KR100781828B1 - 신장 질환 치료용 의약 제조에 있어서 도파민 ｄ₃ 수용체리간드의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신장 질환 치료용 의약 제조에 있어서 도파민 D3 수용체 리간드의 용도에 관한 것이다.
도파민, 수용체, 리간드, 신장 질환, 과다 여과
Description
<기술분야>
본 발명은 신장 기능 장애 치료용 약물 제조에 있어서 선택적 도파민 D3 수용체 리간드의 용도에 관한 것이다. 바람직한 리간드는 수용체 길항제이다.
구체적으로, 본 발명은 사구체 과다 여과 발생의 측면에서 사구체 여과율에 장애가 있는 신장 기능 장애의 치료를 위한 약물에 관한 것이다.
<배경기술>
도파민 D3 수용체는 신장에서, 구체적으로는 네프론(nephron)에서 발현되는 것으로 증명된 바 있다(D.P. O'Connell et al., Hypertension, 1998, 32, 886 참조).
DE-A 4223921호에는 특정 서브타입에 관한 언급없이 신장 기능 악화 치료에 도파민 수용체 길항제를 사용하는 매우 일반적인 내용이 기재되어 있다.
문헌 [G. Luippold et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol (1998) 358:690-693]에는 생리적 변화없이 순전히 인공적으로 기능하는 상태에서 신장의 혈역학적 기능 및 배설 기능에 대한 특이적 D2 및 D3 수용체 길항제의 영향에 관한 연구가 기재되어 있다.
문헌 [L. D. Asico et al., J. Clin. Invest., Vol. 102 (1998), 493-498]에는 D3 수용체의 봉쇄에 의해 레닌 생산과 신장의 나트륨 함량이 증가하며, 그에 따라 레닌-의존성 고혈압의 발생한다고 기재되어 있다.
사구체 모세혈관에서 경화가 진행되고, 그에 따라 여과율 장애가 발생하면, 진성 당뇨병, 고혈압, 감염성 또는 비감염성 사구체신염, 상행성 요로 감염증, 겸상 적혈구 빈혈증, 또는 일측성 신장 절제 후의 보상성 비대증과 같은 질환이 발병한다.
신장 기능이 점진적으로 악화되면 거의 모든 환자가 사구체신염에 걸리게 되고, 1/3 이상의 환자가 진성 당뇨병에 걸리게 된다.
신장 기능 장애는 사구체경화증의 결과 발병하며, 이는 당뇨성 신장병이라고도 불리우고, 조직학적으로는 사구체의 모세혈관이 광범위하게 비대해지고 기저막-유사 물질의 광범위한 삽입 또는 구형 섬유성 물질의 삽입에 의해 사구체 간질 (mesangium)이 변하는 특징이 있다. 그 결과, 여과 작용이 과다 여과되는 방향으로 변하게 된다.
또한, 사구체신염에서도 사구체의 기저막이 변하고, 그 결과 여과율과 관련 된 질환이 발병한다.
본 발명의 목적은 상기 언급한 질환에 있어서 신장 기능 장애를 표적으로 하는 치료법을 가능하게 하는 약물을 찾아내는 것이다.
본 발명을 통해서, 본원의 초반부에 정의한 용도를 발견하게 되었다.
적합한 도파민 D3 수용체 리간드는 기본적으로는 상기 수용체에 친화도를 갖는 모든 화합물을 의미하고, 바람직하게는 다른 도파민 수용체와의 친화도에 비해 10 배 이상 친화도가 높은 화합물을 의미한다.
예를 들어, 적합한 화합물로는 하기 문헌에 기재된 선택적 도파민 D3 수용체 리간드가 있다: WO 95/04713호에 기재된 2-아미노인단류, WO 95/30658호에 기재된 벤즈이미다졸류, EP-A 286516호 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 881]에 기재된 2-아미노테트랄린류, 및 WO 94/21608호, WO 96/30333호, 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 6403] 또는 문헌[J. Med. Chem., 1996, 39, 4233]에 기재된 화합물들.
WO 97/43262호, WO 98/51671호, WO 98/50363호, WO 98/49145호, WO 98/50364호 또는 WO 98/06699호에 기재된 테트라히드로이소퀴놀린 유도체가 더 적합하며, WO 97/17326호 또는 WO 97/47602호에 기재된 화합물들도 적합하다.
이와 유사하게, WO 97/34884호, 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2403], EP-A 779584호, WO 98/18798호, WO 96/02520호, WO 96/02519호, WO 96/02249호, WO 96/02246호, WO 97/00106호 및 WO 98/04138호에 기재된 화합물들도 적합하다.
본 발명에 적합한 화합물로는 화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물과 생리학상 허용되는 산과의 염이 있다.
