KR20160058886A - 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료를 필요로하는 환자에서 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염을 예방하거나 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 효과적인 양의 [(1R)-1-({[(2,5-디클로로벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]보론산 또는 이의 시트르산 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료 방법{METHOD FOR THE PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS AND／OR LUPUS NEPHRITIS}

본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

전신 홍반성 낭창(SLE)은 여러형태의 징후를 가지며, 재발(relapsing) 및 이장성(remitting) 과정이 뒤따르는 만성적 자가면역 장애이다. SLE는 임의의 기관계에 영향을 미칠 수 있지만, 주로 피부, 관절, 신장, 및 신경계를 포함한다. 낭창성 신염(LN)은 좋지 못한 예후의 주요 예측변수이므로, 가장 심각한 SLE 합병증들 중 하나이다. 이용가능한 요법, 예컨대 스테로이드 및 면역억제제, 예를 들면 사이클로포스프아마이드 및 마이코페놀레이트가 SLE 및/또는 LN 환자의 결과를 향상시키는 반면, 안전하고 보다 효과적인 치료를 위해 유의미한 충족되지 않는 필요성이 여전히 남아있다(Arthritis Care & Research, 63, 797-808 (2012) 참조).

자가면역 질환의 예방 또는 치료를 위한 화합물로서, 하기 화합물들이 개시된다.

특허문헌 1-6 및 비-특허문헌 1은 자가면역 질환의 예방 또는 치료를 위한 펩타이드 화합물을 개시하고 있다.

문서 리스트

특허 문서

특허 문서 1: WO 96/13266

특허 문서 2: WO 2009/020448

특허 문서 3: WO 2009/154737

특허 문서 4: WO 2010/036357

특허 문서 5: WO 2011/123502

특허 문서 6: WO 2012/1190567

비-특허 문서

비-특허 문서 1: Nature 의약, vol.14, 748-755, 2008,

발명의 요약

해결하려는 과제

전신 홍반성 낭창, 낭창성 신염 등의 예방 또는 치료를 위해 유용하고, 효능 및 저독성을 갖는 화합물을 개발하는 것이 요구되고 있다.

과제의 해결 수단

본 발명자들은 상기 언급된 문제점을 해결하고자 집중적인 연구를 수행하여, [(1R)-1-({[(2,5-디클로로벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]보론산 또는 이의 시트르산 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 전신 홍반성 낭창, 낭창성 신염 등의 예방 또는 치료에 유용하고, 효능 및 저독성을 갖는다는 사실을 발견하였다. 이러한 발견에 기반을 두어, 본 발명자들은 집중적인 연구를 수행하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명은 하기를 제공한다.

(1) 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염을 이를 필요로 하는 환자에서 예방하거나 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 [(1R)-1-({[(2,5-디클로로벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]보론산 또는 이의 시트르산 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물의 효과적인 양을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

(2) 상기-언급된 (1)의 방법으로서, 상기 화합물은

2,2'-{2-[(1R)-1-({[(2,5-디클로로벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일}디아세트산,

4-(R,S)-(카복시메틸)-2-((R)-1-(2-(2,5-디클로로벤즈아미도)아세트아미도)-3-메틸부틸)-6-옥소-1,3,2-디옥사보리난-4-카복실산, 또는

이들의 혼합물인, 방법;

(3) 상기-언급된 (1)의 방법으로서, 상기 화합물은 2,2'-{2-[(1R)-1-({[(2,5-디클로로벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일}디아세트산인, 방법;

(4) 상기-언급된 (1)의 방법으로서, 상기 화합물은 4-(R,S)-(카복시메틸)-2-((R)-1-(2-(2,5-디클로로벤즈아미도)아세트아미도)-3-메틸부틸)-6-옥소-1,3,2-디옥사보리난-4-카복실산인, 방법;

(5) 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, [(1R)-1-({[(2,5-디클로로벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]보론산 또는 이의 시트르산 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물;

(6) 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, [(1R)-1-({[(2,5-디클로로벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]보론산 또는 이의 시트르산 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물의 용도;

(7) 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료용 약제로서, 상기 약제는 [(1R)-1-({[(2,5-디클로로벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]보론산 또는 이의 시트르산 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물을 포함하는, 약제;

등.

발명의 효과

본 발명의 화합물은 전신 홍반성 낭창, 낭창성 신염 등의 예방 또는 치료에 유용하며, 효능 및 저독성을 가진다.

다르게 명백하게 언급되지 않는다면, 본원에 사용된 용어 "프로테아솜"은 구성적 프로테아솜, 면역프로테아솜, 또는 둘 모두를 의미하는 것으로 의도된다.

용어 "약"은 본 명세서에서 대략, 약~ 정도, 거의, 또는 약~ 쯤을 의미하는 것으로 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용될때, 그것은 설정된 수치값들의 상한과 하한을 확장하여 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 언급된 값 이상 및 이하의 수치값을 10% 변화까지 변경하여 사용된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"은 "포함하지만, 제한적인 것은 아님"을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "효과적인 양"은 (a)치료되는 장애 또는 질환 상태의 중증도를 검출가능하게 감소시키기 위해; (b)환자의 질환 또는 장애 증상을 완화 또는 경감시키기 위해; 또는 (c)치료되는 장애 또는 질환 상태의 진전을 느리게 하거나, 예방하거나, 또는 그렇지 않으면 안정화하거나, 또는 안정화를 연장시키기 위해 환자에게 적절하게 투여하기에 충분한 양을 의미한다. 또한, 임의의 특정한 환자를 위한 구체적인 투여량 및 치료 레지멘은 이용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 및 식습관, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 치료하는 의사의 판단, 및 치료되는 특정한 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자들에 따라 다를 것이라는 점도 이해되어야 한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 치료되는 관련된 장애의 진행을 억제시키는 것을 포함하여, 치료되는 관련된 장애를 갖고 있거나, 또는 재발이 진행되거나 겪을 위험을 갖는 환자를 치료하는 것을 의미한다.

다르게 언급되지 않으면, 본 명세서에 설명된 구조식들은 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자들의 존재에 있어서만 상이한 화합물들을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소 원자를 중수소 또는 삼중수소로 치환하거나, 또는 탄소 원자를 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부한 탄소로 치환한 것 외에 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.

[(1R)-1-({[(2,5-디클로로벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]보론산 (일명; N²-(2,5-디클로로벤조일)-N-[(1R)-1-(디하이드록시보라닐)-3-메틸부틸]글리신아미드)[이하에서, 화합물 (I)로 언급됨]는 구조식 (I)로 나타내며:

,

그리고 Olhava 및 Danca, 미국 특허 번호 제7,442,830호 및 WO 2009/020448에 개시되어 있으며, 그 전체는 본 명세서에 참고로 편입된다.

화합물(I)의 디하이드록시보라닐기(-B(OH)₂)는 시트르산에 의해 임의로 에스테르화된다.

화합물 (I)의 시트르산 에스테르의 바람직한 예는 하기 구조식으로 나타내는, 2,2'-{2-[(1R)-1-({[(2,5-디클로로벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일}디아세트산(일명: 2,2'-{2-[(1R)-1-{[N-(2,5-디클로로벤조일)글라이실]아미노}-3-메틸부틸]-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일}디아세트산)[이하에서, 화합물 (Ia)로 언급됨]:

,

그리고, 하기 구조식으로 나타내는, 4-(R,S)-(카복시메틸)-2-((R)-1-(2-(2,5-디클로로벤즈아미도)아세트아미도)-3-메틸부틸)-6-옥소-1,3,2-디옥사보리난-4-카복실산(일명; 4-(카복시메틸)-2-[(1R)-1-{[N-(2,5-디클로로벤조일)글라이실]아미노}-3-메틸부틸]-6-옥소-1,3,2-디옥사보리난-4-카복실산)[이하에서, 화합물 (Ib)로 언급됨]을 포함한다:

.

