JPWO2008016171A1 - 腎機能障害予防・治療剤 - Google Patents
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Abstract
シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる腎機能障害予防・治療剤を提供する。この併用剤は、優れた腎機能障害予防・治療効果を奏する。
Description
本発明は、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる腎機能障害予防・治療剤に関する。
（発明の背景）
腎機能障害は、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、膠原病など種々の病因によって引き起こされまた、バリオマイシン、ネオマイシンといった抗生物質やシスプラチン、シクロフォスファミド、メトトレキセートといった抗癌剤の投与によっても引き起こされるものである。腎機能の障害により生じる病態としては、尿細管障害、糸球体基底膜におけるカルシウムの集積、間質の石灰化、線維化、近位尿細管障害（壊死）、尿細管萎縮、糸球体基底膜の肥厚などさまざまな病態が知られている。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）は、腎機能障害の進展抑制作用を有する薬物として知られている。
また、Ｌ型カルシウムチャネル及びＮ型カルシウムチャネルを共に阻害する、Ｌ／Ｎ型カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）であるシルニジピンは、Ｌ型カルシウムチャネルを選択的に阻害するＬ型ＣＣＢであるアムロジピンに比べ、優れた腎機能障害進展抑制効果を示すとの報告がある（非特許文献１）。
ＡＲＢであるカンデサルタンとＬ型ＣＣＢであるベニジピン又はアムロジピンとの併用が、腎機能障害発症の予防に有効であるとの報告もある（非特許文献２）。
しかしながら、ＡＲＢとＬ／Ｎ型ＣＣＢであるシルニジピンとを併用した場合に、Ｌ型ＣＣＢと併用した場合に比べ、格別優れた腎機能障害の予防・治療効果が得られることは知られていなかった。
腎機能障害は、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、膠原病など種々の病因によって引き起こされまた、バリオマイシン、ネオマイシンといった抗生物質やシスプラチン、シクロフォスファミド、メトトレキセートといった抗癌剤の投与によっても引き起こされるものである。腎機能の障害により生じる病態としては、尿細管障害、糸球体基底膜におけるカルシウムの集積、間質の石灰化、線維化、近位尿細管障害（壊死）、尿細管萎縮、糸球体基底膜の肥厚などさまざまな病態が知られている。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）は、腎機能障害の進展抑制作用を有する薬物として知られている。
また、Ｌ型カルシウムチャネル及びＮ型カルシウムチャネルを共に阻害する、Ｌ／Ｎ型カルシウムチャネルブロッカー（ＣＣＢ）であるシルニジピンは、Ｌ型カルシウムチャネルを選択的に阻害するＬ型ＣＣＢであるアムロジピンに比べ、優れた腎機能障害進展抑制効果を示すとの報告がある（非特許文献１）。
ＡＲＢであるカンデサルタンとＬ型ＣＣＢであるベニジピン又はアムロジピンとの併用が、腎機能障害発症の予防に有効であるとの報告もある（非特許文献２）。
しかしながら、ＡＲＢとＬ／Ｎ型ＣＣＢであるシルニジピンとを併用した場合に、Ｌ型ＣＣＢと併用した場合に比べ、格別優れた腎機能障害の予防・治療効果が得られることは知られていなかった。
Ｔｏｍｏｙｕｋｉ Ｋｏｎｄａら、「Ｎｅｐｈｒｏｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ」、２００５年、第１０１巻、ｐ．１−１３
Ｋｏｚｏ Ｙａｏら、「Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ」、２００３年、第２６巻、第８号、ｐ．６３５−６４１
本発明は、優れた腎機能障害予防・治療剤を提供することを課題とした。
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討を行い、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬に、カルシウムチャネルブロッカーの１つであるシルニジピンを併用することによって、予想外の優れた腎機能障害の予防・治療効果が得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕 シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる腎機能障害予防・治療剤。
〔２〕 シルニジピン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含有する配合剤である、上記〔１〕に記載の腎機能障害予防・治療剤。
〔３〕 シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とが別個の製剤とされてなる、上記〔１〕に記載の腎機能障害予防・治療剤。
〔４〕 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がバルサルタンである、上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の腎機能障害予防・治療剤。
〔５〕 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．５〜１６が組み合わされている、上記〔４〕記載の腎機能障害予防・治療剤。
〔６〕 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜５が組み合わされている、上記〔４〕記載の腎機能障害予防・治療剤。
〔７〕 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜１．５が組み合わされている、上記〔６〕記載の腎機能障害予防・治療剤。
〔８〕 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と併用されるものである、シルニジピンを有効成分とする腎機能障害予防・治療剤。
〔９〕 シルニジピンと併用されるものである、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分とする腎機能障害予防・治療剤。
〔１０〕 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がバルサルタンである、上記〔８〕又は〔９〕に記載の腎機能障害予防・治療剤。