[화학식 I]
L - D - E
상기 식에서,
L은 O, N 또는 S로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 모노시클릭 시스템 L1이거나, 또는 L2 그룹으로부터 선택되고,
<L2>
여기서, L은 서로 독립적으로 OR1, 또는 OH, OC1-C6-알킬, 페닐 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬(예를 들어, CF3 또는 CHF2), C2-C6-알케 닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, 할로겐, CN, CONR1R2, CO2R1, NO2, NR1R2, SR1, SO2R1, SO2NR1R2, OSO2R1, Ax1, 페녹시(C1-C6-알킬, OC1-C6-알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있음), C1-C6-알카노일 또는 벤조일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 임의로 가지며,
상기 치환체들 중에서,
Ax1은 페닐, 나프틸, 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 방향족 고리이고, 여기서 Ax1은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬(임의로 OH, OC1-C6-알킬, 할로겐 또는 페닐에 의해 임의로 치환됨), C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, 할로겐, CN, COOR1, NR1R2, NO2, SR1, SO2R1, SO2NR1R2, 또는 페닐(C1-C6-알킬, OC1-C6-알킬, NR2R2, CN, CF3, CHF2 또는 할로겐에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 임의로 가지며, 상기 헤테로시클릭 방향족 고리는 페닐 고리와 임의로 융합될 수 있고,
R1은 H, C3-C6-시클로알킬, 또는 OH, OC1-C6-알킬, 페닐 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 C1-C6-알킬(예를 들어, CF3 또는 CHF2)이며,
R2는 R1과 동일하거나 상이하며, R1에 대해 기재된 상기 의미를 갖거나 COR1 또는 CO2R1이고,
R3는 Ax1, OR1, R1, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, Hal, CN, CONR1R1, COOR1, NO2, NR1R1, SR1, OSO2R1 또는 SO2R1이며,
R4 내지 R6는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, OR1, CN, NR2R2, SR1 또는 CF3이고,
R7은 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 페닐이고;
D는 L이 L2인 경우에는 CONR7-C3-C10-알킬렌기이고, L이 5- 또는 6-원 방향족 헤테로모노시클릭 시스템 L1인 경우에는 C4-C10-알킬렌기 또는 C3-C10-알킬렌기이며, 이들은 -CH2-, O, S, NR1, C3-C6-시클로알킬, CO, CONR1, 이중결합 또는 삼중결합으로부터 선택되는 Z기를 하나 이상 포함하며, 여기서 R1은 상기 정의된 바와 같고;
E는 하기 화학식 E1 또는 E2 중 하나의 라디칼이며,
[화학식 E1]
B - G
상기 식에서, B는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 갖는 6-, 7- 또는 8-원 포화 고리(상기 질소 헤테로원자는 1,4- 또는 1,5-위치에 있으며, 상기 고리는 1-위치에서 라디칼 D에, 4- 또는 5-위치에서 라디칼 G에 결합되어 있고, 3- 또는 4-위치에 이중결합을 가질 수 있음)로서, 하기 화학식으로부터 선택되며;
G는 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 트리아지닐로서, OR1, 알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로겐, CN, CO2R1, NO2, SO2R1, NR1R2, SO2NR1R2, SR1, 또는 방향족 또는 비방향족의 5- 또는 6-원 카르보시클릭 고리 및 방향족 또는 비방향족의 O, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자 1 또는 2개를 함유한 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리(상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 C1-C6-알킬, 페닐, 페녹시, 할로겐, OC1-C6-알킬, OH, NO2 또는 CF3에 의해 임의로 치환됨)로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 임의로 가질 수 있으며, 상기 정의된 유형의 카르보시클릭 고리나 헤테로시클릭 고리와 임의로 융합될 수 있고;
상기 기재된 화학식 E2는 하기 라디칼 E2a 내지 E2d 중 하나이며,
[화학식 E2]
상기 식에서,
X3는 CH2 또는 CH2CH2이고,
R11은 H, 또는 OH, OC1-C6-알킬, 페닐 또는 할로겐의 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 할로겐(1 또는 2개의 할로겐 원자)에 의해 임의로 치환된 C2-C6-알케닐, 또는 C2-C6-알키닐이며,
R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬(OH, OC1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 할로겐 또는 페닐의 의해 임의로 치환됨), OH, C1-C6-알콕시, SH, C1-C6-알킬티오, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로겐, CN, NO2, SO2R1, OSO2R1, SO2NR1R1, NHSO2R1, NR1R2, 또는 방향족 또는 비방향족의 O, S 또는 N으로부터 서로 독립적으로 선택되는 헤테로원자 1 또는 2개를 함유한 5- 또는 6-원 카르보시클릭 방향족 또는 비방향족 고리 및 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 방향족 또는 비방향족 고리(상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 C1-C6-알킬, 페닐, 페녹시, 할로겐, C1-C6-알 콕시, OH, NO2, CF3 또는 CHF2로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있음)로부터 선택되며, R8, R9 및 R10 중 2개의 치환체는 자신들이 결합한 페닐 고리의 탄소 원자와 함께 페닐, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실 고리(페닐 고리 상에 융합됨)를 형성할 수 있다.
본 발명에서, 하기 표현들은 각각에 기재된 의미를 갖는다.
알킬(알콕시, 알킬아미노 등의 라디칼에서도 마찬가지임)은 1 내지 6개의 탄소 원자, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 알킬기는 OH, OC1-C6-알킬, 할로겐 또는 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다.
알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 등이 있다.
시클로알킬은 구체적으로는 C3-C6-시클로알킬을 나타내며, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다.
알킬렌은 직쇄 또는 분지쇄 라디칼이다. D가 Z기를 갖지 않는다면, D는 4 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 그러면, L과 E 사이의 사슬은 4개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 상기 언급한 기들 중 하나가 Z를 갖는다면, D는 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다.