화합물 (Ia) 및 (Ib)는 WO 2009/154737에 개시되어 있으며, 그 전체는 본 명세서에 참고로 편입된다.

다르게 언급되지 않으면, 화합물 (I)의 결정성 형태 또는 이의 시트르산 에스테르는 본 발명의 범주내에 있다.

화합물 (I) 또는 이의 시트르산 에스테르(화합물 (Ia) 및 (Ib) 포함) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(이하에서, 본 발명의 화합물로 언급됨)은 포유동물(예를 들면, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간, 등)을 위한 프로테아솜 억제제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 약제, 예컨대 프로테아솜에 의해 가능하게 영향을 받는 질환들(예를 들면, 자가면역 질환 및 항체-매개된 질환)의 예방 또는 치료를 위한 제제로서 사용된다.

구체적으로, 본 발명의 화합물은 전신 홍반성 낭창, 낭창성 신염, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 제1형 당뇨병, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 특발성 폐 섬유증, 경변증, 심내막심근 섬유증, 경피증/전신 경화증, 항체-매개된 거부, 장기 이식에서 항체-매개된 거부, 신장 이식에서 항체-매개된 거부, 폐 이식에서 항체-매개된 거부, 심장 이식에서 항체-매개된 거부, 간 이식에서 항체-매개된 거부, 췌장 이식에서 항체-매개된 거부, 이식편 대 숙주 질환 등의 예방 또는 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 탈민감화 요법에 유용하다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물(바람직하게는, 화합물 (I)의 시트르산 에스테르, 더 바람직하게는 화합물 (Ia))은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료에 사용된다.

본 발명은 환자에게 본 발명의 효과적인 양의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자의 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 환자에게 효과적인 양의 화합물 (Ia)를 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자의 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 환자에게 효과적인 양의 화합물 (Ib)를 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자의 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 환자에게 효과적인 양의 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib)의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자의 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화합물 (Ia)를 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화합물 (Ib)를 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib)의 혼합물을 제공한다.

본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 것을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위해 화합물 (Ia)를 사용하는 것을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위해 화합물 (Ib)를 사용하는 것을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위해 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib)의 혼합물을 사용하는 것을 제공한다.

본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제공하며, 상기 약제는 본 발명의 화합물을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제공하며, 상기 약제는 화합물 (Ia)를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제공하며, 상기 약제는 화합물 (Ib)를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제공하며, 상기 약제는 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib)의 혼합물을 포함한다.

본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염을 치료하기 위한 (본원에 기재된 바와 같은) 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물을 사용하는 것을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 화합물 (Ia)를 사용하는 것을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 화합물 (Ib)를 사용하는 것을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib)의 혼합물을 사용하는 것을 제공한다.

본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염을 치료하기 위해 본 발명의 효과적인 양의 화합물을 사용하는 것을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염을 치료하기 위해 효과적인 양의 화합물 (Ia)를 사용하는 것을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염을 치료하기 위해 효과적인 양의 화합물 (Ib)를 사용하는 것을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염을 치료하기 위해 효과적인 양의 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib)의 혼합물을 사용하는 것을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물은 경구로 투여된다.

어떤 구현예에서, 화합물 (Ia) 또는 그의 약제학적 조성물은 경구로 투여된다. 어떤 그와 같은 구현예에서, 화합물 (Ia) 또는 그의 약제학적 조성물은 하나 이상의 캡슐로 투여된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물은 정맥내로 투여된다.

어떤 구현예에서, 화합물 (Ia) 또는 그의 약제학적 조성물은 정맥내로 투여된다.

전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염을 위한 치료제로서 경구투여하기 위한, 투여 용량은 대상 질환, 증상, 투여 대상체, 투여 방법 등에 따라 다양하며, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 1투여용량으로서, 일반적으로 약 0.01 - 100mg/kg 체중, 바람직하게는 0.05 - 30mg/kg 체중, 더 바람직하게는 0.5 - 10mg/kg 체중이며, 예를 들면, 1회 내지 3회/1일, 매주 스케쥴, 매주 2회 스케쥴 등으로 투여된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물은 매주 스케쥴로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 (Ia) 또는 그의 약제학적 조성물은 매주 스케쥴로 투여된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물은 28-일 주기 중 1일, 8일, 및 15일에 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 (Ia) 또는 그의 약제학적 조성물은 28-일 주기 중 1일, 8일, 및 15일에 투여된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물은 매주 2회 스케쥴로 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 (Ia) 또는 그의 약제학적 조성물은 매주 2회 스케쥴로 투여된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물은 21-일 주기 중 1일, 4일, 8일, 및 11일에 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 (Ia) 또는 그의 약제학적 조성물은 21-일 주기 중 1일, 4일, 8일, 및 11일에 투여된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물은 다른 치료적 양식과 함께 투여된다.

어떤 구현예에서, 화합물 (Ia) 또는 그의 약제학적 조성물은 다른 치료적 양식과 함께 투여된다.

어떤 그와 같은 구현예에서, 다른 치료적 양식은 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염을 갖는 환자들에 보통 투여되는 양식이다.

일부 그와 같은 구현예에서, 다른 치료적 양식은 방사선요법 또는 혈장분리반출술이다.

일부 그와 같은 구현예에서, 다른 치료적 양식은 다른 치료제이다.

일부 그와 같은 구현예에서, 다른 치료적 양식은 방사선요법 및 하나 이상의 치료제이다.

상기 구현예에서, 다른 치료제는 동일한 복용 형태 또는 분리형 복용 형태로 투여될 수 있다. 분리형 복용 형태로 투여될때, 다른 치료제는 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물의 투여전, 투여와 동시에, 또는 투여후에 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 다양한 질환들의 예방 또는 치료를 위한 다른 약물들과 함께 사용될 수 있다.

예를 들면, 본 발명의 화합물이 프로테아솜 억제제로서 사용될 경우, 하기 약물들과 함께 사용될 수 있다.

(1) 비-스테로이드 항염증 약물 (NSAID)

(i) 고전적 NSAID

알코페낙, 아세클로페낙, 설린닥, 톨메틴, 에토돌락, 페노프로펜, 티아프로펜산, 메클로페남산, 멜록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄, 나부메톤, 아세트아미노펜, 페나세틴, 에텐자마이드, 설피린, 안티피린, 미그레닌, 아스피린, 메페남산, 플루페남산, 디클로페낙 나트륨, 록소프로펜 나트륨, 페닐부타존, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 플루르바이프로펜, 펜부펜, 프라노프로펜, 플록타페닌, 피록시캄, 에피리졸, 티아라마이드 하이드로클로라이드, 잘토프로펜, 가벡세이트 에실레이트, 카모스타트 에실레이트, 울리나스타틴, 콜히친, 프로베네사이드, 설핀파이라존, 벤즈브로마론, 알로퓨리놀, 나트륨 아우로티오말레이트, 하이알루로네이트 나트륨, 나트륨 살리실레이트, 모르핀 하이드로클로라이드, 살리실산, 아트로핀, 스모폴라민, 모르핀, 페티딘, 레보르파놀, 옥시모르폰 또는 이의 염 등.

