JP2002544178A - 腎機能障害の治療用の医薬の製造のためのドーパミン−ｄ３−レセプターリガンドの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は腎機能障害の治療用の医薬品の製造のためのドーパミン−Ｄ3−レセプターリガンドの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、腎機能障害の治療用の医薬の製造のための選択的ドーパミン−Ｄ_３ −レセプターリガンドの使用に関する。有利なレセプターリガンドはレセプター
アンタゴニストである。

【０００２】 特に、本発明は、糸球体ハイパーフィルトレーションの意味で糸球体の濾過率
の障害が生じる腎機能障害の治療用の医薬に関する。

【０００３】 ドーパミン−Ｄ_３−レセプターが腎臓中に、特にネフロン中に発現されている
ことが判明している（D. P. O'Connell et al., Hypertension, 1998, 32, 886
参照）。

【０００４】 ドイツ国特許出願公開第４２２３９２１号明細書には、全く一般的に、特定の
サブタイプに言及せずに腎機能の進行性の悪化の治療におけるドーパミン−レセ
プターアンタゴニストの使用を記載している。

【０００５】 G. Luippold et al.は、Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol (1998) 358
: 690-693で、病態生理学的変化なしで純粋に人工的機能状態での腎臓の血行力
学及び排泄機能に関して特定のＤ_２−レセプターアンタゴニスト及びＤ_３−レセ
プターアンタゴニストの影響に関する試験を記載している。

【０００６】 L.D. Asico et al., J. Clin. Invest., Vol. 102 (1998), 493-498は、Ｄ_３
−レセプターの遮断がレニン産生の向上、腎臓のナトリウム滞留及びレニン依存
性高血圧を生じさせることを記載している。

【０００７】 糸球体毛細血管中の硬化プロセス及びそれに起因する濾過率の障害は、糖尿病
、高血圧、感染性又は非感染性の腎炎、上行性尿路感染、鎌状赤血球貧血、又は
片側腎摘出術後の代償性肥大に起因する腎機能障害のような疾患の際に生じる。

【０００８】 腎機能の進行性の悪化は、腎炎を患うほぼ全ての患者及び糖尿病を患う全患者
の３分の１以上に該当する。

【０００９】 腎機能障害は糖尿病性腎障害としても表される糸球体硬化症に基づき生じ、こ
れは基底膜様の材料の散在性の堆積により又は球状のフィブリンの堆積による糸
球体毛細血管の散在性肥大及び糸球体間質の変化により組織学的に特徴付けられ
る。結果としてハイパーフィルトレーションの意味での濾過作用の変化が生じる
。

【００１０】 腎炎の際でも糸球体の基底膜の変化が生じ、その結果、濾過率に障害が生じる
。

【００１１】 本発明の課題は、前記の疾患の際の腎機能障害に目標を定めた治療を可能にす
る医薬品を見出すことであった。

【００１２】 従って、冒頭に定義された使用が見出された。

【００１３】 ドーパミン−Ｄ_３−レセプターリガンドとして、このレセプターと親和性を有
する原則的に全ての化合物が適しており、有利に他のドーパミン−レセプターと
比較してこのレセプターに対する親和性が１０倍大きいような化合物が適してい
る。

【００１４】 適当な化合物は例えば次の文献に挙げられたドーパミン−Ｄ_３−レセプターリ
ガンドである：ＷＯ９５／０４７１３に記載されたような２−アミノインダン、
ＷＯ９５／３０６５８から公知のようなベンズイミダゾール、ＥＰ−Ａ２８６５
１６及びBioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 881から公知のような２−アミノ
テトラリン、同様にＷＯ９４／２１６０８、ＷＯ９６／３０３３３、Bioorg. Me
d. Chem. Lett. 1996, 6, 6403又はJ. Med. Chem., 1996, 39, 4233から公知の
化合物である。

【００１５】 さらに、刊行物のＷＯ９７／４３２６２、ＷＯ９８／５１６７１、ＷＯ９８／
５０３６３、ＷＯ９８／４９１４５、ＷＯ９８／５０３６４又はＷＯ９８／０６
６９９に記載されたようなテトラヒドロイソキノリン−誘導体並びにＷＯ９７／
１７３２６又はＷＯ９７／４７６０２から公知の化合物が適している。

【００１６】 同様に、刊行物ＷＯ９７／３４８８４、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7,
2403、ＥＰ−Ａ７７９５８４、ＷＯ９８／１８７９８、又はＷＯ９６／０２５２
０、ＷＯ９６／０２５１９、ＷＯ９６／０２２４９、ＷＯ９６／０２２４６、Ｗ
Ｏ９７／００１０６及びＷＯ９８／０４１３８に挙げられた化合物が適している
。

【００１７】 一般式Ｉ Ｌ−Ｄ−Ｅ （Ｉ） ［式中、 Ｌは、相互に無関係にＯ、Ｎ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子
を有する５員又は６員の芳香族複素環Ｌ１を表すか、 又はグループＬ２

