JP4904267B2 - ドーパミンd3受容体の調節に応答する障害の治療に好適な4−ピペラジニル−ピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
Arは、フェニルであるか、または環員としての1個の窒素原子および環員としての互いに独立にO、SおよびNから選択される0、1、2もしくは3個のさらなるヘテロ原子を有する芳香族5員もしくは6員C結合ヘテロ芳香族基であり;Arは、1、2または3個の基Raを有することができ、それらは互いに独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4ハロアルキル、CN、NO2、ハロゲン、OR2、NR3R4、C(O)NR3R4、O−C(O)NR3R4、SO2NR3R4、COOR5、SR6、SOR6、SO2R6、O−C(O)R7、COR7またはC3〜C5シクロアルキルメチルからなる群から選択され;Arはまた、フェニル基または環員としての1個の窒素原子および互いに独立にO、SおよびNから選択される0、1、2もしくは3個の別のヘテロ原子を有する芳香族5員もしくは6員C結合ヘテロ芳香族基を有していても良く、最後の2個の言及された基は、1、2、3または4個の前記基Raを有していても良く;
Xは、単結合、CONR8、SまたはOであり;
Aは、1もしくは2個のC1〜C4−アルキル基を有していても良い直鎖C3〜C4アルキレンであり;
R1、R1aは互いに独立に、C3〜C6アルキル、C1〜C2−フルオロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキルから選択され、それらは1もしくは2個のC1〜C4アルキル基を有していても良く;ただし、基R1、R1aのうちの少なくとも一方が、C1〜C4アルキル基で置換されていても良いC3〜C4シクロアルキルから選択され;
R2、R3、R4、R5、R6およびR7は互いに独立に、H、OH、C1〜C4アルコキシもしくはフェニルで置換されていても良いC1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキルまたはフェニル(C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR3R4、CN、C1〜C2フルオロアルキルもしくはハロゲンからなる群から選択される1、2もしくは3個の基を有していても良い。)であり;R4は、基COR9であっても良く;R9は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたはフェニル(C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR3R4、CN、C1〜C2フルオロアルキルもしくはハロゲンからなる群から選択される1、2もしくは3個の基を有していても良い。)であり;R3およびR4がそれらが結合している窒素原子とともに、N結合の5員もしくは6員飽和複素環を形成していても良く、その複素環は環員として酸素原子もしくは別の窒素原子を有していても良く、1、2、3もしくは4個のC1〜C6アルキル基を有していても良く;
R8は、水素またはC1〜C4アルキルである。
X′は、CH2、OまたはSである。
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(ピリミジン−4−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン;
4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}ピリミジン−2−オール;
4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]ブチル}ピリミジン−2−オール;
(R)−4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロポキシ}ピリミジン−2−オール;
(S)−4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロポキシ}ピリミジン−2−オール;
2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[3−(ピリミジン−4−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン;
4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}ピリミジン−2−オール;
4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]ブチル}ピリミジン−2−オール;
(R)−4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロポキシ}ピリミジン−2−オール;
(S)−4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロポキシ}ピリミジン−2−オール;
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
2−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]プロピルスルファニル}ピリミジン−4−オールフマル酸塩、
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(ピリミジン−2−イルスルファニル)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(4−メチルピリミジン−2−イルスルファニル)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}ピリミジン−4−オール、
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(ピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
(R)−2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[2−メチル−3−(ピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
(S)−2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[2−メチル−3−(ピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]ブチル}ピリミジン−4−オール、
2−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}ピリミジン−4−オール、
2−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]プロピルスルファニル}ピリミジン−4−オール・フマル酸塩、
2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[3−(ピリミジン−2−イルスルファニル)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[3−(4−メチルピリミジン−2−イルスルファニル)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}ピリミジン−4−オール、
2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[3−(ピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
(R)−2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[2−メチル−3−(ピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
(S)−2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[2−メチル−3−(ピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]ブチル}ピリミジン−4−オール、
2−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}ピリミジン−4−オール、
2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[3−(ピリミジン−2−イルスルファニル)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(5−フルオロピリミジン−2−イルスルファニル)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(5−フルオロピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
(R)−2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[2−メチル−3−(5−フルオロピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
(S)−2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[2−メチル−3−(5−フルオロピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[3−(5−フルオロピリミジン−2−イルスルファニル)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[3−(5−フルオロピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
(R)−2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[2−メチル−3−(5−フルオロピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
(S)−2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[2−メチル−3−(5−フルオロピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
X′は、CH2、OまたはSである。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−メチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−メチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イルJ−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−メチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−メチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−プロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−tert−ブチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチルシクロプロピル)−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチルシクロプロピル)−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−プロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチルシクロプロピル)−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−tert−ブチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチルシクロプロピル)−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチルシクロプロピル)−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−プロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−tert−ブチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチルシクロブチル)−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチルシクロブチル)−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチルシクロブチル)−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチルシクロプロピル)−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−シクロブチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−メトキシメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−メトキシメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−シクロプロピル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−シクロプロピル−4−{4−[3−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−シクロブチル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−(1−メチル−シクロプロピル)−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−ピラジン−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−(1−メチルピロール−2−イル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−(1−メチルピロール−3−イル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−シクロプロピル−4−{4−[3−(5−ピラジン−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−(ピリド−3−イル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−シクロプロピル−4−{4−[3−(5−(ピリド−3−イル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−フェニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−シクロプロピル−4−{4−[3−(5−フェニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−ピラジン−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−シクロプロピル−4−{4−[3−(5−ピラジン−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−シクロプロピル−4−{4−[3−(5−(1−メチルピロール−2−イル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−シクロプロピル−4−{4−[3−(5−(1−メチルピロール−3−イル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−(1−メチル−シクロプロピル)−6−{4−[3−(4−メチル−5−フェニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(4−メチル−5−フェニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン、
2−(1−メチル−シクロプロピル)−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−(4−{3−[4−メチル−5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5オキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−フルオロ−ベンズアミド、
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−2−フルオロ−ベンズアミド、
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−3−フルオロ−ベンズアミド、
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド、
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−イソニコチンアミド、
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ニコチンアミド、
ピリジン−2−カルボン酸{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−アミド、
ピラジン−2−カルボン酸{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−アミド、
ピリミジン−5−カルボン酸{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−アミド、
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−ニトロ−ベンズアミド、
ピリダジン−4−カルボン酸{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−アミド、
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
I.中間体
a.4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン類の製造
a.1:2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロブチル−ピリミジン
a.1.1:2−シクロブタノイル酢酸メチル
メルドラム酸(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン)22g(152.7mmol)およびピリジン36.9mL(457.2mmol)を塩化メチレン200mLに溶かした。シクロブチル炭酸クロライド18.1gを、0〜10℃で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、1N HClで洗浄し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。油状残留物をメタノール300mLに溶かし、還流下に2時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、残留物を、溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量:21.2g。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]3.7(s、3H)、3.4(s、2H)、3.3〜3.4(m、1H)、2.2〜2.4(m、2H)、2.1〜2.25(m、2H)、1.9〜2.1(m、1H)、1.8〜1.9(m、1H)。