(ii) 사이클로옥시게나제 억제제 (COX-1 선택적 억제제, COX-2 선택적 억제제 등)

살리실산 유도체 (예를 들면, 셀레콕십, 아스피린), 에토리콕십, 발데콕십, 디클로페낙, 인도메타신, 록소프로펜 등.

(iii) 산화질소-방출 NSAID

(2) 질환-조절 항-류마티스성 약물 (DMARD)

(i) 금 제조

오라노핀 등.

(ii) 페니실아민

D-페니실아민

(iii) 아미노살리실산 제조

설파살라진, 메살라진, 올살라진, 발살라자이드 등.

(iv) 항말라리아제

클로로퀸 등.

(v) 피리미딘 합성 억제제

레플루노마이드 등.

(vi) 프로그라프

(3) 항-사이토카인 약물

(I) 단백질 약물

(i) TNF 억제제

에타네르셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙, PASSTNF-α, 가용성 TNF-α 수용체, TNF-α 결합 단백질, 항-TNF-α 항체 등.

(ii) 인터루킨-1 억제제

아나킨라 (인터루킨-1 수용체 길항제), 가용성 인터루킨-1 수용체 등.

(iii) 인터루킨-6 억제제

토실리주맙 (항-인터루킨-6 수용체 항체), 항-인터루킨-6 항체 등.

(iv) 인터루킨-10 약물

인터루킨-10 등.

(v) 인터루킨-12/23 억제제

우스테키누맙, 브리아키누맙 (항-인터루킨-12/23 항체) 등.

(vi) B 세포 활성화 억제제

리툭시맙, 벨리무맙 등.

(vii) 공통자극 분자-관련된 단백질 제조

아바타셉트 등.

(II) 비-단백질 약물

(i) MAPK 억제제

BMS-582949 등.

(ii) 유전자 조절물질

신호 전달, 예컨대 NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1 등과 연관된 분자 억제제 등.

(iii) 사이토카인 생산 억제제

이구라티모드, 테토밀라스트 등.

(iv) TNF-α 전환효소 억제제

(v) 인터루킨-1β 전환효소 억제제

VX-765 등.

(vi) 인터루킨-6 길항제

HMPL-004 등.

(vii) 인터루킨-8 억제제

IL-8 길항제, CXCR1 & CXCR2 길항제, 레파릭신 등.

(viii) 케모카인 길항제

CCR9 길항제 (CCX-282, CCX-025), MCP-1 길항제 등.

(ix) 인터루킨-2 수용체 길항제

데닐류킨, 디프티톡스 등.

(x) 치료적 백신

TNF-α 백신 등.

(xi) 유전자 요법 약물

항-염증성 작용을 갖는 유전자, 예컨대 인터루킨-4, 인터루킨-10, 가용성 인터루킨-1 수용체, 가용성 TNF-α 수용체 등의 발현을 촉진하는 것을 목적으로 하는 유전자 요법 약물.

(xii) 안티센스 화합물

ISIS-104838 등.

(4) 인테그린 억제제

나탈리주맙, 베돌리주맙, AJM300、TRK-170、E-6007 등.

(5) 면역조절물질 (면역억제제)

메토트렉세이트, 사이클로포스프아마이드, MX-68, 아티프리모드 디하이드로클로라이드, BMS-188667, CKD-461, 리멕솔론, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 구스페리무스, 아자티오퓨린, 항림프구 혈청, 동결건조된 설폰화된 정상 면역글로불린, 에리트로포이에틴, 집락 자극 인자, 인터루킨, 인터페론, 정맥내 면역글로불린, 항-흉선세포 글로불린, RSLV-132 등.

(6) 프로테아솜 억제제

보르테조밉 등.

(7) JAK 억제제

토파시티닙 등.

(8) 스테로이드

덱사메타존, 헥세스트롤, 메티마졸, 베타메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손, 플루오로메톨론, 베클로메타손 디프로피오네이트, 에스트리올 등.

(9) 안지오텐신 전환효소 억제제

에날라프릴, 카프토프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 실라자프릴, 페린도프릴 등.

(10) 안지오텐신 II 수용체 길항제

칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸 (TCV-116), 발사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 에프로사르탄 등.

(11) 이뇨제 약물

하이드로클로로티아자이드, 스피로노락톤, 푸로세마이드, 인다파마이드, 벤드로플루아자이드, 사이클로펜티아자이드 등.

(12) 강심성 약물

디곡신, 도부타민 등.

(13) β 수용체 길항제

카르베딜롤, 메토프롤롤, 아테놀롤 등.

(14) Ca 감작제

MCC-135 등.

(15) Ca 채널 길항제

니페디핀, 딜티아젬, 베라파밀 등.

(16) 항-혈소판 약물, 항응고제

헤파린, 아스피린, 와파린 등.

(17) HMG-CoA 환원효소 억제제

아토르바스타틴, 심바스타틴 등.

(18) 피임약

(i) 성 호르몬 또는 이의 유도체

게스타젠 또는 이의 유도체 (예를 들면, 프로게스테론, 17α-하이드록시 프로게스테론, 메드록시프로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 노레티스테론, 노레티스테론 에난테이트, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 노레티노드렐, 레보노르게스트렐, 노르게스트렐, 에티노디올 디아세테이트, 데소게스트렐, 노르게스티메이트, 게스토덴, 프로게스틴, 에토노게스트렐, 드로스피레논, 디에노게스트, 트리메게스톤, 네스토론, 클로르마디논 아세테이트, 미페프리스톤, 노메게스트롤 아세테이트, Org-30659, TX-525, EMM-310525) 또는 게스타젠 또는 이의 유도체 및 에스트로겐 또는 이의 유도체 (에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트라디올 디프로피오네이트, 에스트라디올 에난테이트, 에스트라디올 헥사하이드로벤조에이트, 에스트라디올 페닐프로피오네이트, 에스트라디올 운데카노에이트, 에스트라디올 발레레이트, 에스트론, 에티닐에스트라디올, 메스트라놀) 등의 조합 제제.

(ii) 항에스트로겐

오르멜록시펜, 미페프리스톤, Org-33628 등.

(iii) 살정제

유카르사이드 등.

(19) 기타

(i) T 세포 억제제

(ii) 이노신 모노포스페이트 탈수소효소 (IMPDH) 억제제

마이코페놀레이트 모페틸 등.

(iii) 접합 부착 억제제

ISIS-2302, 셀렉틴 억제제, ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1 등.

(iv) 탈리도마이드

(v) 카텝신 억제제

(vi) 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMPs) 억제제

V-85546 등.

(vii) 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소 억제제

(viii) 디하이드로오로테이트 탈수소효소 (DHODH) 억제제

(ix) 포스포디에스테라제 IV (PDE IV) 억제제

로플루밀라스트, CG-1088 등.

(x) 포스포리파제 A₂ 억제제

(xi) iNOS 억제제

VAS-203 등.

(xii) 미세소관 자극 약물

파클리탁셀 등.

(xiii) 미세소관 억제제

류마콘 등.

(xiv) MHC 분류 II 길항제

(xv) 프로스타사이클린 작용제

일로프로스트 등.

(xvi) CD4 길항제

자놀리무맙 등.

(xvii) CD23 길항제

(xviii) LTB4 수용체 길항제

DW-1305 등.