알킬렌기는 상기 D의 정의에 나타낸 Z기 중 하나를 임의로 포함할 수 있다. 이는 상기 이중결합 또는 삼중결합과 유사하게 알킬렌 사슬의 원하는 임의 위치 또는 D기의 1- 또는 2-위치(라디칼 L쪽에서 볼 때)에 배열될 수 있다. 라디칼 CONR1 및 COO는 각각의 경우에 바람직하게는 카르보닐기가 L1기와 마주보도록 배열된다. 특히 바람직하게는, D가 -Z-C3-C6-알킬렌, 특히 -Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C(=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2- 또는 직쇄 -Z-C7-C10-알킬렌 라디칼과 같이 화학식 I에 정의된 바와 같은 화합물이다. 이 경우에 Z는 또한 CH2일 수 있으며, 바람직하게는 CH2, O 및, 특히 S이다.
할로겐은 일반적으로 F, Cl, Br 또는 I를 의미하고, 바람직하게는 F 또는 Cl이다.
할로알킬은 하나 이상, 특히 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자를 포함할 수 있으며, 상기 할로겐 원자는 하나 이상의 C 원자에, 바람직하게는 α- 또는 ω-위치에 존재한다. CF3, CHF2, CF2Cl 또는 CH2F가 특히 바람직하다.
아실은 바람직하게는 HCO 또는 C1-C6-알킬-CO이고, 특히 아세틸이다.
L이 치환된다면, 치환체는 또한 질소 헤테로원자 위치에도 놓일 수 있다.
바람직하게는 L이 하기 화학식의 기이다:
상기 식에서,
R3는 Ax1, OR1, R1, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, Hal, CN, CONR1R1, COOR1, NR1R2, SR1 또는 OSO2R1이고,
R4 내지 R6는 각각 독립적으로 H, C1-C6-알킬, OR1, CN, NR2R2, SR1 또는 CF3이고,
R7은 H, C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이며,
M은 N 또는 CH이다.
Ax1은 바람직하게는 하기 화학식의 치환체이다:
(식 중, R4 내지 R6는 상기 기재된 의미를 갖고, R7은 바람직하게는 C1-C4-알킬임).
특히 바람직하게는 L이 하기 화학식의 기이다:
(식 중, R3는 Ax1, R1, COOR1, NO2, NR1R2, SR1, OSO2CF3, SO2R1, CF3 또는 CHF2이고, R4 내지 R6는 H, C1-C6-알킬, OR1 또는 NR2R2이며, R7은 H 또는 C1-C6-알킬임).
Ax1은 특히 바람직하게는 하기 화학식의 기이다.
(식 중, R4, R5 및 R7이 상기 기재된 의미를 갖는 페닐, 피라지닐, 티아졸릴 및 피롤릴 라디칼이 특히 바람직함)
한 실시양태에 따라, 본 발명은 E가 상기 언급한 E2 라디칼이고 L 및 D가 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 I 화합물의 용도에 관한 것이다.
L은 L1a인 것이 바람직하다.
[화학식 L1a]
특히 바람직하게는, E가 E2b(X3가 바람직하게는 CH2CH2임) 또는 E2c(X3가 바람직하게는 CH2임)이고, L이 특히 바람직하게는 3-위치에 Ax1 치환체를 지니고 4-위치에 R7 라디칼을 지니는 1,2,4-(4H)-트리아졸이다. E가 E2b, E2c 또는 E2d 기인 경우, D는 바람직하게는 O, S, CO, -CH2-, 이중결합 또는 삼중결합으로부터 선택되 는 Z기를 하나 이상 포함하는 C4-C10-알킬렌 또는 C3-C10-알킬렌이다.
바람직하게는 R8, R9 및 R10 라디칼 중 하나 이상이 H이다.
R8, R9 및 R10 라디칼은 각각 독립적으로 H, C1-C6-알킬, OH, C1-C6-알콕시, OSO2R1, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬 또는 할로겐으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 특히 바람직하게는 페닐기가 1개 또는 2개의 치환체를 갖는다. 즉, R8, R9 및 R10 라디칼 중 1개 또는 2개가 C1-C6-알킬, OH, C1-C6-알콕시 또는 할로겐으로부터 선택된다.
R8, R9 및 R10 라디칼 중 하나가 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이면, 이는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피리딘, 피리미딘, 트리아진, 피롤, 티오펜 또는 피라졸 라디칼이며, 이 중에서 피롤, 피롤리딘, 피라졸 또는 티에닐 라디칼이 바람직하다.
R8, R9 및 R10 라디칼 중 하나가 카르보시클릭 라디칼이면, 이는 특히 페닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 라디칼이다.
E 기는 바람직하게는 화학식 E1의 기이다.
<화학식 E1>
B - G
식 중, B는 화학식 B1의 라디칼이고, 특히 바람직하게는 화학식 B2의 라디칼이다.
[화학식 B1]
[화학식 B2]
라디칼 G는 특히 m-위치 및(또는) p-위치에 1, 2, 3 또는 4개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체를 가진다. 바람직하게는 치환체들이 각각 독립적으로 C1-C6-알킬, 할로알킬, NO2, 할로겐(구체적으로는 염소), 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택된다. 치환체 중 하나가 C1-C6-알킬인 경우, 분지쇄 기 및, 특히 이소프로필 또는 t-부틸이 바람직하다.