tert−ブチルアミジニウムクロライド9.2g(67.3mmol、Maybridge)および2−シクロブタノイル酢酸メチル12.6g(80.7mmol)を、メタノール100mLに溶解/懸濁させた。ナトリウムメタノラート14.5g(268.4mmol)を少量ずつ、溶液に10℃で加えた。懸濁液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮してほぼ半量とし、濾過した。濾液を水および塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をアセトンとともに攪拌し、沈澱を濾過によって回収した。収量:11.9g(85.7%)。
2−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−6−シクロブチル−ピリミジン9.9g(48mmol)をトルエン80mLおよびジメチルホルムアミド1mLに溶かした。POCl310.7mL(114.8mmol)を10℃で滴下した。攪拌を室温で3時間続けた。反応混合物を水に投入し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、黄色様油状物10.8g(定量的)を得た。
ピペラジン24.8g(287.9mmol)をエタノール350mLに溶かし、加熱還流した。エタノール50mLに溶かした2−tert−ブチル−4−クロロ−6−シクロブチル−ピリミジン24.9g(48.06mmol)を溶液に滴下した。溶液をさらに3時間還流し、冷却して室温とし、水および酢酸エチルで抽出した。有機層を5%クエン酸(水溶液)で洗浄し、水層を2N NaOHでアルカリpHに調節した。アルカリ性水層を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物8.6g(65.2%)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]6.1(s、1H)、3.6(m、4H)、3.4(m、1H)、2.9(m、4H)、2.3(m、4H)、1.8〜2.1(m、3H)、1.3(s、9H)。
2−tert−ブチル−4−(ピペラジン−1−イル)−6−シクロブチル−ピリミジン3.5g(12.75mmol)、1−ブロモ−3−クロロ−プロパン2.3g(14.6mmol)およびトリエチルアミン2.8mL(20.1mmol)をジメチルホルムアミド70mLに溶かした。混合物を室温で終夜攪拌し、40℃でさらに3時間経過させた。反応混合物を水および酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液として塩化メチレン)によって精製して、標題化合物3.0g(67%)を得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]6.4(s、1H)、3.65(m、2H)、3.5〜3.7(m、広い、4H)、3.4(m、1H)、2.3〜2.55(m、広い、6H)、2.1〜2.3(m、4H)、1.8〜2.0(m、4H)、1.3(s、9H)。
a.2.1:2−シクロプロパノイル酢酸メチル
メルドラム酸48.6g(337.4mmol)を室温で塩化メチレン200mLに溶かし、溶液を冷却して0℃とした。ピリジン40g(506.1mmol)を前記溶液に加えた。シクロプロピル炭酸クロライド35.3g(337.4mmol)を0℃で1時間以内に加えた。反応混合物を終夜室温で攪拌し、1N HClで洗浄し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。油状残留物をメタノール300mLに溶かし、2時間還流攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、油状残留物を浴温90℃の蒸留によって精製して、標題化合物42.7g(71,1%)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]3.75(s、3H)、3.6(s、2H)、2.0(m、1H)、1.15(m、2H)、0.95(m、2H)。
tert−ブチルアミジニウムクロライド16.3g(119.6mmol、Maybridge)を室温でメタノール350mLに溶解/懸濁させた。ナトリウムメタノラート30.4g(562.8mmol)を、10℃で溶液に少量ずつ加えた。30分間攪拌後、2−シクロプロパノイル酢酸メチル20g(140.7mmol)のメタノール(150mL)溶液を2時間かけて加えた。懸濁液を室温で終夜攪拌し、濃縮してほぼ半量とし、濾過した。塩化メチレン200mLを濾液に加え、有機層を水で3回洗浄した。水相を合わせた。水相をHCl水溶液によってpH3に調節したところ、白色沈澱が生成した。沈澱を濾過によって回収し、塩化メチレンに再度溶解させ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を濃縮乾固させて、標題化合物14.8g(67.2%)を得た。
2−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−6−シクロプロピル−ピリミジン14.8g(76.9mmol)をトルエン100mLおよびジメチルホルムアミド3mLに溶かした。POCl323.6mL(153.7mmol)を10℃で滴下した。室温で終夜攪拌した後、ほとんどのトルエンを溶媒留去した。混合物を氷で冷却し、水20mLを注意深く加えた。次に、追加の水200mLを加え、水相を塩化メチレンで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、黄色様油状物17gを得た(定量的)。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]6.95(s、1H)、1.85(m、1H)、1.35(s、9H)、1.2(m、2H)、1.1(m、2H)。
ピペラジン25.1g(291.4mmol)をエタノール100mLに溶かし、加熱して50℃とした。エタノール100mLに溶かした2−tert−ブチル−4−クロロ−6−シクロプロピル−ピリミジン17g(81mmol)を2時間以内で滴下した。70℃で5時間加熱還流後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。エタノールを留去し、残留物を水200mLに懸濁させた。水相を塩化メチレン各100mLで4回抽出した。硫酸マグネシウムでの脱水、濾過および溶媒留去による乾固によって、標題化合物19.2g(90.9%)を得た。
2−tert−ブチル−4−ピペラジン−1−イル−6−シクロプロピル−ピリミジン19.2g(73.7mmol)をトルエン50mLに溶かした。1−ブロモ−3−クロロプロパン14.6mL(147.4mmol)および水酸化ナトリウム3.4g(84.7mmol)を加え、次に臭化テトラブチルアンモニウムブロマイド0.95g(2.95mmol、水に溶解)を滴下した。60℃で5時間攪拌後、追加の1−ブロモ−3−クロロプロパンを加えて反応を完結させた。反応混合物を冷却し、水を加え、生成物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物を、塩化メチレン/酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去して、標題化合物15.4gを得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]6.5(s、1H)、4.0〜4.3(m、1H)、3.7(m、2H)、3.55(m、4H)、2.4(m、5H)、1.9(m、3H)、1.25(s、9H)、0.9(m、2H)、0.8(m、2H)。
2−tert−ブチル−4−ピペラジン−1−イル−6−(1−メチルシクロプロピル)−ピリミジン7g(25.5mmol;1−メチルシクロプロピル炭酸クロライドを原料として段階a.2.1〜a.2.4と同様にして製造)をジメチルホルムアミド50mLに溶かした。トリエチルアミン2.58(25.5mmol)および炭酸カリウム3.53gを加え、次に1−ブロモ−3−クロロプロパン4.62gを滴下した。50℃で1.5時間攪拌後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。
それぞれシクロブチル−カルボキシアミジンを原料として、他の4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン類について記載のものと同じ方法によって、2−シクロブチル−4−{4−[3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジンを製造した。
MS(ESI)m/z:207.1[M+H]+。
MS(ESI)m/z:225.1[M+H]+。
MS(ESI)m/z:275.4[M+H]+。
MS(ESI)m/z:351.1[M+H]+。
それぞれシクロプロピルカルボキシアミジンを原料として他の4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン類について記載のものと同じ方法によって、2−シクロプロピル−4−{4−[3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジンを製造した。
b.1:4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチルアミン
b.1.1:2−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−イソインドール−1,3−ジオン
2−tert−ブチル−4−(ピペラジン−1−イル)−6−シクロブチル−ピリミジン1.45g(5.28mmol)、N−(4−ブロモブチル)フタルイミド1.5g(5.28mmol)およびトリエチルアミン0.8g(7.9mmol)をジメチルホルムアミド20mLに溶かし、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。静置していると油状残留物が結晶化し始め、それをアセトニトリルとともに攪拌し、最後に濾過して、標題化合物0.55gを得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]13.9(m、広い、1H)、11.9(m、広い、1H)、7.85(m、4H)、7.1(m、1H)、5.0(m、広い、1H)、4.65(m、広い、1H)、4.1(m、広い、1H)、3.8(m、1H)、3.6(m、広い、4H)、3.1(m、広い、4H)、2.3(m、広い、4H)、2.0(m、1H)、1.8(m、3H)、1.65(m、2H)、1.4(s、9H)。
2−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−イソインドール−1,3−ジオン2.4g(5.05mmol)およびヒドラジン水和物1.0g(20.2mmol)をエタノール20mLに溶かし、1時間加熱還流した。沈澱を濾過し、濾液を水および酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物1.2gを得た。
b.2.1:{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−酪酸6g(27.6mmol)およびトリエチルアミン5.53g(54.6mmol)をジメチルホルムアミド100mLに溶かした。ヒドロキシベンゾトリアゾール4.1g(HOBt、30.35mmol)、2−tert−ブチル−4−(ピペラジン−1−イル)−6−シクロブチル−ピリミジン7.6g(27.7mmol)およびN−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩5.8g(EDCI、30.26mmol)を室温で加え、反応混合物を16時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過、濃縮乾固させた。粗生成物を、塩化メチレンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去して、標題化合物13.1gを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]6.1(s、1H)、3.7(m、4H)、3.5〜3.6(m、4H)、3.45(m、1H)、3.3(m、2H)、2.95および2.9(d、3H、Me)、2.2〜2.4(m、6H)、2.0(m、1H)、1.9(m、3H)、1.45(s、9H)、1.35(s、9H)。
{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル13.1g(27.66mmol)をテトラヒドロフラン250mLに溶かした。ボランのテトラヒドロフラン溶液44.9g(522.44mmol)を25分以内に滴下し、反応混合物を1.5時間加熱還流した。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン−メタノール(0%から5%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去して、標題化合物8.2gを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]6.1(s、1H)、3.65(m、4H)、3.45(m、1H)、3.25(m、2H)、2.8(s、3H)、2.5(m、4H)、2.4(m、2H)、2.25(m、4H)、2.0(m、1H)、1.85(m、1H)、1.5(m、4H)、1.45(s、9H)、1.3(s、9H)。
{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.5g(1.06mmol)を4N塩酸/ジオキサン溶液10mLで16時間処理した。溶媒を留去して、脱保護アミン0.6gをそれの塩酸塩として得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]14.0(s、広い、1H)、12.0(s、広い、1H)、9.3(m、広い、2H)、7.2(s、1H)、5.0(m、1H)、4.7(m、1H)、4.1(m、1H)、3.85(m、1H)、3.65(m、4H)、2.9(m、2H)、2.5(s、3H)、2.3(m、4H)、2.0(m、1H)、1.85(m、3H)、1.7(m、2H)、1.4(s、9H)。
c.1:3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オール
c.1.1:酢酸3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピルエステル
2−tert−ブチル−4−ピペラジン−1−イル−6−シクロブチル−ピリミジン5.5g(20.0mmol)、酢酸3−クロロ−プロピルエステル3.15g(23.1mmol)およびトリエチルアミン2.76g(27.3mmol)をジメチルホルムアミド70mLに溶かし、80℃で12時間攪拌した。冷却後、ジメチルホルムアミドを留去し、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物(7g)を次の反応段階でそのまま用いた。
酢酸3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピルエステル7g(18.7mmol)および水酸化リチウム0.67g(28.0mmol)を、テトラヒドロフラン40mLおよび水40mLの混合物中にて終夜攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン−メタノール(2%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物2.5gを油状物として得て、それは静置していると結晶化した。
c.2.1:(S)−(+)−1−アセトキシ−3−ブロモ−2−メチル−プロパン
(S)−(+)−3−ブロモ−2−メチル−1−プロパノール5g(32.6mmol)を、ピリジン5mL中にて室温で攪拌した。無水酢酸3.67g(35.9mmol)を加え、反応混合物を70℃で3時間攪拌した。攪拌を室温で16時間続けた。水30mLおよび酢酸エチル40mLを加えた。有機層を分離し、追加の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去することで、標題化合物4.34gを得た。
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン3.87g(14.1mmol)を、ジメチルホルムアミド30mL中室温で攪拌した。トリエチルアミン3.18g(63.1mmol)、ヨウ化ナトリウム0.235g(1.57mmol)、(S)−(+)−1−アセトキシ−3−ブロモ−2−メチル−プロパン(15.7mmol)3.01gを加えた。反応混合物をを室温で16時間攪拌した。攪拌を95〜105℃で2時間続けた。ジメチルホルムアミドを、減圧下の溶媒留去によって除去した。残留物を塩化メチレン100mLと水100mLとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物を褐色様油状物として得た(5.81g)。
粗(R)−酢酸3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロピルエステル5.81g(公称14.1mmol))を、エタノール26.6mL中で攪拌した。水酸化ナトリウム2.83gの水(6mL)溶液を加え、反応混合物を60〜70℃で5時間加熱した。冷却して室温とした後、水50mLおよび塩化メチレン50mLを加えた。塩化メチレン層を分離し、水溶液を追加の塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、橙赤色油状物(4.0g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]6.1(s、1H)、5.8(s、広い、1H)、3.35〜3.7(いくつかのm、7H)、2.75(m、2H)、2.45(m、4H)、2.15〜2.35(m、5H)、2.0(m、1H)、1.9(m、1H)、1.35(s、9H)、0.75(d、3H)。
c.3.1:(R)−(−)−1−アセトキシ−3−ブロモ−2−メチル−プロパン
(R)−(−)−3−ブロモ−2−メチル−1−プロパノール6g(39.2mmol)を室温でピリジン6mL中にて攪拌した。無水酢酸4.08g(43.1mmol)を加え、反応混合物を70℃で4時間攪拌した。攪拌を室温で16時間続けた。水40mLおよび酢酸エチル60mLを反応混合物に加えた。有機層を分離し、追加の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去することで、標題化合物6.03gを得た。
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン3.87g(14.1mmol)を、室温にてジメチルホルムアミド30mL中で攪拌した。トリエチルアミン3.18g(63.1mmol)、ヨウ化ナトリウム0.235g(1.57mmol)、(R)−(−)−1−アセトキシ−3−ブロモ−2−メチル−プロパン2.96g(15.2mmol)を加え、反応混合物を95℃で5時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下に留去した。残留物を塩化メチレン100mLと水100mLとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して、褐色様油状物を得た(5.64g)。
粗(S)−酢酸3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロピルエステル5.64g(公称14.1mmol)を、エタノール26.6mL中で攪拌した。水酸化ナトリウム2.83gの水(6mL)溶液を加え、反応液を60〜70℃で5時間加熱した。冷却して室温とした後、水50mLおよび塩化メチレン50mLを加えた。塩化メチレン層を分離し、水相を追加の塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、橙赤色油状物として得た。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール(9:1)を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、橙赤色油状物を得た(2.76g)。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]6.1(s、1H)、5.8(s、広い、1H)、3.6〜3.75(m、5H)、3.5(m、1H);3.4(m、1H)、2.75(m、2H)、2.45(m、4H)、2.15〜2.35(m、5H)、2.0(m、1H)、1.9(m、1H)、1.35(s、9H)、0.75(d、3H)。