(xix) 5-리폭시게나아제 억제제

질류톤 등.

(xx) 콜린에스테라아제 억제제

갈란타민 등.

(xxi) 티로신 키나제 억제제

Tyk2 억제제 （WO 2010/142752） 등.

(xxii) 카텝신 B 억제제

(xxiii) 아데노신 데아미나제 억제제

펜토스타틴 등.

(xxiv) 골 형성 자극인자

(xxv) 디펩티딜펩티다아제 억제제

(xxvi) 콜라겐 작용제

(xxvii) 캡사이신 크림

(xxviii) 하이알루론산 유도체

신비스크 (hylan G-F 20), 오르토비스크 등.

(xxix) 글루코사민 설페이트

(xxx) 아미프릴로스

(xxxi) CD-20 억제제

리툭시맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 오파투무맙 등.

(xxxii) BAFF 억제제

벨리무맙, 타발루맙, 아타시셉트, A-623 등.

(xxxiii) CD52 억제제

알렘투주맙 등.

상기-언급된 것들 이외의 기타 수반되는 약물은, 예를 들면, 항균제, 항진균제, 항원충제, 항생제, 진해제 및 거담제 약물, 진정제, 마취제, 항궤양 약물, 항부정맥제, 저혈압 이뇨제 약물, 항응고제, 신경안정제, 항정신병약, 항종양 약물, 지방감소 약물, 근육 이완제, 항경련제, 항우울제, 항알러지 약물, 심장 자극제, 부정맥 치료용 약물, 혈관확장제, 혈관수축신경, 저혈압 이뇨제, 당뇨병 치료용 약물, 마약길항성(antinarcotic) 비타민, 비타민 유도체, 항천식약, 빈뇨증/요실금 치료용 제제, 아토피 피부염 치료용 제제, 알러지성 비염 치료용 제제, 승압제, 내독소-길항제 또는 -항체, 신호 전달 억제제, 염증성 매개체 활성 억제용 제제, 염증성 매개체 활성을 억제하는 항체, 항-염증성 매개체 활성 억제용 제제, 항-염증성 매개체 활성을 억제하는 항체 등을 포함한다. 이의 구체적인 예는 하기를 포함한다.

(1) 항균제

(i) 설파 약물

설파메티졸, 설피속사졸, 설파모노메톡신, 설파메티졸, 살라조설파피리딘, 은 설파디아진 등.

(ii) 퀴놀론 항균제

날리딕스산, 피페미드산 트리히드레이트, 에녹사신, 노르플록사신, 오플록사신, 토서플록사신 토실레이트, 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 로메플록사신 하이드로클로라이드, 스파르플록사신, 플레록사신 등.

(iii) 항결핵

이소니아지드, 에탐부톨 (에탐부톨 하이드로클로라이드), p-아미노살리실산 (칼슘 p-아미노살리실레이트), 피라진아미드, 에티온아미드, 프로티온아마이드, 리팜피신, 스트렙토마이신 설페이트, 카나마이신 설페이트, 사이클로세린 등.

(iv) 항산성제 박테리움 약물

디아페닐설폰, 리팜피신 등.

(v) 항바이러스 약물

이독수리딘, 아사이클로비르, 비다라빈, 강시클로비르 등.

(vi) 항-HIV 제제

지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 인디나비르 설페이트 에탄올레이트, 리토나비르 등.

(vii) 항스피로헤타(antispirochetele)

(viii) 항생제

테트라사이클린 하이드로클로라이드, 암피실린, 피페라실린, 겐타마이신, 디베카신, 카넨도마이신, 리비도마이신, 토브라마이신, 아미카신, 프라디오마이신, 시소마이신, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 롤리테트라사이클린, 독시사이클린, 암피실린, 피페라실린, 티카실린, 세팔로틴, 세파피린, 세팔로리딘, 세파클로르, 세팔렉신, 세프록사딘, 세파드록실, 세파만돌, 세포토암, 세푸록심, 세포티암, 세포티암 헥세틸, 세푸록심 악세틸, 세프디니르, 세프디토렌 피복실, 세프타지딤, 세프피라마이드, 세프설로딘, 세프메녹심, 세프포독심 프록세틸, 세프피롬, 세포조프란, 세페핌, 세프설로딘, 세프메녹심, 세프메타졸, 세프미녹스, 세폭시틴, 세프부페라존, 라타목세프, 플로목세프, 세파졸린, 세포탁심, 세포페라존, 세프티족심, 목살락탐, 티에나마이신, 설파제신, 아즈트레오남 또는 이의 염, 그리세오펄빈, 란카시딘-그룹 [Journal of Antibiotics (J. Antibiotics), 38, 877-885(1985)], 아졸 화합물 [2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론, 플루코나졸, 이트라코나졸 등] 등.

(2) 항진균제

(i) 폴리에틸렌 항생제 (예를 들면, 암포테리신 B, 나이스타틴, 트리코마이신, 등)

(ii) 그리세오펄빈, 파이롤니트린 등.

(iii) 시토신 대사 길항제 (예를 들면, 플루시토신)

(iv) 이미다졸 유도체 (예를 들면, 에코나졸, 클로트리마졸, 미코나졸 니트레이트, 바이포나졸 및 크로코나졸)

(v) 트리아졸 유도체 (예를 들면 플루코나졸 및 이트라코나졸)

(vi) 티오카밤산 유도체 (예를 들면 트리나프톨), 등.

(3) 항원충제

메트로니다졸, 티니다졸, 디에틸카바마진 시트레이트, 퀴닌 하이드로클로라이드, 퀴닌 설페이트 등.

(4) 진해제 및 거담제 약물

에페드린 하이드로클로라이드, 노스카핀 하이드로클로라이드, 코데인 포스페이트, 디하이드로코데인 포스페이트, 이소프로테레놀 하이드로클로라이드, 에페드린 하이드로클로라이드, 메틸에페드린 하이드로클로라이드, 노스카핀 하이드로클로라이드, 알로클라마이드, 클로페디아놀, 피코페리다민, 클로페라스틴, 프로토킬롤, 이소프로테레놀, 살부타몰, 테르부탈린, 옥시메테바놀, 모르핀 하이드로클로라이드, 덱스트로모르판 하이드로브로마이드, 옥시코돈 하이드로클로라이드, 디메모르판 포스페이트, 디페피딘 히벤제이트, 펜톡시베린 시트레이트, 클로페다놀 하이드로클로라이드, 벤조나테이트, 구아니페네신, 브롬헥신 하이드로클로라이드, 암브록솔 하이드로클로라이드, 아세틸시스테인, 에틸 시스테인 하이드로클로라이드, 카보시스테인 등.

(5) 진정제

클로르프로마진 하이드로클로라이드, 아트로핀 설페이트, 페노바르비탈, 바르비탈, 아모바르비탈, 펜토바르비탈, 티오펜탈 나트륨, 티아마일랄 나트륨, 니트라제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할록사졸람, 트리아졸람, 플루니트라제팜, 브로모발레릴우레아, 클로랄 수화물, 트리클로포스 나트륨 등.

(6) 마취제

(6-1) 국소 마취제

코카인 하이드로클로라이드, 프로카인 하이드로클로라이드, 리도카인, 디부카인 하이드로클로라이드, 테트라카인 하이드로클로라이드, 메피바카인 하이드로클로라이드, 부피바카인 하이드로클로라이드, 옥시부프로카인 하이드로클로라이드, 에틸 아미노벤조에이트, 옥세타자인 등.