【００１８】

【化１】

【００１９】 から選択される芳香環又はヘテロ芳香環を表し、 その際、Ｌは場合により１、２、３又は４個の置換基を有し、前記置換基は相互
に無関係に、ＯＲ_１、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル（前記アルキルは場合によりＯＨ、
ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、フェニル又はハロゲンにより置換されていてもよい）
、例えばＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル
、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、ＣＯ_２Ｒ^１ 、ＮＯ_２、ＮＲ^１Ｒ^２、ＳＲ^１、ＳＯ_２Ｒ^１、ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２、ＯＳＯ_２Ｒ^１ 、Ａｘ１又はフェノキシ（前記フェノキシは場合によりＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、
ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、又はハロゲンにより置換されていてもよい）、Ｃ_１〜
Ｃ_６−アルカノイル又はベンゾイルから選択され； その際、 Ａｘ１はフェニル、ナフチル又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜４個のヘテロ
原子を有する５員又は６員の複素環式の芳香環を表し、その際、Ａｘ１は場合に
より１、２、３又は４個の置換基を有し、前記置換基は相互に無関係にＣ_１〜Ｃ _６ −アルキル（前記アルキルは場合によりＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、ハロ
ゲン又はフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ _２ 〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル
、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１、ＮＲ^１Ｒ^２、ＮＯ_２、ＳＲ^１、ＳＯ_２Ｒ^２、Ｓ
Ｏ_２ＮＲ^１Ｒ^２又はフェニル（前記フェニルは場合によりＣ_１〜Ｃ_６−アルキル
、ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、ＮＲ^２Ｒ^２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２又はハロゲン
により置換されていてもよい）から選択され、かつ前記の複素環式の芳香環は場
合によりフェニル環と縮合されていてもよく； Ｒ^１はＨ、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル（前記アル
キルは場合によりＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、フェニル又はハロゲンにより
、場合によりＣＦ_３又はＣＨＦ_２として置換されている）を表し； 基Ｒ^２は同じ又は異なり、Ｒ^１について記載した意味を表すか又はＣＯＲ^１又は
ＣＯ_２Ｒ^１を表し； Ｒ^３はＡｘ１、ＯＲ^１、Ｒ^１、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニ
ル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＲ^１Ｒ^１、ＣＯＯＲ^１、ＮＯ_２、ＮＲ^１Ｒ^１、ＳＲ ^１ 、ＯＳＯ_２Ｒ^１、ＳＯ_２Ｒ^１を表し； Ｒ^４〜Ｒ^６は相互に無関係にＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ＯＲ^１、ＣＮ、ＮＲ^２ Ｒ^２、ＳＲ^１、ＣＦ_３を表し； Ｒ^７はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル又はフェニルを
表し； Ｄは、ＬがＬ２を表す場合、ＣＯＮＲ^７−Ｃ_３〜Ｃ_１０−アルキレン基を表し、
又はＬが５員又は６員の単環式の芳香族複素環Ｌ１を表す場合、Ｃ_４〜Ｃ_１０−
アルキレン基又は少なくとも１個の基Ｚを有するＣ_３〜Ｃ_１０−アルキレン基を
表し、前記基Ｚは−ＣＨ_２−、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^１、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、
ＣＯ、ＣＯＮＲ^１、二重結合及び三重結合から選択され、その際、Ｒ^１は上記の
定義のものを表し、 Ｅは式（Ｅ１）又は（Ｅ２）の基を表し、かつ （Ｅ１）はＢ−Ｇ を表し、 前記式中、 Ｂは、１又は２個の窒素ヘテロ原子を有する６員、７員又は８員の飽和環を表し
、その際、窒素ヘテロ原子は１，４位又は１，５位に存在し、環は１位で基Ｄと
結合しており、４位又は５位で基Ｇと結合しており、かつその際、この環はさら
に３位又は４位に１つの二重結合を有することができる；

【００２０】

【化２】

【００２１】 式中、 Ｇは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル又はトリアジニルを表し、その際、Ｇ
は場合により１〜４個の置換基を有していてもよく、前記置換基は相互に無関係
にＯＲ^１、アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、アル
コキシアルキル、ハロゲンアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＯ_２、Ｓ
Ｏ_２Ｒ^１、ＮＲ^１Ｒ^２、ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２、ＳＲ^１、５員又は６員の炭素環式の
芳香環又は非芳香環及びＯ、Ｓ及びＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を
有する５員又は６員の複素環式の芳香環又は非芳香環を表し、その際、前記の炭
素環式又は複素環式の環は場合によりＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、フェニル、フェノ
キシ、ハロゲン、ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、ＯＨ、ＮＯ_２又はＣＦ_３により置換
されていてもよく、その際、Ｇは場合により上記のように定義した種類の炭素環
式又は複素環式の環で縮合されていてもよく； 及び（Ｅ２）は基Ｅ２ａ〜Ｅ２ｄを表し、

【００２２】

【化３】

【００２３】 式中、Ｘ^３はＣＨ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２を表し； Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル（前記アルキルは場合によりＯＨ、ＯＣ_１ 〜Ｃ_６−アルキル、フェニル又はハロゲンにより置換されており）、Ｃ_３〜Ｃ_６ −シクロアルキル、場合によりハロゲン化された（１又は２個のハロゲン原子）
Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル又はＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルを表し； Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は相互に無関係にＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル（前記アルキ
ルは場合によりＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ、ハ
ロゲン又はフェニルで置換されており）、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、ＳＨ
、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニ
ル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＯ_２Ｒ^１、ＯＳＯ_２Ｒ^１、ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^１、
ＮＨＳＯ_２Ｒ^１、ＮＲ^１Ｒ^２、５員又は６員の炭素環式の芳香環又は非芳香環及
びＯ、Ｓ及びＮから相互に無関係に選択される１又は２個のヘテロ原子を有する
５員又は６員の複素環式の芳香環又は非芳香環を表し、その際、炭素環式の又は
複素環式の環は１又は２個の置換基を有し、前記置換基は相互に無関係にＣ_１〜
Ｃ_６−アルキル、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、
ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＦ_３及びＣＨＦ_２から選択され、かつその際、置換基Ｒ^８、Ｒ ^９ 及びＲ^１０の２つはこれらの置換基が結合しているフェニル環の炭素原子と一
緒になってフェニル環と縮合したフェニル環、シクロペンチル環又はシクロヘキ
シル環を形成してもよい；］の化合物並びにその生理学認容性の酸との塩。

【００２４】 本発明の範囲内で次の表現は次に記載する意味を表す： アルキル（アルコキシ、アルキルチオなどのような基中のものも同様）は１〜
６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。このアルキル基は
相互に無関係にＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、ハロゲン又はフェニルから選択
される１以上の置換基を有していてもよい。

【００２５】 アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチルなどである。

【００２６】 シクロアルキルは特にＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルを表し、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを表す。