c.4.1:酢酸3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピルエステル
2−tert−ブチル−4−ピペラジン−1−イル−6−シクロプロピル−ピリミジン2.9g(11.1mmol)、酢酸3−クロロ−プロピルエステル1.8g(13.2mmol)、トリエチルアミン1.38g(13.7mmol)およびスパーテル先端量のヨウ化ナトリウムをジメチルホルムアミド50mLに溶かし、80℃で8時間攪拌した。冷却して室温とした後、ジメチルホルムアミドを留去した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物(3.7g)を次の段階にそのまま用いた。
酢酸3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピルエステル3.7g(10.2mmol)および水酸化リチウム0.4g(16.7mmol)を、テトラヒドロフラン20mLおよび水20mL中にて終夜攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン−メタノール(0%から8%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物1.0gを得た。
d.1:5−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩
5−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタンニトリル1.5g(4.22mmol)を、塩化メチレン40mLおよび脱水エタノール(8.7mmol)0.4gに溶かした。気体の塩酸を、溶液に0℃で飽和するまで導入した。反応液を室温で15時間攪拌し、濃縮乾固させた。得られた粗生成物(2.18g)を、そのまま次の段階で用いた。
5−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩2.8g(4.27mmol)をエタノール60mLに溶かした。気体のアンモニアを室温で溶液に導入した。得られた懸濁液を室温で15時間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固させた。残留物をイソプロパノールで処理し、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。油状残留物が静置していると結晶化し、それをさらにジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルで処理し、濾過して、生成物を収量0.9gで得た。
水素化ナトリウム5.4g(135mmol;鉱油中60%品)をペンタンで洗浄してオイルを除去した。ジエチルエーテル60mLを加え、次に酢酸エチル10g(113.5mmol)およびギ酸エチル10.1g(136.3mmol)のジエチルエーテル(20mL)中混合物を加えた。攪拌を室温で4時間続け、反応混合物を濾過した。沈澱をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物11.7gを白色固体として得た。
f.1:4−メチル−5−メトキシメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−チオール
メトキシ酢酸5g(55.5mmol)をジメチルホルムアミド70mLに溶かした。1,1′−カルボニジイミダゾール11.73g(72.3mmol)を、10分間以内に少量ずつ加えた。室温で30分後、ピリジン23mLを加えた。次に、4−メチル−3−チオセミカルバジド5.84g(55.5mmol)を加え、得られた溶液を室温で終夜攪拌し、100℃でさらに3時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を飽和塩化ナトリウム水溶液70mLおよび水30mLに溶解させた。水層を、酢酸エチル各100mLで6回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去して乾固させることで、粗標題化合物17gを得て、それをさらに酢酸エチルでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、精製標題化合物7.1gを得た。
酢酸22g(0.366mol)およびジメチルホルムアミド300mLの混合物に、N,N′−カルボニルジイミダゾール62.4g(0.385mol)を10分間以内に少量ずつ加えた。温度が22℃から約26℃に上昇した。添加完了後、攪拌を30分間続けた。次に、4−メチル−3−チオセミカルバジド38.5g(0.366mol)およびピリジン100mLを加えた。反応混合物を加熱して100℃とし、この温度で4時間攪拌した。攪拌を室温で14時間続けた。溶媒を減圧下に留去した。残留物をイソプロパノール200mLおよび酢酸エチル150mLで処理し、80℃で再度溶解させた。室温まで冷却している間に、生成物の結晶化が開始した。イソプロパノール300mLを加え、得られた懸濁液を室温で1時間攪拌した。沈澱を濾過によって回収し、イソプロパノール各75mLで2回洗浄し、40℃で真空乾燥して、標題化合物20.4gを得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]13.4(s、広い、1H)、3.4(s、3H)、2.3(s、3H)。
N,N′−カルボニルジイミダゾール16.4g(0.101mol)をプロピオン酸5g(0.067mol)および4−メチル−3−チオセミカルバジド14.2g(0.135mol)と反応させることで、4−メチル−5−メトキシメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−チオールの製造について記載の方法と同様にして反応を行った。収量:3.8g。
シクロブチルカルボン酸5g(49.9mmol)をジメチルホルムアミド50mLに溶かした。10分以内に、1,1′−カルボニルジイミダゾール12.15g(74.91mmol)を少量ずつ加えた。室温で1時間攪拌後、ピリジン23mLを加え、次に4−メチル−3−チオセミカルバジド10.5g(99.88mmol)を加えた。溶液を室温で72時間攪拌し、氷水600mLに投入した。攪拌を30分間続けてから、水層を塩化メチレン50mLで3回、酢酸エチル各50mLで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去することで、粗標題生成物5.2gを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
(実施例1)
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン
2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロブチル−ピリミジン1.0g(2.85mmol)、[1,3,4]チアジアゾール−2−チオール0.37g(3.1mmol)、水酸化リチウム0.17gおよびスパーテル先端量のヨウ化カリウムをジメチルホルムアミド30mLに溶かした。混合物を室温で56時間攪拌し、水および酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液として塩化メチレン)によって精製して、標題化合物2.6gを油状残留物として得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]9.5(s、1H)、6.4(s、1H)、3.6(m、4H)、3.35(m、3H)、2.4(m、6H)、2.25(m、2H)、2.15(m、2H)、1.95(m、3H)、1.85(m、1H)、1.25(s、9H)。
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン塩酸塩
実施例1の方法を用い、5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−チオールを2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロブチル−ピリミジンと反応させ、単離された化合物をそれの塩酸塩に変換することで、標題化合物を製造した。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]14.0(s、br、1H)、12.0(s、br、1H)、7.15(s、1H)、5.0(m、br、1H)、4.7(m、br、1H)、4.1(m、br、1H)、3.7(s、br、1H)、3.65(m、2H)、3.4(m、4H)、3.25(m、2H)、3.15(m、1H)、2.7(s、3H)、2.2〜2.4(m、6H)、2.0(m、1H)、1.85(m、1H)、1.4(s、9H)。
2−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピルスルファニル}−ピリミジン−4−オール・フマル酸塩
2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロブチル−ピリミジン1.0g(2.85mmol)、2−メルカプト−ピリミジン−4−オール0.38g(2.97mmol)、水酸化リチウム0.1g(4.18mmol)およびスパーテル先端量のカリウムヨージドをジメチルホルムアミド20mLに溶かした。混合物を室温で16時間、50℃で5時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を塩化メチレン/メタノール(2%から5%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去した。残留物をイソプロパノールに溶かした。フマル酸144mgのイソプロパノール溶液を加えて、標題化合物をフマル酸塩として沈澱させた。その沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題生成物0.3gを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]11.2(s、広い、1H)、7.85(d、1H)、6.6(s、2H、フマル酸塩)、6.4(s、1H)、6.1(d、1H)、3.6(m、4H)、3.4(m、1H)、3.15(m、2H)、2.4〜2.6(m、6H)、2.1〜2.3(m、4H)、1.8〜2.0(m、4H)、1.25(s、9H)。
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(ピリミジン−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン塩酸塩
2−メルカプト−ピリミジン0.4g(3.57mmol)をジメチルホルムアミド20mLに溶かした。水酸化リチウム0.09g(3.57mmol)およびヨウ化ナトリウム0.27g(1.78mmol)を加えた後、反応混合物を60℃で攪拌し、2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロブチル−ピリミジン1.25g(3.57mmol)を少量ずつ加えた。混合物を60℃で1時間攪拌した。冷却後、ジメチルホルムアミドを留去し、残留物を酢酸エチル30mLと半飽和塩化ナトリウム溶液(飽和塩化ナトリウム水溶液15mLおよび水15mL)との間で分配した。水相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を酢酸エチル30mLに再度溶かした。4N塩酸/ジオキサンを加えることで塩酸塩を形成して、標題化合物1.8gを結晶化塩酸塩として得た。
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(ピリジン−4−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン塩酸塩
4−メルカプト−ピリジン0.21g(1.8mmol)をジメチルホルムアミド15mLに溶かした。水酸化リチウム0.04g(1.8mmol)およびヨウ化ナトリウム0.13g(0.9mmol)を加えた後、反応混合物を70℃で攪拌し、2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロブチル−ピリミジン0.63g(0.9mmol)を少量ずつ加えた。混合物を80℃で2時間攪拌し、ジメチルホルムアミドの留去後に、酢酸エチル20mLと飽和塩化ナトリウム水溶液15mLおよび水15mLとの間で分配した。水相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール(9:1)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒留去後、残留物を酢酸エチル15mLに再度溶解させ、1N塩酸/ジエチルエーテル溶液を加えた。沈澱した塩酸塩を濾過によって回収し、乾燥させて、標題生成物0.54gを得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]14.1(s、br、1H)、12.3(s、br、1H)、8.65(d、2H)、8.0(d、2H)、7.15(s、1H)、4.6〜5.1(m、br、2H)、4.2(m、1H)、3.6〜3.9(m、br、4H)、3.45(m、2H)、3.3(m、2H)、3.2(m、br、2H)、2.3(m、br、4H)、2.25(m、2H)、2.0(m、1H)、1.85(m、1H)、1.4(s、9H)。
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(ピリジン−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン塩酸塩
2−メルカプト−ピリジン0.2g(1.8mmol)をジメチルホルムアミド15mLに溶かした。水酸化リチウム0.04g(1.8mmol)およびヨウ化ナトリウム0.13g(0.9mmol)を加えた後、反応混合物を70℃で攪拌し、2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロブチル−ピリミジン0.63g(0.9mmol)を少量ずつ加えた。混合物を80℃で5時間攪拌し、ジメチルホルムアミド留去後に、残留物を酢酸エチル20mLと飽和塩化ナトリウム水溶液15mLおよび水15mLとの間で分配した。水相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、塩化メチレン、塩化メチレン−酢酸エチル(7:3から1:1)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒留去後、残留物を酢酸エチル20mLに再溶解させ、1N塩酸/ジエチルエーテル溶液を加えた。沈澱した塩酸塩を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物0.47gを得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]14.1(s、br、1H)、12.1(s、br、1H)、8.5(m、1H)、7.75(m、1H)、7.4(m、1H)、7.2(m、1H)、7.15(s、1H)、7.1〜7.4(s、br、1H)、5.0(m、br、1H)、4.7(m、br、1H)、4.15(m、1H)、3.5〜3.9(m、br、3H)、3.05〜3.3(m、br、6H)、2.3(m、br、4H)、2.2(m、2H)、2.0(m、1H)、1.85(m、1H)、1.4(s、9H)。
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(ピリミジン−4−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン
4−ヒドロキシ−ピリミジン0.2g(2.08mmol)をジメチルホルムアミド15mLに溶かした。炭酸カリウム0.58g(4.16mmol)および2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロブチル−ピリミジン0.73g(2.08mmol)を加えた後、混合物を90℃で3時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下に除去し、得られた残留物を酢酸エチル40mLと水20mLとの間で分配した。水相を酢酸エチルで再抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を酢酸エチル−メタノール(2%から10%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒を留去した。静置していると生成物が結晶化した(収量:0.2g)。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]8.8(s、1H)、8.5(d、1H)、6.9(d、1H)、6.4(s、1H)、4.4(m、2H)、3.6(m、br、4H)、3.3〜3.45(m、2H)、2.4(m、5H)、2.1〜2.3(m、4H)、1.95(m、3H)、1.85(m、1H)、1.3(s、9H)。
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(4−メチル−ピリミジン−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン塩酸塩
2−メルカプト−4−メチル−ピリミジン塩酸塩0.4g(2.46mmol)をジメチルホルムアミド20mLに溶かした。水酸化リチウム0.12g(4.92mmol)およびヨウ化ナトリウム0.18g(1.23mmol)を加えた後、反応混合物を70℃で攪拌し、2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロブチル−ピリミジン0.86g(2.46mmol)を少量ずつ加えた。混合物を70℃で1時間攪拌し、ジメチルホルムアミド留去後に、残留物を酢酸エチル20mLと飽和塩化ナトリウム水溶液15mLおよび水15mLとの間で分配した。水相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチル20mLに再溶解させた。1N塩酸/ジエチルエーテルを加えることで、塩酸塩を沈澱させた。沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物1.02gを得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]14.1(s、br、1H)、12.1(s、br、1H)、8.5(d、1H)、7.15(s、1H)、7.1(d、1H)、5.0(m、1H)、4.7(m、1H)、4.3〜4.6(m、br、2H)、4.2(m、1H)、3.9(m、1H)、3.7(m、3H)、3.1〜3.3(m、br、4H)、2.45(s、3H)、2.3(m、br、4H)、2.2(m、br、2H)、2.0(m、1H)、1.85(m、1H)、1.4(s、9H)。
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン
2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロブチル−ピリミジン0.5g(1.42mmol)をジメチルホルムアミド15mLに溶かした。1−メチル−1H−テトラゾール−5−チオール0.18g(1.56mmol)、水酸化リチウム0.09g(3.76mmol)およびスパーテル先端量のヨウ化カリウムを加えた。混合物を60℃で2時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた粗生成物を塩化メチレン−メタノール(1%から5%)を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。残留物をアセトニトリルで処理し、溶媒留去することで、標題化合物0.3gを油状残留物として得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]7.9(s、1H)、6.4(s、1H)、3.7(s、3H)、3.55(m、4H)、3.4(m、1H)、3.2(m、2H)、2.4(m、5H)、2.25(m、2H)、2.15(m、2H)、1.95(m、1H)、1.8〜1.9(m、3H)、1.3(s、9H)。