(6-2) 일반적인 마취제

(i) 흡입 마취제 (예를 들면, 에테르, 할로탄, 아산화질소, 이소플루란, en플루란, 등)

(ii) 정맥내 마취제 (예를 들면, 케타민 하이드로클로라이드, 드로페리돌, 티오펜탈 나트륨, 티아마일랄 나트륨, 펜토바르비탈, 등) 등.

(7) 항궤양 약물

히스티딘 하이드로클로라이드, 란소프라졸, 메토클로프라마이드, 피렌제핀, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 유로가스트론, 옥세타자인, 프로글루마이드, 오메프라졸, 수크랄페이트, 설피라이드, 세트락세이트, 제파르네이트, 알디옥사, 테프레논, 프로스타글란딘 등.

(8) 항부정맥제

(i) Na 통로 차단제 (예를 들면, 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피라마이드, 아즈말린, 리도카인, 멕실레틴, 페나이토인)

(ii) β-차단제 (예를 들면, 프로프라놀롤, 알프레놀롤, 부페톨롤 하이드로클로라이드, 옥스프레놀롤, 아테놀롤, 아세부톨롤, 메토프롤롤, 바이소프롤롤, 핀돌롤, 카르테올롤, 아로티놀롤 하이드로클로라이드)

(iii) K 통로 차단제 (예를 들면, 아미오다론)

(iv) Ca 통로 차단제 (예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬) 등.

(9) 저혈압 이뇨제 약물

헥사메토늄 브로마이드, 클로니딘 하이드로클로라이드, 하이드로클로로티아자이드, 트리클로르메티아자이드, 푸로세마이드, 에타크린산, 부메타나이드, 메프루사이드, 아조세마이드, 스피로노락톤, 칼륨 칸레노에이트, 트리암테렌, 아밀로라이드, 아세타졸라미드, D-만니톨, 이소소르바이드, 아미노파일린, 등.

(10) 항응고제

헤파린 나트륨, 나트륨 시트레이트, 활성화된 단백질 C, 조직 인자 경로 억제제, 항트롬빈 III, 달테파린 나트륨, 와파린 칼륨, 아르가트로반, 가벡세이트, 나트륨 시트레이트, 오자그렐 나트륨, 에틸 아이코사펜테이트, 베타프로스트 나트륨, 알프로스타딜, 티클로피딘 하이드로클로라이드, 펜톡시파일린, 디파이리다몰, 티소키나아제, 우로키나제, 스트렙토키나아제 등.

(11) 신경안정제

디아제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 클로르디아제폭사이드, 메다제팜, 옥사졸람, 클록사졸람, 클로티아제팜, 브로마제팜, 에티졸람, 플루디아제팜, 하이드록시진 등.

(12) 항정신병

클로르프로마진 하이드로클로라이드, 프로클로르퍼라진, 트리플루페라진, 티오리다진 하이드로클로라이드, 퍼펜아진 말레에이트, 플루펜아진 에난테이트, 프로클로르퍼라진 말레에이트, 레보메프로마진 말레에이트, 프로메타진 하이드로클로라이드, 할로페리돌, 브롬페리돌, 스피페론, 레세르핀, 클라카프라민 하이드로클로라이드, 설피라이드, 조테핀 등.

(13) 항종양 약물

6-O-(N-클로로아세틸카바모일)푸마길롤, 블레오마이신, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 미토마이신 C, 다우노루비신, 아드리아마이신, 네오카르지노스타틴, 시토신 아라바이노사이드, 플루오로우라실, 테트라하이드로푸릴-5-플루오로우라실, 피시바닐, 렌티난, 레바미솔, 베스타틴, 아지멕손, 글리사이르히진, 독소루비신 하이드로클로라이드, 아클라루비신 하이드로클로라이드, 블레오마이신 하이드로클로라이드, 페플로마이신 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈블라스틴 설페이트, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 사이클로포스프아마이드, 멜팔란, 부설판, 티오테파, 프로카바진 하이드로클로라이드, 시스플라틴, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 테가푸르, 카모푸르, 사이타라빈, 메틸테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 메피티오스탄, 포스페스트롤, 클로르마디논 아세테이트, 류프로렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 등.

(14) 항지방감소 약물

클로파이브레이트, 에틸 2-클로로-3-[4-(2-메틸-2-페닐프로폭시)-페닐]프로피오네이트 [Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull), 38, 2792-2796 (1990)], 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜, 베자피브레이트, 클리노피브레이트, 니코몰, 콜레스티라민, 덱스트란 설페이트 나트륨 등.

(15) 근육 이완제

프리디놀, 튜보큐라린, 판큐로늄, 톨페리손 하이드로클로라이드, 클로르페네신 카바메이트, 바클로펜, 클로르메자논, 메페네신, 클로르족사존, 에페리손, 티자니딘 등.

(16) 항경련제

페나이토인, 에토석시마이드, 아세타졸라미드, 클로르디아제폭사이드, 트리메타디온, 카밤아제핀, 페노바르비탈, 프리미돈, 설티암, 나트륨 발프로에이트, 클로나제팜, 디아제팜, 니트라제팜 등.

(17) 항우울제

이미프라민, 클로미프라민, 녹시프틸린, 페넬진, 아미트립틸린 하이드로클로라이드, 노르트립틸린 하이드로클로라이드, 암목사핀, 미안세린 하이드로클로라이드, 마프로틸린 하이드로클로라이드, 설피라이드, 플루복스아민 말레에이트, 트라조돈 하이드로클로라이드 등.

(18) 항알러지 약물

디펜히드라민, 클로르페니라민, 트리펠렌아민, 메토딜라민, 클레미졸, 디페닐피랄린, 메톡시펜아민, 나트륨 크로모글리케이트, 트라닐라스트, 레피리나스트, 암렉사녹스, 이부딜라스트, 케토티펜, 테르페나딘, 메퀴타진, 아젤라스틴 하이드로클로라이드, 에피나스틴, 오자그렐 하이드로클로라이드, 프란루카스트 수화물, 세라트로다스트 등.

(19) 심장

트랜스-π-옥소캄포르, 테레필롤, 아미노파일린, 에틸레프린, 도파민, 도부타민, 데노파민, 아미노파일린, 벤시린, 암리논, 피모벤단, 유비데카레논, 디지톡신, 디곡신, 메틸디곡신, 라나토사이드 C, G-스트로판틴 등.

(20) 혈관확장제

옥시페드린, 딜티아젬, 톨라졸린, 헥소벤딘, 바메탄, 클로니딘, 메틸도파, 구아나벤즈 등.

(21) 혈관수축신경

도파민, 도부타민 데노파민 등.

(22) 저혈압 이뇨제

헥사메토늄 브로마이드, 펜톨리늄, 메카밀아민, 에카라진, 클로니딘, 딜티아젬, 니페디핀 등.

(23) 항당뇨병성 약물

톨부타마이드, 클로르프로파마이드, 아세토헥사마이드, 글리벤클라마이드, 톨라자마이드, 아카르보스, 에팔레스타트, 트로글리타존, 글루카곤, 글리미딘, 글리피자이드, 펜포르민, 부포르민, 메트포르민 등.

(24) 항마약성(antinarcotic)

베발로르판, 날로르핀, 날록손 또는 이의 염 등.

