IT202100014177A1 - Utilizzo della istradefillina per ridurre la fibrosi d’organo - Google Patents
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Description
?UTILIZZO DELLA ISTRADEFILLINA PER RIDURRE LA FIBROSI DORGANO?
DESCRIZIONE
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione concerne l'uso di istradefillina per la riduzione della fibrosi d'organo.
STATO DELLA TECNICA
La fibrosi ? un processo che coinvolge vari tessuti del nostro organismo e pu? essere secondaria a cause infiammatorie, come nel caso di malattie autoimmuni, o infettive come nel caso di COVID-19. Gli esiti della fibrosi possono causare problemi a lungo termine sulla qualit? di vita di un soggetto e sulla durata della vita. Un organo fibrotico infatti ha limitate capacit? rigenerative e soprattutto delle limitazioni funzionali che riducono l?efficacia delle azioni svolte, ad esempio nel caso del polmone la fibrosi limita la capacit? respiratoria di un soggetto che potr? affannarsi anche nello svolgimento di normali attivit? quotidiane.
In questo contesto la Richiedente ha osservato che vi ? una carenza di farmaci che abbiano un efficacia nel ridurre la fibrosi una volta che si ? instaurata.
La Richiedente ha pertanto percepito che l'individuazione di un nuovo principio attivo in grado di essere efficace nel trattamento della fibrosi sarebbe pertanto desiderabile considerato anche l'aumento esponenziale dei casi di fibrosi d?organo a seguito della pandemia da COVID-19.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
Scopo della presente invenzione ? pertanto quello di fornire un nuovo e pi? mirato approccio al trattamento della fibrosi d'organo, ed in particolare della fibrosi polmonare, cardiaca o della pelle.
In accordo con la presente invenzione, la Richiedente ha sorprendentemente riscontrato che ? possibile perseguire il sopra citato scopo utilizzando il principio attivo istradefillina.
L?istradefillina (8 - [(E) -2- (3,4-dimetossifenil) vinil] -I, 3-dietil-7-metil- 3,7-diidro-IH-purin-2,6-dione), ? il composto avente struttura chimica (I):
gi? noto per essere un antagonista selettivo del recettore A2A ed utilizzato per il trattamento del morbo di Parkinson.
La Richiedente ha sorprendentemente riscontrato che l?istradefillina agisce su punti chiave della proliferazione del tessuto connettivo, riuscendo cos? a ridurre nettamente il danno d?organo, con un miglioramento delle capacit? vitali degli organi stessi.
Pertanto, la presente invenzione riguarda in un suo primo aspetto l?istradefillina per uso nel trattamento della fibrosi polmonare, cardiaca o della pelle.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
In Figura 1 sono riportate le immagini istologiche del polmone con colorazione con ematossilina/eosina degli animali sottoposti al test secondo l?Esempio 1 ;
in Figura 2 sono riportate le immagini istologiche di cute, cuore e polmone con colorazione Masson tricromica e Picrosirius red degli animali sottoposti al test secondo l?Esempio 1;
in Figura 3 sono riportate le immagini di reazioni di immunofluorescenza eseguite su campioni di cute, cuore e polmone per evidenziare la presenza di vimentina e beta-catenina degli animali sottoposti al test secondo l?Esempio 1; e
in Figura 4 sono riportati i grafici con i risultati dell?analisi di espressione dei geni codificanti per transformi ng growth factor, collagene e Wnt1 dai campioni relativi agli animali sottoposti al test secondo l'Esempio 1 nei tre gruppi: gruppo di controllo (Sham), gruppo fibrosi (HOCI) e gruppo fibrosi con trattamento con istradefillina (HOCI+lstra).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
NeH'ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, tutte le grandezze numeriche indicanti quantit?, parametri, percentuali, e cos? via sono da intendersi precedute in ogni circostanza dal termine ?circa" se non diversamente indicato. Inoltre, tutti gli intervalli di grandezze numeriche includono tutte le possibili combinazioni dei valori numerici massimi e minimi e tutti i possibili intervalli intermedi, oltre a quelli indicati specificamente nel seguito.