〔１１〕 腎機能障害予防・治療剤を製造するためのシルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の使用。
〔１２〕 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がバルサルタンである、上記〔１１〕に記載の使用。
〔１３〕 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．５〜１６が組み合わされて使用されている、上記〔１２〕に記載の使用。
〔１４〕 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜５が組み合わされて使用されている、上記〔１２〕に記載の使用。
〔１５〕 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜１．５が組み合わされて使用されている、〔１４〕に記載の使用。
〔１６〕 シルニジピンを含有する、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の腎機能障害予防・治療作用の増強剤。
〔１７〕 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含有する、シルニジピンの腎機能障害予防・治療作用の増強剤。
〔１８〕 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がバルサルタンである、上記〔１６〕又は〔１７〕に記載の増強剤。
〔１９〕 シルニジピン及びバルサルタンを有効成分として含有する配合剤である医薬組成物。
〔２０〕 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．５〜１６を含有する、上記〔１９〕に記載の医薬組成物。
〔２１〕 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．５〜５を含有する、上記〔１９〕に記載の医薬組成物。
〔２２〕 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜１．５を含有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕 シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる腎機能障害予防・治療剤。
〔２〕 シルニジピン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含有する配合剤である、上記〔１〕に記載の腎機能障害予防・治療剤。
〔３〕 シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とが別個の製剤とされてなる、上記〔１〕に記載の腎機能障害予防・治療剤。
〔４〕 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がバルサルタンである、上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の腎機能障害予防・治療剤。
〔５〕 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．５〜１６が組み合わされている、上記〔４〕記載の腎機能障害予防・治療剤。
〔６〕 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜５が組み合わされている、上記〔４〕記載の腎機能障害予防・治療剤。
〔７〕 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜１．５が組み合わされている、上記〔６〕記載の腎機能障害予防・治療剤。
〔８〕 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と併用されるものである、シルニジピンを有効成分とする腎機能障害予防・治療剤。
〔９〕 シルニジピンと併用されるものである、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分とする腎機能障害予防・治療剤。
〔１０〕 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がバルサルタンである、上記〔８〕又は〔９〕に記載の腎機能障害予防・治療剤。
〔１１〕 腎機能障害予防・治療剤を製造するためのシルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の使用。
〔１２〕 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がバルサルタンである、上記〔１１〕に記載の使用。
〔１３〕 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．５〜１６が組み合わされて使用されている、上記〔１２〕に記載の使用。
〔１４〕 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜５が組み合わされて使用されている、上記〔１２〕に記載の使用。
〔１５〕 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜１．５が組み合わされて使用されている、〔１４〕に記載の使用。
〔１６〕 シルニジピンを含有する、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の腎機能障害予防・治療作用の増強剤。
〔１７〕 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含有する、シルニジピンの腎機能障害予防・治療作用の増強剤。
〔１８〕 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がバルサルタンである、上記〔１６〕又は〔１７〕に記載の増強剤。
〔１９〕 シルニジピン及びバルサルタンを有効成分として含有する配合剤である医薬組成物。
〔２０〕 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．５〜１６を含有する、上記〔１９〕に記載の医薬組成物。
〔２１〕 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．５〜５を含有する、上記〔１９〕に記載の医薬組成物。
〔２２〕 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜１．５を含有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