바람직하게는 G가 임의로 치환될 수 있는 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 또는 2-, 4(6)- 또는 5-피리미디닐이다.
라다칼 G의 치환체 중 하나가 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리인 경우, 이는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피리딘, 피리미딘, 트리아진, 피롤, 티오펜, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피라졸 또는 티아디아졸 라디칼이며, 이 중에 서 피롤, 이미다졸, 피라졸 또는 티에닐 라디칼이 바람직하다.
라디칼 G의 치환체 중 하나가 카르보시클릭 라다킬인 경우, 이는 특히 페닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 라디칼이다.
G가 카르보시클릭 라디칼에 융합되는 경우, 이는 특히 나프탈렌, 디- 또는 테트라히드로나프탈렌 라디칼이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 L이 
로부터 선택되고, D가 -Z-(CH2)3- 또는 -Z-(CH2)4이며, E가 B1-G이고, R3, R4, R7, Z, B1 및 G는 상기 기재된 의미를 가지는 화합물이다.
본 발명의 목적에 매우 바람직한 화합물은
L이 
로부터 선택되고,
D가 -Z-(CH2)3- 또는 -Z-(CH2)4이고,
B가 
, 특히 
이며,
G가 4-피리미딜이고, 다른 라디칼은 상기 의미를 가지며, L이 트리아졸릴인 경우에 R3는 바람직하게는 
또는 NR1R1(R1은 동일하거나 상이할 수 있음)이다.
또한, 본 발명은 화학식 I 화합물의 생리학상 허용되는 산과의 산부가염을 포함한다. 생리학적으로 적합한 유기 및 무기산으로는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 아디프산 또는 벤조산이 있다. 추가로 사용가능한 산은 문헌 [Fortschritte der Arzneimittelforschung, Advances in Pharmaceutical Research, Volume 10, Pages 224 ff, Birkhaeuser Verlag, Basle and Stuttgart, 1996]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명에는 라세미체 뿐만 아니라 적합한 거울이성질체 및 부분입체이성질체도 포함된다. 또한, 각각의 호변이성질체도 본 발명에 포함된다.
화학식 I 화합물의 제조 방법은
a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키거나,
[화학식 II]
L - D - Y1
(식 중, Y1은 Hal, 알칸술포닐옥시, 아릴술포닐옥시 등과 같은 통상적인 이탈기이고, Z는 상기 정의된 바와 같음)
[화학식 III]
H - E
b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키거나,
[화학식 IV]
L - D1 - Z1H
(식 중, Z1은 O, NR1 또는 S이고, D1은 C1-C10-알킬렌 또는 결합임)
[화학식 V]
Y1 - D2 - E
(식 중, Y1은 상기 정의한 바와 같고, D2는 C2-C10-알킬렌이며, D1과 D2는 함께 3 내지 10개의 탄소 원자를 가짐)
c) 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키거나,
[화학식 VI]
L - Y1
(식 중, Y1은 상기 정의한 바와 같음)
[화학식 VII]
H - Z1 - D - E
(식 중, Z1은 상기 정의한 바와 같음)
d) 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물로 전환시킨 후, 이를 공지된 방식으로 디카르보닐 화합물과 반응시키거나,
[화학식 VIII]
NC - D - E
[화학식 IX]
e) 화학식 X의 화합물을,
[화학식 X]
문헌 [Albright, Tetrahedron, 1983, 39, 3207], [D. Seebach, Synthesis 1969, 17 및 1979, 19], [H. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639], [van Niel et al., Tetrahedron 1989, 45, 7643] 또는 [Martin et al., Synthesis 1979, 633]에 기재된 바와 같이 1,3-프로판디티올, KCN/물, TMSCN(트리메틸실릴 시안화물) 또는 KCN/모르폴린과 같은 시약을 사용하여 "극성 반전(Umpolung)"시켜 화학식 Xa의 생성물(예를 들면, 1,3-프로판디티올)을 수득한 후, 화학식 XI의 화합물 을 사용하여 사슬을 연장시키고, 탈보호 또는 환원 이후에 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하거나, 또는
[화학식 Xa]
[화학식 XI]
Y1 - D3 - E
(식 중, Y1은 상기 정의한 바와 같고, D3는 Z 기를 함유할 수 있는 C3-C9-알킬렌임)
[화학식 Ia]
T - Z3 - D2 - E
(식 중, Z3는 CO 또는 메틸렌기이고, Z3와 D2가 함께 4 내지 10개의 탄소 원자를 가짐)
f) 화학식 X의 화합물을, 예를 들면 문헌 [Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie"(Methods of Organic Chemistry), 4th Edition, Thieme Verlag Stuttgart, Volume V/1b p.383 ff 또는 Vol, V/1c p.575 ff]에 기재된 바와 같은 통상적인 방법과 유사하게 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어진다.
[화학식 XII]
Y3 - D - E
(식 중, Y3는 포스포란 또는 포스폰산 에스테르임)
COO 또는 CONR7기를 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어진다.