【００２７】 アルキレンは直鎖又は分枝鎖の基を表す。Ｄが基Ｚを有していない場合、Ｄは
４〜１０個の炭素原子、有利に４〜８個の炭素原子を有する。Ｌと基Ｅとの間の
鎖は少なくとも４個の炭素原子を有する。前記の基Ｚの一つを有する場合、Ｄは
３〜１０個の炭素原子、有利に３〜８個の炭素原子を有する。

【００２８】 アルキレン基は場合によりＤの定義において記載された基Ｚ少なくとも１個を
有することができる。これは、前記の二重結合又は三重結合と同様にアルキレン
鎖中で任意の位置又は基Ｄの１位又は２位（基Ｌから見て）に配置されていても
よい。基ＣＯＮＲ^１及びＣＯＯは有利にそれぞれのカルボニル基が基Ｌ１に向く
ように配置される。特に有利にＤは式Ｉの化合物を表し、その際、Ｄは−Ｚ−Ｃ _３ 〜Ｃ_６−アルキレン、特に−Ｚ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｚ−ＣＨ_２ＣＨ_２ ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｚ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−Ｚ−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）
＝ＣＨＣＨ_２−、−Ｚ−ＣＨ_２Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_２−、−Ｚ−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）ＣＨ_２−又は線状の−Ｚ−Ｃ_７〜Ｃ_１０−アルキレン基を表す。Ｚはこの
場合ＣＨ_２を表すことができ、かつ有利にＣＨ_２、Ｏ及び特にＳを表す。

【００２９】 ハロゲンは一般にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、有利にＦ又はＣｌを表す。

【００３０】 ハロゲンアルキルは１個以上の、特に１、２、３又は４個のハロゲン原子を有
することができ、これらは１個以上のＣ原子に結合することができ、有利にα−
位又はω−位に結合することができる。特に有利にＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_２Ｃ
ｌ又はＣＨ_２Ｆである。

【００３１】 アシルは有利にＨＣＯ又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル−ＣＯ、特にアセチルを表す
。

【００３２】 Ｌが置換されている場合、置換基は窒素ヘテロ原子に結合することもできる。 Ｌは有利に次の式の基を表す：

【００３３】

【化４】

【００３４】 式中、 Ｒ^３はＡｘ１、ＯＲ^１、Ｒ^１、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニ
ル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＲ^１Ｒ^１、ＣＯＯＲ^１、ＮＲ^１Ｒ^２、ＳＲ^１、ＳＯ _２ Ｒ^１を表す。

【００３５】 Ｒ^４〜Ｒ^６は相互に無関係にＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ＯＲ^１、ＣＮ、ＮＲ^２ Ｒ^２、ＳＲ^１、ＣＦ_３を表す。

【００３６】 Ｒ^７はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル又はＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルを表し、及び
ＭはＮ又はＣＨを表す。

【００３７】 Ａｘ１は有利に次の式の置換基を表す：

【００３８】

【化５】

【００３９】 式中、 Ｒ^４〜Ｒ^６は上記の意味を表し、及び Ｒ^７は有利にＣ_１〜Ｃ_４−アルキルを表す。

【００４０】 特に有利にＬは次の基を表す：

【００４１】

【化６】

【００４２】 式中、 Ｒ^３はＡｘ１、Ｒ^１、ＣＯＯＲ^１、ＮＯ_２、ＮＲ^１Ｒ^２、ＳＲ^１、ＯＳＯ_２ＣＦ _３ 、ＳＯ_２Ｒ^１、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２を表し、 Ｒ^４〜Ｒ^６はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ＯＲ^１、ＮＲ^２Ｒ^２を表し、 Ｒ^７はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルを表す。

【００４３】 Ａｘ１は特に有利に次の基である：

【００４４】

【化７】

【００４５】 前記のフェニル基、ピラジニル基、チアゾリル基及びピロリル基は特に有利で
あり、その際、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^７は上記の意味を表す。

【００４６】 一実施態様によると、本発明は式（Ｉ）の化合物の使用に関し、その際、Ｅは
上記の基（Ｅ２）を表し、Ｌ及びＤは上記の意味を表す。

【００４７】 Ｌは有利に次のＬ１ａを表す：

【００４８】

【化８】

【００４９】 特に有利にＥはＥ２ｂを表し、その際、Ｘ^３は有利にＣＨ_２ＣＨ_２を表すか又
はＥ２ｃを表し、その際、Ｘ^３は有利にＣＨ_２を表し、かつＬは特に有利に１，
２，４−（４Ｈ）−トリアゾールを表し、置換基Ａｘ１は３位に及び基Ｒ^７は４
位にある。Ｅが基Ｅ２ｂ、Ｅ２ｃ又はＥ２ｄを表す場合、Ｄは有利にＣ_４〜Ｃ_{１ ０} −アルキレン又は少なくとも１個の基Ｚを有するＣ_３〜Ｃ_１０−アルキレンを
表し、前記の基ＺはＯ、Ｓ、ＣＯ、−ＣＨ_２−、二重結合及び三重結合から選択
される。

【００５０】 有利に、基Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０の少なくとも１つはＨを表す。

【００５１】 基Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は有利にかつ相互に無関係にＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキ
ル、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、ＯＳＯ_２Ｒ^１、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ
−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル及びハロゲンを表す。特に有利に、フェニル基は１又は
２個の置換基を有し、つまり、１又は２個の基Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０はＣ_１〜Ｃ _６ −アルキル、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ又はハロゲンを表す。

【００５２】 基Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０の１つが５員又は６員の複素環を表す場合、例えばピ
ロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基、ピリジン基、ピリミジン基、トリア
ジン基、ピロール基、チオフェン基又はピラゾール基であり、その際、ピロール
基、ピロリジン基、ピラゾール基又はチエニル基が有利である。

【００５３】 基Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０の１つが炭素環式基を表す場合、特に有利にフェニル
基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。