La presente invenzione riguarda in un suo primo aspetto l'istradefillina per uso nel trattamento della fibrosi polmonare, cardiaca o della pelle.
La Richiedente ha infatti sorprendentemente riscontrato che l'istradefillina agisce su punti chiave della proliferazione del tessuto connettivo, riuscendo cos? a ridurre nettamente il danno d'organo, con un miglioramento delle capacit? vitali degli organi stessi.
In particolare, la Richiedente ha riscontrato che l'istradefillina ? particolarmente adatta al trattamento della fibrosi polmonare, cardiaca o della pelle in ragione della sua capacit? di indurre una riduzione del danno fibrotico indotto dai fibroblasti.
Pertanto, nel trattamento della fibrosi secondo la presente invenzione una forma di realizzazione prevede l?induzione di una riduzione del danno fibrotico indotto dai fibroblasti da parte dell?istradefillina.
Tale riduzione del danno fibrotico indotto dai fibroblasti ? inoltre vantaggiosamente svolta dall'istradefillina tramite la modulazione del pathway Wnt/b-catenina.
Pertanto, nel trattamento della fibrosi secondo la presente invenzione che prevede una riduzione del danno fibrotico indotto dai fibroblasti, una forma di realizzazione prevede la modulazione del pathway Wnt/b-catenina da parte dell'istradefillina.
Sebbene l'efficacia deN?istradefillina nel trattamento della fibrosi d'organo non sia limitato ad un soggetto umano, in una sua forma preferita di realizzazione, detto trattamento secondo l'invenzione ? rivolto ad un essere umano, preferibilmente affetto da una malattia autoimmune.
In una forma di realizzazione preferita, il trattamento della fibrosi secondo la presente invenzione con istradefillina ? rivolto al trattamento della fibrosi polmonare, ad esempio ad un essere umano affetto da COVID-19 o da una broncopatia cronica.
Per il trattamento secondo la presente invenzione, l'istradefillina pu? essere somministrata mediante somministrazione sistemica inclusa somministrazione orale e somministrazione parenterale.
Nel contesto del trattamento secondo la presente invenzione, l'istradefillina pu? essere somministrata una volta o secondo un regime di dosaggio in cui viene somministrato un certo numero di dosi a intervalli di tempo variabili per un dato periodo di tempo. Regimi di dosaggio adatti per l'istradefillina nel trattamento secondo l'invenzione dipendono dalle propriet? farmacocinetiche, come assorbimento, distribuzione ed emivita, che possono essere determinati dall'esperto del ramo. Inoltre, regimi di dosaggio adatti, inclusa la durata per la quale questi regimi sono somministrati, dipendono dalla condizione trattata, dalla gravit? della condizione trattata, dall'et? e dalla condizione fisica del paziente trattato, dall'anamnesi del paziente da trattare, dalla natura della terapia contemporanea, dall'effetto terapeutico desiderato, e fattori simili che rientrano nella conoscenza ed esperienza dell'esperto del ramo.
Preferibilmente, il trattamento secondo la presente invenzione prevede la somministrazione di istradefillina ad un dosaggio che va da 0.5 mg a 2 mg al giorno, per chilogrammo di peso corporeo del soggetto sottoposto a detto trattamento.
L'istradefillina sar? normalmente, ma non necessariamente, formulata in una composizione farmaceutica prima della somministrazione ad un paziente. Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione sono preparate usando tecniche e metodi noti agli esperti nel ramo.
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere preparate e confezionate in forma sfusa in cui una quantit? efficace di istradefillina data al paziente come con polveri, sciroppi e soluzioni per iniezione. In alternativa, le composizioni farmaceutiche dell?invenzione possono essere preparare e confezionate sotto forma di dosaggi unitari. Una dose della composizione farmaceutica secondo l'invenzione contiene almeno una quantit? terapeuticamente efficace di istradefillina.
