JP2021529829A - 腎線維症又は腎疾患の予防又は治療におけるアクタリットの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年6月27日出願の米国特許仮出願第62/690,738号、及び2019年2月22日出願の米国特許仮出願第62/809,330号の優先権を主張し、その内容を参照により本明細書に組み込む。
イグラチモド、N-(7-(メチルスルホンアミド)-4-オキソ-6-フェノキシ-4H-クロメン-3-イル)ホルムアミドは、関節リウマチの治療においてしばしば用いられる抗炎症性小分子薬物として、当技術分野で公知である。イグラチモドの化学構造は、次の通りである。
レピリナスト、3-メチルブチル7,8-ジメチル-4,5-ジオキソ-5,6-ジヒドロ-4H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-カルボキシレートは、抗ヒスタミン薬として当技術分野で公知である。レピリナストの化学構造は、次の通りである。
ロベンザリット、2-[(2-カルボキシフェニル)アミノ]-4-クロロ安息香酸は、関節炎の治療のために当技術分野で公知の免疫調節薬である。ロベンザリットの化学構造は、次の通りである。
アクタリット、(4-アセタミドフェニル)酢酸は、関節リウマチの治療のために当技術分野で公知の疾患修飾性抗リウマチ薬である。アクタリットの化学構造は、次の通りである。
イフェンプロジル、4-[2-(4-ベンジルピペリジン-1-イウム-1-イル)-1-ヒドロキシプロピル]フェノール;2,3,4-トリヒドロキシ-4-オキソブタノエートは、選択的NMDA受容体(グルタメート)アンタゴニストとして当技術分野で公知である。イフェンプロジルは、元々(1970年代初頭に)血管拡張薬として開発された。イフェンプロジルは、現在、思春期PTSDの治療について研究されている。化学構造は、次の通りである。
ベミチル、2-エチルスルファニル-1H-ベンゾイミダゾールは、合成アクトプロテクター、抗酸化剤、及び抗変異原性薬として当技術分野で公知であり、しばしば、身体能力を増加させるために用いられる。ベミチルの化学構造は、次の通りである。
ブロマンタン、N-(4-ブロモフェニル)アダマンタン-2-アミンは、神経衰弱の治療の分野で公知のアダマンチン(adamantine)ファミリーの非定型精神刺激薬(atypical psychostimulant)及び抗不安薬である。ブロマンタンの化学構造は、次の通りである。
エモキシピン、2-エチル-6-メチル-3-ヒドロキシピリジンは、抗酸化剤として当技術分野で公知である。エモキシピンの化学構造は、次の通りである。
ウデナフィル、C25H36N604Sは、勃起不全を治療するために用いられるホスホジエステラーゼ5型(PDE5)阻害薬である。ウデナフィルの化学構造は、次の通りである。
イストラデフィリン、8-[(E)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)ビニル]-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンは、パーキンソン病におけるジスキネジアの治療のために当技術分野で公知の選択的A2A受容体アンタゴニストである。イストラデフィリンの化学構造は、次の通りである。
スプラタストトシレート、(3-{[4-(3-エトキシ-2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)(ジメチル)スルホニウム4-メチルベンゼンスルホネートは、抗アレルギー剤として当技術分野で公知のTh2サイトカイン阻害薬である。スプラタストトシレートの化学構造は、次の通りである。
他の態様では、本発明は、組合せで、イグラチモド、レピリナスト、ロベンザリット、アクタリット、イフェンプロジル、ベミチル、ブロマンタン、エモキシピン、ウデナフィル、イストラデフィリン、及びスプラタストトシレートのうち1種又は複数との対象における慢性腎疾患の治療又は予防の使用及び方法を提供する。他の態様では、本発明は、イグラチモド、レピリナスト、ロベンザリット、アクタリット、イフェンプロジル、ベミチル、ブロマンタン、エモキシピン、ウデナフィル、イストラデフィリン、スプラタストトシレートのうち1種又は複数による、及びセニクリビロク、テルミサルタン、コレステロール降下薬、降圧薬、又はエリスロポエチンのうち1種又は複数と組み合わせた、対象における慢性腎疾患の治療又は予防の使用及び方法を提供する。
体重23〜25グラムの雄9〜12週齢C57BL/6マウスを用いた。すべてのマウスを、試験開始の最短5日前に順応させ、全試験を通して、12:12時間の明-暗周期でマイクロアイソレーターで個別に食物及び水が自由に得られる標準維持マウス固形飼料の食餌(Harlan Teklad 2018年)で飼育した。外科手術前に、すべてのマウスを、ベースライン体重について秤量した。
体重評価:平均体重の変化の評価の結果を、図1及びTable 2(表2)中に示す。体重を、前述した通り、術後1、2、5、8、10及び14日目に測定した。各試験群の平均体重の変化を、各試験群におけるすべてのマウスの体重の平均を用いて算出した。
