RU2784243C2 - Способы лечения лимфомы - Google Patents
Способы лечения лимфомы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2784243C2 RU2784243C2 RU2020137882A RU2020137882A RU2784243C2 RU 2784243 C2 RU2784243 C2 RU 2784243C2 RU 2020137882 A RU2020137882 A RU 2020137882A RU 2020137882 A RU2020137882 A RU 2020137882A RU 2784243 C2 RU2784243 C2 RU 2784243C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cerdulatinib
- lymphoma
- cell lymphoma
- effective amount
- patient
- Prior art date
Links
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 title claims abstract description 95
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 title claims abstract description 85
- BGLPECHZZQDNCD-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylamino)-2-[4-(4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C(N)=O)C(NC2CC2)=N1 BGLPECHZZQDNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 327
- 229950006295 Cerdulatinib Drugs 0.000 claims abstract description 324
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 90
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 84
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 57
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 claims description 109
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 109
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 82
- -1 MK167 Proteins 0.000 claims description 81
- 208000003002 Lymphoma, T-Cell, Peripheral Diseases 0.000 claims description 59
- 201000007923 peripheral T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 59
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 claims description 48
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 39
- 101700073994 SYK Proteins 0.000 claims description 30
- 102100019630 SYK Human genes 0.000 claims description 29
- 102100004453 KMT2D Human genes 0.000 claims description 28
- 101700014096 KMT2D Proteins 0.000 claims description 28
- 101700031439 MCL1 Proteins 0.000 claims description 26
- 102100002383 MCL1 Human genes 0.000 claims description 26
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims description 24
- 201000005962 mycosis fungoide Diseases 0.000 claims description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 21
- 206010002449 Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 20
- 102100013894 BCL2 Human genes 0.000 claims description 20
- 108060000885 BCL2 Proteins 0.000 claims description 20
- 208000003543 Lymphoma, T-Cell, Cutaneous Diseases 0.000 claims description 19
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 19
- 102100019517 JAK1 Human genes 0.000 claims description 18
- 101700034277 JAK1 Proteins 0.000 claims description 18
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000008968 Lymphoma, Large-Cell, Anaplastic Diseases 0.000 claims description 16
- 102100019730 TP53 Human genes 0.000 claims description 16
- 231100000596 recommended exposure limit Toxicity 0.000 claims description 16
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 claims description 15
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 15
- 101700063275 FAT3 Proteins 0.000 claims description 14
- 102100008326 FAT3 Human genes 0.000 claims description 14
- 101700081202 FAT4 Proteins 0.000 claims description 14
- 102100015519 FAT4 Human genes 0.000 claims description 14
- 102100004452 KMT2C Human genes 0.000 claims description 14
- 101700085789 KMT2C Proteins 0.000 claims description 14
- 102100012131 NOTCH1 Human genes 0.000 claims description 14
- 101700074629 trr Proteins 0.000 claims description 14
- 102100014711 SF3B1 Human genes 0.000 claims description 13
- 108060007427 SF3B1 Proteins 0.000 claims description 13
- 102100016864 TYK2 Human genes 0.000 claims description 13
- 101700057652 TYK2 Proteins 0.000 claims description 13
- 102100001704 ZMYM3 Human genes 0.000 claims description 13
- 101700068390 ZMYM3 Proteins 0.000 claims description 13
- 102100019518 JAK3 Human genes 0.000 claims description 12
- 101700007593 JAK3 Proteins 0.000 claims description 12
- 101710036042 NOTCH1 Proteins 0.000 claims description 12
- 102100000940 SETD2 Human genes 0.000 claims description 10
- 101700071021 SETD2 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100008368 SPEN Human genes 0.000 claims description 10
- 101700038841 SPEN Proteins 0.000 claims description 10
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 claims description 9
- 101700077883 PCLO Proteins 0.000 claims description 9
- 102100014792 PCLO Human genes 0.000 claims description 9
- 102100015642 SIGLEC10 Human genes 0.000 claims description 9
- 101710044276 SIGLEC10 Proteins 0.000 claims description 9
- 108010089643 Suppressor of Cytokine Signaling 1 Protein Proteins 0.000 claims description 9
- 102100019516 JAK2 Human genes 0.000 claims description 8
- 101700016050 JAK2 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100015275 MYOM2 Human genes 0.000 claims description 8
- 101700036747 MYOM2 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000013443 Suppressor of Cytokine Signaling 3 Protein Human genes 0.000 claims description 8
- 108010090827 Suppressor of Cytokine Signaling 3 Protein Proteins 0.000 claims description 8
- 102100011882 ARID1A Human genes 0.000 claims description 7
- 101710037383 ARID1A Proteins 0.000 claims description 7
- 102100000648 ATM Human genes 0.000 claims description 7
- 108060006202 ATM Proteins 0.000 claims description 7
- 102100006784 AXIN1 Human genes 0.000 claims description 7
- 101700062862 AXIN1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101700079292 CCND3 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100016486 CCND3 Human genes 0.000 claims description 7
- 206010066957 Hepatosplenic T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 102100019388 SOAT1 Human genes 0.000 claims description 7
- 101700025022 SOAT1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101710036135 TCF3 Proteins 0.000 claims description 7
- 101710044570 TCF7L1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101710028406 satA Proteins 0.000 claims description 7
- 102100011377 BCL6 Human genes 0.000 claims description 6
- 101700024247 BCL6 Proteins 0.000 claims description 6
- 210000004693 NK cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000389 T-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 102100002703 H1-4 Human genes 0.000 claims 3
- 101710007377 H1-4 Proteins 0.000 claims 3
- 102100003998 TET2 Human genes 0.000 claims 3
- 101700048164 TET2 Proteins 0.000 claims 3
- 102100009279 KRAS Human genes 0.000 claims 1
- 101710033922 KRAS Proteins 0.000 claims 1
- 102100005349 SOCS1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100002455 TCF7L1 Human genes 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 151
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 113
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 105
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 89
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 73
- 230000004044 response Effects 0.000 description 67
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 61
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 59
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 40
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 39
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 39
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 26
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 26
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 26
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-N-[3-nitro-4-(oxan-4-ylmethylamino)phenyl]sulfonyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 25
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 25
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 21
- 108091008154 B cell receptors Proteins 0.000 description 20
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 20
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 19
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 19
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 19
- 101700058566 BTK Proteins 0.000 description 18
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 18
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 18
- 102100009312 BTK Human genes 0.000 description 17
- 102100013632 ZC3H12D Human genes 0.000 description 17
- 101710010153 ZC3H12D Proteins 0.000 description 17
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010012818 Diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 16
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 16
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 16
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 16
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 16
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 16
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 14
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 14
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 14
- 210000001165 Lymph Nodes Anatomy 0.000 description 14
- 206010026798 Mantle cell lymphomas Diseases 0.000 description 14
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 13
- 108040005185 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Proteins 0.000 description 13
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 13
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 13
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 13
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 13
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N Pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 12
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 12
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 12
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 12
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 12
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 12
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 12
- 208000003950 B-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 11
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 11
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 11
- 102100000165 MS4A1 Human genes 0.000 description 11
- 101710010909 MS4A1 Proteins 0.000 description 11
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 11
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 11
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 11
- 102200061548 CYCS M66L Human genes 0.000 description 10
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 10
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 10
- 102200027732 PAH A47V Human genes 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 101710003906 BCL2L11 Proteins 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N Lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010047802 Waldenstrom's macroglobulinaemias Diseases 0.000 description 9
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 9
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 9
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 9
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N Bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100002185 EP300 Human genes 0.000 description 8
- 208000002460 Enteropathy-Associated T-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 8
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 8
- 102000008001 Suppressor of Cytokine Signaling 1 Protein Human genes 0.000 description 8
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 8
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 8
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 8
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 8
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 8
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 8
- 102100011141 ALK Human genes 0.000 description 7
- 108010005474 Anaplastic Lymphoma Kinase Proteins 0.000 description 7
- 102200015535 BBS4 I354T Human genes 0.000 description 7
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N Bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 7
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 7
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 7
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 7
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 7
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 7
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 7
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 6
- AQGAPDRYTMVBHY-YAQKJFNRSA-O ABVD protocol Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)C(O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C AQGAPDRYTMVBHY-YAQKJFNRSA-O 0.000 description 6
- 101710040446 CD40 Proteins 0.000 description 6
- 102100013137 CD40 Human genes 0.000 description 6
- 102100006400 CSF2 Human genes 0.000 description 6
- 101710006372 EIF2AK3 Proteins 0.000 description 6
- 102100011858 FOXP1 Human genes 0.000 description 6
- 101700028501 FOXP1 Proteins 0.000 description 6
- 102100016704 GAB1 Human genes 0.000 description 6
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 6
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 6
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 6
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 6
- 229960003648 Ixazomib Drugs 0.000 description 6
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 6
- 229940040461 Lipase Drugs 0.000 description 6
- 208000004235 Neutropenia Diseases 0.000 description 6
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060006228 PIGU Proteins 0.000 description 6
- 102100002816 STAT6 Human genes 0.000 description 6
- 108010011005 STAT6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 6
- 102100005756 TCF3 Human genes 0.000 description 6
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N [(1R)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]boronic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 6
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 6
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 6
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 6
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 6
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 6
- 102000004882 lipase Human genes 0.000 description 6
- 108090001060 lipase Proteins 0.000 description 6
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101700006234 AKT1 Proteins 0.000 description 5
- 102200057207 BASP1 S86A Human genes 0.000 description 5
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 5
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 5
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 5
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 229960003445 Idelalisib Drugs 0.000 description 5
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N Idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 5
- 102100009537 TNFRSF9 Human genes 0.000 description 5
- 101710040535 TNFRSF9 Proteins 0.000 description 5
- 206010043554 Thrombocytopenia Diseases 0.000 description 5
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 5
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 5
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N Vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 5
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 5
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 5
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 5
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 5
- CFCUWKMKBJTWLW-BGLFSJPPSA-N (2S,3S)-2-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2S,4S,5R,6R)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-3-[(1S,3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-6-[(2S,4R,5S,6R)-4-[(2S,4R,5S,6R)-4,5-dih Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BGLFSJPPSA-N 0.000 description 4
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 4
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 4
- 206010058994 Acute haemorrhagic leukoencephalitis Diseases 0.000 description 4
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 4
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 4
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 4
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 102200162764 BTK C481S Human genes 0.000 description 4
- 108010005144 Bevacizumab Proteins 0.000 description 4
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 4
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 4
- 101710012053 CD274 Proteins 0.000 description 4
- 102100007290 CD274 Human genes 0.000 description 4
- 101700045471 CD79B Proteins 0.000 description 4
- 101700054183 CTLA4 Proteins 0.000 description 4
- 102100005310 CTLA4 Human genes 0.000 description 4
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 4
- 102100009835 EPHB2 Human genes 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 4
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 102100016384 HAVCR2 Human genes 0.000 description 4
- 101710004393 HAVCR2 Proteins 0.000 description 4
- 102100008614 IDO1 Human genes 0.000 description 4
- 101710031171 IDO1 Proteins 0.000 description 4
- 102000036507 JAK family Human genes 0.000 description 4
- 108091020259 JAK family Proteins 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 108060004270 LAG3 Proteins 0.000 description 4
- 102100017213 LAG3 Human genes 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 4
- 210000003563 Lymphoid Tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 4
- 229960003171 Plicamycin Drugs 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 4
- 102100013504 RPL17 Human genes 0.000 description 4
- 108060007796 SPATA2 Proteins 0.000 description 4
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 101710038603 TNFRSF18 Proteins 0.000 description 4
- 102100003096 TNFRSF18 Human genes 0.000 description 4
- 101710040448 TNFRSF4 Proteins 0.000 description 4
- 102100013135 TNFRSF4 Human genes 0.000 description 4
- 101700083028 TNKS Proteins 0.000 description 4
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 4
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 4
- 101700004528 arp Proteins 0.000 description 4
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 4
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 4
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 108010026276 pembrolizumab Proteins 0.000 description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 4
- 108091007934 protein kinase B family Proteins 0.000 description 4
- 102220240373 rs147576281 Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 4
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-M (3R,5R)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical class O[C@@H]1CC(O)(C([O-])=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-M 0.000 description 3
- SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N (R)-omeprazole Chemical compound C([S@@](=O)C=1NC2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-M 2,5-dihydroxybenzoate Chemical class OC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSMSNFMDVXXHGJ-UHFFFAOYSA-N 6-(1H-indazol-6-yl)-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine Chemical compound C1COCCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C=C3NN=CC3=CC=2)=CN2C1=NC=C2 XSMSNFMDVXXHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILYBMUDLGFMEMU-UHFFFAOYSA-N 7-$l^{1}-oxidanyl-2,3,4,5,6,7-hexaoxoheptan-1-olate Chemical compound [O]C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C[O-] ILYBMUDLGFMEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N Altretamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 3
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 3
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 3
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 3
- 208000009094 Anemia, Hemolytic, Autoimmune Diseases 0.000 description 3
- 102000004452 Arginases Human genes 0.000 description 3
- 108020001204 Arginases Proteins 0.000 description 3
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 3
- 229960002756 Azacitidine Drugs 0.000 description 3
- 101710032374 BCL2L1 Proteins 0.000 description 3
- 102100015655 BCL2L1 Human genes 0.000 description 3
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 3
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 3
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 3
- 102100003729 CD40LG Human genes 0.000 description 3
- 101700080416 CD69 Proteins 0.000 description 3
- 102100005832 CD69 Human genes 0.000 description 3
- 102100005175 CSF1R Human genes 0.000 description 3
- 101700063802 CSF1R Proteins 0.000 description 3
- 102100002212 CXCR4 Human genes 0.000 description 3
- 101710003734 CXCR4 Proteins 0.000 description 3
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N Camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 description 3
- 102000003903 Cyclin-Dependent Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000266 Cyclin-Dependent Kinases Proteins 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 101700024891 EPHB2 Proteins 0.000 description 3
- 229950004136 Entospletinib Drugs 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N Glycerol 3-phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 3
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004851 Immunoglobulin G Human genes 0.000 description 3
- 102000004854 Immunoglobulin M Human genes 0.000 description 3
- 102100013180 KDR Human genes 0.000 description 3
- 101700083887 MAPK1 Proteins 0.000 description 3
- 102100014404 MPO Human genes 0.000 description 3
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 3
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 229960000350 Mitotane Drugs 0.000 description 3
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 description 3
- 102100009127 PTPN22 Human genes 0.000 description 3
- 101710018431 PTPN22 Proteins 0.000 description 3
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N Panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 229950010765 Pivalate Drugs 0.000 description 3
- 208000002098 Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic Diseases 0.000 description 3
- 229940003641 Rituxan Drugs 0.000 description 3
- 230000037165 Serum Concentration Effects 0.000 description 3
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 3
- 102200103765 TP53 R273C Human genes 0.000 description 3
- 229960003433 Thalidomide Drugs 0.000 description 3