(25) 지용성 비타민

(i) 비타민 A: 비타민 A₁, 비타민 A₂ 및 레티놀 팔미테이트

(ii) 비타민 D: 비타민 D₁, D₂, D₃, D₄ 및 D₅

(iii) 비타민 E: α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, dl-α-토코페롤 니코티네이트

(iv) 비타민 K: 비타민 K₁, K₂, K₃ 및 K₄

(v) 엽산 (비타민 M) 등.

(26) 비타민 유도체

비타민의 다양한 유도체, 예를 들면, 비타민 D₃ 유도체 예컨대 5,6-트랜스-콜레칼시페롤, 2,5-하이드록시콜레칼시페롤, 1-α-하이드록시콜레칼시페롤 등, 비타민 D₂ 유도체 예컨대 5,6-트랜스-에르고칼시페롤 등, 등.

(27) 항천식약

이소프레날린 하이드로클로라이드, 살부타몰 설페이트, 프로카테롤 하이드로클로라이드, 테르부탈린 설페이트, 트메토퀴놀 하이드로클로라이드, 툴로부테롤 하이드로클로라이드, 오르시프레날린 설페이트, 페노테롤 하이드로브로마이드, 에페드린 하이드로클로라이드, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 플루트로피움 브로마이드, 테오필린, 아미노파일린, 나트륨 크로모글리케이트, 트라닐라스트, 레피리나스트, 암렉사녹스, 이부딜라스트, 케토티펜, 테르페나딘, 메퀴타진, 아젤라스틴, 에피나스틴, 오자그렐 하이드로클로라이드, 프란루카스트 수화물, 세라트로다스트, 덱사메타존, 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 나트륨 석시네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 등.

(28) 빈뇨증/요실금 치료용 제제

플라복세이트 하이드로클로라이드 등.

(29) 아토피 피부염 치료용 제제

나트륨 크로모글리케이트 등.

(30) 알러지성 비염 치료용 제제

나트륨 크로모글리케이트, 클로르페니라민 말레에이트, 알리메마진 타르트레이트, 클레마스틴 푸마레이트, 호모클로르사이클리진 하이드로클로라이드, 펙소페나딘, 메퀴타진 등.

(31) 고혈압 약물

도파민, 도부타민, 데노파민, 디지톡신, 디곡신, 메틸디곡신, 라나토사이드 C, G-스트로판틴 등.

(32) 기타

하이드록시캄, 디아세레인, 메게스트롤 아세테이트, 니세르골린, 프로스타글란딘 등.

제형 및 투여

만약 화합물 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 시트르산 에스테르가 이들 조성물에 이용된다면, 상기 염은 바람직하게는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도된다. 적합한 염의 검토를 위하여, 예를 들면, Berge et al, J. Pharm . Sci. 66:1-19 (1977) 및 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000을 참고한다.

적합한 산 부가 염의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르 설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 류코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모네이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트.

적합한 염기 부가 염은, 비제한적으로, 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 리튬, 나트륨 및 칼륨 염; 알칼리토 금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 기타 다가 금속 염, 예컨대 아연 염; 유기 염기, 예컨대 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, t-부틸아민, 에틸렌 디아민, 에탄올아민, 및 콜린을 갖는 염; 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 라이신을 갖는 염, 등을 포함한다.

약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 수령 대상체, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간과 양립가능한 물질을 의미하는 것으로 사용되며, 및 활성제의 활성을 종결시키지 않으면서 표적 부위에 활성제를 전달하기에 적당하다. 있다면, 담체와 관련된 독성 또는 역효과는 바람직하게는, 활성제의 의도한 용도를 위한 합리적인 위험/이점 비율과 잘 맞는다.

용어들 "담체", "아쥬반트", 또는 "비히클"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 및 원하는 특정한 복용 형태에 맞도록 임의의 및 모든 용매, 희석제, 및 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 계면 활성제, pH 조절제, 등장제, 농조화제 또는 유화제, 보존제, 고형 결합제, 윤활제 등을 포함한다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000에는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 배합하는데 사용되고, 그의 제조를 위한 공지기술에 사용되는 여러 담체들이 개시되어 있다. 바람직하지 않은 생물학적 효과를 내거나, 또는 그렇지 않으면 약제학적으로 허용가능한 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방법으로 상호작용하는 것과 같이, 임의의 종래의 담체 매질이 본 발명의 화합물과 불양립하는 것 외에, 매질의 용도는 본 발명의 범주내에서 고려된다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 제공할 수 있는 물질의 일부 예는, 비제한적으로, 이온교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 버퍼 물질, 예컨대 포스페이트, 카보네이트, 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드, 글리신, 소르브산, 또는 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 발열원-제거 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 디소듐 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 염화나트륨, 및 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 라놀린(wool fat), 당류, 예컨대 락토오스, 글루코오스, 수크로오스, 및 만니톨, 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예컨대 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트, 분말화된 트라가칸트; 맥아, 젤라틴, 탈크, 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스, 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실유, 잇꽃유, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜, 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트, 한천, 알긴산, 등장의 염수, 링거액, 알코올, 예컨대 에탄올, 이소프로필 알코올, 헥사데실 알코올, 및 글리세롤, 사이클로덱스트린, 예컨대 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린, 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 석유 탄화수소, 예컨대 미네랄 오일 및 바셀린을 포함한다. 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제는 배합자의 판단에 따라, 조성물내에 존재할 수도 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 당해 분야에 잘 알려진 방법들, 예컨대 다른 것들 중에서 종래의 과립화, 혼합, 용해, 캡슐화, 동결건조, 또는 에멀젼화 방법들에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 과립, 침전물, 또는 미립자, 분말, 예를 들면 동결건조된, 회전식 건조된 또는 분무 건조된 분말, 비결정성 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 좌약, 주사, 에멀젼, 엘릭시르, 현탁액 또는 용액을 포함하는 다양한 형태로 제조될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 포유동물, 바람직하게는 인간에 약제학적으로 투여하기 위해 배합된다. 본 발명의 상기 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이로, 국소로, 직장으로, 비강으로, 구강으로, 질로 또는 이식된 저장기를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 경구로, 정맥내로, 또는 피하로 투여된다. 약제학적 조성물은 단기작용, 신속-방출, 또는 긴-작용성으로 설계될 수 있다. 게다가, 약제학적 조성물은 전신 방법보다는 국소로 투여될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 복용 형태는 비제한적으로, 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 발명의 화합물에 더해, 액체 복용 형태는 당해 분야에 통상적으로 사용된 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 사이클로덱스트린, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아(germ), 올리브, 캐스터, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제외에, 경구 조성물은 아쥬반트, 예컨대 습윤제, 에멀젼화 및 현탁화 제제, 감미제, 풍미제, 및 방향제를 포함할 수도 있다.

주사가능 제제, 예를 들면, 멸균된 주사가능 수성 또는 유지성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지 기술에 따라 배합될 수 있다. 멸균된 주사가능 제제는 비독성 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매내 멸균된 주사가능 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올내 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균된, 고정유는 용매 또는 분산매로서 종래에 사용되고 있다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는, 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다. 주사가능 제형은 사용하기 전에, 예를 들면, 박테리아-고정 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수 또는 다른 멸균된 주사가능 매질내에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균된 고형 조성물의 형태의 살균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다. 비경구 투여를 위해 배합된 조성물은 볼러스 주사 또는 적시의 푸쉬(push)에 의해 주입될 수 있거나, 또는 연속 주입에 의해 투여될 수 있다.