ベミチル(200mg/kg)の経口投与では、ビヒクルと比較して、腎臓線維症の有意な改善及びBUNの減少が示され、UUOの体重増加に対するネガティブな効果を覆すように思われる。30mg/kgにおけるレピリナスト及び20mg/kgにおけるブロマンタンでは、ビヒクルと比較してBUNの有意な減少を示し、ウデナフィル(40mg/kg)、エモキシピン(160mg/kg)及びスプラタストトシレート(60mg/kg)では、ビヒクルと比較して線維症の有意な減少が示された。
本例では、健常な若い雌C57BL/6マウスを、本試験のために用いた。試験の開始時に、マウスは、9〜12週齢、秤量23〜25gであった。すべてのマウスを、Charles River Laboratories社から入手した。
体重評価:平均体重の変化の評価の結果を、図7及びTable 7(表7)中に示す。体重を、前述した通り、術後1、4、7、10及び14日目に測定した。各試験群の平均体重の変化を、各試験群におけるすべてのマウスの体重の平均を用いて算出した。
- タムハーン事後検定後(p<0.05)
試験化合物ベミチル(200mg/kg)、レピリナスト(90mg/kg)及びブロマンタン(40mg/kg)の経口投与では、ビヒクルと比較して、腎臓線維症の有意な改善及びBUNの減少が示され、UUOの体重増加に対するネガティブな効果を覆すように思われた。これらの3種の薬剤のうち、ブロマンタンは、線維症及びBUNレベルの最高の低下を呈した。
Claims (116)
- 対象における腎線維症又は腎疾患の予防又は治療におけるアクタリットの使用。
- アクタリットの量が、対象1kg当たり1〜20mgの間である、請求項1に記載の使用。
- アクタリットの量が、対象1kg当たり2〜10mgの間である、請求項2に記載の使用。
- アクタリットの量が、対象1kg当たり3〜8mgの間である、請求項3に記載の使用。
- アクタリットの量が、対象1kg当たり約5mgである、請求項4に記載の使用。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の予防又は治療におけるイグラチモドの使用。
- イグラチモドの量が、対象1kg当たり0.4〜2mgの間である、請求項6に記載の使用。
- イグラチモドの量が、対象1kg当たり0.4〜0.8mgの間である、請求項7に記載の使用。
- イグラチモドの量が、対象1kg当たり約1.25mgである、請求項8に記載の使用。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の予防又は治療におけるレピリナストの使用。
- レピリナストの量が、対象1kg当たり0.1〜50mgの間である、請求項10に記載の使用。
- レピリナストの量が、対象1kg当たり0.2〜35mgの間である、請求項11に記載の使用。
- レピリナストの量が、対象1kg当たり約7.5mgである、請求項12に記載の使用。
- レピリナストの量が、対象1kg当たり0.5〜10mgの間である、請求項10に記載の使用。
- レピリナストの量が、対象1kg当たり1〜5mgの間である、請求項14に記載の使用。
- レピリナストの量が、対象1kg当たり2〜3mgの間である、請求項15に記載の使用。
- レピリナストの量が、対象1kg当たり約2.5mgである、請求項16に記載の使用。
- テルミサルタンの使用と組み合わせた、請求項10〜17のいずれか一項に記載の使用。
- テルミサルタンの量が、対象1kg当たり0.1〜5mgの間である、請求項18に記載の使用。
- 対象1kg当たり0.2〜1mgの間のテルミサルタンの量である、請求項19に記載の使用。
- テルミサルタンの量が、対象1kg当たり約0.25mgである、請求項20に記載の使用。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の予防又は治療におけるイストラデフィリンの使用。
- イストラデフィリンの量が、対象1kg当たり0.2〜5mgの間である、請求項22に記載の使用。
- イストラデフィリンの量が、対象1kg当たり0.7〜1.3mgの間である、請求項23に記載の使用。
- イストラデフィリンの量が、対象1kg当たり約0.7mgである、請求項24に記載の使用。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の予防又は治療におけるロベンザリットの使用。
- ロベンザリットの量が、対象1kg当たり1〜25mgの間である、請求項26に記載の使用。
- ロベンザリットの量が、対象1kg当たり2〜15mgの間である、請求項27に記載の使用。
- ロベンザリットの量が、対象1kg当たり3〜10mgの間である、請求項28に記載の使用。
- ロベンザリットの量が、対象1kg当たり約4mgである、請求項29に記載の使用。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の予防又は治療におけるイフェンプロジルの使用。
- イフェンプロジルの量が、対象1kg当たり0.1〜10mgの間である、請求項31に記載の使用。