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N Thalidomide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N ThioTEPA Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N U-18,496 Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 229960000237 Vorinostat Drugs 0.000 description 3
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N Vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 3
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 3
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 3
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylbenzoyl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OGODKNYCTJYXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M camphorsulfonate anion Chemical compound C1CC2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M caproate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M cyclohexylsulfamate Chemical class [O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals Protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M dodecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 3
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 3
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 3
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M isothiocyanate Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 3
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 3
- 101710018398 patZ Proteins 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 3
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003482 proton pump inhibitor Effects 0.000 description 3
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 3
- 102220040265 rs61756764 Human genes 0.000 description 3
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 108060007604 sleB Proteins 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 201000003067 thrombocytopenia due to platelet alloimmunization Diseases 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N (3E)-3-[(3-bromo-4-fluoroanilino)-nitrosomethylidene]-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON\C1=C(N=O)/NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 2-[(R)-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1H-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1C[S@@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2S)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 2
- HDXDQPRPFRKGKZ-INIZCTEOSA-N 3-(3-fluorophenyl)-2-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)propyl]chromen-4-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)CC)OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 HDXDQPRPFRKGKZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 4-amino-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-1,2-dihydropyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003349 ADRA2A Proteins 0.000 description 2
- 229960003272 ASPARAGINASE Drugs 0.000 description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N Abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- 239000012117 Alexa Fluor 700 Substances 0.000 description 2
- 229920002287 Amplicon Polymers 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N Amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 2
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 101710043792 BNA2 Proteins 0.000 description 2
- 102100009333 BTLA Human genes 0.000 description 2
- 101700047069 BTLA Proteins 0.000 description 2
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N Baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000971 Baricitinib Drugs 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010071919 Bispecific Antibodies Proteins 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-Derived Neurotrophic Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-Derived Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010013795 Brentuximab Vedotin Proteins 0.000 description 2
- 229960000455 Brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 2
- 101700056583 CD27 Proteins 0.000 description 2
- 102100019459 CD27 Human genes 0.000 description 2
- 102100019456 CD276 Human genes 0.000 description 2
- 101700015421 CD276 Proteins 0.000 description 2
- 102100019461 CD28 Human genes 0.000 description 2
- 101700033362 CD28 Proteins 0.000 description 2
- 102100006435 CSF3 Human genes 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 2
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- ORDAZKGHSNRHTD-UXHICEINSA-N Deguelin Chemical compound O1C(C)(C)C=CC2=C1C=CC1=C2O[C@@H]2COC(C=C(C(=C3)OC)OC)=C3[C@@H]2C1=O ORDAZKGHSNRHTD-UXHICEINSA-N 0.000 description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N Dexlansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N Efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N Emivirine Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCC)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(C)C MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006370 Epacadostat Drugs 0.000 description 2
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N Esomeprazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N Ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-XJFKSLPYSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)C(C)=C[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-XJFKSLPYSA-N 0.000 description 2
- 102000027758 FGFR1 Human genes 0.000 description 2
- 102000027765 FGFR2 Human genes 0.000 description 2
- 102000027766 FGFR3 Human genes 0.000 description 2
- 102000027763 FGFR4 Human genes 0.000 description 2
- 101700075612 FGFR4 Proteins 0.000 description 2
- 101700037202 FYN Proteins 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 2
- 229940065521 Glucocorticoid inhalants for obstructive airway disease Drugs 0.000 description 2
- 229960002913 Goserelin Drugs 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylases Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylases Proteins 0.000 description 2
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 2
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 2
- 108010089187 Ipilimumab Proteins 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N Irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 101710030888 KDR Proteins 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 2
- 101700033896 LCK Proteins 0.000 description 2
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 2
- 102100008740 MED12 Human genes 0.000 description 2
- 101700000875 MED12 Proteins 0.000 description 2
- 102100013322 MTOR Human genes 0.000 description 2
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminophenyl)-4-[[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710039816 NCU06544 Proteins 0.000 description 2
- 102100020122 NSD2 Human genes 0.000 description 2
- 101700076946 NSD2 Proteins 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N Nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N Nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 2
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N Olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710027438 PIK3CG Proteins 0.000 description 2
- 102100013249 PIK3CG Human genes 0.000 description 2
- 101700012359 PRRT2 Proteins 0.000 description 2
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960004390 Palbociclib Drugs 0.000 description 2
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N Palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N Pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N Preveon Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000814 Primary Cutaneous Anaplastic Large Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N Procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- SXTZYIWTRUTYCY-UHFFFAOYSA-N Rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2N=C3[CH]C=CC=C3N=2)=C1C SXTZYIWTRUTYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N Ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 101700063463 SRB8 Proteins 0.000 description 2
- 101710009384 SRC Proteins 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N Sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N Sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 229940037128 Systemic Glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 230000037098 T max Effects 0.000 description 2
- 102100014437 TDO2 Human genes 0.000 description 2
- 101710006302 TDO2 Proteins 0.000 description 2
- 102100011846 TNFSF4 Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N Tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 2
- 229950007866 Tanespimycin Drugs 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temodal Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008214 Tenalisib Drugs 0.000 description 2
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 2
- 229960001196 Thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N Topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 108010010691 Trastuzumab Proteins 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N Tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010081291 Type 1 Fibroblast Growth Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010081268 Type 2 Fibroblast Growth Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010081267 Type 3 Fibroblast Growth Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N Uramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100019577 VCAM1 Human genes 0.000 description 2
- 101700058634 VCAM1 Proteins 0.000 description 2
- 101710036075 VSIR Proteins 0.000 description 2
- 102100015314 VSIR Human genes 0.000 description 2
- 101700068327 VTCN1 Proteins 0.000 description 2
- 102100014952 VTCN1 Human genes 0.000 description 2
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 2
- 229960002555 Zidovudine Drugs 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N Zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000003432 anti-folate Effects 0.000 description 2
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000007621 cluster analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003436 cytoskeletal Effects 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N ddC Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 229960003568 dexlansoprazole Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 2
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 101700062055 fyna Proteins 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940027318 hydroxyurea Drugs 0.000 description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 2
- 108010061572 ibritumomab tiuxetan Proteins 0.000 description 2
- 101700048563 ido Proteins 0.000 description 2
- 210000002861 immature T-cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121650 immune-checkpoint protein inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000002318 immunoblotting Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 2
- 238000009092 lines of therapy Methods 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 2
- 201000010927 mucositis Diseases 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 108010045555 obinutuzumab Proteins 0.000 description 2
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 2
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 101710038852 pkc-3 Proteins 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 200000000025 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethyl N-[[4-[(2-aminophenyl)carbamoyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 2
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 231100000247 serious adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine;oxalate;platinum(2+) Chemical compound [H][N]([C@@H]1CCCC[C@H]1[N]1([H])[H])([H])[Pt]11OC(=O)C(=O)O1 ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N (2E,4E,6Z,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N (2R)-1-[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]oxypropan-2-ol Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@H](O)C)=C1 WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N (2R-cis)-4-amino-5-fluoro-1-(2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-2(1H)-Pyrimidinone Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- OHJKXVLJWUPWQG-IUYNYSEKSA-J (4S,6R)-6-[(2R,4R)-4,6-dihydroxy-5-(sulfonatoamino)-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3,4-dihydroxy-5-sulfonatooxyoxane-2-carboxylate Chemical compound O[C@@H]1C(NS([O-])(=O)=O)C(O)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)C1O[C@H]1C(OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)C(O)C(C([O-])=O)O1 OHJKXVLJWUPWQG-IUYNYSEKSA-J 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-methyl-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- YTRRAUACYORZLX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCCCC1 YTRRAUACYORZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N 17-Dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Diaminopyrimidine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHTLVASIXCFOHC-UHFFFAOYSA-N 2,7-phenanthroline Chemical compound C1=NC=C2C3=CC=CN=C3C=CC2=C1 CHTLVASIXCFOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-Furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCWIQUVXWZWCLE-INIZCTEOSA-N 2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-[1,2]oxazolo[5,4-d][2]benzazepin-4-yl]acetamide Chemical compound N([C@@H](CC(N)=O)C=1ON=C(C=1C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GCWIQUVXWZWCLE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 2-amino-9-[(1R,2R,3S)-2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3H-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@H]1CO GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 0.000 description 1
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[7-methoxy-8-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-yl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=2C3=NCCN3C(NC(=O)C=3C=NC(N)=NC=3)=NC=2C(OC)=C1OCCCN1CCOCC1 PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1C1=NN2C(CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)=CN=C2N=C1 LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGRZXNLKVUEFDM-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-N-(5-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound S1C(C(C)C)=CN=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 IGRZXNLKVUEFDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQMWCYHBHMGBDP-UHFFFAOYSA-N 2H-1,2-benzodiazepine-3,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)C=C2C=CC=CC2=N1 VQMWCYHBHMGBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UMZBRFQRSA-N 4-[(3R,5S,7R,12S)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid Chemical class C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CCC1(C)C1C2C2CCC(C(CCC(O)=O)C)C2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-UMZBRFQRSA-N 0.000 description 1
- ATCRIOJPQXDFNY-ZETCQYMHSA-N 6-CHLORO-2-(1-FURO[2,3-C]PYRIDIN-5-YL-ETHYLSULFANYL)-PYRIMIDIN-4-YLAMINE Chemical compound S([C@@H](C)C=1N=CC=2OC=CC=2C=1)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 ATCRIOJPQXDFNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]purin-2-amine Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)=C1C QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006693 ABL Proteins 0.000 description 1
- 108060000207 AK3 Proteins 0.000 description 1
- 101700006583 AKT2 Proteins 0.000 description 1
- 101700004058 AKT3 Proteins 0.000 description 1
- 229940005497 ANTICHOLINERGIC AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- 102100016224 ASXL1 Human genes 0.000 description 1
- 101700021058 ASXL1 Proteins 0.000 description 1
- 230000035835 AUC 0-inf Effects 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N Abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229940009456 Adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001686 Afatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940023808 Albuterol Drugs 0.000 description 1
- 108010090838 Alemtuzumab Proteins 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 229940098174 Alkeran Drugs 0.000 description 1
- 229940045714 Alkyl sulfonate alkylating agents Drugs 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N Allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007861 Alvespimycin Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N Alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N Amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 Amifostine Drugs 0.000 description 1
- 229960003437 Aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N Aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 Amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N Amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N Apricitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)OC1 RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229940046844 Aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010003549 Asthenia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700033994 BMX Proteins 0.000 description 1
- 101700004551 BRAF Proteins 0.000 description 1
- 101710027426 Ba71V-121 Proteins 0.000 description 1
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102000024678 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 1
- 108091011726 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229940092703 Beclomethasone Dipropionate Drugs 0.000 description 1
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N Benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093761 Bile Salts Drugs 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N Bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 1
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 1
- 229960004436 Budesonide Drugs 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N 0.000 description 1
- 229950003628 Buparlisib Drugs 0.000 description 1
- 102100005862 CCR2 Human genes 0.000 description 1
- 101700024589 CCR4 Proteins 0.000 description 1
- 102100003268 CD14 Human genes 0.000 description 1
- 101700027514 CD14 Proteins 0.000 description 1
- 102100005826 CD19 Human genes 0.000 description 1
- 101700087100 CD19 Proteins 0.000 description 1
- 102100013078 CD47 Human genes 0.000 description 1
- 101700033237 CD47 Proteins 0.000 description 1
- 102100019449 CD79B Human genes 0.000 description 1
- 102100014435 CD96 Human genes 0.000 description 1
- 101710026045 CD96 Proteins 0.000 description 1
- 102100013105 CDK1 Human genes 0.000 description 1
- 101700051654 CDK1 Proteins 0.000 description 1
- 102100019396 CDK2 Human genes 0.000 description 1
- 101700002485 CDK3 Proteins 0.000 description 1
- 102100019397 CDK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100006129 CDK5 Human genes 0.000 description 1
- 101700001733 CDK5 Proteins 0.000 description 1
- 102100006116 CDK7 Human genes 0.000 description 1
- 101700007872 CDK7 Proteins 0.000 description 1
- 102100003970 CDK8 Human genes 0.000 description 1
- 102100003972 CDK9 Human genes 0.000 description 1
- 101700049227 CDK9 Proteins 0.000 description 1
- 108091007476 CDKs Proteins 0.000 description 1
- 101710015564 CHEK1 Proteins 0.000 description 1
- 102100019702 CHEK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100019698 CHEK2 Human genes 0.000 description 1
- 108060006647 CHEK2 Proteins 0.000 description 1
- 101700078818 CNOT6 Proteins 0.000 description 1
- 102100003767 CREBBP Human genes 0.000 description 1
- 101710006045 CREBBP Proteins 0.000 description 1
- 108060001122 CRTISO Proteins 0.000 description 1
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121652 CTLA-4 inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102100009682 CXCL5 Human genes 0.000 description 1
- 101700012002 CXCL5 Proteins 0.000 description 1
- NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N Calanolide A Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1C(O[C@H](C)[C@@H](C)[C@@H]1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N Calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 Calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N Carfilzomib Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 108010022830 Cetuximab Proteins 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N Clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 230000037094 Cmin Effects 0.000 description 1
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N Cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960002271 Cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- 206010009839 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 Colitis Diseases 0.000 description 1
- 229950002550 Copanlisib Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940088547 Cosmegen Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N Crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229940120894 Cromolyn Sodium Drugs 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025415 Cyclin-Dependent Kinase 8 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- 102100015284 DKK1 Human genes 0.000 description 1
- 101700029587 DKK1 Proteins 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 101700038723 DOHH Proteins 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N Dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002205 Dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N Dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229940018872 Dalteparin Sodium Drugs 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHWFTSHDPJOTG-UHFFFAOYSA-N Deazaflavin Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(=O)NC(=O)N3)C3=NC2=C1 KWHWFTSHDPJOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N Decitabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 229960002272 Degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N Degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Depacane Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000605 Dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N Dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028143 Dioxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102000016680 Dioxygenases Human genes 0.000 description 1
- 229940115080 Doxil Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 Doxorubicin Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N Drostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 102000003425 EC 1.14.18.1 Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 EC 1.14.18.1 Proteins 0.000 description 1
- 102000014750 EC 2.7.11.19 Human genes 0.000 description 1
- 108010064071 EC 2.7.11.19 Proteins 0.000 description 1
- 102100003891 EGR2 Human genes 0.000 description 1