（発明の効果）
本発明のシルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる腎機能障害予防・治療剤によれば、Ｌ型カルシウムチャネルブロッカーをアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と併用した場合に比べ、格別優れた腎機能障害の予防・治療効果が得られる。また、本発明によれば、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬それぞれを単独で投与するよりも、効果的な優れた腎機能障害の予防・治療が期待できる。また、各薬物の投与量を減少させることができるため、副作用発生の低減を期待することができる。
本発明のシルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる腎機能障害予防・治療剤によれば、Ｌ型カルシウムチャネルブロッカーをアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と併用した場合に比べ、格別優れた腎機能障害の予防・治療効果が得られる。また、本発明によれば、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬それぞれを単独で投与するよりも、効果的な優れた腎機能障害の予防・治療が期待できる。また、各薬物の投与量を減少させることができるため、副作用発生の低減を期待することができる。
本発明は、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる腎機能障害予防・治療剤を提供する。
本発明において、腎機能障害とは、正常な状態に比べ、腎臓の機能が低下し、腎臓が正常に働くことができなくなること又はそうなった状態のことを意味する。通常、正常な状態のヒトにおいては、尿中アルブミン及び血清クレアチニンの値は各々１３．６ｍｇ／ｇ・Ｃｒ（クレアチニン補正した尿中アルブミン値）及び１．２ｍｇ／ｄＬ以下であり、腎機能障害が発症するとその値は増加する。本発明は、糸球体機能障害や尿細管機能障害などに基づく尿中アルブミン排泄量の増加といった腎機能障害の予防・治療に特に効果的である。
腎機能障害を生じる具体的な疾患としては、例えば、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、腎盂腎炎、腎硬化症、多発性嚢胞腎、ＩｇＡ腎症、ループス腎炎などが挙げられるが、本発明における腎機能障害がこれらに限定されるわけではない。
本発明において、腎機能障害とは、正常な状態に比べ、腎臓の機能が低下し、腎臓が正常に働くことができなくなること又はそうなった状態のことを意味する。通常、正常な状態のヒトにおいては、尿中アルブミン及び血清クレアチニンの値は各々１３．６ｍｇ／ｇ・Ｃｒ（クレアチニン補正した尿中アルブミン値）及び１．２ｍｇ／ｄＬ以下であり、腎機能障害が発症するとその値は増加する。本発明は、糸球体機能障害や尿細管機能障害などに基づく尿中アルブミン排泄量の増加といった腎機能障害の予防・治療に特に効果的である。
腎機能障害を生じる具体的な疾患としては、例えば、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、腎盂腎炎、腎硬化症、多発性嚢胞腎、ＩｇＡ腎症、ループス腎炎などが挙げられるが、本発明における腎機能障害がこれらに限定されるわけではない。
本発明において使用されるシルニジピン（（±）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ２−メトキシエチルエステル ３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニルエステル）は、Ｌ型カルシウムチャネル及びＮ型カルシウムチャネルを共に阻害するＬ／Ｎ型カルシウムチャネルブロッカーとして公知の化合物であり、公知の製造方法により製造することが可能である。また、市販でその製剤を入手することも可能である。さらには、シルニジピンは該製剤から抽出等により取得することもできる。本発明において使用されるシルニジピンは必要に応じ、薬理的に許容される塩、水和物、溶媒和物としてもよい。薬理学的に許容される塩としては、例えば、無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩など）などが挙げられる。さらに、本発明において使用されるシルニジピンは必要に応じ、適当なその光学活性体を用いてもよい。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とは、昇圧物質であるアンジオテンシンＩＩと拮抗し、アンジオテンシンＩＩがアンジオテンシンＩＩ受容体に結合するのを妨げることにより血圧の降下作用を示す薬物である。本発明において使用されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、シルニジピンと併用することによってそれぞれを単独で使用するよりも優れた腎機能障害の予防・治療効果を示すものであれば特に限定されないが、例えば、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンなどが挙げられ、なかでも、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタンが好ましく、バルサルタンが特に好ましい。
本発明で使用されるシルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、製剤時に予め混合された状態の配合剤の態様であってもよいし、別個に製剤化され、用時に混合する態様であってもよいし、用時にも別々に投与する態様であってもよい。
本発明の腎機能障害予防・治療剤は、シルニジピンを含有してなる薬剤とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含有してなる薬剤とからなるキットとしてもよい。
本発明の腎機能障害予防・治療剤は、シルニジピンを含有してなる薬剤とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含有してなる薬剤とからなるキットとしてもよい。
本発明の腎障害予防・治療剤を投与するに際しては、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とは同時に投与してもよいし、両者の併用効果、特に相乗的増強効果が得られる限り、どちらか一方を先に投与した後に他方を投与してもよく、その際のそれぞれの薬剤の投与間隔も特に限定されない。