【００５４】 基Ｅが有利に式（Ｅ１）の基を表し、 （Ｅ１）は Ｂ−Ｇであり、 Ｂは有利に次の式（Ｂ１）の基を表し

【００５５】

【化９】

【００５６】 及び特に有利に（Ｂ２）を表す。

【００５７】

【化１０】

【００５８】 基Ｇは、１個、２個、３個又は４個の置換基、有利に１又は２個の置換基を有
することができ、この置換基は特にメタ位及び／又はパラ位にある。有利に、こ
の置換基は相互に無関係にＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、ハロゲンアルキル、ＮＯ_２、
ハロゲン、特に塩素、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニ
ル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。置換基の１つがＣ_１〜
Ｃ_６アルキルを表す場合、分枝した基及び特にイソプロピル又はｔ−ブチルが有
利である。

【００５９】 有利に、Ｇは場合により置換されたフェニル、２−、３−又は４−ピリジニル
又は２−、４（６）−又は５−ピリミジニルである。

【００６０】 基Ｇの置換基の１つが５員又は６員の複素環を表す場合、例えばピロリジン基
、ピペリジン基、モルホリン基、ピリジン基、ピリミジン基、トリアジン基、ピ
ロール基、チオフェン基、チアゾール基、イミダゾール基、オキサゾール基、イ
ソキサゾール基、ピラゾール基又はチアジアゾール基であり、その際、ピロール
基、イミダゾール基、ピラゾール基又はチエニル基が有利である。

【００６１】 基Ｇの置換基の１つが炭素環式基を表す場合、特にフェニル基、シクロペンチ
ル基又はシクロヘキシル基である。

【００６２】 Ｇが炭素環式基と縮合している場合、特にナフタリン基、ジヒドロナフタリン
基又はテトラヒドロナフタリン基である。

【００６３】 特に有利なのは、Ｌが次のものから選択され、

【００６４】

【化１１】

【００６５】 かつ、Ｄは−Ｚ−（ＣＨ_２）_３−又は−Ｚ−（ＣＨ_２）_４−を表し、かつＥはＢ
１−Ｇを表し、その際、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｚ、Ｂ１及びＧは上記の意味を表す
式Ｉの化合物である。

【００６６】 全く有利なのは、本発明の範囲内で、Ｌが次のものから選択され、

【００６７】

【化１２】

【００６８】 Ｄは−Ｚ−（ＣＨ_２）_３−又は−Ｚ−（ＣＨ_２）_４−を表し、 Ｂは

【００６９】

【化１３】

【００７０】 特に、

【００７１】

【化１４】

【００７２】 を表し、及び Ｇは−４−ピリミジルを表し、残りの基は上記の意味を表し、 その際、Ｌがトリアゾールを表す場合、Ｒ^３は有利に次のもの

【００７３】

【化１５】

【００７４】 又はＮＲ^１Ｒ^１（その際、Ｒ^１は同じ又は異なっていてもよい）を表す。

【００７５】 本発明は、式Ｉの化合物と生理学的に認容性の酸との酸付加塩を包含する。生
理学的に認容性の有機酸及び無機酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、
硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸又は安息香
酸が挙げられる。さらに利用可能な酸は、Fortschritte der Arzneimittelforsc
hung, Band 10, p. 224 ff, Birkhaeuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966
に記載されている。

【００７６】 式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有することができる。ラセミ体だけでなく
該当するエナンチオマー及びジアステレオマーも本発明の範囲内である。同様に
それぞれの互変異性形も本発明の範囲内である。

【００７７】 一般式（Ｉ）の化合物の製造方法は次の方法からなる： ａ） 一般式（ＩＩ） Ｌ−Ｄ−Ｙ^１ （ＩＩ） ［式中Ｙ^１は通常の脱離基、例えばハロゲン、アルカンスルホニルオキシ、アリ
ールスルホニルオキシなどを表し、Ｚは上記の意味を表す］の化合物を、一般式
（ＩＩＩ） Ｈ−Ｅ （ＩＩＩ） の化合物と反応させるか；又は ｂ） 一般式（ＩＶ） Ｌ−Ｄ１−Ｚ^１Ｈ （ＩＶ） ［式中、Ｚ^１はＯ、ＮＲ^１又はＳを表し、Ｄ１はＣ_１〜Ｃ_１０−アルキレン又は
結合を表す］の化合物を、一般式（Ｖ） Ｙ^１−Ｄ２−Ｅ （Ｖ） ［式中、Ｙ^１は上記の意味を表し、Ｄ２はＣ_２〜Ｃ_１０−アルキレンを表す］の
化合物と反応させる（その際、Ｄ１及びＤ２は合計で３〜１０個のＣ原子を有す
る）か；又は ｃ） 一般式（ＶＩ） Ｌ−Ｙ^１ （ＶＩ） ［式中、Ｙ^１は上記の意味を表す］の化合物を、一般式（ＶＩＩ） Ｈ−Ｚ^１−Ｄ−Ｅ （ＶＩＩ） ［式中、Ｚ^１は上記の意味を表す］の化合物と反応させるか；又は ｄ） 式（ＶＩＩＩ） ＮＣ−Ｄ−Ｅ （ＶＩＩＩ） の化合物をタイプ（ＩＸ）

【００７８】

【化１６】

【００７９】 の化合物の形に変換し、 これをジカルボニル化合物と公知の方法で反応させるか；又は ｅ） 一般式（Ｘ）

【００８０】

【化１７】

【００８１】 の化合物を、文献公知の試薬、例えば１，３−プロパンジチオール、ＫＣＮ／水
、ＴＭＳＣＮ（トリメチルシリルシアニド）又はＫＣＮ／モルホリンと、例えば
Albright, Tetrahedron, 1983, 39, 3207又は D. Seebach, Synthesis 1969, 17 and 1979, 19又は H. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639又は van Niel et al., Tetrahedron 1989, 45, 7643又は Martin et al., Synthesis 1979, 633 に記載されたと同様に極性転換して、生成物（Ｘａ）