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
4−フルオロ安息香酸0.45g(3.21mmol)およびトリエチルアミン0.98g(9.7mmol)をジメチルホルムアミド30mLに溶かした。室温で、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.5g(HOBt、3.7mmol)、4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチルアミン1.2g(3.47mmol)およびN−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩0.7g(EDCI、3.65mmol)を加え、混合物を68時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール(2%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。油状残留物をイソプロパノールに再溶解させ、1N塩酸/ジイソプロピルエーテルを加えた。得られた沈澱を濾過し、乾燥させて、標題化合物1.2gを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]8.0(m、2H)、7.65(m、広い、1H)、7.05(m、2H)、6.2(s、1H)、4.0(m、広い、4H)、3.7(m、広い、1H)、3.5(m、2H)、3.05(m、広い、4H)、2.95(m、広い、2H)、2.2〜2.4(m、4H)、2.0(m、1H)、1.8〜1.95(m、3H)、1.75(m、2H)、1.4(s、9H)。
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−イソニコチンアミド塩酸塩
イソニコチン酸0.35g(2.84mmol)およびトリエチルアミン0.87g(8.62mmol)をジメチルホルムアミド30mLに溶かした。ヒドロキシベンゾトリアゾール0.45g(HOBt、3.33mmol)、4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチルアミン1.1g(3.18mmol)およびN−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩0.6g(EDCI、3.13mmol)を室温で加え、反応混合物を16時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール(2%から10%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。油状残留物をイソプロパノールに再溶解させ、1N塩酸/ジイソプロピルエーテルを加えた。混合物をゆっくり溶媒留去して、標題化合物1.0gを黄色様泡状物として得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]13.8(s、広い、1H)、11.85(s、広い、1H)、9.45(m、1H)、8.95(m、2H)、8.25(m、2H)、7.1(s、1H)、4.5〜5.1(m、広い、2H)、4.05(m、1H)、3.55〜3.9(m、広い、4H)、3.35(m、2H)、3.1〜3.25(m、3H)、2.25〜2.4(m、4H)、2.0(m、1H)、1.85(m、3H)、1.65(m、2H)、1.4(s、9H)。
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ニコチンアミド
ニコチン酸0.35g(2.84mmol)およびトリエチルアミン0.87g(8.62mmol)をジメチルホルムアミド30mLに溶かした。ヒドロキシベンゾトリアゾール0.45g(HOBt、3.33mmol)、4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチルアミン1.1g(3.18mmol)およびN−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩0.6g(EDCI、3.13mmol)を室温で加え、反応混合物を16時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール(2%から10%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。残留物をアセトニトリルで処理し、濾過し、乾燥させて、標題化合物0.75gを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]9.0(m、1H)、8.7(m、1H)、8.65(t、1H)、8.15(m、1H)、7.5(m、1H)、6.4(s、1H)、3.6(m、4H)、3.4(m、1H)、3.3(m、4H)、2.4(m、3H)、2.35(m、1H)、2.25(m、1H)、2.15(m、2H)、1.95(m、1H)、1.85(m、1H)、1.5〜1.6(m、4H)、1.3(s、9H)。
ピリジン−2−カルボン酸{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−アミド塩酸塩
ピコリン酸0.28g(2.32mmol)および4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチルアミン(2.32mmol)0.8gを塩化メチレン30mLに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン1.19g(9.26mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.155g(HOBt、1.15mmol)およびN−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩0.487g(EDCI、2.54mmol)を0℃で加えた後、反応混合物を室温で16時間攪拌した。N−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩0.24gを加え、反応混合物を5時間攪拌した。塩化メチレン100mLを加えた。有機層を水で2回洗浄した。塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。残留物をジエチルエーテル15mLに再溶解させ、1N塩酸/ジエチルエーテルで処理した。沈澱を濾過によって回収して、標題化合物0.95gを塩酸塩として得た。MS(ESI)m/z:451.2[M+H]+;
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]14.1(s、br、1H)、12.0(s、br、1H)、8.9(m、1H)、8.65(m、1H)、8.8(m、2H)、7.6(m、1H)、7.15(s、1H)、5.0(m、1H)、4.7(m、1H)、4.15(m、2H)、3.85(m、1H)、3.55〜3.8(m、3H)、3.35(m、2H)、3.05〜3.25(m、br、3H)、2.2〜2.4(m、br、4H)、2.0(m、1H)、1.8(m、br、3H)、1.6(m、2H)、1.4(s、9H)。
ピラジン−2−カルボン酸{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−アミド
2−ピラジンカルボン酸0.28g(2.26mmol)および4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチルアミン0.78g(2.27mmol)を塩化メチレン30mLに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン1.19g(9.26mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.155g(HOBt、1.15mmol)およびN−エチル−N′−(3−ジメチル−アミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩0.487g(EDCI、2.54mmol)を0℃で加え、次に室温で16時間攪拌した。N−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩0.24gを加えた後、混合物をさらに4時間攪拌した。塩化メチレン50mLを加えた。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール(5%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。溶媒留去によって、標題化合物0.568gを白色固体固体として得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]9.2(s、1H)、8.95(t、1H)、8.85(s、1H)、8.7(s、1H)、6.4(s、1H)、3.6(m、br、4H)、3.3〜3.45(m、3H)、2.4(m、3H)、2.3(m、2H)、2.25(m、2H)、2.15(m、2H)、1.95(m、1H)、1.85(m、1H)、1.55(m、2H)、1.45(m、2H)、1.25(s、9H)。
ピリミジン−5−カルボン酸{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−アミド
ピリミジン−5−カルボン酸0.1g(0.805mmol)および4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチルアミン0.28g(0.805mmol)を塩化メチレン10mLに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン0.46g(3.17mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.054g(HOBt、0.4mmol)およびN−エチル−N′−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−カルボジイミド塩酸塩0.17g(EDCI、0.88mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。次に、N−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩0.085gを加え、反応混合物を4時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。アセトン4mLを加えて相の分離を改善した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール(5%から10%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。溶媒留去によって、標題化合物0.16gを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]9.3(s、1H)、9.2(s、2H)、8.7(t、1H)、6.4(s、1H)、3.5〜3.65(m、br、4H)、3.25〜3.45(m、4H)、2.4(m、3H)、2.35(m、2H)、2.1〜2.3(m、3H)、1.95(m、1H)、1.85(m、1H)、1.5〜1.65(m、4H)、1.3(s、9H)。
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−ニトロ−ベンズアミド
4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチルアミン0.91g(2.64mmol)およびトリエチルアミン0.53g(5.28mmol)をテトラヒドロフラン20mLに溶かした。4−ニトロ−ベンゾイル−クロライド0.49g(2.64mmol)を0〜5℃で加えた。0〜5℃で2時間攪拌後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール(2%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒を留去して、標題化合物0.51gを固体として得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]8.7(t、1H、NH)、8.3(d、2H)、8.1(d、2H)、6.4(s、1H)、3.5〜3.65(br、4H)、3.4(m、1H)、3.2〜3.35(m、br、2H)、2.4(m、br、4H)、2.1〜2.4(いくつかのm、6H)、1.95(m、1H)、1.85(m、1H)、1.4〜1.6(m、4H)、1.35(s、9H)。
ピリダジン−4−カルボン酸{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−アミド塩酸塩
4−ピリダジン−カルボン酸0.25g(2.01mmol)および4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチルアミン(2.01mmol)0.7gを塩化メチレン25mLに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン1.04g(8.04mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.19g(HOBt、1.4mmol)およびN−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩0.46g(EDCI、2.4mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。ヒドロキシベンゾトリアゾール0.09gおよびN−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩0.23gを加え、反応混合物を5時間攪拌した。塩化メチレン25mLを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、水相を塩化メチレンで1回再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール(10%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去し、残留物を酢酸エチル20mLに再溶解させた。1N塩酸/ジエチルエーテル3.3mLで処理することで、標題化合物0.69gを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]13.9(s、広い、1H)、11.85(s、広い、1H)、9.65(s、1H)、9.45(m、2H)、8.2(m、1H)、7.15(s、1H)、5.0(m、広い、1H)、4.7(m、広い、1H)、4.1(m、1H)、3.85(m、1H)、3.65(m、3H)、3.35(m、2H)、3.2(m、広い、4H)、2.35(m、広い、4H)、1.85(m、広い、3H)、1.65(m、2H)、1.4(s、9H)。
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−2−フルオロ−ベンズアミド
2−フルオロ−安息香酸0.29g(2.03mmol)および4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチルアミン0.7g(2.03mmol)を塩化メチレン25mLに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン1.04g(8.04mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、1.4mmol)0.19gおよびN−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩0.46g(EDCI、2.4mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。塩化メチレン25mLを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、水相を塩化メチレンで1回再抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール(5%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒を留去して、標題化合物0.84gを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]8.3(t、1H、NH)、7.6(m、1H)、7.5(m、1H)、7.25(m、2H)、6.4(s、1H)、3.6(m、br、4H)、3.4(m、1H)、3,3(m、2H)、2.4(m、br、4H)、2.3(m、2H)、2.25(m、2H)、2.15(m、2H)、1.95(m、1H)、1.8(m、1H)、1.45〜1.6(m、4H)、1.3(s、9H)。
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−3−フルオロ−ベンズアミド
3−フルオロ−安息香酸0.29g(2.03mmol)および4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチルアミン0.7g(2.03mmol)を塩化メチレン25mLに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン1.04g(8.04mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.19g(HOBt、1.4mmol)およびN−エチル−N′−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−カルボジイミド塩酸塩0.46g(EDCI、2.4mmol)を0℃で加え、次に反応混合物を室温で16時間攪拌した。塩化メチレン30mLを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を塩化メチレンで1回再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール(15:1)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去して、標題化合物0.88gを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]8.55(t、1H、NH)、7.7(d、1H)、7.65(m、1H)、7.5(m、1H)、7.35(m、1H)、6.4(s、1H)、3.6(m、br、4H)、3.4(m、1H)、3,3(m、2H)、2.4(m、br、4H)、2.3(m、2H)、2.25(m、2H)、2.15(m、2H)、1.95(m、1H)、1.8(m、1H)、1.45〜1.6(m、4H)、1.3(s、9H)。
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド塩酸塩