[화학식 XIII]
(식 중, Y2는 OH, OC1-C4-알킬 또는 Cl이거나, 또는 CO와 함께 활성화된 에스테르기를 형성하고, D4는 Z기를 함유할 수 있는 C0-C9-알킬렌임)
[화학식 XIV]
Z2 - D - E
(식 중, Z2는 OH 또는 NR7임)
화학식 III의 화합물은 화학식 V, VII 및 VIII의 화합물 제조를 위한 출발 화합물이다.
화학식 IIIa의 화합물은,
[화학식 IIIa]
H - B - G
예를 들어 문헌 [J.A. Kiristy et al., J. Med. Chem. 1978, 21, 1303] 또는 [C.B. Pollard, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2199]에 기재된 바와 같은 표준 방법에 의해 제조하거나, 또는
a) 화학식 XV의 화합물을 공지된 방식으로 화학식 XVI의 화합물과 반응시키거나,
[화학식 XV]
HB3
(식 중, B3는 
이고, Q는 H, 또는 부틸옥시카르보닐, 벤질 또는 메틸과 같은 통상적인 아미노 보호기임)
[화학식 XVI]
Y4 - G
(식 중, Y4는 B(OH)2, -SnBu3, 트리플루오로메탄술포닐옥시이거나 Y1에 기재된 의미를 가짐)
b) 화학식 XVII의 화합물을, 예를 들면 문헌 [S. Buchwald et al., Angew. Chem. 1995, 107, 1456], [J.F. Hartweg et al., Tetrahedron Lett 1995, 36, 3604], [J.K. Stille et al., Angew. Chem. 1986, 98, 504] 또는 [Pereyre M. et al., "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987]에 기재된 바와 같은 공지의 방법으로 화학식 XVIII의 화합물과 반응시키거나,
[화학식 XVII]
Q - B4
(식 중, B4는 
이고, Y4 및 Q는 상기 정의된 바와 같음)
[화학식 XVIII]
Y5 - G
(식 중, Y5는, Y4가 할로겐 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시이면 B(OH)2와 같은 붕소 유도체이거나 SnR3(R은 부틸 또는 페닐임)와 같은 금속-함유 이탈기이거나 또는 할로겐화아연이고; Y4가 B(OH)2와 같은 붕소 유도체이거나 SnR3(R은 부틸 또는 페닐임)와 같은 금속-함유 이탈기이거나 또는 할로겐화아연이면, Y5는 할로겐 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시임)
c) 화학식 XIX의 화합물을 화합물 M - G (M은 Li 또는 MgY6와 같은 금속이며, 여기서 Y6는 브롬, 염소 또는 요오드임; M - G는 문헌에 알려진 방법에 따라 수득할 수 있음)와 반응시켜 제조한다.
[화학식 XIX]
화합물 B는 공지되어 있거나, 또는 1,4- 및 1,5-디아자시클로알칸류의 제조에 대해 공지된 방법(L. Boerjeson et al. Acta Chem. Scand. 1991, 45, 621; 및 Majahrzah et al. Acta Pol. Pharm., 1975, 32, 145), 1,4-디아자시클로옥트-6-엔류의 제조에 대해 공지된 방법(W. Schroth et al. Z. Chem. 1969, 9, 143), 1-아자시클로옥타논류의 제조에 대해 공지된 방법(N.J. Leonard et al. J. Org. Chem. 1964, 34, 1066) 및 1-아자시클로헵타논류의 제조에 대해 공지된 방법(A. Yokoo et al. Bull Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631)과 유사하게 제조할 수 있다.
화합물 L 및 G는 공지되어 있거나, 또는 문헌 [A.R. Katritzky, CW. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press; 또는 "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", J. Wiley ＆ Sons Inc. NY] 및 거기에 인용된 참고문헌과 특허 문헌에 기재된 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 Ib의 화합물을 제조하는 방법은
[화학식 Ib]
L1a - D - E2
a) 화학식 XX의 화합물을, 예를 들면 문헌 [J. Org. Chem. 1986, 50, 1927] 또는 WO 92/20655호에 기재된 공지의 방법과 유사하게 환원 조건 하에서 화학식 E2의 화합물과 반응시키거나,
[화학식 XX]
L1a - D - C(O) - A
(식 중, A는 H 또는 OH임)
b) 화학식 Ib1의 화합물을 제조하기 위해 화학식 XXII 또는 XXIII의 화합물을 화학식 XXIV의 화합물과 환원조건 하에서 반응시키는 것으로 이루어진다.
[화학식 Ib1]
L1a - D - E2a
[화학식 XXII]
[화학식 XXIII]
[화학식 XXIV]
L1a - D - Z4H
(식 중, Z4는 NR11이고, 여기서 R11은 상기 기재된 의미를 가짐)
화학식 XXIV의 화합물은 화학식 II의 화합물을 가브리엘(Gabriel) 합성에 의해 반응시켜 화학식 XXV의 상응하는 아민을 수득한 후, 문헌 [J. Org. Chem. 1986, 50, 1927]에 기재된 바와 같이 먼저 이를 R11과 결합(상응하는 알데히드를 이용하거나 염기 존재하의 알킬화에 의해)시키고 나서 다음으로 환원적 아미드화 조건에서 E2와 결합시킴으로써 합성할 수 있다.