【００８２】

【化１８】

【００８３】 （例えば１，３−プロパンジチオール）にし、引き続き一般式（ＸＩ） Ｙ^１−Ｄ３−Ｅ （ＸＩ） ［式中、Ｙ^１は上記の意味を表し、Ｄ３はＣ_３〜Ｃ_９−アルキレンを表し、前記
の基は基Ｚを含有していてもよい］の化合物を用いて鎖長延長し、その際、脱保
護又は還元により式（Ｉａ） Ｔ−Ｚ^３−Ｄ２−Ｅ （Ｉａ） ［式中、Ｚ^３はＣＯ又はメチレン基を表し、Ｚ^３とＤ２は一緒に４〜１０個のＣ
原子を有する］の化合物を得るか；又は ｇ） 式（Ｘ）の化合物を一般式（ＸＩＩ） Ｙ^３−Ｄ−Ｅ （ＸＩＩ） ［式中、Ｙ^３はホスホラン又はホスホン酸エステルを表す］の化合物と、例えば
Houben Weyl " Methoden der Organischen Chemie" 第4版, Thime Verlag Stutt
gart, Band V/1b p. 383 ff又はBd V/1c p. 575 ffに記載されたような通常の方
法と同様に反応させる。

【００８４】 基ＣＯＯ又はＣＯＮＲ^７を含有する式Ｉの化合物の製造方法は、一般式（ＸＩ
ＩＩ）

【００８５】

【化１９】

【００８６】 ［式中、Ｙ^２はＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃｌ又はＣＯと一緒になって活
性化されたエステル基を表し、その際、Ｄ４はＣ_０〜Ｃ_９−アルキレンを表し、
前記基は基Ｚを有することができる］を、式（ＸＩＶ） Ｚ^２−Ｄ−Ｅ （ＸＩＶ） ［式中、Ｚ^２はＯＨ又はＮＲ^７を表す］と反応させることよりなる。

【００８７】 一般式ＩＩＩの化合物は、式Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩの化合物の製造のための出
発化合物である。

【００８８】 式ＩＩＩａ Ｈ−Ｂ−Ｇ （ＩＩＩａ） の化合物は、例えばJ. A. Kiristy et al., J. Med. Chem. 1978, 21, 1303又は
C.B. Bollard, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2199に記載されたような標準的方
法により製造されるか又は ａ） 一般式（ＸＶ） ＨＢ３ （ＸＶ） ［式中、Ｂ３は

【００８９】

【化２０】

【００９０】 を表し、かつＱはＨ又は通常のアミノ保護基、例えばブチルオキシカルボニル、
ベンジル又はメチルを表す］の化合物を、一般式（ＸＶＩ） Ｙ^４−Ｇ （ＸＶＩ） ［式中、Ｙ^４はＢ（ＯＨ）_２、−ＳｎＢｕ_３、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシを表し、Ｙ^１は前記の意味を表す］の化合物と公知の方法で反応させるか；
又は ｂ） 一般式（ＸＶＩＩ） Ｑ−Ｂ４ （ＸＶＩＩ） ［式中、Ｂ４は

【００９１】

【化２１】

【００９２】 を表し、かつＹ^４及びＱは上記の意味を表す］の化合物を、一般式（ＸＶＩＩＩ
） Ｙ^５−Ｇ （ＸＶＩＩＩ） ［式中、Ｙ^４がハロゲン又はトリフルオロメチルスルホニルオキシを表す場合、
Ｙ^５はホウ素誘導体、例えばＢ（ＯＨ）_２又は金属含有脱離基、例えばＳｎＲ_３ （Ｒ＝ブチル又はフェニル）又は亜鉛ハロゲン化物を表し、Ｙ^４がホウ素誘導体
、例えばＢ（ＯＨ）_２又は金属含有脱離基、例えばＳｎＲ_３（Ｒ＝ブチル又はフ
ェニル）又は亜鉛ハロゲン化物を表す場合、Ｙ^５はハロゲン又はトリフルオロメ
チルスルホニルオキシを表す］の化合物と、 S. Buchwald et al., Angew. Chem. 1995, 107, 1456又は J.F. Hartweg et al., Tetrahedron Lett 1995, 36, 3604もしくは J.K. Stille et al., Angew. Chem. 1986, 98, 504又は Pereyre M. et al., "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987 に記載されたような公知の方法で反応させるか；又は ｃ） 一般式（ＸＩＸ）

【００９３】

【化２２】

【００９４】 の化合物を、Ｍ−Ｇ ［式中Ｍは金属、例えばＬｉ、ＭｇＹ^６を表しかつＹ^６はホウ素、塩素又はヨウ
素を表す］の化合物と反応させる。Ｍ−Ｇは文献公知の方法により得ることがで
きる。

【００９５】 タイプＢの化合物は公知であるか又は公知の方法と同様に製造できる、例えば
１，４−及び１，５−ジアザシクロアルカン： L. Boerjeson et al. Acta Chem. Scand. 1991, 45, 621 Majahrzah et al Acta Pol. Pharm., 1975, 32, 145 １，４−ジアザシクロオクト−６−エン： W. Schroth et al. Z. Chem. 1969, 9, 143 １−アザシクロオクタノン： N.J. Leonard et al. J. Org. Chem. 1964, 34, 1066 １−アザビシクロ−ヘプタノン： A. Yokoo et al. Bull Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631。

【００９６】 タイプＬ並びにＧの化合物は、公知であるか又は、例えば、A.R. Katritzky,
CW. Rees (ed.) "Comprehensive Hterocyclic Chemistry", Pergamon Press,又
は"The Chemistry of Heterocyclic Compounds", J. Wiley & Sons Inc. NY及び
そこに引用された文献又は上記の引用された特許文献の記載されたような公知の
方法により製造できる。

【００９７】 一般式（Ｉｂ） Ｌ１ａ−Ｄ−Ｅ２ （Ｉｂ） の化合物の製造方法は、 ａ） 一般式（ＸＸ） Ｌ１ａ−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ａ （ＸＸ） ［式中、ＡはＨ又はＯＨを表す］の化合物を、式Ｅ２の化合物と、例えばJ. Org
. Chem. 1986, 50, 1927;又はＷＯ９２／２０６５５に記載されたような文献公
知の方法と同様の還元条件下で反応させるか、又は ｂ） 式（Ｉｂ１） Ｌ１ａ−Ｄ−Ｅ２ａ （Ｉｂ１） の化合物の製造のために、一般式（ＸＸＩＩ）もしくは（ＸＸＩＩＩ）