- 101700083561 EGR2 Proteins 0.000 description 1
- 102100009509 ENTPD1 Human genes 0.000 description 1
- 101710011427 ENTPD1 Proteins 0.000 description 1
- 102100016628 EPHA1 Human genes 0.000 description 1
- 101700033640 EPHA1 Proteins 0.000 description 1
- 102100016627 EPHA2 Human genes 0.000 description 1
- 102100001810 EPHA3 Human genes 0.000 description 1
- 102100009831 EPHB4 Human genes 0.000 description 1
- 101700032546 EPHB4 Proteins 0.000 description 1
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 102100016662 ERBB2 Human genes 0.000 description 1
- 101700025368 ERBB2 Proteins 0.000 description 1
- 101700041204 ERBB3 Proteins 0.000 description 1
- 102000027776 ERBB3 Human genes 0.000 description 1
- 101700023619 ERBB4 Proteins 0.000 description 1
- 102100009851 ERBB4 Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229950005837 Entinostat Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N Enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000025478 Eph receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008122 Eph receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010055191 EphA3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010055334 EphB2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 229960001433 Erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N Erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 Estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N Estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 102100015541 FCGR3A Human genes 0.000 description 1
- 101710044656 FCGR3A Proteins 0.000 description 1
- 101710044657 FCGR3B Proteins 0.000 description 1
- 101700086859 FER Proteins 0.000 description 1
- 108060002883 FES Proteins 0.000 description 1
- 108091008101 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710030892 FLT1 Proteins 0.000 description 1
- 102100004573 FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 101710009074 FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101710030894 FLT4 Proteins 0.000 description 1
- 101700062857 FRK Proteins 0.000 description 1
- PWUOOJVYZQILBG-UHFFFAOYSA-N Fascaplysine Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C3=CC=[N+]4C5=CC=CC=C5C(=O)C4=C3NC2=C1 PWUOOJVYZQILBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960004177 Filgrastim Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N Floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 Floxuridine Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N Fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 108009000303 Folate Metabolism Proteins 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- 229960002258 Fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N Fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 102100003900 GEM Human genes 0.000 description 1
- 108060003143 GEM Proteins 0.000 description 1
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 1
- 108060006662 GSK3 Proteins 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N Gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003297 Gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 108010084340 Gonadotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229960003690 Goserelin Acetate Drugs 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 101700042119 HSP83 Proteins 0.000 description 1
- 102100017052 HSP90AA1 Human genes 0.000 description 1
- 101710033238 HSP90AA1 Proteins 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 Herceptin Drugs 0.000 description 1
- 229940003183 Hexalen Drugs 0.000 description 1
- 229960003911 Histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102100008570 ID3 Human genes 0.000 description 1
- 101700069322 ID3 Proteins 0.000 description 1
- 102100006816 IL2RB Human genes 0.000 description 1
- 101700021467 IL2RB Proteins 0.000 description 1
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- 101700013391 ITK Proteins 0.000 description 1
- 229960003685 Imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N Indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229950002133 Iniparib Drugs 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N Iniparib Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003521 Interferon Alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 Interferons Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- 229960001361 Ipratropium Bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940011083 Istodax Drugs 0.000 description 1
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008094 JUN kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 101700018814 KDM1A Proteins 0.000 description 1
- 102100000513 KDM1A Human genes 0.000 description 1
- 102100019603 KLHL14 Human genes 0.000 description 1
- 101710042631 KLHL14 Proteins 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 102100016650 LAIR1 Human genes 0.000 description 1
- 101700010670 LAIR1 Proteins 0.000 description 1
- 101700047494 LDL1 Proteins 0.000 description 1
- 229960001627 Lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 229950004697 Lasinavir Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 229940063725 Leukeran Drugs 0.000 description 1
- 229940008250 Leuprolide Drugs 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levotetramisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N Lodenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@@H]1F KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N 0.000 description 1
- 210000004324 Lymphatic System Anatomy 0.000 description 1
- 208000007282 Lymphomatoid Papulosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940100029 Lysodren Drugs 0.000 description 1
- 102100016522 MAP3K1 Human genes 0.000 description 1
- 101710039093 MAP3K1 Proteins 0.000 description 1
- 101700067074 MAPK Proteins 0.000 description 1
- 101710041325 MAPKAPK2 Proteins 0.000 description 1
- 102100006844 MMP9 Human genes 0.000 description 1
- 101700067851 MMP9 Proteins 0.000 description 1
- 101700079414 MSB1 Proteins 0.000 description 1
- 102100015262 MYC Human genes 0.000 description 1
- 101700075357 MYC Proteins 0.000 description 1
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 Megestrol Acetate Drugs 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N Mepacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 229960004469 Methoxsalen Drugs 0.000 description 1
- 108020004388 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 229950007812 Mocetinostat Drugs 0.000 description 1
- 229960001664 Mometasone Drugs 0.000 description 1
- 206010028154 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor family Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAYTLGZIBSISZ-UHFFFAOYSA-N N-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyl]-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCC1CNC1=NN2C(C=3C=C(OC(F)(F)F)C=CC=3)=CN=C2C=C1 VUAYTLGZIBSISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYXLGUQQFPJRI-UHFFFAOYSA-N N-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-6-[5-[(2-methylsulfonylethylamino)methyl]furan-2-yl]quinazolin-4-amine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 UWYXLGUQQFPJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C2N=CC=C21 Chemical compound N1C=NC=C2N=CC=C21 KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100007544 NCAM1 Human genes 0.000 description 1
- 101700077124 NCAM1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102100012067 NOCT Human genes 0.000 description 1
- 101700014192 NOCT Proteins 0.000 description 1
- 102100012126 NOTCH2 Human genes 0.000 description 1
- 101710036046 NOTCH2 Proteins 0.000 description 1
- 102100017063 NT5E Human genes 0.000 description 1
- 101710039712 NT5E Proteins 0.000 description 1
- 102100016102 NTRK1 Human genes 0.000 description 1
- 101700043017 NTRK1 Proteins 0.000 description 1
- 102100016106 NTRK2 Human genes 0.000 description 1
- 108060005033 NTRK2 Proteins 0.000 description 1
- 102100016105 NTRK3 Human genes 0.000 description 1
- 108060005034 NTRK3 Proteins 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N Nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N Nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 229960000689 Nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 206010029410 Night sweats Diseases 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N Nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N Nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042402 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 1
- 229940042404 Nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 1
- GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N OTX015 Chemical compound C([C@@H]1N=C(C2=C(N3C(C)=NN=C31)SC(=C2C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101700056750 PAK1 Proteins 0.000 description 1
- 102100008309 PAK2 Human genes 0.000 description 1
- 101700075957 PAK2 Proteins 0.000 description 1
- 102100008310 PAK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100008311 PAK4 Human genes 0.000 description 1
- 101700058955 PAK4 Proteins 0.000 description 1
- 102100014536 PCDHGA2 Human genes 0.000 description 1
- 101710038352 PCDHGA2 Proteins 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121655 PD-1 inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121656 PD-L1 inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102100007289 PDCD1LG2 Human genes 0.000 description 1
- 101710011976 PDCD1LG2 Proteins 0.000 description 1
- 108060006638 PDPK1 Proteins 0.000 description 1
- 102100018803 PDPK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100013248 PIK3CD Human genes 0.000 description 1
- 101710027435 PIK3CD Proteins 0.000 description 1
- 102100014818 PIK3R1 Human genes 0.000 description 1
- 101710039899 PIK3R1 Proteins 0.000 description 1
- 102100004401 PKN1 Human genes 0.000 description 1
- 101700025050 PKN1 Proteins 0.000 description 1
- 101700011927 PRK1 Proteins 0.000 description 1
- 101710025874 PRKG1 Proteins 0.000 description 1
- 102000033170 PRNP Human genes 0.000 description 1
- 101710024107 PRNP Proteins 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N Pamidronic acid Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108010061219 Panitumumab Proteins 0.000 description 1
- 208000006551 Parasitic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001373 Pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N Pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229950010773 Pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005769 Pilaralisib Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N Pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063179 Platinol Drugs 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 241001272996 Polyphylla fullo Species 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N Ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000048284 Potato virus P Species 0.000 description 1
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 1
- 101710037934 QRSL1 Proteins 0.000 description 1
- 229940079923 Quinacrine Drugs 0.000 description 1
- 210000003324 RBC Anatomy 0.000 description 1
- 229940100486 RICE STARCH Drugs 0.000 description 1
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N Radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 1
- 229960000424 Rasburicase Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 Rash Diseases 0.000 description 1
- 108010033725 Recombinant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007312 Recombinant Proteins Human genes 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 Ribavirin Drugs 0.000 description 1
- 101700065177 SAK1 Proteins 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100002982 STAT5A Human genes 0.000 description 1
- 101700032951 SWM1 Proteins 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N Salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 Saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N Saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229950010746 Selumetinib Drugs 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N Selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229960001203 Stavudine Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 Streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N Streptozotocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 101710006827 Su(var)3-3 Proteins 0.000 description 1
- 108091008153 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000003283 T-Lymphocytes, Helper-Inducer Anatomy 0.000 description 1
- 108091005706 TAM receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710037124 TEK Proteins 0.000 description 1
- 108091005711 TGF-beta receptors Proteins 0.000 description 1
- 101700052319 TIGIT Proteins 0.000 description 1
- 102100006047 TIGIT Human genes 0.000 description 1
- 101710038524 TNFRSF1B Proteins 0.000 description 1
- 102100003105 TNFRSF1B Human genes 0.000 description 1
- 101710040533 TNFRSF8 Proteins 0.000 description 1
- 102100009538 TNFRSF8 Human genes 0.000 description 1
- 102200104953 TP53 E285K Human genes 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 108060008608 TRAPPC11 Proteins 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 Taxotere Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 Testolactone Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N Tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M Tiotropium bromide Chemical compound [Br-].C1C(C2C3O2)[N+](C)(C)C3CC1OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N Tivantinib Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 229950005976 Tivantinib Drugs 0.000 description 1
- 230000035852 Tmax Effects 0.000 description 1
- 229960000707 Tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N Tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N Toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N Trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229950007217 Tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001353 Tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 Tretinoin Drugs 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 1
- 229960002117 Triamcinolone Acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N Triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GCPXMJHSNVMWNM-UHFFFAOYSA-N Trihydroxyarsenite(Iii) Chemical compound O[As](O)O GCPXMJHSNVMWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 Triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 108091007928 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N Valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N Vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 229950011257 Veliparib Drugs 0.000 description 1
- 229950000815 Veltuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004355 Vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N Vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229940100445 WHEAT STARCH Drugs 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N XANTHOTOXIN Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100014004 XPO1 Human genes 0.000 description 1
- 229940033942 Zoladex Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N Zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2R,4R)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-DVKIRIBLSA-N [(3R,5R,6S,7R,8E,10R,11R,12E,14E)-6-hydroxy-5,11,21-trimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16,20,22-trioxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-DVKIRIBLSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- IKDXDQDKCZPQSZ-JHYYTBFNSA-N acetic acid;(2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopro Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 IKDXDQDKCZPQSZ-JHYYTBFNSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonists Drugs 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic Effects 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 108091008116 antibody drug conjugates Proteins 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 229940045698 antineoplastic Taxanes Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agents Nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229960001411 chlormethine Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 231100000466 common adverse event Toxicity 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory Effects 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N ddIno Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008325 diseases of cellular proliferation Diseases 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940017743 dromostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 108010063231 eculizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040009258 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 108091004173 exportin 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 102000017175 fibroblast growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000003260 fluorescence intensity Methods 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019138 food restriction Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N histrelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- LHLMOSXCXGLMMN-VVQPYUEFSA-M ipratropium bromide Chemical compound [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 LHLMOSXCXGLMMN-VVQPYUEFSA-M 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710030893 kdrl Proteins 0.000 description 1
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting Effects 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229920001239 microRNA Polymers 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- PUYYTPOMFBRWBC-UHFFFAOYSA-N naphthalene;sulfo hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O.C1=CC=CC2=CC=CC=C21 PUYYTPOMFBRWBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 108010033813 necitumumab Proteins 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic Effects 0.000 description 1
- 102000025475 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008124 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L pemetrexed disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 108010051812 pidilizumab Proteins 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229930001140 podophyllotoxin Natural products 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 108010083755 proto-oncogene proteins pim Proteins 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- PMXCMJLOPOFPBT-HNNXBMFYSA-N purvalanol A Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)C(C)C)=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 PMXCMJLOPOFPBT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-a]carbazole Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C1C=CN=C1C=C2 QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZTPJDLYPMPRDF-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-c]pyrazole Chemical compound N1=NC2=CC=NC2=C1 GZTPJDLYPMPRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 108091006066 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 101710024887 rl Proteins 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 101700045897 spk-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-PSZSYXFXSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4OC(OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-PSZSYXFXSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N tert-butyl N-[(2S,3S,5R)-3-hydroxy-6-[[(2S)-1-(2-methoxyethylamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-6-oxo-1-phenyl-5-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]hexan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCCOC)C(C)C)CC=1C(=C(OC)C(OC)=CC=1)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009095 third-line therapy Methods 0.000 description 1
- 102000002938 thrombospondin family Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 thrombospondin family Proteins 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- 102000017186 transforming growth factor beta-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040009415 transforming growth factor beta-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000004642 transportation engineering Methods 0.000 description 1
- 108010072993 tremelimumab Proteins 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 230000000261 vasodilator Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 108010063727 veltuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N vincaleukoblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 238000000316 virotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначена для лечения лимфомы у пациента-человека. Способы лечения лимфомы, в частности Т-клеточной лимфомы, включают введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Также, представлено применение композиции, содержащей эффективное количество цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, для лечения T-клеточной лимфомы. Использование группы изобретений обеспечивает эффективное и безопасное лечение лимфомы у пациента-человека. 9 н. и 23 з.п. ф-лы, 12 ил., 8 табл., 7 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка испрашивает приоритет в соответствии с 35 U.S.C. § 119(e) по предварительным заявкам США № 62/667,249, поданной 4 мая 2018 г., 62/678,934, поданной 31 мая 2018 г., и 62/736,047, поданной 25 сентября 2018 г., полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ путем ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение в целом относится к лечению гемобластозов, в частности лимфом.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Лимфома представляет собой злокачественное заболевание части иммунной системы, называемой лимфатической системой. Существует много типов лимфом. Одним типом является болезнь Ходжкина. Остальные называются неходжкинскими лимфомами. Неходжкинские лимфомы (НХЛ) обычно делятся на два основных типа в зависимости от того, происходят ли они из В-клеток (В-клеточные лимфомы) или Т-клеток (Т-клеточные лимфомы).
Лимфомы как группа являются седьмой по распространенности формой злокачественных новообразований, составляя 3-4% всех онкологических заболеваний. В 2012 году во всем мире лимфомы развились у 566 000 человек и стали причиной 305 000 смертей. Показатель пятилетней выживаемости для всех подтипов лимфом Ходжкина в Соединенных Штатах составляет 85%, а для неходжкинских лимфом - 69%. Следовательно, остается потребность в новых способах лечения лимфом, особенно неходжкинских лимфом.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к применению цердулатиниба в лечении лимфом.