Preferibilmente, il trattamento della fibrosi secondo la presente invenzione ? condotto con una composizione comprendente istradefillina e almeno un veicolo farmaceuticamente accettabile.
Preferibilmente, detta composizione ? somministrata ad un soggetto che ne ha bisogno per via orale.
Preferibilmente detto veicolo farmaceuticamente accettabile ? acqua o un veicolo acquoso (ovvero: soluzione salina, destrosio) e/o emulsioni oleose.
L'istradefillina e l'eccipiente o eccipienti farmaceuticamente accettabile/i eventualmente presenti saranno tipicamente formulati in una forma di dosaggio adattata alla somministrazione al paziente mediante la via di somministrazione desiderata.
Forme di dosaggio convenzionali includono quelle adattate per (1) somministrazione orale come compresse, capsule, compresse ovali, pillole, pastiglie, polveri, sciroppi, elisir, sospensioni, soluzioni, emulsioni, bustine e cachet; (2) somministrazione parenterale come soluzioni, sospensioni e polveri sterili per ricostruzione.
Eccipienti farmaceuticamente adatti includono i seguenti tipi di eccipienti: diluenti, riempitivi, leganti, disintegranti, lubrificanti, agenti granulanti, agenti di rivestimento, agenti umettanti, agenti di sospensione, emulsionanti, dolcificanti, agenti di mascheramento del sapore, agenti coloranti, agenti anti-agglomeranti, umettanti, plastificanti, agenti di aumento della viscosit?, antiossidanti, conservanti, stabilizzanti, tensioattivi e agenti tamponanti. Diluenti e riempitivi adatti includono lattosio, saccarosio, destrosio, mannitolo, sorbitolo, amido, cellulosa, solfato di calcio, e fosfato di calcio dibasico. La forma di dosaggio solida orale pu? inoltre comprendere un legante. Leganti adatti includono amido, gelatina, alginato di sodio, acido alginico, gomma di guar, povidone e cellulosa e i suoi derivati (ad esempio cellulosa microcristallina). La forma di dosaggio solida orale pu? inoltre comprendere un disintegrante. Disintegranti adatti includono crospovidone, sodio amido glicolato, acido alginico e carbossimetil cellulosa sodica. La forma di dosaggio solida orale pu? inoltre comprendere un lubrificante. Lubrificanti adatti includono acido stearico, stearato di magnesio, stearato di calcio e talco. Veicolanti adatti per forma di dosaggio orale includono, in via non limitativa, carbonato di magnesio, stearato di magnesio, talco, lattosio, pectina, destrina, amido, metilcellulosa, carbossimetil cellulosa sodica, e simili. Le tecniche usate per preparare formulazioni orali son le convenzionali miscelazione, granulazione e compressione o riempimento di capsule.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell'invenzione risulteranno maggiormente evidenti dai seguenti Esempi, da intendersi a scopo illustrativo e non limitativo della stessa.
PARTE SPERIMENTALE
Metodi
Analisi istologica colorazione con ematossilina/eosina, Tricromica di Masson e Pricosirius red): I tessuti per le analisi istologiche e immunoistochimiche sono stati fissati in formalina tamponata al 10% per 24 ore e poi inclusi secondo protocollo standard in paraffina. Le colorazioni classiche ematossilina/eosina, Masson e Picrosirius sono state effettuate su fette di tessuto di 5-6 um di spessore che sono state processate in maniera routinaria utilizzando un preparatore per istologia automatizzato.