4−フルオロ安息香酸0.5g(3.57mmol)およびトリエチルアミン1.27g(12.57mmol)をジメチルホルムアミド40mLに溶かした。ヒドロキシベンゾトリアゾール0.5g(HOBt、3.7mmol)、{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−メチル−アミン塩酸塩1.3g(2.77mmol)およびN−エチル−N′−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−カルボジイミド塩酸塩0.75g(EDCI、3.91mmol)を室温で加え、反応混合物を16時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール(2%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。残留物をイソプロパノールに再溶解させ、4N塩酸/ジオキサンで処理した。沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物0.6gを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]14.1(s、広い、1H)、12.1(s、広い、1H)、7.5(m、広い、2H)、7.25(m、2H)、7.15(s、1H)、5.0(m、広い、1H)、4.7(m、広い、1H)、4.4(m、広い、1H)、4.15(m、1H)、3.85(m、1H)、3.55〜3.75(m、広い、3H)、3.5(m、1H)、3.2(m、広い、4H)、2.95(広い、3H)、2.3(広い、4H)、2.0(m、1H)、1.85(広い、2H)、1.55〜1.7(広い、3H)、1.4(s、9H)。
6−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−ピリミジン−4−オール
2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロブチル−ピリミジン1.5g(4.27mmol)、ピリミジン−4,6−ジオール0.72g(6.4mmol)およびトリエチルアミン1.31gのジメチルホルムアミド(30mL)溶液を80℃で16時間攪拌した。混合物を水および酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール(1%から10%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒留去し、油状残留物をアセトニトリルで処理した。沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物0.27gを得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]8.1(s、1H)、6.4(s、1H)、5.5(s、1H)、4.15(m、2H)、3.6(m、4H)、3.4(m、2H)、2.4(m、6H)、2.25(m、2H)、2.15(m、2H)、1.95(m、1H)、1.85(m、2H)、1.8(m、1H).1.3(S、9H)。
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン
水素化ナトリウム0.36g(9mmol、パラフィン中60%品)をペンタンで洗ってオイルを除去してから、ジオキサン20mLに溶かした3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オール1.5g(4.5mmol)を加えた。反応液を1時間加熱還流した。冷却後、ジオキサン10mLに溶かした4−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン0.75g(4.67mmol)を加えた。反応混合物を還流下に2時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を5%クエン酸水溶液で抽出し、2N水酸化ナトリウム溶液で水相のpHを塩基性pHに調節した。水層を酢酸エチルで再抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去して、標題化合物1.75gを黄色様油状物として得た。
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−(4−[3−(2−メタンスルフィニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−プロピル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン0.7g(1.53mmol)をメタノール50mLおよび水60mLに溶かした。オキソン2.8g(4.56mmol)を0〜5℃で少量ずつ加えた。反応混合物を5℃で1時間攪拌してから、スパーテル先端量のピロ亜硫酸ナトリウムを加えた。5分間攪拌後、反応混合物を水に投入し、水相を飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH9に調節した。塩化メチレンで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、粗スルホキシド化合物0.8gを得て、それを次の反応段階でそのまま用いた。
4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−ピリミジン−2−オール
経路a:
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(2−メタンスルフィニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン0.8g(1.7mmol)をアセトン15mLに溶かし、1N水酸化ナトリウム水溶液100mLを加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を水と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して油状残留物を得て、それをアセトニトリル添加によって結晶化させた。アセトニトリルでの再結晶によって、標題化合物0.07gを得た。
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(2−メタンスルフィニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン0.5g(1.1mmol)を酢酸3.8mLに溶かした。過酸化水素水溶液1.2g(10.6mmol、30%水溶液)を0℃で加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌し、水に投入した。水系反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリpHに調節した。酢酸エチルを加えた後、沈澱が生成し、それを濾過し、乾燥させて、標題化合物0.2gを得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]7.65(m、2H)、6.4(s、1H)、5.8(m、1H)、4.25(m、2H)、3.35−3.65(m、6H)、2.4(m、4H)、2.25(m、2H)、2.15(m、2H)、1.95(m、1H)、1.7〜1.8(m、3H)、1.35(s、9H)。
4−{4−[3−(4−ベンジルオキシ−ピリミジン−2−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン
3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オール0.9g(2.71mmol)をテトラヒドロフラン20mLに溶かした。n−ブチルリチウム(15%ヘキサン溶液)2.75mLを0℃で加えた。反応混合物を30分間攪拌した。テトラヒドロフラン10mLに溶かした4−ベンジルオキシ−2−メタンスルホニル−ピリミジン0.79g(3.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、60℃でさらに6時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン−メタノール(1.5%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.75gを得た。
2−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−ピリミジン−4−オール
4−{4−[3−(4−ベンジルオキシ−ピリミジン−2−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン0.75g(1.45mmol)をテトラヒドロフラン20mLに溶かし、10%Pd/C0.1gを加えた後、反応混合物を40℃で3時間水素化した。濾過後、追加の触媒(10%Pd/C0.2g)を加え、混合物を再度40℃で1時間水素化した。最後に、触媒を濾過によって除去し、減圧下に溶媒留去し、アセトニトリルを加えることで残った油状物を結晶化させて、標題化合物0.37gを得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]12.3(s、1H)、7.7(d、1H)、6.4(d、1H)、5.9(d、1H)、4.3(m、2H)、3.6(m、4H)、3.4(m、1H)、2.4(m、6H)、2.25(m、2H)、2.15(m、2H)、1.95(m、1H)、1.85(m、2H)、1.8(m、1H)、1.3(s、9H)。
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(ピリミジン−2−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン塩酸塩
水素化ナトリウム0.31g(7.8mmol;パラフィン中60%品)をペンタンで洗浄してオイルを除去してから、ジオキサン20mLに溶かした3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オール1.3g(3.91mmol)を加えた。反応液を1時間加熱還流した。冷却後、ジオキサン10mLに溶かした2−クロロ−ピリミジン0.7g(6.11mmol)を加えた。反応混合物を還流下に2時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去し、残留物をイソプロパノールに再度溶かし、塩酸/ジエチルエーテルで処理した。ほとんどの有機相を除去した後、残留物をイソプロパノール/ジイソプロピルエーテルで処理し、注意深く溶媒留去することで、それから標題化合物1.6gが得られた。MS(ESI)m/z:411.1[M+H]+;
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]14.0(s、広い、1H)、12.1(s、広い、1H)、8.6(m、2H)、7.15(m、2H)、5.0(m、広い、1H)、4.7(m、広い、1H)、4.4(m、2H)、4.0〜4.3(m、広い、4H)、3.6〜3.9(m、広い、3H)、3.1〜3.3(m、広い、4H)、2.2〜2.4(m、広い、6H)、2.0(m、1H)、1.9(m、1H)、1.4(s、9H)。
(R)−2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[2−メチル−3−(ピリミジン−2−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン塩酸塩
(R)−3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロパン−1−オール0.755g(2.18mmol)を、アルゴン下にジメチルホルムアミド7.6mL中で攪拌した。60%水素化ナトリウム0.105g(2.6mmol)を加え、10分間攪拌した。2−クロロ−ピリミジン0.275g(2.4mmol)のジメチルホルムアミド(2.4mL)溶液を加えた。反応混合物を16時間攪拌し、次に水30mLおよび酢酸エチル40mLを加えた。有機層を分離し、水相を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を濃縮乾固させ、粗生成物を酢酸エチルを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、淡黄色油状物を得た。その油状物をtert−ブチルメチルエーテルに溶かし、4N塩酸/ジオキサンを溶液に加えた。白色固体が分離した。沈澱を濾過によって回収し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物0.42gを得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]14.1(s、広い、1H)、11.75(s、広い、1H)、8.6(m、2H)、7.2(m、2H)、5.0(m、1H)、4.7(m、1H)、4.3(m、2H)、4.2(m、1H)、4.0(m、1H)、3.8(m、1H)、3.75(m、2H);3.25(m、2H)、3.15(m、2H)、2.6(m、1H)、2.3(m、4H)、2.0(m、1H)、1.85(m、1H)、1.4(s、9H)、1.2(d、3H)。
(S)−2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[2−メチル−3−(ピリミジン−2−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン塩酸塩
(S)−3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロパン−1−オール0.755g(2.18mmol)を、アルゴン下にジメチルホルムアミド7.6mL中で攪拌した。60%水素化ナトリウム0.105g(2.6mmol)を加え、反応混合物を10分間攪拌した。2−クロロ−ピリミジン0.275g(2.4mmol)のジメチルホルムアミド(2.4mL)溶液を加え、反応混合物を16時間攪拌した。水30mLおよび酢酸エチル40mLを反応混合物に加えた。有機層を分離し、水相を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を濃縮乾固させて黄色様油状物(0.9g)を得た。粗生成物を酢酸エチルを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、ほぼ無色の油状物を得た。その油状物をtert−ブチルメチルエーテルに溶かし、4N塩酸/ジオキサンを溶液に加えた。白色固体が沈澱した。沈澱を濾過によって回収し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物0.5gを得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]14.1(s、広い、1H)、11.7(s、広い、1H)、8.6(m、2H)、7.2(m、2H)、5.0(m、1H)、4.7(m、1H)、4.3(m、2H)、4.2(m、1H)、4.0(m、1H)、3.8(m、1H)、3.75(m、2H);3.25(m、2H)、3.15(m、2H)、2.6(m、1H)、2.3(m、4H)、2.0(m、1H)、1.85(m、1H)、1.4(s、9H)、1.2(d、3H)。
(R)−2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[2−メチル−3−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン
水素化ナトリウム0.24g(6mmol;鉱油中60%品)をペンタンで洗浄してオイルを除去してから、ジオキサン30mLに溶かした(R)−3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロパン−1−オール1g(2.89mmol)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流した。冷却後、ジオキサン10mLに溶かした4−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン0.5g(3.11mmol)を加えた。反応混合物を還流下に2時間加熱した。追加の水素化ナトリウム0.24gを加え、反応混合物を攪拌しながら還流下に2時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を5%クエン酸水溶液で抽出し、水相を2N水酸化ナトリウム溶液で塩基性pHに調節した。水相を酢酸エチルで再抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去して、標題化合物1.34gを黄色様油状物として得た。
(R)−4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロポキシ}−ピリミジン−2−オール
(R)−2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[2−メチル−3−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン1.3g(2.76mmol)を酢酸15mLに溶かした。過酸化水素溶液2.5g(22.1mmol、30%水溶液)を0℃で加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌し、水に投入し、水相を飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性pHに調節した。酢酸エチルで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール(2%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去し、残留物をアセトニトリルで処理し、濾過し、乾燥させて、標題化合物0.13gを白色固体として得た。
(S)−2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[2−メチル−3−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン
水素化ナトリウム0.48g(12mmol;鉱油中60%品)をペンタンで洗浄してオイルを除去してから、ジオキサン30mL(S)−3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロパン−1−オール1g(2.89mmol)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流した。冷却後、ジオキサン10mLに溶かした4−クロロ−2−メチル−スルファニル−ピリミジン0.5g(3.11mmol)を加えた。還流条件下での攪拌を2時間続けた。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を5%クエン酸水溶液で抽出し、水相を2N水酸化ナトリウム溶液で塩基性pHに調節し、酢酸エチルで再抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去して、標題化合物1gを黄色様油状物として得た。
(S)−4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロポキシ}−ピリミジン−2−オール
(S)−2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[2−メチル−3−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン1g(2.12mmol)を酢酸10mLに溶かした。過酸化水素水溶液2g(17.6mmol、30%水溶液)を0℃で加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌し、水に投入し、水相を飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性pHに調節した。酢酸エチルで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール(2%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去し、残留物をアセトニトリルで処理し、濾過し、乾燥させて、標題化合物0.36gを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]11.3(s、広い、1H)、7.7(d、1H)、6.4(s、1H)、5.85(d、1H)、4.3(m、1H)、4.0(m、1H)、3.6(m、4H)、3.4(m、1H)、2.1〜2.45(いくつかのm、10H)、1.95(m、1H)、1.85(m、1H)、1.25(s、9H)、0.95(d、3H)。