경구 투여를 위한 고형 복용 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 그와 같은 고형 복용 형태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 익스텐더, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예컨대, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아, c) 휴멕턴트, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 가속제, 예컨대 사급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 복용 형태는 또한 완충제, 예컨대 포스페이트 또는 카보네이트를 포함할 수 있다.

유사한 타입의 고형 조성물은 또한, 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여, 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립의 고형 복용 형태는 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 코팅물 및 껍질들, 예컨대 장용 코팅물 및 다른 코팅물로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 및 우선적으로 소장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방법으로, 오로지 유효성분(들)을 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩(embedding) 조성물의 예들은 폴리머 물질 및 왁스들을 포함한다. 유사한 타입의 고형 조성물은 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물은 경구로 투여된다.

어떤 구현예에서, 화합물 (Ia) 또는 그의 약제학적 조성물은 경구로 투여된다.

일부 그와 같은 구현예에서, 화합물 (Ia)를 포함하는 약제학적 조성물은 그 전체가 본원에 참고로 편입되는 WO 2009/154737에 기재된 젤라틴 캡슐내에 제조된다.

일부 그와 같은 구현예에서, 약제학적 조성물은 화합물 (Ia), 충전제, 임의로 윤활제, 임의로 유동 조제 및 임의로 버퍼를 포함한다.

일부 그와 같은 구현예에서, 약제학적 조성물은 화합물 (Ia), 충전제, 윤활제, 및 유동 조제를 포함한다.

상기 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 0.2% 내지 약 12%의 화합물(Ia), 또는 그의 결정성 형태, 약 76.5% 내지 약 99.8%의 충전제, 임의로 최대 약 1.5% 이하의 윤활제, 및 임의로 최대 약 5% 이하의 유동 조제를 포함한다. 경구용 약제학적 조성물은 그 전체가 본원에 참고로 편입되는 Elliott 등, WO 2009/154737에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 전술한 바와 같이, 하나 이상의 부형제를 갖는 마이크로-캡슐화된 형태로 될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립의 고형 복용 형태는 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 코팅물 및 껍질들, 예컨대 장용 코팅물, 방출 조절 코팅물 및 다른 코팅물로 제조될 수 있다. 그와 같은 고형 복용 형태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 그와 같은 복용 형태는 또한, 정상적인 실시에서와 같이, 불활성 희석제와 다른 추가의 물질들, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제, 예를 들면 그와 같은 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 복용 형태는 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 임의로, 불투명화제를 함유할 수 있으며, 및 우선적으로, 위장관의 특정 부분에서, 선택적으로 지연된 방식으로, 유효 성분(들)만 방출하는 조성을 가질 수도 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예들은 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 복용 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 유효 성분은 필요에 따라, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 버퍼와 멸균된 조건하에서 혼합된다. 안과 제형, 귀 물약, 및 안약도 또한 본 발명의 범주내에서 고려된다. 추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물을 체내에 조절된 전달을 제공하는 것의 추가 잇점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려하고 있다. 그와 같은 복용 형태는 적절한 매질내에서 본 발명의 화합물을 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물이 피부를 통해 흐르는 것을 증가시키기 위해 흡수 인핸서가 사용될 수도 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공함으로써, 또는 본 발명의 화합물을 폴리머 매트릭스 또는 겔내에 분산시킴으로써, 조절될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 그와 같은 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물은 그 전체가 참고로 본원에 편입되는 WO 02/059131, 또는 그 전체가 참고로 본원에 편입되는 WO 2009/154737에 기재된 바와 같이, 동결건조된 분말의 형태로 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 동결건조된 분말은 또한, 유리 보론산-착화제를 포함한다. 바람직하게는, 유리 보론산-착화제 및 화합물 (I)은 혼합물내에 약 0.5:1 내지 약 100:1, 더 바람직하게는 약 5:1 내지 약 100:1의 몰비로 존재한다. 다양한 구현예에서, 동결건조된 분말은 약 10:1 내지 약 100:1, 약 20:1 내지 약 100:1, 또는 약 40:1 내지 약 100:1의 몰비 범위로 유리 보론산-착화제 및 상응하는 보로네이트 에스테르를 포함한다.

일부 구현예에서, 동결건조된 분말은 보론산-착화제 및 화합물 (I)을 포함하며, 실질적으로 다른 성분들이 유리되어 있다. 그러나, 약제학적 조성물은 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 희석제, 충전제, 염, 버퍼, 팽화제, 안정제, 가용화제, 및 당해 분야에서 잘 알려진 다른 물질들을 추가로, 포함할 수 있다. 이들 물질을 함유하는 약제학적으로 허용가능한 제형의 제조방법은 예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 또는 최신판에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물, 팽화제, 및 버퍼를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화합물 (Ia) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 팽화제, 및 버퍼를 포함한다.

본 발명의 화합물을 포함하는 동결건조된 분말은 그 전체가 참고로 본원에 편입되는 WO 02/059131, 또는 그 전체가 참고로 본원에 편입되는 WO 2009/154737에 기재된 방법들에 따라 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 동결건조된 분말을 제조하는 방법은: (a) 화합물 (I) 및 보론산-착화제를 포함하는 수성 혼합물을 제조하는 단계; 및 (b) 그 혼합물을 동결건조하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 동결건조된 분말을 제조하는 방법은: (a) 화합물 (Ia), 팽화제, 및 버퍼를 포함하는 수성 혼합물을 제조하는 단계; 및 (b) 그 혼합물을 동결건조하는 단계를 포함한다.

동결건조된 분말은 바람직하게는 약제학적 투여에 적합한 수성 용매를 첨가하여 재구성된다. 적합한 재구성 용매는 비제한적으로, 물, 염수, 및 포스페이트 완충된 염수(PBS)를 포함한다. 바람직하게는, 동결건조된 분말은 정상의 (0.9%) 염수로 재구성된다. 재구성할때, 보로네이트 에스테르 화합물 및 화합물 (I) 사이에 평형이 성립된다. 일부 구현예에서, 수성 매질을 첨가한 후, 빠르게, 예를 들면 10~15분내에 평형에 도달된다. 평형시에 존재하는 보로네이트 에스테르 화합물 및 화합물 (I)의 상대 농도는 파라미터 예컨대, 예를 들면, 용액의 pH, 온도, 보론산-착화제의 성질, 및 동결건조된 분말내에 존재하는 보로네이트 에스테르 화합물에 대한 보론산-착화제의 비율에 의존한다.

본 발명에 사용된 약제학적 조성물은 바람직하게는 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염을 갖거나, 또는 진전될 위험이 있거나, 재발을 겪을 위험을 갖는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 본 발명에 사용되는 바람직한 약제학적 조성물은 경구, 정맥내, 또는 피하 투여를 위해 제형화된 것들이다. 본 발명의 화합물의 치료적으로 효과적인 양을 함유하는 임의의 상기 복용 형태들은 일상적인 실험과정의 경계 및 본 발명의 범주내에 잘 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 사용되는 약제학적 조성물은 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물내에 존재하는 추가의 치료제의 양은 오로지 유효성분으로서 그 치료제를 포함하는 조성물내에 정상적으로 투여되는 양 미만일 것이다. 바람직하게는, 추가의 치료제의 양은 오로지 치료적으로 유효한 성분으로서 그 제제를 포함하는 조성물내에 정상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 약 100%의 범위일 것이다.

본 발명을 보다 완전히 이해하기 위해, 하기 제조예 및 시험예가 개시되어 있다. 이들 실시예는 특정 화합물을 제조 또는 시험하는 방법을 설명하고 있으며, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되지 않는다.