Metodica di immunofluorescenza per marcare la vimentina b-catenina. Per l'immunoistochimica le fette di tessuto di 5 um sono state sottoposte ad una temperatura di 98?C per 20 minuti in buffer citrato 10 mmol/L pH 6.0. Per ridurre la fluorescenza di fondo i tessuti sono stati mantenuti in camera umida in glieina 2 mmol/L per 30 minuti. Per il blocco dei siti antigenici aspecifici ? stata effettuata una incubazione di 1 ora con siero fetale bovino al 5% diluito in PBS, con aggiunta di albumina bovina sierica al 3% e Triton X-100 al 1%. Gli anticorpi primari (p-Ser552 b-catenin, diluito 1:200; Celi Signal Technologies; Vimentina anticorpo monoclonale diluito 1:800; Sigma-Aldrich) sono stati diluiti in PBS e mantenuti per 1 ora a temperatura ambiente. Come controllo negativo della reazione ? stato utilizzato un anticorpo specie-specifico della Vector Laboratories. Gli anticorpi secondari marcati con anti-rabbit IgG-fluoresceina isotiocianato (per la fluoerscenza verde) o con l'anti-mouse IgG Alexa Fluor 555 (per la fluorescenza rossa) e sono stati mantenuti per 1 ora a temperatura ambiente prima di rimontare il vetrino e di visualizzare al microscopio la reazione.
Metodica estrazione del RNA totale : l?estrazione ? stata effettuata con il reagente Trizol (Invitrogen) seguendo il protocollo suggerito dal produttore senza modificazioni.
Metodica di Real-Time PCR quantitativa : La retrotrascrizione ? stata effettuata usando la Super-Script IV Reverse Transcriptase synthesis kit (Thermo Fisher Scientific) e random primers come indicato nel protocollo del produttore e 1 ul di cDNA? stato poi utilizzato per la reazione di PCR utilizzando primer gi? pronti (per identificare Wnt 1, Wnt 5, Wnt 10, TGF-b, Collagene 1 A1 e DKK1) e master mix della Thermo Fisher Scientific nello strumento QuantStudio 6 Flex della Applied biosystems.
Esempio 1
Per mostrare l'efficacia della istradefillina nel trattamento della fibrosi d'organo furono utilizzati animali da laboratorio, topi del ceppo Balb/c ai quali fu indotta una fibrosi sistemica con una soluzione di acido ipocloroso (HOCI), pervia sottocutanea per 6 settimane. Dati di letteratura indicano infatti che gi? alla quarta settimana di induzione della patologia ? possibile riscontrare una notevole fibrosi nei maggiori organi quali cute, cuore, grossi vasi e polmoni: per questo motivo il trattamento con istradefillina fu iniziato alla quarta settimana, continuando sia l'induzione che il trattamento fino alla sesta settimana di esperimento.
Gli animali furono suddivisi in 3 gruppi da 7 animali ciascuno. Un gruppo fu utilizzato come gruppo controllo e rappresentava il gruppo di animali non trattati (?Sham?); un gruppo fu trattato per via sottocutanea con 400 pi di una soluzione acquosa di acido ipocloroso (?HOCI") per 6 settimane; infine un gruppo fu trattato per via sottocutanea con la suddetta soluzione HOCl alla dose di 400 ?l (per 6 settimane) per via sottocutanea e con istradefillina (dalla settimana 4 alla settimana 6) alla dose di 10 mg/kg al giorno per via intraperitoneale e 1 ora dopo l'iniezione di HOCl ("HOCI+lstra?).
Alla fine dell?esperimento, gli animali di tutti i gruppi furono sacrificati e furono prelevati i vari organi e le sezioni di cute, cuore e polmone per effettuare le indagini istologiche (colorazione con ematossilina/eosina, Tricromica di Masson e Pricosirius red) e di immunofluorescenza.
