
28 9.9 158 n.d.
29 20.3 59 n.d.
30 3.5 51 n.d.
31 22.6 37 n.d.
n.d.＝未测定
Exp.＝实施例
在IV.1所述的受体结合研究中，实施例c.3、c.4、c.6、c.7、c.12、c.15、c.16、c.17、c18、c20、c.21、c.27、c.28和c.29的化合物II表现的KiD3值低于5nM且选择性[Ki(D2)/Ki(D3)]超过50。
通过IV.2所述的方法测定化合物c.9、c.16、c.17和c.19的脑水平超过200ng/g。
表7：式IIa化合物的特性
 
Exp.# D3[nM] D2/D3 脑水平[ng/g]
c.4 1.5 96 290
c.7 1.2 115 n.d.
c.11 1.7 470 840
c.12 2.4 143 780
c.13 1.3 157 n.d.
c.14 1.5 135 n.d.
c.15 2 364 1410
c.16 0.65 237 n.d.
c.17 0.9 293 n.d.
c.18 2.9 134 n.d.
c.45 3.9 21
c.46 3.75 25
c.48 1.2 4
c.50 0.46 18
c.53 1.1 5
c.54 1.46 88
n.d.＝未测定
Exp.＝实施例

Claims (34)

1.具有下式I的三唑化合物及其生理上可耐受的酸加成盐，
Figure A200580047498C00021
其中
n为1或2；
Ar为C连接的1，2，4-三唑基，并且在其余的碳原子上带有基团R1，在其中一个氮原子上带有基团R1a；
R1为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基甲基、氟代C1-C6烷基、氟代C3-C6环烷基、氟代C1-C4烷氧基甲基、苯基或者5元或6元杂芳基，其中苯基和杂芳基可以未被取代或者被1、2、3或4个彼此独立选自以下的Ra取代:卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4-烷基、氟代C1-C4烷基、CN、NO2、OR3、NR3R4、C(O)NR3R4、O-C(O)NR3R4、SO2NR3R4、COOR5、SR6、SOR6、SO2R6、O-C(O)R7、COR7或C3-C5环烷基甲基，其中苯基和杂芳基还可以带有苯基或者芳族5元或6元C连接的杂芳族基团，所述杂芳族基团包含1个作为环原子的氮原子和另外的0、1、2或3个彼此独立选自O、S和N的杂原子，其中最后2个提到的基团可以带有1、2、3或4个上述基团Ra；
R1a为氢或C1-C4-烷基；
R2为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氟代C1-C6烷基或氟代C3-C6环烷基；
R3、R4、R5、R6和R7彼此独立地为H，任选被OH、C1-C4烷氧基或苯基取代的C1-C6烷基，C1-C4卤代烷基或苯基，其可以带有1、2或3个选自以下的基团:C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR3aR4a、CN、C1-C2氟烷基和卤素，其中R3a和R4a彼此独立地为H，任选被OH、C1-C4烷氧基或苯基取代的C1-C6烷基，C1-C4卤代烷基或苯基，其可以带有1、2或3个选自以下的基团:C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、NH(C1-C4烷基)和N(C1-C4烷基)2，R4也可为基团COR8，其中R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苯基，其可以带有1、2或3个选自以下的基团:C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR3R4、CN、C1-C2氟烷基和卤素，R3和R4可以与它们所连接的氮原子一起形成N连接的5元或6元饱和杂环，该杂环可包含1个氧原子或另外1个作为环原子的氮原子，并且可以带有1、2、3或4个C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中Ar为式Ar-1的基团，
Figure A200580047498C00031
其中#表示与基团S(O)n的硫原子的结合位，R1的定义同权利要求1。
3.权利要求1的化合物，其中Ar为式Ar-2的基团，
Figure A200580047498C00032