Цердулатиниб представляет собой малую молекулу и является АТФ-конкурентным обратимым ингибитором как членов семейства SYK, так и членов семейства JAK, и описан в патенте США № 8,138,339 и патенте США № 8,501,944. Цердулатиниб имеет химическое название 4-(циклопропиламино)-2-((4-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-карбоксамид и структуру, соответствующую формуле I:
I.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения Т-клеточной лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную Т-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточную лимфому ранее не лечили агентом для лечения Т-клеточной лимфомы (т. е. она не подвергалась лечению). В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой Т-клеточную неходжкинскую лимфому. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную Т-клеточную неходжкинскую лимфому. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой периферическую Т-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную периферическую Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого наблюдается экспрессия одного или более из Mcl-1, FoxP1, GAB1, SOCS1 или SOCS3 выше нормального стандартного уровня или имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в FAT4, CCND3, MYOM2, ZMYM3, NOTCH1, KMT2D, TCF3, ARID1A, AXIN1, NOTCH1, SETD2, SIGLEC10, SPEN, PCLO, TET2 (например, TET2M66L), MK167, FAT3, KRAS, REL (например, RELI354T), HIST1H1E (например, HIST1H1EA47V), KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в ZMYM3, KMT2D и FAT4, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления пациент дополнительно имеет одну или более мутаций в BCL2 и/или BCL6.
В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой фолликулярную лимфому (ФЛ), трансформированную фолликулярную лимфому (тФЛ), диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ), Т-клеточную лимфому или мантийноклеточную лимфому (МКЛ).
В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой вялотекущую лимфому или B-клеточный острый лимфоцитарный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой вялотекущую лимфому. В некоторых вариантах осуществления вялотекущая лимфома представляет собой фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления вялотекущая лимфома представляет собой макроглобулинемию Вальденстрема. В некоторых вариантах осуществления вялотекущая лимфома представляет собой лимфому маргинальной зоны. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой B-клеточный острый лимфоцитарный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой трансформированную фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную трансформированную фолликулярную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения прогрессирующего хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ без мутаций) или вялотекущего хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ с мутацией) у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в NOTCH1, SETD2, SIGLEC10, SPEN, PCLO, TET2 (например, TET2M66L), MK167, FAT3, KRAS, REL (например, RELI354T), HIST1H1E (например, HIST1H1EA47V), KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в SETD2, SIGLEC10, SPEN, PCLO, TET2 (например, TET2M66L), MK167, FAT3, KRAS, REL (например, RELI354T), HIST1H1E (например, HIST1H1EA47V), KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в TET2 (например, TET2M66L), MK167, FAT3, KRAS, HIST1H1E (например, HIST1H1EA47V), KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления пациент дополнительно имеет одну или более мутаций в SYK, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, TP53, STAT (например, STAT6S86A), A20 (например, A20Q150R) и/или ATM.
В некоторых вариантах осуществления у пациента нет мутации в EP300, TP53 и/или BTK. В некоторых вариантах осуществления у пациента нет мутации EP300S697R, EP300C1247F, TP53N285K, TP53R273C и/или BTKC481S.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения фолликулярной лимфомы или вялотекущей неходжкинской лимфомы (вНХЛ) у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата для достижения и поддержания равновесной минимальной концентрации цердулатиниба в плазме пациента в диапазоне от приблизительно 0,05 мкМ до приблизительно 3 мкМ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения хронического лимфоцитарного лейкоза или малой лимфоцитарной лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата для достижения и поддержания равновесной минимальной концентрации цердулатиниба в плазме пациента в диапазоне от приблизительно 0,05 мкМ до приблизительно 3 мкМ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы маргинальной зоны, макроглобулинемии Вальденстрема, хронического лимфоцитарного лейкоза или малой лимфоцитарной лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата для достижения и поддержания равновесной минимальной концентрации цердулатиниба в плазме пациента в диапазоне от приблизительно 0,05 мкМ до приблизительно 3 мкМ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата и эффективного количества ингибитора Mcl-1 или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложено применение цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата в способе лечения, описанном в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложено применение цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата в производстве лекарственного препарата для применения в способе лечения, описанном в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата и эффективного количества ритуксимаба.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложено применение цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата и ритуксимаба в способе лечения, описанном в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложена композиция, содержащая эффективное количество цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата и эффективное количество ритуксимаба.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложено применение цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата и ритуксимаба в производстве лекарственного препарата для применения в способе лечения, описанном в настоящем документе.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На ФИГ. 1 показан ответ опухоли на цердулатиниб и связь с экспозицией у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ и ФЛ.
На ФИГ. 2 показан ответ опухоли в отношении ингибирования SYK/JAK.
На ФИГ. 3 показано, что ингибирование сывороточных маркеров воспаления значительно коррелирует с ответом опухоли у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ.
На ФИГ. 4 показано, что ингибирование сывороточных маркеров воспаления значительно коррелирует с ответом опухоли у пациентов с ФЛ.
На ФИГ. 5A показано значительное ингибирование сывороточных маркеров воспаления у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ после лечения цердулатинибом. На ФИГ. 5B показано значительное ингибирование сывороточных маркеров воспаления у пациентов с ФЛ после лечения цердулатинибом.
На ФИГ. 6A и 6B показано связанное с лечением цердулатинибом повышение абсолютного числа лимфоцитов (АЧЛ) в крови, наблюдавшееся у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ и ФЛ соответственно.
На ФИГ. 7A и 7B показано связанные с лечением цердулатинибом изменения активации поверхности опухолевых клеток и маркеров самонаведения у пациента с ХЛЛ, имеющего 52% уменьшения лимфатических узлов, и у пациента с ХЛЛ, имеющего 59% уменьшения лимфатических узлов соответственно.
На ФИГ. 8 показана продолжительность применения цердулатиниба для каждого из пациентов, описанных в примере 1, которым вводили препарат.
На ФИГ. 9A и 9B показаны иммуноблоты, демонстрирующие экспрессию белка в клеточных линиях прогрессирующей (ХЛЛ без мутаций) и вялотекущей ХЛЛ (ХЛЛ с мутацией) соответственно, после обработки с применением и без применения IL-4 в присутствии цердулатиниба или при его отсутствии.
На ФИГ. 10A-10G представлены сводные данные иммуноблот-денситометрии, указывающие на изменения в экспрессии FOXP1, GAB1, SOCS1, PTPN22, SOCS3, Cd79b и pSTAT6, соответственно, в клетках ХЛЛ после обработки с применением и без применения IL-4 в присутствии 1 мкМ цердулатиниба или при его отсутствии. На каждой из ФИГ. 10A-10G столбцы слева направо представляют контроль, обработку только IL-4, обработку только цердулатинибом и обработку IL-4+цердулатинибом, соответственно.
На ФИГ. 11A-11G представлены сводные данные иммуноблот-денситометрии, указывающие на изменения в экспрессии FOXP1, GAB1, SOCS1, PTPN22, SOCS3, Cd79b и pSTAT6 соответственно, в клетках прогрессирующего ХЛЛ после обработки с применением и без применения IL-4 в присутствии 1 мкМ цердулатиниба или при его отсутствии. На каждой из ФИГ. 11A-11G столбцы слева направо представляют контроль, обработку только IL-4, обработку только цердулатинибом и обработку IL-4+цердулатинибом, соответственно.
На ФИГ. 12A-12G представлены сводные данные иммуноблот-денситометрии, указывающие на изменения в экспрессии FOXP1, GAB1, SOCS1, PTPN22, SOCS3, Cd79b и pSTAT6 соответственно, в клетках вялотекущего ХЛЛ после обработки с применением и без применения IL-4 в присутствии 1 мкМ цердулатиниба или при его отсутствии. На каждой из ФИГ. 12A-12G столбцы слева направо представляют контроль, обработку только IL-4, обработку только цердулатинибом и обработку IL-4+цердулатинибом, соответственно.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следует понимать, что это изобретение не ограничено конкретными описанными вариантами осуществления, поскольку они, конечно, могут варьироваться. Следует также понимать, что употребляемая в данном документе терминология применяется только для описания конкретных вариантов осуществления и не имеет ограничительного характера, поскольку объем настоящего раскрытия ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
1. Определения
Если не указано иное, все используемые в данном документе технические и научные термины имеют общепринятые значения, понятные специалисту в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. В контексте данного документа следующие термины имеют приведенные ниже значения.
Следует отметить, что в рамках настоящего документа и формулы изобретения использование формы единственного числа включает объекты во множественном числе, если из контекста не следует иное. Таким образом, например, обозначение «агент» включает множество агентов.
В контексте настоящего документа термин «содержащий» или «содержит» предназначен для обозначения того, что композиции и способы включают перечисленные элементы, но не исключают других. Термин «по существу состоящий из», когда он используется для определения композиций и способов, должен означать исключение других элементов, имеющих какое-либо существенное значение для комбинации для заявленной цели. Таким образом, композиция, по существу состоящая из элементов, определенных в данном документе, не будет исключать других материалов или стадий, которые не оказывают материального эффекта на основные и новые характеристики заявленного изобретения. Термин «состоящий из» означает исключение более чем следовых элементов других ингредиентов и существенных стадий способа. Варианты осуществления, определенные каждым из этих переходных терминов, находятся в рамках настоящего изобретения.
Термин «приблизительно» при использовании перед числовым обозначением, например, количества и концентрации, включая интервал, указывает на приближения, которые могут варьировать в сторону (+) или (-) на 10%, 5%, или на 1%.
В контексте настоящего документа термин «лечение» относится к предупреждению, излечению, реверсии, ослаблению, облегчению, минимизации, подавлению или остановке роста, распространения, метастазирования или развития опухоли.
В контексте настоящего документа термин «пациент» относится к субъекту, имеющему злокачественное новообразование или опухоль, которые могут быть доброкачественными или злокачественными. В определенных вариантах осуществления пациент является человеком или животным.
В контексте настоящего документа термин «фармацевтически приемлемый» указывает на то, что указанный материал не обладает свойствами, которые заставили бы достаточно предусмотрительного практикующего врача избегать введения материала пациенту, принимая во внимание заболевание или состояния, которые необходимо лечить, и соответствующий способ введения. Например, обычно требуется, чтобы такой материал был по существу стерильным.
В контексте настоящего документа термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к фармацевтически приемлемым материалам, композициям или носителям, таким как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующим в переносе или транспортировке любой добавки или композиции или их компонента из одного органа или части тела в другой орган или часть тела, или участвующим в доставке агента к злокачественной ткани или к ткани, прилегающей к злокачественной ткани.
В контексте настоящего документа термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к любой соли присоединения кислоты или основания, противоионы которой при применении фармацевтических доз солей нетоксичны для пациента. В фармацевтической области хорошо известно множество фармацевтически приемлемых солей. Если в этих композициях используются фармацевтически приемлемые соли соединений этого изобретения, эти соли предпочтительно получают из неорганических или органических кислот и оснований. В число таких солей кислот входят следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканоат, гидрогалогениды (например, гидрохлориды и гидробромиды), сульфаты, фосфаты, нитраты, сульфамы, малонаты, салицилаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, этансульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты и т. п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований включают, без ограничения, соли, полученные из оснований щелочных или щелочноземельных металлов или обычных органических оснований, такие как триэтиламин, пиридин, пиперидин, морфолин, N-метилморфолин, соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамин и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т. п.
В контексте настоящего документа термин «введенный в состав» или «состав» относится к процессу, в котором различные химические вещества, включая один или более фармацевтически активных ингредиентов, объединяют с получением дозированной лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления два или более фармацевтически активных ингредиента совместно введены в состав одной дозированной лекарственной формы или в комбинированную единицу дозирования, или введены в отдельные составы и впоследствии объединены в комбинированную единицу дозирования. Состав с замедленным высвобождением представляет собой состав, который предназначен для медленного высвобождения терапевтического агента в организме в течение длительного периода времени, тогда как состав с немедленным высвобождением представляет собой состав, который предназначен для быстрого высвобождения терапевтического агента в организме в течение короткого периода времени.
В контексте настоящего документа термин «доставка» относится к подходам, составам, технологиям и системам для транспортировки фармацевтической композиции в организме (при необходимости) для безопасного достижения желаемого терапевтического эффекта. В некоторых вариантах осуществления в состав введено эффективное количество композиции для доставки в кровоток пациента.
Сокращения:
ABVD | доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин |
AUC | площадь под кривой |
BEAM | кармустин, этопсид, цитарабин и мелфалан |
1 р/сут: | один раз в сутки |
CHOP | циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон |
Cmax | максимальная (или пиковая) концентрация |
Cmin | минимальная (или наименьшая) концентрация |
ПО: | полный ответ |
EPOCH | этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид и доксорубицин |
IC50 | половина максимальной ингибирующей концентрации |
мг | миллиграмм |
мл | миллилитр |
ЧОО: | частота общего ответа |
ПЗ | прогрессирующее заболевание |
пг | пикограмм |
ЧО: | частичный ответ |
2 р/сут: | два раза в сутки |
СЗ | стабильное заболевание |
SSCmin | равновесная Cmin |
мкл | микролитр |
мкМ | микромолярный |
2. Способы лечения
В настоящем изобретении предложены способы лечения лимфом цердулатинибом.
Цердулатиниб представляет собой малую молекулу и является АТФ-конкурентным обратимым ингибитором как членов семейства SYK, так и членов семейства JAK. Цердулатиниб имеет химическое название 4-(циклопропиламино)-2-((4-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-карбоксамид или 4-(циклопропиламино)-2-({4-[4-(этансульфонил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиримидин-5-карбоксамид и химическую структуру, соответствующую формуле I:
Лечение Т-клеточной лимфомы
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения Т-клеточной лимфомы (ТКЛ) у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
Существует множество различных форм Т-клеточных лимфом, некоторые из которых являются агрессивными (быстрорастущими), а некоторые - вялотекущими (медленно растущими). Т-клеточные лимфомы включают незрелую Т-клеточную лимфому, такую как T-клеточная лимфобластная лимфома (T-ЛБЛ), и зрелые Т-клеточные лимфомы, такие как периферическая Т-клеточная лимфома (ПТКЛ).
Периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ), развивающиеся в зрелых лейкоцитах, называемых Т-клетками, представляют собой агрессивные типы неходжкинской лимфомы (НХЛ) со средней выживаемостью менее 5 лет, и обычно они имеют худший прогноз, чем B-клеточные лимфомы. O'Connor, O.A., et al., Changing the Paradigms of Treatment in Peripheral T-cell Lymphoma: From Biology to Clinical Practice. Clin Cancer Res, 2014. 20(20):5240-5254; Swerdlow, S.H., et al., The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood, 2016. 127(20):2375-2390; Gaulard, P. и de Leval, L., Pathology of Peripheral T-Cell Lymphomas: Where Do We Stand? Seminars in Hematology, 2014. 51(1):5-16. В целом пациенты с ПТКЛ имеют меньшую выживаемость по сравнению с пациентами с В-клеточной НХЛ. Swerdlow, S.H., et al., The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood, 2016. 127(20):2375-2390; Vose, J.M., et.al, International Peripheral T-Cell and Natural Killer/T-Cell Lymphoma Study: Pathology Findings and Clinical Outcomes. Journal of Clinical Oncology, 2008. 26(25):4124-4130; Gisselbrecht, C., et.al, Prognostic Significance of T-Cell Phenotype in Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphomas. Blood, 1998. 92(1):76-82.