本発明の腎機能障害予防・治療剤では、シルニジピン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、別々に又は同時に、そのまま又は医薬として許容される担体などと混合し、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、点滴剤を含む）などの液剤、舌下錠、バッカル剤、トローチ剤、マイクロカプセルや徐放性コーティングを施した製剤、坐剤などの薬剤として、経口又は非経口的に投与することができる。なかでも、錠剤として経口的に投与するのが好ましい。
薬学的に許容される担体としては、製剤材料として慣用の各種有機又は無機の担体物質を用いることができ、固形製剤の場合には、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが、液状製剤の場合には、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが適宜用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、香料などの添加物を加えてもよい。
特に、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを同時に投与する場合には、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを有効成分として含有する配合剤である医薬組成物として投与するのが好ましい。該医薬組成物の剤形としては、好ましくは、上記剤形が挙げられる。
上記剤形の製剤は、当該分野で公知の製剤方法に準じ、製造することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤材料として慣用の各種有機又は無機の担体物質を用いることができ、固形製剤の場合には、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが、液状製剤の場合には、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが適宜用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、香料などの添加物を加えてもよい。
特に、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを同時に投与する場合には、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを有効成分として含有する配合剤である医薬組成物として投与するのが好ましい。該医薬組成物の剤形としては、好ましくは、上記剤形が挙げられる。
上記剤形の製剤は、当該分野で公知の製剤方法に準じ、製造することができる。
本発明の腎機能障害予防・治療剤及び医薬組成物におけるシルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の組み合わせ量の割合は、それらを組み合わせることにより、効果的な腎機能障害の予防・治療効果が得られる範囲であり、例えば重量比で、シルニジピン１に対して、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が通常０．１〜１００、好ましくは０．３〜３０、より好ましくは０．５〜１０である。特に、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としてバルサルタンを組み合わせる場合には、重量比で、シルニジピン１に対して、バルサルタンが通常０．１〜１００、好ましくは０．３〜３０、より好ましくは０．５〜１６、特により好ましくは１〜１０である。
シルニジピンとバルサルタンの好ましい重量比としては更に、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜１０が挙げられる。ここで更に好ましくは、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜５、更には０．２〜１．５、更には０．８〜１．２が挙げられ、特にシルニジピン１に対してバルサルタン１であるのが好ましい。なおここで、シルニジピンとバルサルタンが１つの製剤中に含まれているのが好ましい。
シルニジピンとバルサルタンの好ましい重量比としては更に、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜１０が挙げられる。ここで更に好ましくは、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜５、更には０．２〜１．５、更には０．８〜１．２が挙げられ、特にシルニジピン１に対してバルサルタン１であるのが好ましい。なおここで、シルニジピンとバルサルタンが１つの製剤中に含まれているのが好ましい。
本発明の各種薬剤の投与対象としては、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなどの哺乳動物が挙げられる。
本発明の腎障害予防・治療剤及び医薬組成物の一日投与量は、投与対象の症状の程度、年齢、性別、体重、薬物に対する感受性、投与時期、間隔、投与経路などによって異なるが、通常、経口投与で一日量が、哺乳動物１ｋｇ体重あたりシルニジピン約０．１〜１００ｍｇとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬約０．１〜５００ｍｇとの組み合わせであり、好ましくはシルニジピン約０．５〜５０ｍｇとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬約０．３〜３００ｍｇとの組み合わせであり、さらに好ましくはシルニジピン約１〜２０ｍｇとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬約１〜１００ｍｇとの組み合わせであり、これを必要に応じて１〜３回に分割して投与すればよい。特に、シルニジピン約１〜２０ｍｇ、より好ましくは約１〜１０ｍｇ、特に好ましくは約４〜９ｍｇに、シルニジピン１重量部に対してバルサルタンを０.２〜１０重量部の割合で併用するのが好ましく、さらに０.２〜５重量部の割合で併用するのが好ましく、特に０.２〜１．５重量部の割合で併用するのが好ましい。