【００９８】

【化２３】

【００９９】 一般式（ＸＸＩＶ） Ｌ１ａ−Ｄ−Ｚ^４Ｈ （ＸＸＩＶ） ［式中、Ｚ４はＮＲ^１１を表し、Ｒ^１１は上記の意味を表す］の化合物と還元条
件下で反応させることにある。

【０１００】 タイプ（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物とGabriel合成を用いて
反応させて、相応するアミン（ＸＸＶ） Ｌ−Ｄ−ＮＨ_２ （ＸＸＶ） にし、次いで、Ｒ^１１（相応するアルデヒドを用いて又は塩基の存在でのアルキ
ル化によって）と、引き続きＥ２と、J. Org. Chem. 1986, 50, 1927に記載され
たように還元性アミノ化により連結させる。

【０１０１】 一般式（ＸＸＶ）の化合物は、 H. Staudinger, Helv. Chim. Acta 1985, 2, 635又は R. Carrie, Bull. Chem. Soc. Fr. 1985, 815 に記載されたように、式（ＩＩ）の化合物をアジ化物、例えばアジ化ナトリウム
と反応させ、引き続き還元することにより得られる。

【０１０２】 式（ＸＸＩＩ）及び（ＸＸＩＩＩ）の化合物は文献公知であるか又は A. van Vliet et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 4233 M. Langlois Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2035 U. Hacksell J. Med. Chem. 1993, 36, 4221 又はＷＯ９３／０８７９９又はＷＯ９５／０４７１３ に記載されたような公知の方法により製造できる。

【０１０３】 Ｅ２が一般式（ＸＸＶＩ）

【０１０４】

【化２４】

【０１０５】 ［式中、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｘ^３は上記した意味を表す］の基を表す場合、例
えば S. Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2859; ＷＯ９７／４７６０２又はＷＯ９２／０６５５もしくは J. Med. Chem. 1987, 30, 2111及び2208 に記載されたように、相応するアミンを製造することができる。

【０１０６】 式（ＩＶ）の化合物は公知であるか、又は公知の方法により製造できる、例え
ばA. R. Katrizky, C.W. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry"
, Pergamon Press,又は"The Chemistry of Heterocyclic Compounds" J. Wiley
& Sons Inc. NY及びそこに引用された文献又はS. Kubota et al. Chem. Pharm.
Bull 1975, 23, 955又はVosilevskii et al. Izv. Akad. Nauk. SSSR ser. Khim
1975, 23, 955に記載されたような公知の方法により製造できる。

【０１０７】 次の実施例は本発明を詳説するために用いるが、本発明を限定するものではな
い。

【０１０８】 例１ ４′−アセチル−ビフェニル−４−カルボン酸−Ｎ−（４−（４−（２−メト
キシフェニル）−ピペラジン−１−イル）ブト−１−イル）アミド。

【０１０９】 例２ チエニル−２−カルボン酸−Ｎ−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブト−１−イル）アミド。

【０１１０】 例３ ３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−
４−イル）ピペラジン−１−イル）ブト−２−イル−メルカプト）−４−メチル
−５−メチルアミノ−１，２，４（４Ｈ）トリアゾール。

【０１１１】 例４ ３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−
４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチレン−プロプ−１−イル−メルカ
プト）−５−メチルアミノ−１，２，４（４Ｈ）トリアゾール。

【０１１２】 例５ ５−アミノ−３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）
ピリミジン−４−イル）−ホモピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブト−２
−エン−１−イル−メルカプト）−４−メチル−１，２，４（４Ｈ）トリアゾー
ル。

【０１１３】 例６ ３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−
４−イル）ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イル−メルカプト）−４−メ
チル−５−メチルアミノ−１，２，４（４Ｈ）トリアゾール。

【０１１４】 例７ ５−アミノ−３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）
ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブト−２−エン
−１−イル−メルカプト）−４−メチル−１，２，４（４Ｈ）トリアゾール。

【０１１５】 例８ ５−アミノ−３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−ｎ−プロピル）−ピリ
ミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−プロプ−１−エン−
１−イル−メルカプト）−４−メチル−１，２，４（４Ｈ）トリアゾール。

【０１１６】 例９ ５−アミノ−３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）
−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブト−２−
イル−メルカプト）−４−メチル−１，２，４（４Ｈ）トリアゾール。

【０１１７】 例１０ ２−（３−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−
４−イル）ピペラジン−１−イル）−プロポキシ−ピリミジン−４−オール。

【０１１８】 例１１ ２−（３−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−
４−イル）ピペラジン−１−イル）プロピルメルカプトピリジン−４−オール−
フマレート。

【０１１９】 例１２ ２−ナフトエ酸−Ｎ−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチ
ル）ピリミジン−４−イル）ホモピペラジン−１−イル）ブト−１−イル−アミ
ド。

【０１２０】 例１３ ５−アミノ−３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−ｎ−プロピル）ピリミ
ジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチレン−プロプ−１−イル−
メルカプト）−４−メチル−１，２，４（４Ｈ）トリアゾール。

【０１２１】 例１４ ３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−
４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イル−メルカプト−５−（２，
５−ジメチルフル−３−イル）−４−メチル−１，２，４（４Ｈ）トリアゾール
。

【０１２２】 例１５ （４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−４−
イル）ホモピペラジン−１−イル）プロプ−１−イル−メルカプト−４−メチル
−５−（４−メチル−ピラゾール−５−イル）−１，２，４（４Ｈ）トリアゾー
ル。

【０１２３】 例１６ ４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール−３−カルボ
ン酸−Ｎ−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−４−イル）ホモピペラジン−１−イル）ブト−１−イル−アミド。