- イフェンプロジルの量が、対象1kg当たり0.5〜5mgの間である、請求項32に記載の使用。
- イフェンプロジルの量が、対象1kg当たり約1mgである、請求項33に記載の使用。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の治療又は予防のためのベミチルの使用。
- ベミチルの量が、対象1kg当たり1〜80mgの間である、請求項35に記載の使用。
- ベミチルの量が、対象1kg当たり5〜50mgの間である、請求項36に記載の使用。
- ベミチルの量が、対象1kg当たり10〜30mgの間である、請求項37に記載の使用。
- 対象1kg当たり8〜17mgの間のベミチルの量である、請求項38に記載の使用。
- ベミチルの量が、対象1kg当たり約17mgである、請求項39に記載の使用。
- テルミサルタンの使用と組み合わせた、請求項35〜40のいずれか一項に記載の使用。
- テルミサルタンの量が、対象1kg当たり0.1〜5mgの間である、請求項41に記載の使用。
- 対象1kg当たり0.1〜1mgの間のテルミサルタンの量である、請求項42に記載の使用。
- テルミサルタンの量が、対象1kg当たり約0.25mgである、請求項43に記載の使用。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の予防又は治療におけるブロマンタンの使用。
- ブロマンタンの量が、対象1kg当たり0.2〜50mgの間である、請求項45に記載の使用。
- ブロマンタンの量が、対象1kg当たり0.1〜100mgの間である、請求項46に記載の使用。
- ブロマンタンの量が、対象1kg当たり約5mgである、請求項47に記載の使用。
- ブロマンタンの量が、対象1kg当たり0.5〜10mgの間である、請求項48に記載の使用。
- ブロマンタンの量が、対象1kg当たり1.7〜3.3mgの間である、請求項49に記載の使用。
- ブロマンタンの量が、対象1kg当たり約1.7mgである、請求項50に記載の使用。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の治療又は予防のためのエモキシピンの使用。
- エモキシピンの量が、対象1kg当たり1〜100mgの間である、請求項52に記載の使用。
- エモキシピンの量が、対象1kg当たり2〜50mgの間である、請求項53に記載の使用。
- エモキシピンの量が、対象1kg当たり5〜30mgの間である、請求項54に記載の使用。
- 対象1kg当たり10〜20mgの間のエモキシピンの量である、請求項55に記載の使用。
- エモキシピンの量が、対象1kg当たり約13mgである、請求項56に記載の使用。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の予防又は治療におけるウデナフィルの使用。
- ウデナフィルの量が、対象1kg当たり1〜10mgの間である、請求項58に記載の使用。
- ウデナフィルの量が、対象1kg当たり1.7〜3.3mgの間である、請求項59に記載の使用。
- ウデナフィルの量が、対象1kg当たり約3mgである、請求項60に記載の使用。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の治療又は予防のための方法であって、
イグラチモドの治療有効量を対象に投与する工程
を含む方法。 - イグラチモドの量が、対象1kg当たり0.1〜5mgの間である、請求項62に記載の方法。
- イグラチモドの量が、対象1kg当たり0.4〜0.8mgの間である、請求項63に記載の方法。
- イグラチモドの量が、対象1kg当たり約1.25mgである、請求項64に記載の方法。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の治療又は予防のための方法であって、
レピリナストの治療有効量を対象に投与する工程
を含む方法。 - レピリナストの量が、対象1kg当たり0.5〜20mgの間である、請求項66に記載の方法。
- レピリナストの量が、対象1kg当たり1〜10mgの間である、請求項67に記載の方法。
- レピリナストの量が、対象1kg当たり約2.5mgである、請求項68に記載の方法。
- テルミサルタンの治療有効量を対象に投与する工程を更に含む、請求項66〜69のいずれか一項に記載の方法。
- テルミサルタンの量が、対象1kg当たり0.1〜5mgの間である、請求項70に記載の方法。
- 対象1kg当たり0.1〜1mgの間のテルミサルタンの量である、請求項71に記載の方法。
- テルミサルタンの量が、対象1kg当たり約0.25mgである、請求項72に記載の方法。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の治療又は予防のための方法であって、
ロベンザリットの治療有効量を対象に投与する工程
を含む方法。 - ロベンザリットの量が、対象1kg当たり1〜20mgの間である、請求項74に記載の方法。
- ロベンザリットの量が、対象1kg当たり3〜10mgの間である、請求項75に記載の方法。