本発明の腎障害予防・治療剤及び医薬組成物の一日投与量は、投与対象の症状の程度、年齢、性別、体重、薬物に対する感受性、投与時期、間隔、投与経路などによって異なるが、通常、経口投与で一日量が、哺乳動物１ｋｇ体重あたりシルニジピン約０．１〜１００ｍｇとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬約０．１〜５００ｍｇとの組み合わせであり、好ましくはシルニジピン約０．５〜５０ｍｇとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬約０．３〜３００ｍｇとの組み合わせであり、さらに好ましくはシルニジピン約１〜２０ｍｇとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬約１〜１００ｍｇとの組み合わせであり、これを必要に応じて１〜３回に分割して投与すればよい。特に、シルニジピン約１〜２０ｍｇ、より好ましくは約１〜１０ｍｇ、特に好ましくは約４〜９ｍｇに、シルニジピン１重量部に対してバルサルタンを０.２〜１０重量部の割合で併用するのが好ましく、さらに０.２〜５重量部の割合で併用するのが好ましく、特に０.２〜１．５重量部の割合で併用するのが好ましい。
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に例示するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１
本実施例では、高食塩負荷Ｄａｈｌ ｓａｌｔ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ（Ｄａｈｌ Ｓ）ラットモデルにおいて、異なる機序を持つ降圧薬の併用が腎障害進展にどのような影響をもたらすか、Ｎ／Ｌ型ＣＣＢであるシルニジピン（Ｃ：１ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）及びＬ型ＣＣＢであるアムロジピン（Ａ：１ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）をＡＲＢであるバルサルタン（Ｖ：１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）と併用して検証した。
本実施例では、高食塩負荷Ｄａｈｌ ｓａｌｔ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ（Ｄａｈｌ Ｓ）ラットモデルにおいて、異なる機序を持つ降圧薬の併用が腎障害進展にどのような影響をもたらすか、Ｎ／Ｌ型ＣＣＢであるシルニジピン（Ｃ：１ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）及びＬ型ＣＣＢであるアムロジピン（Ａ：１ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）をＡＲＢであるバルサルタン（Ｖ：１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）と併用して検証した。
〈方法〉
１）群構成
高食塩摂餌群：
Ｖｅｈ群；Ｖｅｈｉｃｌｅ（０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、以下同じ）、ｎ＝１３
Ｃ群；シルニジピン （１ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝１０
Ａ群；アムロジピン （１ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝１０
Ｖ群；バルサルタン （１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝１２
ＣＶ群；シルニジピン （１ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）＋ バルサルタン （１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝１２
ＡＶ群；アムロジピン （１ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．） ＋ バルサルタン （１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝１２
低食塩摂餌群：
Ｃｏｎｔｒｏｌ群；Ｖｅｈｉｃｌｅ、ｎ＝１０
２）試験方法
被験物質投与群には５週齢から８％高食塩食を摂餌させ、２週間後に群分けした。群分け後、各被験物質を１日１回連日経口投与した。１１週齢の時点で２４時間蓄尿を行い、尿中アルブミン排泄量（Ｕａｌｂ）を測定した。被験物質投与開始４週間後に剖検を行い、臓器採取を行った。Ｃｏｎｔｒｏｌ群は５週齢から低食塩食（０．１％ ＮａＣｌ）の給餌を開始し、７週齢からＶｅｈｉｃｌｅの投与を行い、被験物質投与群と同様に剖検を行った。糸球体硬化Ｓｃｏｒｅ（ＧＳ）は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ−Ｓｃｈｉｆｆ（ＰＡＳ）染色を行った左腎組織を用い、顕微鏡下にて１個体につき５０個の糸球体を評価することで算出した。評価方法は、糸球体面積のうち、病変領域が０％の場合を０、０％より大きく２５％未満の場合を＋１、２５％以上５０％未満の場合を＋２、５０％以上７５％未満の場合を＋３、７５％以上の場合を＋４とスコア化し、糸球体５０個の合計スコアをその個体のＧＳとした。
１）群構成
高食塩摂餌群：
Ｖｅｈ群；Ｖｅｈｉｃｌｅ（０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、以下同じ）、ｎ＝１３
Ｃ群；シルニジピン （１ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝１０
Ａ群；アムロジピン （１ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝１０
Ｖ群；バルサルタン （１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝１２
ＣＶ群；シルニジピン （１ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）＋ バルサルタン （１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝１２
ＡＶ群；アムロジピン （１ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．） ＋ バルサルタン （１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝１２
低食塩摂餌群：
Ｃｏｎｔｒｏｌ群；Ｖｅｈｉｃｌｅ、ｎ＝１０
２）試験方法