Терапией первой линии ПТКЛ обычно является CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон) или CHO(E)P, в которую включен этопозид, или другая интенсивная химиотерапия, хотя и с худшими результатами, чем описанные при В-клеточных злокачественных новообразования. У большинства пациентов наблюдается рецидив после стандартной терапии, а общая выживаемость (ОВ) остается низкой. У пациентов с ПТКЛ (кроме АККЛ) у которых после применения препаратов первой линии наступил рецидив или у которых наблюдалась рефрактерность к этим препаратам, медиана ОВ составляет 6 месяцев. Mak, V., et.al., Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma after first relapse or progression: spectrum of disease and rare long-term survivors. J Clin Oncol, 2013. 31(16):1970-1976.
Существует ограниченное количество вариантов для пациентов, у которых химиотерапия первой линии оказалась неэффективной. В Соединенных Штатах Америки для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ПТКЛ, у которых наблюдается низкая частота общего ответа (ЧОО), составляющая приблизительно 25%, частота полного ответа (ПО) 8-15% и медиана продолжительности ответа (ПрО) до 12 месяцев, одобрено применение белиностата (ингибитора HDAC), пралатрексата (антифолата) и ромидепсина, см. таблицу 1.
Таблица 1. Клинические данные для агентов, утвержденных для лечения рецидивирующей/рефрактерной ПТКЛ
Пралатрексаa | Ромидепсинb | Белиностат | Брентуксимабc | |
Механизм действия | Антифолат | Ингибитор HDAC | Ингибитор HDAC | Конъюгат антитело-лекарственное средство, направленный на CD30 |
Год утверждения | 2009 | 2011 | 2014 | 2011 |
Доза и частота введения | 30 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение периода 3-5 минут один раз в неделю в течение 6 недель в ходе 7-недельных циклов. | 14 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение периода 4 -часа в дни 1, 8, и 15 28-дневного цикла. | 1000 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 30 мин в дни 1-5, к3н (21-дневные циклы). | В/в инфузия в течение 30 минут каждые 3 недели. 1,8 мг/кг, до не более 180 мг. |
Номер пациента в клиническом исследовании | 115 | 131 | 129 | 58 |
Результаты эффективности | ЧОО: 27% (6% ПО) ПрО: 9,4 месяца |
ЧОО: 26% (13% ПО) ПрО: 11-15 месяцев |
ЧОО: 26% (11% ПО) ПрО: 8,4 месяца |
ЧОО: 86% (57% ПО) ПрО: 12,6 месяца |
Безопасность (НЯ 3/4-й степени) |
Тромбоцитопения: 33% Мукозит: 21% Нейтропения: 20% Анемия: 17% Усталость: 7% |
Тромбоцитопения: 21% Усталость: 13% Тошнота: 4% |
Анемия: 11% Тромбоцитопения: 7% Усталость: 5% |
Нейтропения: 21% Периферическая сенсорная нейропатия: 10% Тромбоцитопения: 10% |
a: инструкция по применению для препарата ФОЛОТИН® (пралатрексат для инъекций); Вестминстер, Колорадо; Allos Therapeutics, Inc. 2016;
b: инструкция по применению для препарата ИСТОДАКС® и (ромидепсин); Саммит, Нью-Джерси; Celegene Corporation, 2016;
c: утвержден только для лечения анапластической крупноклеточной лимфомы.
Для сравнения, лечение цердулатинибом (например, в дозе 30 мг 2 р/сут) в рамках клинического исследования позволяло достичь 47% ЧОО, и при этом ПО наблюдался у 5 из 15 подлежащих оценке пациентов (33%), представляющих различные подтипы ПТКЛ. Важно отметить, что частичный ответ (ЧО) и ПО наблюдались у пациентов, рефрактерных к множеству линий терапии, включая пралатрексат, ромидепсин, белиностат и исследуемый ингибитор PI3K.
Профиль безопасности цердулатиниба является прогнозируемым и управляемым. Данные по безопасности для ПТКЛ (n=16) включают 4 связанных с применением исследуемого препарата серьезных нежелательных явления (СНЯ), которые у 8 пациентов имели 3-4-ую степень тяжести, причем без летальных исходов или прекращения лечения пациентов с ПТКЛ вследствие нежелательных явлений, возникших в ходе лечения (НЯВЛ). В таблице 2 показано сравнение данных безопасности цердулатиниба и одобренных FDA лекарственных средств у пациентов с ПТКЛ.
Таблица 2. Случаи токсичности ≥ 3-й степени при применении агентов, утвержденных для речения р/р ПТКЛ, в сравнении с цердулатинибом
Ромидепсин
N=121 |
Белиностат
N=139 |
Пралатрексат
N=115 |
Брентуксимаб
N=58 |
Цердулатиниб
N=16 |
|
Мукозит | - | - | 23% | - | - |
Инфекция | 19% | 8,5% | - | 18,8% | |
Сепсис | 5% | - | 5% | - | - |
Астения/утомляемость | 8-19% | 5% | 8% | 4% | 6,3% |
Лихорадка | 6-17% | 2% | 2% | 2% | - |
Тромбоцитопения | 24-36% | 7% | 33% | 10% | - |
Нейтропения | 20-47% | - | 20% | 21% | 6,3% |
Анемия | 11-28% | 11% | 17% | 2% | - |
Лейкопения | 6-45% | - | 7% | - | - |
Диарея/колит | - | - | - | 3% | 6,3% |
Периферические Т-клеточные лимфомы включают в себя различные подтипы, такие как периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная (ПТКЛ-НУ), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ), фолликулярная Т-клеточная лимфома (ФТКЛ), анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ), Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией (ТКЛЭ), Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых (ТЛЛВ), назальная NK/Т-клеточная лимфома, гепатоспленальная Т-клеточная лимфома, кожная Т-клеточная лимфома (КТКЛ), и сгруппированы в три категории: нодальная, экстранодальная и лейкемическая.
Периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная (ПТКЛ-НУ) относится к группе агрессивных заболеваний, которые не соответствуют ни одному другому подтипу ПТКЛ. ПТКЛ-НУ является наиболее распространенным подтипом ПТКЛ, составляющим около четверти всех ПТКЛ. У большинства пациентов с ПТКЛ-НУ диагностируется заболевание, ограниченное лимфатическими узлами. Также могут быть также поражены участки вне лимфатических узлов, такие как печень, костный мозг, желудочно-кишечный тракт и кожа.
Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) представляет собой агрессивную Т-клеточную лимфому, на долю которой приходится приблизительно 12-15% всех Т-клеточных лимфом у взрослых и 10-30% всех лимфом у детей. Ее можно разделить на три типа: два системных (присутствующих в лимфатических узлах или органах) подтипа и один несистемный тип. К системным подтипам относятся анапластическая крупноклеточная лимфома положительная в отношении киназы анапластической лимфомы (ALK) (аномальная форма белка ALK, присутствующая на поверхности клеток лимфомы) или ALK-отрицательная анапластическая крупноклеточная лимфома (аномальная форма белка ALK на поверхности клеток лимфомы отсутствует). Несистемный тип проявляется только на коже и называется первичной кожной анапластической крупноклеточной лимфомой. Системные типы обычно являются быстрорастущими, а несистемные типы обычно растут более медленно.
Ангиоиммунобластная лимфома (АИТЛ) представляет собой агрессивную Т-клеточную лимфому, на долю которой в Соединенных Штатах Америки приходится 15-18% всех Т-клеточных лимфом. Симптомы АИТЛ включают высокую температуру, кожную сыпь, ночную потливость и аутоиммунные нарушения, такие как аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) и иммунная тромбоцитопения (ИТП). В результате этих аутоиммунных нарушений иммунная система организма не распознает и, следовательно, разрушает собственные клетки и ткани, такие как эритроциты (в случае АИГА) или тромбоциты (в случае ИТП). I стадия АИТЛ является локализованной и не распространяется за пределы опухоли. Стадия II поражает только ближайший лимфатический узел. На III стадии пораженные лимфатические узлы находятся как выше, так и ниже диафрагмы. На стадии IV поражается один или более органов за пределами лимфатических узлов, такие как кости, костный мозг, кожа или печень.
Кожная Т-клеточная лимфома (КТКЛ) представляет собой группу обычно медленно растущих злокачественных новообразований, которые появляются на коже и чаще всего ограничены этой локализацией. Наиболее распространенным типом кожной Т-клеточной лимфомы является грибовидный микоз, который проявляется в виде кожных пятен или бляшек. Другие типы включают синдром Сезари, первичную кожную анапластическую крупноклеточную лимфому и лимфоматоидный папулез.
Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых (ТЛЛВ) это редкая форма Т-клеточной лимфомы, связанная с вирусной инфекцией Т-клеточным лимфотропным вирусом типа 1 человека (HTLV-1). Приблизительно у двух процентов носителей вируса развивается лимфома. Существуют 4 подтипа ТЛЛВ: 2 агрессивных подтипа, ТЛЛВ лимфомного типа и острая форма ТЛЛВ, хроническая форма ТЛЛВ, которая обычно растет медленнее, и тлеющая форма ТЛЛВ, которая является самым медленно растущим типом.
Ассоциированный с энтеропатией тип Т-клеточной лимфомы (ТКЛЭ) является чрезвычайно редким подтипом Т-клеточной лимфомы, который возникает в кишечнике и тесно связан с целиакией. Существуют 2 типа ТКЛЭ: тип 1 - классическая ТКЛЭ и тип 2 - мономорфная ТКЛЭ, которую также называют мономорфной эпителиотропной T-клеточной лимфомой кишечника.
Гепатоспленальная Т-клеточная лимфома (ГСТЛ) представляет собой редкое экстранодальное и системное новообразование, происходящее из цитотоксических Т-клеток. Существует два типа ГСТЛ: с типом рецептора Т-клеток гамма-дельта (γδ) и типом альфа-бета (αβ). Существует еще одна Т-клеточная лимфома γδ - первичная кожная Т-клеточная лимфома γδ (ПКГД-ТКЛ). Эти лимфомы имеют агрессивное течение и неблагоприятный прогноз, как и большинство других ТКЛ.
T-клеточная лимфобластная лимфома (T-ЛБЛ) является быстрорастущей и чаще всего диагностируется у детей.
Назальные NK/Т-клеточные лимфомы являются быстрорастущими лимфомами, которые обычно возникают на оболочке, выстилающей нос или верхние дыхательные пути.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой агрессивную Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой вялотекущую Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой незрелую Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой зрелую Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой нодальную Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой экстранодальную Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой лейкемическую Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома выбрана из периферических Т-клеточных лимфом, периферических Т-клеточных лимфом неуточненных, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, фолликулярной Т-клеточной лимфомы, анапластической крупноклеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией, Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, Т-клеточного лейкоза, назальной NK/Т-клеточной лимфомы, гепатоспленальной Т-клеточной лимфомы и кожной Т-клеточной лимфомы.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой периферическую Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой периферическую Т-клеточную лимфому неуточненную.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой фолликулярную Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой анапластическую крупноклеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой Т-клеточную лимфому, ассоциированную с энтеропатией.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой кожную Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой назальную NK/Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную Т-клеточную лимфому или любой подтип, описанный в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома является рецидивирующей после лечения ингибитором BTK, ингибитором Bcl-2 (например, венетоклаксом) и/или ингибитором фосфатидилинозит-3-киназы (например, тенализибом) или рефрактерной к такому лечению. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома является рецидивирующей после лечения одним или более из следующих средств: алкилирующие агенты, антрациклины, антитело к CD20, ингибитор пути В-клеточного рецептора (BCR), бендамустин, белиностат, блеомицин, босутиниб, брентуксимаб, кармустин, цитарабин, циклофосфамид, дакарбазин, доксорубицин, этопозид, гемцитабин, оксиплатин, стероиды в высоких дозах, леналидомид, мелфалан, иксазомиб, флударабин, фенретинид, пралатрексат, преднизон, R-CHEP, ритуксимаб, ромидепсин, винбластин, винкристин и RP-6530, или является рефрактерной к такому лечению. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома является рецидивирующей после лечения одним или более из следующих средств: CHOP, брентуксимаб+ритуксимаб, ритуксимаб+CHOP, гемцитабин+оксиплатин, гемцитабин, стероиды в высоких дозах, BEAM, BEAM/R-CHEP, EPOCH, ABVD, леналидомид, иксазомиб, босутиниб, фенретинид, пралатрексат, ромидепсин, белиностат и ингибитор PI3K, например тенализиб, или является рефрактерной к такому лечению. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома является рецидивирующей после лечения одним или более из следующих средств: белиностат, брентуксимаб ведотин, пралатрексат, ромидепсин и ингибитор PI3K, или является рефрактерной к такому лечению.
В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб вводят в качестве терапии второй линии, терапии третьей линии, терапии четвертой линии, терапии пятой линии, терапии шестой линии, терапии седьмой линии, терапии восьмой линии, терапии девятой линии, терапии десятой линии или терапии одиннадцатой линии.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточную лимфому ранее не лечили агентом для лечения Т-клеточной лимфомы (т. е. она не подвергалась лечению).
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой Т-клеточную неходжкинскую лимфому. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную Т-клеточную неходжкинскую лимфому. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой периферическую Т-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную периферическую Т-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома относится к рецидивирующему или рефрактерному подтипу Т-клеточной лимфомы, как описано в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется Т-клеточная лимфома с вовлечением фолликулов. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома относится к подтипу Т-клеточной лимфомы, описанной в настоящем документе, с вовлечением фолликулов. В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется АИТЛ с вовлечением фолликулов. В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется ПТКЛ-НУ с вовлечением фолликулов. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную Т-клеточную лимфому, описанную в настоящем документе, с вовлечением фолликулов.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома после лечения уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 60%, по меньшей мере приблизительно на 70%, по меньшей мере приблизительно на 80% или по меньшей мере приблизительно на 90% по сравнению с состоянием заболевания на исходном уровне.