[화학식 XXV]
L - D - NH2
또한, 화학식 XXV의 화합물은 문헌 [H. Staudinger, Helv. Chim. Acta 1985, 2, 635; 또는 R. Carrie, Bull. Chem. Soc. Fr. 1985, 815]에 기재된 바와 같이 화학식 II의 화합물을 나트륨 아자이드와 같은 아자이드와 반응시킨 후에 환원시켜 수득할 수 있다.
화학식 XXII 및 XXIII의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 또는 문헌 [A. van Vliet et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 4233; M. Langlois Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2035; 또는 U. Hacksell J. Med. Chem. 1993, 36, 4221], WO 93/08799호 또는 WO 95/04713호에 기재된 바와 같은 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
E2가 화학식 XXVI의 라디칼인 경우, 상응하는 아민은 문헌[S. Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2859], WO 97/47602호, WO 92/0655호 또는 문헌[J. Med. Chem. 1987, 30, 2111 및 2208]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
[화학식 XXVI]
(식 중, R8, R9, R10 및 X3는 상기 기재된 의미를 가짐)
화학식 IV의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 문헌 [A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press; 또는 "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", J. Wiley ＆ Sons Inc. NY] 및 거기에 인용된 참고문헌, 문헌 [S. Kubota et al. Chem. Pharm. Bull 1975, 23, 955] 또는 [Vosilevskii et al. Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim 1975, 23, 955]에 기재된 바와 같은 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한함이 없이 본 발명을 예시하는 것이다.
<실시예 1>
4'-아세틸비페닐-4-카르복실산 N-(4-(4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일)부트-1-일)아미드
<실시예 2>
티에닐-2-카르복실산 N-(4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부트-1-일)아미드
<실시예 3>
3-(4-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)부트- 2-일메르캅토)-4-메틸-5-메틸아미노-1,2,4-(4H)-트리아졸
<실시예 4>
3-(4-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)2-메틸렌-프로프-1-일-메르캅토)5-메틸아미노-1,2,4-(4H)-트리아졸
<실시예 5>
5-아미노-3-(4-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-호모피페라진-1-일)2-메틸-부트-2-엔-1-일메르캅토)-4-메틸-1,2,4-(4H)-트리아졸
<실시예 6>
3-(4-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-1-일메르캅토)-4-메틸-5-메틸아미노-1,2,4-(4H)-트리아졸
<실시예 7>
5-아미노-3-(4-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-피페라진-1-일)2-메틸-부트-2-엔-1-일메르캅토)-4-메틸-1,2,4-(4H)-트리아졸
<실시예 8>
5-아미노-3-(4-(4-(2-t-부틸-6-n-프로필)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)2-메틸-프로프-1-엔-1-일메르캅토)-4-메틸-1,2,4-(4H)-트리아졸
<실시예 9>
5-아미노-3-(4-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-피페라진-1-일)2-메틸-부트-2-일메르캅토)-4-메틸-1,2,4-(4H)-트리아졸
<실시예 10>
2-(3-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로폭시-피리미딘-4-올
<실시예 11>
2-(3-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로필메르캅토피리미딘-4-올 푸마레이트
<실시예 12>
2-나프토산 N-(4-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)호모피페라진-1-일)부트-1-일아미드
<실시예 13>
5-아미노-3-(4-(4-(2-t-부틸-6-n-프로필)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-메틸렌-프로프-1-일메르캅토)-4-메틸-1,2,4-(4H)-트리아졸
<실시예 14>
3-(4-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-1-일메르캅토-5-(2,5-디메틸푸르-3-일)4-메틸-1,2,4-(4H)-트리아졸
<실시예 15>
(4-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)호모피페라진-1-일)프로프-1-일메르캅토-4-메틸-5-(4-메틸피라졸-5-일)1,2,4-(4H)-트리아졸
<실시예 16>
4-메틸-5-페닐-1,2,4-(4H)-트리아졸-3-카르복실산 N-(4-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)호모피페라진-1-일)부트-1-일-아미드
<실시예 17>
5-아미노-2-(8-(4-(3-시아노페닐)피페라진-1-일)옥틸-1-일-메르캅토)1,3,4-티아디아졸
<실시예 18>
2-(3-(5-(3-(트리플루오로메틸페닐)-1,5-디아조신-1-일)-프로필-메르캅토)-피리미딘-4-올
<실시예 19>
3-(4-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)부트-1-일-피리미딘-4-올
<실시예 20>
4-메톡시벤조산 N-(4-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)-피리미딘-4-일)호모피페라진-1-일)부트-1-일아미드
<실시예 21>
1-벤조티오펜-2-카르복실산 N-(4-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)부트-1-일아미드
<실시예 22>
5-메톡시벤조푸란-2-카르복실산 N-(4-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)호모피페라진-1-일)부트-1-일아미드
<실시예 23>
(E)-N-{(2-[(7-시아노-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)메틸]-시클로프로 필}메틸)-3-(1H-인돌-5-일)-2-프로펜아미드
<실시예 24>
2-(4-{[(E)-3-(1H-인돌-5-일)-2-프로페노일]아미노}부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐 트리플루오로메탄술포네이트
놀랍게도, 신장 기능 장애를 억제하기 위한 약물의 제조에 상기 도파민 D3 수용체 리간드를 사용함으로써 신장의 여과에 대한 병태생리학적 질환이 특이적으로 개선되었다.