被験物質投与群には５週齢から８％高食塩食を摂餌させ、２週間後に群分けした。群分け後、各被験物質を１日１回連日経口投与した。１１週齢の時点で２４時間蓄尿を行い、尿中アルブミン排泄量（Ｕａｌｂ）を測定した。被験物質投与開始４週間後に剖検を行い、臓器採取を行った。Ｃｏｎｔｒｏｌ群は５週齢から低食塩食（０．１％ ＮａＣｌ）の給餌を開始し、７週齢からＶｅｈｉｃｌｅの投与を行い、被験物質投与群と同様に剖検を行った。糸球体硬化Ｓｃｏｒｅ（ＧＳ）は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ−Ｓｃｈｉｆｆ（ＰＡＳ）染色を行った左腎組織を用い、顕微鏡下にて１個体につき５０個の糸球体を評価することで算出した。評価方法は、糸球体面積のうち、病変領域が０％の場合を０、０％より大きく２５％未満の場合を＋１、２５％以上５０％未満の場合を＋２、５０％以上７５％未満の場合を＋３、７５％以上の場合を＋４とスコア化し、糸球体５０個の合計スコアをその個体のＧＳとした。
〈結果〉
１）尿中アルブミン排泄量（Ｕａｌｂ）
Ｕａｌｂは１１週齢において、Ｃｏｎｔｒｏｌ群では５６．６±７．５ｍｇであったが、Ｖｅｈ群では１２３．７±１０．７ｍｇであり、高食塩負荷によるＵａｌｂの増加が見られた。それに対し、Ｖｅｈ群に比べて、ＣＶ群（９０．６±９．５ｍｇ）は高食塩負荷によるＵａｌｂの増加を有意に抑制した（図１）。
２）糸球体硬化Ｓｃｏｒｅ（ＧＳ）
ＧＳは、Ｃｏｎｔｒｏｌ群では４±１であったが、Ｖｅｈ群では３８±３であり、高食塩負荷によるＧＳの増加が見られた。Ｖｅｈ群に比べて、ＣＶ群（２３±４）はＧＳの増加を有意に抑制した（図２）。
これらの結果から、シルニジピンとバルサルタンとの併用は、それぞれの単独投与群に比べ、優れた腎保護作用（Ｕａｌｂ、ＧＳ）を示し、腎機能障害予防・治療剤として有用であることが分かった。
１）尿中アルブミン排泄量（Ｕａｌｂ）
Ｕａｌｂは１１週齢において、Ｃｏｎｔｒｏｌ群では５６．６±７．５ｍｇであったが、Ｖｅｈ群では１２３．７±１０．７ｍｇであり、高食塩負荷によるＵａｌｂの増加が見られた。それに対し、Ｖｅｈ群に比べて、ＣＶ群（９０．６±９．５ｍｇ）は高食塩負荷によるＵａｌｂの増加を有意に抑制した（図１）。
２）糸球体硬化Ｓｃｏｒｅ（ＧＳ）
ＧＳは、Ｃｏｎｔｒｏｌ群では４±１であったが、Ｖｅｈ群では３８±３であり、高食塩負荷によるＧＳの増加が見られた。Ｖｅｈ群に比べて、ＣＶ群（２３±４）はＧＳの増加を有意に抑制した（図２）。
これらの結果から、シルニジピンとバルサルタンとの併用は、それぞれの単独投与群に比べ、優れた腎保護作用（Ｕａｌｂ、ＧＳ）を示し、腎機能障害予防・治療剤として有用であることが分かった。
実施例２
本実施例では、高食塩負荷Ｄａｈｌ ｓａｌｔ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ（Ｄａｈｌ Ｓ）ラットモデルにおいて、異なる機序を持つ降圧薬の併用比率が腎障害進展にどのような影響をもたらすか、Ｎ／Ｌ型ＣＣＢであるシルニジピン（Ｃ：０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）とＡＲＢであるバルサルタン（Ｖ：１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を併用して検証した。
〈方法〉
１）群構成
高食塩摂餌群：
Ｖｅｈ群；Ｖｅｈｉｃｌｅ（0.5 % ヒドロキシプロピルメチルセルロース、以下同じ）、ｎ＝21
Ｃ１０V1群；シルニジピン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）＋バルサルタン（１ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝１０
Ｃ９V１．８群；シルニジピン（９ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）＋バルサルタン（１．８ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝９
Ｃ７V３．５群；シルニジピン（７ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）＋バルサルタン（３．５ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝９
Ｃ５．５V５．５群；シルニジピン（５．５ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）＋バルサルタン（５．５ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝９
Ｃ４．２V６．３群；シルニジピン（４．２ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）＋バルサルタン（６．３ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝８
Ｃ１V１０群；シルニジピン（１ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）＋バルサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝７
Ｃ０．１V１０群；シルニジピン（０．１ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）＋バルサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝１０
低食塩摂餌群：
Ｃｏｎｔｒｏｌ群；Ｖｅｈｉｃｌｅ、ｎ＝１4
２）試験方法
被験物質投与群には５週齢から８％高食塩食を摂餌させ、２週間後に群分けした。群分け後、各被験物質を１日１回連日経口投与した。１１週齢の時点で２４時間蓄尿を行い、尿中アルブミン排泄量（Ｕａｌｂ）を測定した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群は５週齢から低食塩食（０．１％ ＮａＣｌ）の給餌を開始し、７週齢からＶｅｈｉｃｌｅの投与を行い、被験物質投与群と同様に採尿を行った。
〈結果〉
尿中アルブミン排泄量（Ｕａｌｂ）
Ｕａｌｂは１１週齢において、Ｖｅｈ群のＵａｌｂを１００％とした場合、Ｃｏｎｔｒｏｌ群のＵａｌｂは２２．６±１．２％であり、高食塩負荷によるＵａｌｂの増加が見られた。それに対し、Ｃ９Ｖ１．８群（２７．６±２．７％）、Ｃ７Ｖ３．５群（２６．８±２．９％）、Ｃ５．５Ｖ５．５群（２５．２±３．２％）、およびＣ４．２Ｖ６．３群（３２．９±５．８％）は高食塩負荷にもかかわらず、Ｕａｌｂ排泄量をｃｏｎｔｒｏｌ群と同等レベルに改善した（図３）。
シルニジピンとバルサルタンとの併用による腎保護効果は、その併用比率により異なる。シルニジピンとバルサルタンの併用比率がシルニジピン１に対しバルサルタン０．２から１０未満の範囲での比率である場合に正常と同等の腎保護効果を示し、特にシルニジピン１に対しバルサルタン０.２〜１．５で優れた効果を示し、中でもバルサルタン１の場合に顕著な効果を示した。