2−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ピリミジン−4−オール
5−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ペンタアミジン塩酸塩0.9g(2.42mmol)および3−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステル0.65g(4.71mmol)をテトラヒドロフラン5mLおよび水20mLに溶かし、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール95:5から9:1(体積比))によって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒を留去し、残留物をアセトニトリルで処理した。沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物0.35gを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]12.4(s、広い、1H)、7.8(d、1H)、6.4(s、1H)、6.15(d、1H)、3.5〜3.6(m、4H)、3.3〜3.4(m、2H)、2.55(m、2H)、2.4(m、4H)、2.1〜2.35(m、6H)、1.95(m、1H)、1.8(m、1H)、1.7(m、2H)、1.45(m、2H)、1.3(s、9H)。
2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン塩酸塩
1−メチル−1H−テトラゾール−5−チオール0.346g(2.98mmol)、水酸化リチウム0.071g(2.98mmol)およびヨウ化ナトリウム0.223g(1.49mmol)を70℃でジメチルホルムアミド25mL中にて攪拌した。2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロプロピル−ピリミジン1g(2.98mmol)のジメチルホルムアミド(4mL)溶液を、2時間以内でゆっくり加えた。80℃で2時間攪拌後、ジメチルホルムアミドを減圧下に溶媒留去した。残留物を塩化ナトリウム水溶液15mL、水15mLと酢酸エチル30mLとの間で分配した。水相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた酢酸エチル相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去した。得られた粗生成物を塩化メチレン−酢酸エチル(7:3)を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒を減圧下に留去した。残留物を酢酸エチル12mLに再溶解させ、2当量の塩酸/ジオキサンで処理した。上清をピペットで除去し、ジイソプロピルエーテルを加え、混合物を攪拌し、溶媒を減圧下にゆっくり留去して、標題化合物0.9gを得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]11.5(s、広い、1H)、6.55(s、1H)、3.95(s、3H)、3.5〜3.7(m、6H)、3.4(m、2H)、3.25(m、2H)、3.15(m、広い、2H)、2.6(m、1H)、2.2(m、2H)、1.4(s、9H)、1.2(m、2H)、1.15(m、2H)。
4−{4−[3−(4−ベンジルオキシ−ピリミジン−2−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−2−tert−ブチル−6−シクロプロピル−ピリミジン
3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オール0.5g(1.57mmol)をテトラヒドロフラン5mLに溶かした。n−ブチルリチウム1.5mL(15%ヘキサン溶液)を混合物に0℃で加えた。攪拌を30分間続け、テトラヒドロフラン5mLに溶かした4−ベンジルオキシ−2−メタンスルホニル−ピリミジン0.45g(1.7mmol)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、40℃でさらに2時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン−メタノール(0%から3%)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.6gを得た。
2−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−ピリミジン−4−オール
4−{4−[3−(4−ベンジルオキシ−ピリミジン−2−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−2−tert−ブチル−6−シクロプロピル−ピリミジン0.5g(1.0mmol)をテトラヒドロフラン20mLに溶かし、10%Pd/C0.1gを加えた後、反応混合物を40℃で1時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に留去した。アセトニトリルを加えることで結晶化させて、残った油状物を標題化合物0.2gを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]7.7(d、1H)、6.15(s、1H)、6.1(d、1H)、4.45(m、2H)、3.6(m、4H)、2.55(m、6H)、2.0(m、2H)、1.8(m、1H)、1.3(s、9H)、1.05(m、2H)、0.85(m、2H)。
2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[3−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン
[1,3,4]チアジアゾール−2−チオール0.21g(1.77mmol)をジメチルホルムアミド20mLに溶かした。水酸化リチウム0.04g(1.77mmol)およびヨウ化ナトリウム0.13g(0.88mmol)を加えた後、反応混合物を70℃で攪拌し、ジメチルホルムアミド5mLに溶かした2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロプロピル−ピリミジン0.6g(1.77mmol)を2時間以内に滴下した。混合物を80℃で2時間攪拌し、冷却して室温とし、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル40mLと飽和塩化ナトリウム水溶液15mLとの間で分配した。水相を酢酸エチルで2回再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、粗生成物0.69gを得て、それをさらに、塩化メチレン−メタノール(1:1)および酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去した。静置していると油状残留物が結晶化して、標題化合物0.39gを得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]9.5(s、1H)、6.5(s、1H)、3.55(m、3H)、3.35(m、2H)、2.45(m、6H)、1.95(m、2H)、1.85(m、2H)、1.2(s、9H)、0.95(m、2H)、0.85(m、2H)。
2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[3−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン
5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−チオール0.23g(1.77mmol)をジメチルホルムアミド20mLに溶かした。水酸化リチウム0.04g(1.77mmol)およびヨウ化ナトリウム0.13g(0.88mmol)を加えた後、反応混合物を70℃で攪拌し、ジメチルホルムアミド5mLに溶かした2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロプロピル−ピリミジン(1.77mmol)0.6gを2時間かけて滴下した。混合物を80℃で2時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを留去した。残留物を酢酸エチル40mLと飽和塩化ナトリウム水溶液15mLおよび水15mLとの間で分配した。水相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物0.69gを油状残留物として得た。粗生成物0.8gをn−ヘキサン10mLで処理し、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物0.56gを得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]6.5(s、1H)、3.55(m、4H)、3.3(m、2H)、2.7(s、3H)、2.4(m、5H)、1.8〜1.95(m、3H)、1.2(s、9H)、0.9(m、2H)、0.85(m、2H)。
2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[3−(ピリミジン−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン
2−メルカプト−ピリミジン0.4g(3.57mmol)をジメチルホルムアミド20mLに溶かした。水酸化リチウム0.09g(3.57mmol)およびヨウ化ナトリウム0.27g(1.78mmol)を加えた後、反応混合物を60℃で攪拌し、2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロプロピル−ピリミジン1.2g(3.56mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を60℃で1時間攪拌し、ジメチルホルムアミドの留去後、残留物を酢酸エチル30mLと飽和塩化ナトリウム水溶液15mLおよび水15mLとの間で分配した。水相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を酢酸エチル30mLに再溶解させ、4N塩酸/ジオキサンで処理した。沈澱した塩酸塩を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物1.66gを得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]14.45(s、広い、1H)、12.0(s、広い、1H)、8.7(m、2H)、7.25(m、1H)、6.5(s、1H)、5.0(m、広い、1H)、4.55(m、広い、1H)、3.5〜3.8(m、広い、6H)、3.2(m、4H)、3.15(m、2H)、2.9(m、1H)、2.2(m、2H)、1.4(s、9H)、1.15〜1.3(m、4H)。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチルピリミジン
2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロブチル−ピリミジン0.8g(2.28mmol)、4−メチル−3−メルカプト−1,2,4−トリアゾール0.29g(2.52mmol)、水酸化リチウム0.15gおよびスパーテル先端量のヨウ化カリウムをジメチルホルムアミド20mLに溶かした。混合物を室温で14時間攪拌し、水および酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン−メタノール(2%から10%))によって精製して、油状残留物を得て、それをアセトニトリルで沈澱させることで、標題化合物0.46g(47%)を得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]8.1(s、1H)、6.1(s、1H)、3.15(m、4H)、3.1(s、3H)、3.4(m、1H)、3.3(m、2H)、2.45(m、6H)、2.25(m、4H)、2.0(m、3H)、1.9(m、1H)、1.3(s、9H)。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン
2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロブチル−ピリミジン0.4g(1.14mmol)、4−メチル−5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−チオール0.22g(1.2mmol)、水酸化リチウム0.07g(2.92mmol)およびスパーテル先端量のヨウ化カリウムを、ジメチルホルムアミド10mL中室温で14時間攪拌し、80℃でさらに2時間攪拌した。水および酢酸エチルを加えた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、塩化メチレン−メタノール(1%から5%)を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって2回精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去し、残留物をアセトニトリルとともに攪拌して、生成物0.03g(5.3%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]12.0(s、広い、1H)、7.2(s、1H)、4.7(m、1H)、4.15(m、1H)、3.75(m、1H)、3.65(m、広い、4H)、3.45(s、3H)、3.4(m、2H)、3.1〜3.3(m、広い、4H)、2.3(m、広い、4H)、2.2(m、2H)、2.0(m、1H)、1.85(m、1H)、1.4(s、9H)。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン・フマル酸塩
2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロブチル−ピリミジン0.4g(1.14mmol)、4−メチル−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−チオール0.16g(1.24mmol)、水酸化リチウム0.07g(2.92mmol)およびスパーテル先端量のヨウ化カリウムを、ジメチルホルムアミド20mL中室温で14時間攪拌した。水および酢酸エチルを加えた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、塩化メチレン−メタノール(2%から20%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去した。残留物をイソプロパノールに溶かし、フマル酸50mgを加えた。溶液を減圧下に濃縮して乾固させることで、白色固体0.15g(23.5%)を得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]6.65(s、2H、フマル酸塩)、6.4(s、1H)、3.65(m、4H)、3.5(s、3H)、3.4(m、1H)、3.1(m、2H)、2.6(m、6H)、2.35(s、3H)、2.25(m、2H)、2.15(m、2H)、1.95(m、1H)、1.85(m、3H)、1.3(s、9H)。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン・フマル酸塩
2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロブチル−ピリミジン0.4g(1.14mmol)、4−メチル−5−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−チオール0.2g(1.29mmol)、水酸化リチウム0.07g(2.92mmol)およびスパーテル先端量のヨウ化カリウムをジメチルホルムアミド20mL中で室温にて終夜攪拌し、40℃でさらに3時間攪拌した。水および酢酸エチルを加えた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を塩化メチレン−メタノール(0%から2%)を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去した。残留物をイソプロパノールに溶かし、1当量のフマル酸を加えた。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテルに溶かし、それに昇温して数滴のイソプロパノールを加えることで、沈澱を形成した。冷却後、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させた。収量:0.04g(6%)。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]6.6(s、1H)、3.75(m、1H)、3.65(m、4H)、3.6(m、3H)、3.4(m、1H)、3.1(m、2H)、2.5(m、5H)、2.25(m、2H)、2.15(m、2H)、1.9(m、2H)、1.8(m、3H)、1.3(S、9H)、1.0(m、2H)、0.9(m、2H)。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン塩酸塩
4−メチル−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−チオール0.23g(1.78mmol)、水酸化リチウム0.04g(1.78mmol)およびヨウ化ナトリウム0.13g(0.89mmol)をジメチルホルムアミド20mLに溶かした。2時間以内に、ジメチルホルムアミド5mLに溶かした2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロプロピル−ピリミジン0.6g(1.78mmol)を70℃で加えた。混合物を80℃で1時間攪拌した。冷却して室温とした後、溶媒を留去し、油状残留物を酢酸エチル30mLと水15mL+飽和塩化ナトリウム水溶液15mLとの間で分配した。水層を酢酸エチル各20mLで2回再抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチル、酢酸エチル−メタノール9:1および酢酸エチル−メタノール1:1を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒留去後、残留物をジイソプロピルエチルエーテルに再溶解させ、1N HCl/ジエチルエーテル溶液を加えた。沈澱した塩酸塩を濾過によって回収した。収量:343mg。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]14.3(s、1H、広い)、12.0(s、1H、広い)、6.55(s、1H)、4.7〜5.1(m、2H、非常に広い)、3.45〜3.8(m、3H、非常に広い)、3.6(s、3H)、3.4(m、2H)、3.0〜3.3(m、2H、非常に広い)、3.25(m、2H),2.9(m、1H)、2.6(s、3H)、2.2(m、2H)、1.45(s、9H)、1.2〜1.3(m、4H)。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン酢酸塩
2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロプロピル−ピリミジン0.7g(1.45mmol)および4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−チオール0.55g(2.08mmol)をジメチルホルムアミド10mLに溶かした。水酸化リチウム0.104g(4.36mmol)およびヨウ化ナトリウム0.109g(0.73mmol)を加えた後、反応混合物を70℃で3時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し、残留物を塩化メチレンと半飽和塩化ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を水/メタノール(0.1%酢酸)を用いるC18−シンメトリ(Symmetry)カラム(Waters)での分取HPLCによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、凍結乾燥して、生成物0.075gを得た。MS(ESI)m/z:416.2[M+H]+。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン塩酸塩