В некоторых вариантах осуществления после лечения цердулатинибом у пациента имеется по меньшей мере стабильное заболевание. Выражение «стабильное заболевание» может относиться к ответу на лечение цердулатинибом (в виде монотерапии или в комбинации с другим агентом, например ритуксимабом) при котором не происходит уменьшения или увеличения лимфомы (например, существенного) по распространенности или степени тяжести. В некоторых вариантах осуществления после лечения цердулатинибом у пациента имеется по меньшей мере частичный ответ. В некоторых вариантах осуществления после лечения цердулатинибом у пациента имеется полный ответ. В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется продолжительность ответа на лечение цердулатинибом по меньшей мере приблизительно 2 месяца, по меньшей мере приблизительно 3 месяца, по меньшей мере приблизительно 4 месяца, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется по меньшей мере частичный ответ с продолжительностью ответа на лечение цердулатинибом по меньшей мере приблизительно 2 месяца, по меньшей мере приблизительно 3 месяца, по меньшей мере приблизительно 4 месяца, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется полный ответ с продолжительностью ответа на лечение цердулатинибом по меньшей мере приблизительно 2 месяца, по меньшей мере приблизительно 3 месяца, по меньшей мере приблизительно 4 месяца, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 40% или по меньшей мере приблизительно 50% пациентов, пролеченных цердулатинибом, имеют по меньшей мере стабильное заболевание. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 30% или по меньшей мере 40% пациентов, пролеченных цердулатинибом, имеют по меньшей мере частичный ответ.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой мономорфную эпителиотропную T-клеточную лимфому кишечника. В некоторых вариантах осуществления мономорфная эпителиотропная T-клеточная лимфома кишечника после лечения уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 60% или приблизительно на 90% по сравнению с состоянием заболевания на исходном уровне.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба представляет собой суточную дозу от приблизительно 30 мг до приблизительно 90 мг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба представляет собой суточную дозу приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг или приблизительно 70 мг, которую вводят один или два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба составляет приблизительно 35 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба составляет приблизительно 30 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба составляет приблизительно 25 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба составляет приблизительно 20 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба составляет приблизительно 30 мг два раза в сутки и снижается до приблизительно 25 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба дополнительно снижается до приблизительно 20 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба дополнительно снижается до приблизительно 15 мг два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления представлен способ лечения Т-клеточной лимфомы (например, ПТКЛ, ПТКЛ-НУ, АККЛ, АИТЛ, КТКЛ, ТЛЛВ, ТКЛЭ, ГСТЛ, T-ЛБЛ или назальной NK/Т-клеточной лимфомы) у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата, причем эффективное количество составляет от приблизительно 40 мг до приблизительно 80 мг цердулатиниба в сутки или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли цердулатиниба.
В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения Т-клеточной лимфомы (например, ПТКЛ, ПТКЛ-НУ, АККЛ, АИТЛ, КТКЛ, ТЛЛВ, ТКЛЭ, ГСТЛ, T-ЛБЛ или назальной NK/Т-клеточной лимфомы) у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата, причем эффективное количество составляет от приблизительно 20 мг до приблизительно 40 мг цердулатиниба на дозу два раза в сутки или соответствующее количество фармацевтически приемлемой солицердулатиниба. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество составляет приблизительно 30 мг цердулатиниба на дозу два раза в сутки или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли цердулатиниба. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество составляет приблизительно 35 мг цердулатиниба на дозу два раза в сутки или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли цердулатиниба.
В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения Т-клеточной лимфомы (например, ПТКЛ, ПТКЛ-НУ, АККЛ, АИТЛ, КТКЛ, ТЛЛВ, ТКЛЭ, ГСТЛ, T-ЛБЛ или назальной NK/Т-клеточной лимфомы) у нуждающегося в этом пациента-человека, причем у пациента наблюдается рецидив после лечения ингибитором BTK, ингибитором Bcl-2 и/или ингибитором фосфатидилинозит-3-киназы или рефрактерность к такому лечению, при этом способ включает введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата, при этом эффективное количество составляет от приблизительно 20 мг до приблизительно 40 мг цердулатиниба на дозу два раза в сутки или соответствующее количество фармацевтически приемлемой солицердулатиниба. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество составляет приблизительно 30 мг цердулатиниба на дозу два раза в сутки или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли цердулатиниба. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество составляет приблизительно 35 мг цердулатиниба на дозу два раза в сутки или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли цердулатиниба. В некоторых вариантах осуществления у пациента наблюдается рецидив после лечения одним или более из следующих средств: алкилирующие агенты, антрациклины, антитело к CD20, ингибитор пути В-клеточного рецептора (BCR), бендамустин, белиностат, блеомицин, босутиниб, брентуксимаб, кармустин, цитарабин, циклофосфамид, дакарбазин, доксорубицин, этопозид, гемцитабин, оксиплатин, стероиды в высоких дозах, леналидомид, мелфалан, иксазомиб, флударабин, фенретинид, пралатрексат, преднизон, R-CHEP, ритуксимаб, ромидепсин, винбластин, винкристин и RP-6530, или рефрактерность к такому лечению. В некоторых вариантах осуществления у пациента наблюдается рецидив после лечения одним или более из следующих средств: CHOP, брентуксимаб+ритуксимаб, ритуксимаб+CHOP, гемцитабин+оксиплатин, гемцитабин, стероиды в высоких дозах, BEAM, BEAM/R-CHEP, EPOCH, ABVD, леналидомид, иксазомиб, босутиниб, фенретинид, пралатрексат, ромидепсин, белиностат и ингибитор PI3K, например тенализиб, или рефрактерность к такому лечению. В некоторых вариантах осуществления у пациента наблюдается рецидив после лечения одним или более из следующих средств: белиностат, брентуксимаб ведотин, пралатрексат, ромидепсин и ингибитор PI3K, или рефрактерность к такому лечению.
В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб вводят независимо от приема пищи. В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб вводят с ингибитором протонной помпы, таким как эзомепразол, омепразол, лансопразол, рабепразол, декслансопразол, или с их фармацевтически приемлемой солью.
Лечение лимфомы
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого лимфома экспрессирует один или более из белков Mcl-1, FOXP1, GAB1, SOCS1 и SOCS3, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата. В некоторых вариантах осуществления лимфома экспрессирует один или более белков Mcl-1, FOXP1, GAB1, SOCS1 и SOCS3 выше базовой линии. В некоторых вариантах осуществления базовая линия представляет собой уровень экспрессии у человека, у которого нет лимфомы. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой B-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой Т-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой лимфому Ходжкина. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), малую лимфоцитарную лимфому (МЛЛ), фолликулярную лимфому (ФЛ), трансформированную фолликулярную лимфому (тФЛ), диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ), мантийноклеточную лимфому (МКЛ), B-клеточную неходжкинскую лимфому (НХЛ), периферическую Т-клеточную лимфому (ПТКЛ), кожную Т-клеточную лимфому (КТКЛ), лимфому маргинальной зоны, лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек (ЛТСО) или макроглобулинемию Вальденстрема (МВ).
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в FAT4, CCND3, MYOM2, ZMYM3, NOTCH1, KMT2D, TCF3, ARID1A, AXIN1, SYK, JAK1, JAK3 и/или TYK2, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой B-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой Т-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой лимфому Ходжкина. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), малую лимфоцитарную лимфому (МЛЛ), фолликулярную лимфому (ФЛ), трансформированную фолликулярную лимфому (тФЛ), диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ), мантийноклеточную лимфому (МКЛ), B-клеточную неходжкинскую лимфому (НХЛ), периферическую Т-клеточную лимфому (ПТКЛ), кожную Т-клеточную лимфому (КТКЛ), лимфому маргинальной зоны, лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек (ЛТСО) или макроглобулинемию Вальденстрема (МВ). В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой ПТКЛ, ФЛ, ХЛЛ или МЛЛ. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет одну или более мутаций в FAT4, CCND3, MYOM2, ZMYM3, KMT2D, TCF3, ARID1A и/или AXIN1. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет одну или более мутаций в ZMYM3, KMT2D и FAT4.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения фолликулярной лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в FAT4, CCND3, MYOM2, ZMYM3, NOTCH1, KMT2D, TCF3, ARID1A, AXIN1, SYK, JAK1, JAK3 и/или TYK2, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения фолликулярной лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в FAT4, CCND3, MYOM2, ZMYM3, KMT2D, TCF3, ARID1A, AXIN1, SYK, JAK1, JAK3 и/или TYK2, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения фолликулярной лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в ZMYM3, KMT2D, FAT4, SYK, JAK1, JAK3 и/или TYK2, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления пациент дополнительно имеет одну или более мутаций в BCL2 и/или BCL6.
В некоторых вариантах осуществления фолликулярная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления фолликулярная лимфома представляет собой трансформированную фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления фолликулярная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную трансформированную фолликулярную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в NOTCH1, SETD2, SIGLEC10, SPEN, PCLO, TET2 (например, TET2M66L), MK167, FAT3, KRAS, REL (например, RELI354T), HIST1H1E (например, HIST1H1EA47V), KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой B-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой Т-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой лимфому Ходжкина. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), малую лимфоцитарную лимфому (МЛЛ), фолликулярную лимфому (ФЛ), трансформированную фолликулярную лимфому (тФЛ), диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ), мантийноклеточную лимфому (МКЛ), B-клеточную неходжкинскую лимфому (НХЛ), периферическую Т-клеточную лимфому (ПТКЛ), кожную Т-клеточную лимфому (КТКЛ), лимфому маргинальной зоны, лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек (ЛТСО) или макроглобулинемию Вальденстрема (МВ). В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой ПТКЛ, ФЛ, ХЛЛ или МЛЛ. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет одну или более мутаций в TET2 (например, TET2M66L), MK167, FAT3, HIST1H1E (например, HIST1H1EA47V), KMT2C, KMT2D и/или SF3B1. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет одну или более мутаций в SYK, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, TP53, STAT (например, STAT6S86A), A20 (например, A20Q150R) и/или ATM.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в NOTCH1, SETD2, SIGLEC10, SPEN, PCLO, TET2 (например, TET2M66L), MK167, FAT3, KRAS, REL (например, RELI354T), HIST1H1E (например, HIST1H1EA47V), KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в SETD2, SIGLEC10, SPEN, PCLO, TET2 (например, TET2M66L), MK167, FAT3, KRAS, REL (например, RELI354T), HIST1H1E (например, HIST1H1EA47V), KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в TET2 (например, TET2M66L), MK167, FAT3, HIST1H1E (например, HIST1H1EA47V), KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления пациент дополнительно имеет одну или более мутаций в SYK, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, TP53, STAT (например, STAT6S86A), A20 (например, A20Q150R) и/или ATM.
В некоторых вариантах осуществления у пациента нет мутации в EP300, TP53 и/или BTK. В некоторых вариантах осуществления у пациента нет мутации EP300S697R, EP300C1247F, TP53N285K, TP53R273C и/или BTKC481S.
В некоторых вариантах осуществления ХЛЛ или МЛЛ представляет собой рецидивирующую или рефрактерную ХЛЛ или МЛЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы (описанный в настоящем документе) у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата и эффективного количества ингибитора Mcl-1 или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор Mcl-1 представляет собой S63845, MIK665, 483-LM, AZD5991, AMG 176 или соединение, описанное в публикациях Structure-Guided Design of a Series of MCL-1 Inhibitors with High Affinity and Selectivity, Bruncko, et al., J. Med. Chem., 2015, 58 (5):2180-2194, Small Molecule Mcl-1 Inhibitors for the Treatment of Cancer, Belmar, et al., Pharmacol. Ther., 2015, 145:76-84, или Small-Molecule Inhibitors of the Mcl-1 Oncoprotein, Chen, et al., Austin J. Anal. Pharm. Chem., 2014, 1(3), которые включены в настоящий документ путем ссылки во всей своей полноте.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ингибитора Mcl-1 составляет от приблизительно 0,01 до 200 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления может быть введено от приблизительно 0,01 до 150 мг/кг. В других вариантах осуществления может быть введена доза от 0,05 до 100 мг/кг. Суточная доза описывается как общее количество ингибитора Mcl-1, вводимого за сутки. Суточная доза ингибитора Mcl-1 может составлять от приблизительно 0,1 мг до 2000 мг/сутки, от приблизительно 1 до 2000 мг/сутки, от приблизительно 1 до 1000 мг/сутки, от приблизительно 1 до 500 мг/сутки, от приблизительно 10 до 150 мг/сутки, от приблизительно 1 до 100 мг/сутки, от приблизительно 1 до 50 мг/сутки, от приблизительно 5 до 100 мг/сутки, от приблизительно 10 до 125 мг/сутки, от приблизительно 10 до 100 мг/сутки или от приблизительно 5 до 200 мг/сутки. Суточную дозу ингибитора Mcl-1 можно вводить за один раз (один раз в сутки) или за несколько раз, например, два, три, четыре, пять или более раз в течение суток.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы (описанный в настоящем документе) у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата и эффективного количества ритуксимаб (например, РИТУКСАН®, МАБТЕРА®, ЗИТУКС®).
В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой B-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления B-клеточная лимфома представляет собой лимфому Ходжкина. В некоторых вариантах осуществления B-клеточная лимфома представляет собой неходжкинские лимфомы. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз (B-ХЛЛ) (также известный как хронический лимфоидный лейкоз (ХЛЛ)). В некоторых вариантах осуществления B-клеточная лимфома представляет собой малую лимфоцитарную лимфому (МЛЛ). В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ или ДВККЛ). В некоторых вариантах осуществления лимфома выбрана из группы, состоящей из неходжкинской лимфомы (НХЛ), хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ), фолликулярной лимфомы (ФЛ), трансформированной фолликулярной лимфомы (тФЛ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ) и мантийноклеточной лимфомы (МКЛ).
В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой ПТКЛ. В некоторых вариантах осуществления совместно вводят ритуксимаб для лечения вирусной инфекции у пациента-человека, имеющего ПТКЛ.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба составляет от приблизительно 0,01 до 200 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления может быть введено от приблизительно 0,01 до 150 мг/кг ритуксимаба. В других вариантах осуществления может быть введена доза ритуксимаба от 0,05 до 100 мг/кг. Доза описана как общее количество ритуксимаба, вводимого за период времени. Доза ритуксимаба может составлять от приблизительно 0,1 мг до 2000 мг/период времени, от приблизительно 1 до 2000 мг/период времени, от приблизительно 1 до 1000 мг/период времени, от приблизительно 1 до 500 мг/период времени, от приблизительно 10 до 150 мг/период времени, от приблизительно 1 до 100 мг/период времени, от приблизительно 1 до 50 мг/период времени, от приблизительно 5 до 100 мг/период времени, от приблизительно 10 до 125 мг/период времени, от приблизительно 10 до 100 мг/период времени или от приблизительно 5 до 200 мг/период времени. Дозу ритуксимаба можно вводить за один раз (один раз за период времени) или за несколько раз, например, два, три, четыре, пять или более раз за период времени. В некоторых вариантах осуществления период времени составляет или приблизительно составляет каждый день, каждые два дня, каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели, каждые четыре недели, каждый месяц, каждые два месяца, каждые три месяца, каждые четыре месяца, каждые пять месяцев, каждые шесть месяцев, каждые семь месяцев, каждые восемь месяцев, каждые девять месяцев, каждые десять месяцев, каждые одиннадцать месяцев, каждый год или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
Дозы
Могут использоваться различные схемы введения цердулатиниба. Например, цердулатиниб можно вводить как однократную суточную дозу или в схеме с многократной суточной дозой. В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб вводят один, два, три или четыре раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб вводят один раз в сутки или два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб вводят перорально.