本実施例では、高食塩負荷Ｄａｈｌ ｓａｌｔ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ（Ｄａｈｌ Ｓ）ラットモデルにおいて、異なる機序を持つ降圧薬の併用比率が腎障害進展にどのような影響をもたらすか、Ｎ／Ｌ型ＣＣＢであるシルニジピン（Ｃ：０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）とＡＲＢであるバルサルタン（Ｖ：１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を併用して検証した。
〈方法〉
１）群構成
高食塩摂餌群：
Ｖｅｈ群；Ｖｅｈｉｃｌｅ（0.5 % ヒドロキシプロピルメチルセルロース、以下同じ）、ｎ＝21
Ｃ１０V1群；シルニジピン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）＋バルサルタン（１ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝１０
Ｃ９V１．８群；シルニジピン（９ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）＋バルサルタン（１．８ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝９
Ｃ７V３．５群；シルニジピン（７ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）＋バルサルタン（３．５ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝９
Ｃ５．５V５．５群；シルニジピン（５．５ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）＋バルサルタン（５．５ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝９
Ｃ４．２V６．３群；シルニジピン（４．２ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）＋バルサルタン（６．３ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝８
Ｃ１V１０群；シルニジピン（１ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）＋バルサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝７
Ｃ０．１V１０群；シルニジピン（０．１ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）＋バルサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）、ｎ＝１０
低食塩摂餌群：
Ｃｏｎｔｒｏｌ群；Ｖｅｈｉｃｌｅ、ｎ＝１4
２）試験方法
被験物質投与群には５週齢から８％高食塩食を摂餌させ、２週間後に群分けした。群分け後、各被験物質を１日１回連日経口投与した。１１週齢の時点で２４時間蓄尿を行い、尿中アルブミン排泄量（Ｕａｌｂ）を測定した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群は５週齢から低食塩食（０．１％ ＮａＣｌ）の給餌を開始し、７週齢からＶｅｈｉｃｌｅの投与を行い、被験物質投与群と同様に採尿を行った。
〈結果〉
尿中アルブミン排泄量（Ｕａｌｂ）
Ｕａｌｂは１１週齢において、Ｖｅｈ群のＵａｌｂを１００％とした場合、Ｃｏｎｔｒｏｌ群のＵａｌｂは２２．６±１．２％であり、高食塩負荷によるＵａｌｂの増加が見られた。それに対し、Ｃ９Ｖ１．８群（２７．６±２．７％）、Ｃ７Ｖ３．５群（２６．８±２．９％）、Ｃ５．５Ｖ５．５群（２５．２±３．２％）、およびＣ４．２Ｖ６．３群（３２．９±５．８％）は高食塩負荷にもかかわらず、Ｕａｌｂ排泄量をｃｏｎｔｒｏｌ群と同等レベルに改善した（図３）。
シルニジピンとバルサルタンとの併用による腎保護効果は、その併用比率により異なる。シルニジピンとバルサルタンの併用比率がシルニジピン１に対しバルサルタン０．２から１０未満の範囲での比率である場合に正常と同等の腎保護効果を示し、特にシルニジピン１に対しバルサルタン０.２〜１．５で優れた効果を示し、中でもバルサルタン１の場合に顕著な効果を示した。
Claims (22)
- シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる腎機能障害予防・治療剤。
- シルニジピン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含有する配合剤である、請求項１に記載の腎機能障害予防・治療剤。
- シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とが別個の製剤とされてなる、請求項１に記載の腎機能障害予防・治療剤。
- アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がバルサルタンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の腎機能障害予防・治療剤。
- 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．５〜１６が組み合わされている、請求項４記載の腎機能障害予防・治療剤。
- 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜５が組み合わされている、請求項４記載の腎機能障害予防・治療剤。
- 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜１．５が組み合わされている、請求項６記載の腎機能障害予防・治療剤。
- アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と併用されるものである、シルニジピンを有効成分とする腎機能障害予防・治療剤。
- シルニジピンと併用されるものである、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分とする腎機能障害予防・治療剤。
- アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がバルサルタンである、請求項８又は９に記載の腎機能障害予防・治療剤。
- 腎機能障害予防・治療剤を製造するためのシルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の使用。
- アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がバルサルタンである、請求項１１に記載の使用。
- 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．５〜１６が組み合わされて使用されている、請求項１２に記載の使用。