- ロベンザリットの量が、対象1kg当たり約4mgである、請求項76に記載の方法。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の治療又は予防のための方法であって、
アクタリットの治療有効量を対象に投与する工程
を含む方法。 - アクタリットの量が、対象1kg当たり1〜20mgの間である、請求項78に記載の方法。
- アクタリットの量が、対象1kg当たり2〜10mgの間である、請求項79に記載の方法。
- アクタリットの量が、対象1kg当たり3〜8mgの間である、請求項80に記載の方法。
- アクタリットの量が、対象1kg当たり約5mgである、請求項81に記載の方法。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の治療又は予防のための方法であって、
イフェンプロジルの治療有効量を対象に投与する工程
を含む方法。 - イフェンプロジルの量が、対象1kg当たり0.1〜10mgの間である、請求項83に記載の方法。
- イフェンプロジルの量が、対象1kg当たり0.5〜5mgの間である、請求項84に記載の方法。
- イフェンプロジルの量が、対象1kg当たり約1mgである、請求項85に記載の方法。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の治療又は予防のための方法であって、
ベミチルの治療有効量を対象に投与する工程
を含む方法。 - ベミチルの量が、対象1kg当たり1〜80mgの間である、請求項87に記載の方法。
- ベミチルの量が、対象1kg当たり5〜50mgの間である、請求項88に記載の方法。
- ベミチルの量が、対象1kg当たり5〜30mgの間である、請求項89に記載の方法。
- 対象1kg当たり8〜17mgの間のベミチルの量である、請求項90に記載の方法。
- ベミチルの量が、対象1kg当たり約17mgである、請求項91に記載の方法。
- テルミサルタンの治療有効量を対象に投与する工程を更に含む、請求項87〜91のいずれか一項に記載の方法。
- テルミサルタンの量が、対象1kg当たり0.1〜5mgの間である、請求項93に記載の方法。
- 対象1kg当たり0.1〜1mgの間のテルミサルタンの量である、請求項94に記載の方法。
- テルミサルタンの量が、対象1kg当たり約0.25mgである、請求項95に記載の方法。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の治療又は予防のための方法であって、
ブロマンタンの治療有効量を対象に投与する工程
を含む方法。 - ブロマンタンの量が、対象1kg当たり0.5〜10mgの間である、請求項97に記載の方法。
- ブロマンタンの量が、対象1kg当たり1〜3mgの間である、請求項98に記載の方法。
- ブロマンタンの量が、対象1kg当たり約1.7mgである、請求項99に記載の方法。
- ブロマンタンの量が、対象1kg当たり1.7〜3.3mgの間である、請求項100に記載の使用。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の治療又は予防のための方法であって、
エモキシピンの治療有効量を対象に投与する工程
を含む方法。 - エモキシピンの量が、対象1kg当たり1〜100mgの間である、請求項102に記載の方法。
- エモキシピンの量が、対象1kg当たり1〜50mgの間である、請求項103に記載の方法。
- エモキシピンの量が、対象1kg当たり5〜30mgの間である、請求項104に記載の方法。
- 対象1kg当たり10〜20mgの間のエモキシピンの量である、請求項105に記載の方法。
- エモキシピンの量が、対象1kg当たり約13mgである、請求項106に記載の方法。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の治療又は予防のための方法であって、
ウデナフィルの治療有効量を対象に投与する工程
を含む方法。 - ウデナフィルの量が、対象1kg当たり1〜10mgの間である、請求項108に記載の方法。
- ウデナフィルの量が、対象1kg当たり1.7〜3.3mgの間である、請求項109に記載の方法。
- ウデナフィルの量が、対象1kg当たり約3mgである、請求項110に記載の方法。
- 対象における腎線維症又は腎疾患の治療又は予防のための方法であって、
イストラデフィリンの治療有効量を対象に投与する工程
を含む方法。 - イストラデフィリンの量が、対象1kg当たり0.2〜5mgの間である、請求項112に記載の方法。
- イストラデフィリンの量が、対象1kg当たり0.7〜1.3mgの間である、請求項113に記載の方法。
- イストラデフィリンの量が、対象1kg当たり約0.7mgである、請求項114に記載の方法。
- セニクリビロク、テルミサルタン、コレステロール降下薬、降圧薬、又はエリスロポエチンのうち1種又は複数の治療有効量を投与する工程と組み合わせた、請求項68〜133のいずれか一項に記載の方法。
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