도파민 D3 수용체 길항제의 작용을 당뇨성 신장병의 동물 실험 모델에서 조사하였다. 스트렙토조토신(streptozotocin)의 투여로 진성 당뇨병이 유도된 쥐에서 14일 이내에 현저한 사구체 과다 여과 현상이 나타났다. 이러한 같은 방식으로 진성 당뇨병이 유도된 쥐를 도파민 D3 수용체 길항제로 아만성(subchronically) 처치하는 경우에는 당뇨성 과다 여과 현상이 나타나지 않았다.
또한, 도파민 D3 수용체 리간드는 상기 언급한 증후군 치료용 약물의 제조를 위한 다른 활성 화합물과 병용하여 사용할 수 있다. 트란돌라프릴(trandolapril)과 같은 ACE 억제제, 및 로사르탄(losartan)과 같은 AT1 길항제는 그러한 병용에 특히 적합하다. 더욱이, 칼슘 길항제 또는 β-차단제와도 병용할 수 있다.
<방법>
시트르산염 완충액(2차 증류수 1 ml 당 시트르산 21 mg)에 용해된 스트렙토 조토신 60 mg/kg을 체중 180 내지 200 g의 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐에 복강내 주사하였다. 24 시간 후에 정맥혈에서 180 mg/dl 이상의 균일한 포도당 농도가 관찰되면 진성 당뇨병이 성공적으로 유도된 것으로 간주하였다. 당뇨병에 걸린 동물의 혈당치는 350 내지 450 mg/dl이었다. 따라서, 인슐린 보충은 불필요했다. 실험 동물의 체중은 하루에 약 5 g씩 증가하였다. 당뇨병이 유도되지 않은 시간 대조군 동물(CON)에게 동일한 부피의 시트르산염 완충액을 복강내 주사하였다. 대조군 동물의 혈당치는 90 내지 1120 mg/dl이었다.
진성 당뇨병이 성공적으로 유도된 직후, 동물을 표준 음식물(Altromin 1320) 및 물에 자유롭게 접근할 수 있는 정상 우리에서 사육하였다. 의학적 처치(음료수를 통한 물질의 투여)를 달리하여, 하기 4가지 실험군을 만들었다.
CON (1) : 당뇨병이 유도되지 않고 부가 처치를 하지 않은 동물(시간 대조군)
DM-VHC (2) : 당뇨병이 유도되고 부가 처치를 하지 않은 동물(당뇨병 대조군)
DM-SUL (3) : 당뇨병이 유도되고 S-술피리드(25 mg/kg/일)를 처치한 동물
DM-D3 (4) : 당뇨병이 유도되고 D3-A(D3-A1: 실시예 7의 D3 수용체 길항제 5 mg/kg/일; D3-A2: 실시예 11의 D3 수용체 길항제)를 처치한 동물
섭취한 액체의 부피를 매일 기록하였다. 매 3일째마다, 동물의 체중 및 혈당치를 측정하였다. 12일 후, 소변 채취를 위해 실험 동물을 물질대사 우리에서 24 시간 동안 사육하였다. 소변 중의 단백질 농도는 로우리(Lowry)에 의한 표준 방법으로 측정하였다. 이를 위해, 샘플을 1M NaOH와 인큐베이션한 후, 폴 린(Folin) 시약(phenol-Ciocalteu's)으로 정색 반응을 유도하였고, 그 강도는 분광계로 정량하였다. 알부민에 대해 특이적인 방사성면역분석법(RIA)에 의해 소변 중의 알부민 농도를 측정하였다. 비어만(Bierman)사에서 시판하는 키트(KHAD 2: 알부민 RIA)를 사용하여, 인간 혈청 알부민에 대한 폴리클로날 항체(염소에서 생산) 및 125I-표지된 인간 혈청 알부민을 추적자(tracer)로 하여 측정하였다. 14 내지 16일 후, 동물을 티오펜탈(80 mg/kg)로 마취시킨 후, 폴리에틸렌 카테테르를 경정맥 및 경동맥에 위치시키고 방광에도 위치시켰다. 신장에서 3H-인슐린 제거되는 것을 기준으로 사구체 여과율(GFR)을 측정하였다. 실험하면서 평균 동맥혈압(MAP)과 심장 박동율(HR)을 추가로 기록하였다. 인슐린 제거 실험이 끝날 무렵, 신장을 분리하여 조직병리학적으로 조사하였다.
<결과>
의식이 있는 동물에서 소변을 24 시간 수집한 결과, 시간 대조군 동물에 비해 부가 처치를 하지 않은 당뇨병 동물에서 사구체 여과막의 손상에 대한 표현으로서 현저한 단백뇨증(133 대 46 mg/일) 및 더욱 현저한 알부민뇨증(118 대 23 ㎍/일)이 나타났다. 술피리드로 부가 처치한 당뇨병 동물에서, 병리학적 알부민뇨증은 약간 감소(101 ㎍/일)하였고 단백뇨증은 오히려 증가(178 mg/일)하였다. 이와는 반대로, 실시예 7의 D3-A로 부가 처치한 동물에서는 단백뇨증이 감소(113 mg/일)하였고 알부민뇨증은 18 ㎍/일로 완전히 억제되었다.
술피리드 및 D3-A1에 대한 선택도는 WO 96/02520호의 실시예 42에 기재되어 있는 바와 같다.