其中#表示与基团S(O)n的硫原子的结合位，R1和R1a的定义同权利要求1。
4.权利要求1的化合物，其中Ar为式Ar-3的基团，
Figure A200580047498C00033
其中#表示与基团S(O)n的硫原子的结合位，R1和R1a的定义同权利要求1。
5.权利要求1、2、3或4中任一项的化合物，其中R1选自氢、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、C1-C4烷氧基甲基和三氟甲基。
6.权利要求1、2、3或4中任一项的化合物，其中R1为氢或甲基。
7.权利要求1、2、3或4中任一项的化合物，其中R2选自C3-C4烷基或氟代C1-C2烷基。
8.权利要求1、2、3或4中任一项的化合物，其中R2选自正丙基、异丙基和叔丁基。
9.权利要求1、2、3或4中任一项的化合物，其中R2为叔丁基。
10.权利要求9的化合物，其中R1为氢。
11.权利要求9的化合物，其中R1为甲基。
12.权利要求1、2、3或4中任一项的化合物，其中R2选自三氟甲基和二氟甲基。
13.权利要求1、2、3或4中任一项的化合物，其中R2为三氟甲基。
14.权利要求13的化合物，其中R1为氢。
15.权利要求13的化合物，其中R1为甲基。
16.权利要求1、2、3或4中任一项的化合物，其中R2为C3-C4环烷基或氟代C3-C4环烷基。
17.权利要求16的化合物，其中R1为氢。
18.权利要求16的化合物，其中R1为甲基。
19.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1、2、3或4中任一项的化合物以及至少一种生理学上可接受的载体或辅助物质。
20.一种治疗中枢神经系统疾病的方法，所述疾病对于使用多巴胺D3受体拮抗剂或多巴胺D3激动剂的治疗敏感，所述方法包括给予有需要的患者有效量的至少一种权利要求1、2、3或4中任一项的化合物。
21.权利要求20的方法，其中所述疾病为精神分裂症。
22.具有下式IIa的三唑化合物及其生理上可耐受的酸加成盐，
Figure A200580047498C00051
其中
Ar为C连接的1，2，4-三唑基，并且在其余的碳原子上带有基团R1，在其中一个氮原子上带有基团R1a；
R1选自C2-C6-烷基、氟代C1-C6-烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基甲基、氟代C3-C6环烷基和氟代C1-C4烷氧基甲基；
R1a为氢或C1-C4烷基；和
R2为C1-C6烷基或氟代C1-C6烷基。
23.权利要求22的化合物，其中Ar为式Ar-1的基团，
Figure A200580047498C00052
其中#表示与基团S(O)n的硫原子的结合位，R1的定义同权利要求22。
24.权利要求22的化合物，其中Ar为式Ar-2的基团，
其中#表示与基团S(O)n的硫原子的结合位，R1和R1a的定义同权利要求22。
25.权利要求22的化合物，其中Ar为式Ar-3的基团，
Figure A200580047498C00054
其中#表示与基团S(O)n的硫原子的结合位，R1和R1a的定义同权利要求22。
26.权利要求22、23、24或25中任一项的化合物，其中R1选自C2-C4-烷基、三氟甲基、C3-C5环烷基和C1-C4烷氧基甲基。
27.权利要求22、23、24或25中任一项的化合物，其中R2选自C3-C4烷基或氟代C1-C2烷基。
28.权利要求22、23、24或25中任一项的化合物，其中R2选自正丙基、异丙基和叔丁基。
29.权利要求22、23、24或25中任一项的化合物，其中R2为叔丁基。
30.权利要求22、23、24或25中任一项的化合物，其中R2选自三氟甲基和二氟甲基。
31.权利要求22、23、24或25中任一项的化合物，其中R2为三氟甲基。
32.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求22、23、24或25中任一项的化合物以及至少一种生理学上可接受的载体或辅助物质。
33.一种治疗中枢神经系统疾病的方法，所述疾病对于使用多巴胺D3受体拮抗剂或多巴胺D3激动剂的治疗敏感，所述方法包括给予有需要的患者有效量的至少一种权利要求22、23、24或25中任一项的化合物。
34.权利要求33的方法，其中所述疾病为精神分裂症。
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