- 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜５が組み合わされて使用されている、請求項１２に記載の使用。
- 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜１．５が組み合わされて使用されている、請求項１４に記載の使用。
- シルニジピンを含有する、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の腎機能障害予防・治療作用の増強剤。
- アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含有する、シルニジピンの腎機能障害予防・治療作用の増強剤。
- アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がバルサルタンである、請求項１６又は１７に記載の増強剤。
- シルニジピン及びバルサルタンを有効成分として含有する配合剤である医薬組成物。
- 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．５〜１６を含有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
- 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜５を含有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
- 重量比で、シルニジピン１に対してバルサルタン０．２〜１．５を含有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| JP2006213714 | 2006-08-04 | ||
| JP2006213714 | 2006-08-04 | ||
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|---|---|
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| KR101778050B1 (ko) * | 2012-10-12 | 2017-09-13 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제의 제조 방법 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPH06329541A (ja) * | 1993-05-10 | 1994-11-29 | Alfa Wassermann Spa | 糖尿病性腎症治療用スロデキサイド含有医薬 |
| JP2002544178A (ja) * | 1999-05-07 | 2002-12-24 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 腎機能障害の治療用の医薬の製造のためのドーパミン−ｄ３−レセプターリガンドの使用 |
| WO2005026344A1 (ja) * | 2003-09-11 | 2005-03-24 | Hubit Genomix, Inc. | 硬化をもたらす増殖性疾患の検出方法及びキット、硬化をもたらす増殖性疾患の予防及び／又は治療剤、ならびに硬化をもたらす増殖性疾患の予防及び／又は治療に有効な物質を同定する方法及びキット |
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2007
- 2007-08-06 WO PCT/JP2007/065341 patent/WO2008016171A1/ja active Application Filing
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- 2007-08-06 CN CN2007800373965A patent/CN101522194B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06329541A (ja) * | 1993-05-10 | 1994-11-29 | Alfa Wassermann Spa | 糖尿病性腎症治療用スロデキサイド含有医薬 |
| JP2002544178A (ja) * | 1999-05-07 | 2002-12-24 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 腎機能障害の治療用の医薬の製造のためのドーパミン−ｄ３−レセプターリガンドの使用 |
| WO2005026344A1 (ja) * | 2003-09-11 | 2005-03-24 | Hubit Genomix, Inc. | 硬化をもたらす増殖性疾患の検出方法及びキット、硬化をもたらす増殖性疾患の予防及び／又は治療剤、ならびに硬化をもたらす増殖性疾患の予防及び／又は治療に有効な物質を同定する方法及びキット |
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|---|
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| JPN7012004631; ＫＯＮＤＡ，Ｔ ｅｔ ａｌ．: 'Ｔｈｅ Ｎ- ａｎｄ Ｌ-ｔｙｐｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ ｃｉｌｎｉｄｉｐｉｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｒｅｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｄａｈｌ ｒａｔｓ ｆｅｄ ａ ｈｉｇ' Ｎｅｐｈｒｏｎ Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｖｏｌ．１０１，Ｎｏ．１, 2005, ｐ．１-１３ * |
| JPN7012004632; ＹＡＯ，Ｋ． ｅｔ ａｌ: 'Ｒｅｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｔｙｐｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒ ｉｎ ｈ' Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ Ｒｅｓ Ｖｏｌ．２６， Ｎｏ．８, 2003, ｐ．６３５-４１ * |
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