인슐린 제거 연구에서, 부가 처치 하지 않은 마취된 당뇨병 동물 (2)는 시간 대조군 동물에 비해 사구체 여과율이 현저히 증가하였는데(1.10 대 0.83 ml/분), 이는 당뇨성 사구체 과다 여과의 징후이다. 술피리드- 및 D3-A-처치 당뇨병 동물((3) 및 (4)) 모두에서, 이 당뇨성 과다 여과 현상은 억제되었고, 실험 동물은 거의 정상에 가까운 GFR(각각 0.71 및 0.83 ml/분)을 나타냈다.
건강한 시간 대조군 동물 (1)에 비해 부가 처치하지 않은 당뇨병 동물 (2)에서는, 전체적인 신장 비대 이외에 조직병리학적으로 사구체가 상당히 비대해졌다(현미경으로 측정한 20개 부위의 평균값으로 표현됨). 이 사구체 비대증은 술피리드로 부가 처치한 당뇨병 동물 (3)에서 관찰된 것과 유사했지만, D3-A1으로 부가 처치한 당뇨병 동물 (4)에서 관찰된 것과는 유사하지 않았다.
당뇨병이 유도되지 않은 성체 쥐 신장의 정상적인 평균 습윤 중량은 체중 100 g 당 0.9±0.1 g이었다. 당뇨병 쥐(DM-VHC) 신장의 평균 습윤 중량은 체중 100 g 당 1.1±0.04 g이었으며, 이는 비대증의 초기임을 나타낸다. D3-A2로 부가 처치한 당뇨병 동물의 보정된 신장 습윤 중량은 체중 100 g 당 0.96±0.03 g이었다.
요컨대, 진성 당뇨병의 생체내 모델에서 확인된 이들 데이타는 도파민 D2 수 용체(술피리드) 및 도파민 D3 수용체(D3-A)의 약리학적 억제제로의 아만성 처치가 당뇨성 신장병에서 신장의 혈역학적 변화를 현저히 감소시킬 수 있음을 나타낸다.
D3-A2로의 아만성적 부가 처치(체중 kg 당 일일 30 mg)는 사구체의 과다 여과 및 당뇨병에 의해 유도된 신장의 과다 관류를 뚜렷하게 감소시켰다. 또한, 신장의 초기 비대증도 뚜렷하게 감소시켰다.
더욱이, 처치군들의 비교 결과, 당뇨성 신장병에서 나타나는 구조적으로 제거된 신장내 변화가 도파민 D3 수용체 길항제인 D3-A1 및 D3-A2에 의해서는 없어지지만, 도파민 D2 수용체 길항제인 술피리드에 의해서는 없어지지 않음을 알았다. 기능적으로는 이러한 차이점이, 도파민 D3 수용체 길항제인 D3-A에 의해서는 나타났지만 도파민 D2 수용체 길항제인 술피리드에 의해서는 나타나지 않은 현저하게 감소된 병리학적 단백질 및 알부민 배설(신장 기능 손상의 증가에 대한 중요한 마커임)에서도 나타났다. 이를 종합해 보면, 본 연구의 결과는 D3-A와 같은 도파민 D3 수용체 길항제의 투여가 당뇨성 신장병의 진행을 억제할 수 있는 유리한 영향을 끼친다는 것을 분명히 나타낸다.
본 발명에 의해, 본 발명은 신장 기능 장애 치료용 의약 제조에 있어서 도파민 D3 수용체 리간드의 용도를 제공할 수 있게 되었다.
Claims (14)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 산과의 염인 도파민 D3 수용체 길항제를 포함하는, 신장 기능 장애 치료용 제약 조성물.<화학식 I>L - D - E상기 식에서,L은및
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
R3은 히드록실 또는 아미노이고;R4는 수소이고;R7은 C1-C4-알킬이고;D는 -S-(CH2)3- 또는 -S-(CH2C(CH3)=CHCH2-이고;E는 B-G이며, 여기서B는이고;
G는 C1-C4-알킬 및 할로 C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 가질 수 있는 4-피리미딜이다. - 제1항에 있어서, 도파민 D3 수용체 길항제가 2-(3-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로필메르캅토피리미딘-4-올 또는 생리학상 허용되는 산과의 그의 염인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 도파민 D3 수용체 길항제가 2-(3-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로필메르캅토피리미딘-4-올 푸마레이트인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 도파민 D3 수용체 길항제가 5-아미노-3-(4-(4-(2-t-부틸-6-트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-피페라진-1-일)2-메틸-부트-2-엔-1-일메르캅토)-4-메틸-1,2,4-(4H)-트리아졸인 제약 조성물.
- 삭제
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 사구체 과다 여과와 관련된 신장 기능 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 진성 당뇨병에 의해 발병한 신장 기능 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비신장성 고혈압에 의해 발병한 신장 기능 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 사구체신염에 의해 발병한 신장 기능 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상행성 요로 감염증에 의해 발병한 신장 기능 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 겸상 적혈구 빈혈증에 의해 발병한 신장 기능 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 일측성 신장 절제 후의 보상성 비대증에 의해 발병한 신장 기능 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관간세포 기능 장애에 의해 발병한 신장 기능 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨성 신장병을 치료하기 위한 제약 조성물.
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