2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−シクロプロピル−ピリミジン0.3g(0.89mmol)をジメチルホルムアミド10mLに溶かした。4−メチル−5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−チオール0.163g(0.89mmol)、水酸化リチウム0.064g(2.76mmol)およびヨウ化ナトリウム0.067g(0.45mmol)を加えた後、反応混合物を78℃で3時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル30mLに溶かした。水で2回洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去した。4N HCl/ジオキサンを加えることで塩酸塩を生成して、標題化合物0.14gを得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]14.3(s、広い、1H)、11.95(s、広い、1H)、6.55(s、1H)、5.0(m、広い、1H)、4.55(m、広い、1H)、3.7〜3.9(m、非常に広い、2H)、3.7(s、3H)、3.6(m、2H)、3.35(m、2H)、3.2(m、2H)、3.1(m、2H)、2.8(m、1H)、2.2(m、2H)、1.45(s、9H)、1.3(m、2H)。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチルピリミジン
MS(ESI)m/z:443[M+H]+。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチルピリミジン
MS(ESI)m/z:427[M+H]+。
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン
MS(ESI)m/z:439[M+H]+。
2−{(R)−3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチルピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロポキシ}−4−ベンゾイルオキシピリミジン
(R)−3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロパン−1−オール1.05g(3.02mmol)をテトラヒドロフラン8mLに溶かした。0℃で、n−ブチルリチウム(2Mペンタン溶液)1.71mL(3.37mmol)を15分以内に加えた。テトラヒドロフラン5mLに溶かした2−メチルスルホニル−4−ベンジルオキシ−ピリミジン0.85g(3.21mmol)を加えた。攪拌を室温で16時間続けた。冷却して、水2mLを加えた。得られた混合物を水15mLに投入し、ジエチルエーテル各15mLで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を塩化メチレン、塩化メチレン/酢酸エチル9:1および塩化メチレン/酢酸エチル3:2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物0.83gを得た。
(R)−2−{4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロポキシ}−ピリミジン−4−オール
窒素雰囲気下にて、(R)−2−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロポキシ}−4−ベンジルオキシ−ピリミジン0.82g(1.545mmol)をテトラヒドロフラン15mLに溶かした。Pd/C(10%)0.2gを加え、混合物を50℃で水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を溶媒留去して乾固させて、標題化合物生成物0.62gを純度87%で得た。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチル)シクロプロピル−ピリミジン
4−メチル−3−メルカプト−1,2,4−トリアゾール−トリアゾール0.3g(2.6mmol)および2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−(1−メチル)シクロプロピル−ピリミジン0.91g(2.6mmol)を実施例41に記載の方法に従って反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液として酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール4:1)後に、標題化合物0.77gを得た。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]8.1(s、1H)、6.3(s、1H)、3.65(m、4H)、3.6(s、3H)、3.3(m、2H)、2.45〜2.55(m、6H)、2.0(m、2H)、1.4(s、3H)、1.345(m、2H)、1.25(s、9H)、0.7(m、2H)。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチル)シクロプロピル−ピリミジン
4−メチル−5−メチル−3−メルカプト−1,2,4−トリアゾール(2.32mmol)0.3gおよび2−tert−ブチル−4−[4−(3−クロロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−6−(1−メチル)シクロプロピル−ピリミジン0.81g(2.32mmol)を、実施例41に記載の方法に従って反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液として酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール4:1)後に、所望の生成物0.56gを得た。
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]6.45(s、1H)、3.6(m、4H)、3.45(s、3H)、3.2(s、3H)、3.1(t、2H)、2.3〜2.45(m、広い、8H)、1.8(m、2H)、1.4(s、3H)、1.15〜1.25(m、広い、9H)、0.7(m、2H)。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン
MS(ESI)m/z:429.3[M+H]+;
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]8.35(s、2H)、6.1(s、1H)、4.4(t、2H)、3.6(m、広い、4H)、3.4(m、1H)、2.45〜2.6(m、広い、6H)、2.2〜2.35(m、4H)、1.95〜2.1(m、3H)、1.8〜1.9(m、1H)、1.35(s、9H)。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−ピラジン−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン塩酸塩
MS(ESI)m/z:494.25[M+H]+;
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]14.4(s、広い、1H)、12.0(s、広い、1H)、9.3(s、1H)、8.8(m、2H)、6.5(s、1H)、5.0(s、br、1H)、4.5(s、br、1H)、4.0〜4.2(m、br、3H)、3.9(s、3H)、3.5〜3.8(m、br、3H)、3.4(m、2H)、3.25(m、br、2H)、2.85(m、br、1H)、2.2〜2.3(m、br、2H)、1.4〜1.5(s、br、9H)、1.1〜1.3(m、br、4H)。
2−シクロプロピル−4−{4−[3−(5−ピラジン−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン塩酸塩
MS(ESI)m/z:494.25[M+H]+:
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]14.4(s、広い、1H)、11.95(s、広い、1H)、9.3(s、1H)、8.8(m、2H)、6.8(s、1H)、4.9(s、br、1H)、4.6(s、br、1H)、4.1〜4.4(m、br、4H)、3.9(s、3H)、3.8(m、br、1H)、3.4(m、2H)、3.25(m、br、2H)、3.05〜3.2(m、br、2H)、2.2〜2.3(m、br、2H)、1.4〜1.5(s、br、9H)、1.1〜1.3(m、br、4H)。
2−シクロブチル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン塩酸塩
MS(ESI)m/z:430.25[M+H]+。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−(ピリド−3−イル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン塩酸塩
MS(ESI)m/z:493.25[M+H]+。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン塩酸塩
MS(ESI)m/z:430.2[M+H]+。
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン
MS(ESI)m/z:414[M+H]+。
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン
MS(ESI)m/z:416.2[M+H]+;
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]8.0(s、1H)、6.15(s、1H)、3.75(m、4H)、3.45(m、1H)、3.2(m、2H)、2.55〜2.7(2m、6H)、2.2〜2.35(m、4H)、1.95〜2.1(m、3H)、1.9(m、1H)、1.35(s、9H)。
2−tert−ブチル−4−(1−メチル−シクロプロピル)−6−{4−[3−(4−メチル−5−フェニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン
MS(ESI)m/z:490.4[M+H]+;
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]7.65(m、2H)、7.45(m、3H)、6.3(s、1H)、4.6(m、2H)、3.65(m、広い、4H)、3.45(s、3H)、2.5〜2.6(m、広い、6H)、2.1(m、2H)、1.4(s、3H)、1.35(m、2H)、1.3(S、9H)、0.7(m、2H)。
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(4−メチル−5−フェニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン
MS(ESI)m/z:490.2[M+H]+;
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]7.65(m、2H)、7.45(m、3H)、6.1(s、1H)、4.6(m、2H)、3.65(m、広い、4H)、3.45(s、3H)、3.4(m、1H)、2.5〜2.6(m、広い、6H)、2.2〜2.35(m、広い、4H)、2.1(m、2H)、2.0(m、1H)、1.85(m、1H)、1.3(s、9H)。
2−(1−メチル−シクロプロピル]−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン
MS(ESI)m/z:442.1[M+H]+;
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]8.1(s、1H)、6.5(s、1H)、3.65(m、広い、4H)、3.6(s、3H)、3.3(m、2H)、2.5(m、広い、6H)、2.1(m、広い、1H)、2.0(m、2H)、1.5(s、3H)、1.3(m、2H)、0.8(m、2H)。
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−(4−{3−[4−メチル−5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン塩酸塩
MS(ESI)m/z:509.2[M+H]+;
1H−NMR(DMSO):δ[ppm]14.0(s、広い、1H)、12.05(s、広い、1H)、7.15(s、1H)、7.1(s、1H)、6.6(m、1H)、6.2(m、1H)、5.0(m、非常に広い、1H)、4.4(m、非常に広い、5H)、4.1(m、1H)、3.75(s、3H)、3.7(m、非常に広い、1H)、3.6(s、3H)、3.4(m、2H)、3.25(m、2H)、3.2(m、非常に広い、1H)、2.15〜2.4(いくつかのm、6H)、2.0(m、1H)、1.85(m、1H)、1.4(s、9H)。
A)錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
コーンスターチ120mg
ゼラチン13.5mg
乳糖45mg
エアロジル(Aerosil;登録商標)(超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なケイ酸)2.25mg
ジャガイモデンプン(6%ペーストとして)6.75mg。
実施例8の物質20mg
コア組成物60mg
糖化組成物70mg。
受容体結合試験
被験物質を、メタノール/クレモホル(登録商標)(BASF−AG)またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
アッセイ混合物(0.250mL)は、安定に発現されたヒトドーパミンD3受容体、0.1nM[125I]−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた(全結合)、または別に試験物質(阻害プロット)もしくは1μMスピペロン(非特異的結合)を加えたHEK−293細胞約106個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、3連で調べた。
アッセイ混合物(1mL)は、安定に発現されたヒトドーパミンD2L受容体(長いイソ型)および0.01nM[125I]−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた(全結合)、またはさらに試験物質(阻害曲線)もしくは1μMハロペリドール(非特異的結合)を加えたHEK−293細胞約106個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を3連で調べた。
25℃で60分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン(Whatman)GF/Bガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド(Ultima Gold;登録商標)(パッカード(Packard))4mLを加えた後、サンプルを1時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした(パッカード、トリカーブ(Tricarb)2000または2200CA)。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、cpm値をdpmに変換した。
Claims (29)
- 下記式Iの4−ピペラジニルピリミジン化合物、該化合物の互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにこれら化合物および該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。
Arは、フェニルであるか、または環員としての1個の窒素原子および環員としての互いに独立にO、SおよびNから選択される0、1、2もしくは3個のさらなるヘテロ原子を有する芳香族5員もしくは6員C結合ヘテロ芳香族基であり;Arは、1、2または3個の基Ra(互いに独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルコキシ−C1〜C4−アルキル、C1〜C4ハロアルキル、CN、NO2、ハロゲン、OR2、NR3R4、C(O)NR3R4、O−C(O)NR3R4、SO2NR3R4、COOR5、SR6、SOR6、SO2R6、O−C(O)R7、COR7またはC3〜C5シクロアルキルメチルからなる群から選択される。)を有することができ;Arはまた、フェニル基または環員としての1個の窒素原子および互いに独立にO、SおよびNから選択される0、1、2もしくは3個の別のヘテロ原子を有する芳香族5員もしくは6員C結合ヘテロ芳香族基を有していても良く、最後の2個の言及された基は、1、2、3または4個の前記基Raを有していても良く;
Xは、単結合、CONR8、SまたはOであり;
Aは、二重結合もしくは三重結合を有していても良く、1もしくは2個のメチル基を有していても良い直鎖C3〜C4アルキレンであり;
R1、R1aは互いに独立に、C3〜C6アルキル、C1〜C2−フルオロアルキルまたはC3〜C6シクロアルキル(1もしくは2個のC1〜C4アルキル基を有していても良い。)から選択され;ただし、基R1、R1aのうちの少なくとも一方が、C1〜C4アルキル基で置換されていても良いC3〜C4シクロアルキルから選択され;
R2、R3、R4、R5、R6およびR7は互いに独立に、H、OH、C1〜C4アルコキシもしくはフェニルで置換されていても良いC1〜C6アルキル、C1〜C4ハロアルキルまたはフェニル(C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR3R4、CN、C1〜C2フルオロアルキルもしくはハロゲンからなる群から選択される1、2もしくは3個の基を有していても良い。)であり;R4は、基COR9であっても良く;R9は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたはフェニル(C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NR3R4、CN、C1〜C2フルオロアルキルもしくはハロゲンからなる群から選択される1、2もしくは3個の基を有していても良い。)であり;R3およびR4がそれらが結合している窒素原子とともに、N結合の5員もしくは6員飽和複素環(環員として酸素原子もしくは別の窒素原子を有していても良く、1、2、3もしくは4個のC1〜C6アルキル基を有していても良い。)を形成していても良く;
R8は、水素またはC1〜C4アルキルである。] - R1aが、シクロプロピル、シクロブチルおよび1−メチルシクロプロピルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- Raが、NH2、OH、SH、C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C4アルコキシメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- R1がtert−ブチルである請求項1に記載の化合物。
- Arが、式(a)、(b)、(c)または(h)の基であり、ここで基R、R a 、R b およびR f は請求項5で定義した通りの意味を有し;
Xが、OまたはSであり;
Aが、プロパン−1,3−ジイルまたは2−メチルプロパン−1,3−ジイルであり;
R 1 が、tert−ブチルであり;および