Dall'analisi dei risultati ottenuti dall'indagine istologica con colorazione con ematossilina/eosina sui campioni di tessuto del polmone (Figura 1) ? stato possibile concludere che la somministrazione di acido ipocloroso utilizzato per indurre la sclerosi sistemica nel gruppo HOCl, ha determinato un aumento significativo dello spessore cutaneo e delle pareti miocardiche e alveolari rispetto al gruppo controllo (Sham); la somministrazione di istradefillina nel gruppo ?HOCI+lstra? ha invece mostrato la capacit? del principio attivo di ridurre significativamente l?ispessimento sia a livello della cute che a livello miocardico e polmonare rispetto al gruppo HOCl. I campioni ottenuti dagli animali del gruppo HOCl e HOCI+lstra hanno mostrato che tale ispessimento poteva essere causato da un accumulo significativo di fibre collagene e la deposizione eccessiva del collagene rappresenta in effetti una delle caratteristiche cardine del danno fibrotico. Nei tessuti del gruppo HOCl ? stato inoltre possibile osservare fenomeni di collasso alveolare (freccia ?A? in Figura 1), e di distruzione delle pareti alveolari (freccia ?B? in Figura 1), tipici anche in corso di COPD e di COVID, cosa che chiaramente indica che il modello sperimentale ? adeguato per studiare approcci terapeutici per questo tipo di patologie.
Inoltre, l'indagine istologica con colorazione in tricromia di Masson e Picrosirius Red (Figura 2), entrambe utili ad evidenziare i depositi di collagene ha permesso di evidenziare come gli animali del gruppo HOCI, che avevano sviluppato fibrosi, abbiano mostrato un incremento significativo della deposizione delle fibre collagene sia nella cute che nel polmone, soprattutto attorno agli alveoli polmonari.
In particolare, per quanto riguarda i campioni di pelle, in Figura 2 risultano evidenziati con le frecce i depositi di collagene evidenziati rispettivamente dalla colorazione con Tricromica di Masson e con Pricosirius Red. Per quanto riguarda i campioni da cuore e polmone, la comparazione delle immagini relative al gruppo di controllo (Sham) e dei gruppi HOCI e HOCI+lstra permettono comunque di apprezzare la minore deposizione di fibre di collagene in questi ultimi rispetto agli altri gruppi, in particolare al gruppo HOCI trattato con acido ipocloroso senza somministrazione di istradefillina.
? stato inoltre possibile osservare come nel gruppo HOCI a livello cardiaco i depositi di collagene abbiano sostituito il tessuto muscolare liscio tipico del cuore, sia a destra che a sinistra, coinvolgendo anche gli strati pi? profondi. Il trattamento con l'istradefillina (gruppo HOCI+lstra) ha invece mostrato una significativa riduzione della deposizione delle fibre collagene rispetto agli animali del gruppo HOCI, sia nella cute che nei tessuti polmonare e cardiaco, dimostrando l'efficacia deH'istradefillina nel trattamento del danno parenchimale e fibrotico indotto dall?eccessiva deposizione di collagene.
Infine, i risultati mostrati in Figura 3, ottenuti dalla metodica di immunofluorescenza per marcare la vimentina (?Vimentin?) la b-catenina (??-catenin?), nonch? la loro sovrapposizione (?Merge''), hanno evidenziato come gli animali del gruppo HOCI abbiano mostrato una positivit? diffusa dell'espressione della vimentina (quindi un aumentato numero di fibroblasti) e della b-catenina (che dimostra una attivit? proliferativa dei fibroblasti marcati) sia nella cute che nel polmone e nel cuore, confermando che il danno fibrotico instaurato ? correlato ad un incremento della componente fibroblastica. La vimentina ? infatti solitamente utilizzata come marker dei fibroblasti, tipo cellulare particolarmente coinvolto nel danno fibrotico, e la attivazione della beta-catenina, che ? un componente essenziale del pathway Wnt/b-catenina, pu? concorrere al danno fibrotico; inoltre, l'attivazione della betacatenina pu? a sua volta indurre la trascrizione non soltanto dei geni coinvolti nei processi fibrotici ma anche dei geni che codificano per la stessa vimentina.
Inoltre, i risultati ottenuti hanno inoltre permesso di apprezzare che il processo fibrotico ? mediato anche dal pathway Wnt/b-catenina, come dimostrato dalla colocalizzazione della b-catenina nei fibroblasti marcati. Come evidente dalla Figura 3, la somministrazione di istradefillina (gruppo HOCI+lstra) ha ridotto significativamente la positivit? sia per la b-catenina che per la vimentina in tutti i tessuti studiati, confermando l'efficacia dell'istradefillina nella riduzione del danno fibrotico indotto dai fibroblasti, attraverso la modulazione del pathway Wnt/bcatenina.