【０１２４】 例１７ ５−アミノ−２−（８−（４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル
）オクチル−１−イル−メルカプト）−１，３，４−チアジアゾール。

【０１２５】 例１８ ２−（３−（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジアゾジン
−１−イル）−プロピル−メルカプト）−ピリミジン−４−オール。

【０１２６】 例１９ ３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−
４−イル）ピペラジン−１−イル）ブト−１−イル−ピリミジン−４−オール。

【０１２７】 例２０ ４−メトキシ安息香酸−Ｎ−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオ
ロメチル）−ピリミジン−４−イル）ホモピペラジン−１−イル）ブト−１−イ
ル−アミド。

【０１２８】 例２１ １−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−（４−（４−（２−ｔ−ブチル
−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブ
ト−１−イル−アミド。

【０１２９】 例２２ ５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸−Ｎ−（４−（４−（２−ｔ−ブ
チル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ホモ−ピペラジン−１
−イル）ブト−１−イル−アミド。 例２３ （Ｅ）−Ｎ−（｛２−［（７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソ
キノリニル）メチル］シクロプロピル｝メチル）−３−（１Ｈ−インドール−５
−イル）−２−プロペンアミド。 例２４ ２−（４−｛［（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロペノ
イル］アミノ｝ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル トリフルオロメタンスルホネート。 意外にも、腎機能障害に対抗するための医薬品の製造のためにこのようなドー
パミン−Ｄ_３−レセプターリガンドを使用することによりフィルトレーションの
病態生理学的障害の集中的な改善が達成される。 ドーパミン−Ｄ_３−アンタゴニストの作用を糖尿病性腎障害の動物実験モデル
において試験した。ストレプトゾトシンの投与により糖尿病を引き起こしたラッ
トは１４日間の間に顕著な糸球体ハイパーフィルトレーションが進行した。こう
して糖尿病を引き起こしたラットを亜慢性的にドーパミン−Ｄ_３−レセプターア
ンタゴニストで治療した場合、糖尿病性ハイパーフィルトレーションは生じなか
った。 Ｄ_３−レセプターリガンドは、前記の疾患状態の治療のための医薬品の製造の
ために他の作用物質と組み合わせて使用することもできる。特に、このような組
合せのために、ＡＣＥ−インヒビター、例えばトランドラプリル（Trandolapril
）及びＡＴ_１−アンタゴニスト、例えばロサルタン（Losartan）が適している。
さらに、カルシウムアンタゴニスト又はβ−ブロッカーと組み合わせることも行
うことができる。 方法 １８０〜２００ｇの体重のオスのSprague-Dawleyラットに、クエン酸塩緩衝液
（aqua bidest. １ｍｌあたりクエン酸２１ｍｇ）中に溶かしたストレプトゾト
シン６０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に注射した。２４時間後に静脈血液中で夕方のグル
コース濃度少なくとも１８０ｍｇ／ｄｌが確認された場合、糖尿病の発症に成功
したとみなした。糖尿病動物の血中グルコース値は３５０〜４５０ｍｇ／ｄｌで
あった。インスリン代償療法は従って必要ではない。この実験動物は体重が１日
当たり約５ｇ増加した。非糖尿病の時間対照動物（ＣＯＮ）は同じ容量のクエン
酸緩衝液を腹腔内に注射した。これらは血中グルコース値は９０〜１１２０ｍｇ
／ｄｌを示した。 糖尿病の確認を行った直後に、動物を標準飼料（Altromin 1320）及び水道水a
d libitumで通常のケージ中に入れた。多様な薬物治療（水相水を介して物質を
投与）により、次の４つの実験グループを作成した。 ＣＯＮ（１） 付加的治療なしの非糖尿病の動物（時間対照） ＤＭ−ＶＨＣ（２） 付加的治療なしの糖尿病動物（糖尿病対照） ＤＭ−ＳＵＬ（３） Ｓ−Sulpirid治療（２５ｍｇ／ｋｇ／ｄ）の糖尿病動物 ＤＭ−Ｄ３（４） Ｄ_３−Ａ−治療（Ｄ_３−Ａ１：例（７）によるＤ_３−レセプ
ターアンタゴニスト（５ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；Ｄ_３−Ａ２：例（１１）によるＤ_３ −レセプターアンタゴニスト）の糖尿病動物 毎日摂取した液体容量を記録した。３日毎に動物の体重及び血中グルコース濃
度を測定した。１２日後に実験動物を尿採取のために２４時間物質代謝ケージ中
に保持した。尿中のタンパク質濃度の測定はLowryにより記載された標準方法に
より行った。このために試料を１Ｍ ＮａＯＨと共にインキュベーションした後
に呈色反応をフォリン試薬（フェノール−Ciocalteus）で誘導し、その強度を測
光により定量化した。尿中のアルブミン濃度の測定をアルブミンに対して特異的
なラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により行った。Biermann社のキット（ＫＨＡ
Ｄ ２：アルブミン−ＲＩＡ）を使用し、これはヒト血清アルブミンに対する多
クローン性抗体（ヤギ）及びトレーサとして^１２５Ｉ−標識ヒト血清アルブミン
を使用した。１４〜１６日後に動物をチオペンタール（８０ｍｇ／体重）で麻酔
し、ポリエチレン−カテーテルを頸動脈内及び頸動脈内へ及び膀胱内へ挿入した
。腎臓の^３Ｈ−インスリン−クリアランスを用いて糸球体濾過速度（ＧＦＲ）を
測定した。さらに、試験の間に継続して平均動脈血圧（ＭＡＰ）及び心拍数（Ｈ
Ｆ）を記録した。クリアランス試験の終了時に腎臓を取り出し、組織病理学的試
験を行った。 結果 目覚めた状態の動物の２４時間の尿採取において治療しない糖尿病動物の場合
、時間対照動物に対して明らかな蛋白尿（１３３対４６ｍｇ／ｄ）及びさらに明
らかなアルブミン尿（１１８対２３μｇ／ｄ）は糸球体濾過の損傷の視標として
示された。Sulpirid治療した糖尿病動物の場合に、この病理学的アルブミン尿（
１０１μｇ／ｄ）は軽度に和らげられたが、蛋白尿は上昇した（１７８ｍｇ／ｄ
）。これとは反対に、例７によるＤ_３−Ａを用いて治療した動物の場合、蛋白尿
は減少し（１１３ｍｇ／ｄ）、かつアルブミン尿も１８μｇ／ｄと完全に抑制さ
れた。 Sulpirid及びＤ_３−Ａ１についての選択性はＷＯ９６／０２５２０中の例４２
までに記載されている。 クリアランス試験において、麻酔した治療していない糖尿病動物（２）は、糖
尿病性糸球体ハイパーフィルトレーションの視標として時間対照動物（１）と比
較して明らかに上昇した糸球体濾過速度（１．１０対０．８３ｍｌ／分）が示さ
れた。Sulpirid治療並びにＤ_３−Ａ治療の糖尿病動物（（３）もしくは（４））
はこの糖尿病性ハイパーフィルトレーションが抑制され、これらの動物はほぼ正
常なＧＦＲを示した（０．７１もしくは０．８３ｍｌ／分）。