R 1a が、シクロプロピル、シクロブチルまたはメチルシクロプロピルである、 請求項5に記載の化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。 - 2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(ピリミジン−4−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン;
4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}ピリミジン−2−オール;
4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]ブチル}ピリミジン−2−オール;
(R)−4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロポキシ}ピリミジン−2−オール;
(S)−4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロポキシ}ピリミジン−2−オール;
2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[3−(ピリミジン−4−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン;
4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}ピリミジン−2−オール;
4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]ブチル}ピリミジン−2−オール;
(R)−4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロポキシ}ピリミジン−2−オール;
(S)−4−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−メチル−プロポキシ}ピリミジン−2−オール;
からなる群から選択される請求項7に記載の式Iaの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。 - 2−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]プロピルスルファニル}ピリミジン−4−オール フマル酸塩、
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(ピリミジン−2−イルスルファニル)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(4−メチルピリミジン−2−イルスルファニル)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}ピリミジン−4−オール、
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(ピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
(R)−2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[2−メチル−3−(ピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
(S)−2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[2−メチル−3−(ピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]ブチル}ピリミジン−4−オール、
2−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}ピリミジン−4−オール、
2−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]プロピルスルファニル}ピリミジン−4−オール フマル酸塩、
2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[3−(ピリミジン−2−イルスルファニル)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[3−(4−メチルピリミジン−2−イルスルファニル)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}ピリミジン−4−オール、
2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[3−(ピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
(R)−2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[2−メチル−3−(ピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
(S)−2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[2−メチル−3−(ピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]ブチル}ピリミジン−4−オール、
2−{3−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}ピリミジン−4−オール、
2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[3−(ピリミジン−2−イルスルファニル)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(5−フルオロピリミジン−2−イルスルファニル)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(5−フルオロピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
(R)−2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[2−メチル−3−(5−フルオロピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
(S)−2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[2−メチル−3−(5−フルオロピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[3−(5−フルオロピリミジン−2−イルスルファニル)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[3−(5−フルオロピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
(R)−2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[2−メチル−3−(5−フルオロピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
(S)−2−tert−ブチル−4−シクロプロピル−6−{4−[2−メチル−3−(5−フルオロピリミジン−2−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−1−イル}ピリミジン、
からなる群から選択される請求項9に記載の式Ibの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。 - 2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−メチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−メチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−メチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−メチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
からなる群から選択される請求項11に記載の式Icの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。 - 2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
からなる群から選択される請求項11に記載の式Idの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。 - 2−tert−ブチル−4−{4−[3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
からなる群から選択される請求項11に記載の式Ieの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。 - 2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン、
からなる群から選択される請求項11に記載の式Ifの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。 - 2−tert−ブチル−4−{4−[3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
からなる群から選択される請求項11に記載の式Igの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。 - 2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−プロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−tert−ブチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチルシクロプロピル)−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチルシクロプロピル)−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−プロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチルシクロプロピル)−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−tert−ブチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチルシクロプロピル)−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチルシクロプロピル)−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−プロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−tert−ブチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチルシクロブチル)−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチルシクロブチル)−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチルシクロブチル)−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−(1−メチルシクロプロピル)−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−シクロプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−シクロブチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−メトキシメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−5−メトキシメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−シクロプロピル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−シクロプロピル−4−{4−[3−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−シクロブチル−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−(1−メチル−シクロプロピル)−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−ピラジン−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−シクロプロピル−4−{4−[3−(5−ピラジン−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−(ピリド−3−イル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−ピラジン−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−(1−メチルピロール−2−イル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−シクロプロピル−4−{4−[3−(5−(ピリド−3−イル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−フェニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−シクロプロピル−4−{4−[3−(5−フェニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(5−ピラジン−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−シクロプロピル−4−{4−[3−(5−ピラジン−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−シクロプロピル−4−{4−[3−(5−(1−メチルピロール−2−イル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−シクロプロピル−4−{4−[3−(5−(1−メチルピロール−3−イル)−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−tert−ブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−(1−メチル−シクロプロピル)−6−{4−[3−(4−メチル−5−フェニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−{4−[3−(4−メチル−5−フェニル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン、
2−(1−メチル−シクロプロピル)−4−{4−[3−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−シクロブチル−6−(4−{3−[4−メチル−5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルスルファニル]−プロピル}−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
からなる群から選択される請求項11に記載の式Ihの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。 - 2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5オキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
からなる群から選択される請求項11に記載の式Iiの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。 - 2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルスルファニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロブチル−ピリミジン、
2−tert−ブチル−4−{4−[3−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルオキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−6−シクロプロピル−ピリミジン、
からなる群から選択される請求項11に記載の式Ikの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。 - N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−フルオロ−ベンズアミド、
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−2−フルオロ−ベンズアミド、
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−3−フルオロ−ベンズアミド、
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド、
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−イソニコチンアミド、
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ニコチンアミド、
ピリジン−2−カルボン酸{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−アミド、
ピラジン−2−カルボン酸{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−アミド、
ピリミジン−5−カルボン酸{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−アミド、
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−ニトロ−ベンズアミド、
ピリダジン−4−カルボン酸{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−アミド、
N−{4−[4−(2−tert−ブチル−6−シクロブチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド、
からなる群から選択される請求項20に記載の式Imの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。 - 少なくとも1種類の生理的に許容される担体または補助物質と組み合わせても良い、少なくとも1種類の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 中枢神経系の疾患および腎機能障害からなる群から選択される、ドーパミンD3受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療のための医薬組成物を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
- 医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項23に記載の使用。
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