Questi dati mostrano che attraverso l'uso di istradefillina ? stato possibile ridurre notevolmente la fibrosi, attraverso uno specifico e nuovo meccanismo d'azione di questa molecola.
Per confermare l'efficacia anti-fibrotica dell?istradefillina, soprattutto a livello polmonare, laddove il processo fibrotico determina la compromissione della funzionalit? respiratoria, fu inoltre studiata anche l'espressione del gene che codifica per Wnt1.
Infatti, il crosstalk tra il pathway Wnt/ b-catenina e il mediatore chiave della fibrosi, il Transforming Growth Factor (TGF)-b ? stato osservato in precedenti studi sperimentali ed ? stato dimostrato che il signalling Wnt/b-catenina up-regola il TGF-b, incrementandone l'espressione, e a sua volta il TGF- b promuove l'attivazione della b -catenina e stimola la produzione di collagene.
I polmoni ottenuti dagli animali di tutti i gruppi sperimentali furono quindi sottoposti alla estrazione del RNA totale che poi con metodica di Real-Time PCR quantitativa e specifici primers fu analizzato per valutare l'espressione dei geni che codificano perTGF-b, Wnt1, Wnt5, Wnt10, DKK1 e Col1a1 (collagene di tipo I) misurati rispetto alla espressione del gene housekeeping, b-actina.
Wnt1, 5, 10 e TGF-b, risultarono significativamente aumentati negli animali che avevano ricevuto solo HOCI, rispetto al gruppo di animali controllo (Sham), mentre nel gruppo di animali ai quali dalla quarta settimana fu somministrata l'istradefillina (gruppo HOCI+lstra) fu notata una riduzione significativa della espressione di tutti e 3 i target dimostrando che istradefillina ? in grado di inibire l'espressione di geni strettamente correlati con il processo fibrotico (Figura 4). L?analisi statistica mostr? una significativit? pari a 0,05 nel confronto tra i gruppi, confermando la validit? dei test eseguiti.
Claims (10)
1. Istradefillina per uso nel trattamento della fibrosi polmonare, cardiaca o della pelle.
2. Istradefillina per l?uso secondo la rivendicazione 1, in cui l?istradefillina induce una riduzione del danno fibrotico indotto dai fibroblasti.
3. Istradefillina per l?uso secondo la rivendicazione 2, in cui l?istradefillina modula il pathway Wnt/b-catenina.
4. Istradefillina per l?uso secondo una qualsiasi rivendicazione da 1 a 3, in cui detto trattamento ? rivolto ad un essere umano.
5. Istradefillina per l?uso secondo la rivendicazione 4, in cui detto essere umano ? affetto da una malattia autoimmune.
6. Istradefillina per l?uso secondo una qualsiasi rivendicazione da 1 a 5, in cui detto trattamento ? un trattamento della fibrosi polmonare.
7. Istradefillina per l?uso secondo la rivendicazione 6, in cui detto trattamento ? rivolto ad un essere umano affetto da COVID-19.
8. Istradefillina per l?uso secondo la rivendicazione 6, in cui detto trattamento ? rivolto ad un essere umano affetto da una broncopatia cronica.
9. Istradefillina per l?uso secondo una qualsiasi rivendicazione da 1 a 8, in cui detto trattamento prevede la somministrazione di istradefillina ad un dosaggio che va da 0.5 mg a 2 mg al giorno, per chilogrammo di peso corporeo del soggetto sottoposto a detto trattamento.
10. Istradefillina per l?uso secondo una qualsiasi rivendicazione da 1 a 9, in cui detto trattamento ? condotto con una composizione comprendente istradefillina e almeno un veicolo farmaceuticamente accettabile.
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