【０１３０】 この組織病理学的試験は治療していない糖尿病動物（２）の場合、健康な時間
対照動物（１）と比較して、全体の肥大性に増大した腎臓の他に、糸球体の明ら
かな増大（各２０の顕微鏡により測量した面積の平均値により表される）が見ら
れる。この糸球体肥大は、Sulpirid治療（３）の糖尿病動物の場合でも同様に観
察されたが、しかしながらＤ_３−Ａ１治療した糖尿病動物（４）の場合には観察
されなかった。

【０１３１】 糖尿病でない成熟したラットの腎臓の正常の湿潤重量は体重１００ｇあたり０
．９±０．１ｇである。糖尿病のラット（ＤＭ−ＶＨＣ）の場合には腎臓湿潤重
量は体重１００ｇあたり１．１＋０．０４ｇであり、肥大の開始が示された。Ｄ _３ −Ａ２での治療は腎臓湿潤重量を体重１００ｇあたり０．９６＋０．０３ｇに
正常化した。

【０１３２】 まとめると、糖尿病の生体内モデルでのこの発症データは、ドーパミン−Ｄ_２ −レセプター（Sulpirid）及びドーパミン−Ｄ_３−レセプターの薬理学的阻害物
質を用いた亜慢性の治療が糖尿病性腎障害の範囲内で腎臓の血行力学的変化の明
らかな低下を引き起こすことを示した。

【０１３３】 Ｄ_３−Ａ２（３０ｍｇ／体重／日）を用いた亜慢性の治療は、糸球体ハイパー
フィルトレーション及び糖尿病により誘導される腎臓の過潅流を低下させた。同
様に初期の腎肥大を明らかに減少させた。

【０１３４】 さらに、治療グループの比較は、糖尿病性腎障害の際に生じる構造的な腎内の
変化をドーパミン−Ｄ_３−レセプターアンタゴニストＤ_３−Ａ１及びＤ_３−Ａ２
によって抑制されるが、ドーパミン−Ｄ_２−レセプターアンタゴニストのSulpir
idによって抑制されないことが示された。ドーパミン−Ｄ_２−レセプターアンタ
ゴニストのSulpiridによってではなく、ドーパミン−Ｄ_３−レセプターアンタゴ
ニストＤ_３−Ａによって明らかに低下された、腎機能障害の増大の重要なマーカ
ーとみなされる病理学的タンパク質排泄及びアルブミン排泄においても、機能的
にこの際は明らかである。全体として、この試験の結果は、ドーパミン−Ｄ_３−
レセプターアンタゴニスト、例えばＤ_３−Ａの投与が糖尿病性腎障害の経過に有
利な影響を与えることを明らかに示唆している。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年７月９日（２００１．７．９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 241/04 Ｃ０７Ｄ 241/04 401/12 401/12 403/12 403/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ドロテーア シュタルク ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン カイザー−ヴィルヘルム−シュト ラーセ 31 (72)発明者 ハンス−イェルク トライバー ドイツ連邦共和国 ブリュール シュペル バーヴェーク １ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB05 BB09 CC15 CC41 DD06 DD12 DD17 EE01 4C084 AA17 MA52 NA14 ZA812 ZC542 4C086 AA01 AA02 BC30 BC50 BC64 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 MA52 NA14 ZA81 ZC54

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 腎機能障害の治療用の医薬の製造のためのドーパミン−Ｄ_３ −レセプターリガンドの使用。
2. 【請求項２】 レセプターリガンドとしてドーパミン−Ｄ_３−レセプターア
   ンタゴニストを使用する、請求項１記載の使用。
3. 【請求項３】 糸球体ハイパーフィルトレーションを伴う腎機能障害の治療
   用の医薬の製造のための、請求項１記載の使用。
4. 【請求項４】 糖尿病に起因する腎機能障害の治療用の医薬の製造のための
   、請求項１及び２記載の使用。
5. 【請求項５】 非腎性高血圧症に起因する腎機能障害の治療用の医薬の製造
   のための、請求項１及び２記載の使用。
6. 【請求項６】 腎炎に起因する腎機能障害の治療用の医薬の製造のための、
   請求項１及び２記載の使用。
7. 【請求項７】 上行性の尿路感染に起因する腎機能障害の治療用の医薬の製
   造のための、請求項１及び２記載の使用。
8. 【請求項８】 鎌状赤血球貧血に起因する腎機能障害の治療用の医薬の製造
   のための、請求項１及び２記載の使用。
9. 【請求項９】 片側腎摘出術後の代償性肥大に起因する腎機能障害の治療用
   の医薬の製造のための、請求項１及び２記載の使用。
10. 【請求項１０】 糸球体間質機能不全に起因する腎機能障害の治療用の医薬
    の製造のための、請求項１及び２記載の使用。