Конкретное количество цердулатиниба, описанное в настоящем документе, относится к количеству свободного основания цердулатиниба, т. е. соединения формулы I. Однако понятно, что можно вводить фармацевтически приемлемую соль, сокристалл или сольват цердулатиниба или их смесь в количестве, которое обеспечивает указанное количество цердулатиниба. Примеры фармацевтически приемлемых солей цердулатиниба включают полученные из неорганических или органических кислот, например цердулатиниба ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, эдисилат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, бис-гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, бис-метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, нафталиндисульфат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканоат, гидрогалогениды (например, гидрохлориды и гидробромиды), сульфаты, фосфаты, нитраты, сульфамы, малонаты, салицилаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, этансульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты и т. п.
Цердулатиниб или его соль можно вводить как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы, или в форме сокристаллов с другим соединением. «Гидрат» относится к комплексу, образованному комбинацией молекул воды с молекулами или ионами растворенного вещества. «Сольват» относится к комплексу, образованному комбинацией молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества. Растворителем может быть органическое соединение, неорганическое соединение или их смесь. Подразумевается, что сольват включает гидрат, полугидрат, канальный гидрат и т. д. Некоторые примеры растворителей включают, без ограничений, метанол, N, N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и воду.
В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб вводят в виде гидрохлоридной соли (цердулатиниб×HCl). В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб×HCl находится в кристаллической форме. В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб×HCl находится в кристаллической форме, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 8,7, 15,9 и 20,0° 2θ, каждый ± 0,2° 2θ, как определено на дифрактометре с использованием излучения Cu-Kα (цердулатиниб×HCl, форма I). В некоторых вариантах осуществления форма I цердулатиниба×HCl дополнительно характеризуется одним или более пиками при 11,5, 22,5 и 25,5°2θ, каждый ± 0,2° 2θ. В некоторых вариантах осуществления форма I цердулатиниба×HCl дополнительно характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотерму с началом при приблизительно 288 °C.
Было обнаружено, что для достижения лучшей эффективности важна равновесная минимальная концентрация (SSCmin) цердулатиниба в плазме. Было обнаружено, что назначаемые дозы, такие как дозы, описанные в настоящем документе, приводят к разным показателям SSCmin у разных пациентов, и также было обнаружено, что показатель SSCmin, необходимый для достижения лучшей эффективности, при различных заболеваниях также отличается. Соответственно, индивидуализированные дозы, которые позволяют достичь достаточного, но не чрезмерного показателя SSCmin у отдельных пациентов, подобранные для конкретных заболеваний, максимально увеличивают ответ при минимальных побочных эффектах.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет по меньшей мере приблизительно 5 мг цердулатиниба в сутки. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет по меньшей мере приблизительно 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг или 100 мг цердулатиниба в сутки. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет по меньшей мере приблизительно 10, 20, 30, 40 или 50 мг цердулатиниба на дозу. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет по меньшей мере приблизительно 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг или 35 мг цердулатиниба на дозу, и его вводят два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет не более приблизительно 100 мг, 95 мг, 90 мг, 85 мг, 80 мг или 75 мг цердулатиниба в сутки. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет не более приблизительно 90 мг, 80 мг, 70 мг, 60 мг, 55 мг или 50 мг цердулатиниба на дозу. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет не более 45 мг, 40 мг, 35 мг или 30 мг цердулатиниба на дозу, и его вводят два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет от приблизительно 10 мг до 200 мг, от приблизительно 10 мг до 150 мг, от приблизительно 25 мг до 150 мг, от приблизительно 25 до 120 мг, от 30 мг до 110 мг, от приблизительно 50 до 120 мг, от приблизительно 30 до 80 мг, от 50 мг до 80 мг, от приблизительно 40 до 50 мг или от приблизительно 80 до 100 мг цердулатиниба в сутки.
В некоторых вариантах осуществления суточная доза цердулатиниба составляет приблизительно 30 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг или 150 мг.
В некоторых вариантах осуществления вводят от приблизительно 30 мг до приблизительно 80 мг цердулатиниба один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество составляет приблизительно 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг или 70 мг цердулатиниба, которое вводят один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество составляет от приблизительно 15 мг до приблизительно 65 мг, от приблизительно 25 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 25 мг до приблизительно 40 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 40 мг или от приблизительно 40 мг до приблизительно 50 мг цердулатиниба на дозу, которую вводят два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления вводят приблизительно 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг или 60 мг цердулатиниба два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления вводят приблизительно 45 мг цердулатиниба два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления вводят приблизительно 35 мг цердулатиниба два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба составляет от приблизительно 10 мг до приблизительно 45 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба составляет от приблизительно 15 мг до приблизительно 30 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба составляет приблизительно 15 мг, 20 мг, 25 мг или 30 мг два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб вводят, вводят приблизительно, вводят по меньшей мере или вводят самое большее 5 раз, 6 раз, 7 раз, 8 раз, 9 раз, 10 раз, 20 раз, 30 раз, 40 раз, 50 раз, 60 раз, 70 раз, 80 раз, 90 раз, 100 раз или с использованием числа или диапазона между любыми двумя из этих значений.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения фолликулярной лимфомы или неходжкинской лимфомы (вНХЛ) у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата для достижения и поддержания равновесной минимальной концентрации цердулатиниба в плазме пациента в диапазоне от приблизительно 0,05 мкМ до приблизительно 3 мкМ. В некоторых вариантах осуществления благодаря способу у пролеченного пациента достигается по меньшей мере частичный ответ.
В некоторых вариантах осуществления фолликулярная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления фолликулярная лимфома представляет собой трансформированную фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления фолликулярная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную трансформированную фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл или сольват вводят пациенту с ФЛ в течение по меньшей мере 30 недель, или по меньшей мере 40 недель, или по меньшей мере 50 недель.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы маргинальной зоны, макроглобулинемии Вальденстрема, хронического лимфоцитарного лейкоза или малой лимфоцитарной лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата для достижения и поддержания равновесной минимальной концентрации цердулатиниба в плазме пациента в диапазоне от приблизительно 0,05 мкМ до приблизительно 3 мкМ. В некоторых вариантах осуществления благодаря способу у пролеченного пациента достигается по меньшей мере частичный ответ. В некоторых вариантах осуществления лимфома маргинальной зоны представляет собой рецидивирующую или рефрактерную лимфому маргинальной зоны. В некоторых вариантах осуществления макроглобулинемия Вальденстрема представляет собой рецидивирующую или рефрактерную макроглобулинемию Вальденстрема. В некоторых вариантах осуществления хронический лимфоцитарный лейкоз или малая лимфоцитарная лимфома представляют собой рецидивирующий или рефрактерный хронический лимфоцитарный лейкоз или малую лимфоцитарную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления равновесная минимальная концентрация цердулатиниба в плазме, достигнутая и поддерживаемая у пациента-человека, составляет от приблизительно 0,7 мкМ до приблизительно 3 мкМ. В некоторых вариантах осуществления равновесная минимальная концентрация цердулатиниба в плазме, достигнутая и поддерживаемая у пациента-человека, составляет от приблизительно 0,05 мкМ до приблизительно 0,5 мкМ. В некоторых вариантах осуществления равновесная минимальная концентрация цердулатиниба в плазме достигнутая у пациента-человека, составляет, приблизительно составляет, составляет самое большее или составляет по меньшей мере 0,001 мкМ, 0, 002 мкМ, 0, 003 мкМ, 0, 004 мкМ, 0, 005 мкМ, 0, 006 мкМ, 0, 007 мкМ, 0, 008 мкМ, 0, 009 мкМ, 0,01 мкМ, 0, 02 мкМ, 0, 03 мкМ, 0, 04 мкМ, 0, 05 мкМ, 0, 06 мкМ, 0, 07 мкМ, 0, 08 мкМ, 0, 09 мкМ, 0, 1 мкМ, 0,1 мкМ, 0,2 мкМ, 0,3 мкМ, 0,4 мкМ, 0,5 мкМ, 0,6 мкМ, 0,7 мкМ, 0,8 мкМ, 0,9 мкМ, 1,0 мкМ, 1,1 мкМ, 1,2 мкМ, 1,3 мкМ, 1,4 мкМ, 1,5 мкМ, 1,6 мкМ, 1,7 мкМ, 1,8 мкМ, 1,9 мкМ, 2,0 мкМ, 2,1 мкМ, 2,2 мкМ, 2,3 мкМ, 2,4 мкМ, 2,5 мкМ, 2,6 мкМ, 2,7 мкМ, 2,8 мкМ, 2,9 мкМ, 3,0 мкМ, 3,1 мкМ, 3,2 мкМ, 3,3 мкМ, 3,4 мкМ, 3,5 мкМ, 3,6 мкМ, 3,7 мкМ, 3,8 мкМ, 3,9 мкМ, 4,0 мкМ, 4,1 мкМ, 4,2 мкМ, 4,3 мкМ, 4,4 мкМ, 4,5 мкМ, 4,6 мкМ, 4,7 мкМ, 4,8 мкМ, 4,9 мкМ, 5,0 мкМ или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
В некоторых вариантах осуществления благодаря указанному способу у пролеченного пациента достигается уменьшение лимфатических узлов по меньшей мере на 30%. В некоторых вариантах осуществления благодаря указанному способу у пролеченного пациента достигается уменьшение лимфатических узлов по меньшей мере на 40%. В некоторых вариантах осуществления благодаря указанному способу у пролеченного пациента достигается уменьшение лимфатических узлов по меньшей мере на 50%.
Равновесные минимальные концентрации цердулатиниба в плазме могут быть определены способами, описанными в настоящем документе, или известными в данной области. В некоторых вариантах осуществления равновесную минимальную концентрацию цердулатиниба в плазме пациента определяют после того, как пациенту вводят цердулатиниб в течение одних суток, двух суток, трех суток или одной недели. В некоторых вариантах осуществления вводимую пациенту дозу корректируют так, чтобы равновесная минимальная концентрация цердулатиниба в плазме находилась в пределах заданных диапазонов.
Пациенты
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в настоящем документе, у пациента имеется устойчивость к лекарственному средству, которое не является цердулатинибом. Неограничивающими примерами таких лекарственных средств являются: антитело к CD20, ингибитор Bcl-2, ингибитор BTK, ингибитор P13Kδ, ритуксимаб, лекарственное средство на основе платины, антиметаболит, ибрутиниб, иделализиб, флударабин (флударабина фосфат, ФЛУДАРА®), антрациклины, ингибитор пути BCR, ABT-199 (венетоклакс), тофацитиниб или другой химиотерапевтический агент, используемый для лечения гемобластоза. Другие неограничивающие примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, разрушители цитоскелета, эпотиолоны, ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, аналоги нуклеотидов и аналоги предшественников, антибиотики, агенты на основе платины, ретиноиды, алкалоиды барвинка или их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в настоящем документе, у пациента имеется устойчивость к антителу к CD20, ингибитору Bcl-2, ингибитору BTK, ингибитору P13Kδ, лекарственному средству на основе платины, антиметаболиту, антрациклину, ингибитору пути BCR или другому химиотерапевтическому агенту, используемому для лечения гемобластоза. В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется устойчивость к лекарственному средству, выбранному из группы, состоящей из ибрутиниба, иделализиба, тофацитиниба, флударабина (флударабина фосфата, ФЛУДАРА®) или ABT-199 (венетоклакса). В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется устойчивость к ибрутинибу.
В некоторых вариантах осуществления пациенту ранее вводили лекарственное средство для лечения гемобластоза. Неограничивающие примеры таких лекарственных средств включают алкилирующий агент, антитело к CD20, ингибитор Bcl-2, ингибитор BTK, ингибитор P13Kδ, ритуксимаб, лекарственное средство на основе платины, антиметаболит, ибрутиниб, иделализиб, тофацитиниб, флударабин (флударабина фосфат, ФЛУДАРА®), антрациклины, ингибитор пути BCR, ABT-199 (венетоклакс) и другие агенты, используемые для лечения гемобластоза.
Другие неограничивающие примеры химиотерапевтических агентов включают разрушители цитоскелета, эпотиолоны, ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, аналоги нуклеотидов и аналоги предшественников, антибиотики, агенты на основе платины, ретиноиды, алкалоиды барвинка или их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления пациенту вводили лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из алкилирующего агента, антитела к CD20, ингибитора Bcl-2, ингибитора BTK, ингибитора P13Kδ, лекарственного средства на основе платины, антиметаболита, антрациклина, ингибитора пути BCR и других агентов, используемых для лечения гемобластоза. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой ритуксимаб, ибрутиниб, иделализиб, тофацитиниб, флударабин (флударабина фосфат, ФЛУДАРА®) или ABT-199 (венетоклакс). В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой R-CHOP (ритуксимаб; циклофосфамид; доксорубицина гидрохлорид; (винкристин); преднизон). В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой R-CVP (ритуксимаб; циклофосфамид; винкристин; преднизон). В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой бевацизумаб. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой комбинацию флударабина и ритуксимаба, комбинацию бендамустина и ритуксимаба или комбинацию бевацизумаба и ритуксимаба.
В некоторых вариантах реализации пациенту 60 лет или больше, и у него имеется рецидив после терапии злокачественного новообразования препаратами первой линии. В некоторых вариантах реализации пациенту 18 лет или больше, и у него имеется рецидив после терапии злокачественного новообразования препаратами первой линии или рефрактерность к такому лечению. В некоторых вариантах реализации пациенту 60 лет или больше, и у него имеется первичная рефрактерность к терапии злокачественного новообразования препаратами первой линии. В некоторых вариантах реализации пациенту 70 лет или больше, и он не проходил лечения раньше. В некоторых вариантах реализации пациенту 70 лет или больше, и он не соответствует критериям назначения терапии злокачественного новообразования и/или вряд ли получит от нее пользу.
3. Комбинированное лечение
В одном варианте осуществления способы лечения могут дополнительно включать введение эффективного количества другого агента, такого как химиотерапевтический агент, применяемый для лечения злокачественного новообразования. В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб вводят совместно (одновременно или последовательно) с эффективным количеств ом другого агента или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата. В некоторых вариантах осуществления другой агент представляет собой химиотерапевтический агент. В некоторых вариантах осуществления агент, который вводят совместно с цердулатинибом, представляет собой ингибитор Mcl-1. В некоторых вариантах осуществления агент, который вводят совместно с цердулатинибом, представляет собой ритуксимаб. В некоторых вариантах осуществления агент вводят совместно с цердулатинибом одновременно или последовательно.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или более другими ингибиторами ферментов/белков/рецепторов для лечения заболеваний, таких как злокачественное новообразование. Примеры злокачественных новообразований включают солидные опухоли и жидкие опухоли, такие как гемобластозы. Например, для лечения злокачественного новообразования соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с одним или более ингибиторами следующих киназ: Akt1, Akt2, Akt3, TGFβR, PKA, PKG, PKC, CaM-киназа, фосфорилаза-киназа, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK и B-Raf.