실시예

실시예 1: 화합물 및 약제학적 조성물의 제조

화합물 (I)은 그 전체가 본원에 참고로 편입되는, Olhava and Danca, 미국 특허 번호 제7,442,830호에 개시된 방법에 의해 제조된다. 화합물 (Ia)는 그 전체가 본원에 참고로 편입되는, Elliott 등, WO 2009/154737에 개시된 방법에 의해 제조된다. 화합물 (Ia)의 경구 캡슐 제형은 그 전체가 본원에 참고로 편입되는, Elliott 등, WO 2009/154737에 개시된 방법에 의해 제조된다. 화합물 (Ia)의 IV 제형은 그 전체가 본원에 참고로 편입되는, Elliott 등, WO 2009/154737에 개시된 방법에 의해 제조된다. IV 제형으로 재구성하는데 적당한 화합물 (Ia)의 동결건조된 제형은 그 전체가 본원에 참고로 편입되는, WO 2009/154737에 개시된 방법에 의해 제조된다. 화합물 (Ib)는 그 전체가 본원에 참고로 편입되는, Elliott 등, WO 2009/154737에 개시된 방법에 의해 제조된다. 화합물 (Ib)의 경구 캡슐 제형은 그 전체가 본원에 참고로 편입되는, Elliott 등, WO 2009/154737에 개시된 방법에 의해 제조된다. 화합물 (Ib)의 IV 제형은 그 전체가 본원에 참고로 편입되는, Elliott 등, WO 2009/154737에 개시된 방법에 의해 제조된다. IV 제형으로 재구성하는데 적합한 화합물 (Ib)의 동결건조된 제형은 그 전체가 본원에 참고로 편입되는, WO 2009/154737에 개시된 방법에 의해 제조된다.

실시예 2:

동물 실험

F344 랫트(수컷, 7주령)을 0일째 및 14일째에 KLH 플러스 아쥬반트로 2회 면역화하였다. 최종 면역화후 8일로부터, 4주동안 매주 2회 랫트에 비히클 또는 화합물 (I)(0.3mpk, i.v. 또는 1.5mpk, p.o.)을 투여하고, 그후 랫트를 희생시키고, 및 혈청, 비장 및 골수를 수집하였다. 모든 연구 프로토콜은 TAKEDA 동물 실험윤리위원회(Animal Care and Use Committee)에 의해 승인받았다.

항-KLH IgG에 대한 ELISA

혈청은 사용할때까지 -80℃에서 보관하였다. 혈청내 항-KLH IgG 역가를 ELISA에 의해 측정하였다(KLH 랫트 IgG ELISA 키트, Shibayagi).

ELISpot 검정

비장세포 및 골수세포들을 비장 및 골수로부터 수집하였다. KLH로 사전-코팅된 96 웰 플레이트(Sigma, H7017-20MG) 상에서 2시간동안 세포들을 배양하고, PBS로 세척한후, 플레이트를 염소 항-랫트 IgG, HRP 콘주게이트(밀리포어, AP136P)와 함께 1시간동안 인큐베이션하였다. TMB 기질을 첨가하여, 항-KLH 항체 생산 세포를 시각화하고, 및 ELISpot 판독기 시스템(AID)에 의해 항-KLH 항체 생산 세포의 수를 카운트하였다.

통계적 분석

데이타는 평균 값들 + s.e.m.(n=10)을 나타낸다. 통계적인 분석을 위해 스튜던트(Student) t 시험을 사용하였다(*p<0.05, **p<0.01 대 대조군).

결과

화합물 (I)(0.3mpk, i.v. 또는 1.5mpk, p.o.)에 의한 KLH-면역화된 랫트의 4주 처리는 항-KLH IgG 역가를 유의미하게 억제하였다. 더욱이, 화합물 (I)은 ELISpot 검정에서, 비장 및 골수내 항-KLH IgG-생산 세포의 수를 억제하였다. 종합하면, 화합물 (I)은 랫트 KLH-TDAR 모델의 골수 및 비장내 항체-분비 세포를 결실시킴으로써, 항-KLH IgG 역가의 증가를 현저하게 억제하였다.

	항-KLH IgG 역가	항-KLH IgG-분비 세포의 수
		골수 (/3x105세포)	비장 (/1x106세포)
대조군	770.6±101.5	244.0±42.2	114.8±24.5
화합물 (I) 0.3mpk, iv	509.5±54.4*	103.9±16.9**	37.0±6.8**
화합물 (I) 1.5mpk, po	545.8±67.0*	156.4±32.0	50.1±12.2*

데이타는 평균값 및 SE(n=10)임. *: p<0.05, **: p<0.01 대 대조군 (t-시험)

전술한 발명이 명쾌함 및 이해의 목적을 위해 일부 상세하게 설명된 반면, 상기 구현예들은 예증적으로 고려될뿐, 제한적으로 고려되지 않는다. 본 발명의 실제 범주로부터 벗어나지 않으면서, 형태 및 상세한 내용이 다양하게 변화될 수 있다는 사실은 당해 분야의 숙련가라면 본 개시내용의 판독으로부터 분명할 것이며, 이는 특정 구현예들에 의한 것보다는 첨부된 청구항들에 의해 정의된다.

본원에서 언급된 특허 및 과학적 문헌은 당해분야의 숙련가들에게 이용가능한 지식을 확립한다. 다르게 정의되지 않으면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당해분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 가진다. 본원에 인용된, 발행된 특허들, 적용들, 및 참조문헌들은 각각이 참고로 통합되는 것으로 특이적으로 및 개별적으로 명시된 것과 같은 정도로, 본원에 참고로 편입된다. 불일치의 경우, 정의들을 포함하는, 본 개시내용은 대조군이 될 것이다.

본원은 미국에서 출원된 특허출원번호 제61/886,403호에 기반을 두고 있으며, 이들의 내용은 이로써 참고로 편입된다.

Claims (7)

1. 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염을 예방하거나 치료하는 방법으로서,
   상기 환자에게 [(1R)-1-({[(2,5-디클로로벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]보론산 또는 이의 시트르산 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물의 효과적인 양을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은
   2,2'-{2-[(1R)-1-({[(2,5-디클로로벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일}디아세트산,
   4-(R,S)-(카복시메틸)-2-((R)-1-(2-(2,5-디클로로벤즈아미도)아세트아미도)-3-메틸부틸)-6-옥소-1,3,2-디옥사보리난-4-카복실산, 또는
   이들의 혼합물인, 방법.
3. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 2,2'-{2-[(1R)-1-({[(2,5-디클로로벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]-5-옥소-1,3,2-디옥사보롤란-4,4-디일}디아세트산인, 방법.
4. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 4-(R,S)-(카복시메틸)-2-((R)-1-(2-(2,5-디클로로벤즈아미도)아세트아미도)-3-메틸부틸)-6-옥소-1,3,2-디옥사보리난-4-카복실산인, 방법.
5. 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, [(1R)-1-({[(2,5-디클로로벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]보론산 또는 이의 시트르산 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
6. 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, [(1R)-1-({[(2,5-디클로로벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]보론산 또는 이의 시트르산 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물의 용도.
7. 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료용 약제로서,
   상기 약제는 [(1R)-1-({[(2,5-디클로로벤조일)아미노]아세틸}아미노)-3-메틸부틸]보론산 또는 이의 시트르산 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물을 포함하는, 약제.