В некоторых вариантах осуществления для лечения злокачественного новообразования соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с одним или более следующих ингибиторов. Неограничивающие примеры ингибиторов, которые можно комбинировать с соединениями настоящего изобретения для лечения злокачественного новообразования включают: ингибитор FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 или FGFR4, например, AZD4547, BAY1187982, ARQ087, BGJ398, BIBF1120, TK1258, люцитаниб, довитиниб, TAS-120, JNJ-42756493, Дебио 1347, INCB54828, INCB62079 и INCB63904), ингибитор JAK (JAK1 и/или JAK2, например, руксолитиниб, барицитиниб или INCB39110), ингибитор IDO (например, эпакадостат и NLG919), ингибитор LSD1 (например, GSK2979552, INCB59872 и INCB60003), ингибитор TDO, ингибитор PI3K-дельта (например, INCB50797 и INCB50465), ингибитор PI3K-гамма, такой как селективный ингибитор PI3K-гамма, ингибитор CSF1R (например, PLX3397 и LY3022855), ингибитор рецепторных тирозинкиназ TAM (Tyro-3, Axl, и Mer), ингибитор ангиогенеза, ингибитор рецептора интерлейкина, ингибиторы членов бромо- и экстратерминального семейства (например, ингибиторы бромодомена или ингибиторы BET, такие как OTX015, CPI-0610, INCB54329 и INCB57643) и антагонист аденозинового рецептора или их комбинации. Ингибиторы HDAC, такие как панобиностат и вориностат. Ингибиторы c-Met, такие как онартумзумаб, тивантиниб и INC-280. Ингибиторы BTK, такие как ибрутиниб. Ингибиторы mTOR, такие как рапамицин, сиролимус, темсиролимус и эверолимус. Ингибиторы Raf, такие как вемурафениб и дабрафениб. Ингибиторы MEK, такие как траметиниб, селуметиниб и GDC-0973. Ингибиторы Hsp90 (например, танеспимицин), циклинзависимых киназ (например, палбоциклиб), PARP (например, олапариб) и Pim-киназ (LGH447, INCB053914 и SGI-1776) также можно комбинировать с соединениями настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или более ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Примеры ингибиторов контрольных точек иммунного ответа включают ингибиторы против молекул контрольных точек иммунного ответа, таких как CD20, CD27, CD28, CD39, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K дельта, PI3K гамма, TAM, аргиназа, CD137 (также известный как 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 и PD-L2. В некоторых вариантах осуществления молекула контрольной точки иммунного ответа представляет собой стимулирующую молекулу контрольной точки иммунного ответа, выбранную из CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR и CD137. В некоторых вариантах осуществления молекула контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибирующую молекулу контрольной точки иммунного ответа, выбранную из A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 и VISTA. В некоторых вариантах осуществления соединения, предложенные в настоящем документе, можно использовать в комбинации с одним или более агентами, выбранными из ингибиторов KIR, ингибиторов TIGIT, ингибиторов LAIR1, ингибиторов CD160, ингибиторов 2B4 и ингибиторов TGFR-бета.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой антитело к PD1, антитело к PD-L1 или антитело к CTLA-4.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор PD-1, например моноклональное антитело к PD-1. В некоторых вариантах осуществления моноклональное антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, пембролизумаб (также известный как MK-3475), пидилизумаб, SHR-1210, PDR001 или AMP-224. В некоторых вариантах осуществления моноклональное антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб или пембролизумаб. В некоторых вариантах осуществления антитело к PD-1 представляет собой пембролизумаб. В некоторых вариантах осуществления антитело к PD-1 представляет собой SHR-1210.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор PD-L1, например моноклональное антитело к PD-L1. В некоторых вариантах осуществления моноклональное антитело к PD-L1 представляет собой BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (также известное как RG7446) или MSB0010718C. В некоторых вариантах осуществления моноклональное антитело к PD-L1 представляет собой MPDL3280A или MEDI4736.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор CTLA-4, например антитело к CTLA-4. В некоторых вариантах осуществления антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор CSF1R, например антитело к CSF1R. В некоторых вариантах осуществления антитело к CSF1R представляет собой IMC-CS4 или RG7155.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор LAG3, например антитело к LAG3. В некоторых вариантах осуществления антитело к LAG3 представляет собой BMS-986016, LAG525, IMP321 или GSK2831781.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор GITR, например антитело к GITR. В некоторых вариантах осуществления антитело к GITR представляет собой TRX518, MK-4166, MK1248, BMS-986156, MEDI1873 или GWN323.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор OX40, например антитело к OX40 или гибридный белок OX40L. В некоторых вариантах осуществления антитело к OX40 представляет собой MEDI0562, MEDI6469, MOXR0916, PF-04518600 или GSK3174998. В некоторых вариантах осуществления гибридный белок OX40L представляет собой MEDI6383.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор TIM3, например антитело к TIM3. В некоторых вариантах осуществления антитело к TIM3 представляет собой MBG-453.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор CD20, например антитело к CD20. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD20 представляет собой обинутузумаб или ритуксимаб.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или более ингибиторами метаболических ферментов. В некоторых вариантах осуществления ингибитор метаболического фермента представляет собой ингибитор IDO1, TDO или аргиназы. Примеры ингибиторов IDO1 включают эпакадостат и NGL919. Примером ингибитора аргиназы является CB-1158.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с биспецифическими антителами. В некоторых вариантах осуществления один из доменов биспецифических антител нацелен на рецептор PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 или TGFβ.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или более другими агентами для лечения заболеваний, таких как злокачественное новообразование. В некоторых вариантах осуществления агент представляет собой алкилирующий агент, ингибитор протеасомы, кортикостероид или иммуномодулирующий агент. Примеры алкилирующего агента включают бендамустин, азотистые иприты, производные этиленимина, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены, урациловый иприт, хлорметин, циклофосфамид (Цитоксан TM), ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид. В некоторых вариантах осуществления ингибитор протеасом представляет собой карфилзомиб. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой дексаметазон (DEX). В некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующий агент представляет собой леналидомид (LEN) или помалидомид (POM).
Соединения по настоящему изобретению могут дополнительно использоваться в комбинации с другими способами лечения злокачественных новообразований, например химиотерапией, лучевой терапией, нацеленной на опухоль терапией, адъювантной терапией, иммунотерапией или хирургическим вмешательством. Примеры иммунотерапии включают лечение цитокинами (например, интерферонами, GM-CSF, G-CSF, IL-2), иммунотерапию CRS-207, противораковую вакцину, моноклональные антитела, адоптивный перенос Т-клеток, онколитическую виротерапию и иммуномодулирующие малые молекулы, включая талидомид или ингибитор JAK1/2 и т. п. Соединения можно вводить в комбинации с одним или более противораковыми лекарствами, такими как химиотерапевтические средства. Примеры химиотерапевтических средств включают любое из следующих: абареликс, абиратерон, афатиниб, афлиберцепт, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, аллопуринол, альтретамин, анастрозол, триоксид мышьяка, аспарагиназа, акситиниб, азацитидин, бевацизумаб, бексаротен, барицитиниб, бикалутамид, блеомицин, бортезомби, бортезомиб, бриваниб, бупарлисиб, бусульфан для внутривенного введения, бусульфан для перорального введения, калустерон, капецитабин, карбоплатин, кармустин, цедираниб, цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клофарабин, кризотиниб, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дакомитиниб, дактиномицин, далтепарин натрия, дазатиниб, дактиномицин, даунорубицин, децитабин, дегареликс, денилейкин, денилейкин дифтитокс, дезоксикоформицин, дексразоксан, доцетаксел, доксорубицин, дролоксафин, дромостанолона пропионат, экулизумаб, энзалутамид, эпидофиллотоксин, эпирубицин, эрлотиниб, эстрамустин, этопозида фосфат, этопозид, экземестан, фентанилцитрат, филграстим, флоксуридин, флударабин, фторурацил, флутамид, фулвестрант, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаба озогамицин, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, ибритумомаба тиуксетан, идарубицин, иделализиб, ифосфамид, иматиниба мезилат, интерферон альфа 2а, иринотекан, лапатиниба дитозилат, леналидомид, летрозол, лейковорин, леупролида ацетат, левамизол, ломустин, мехлорэтамин, мегестрола ацетат, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, митрамицин, митомицин С, митотан, митоксантрон, нандролона фенпропионат, навельбен, нецитумумаб, неларабин, нератиниб, нилотиниб, нилутамид, нофетумомаб, осерелин, оксалиплатин, паклитаксел, памидронат, панитумумаб, пазопаниб, пегаспаргаза, пегфилграстим, пеметрексед динатрий, пентостатин, пиларалисиб, пипоброман, пликамицин, понатиниб, преднизон, прокарбазин, хинакрин, расбуриказа, регорафениб, релоксафин, ритуксимаб, руксолитиниб, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, сунитиниба малеат, тамоксифен, тегафур, темозоломид, тенипозид, тестолактон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трастузумаб, третиноин, трипторелин, урациловый иприт, валрубицин, вандетаниб, винбластин, винкристин, винорелбин, вориностат и золедронат.
Другие противораковые агенты включают терапевтические антитела, такие как трастузумаб (герцептин), антитела к костимулирующим молекулам, таким как CTLA-4 (например, ипилимумаб или тремелимумаб), 4-1BB, антитела к PD-1 и PD-L1 или антитела к цитокинам (IL-10, TGF-β и т. п.). Примеры антител к PD-1 и/или PD-L1, которые можно комбинировать с соединениями настоящего изобретения для лечения злокачественного новообразования или инфекций, таких как вирусные, бактериальные, грибковые и паразитарные инфекции, включают, без ограничений, ниволумаб, пембролизумаб, MPDL3280A, MEDI-4736 и SHR-1210.
Другие противораковые агенты включают ингибиторы киназ, связанных с нарушением пролиферации клеток. Эти киназы включают, без ограничений, аврора-A, CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, киназы эфриновых рецепторов, CHK1, CHK2, SRC, Yes, Fyn, Lck, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmx, GSK3, JNK, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PDK1, PKA, PKC, Rsk и SGK.
Другие противораковые агенты также включают те, которые блокируют миграцию иммунных клеток, например антагонисты хемокиновых рецепторов, включая CCR2 и CCR4.
Соединения по настоящему изобретению можно дополнительно использовать в комбинации с одним или более противовоспалительными агентами, стероидами, иммунодепрессантами или терапевтическими антителами.
Соединения формулы (I) или любой из формул, представленных в настоящем документе, соединение, указанное в любом из пунктов формулы изобретения и описанное в настоящем документе, или его соли можно комбинировать с другим иммуногенным агентом, таким как раковые клетки, очищенные опухолевые антигены (включая рекомбинантные белки, пептиды и молекулы углеводов), клетки, а также клетки, трансфицированные генами, кодирующими иммуностимулирующие цитокины. Неограничивающие примеры противоопухолевых вакцин, которые можно использовать, включают пептиды антигенов меланомы, такие как пептиды gp100, антигены MAGE, Trp-2, MARTI и/или тирозиназы, или опухолевые клетки, трансфицированные для экспрессии цитокина GM-CSF.
Соединения формулы (I) или любой из формул, представленных в настоящем документе, соединение, указанное в любом из пунктов формулы изобретения и описанное в настоящем документе, или его соли можно использовать в комбинации с протоколом вакцинации для лечения злокачественного новообразования. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки трансдуцированы для экспрессии GM-CSF. В некоторых вариантах осуществления противоопухолевые вакцины включают в себя белки вирусов, вызывающих злокачественные новообразования человека, таких как вирусы папилломы человека (HPV), вирусы гепатита (HBV и HCV) и герпес-вирус саркомы Капоши (KHSV). В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения можно использовать в комбинации с опухолеспецифическим антигеном, таким как белки теплового шока, выделенные из самой опухолевой ткани. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) или любой из формул, представленных в настоящем документе, соединение, указанное в любом из пунктов формулы изобретения и описанное в настоящем документе, или его соли можно комбинировать с иммунизацией дендритных клеток для активации сильных противоопухолевых ответов.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с биспецифическими макроциклическими пептидами, которые нацелены на эффекторные клетки, экспрессирующие Fe-альфа или Fe-гамма рецепторы, в опухолевых клетках. Соединения по настоящему изобретению также можно комбинировать с макроциклическими пептидами, которые активируют иммунный ответ хозяина.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с трансплантатом костного мозга для лечения различных опухолей гематопоэтического происхождения.
Подходящие противовирусные агенты, предназначенные для использования в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, могут включать нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы протеаз и другие противовирусные лекарственные средства.
Примеры подходящих НИОТ включают зидовудин (AZT); диданозин (ddl); зальцитабин (ddC); ставудин (d4T); ламивудин (3TC); абакавир (1592U89); адефовир дипивоксил [бис(POM)-PMEA]; лобукавир (BMS-180194); BCH-10652; эмитрицитабин [(-)-FTC]; бета-L-FD4 (также называемый бета-L-D4D и называемый бета-L-2',3'-диклеокси-5-фторцитиден); DAPD, ((-)-бета-D-2,6,-диаминопуриндиоксолан); и лоденозин (FddA). Типичные подходящие ННИОТ включают невирапин (BI-RG-587); делавирадин (BHAP, U-90152); эфавиренц (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(этоксиметил)-5-(1-метилэтил)-6-(фенилметил)-(2,4(1H,3H)-пиримидиндион); и (+)-каланолид A (NSC-675451) и B. Типичные подходящие ингибиторы протеаз включают: саквинавир (Ro 31-8959); ритонавир (ABT-538); индинавир (MK-639); нелфинавир (AG-1343); ампренавир (141W94); лазинавир (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; и AG-1 549. Другие противовирусные агенты включают гидроксимочевину, рибавирин, IL-2, IL-12, пентафузид и проект № 11607 компании Yissum.
Когда пациенту вводят более одного фармацевтического агента, их можно вводить одновременно, отдельно, последовательно или в комбинации (например, для более чем двух агентов). В некоторых вариантах осуществления другой агент может быть выбран из одного из классов, подробно описанных ниже.
Полифункциональные алкилирующие агенты, например циклофосфамид (цитоксан), мехлорэтамин, мелфалан (алкеран), хлорамбуцил (лейкеран), тиотепа (тиоплекс), бусульфан (милеран).
Алкилирующие лекарственные средства, например прокарбазин (матулан), дакарбазин (dtic), алтретамин (гексален), хлорамбуцил, цисплатин (платинол), карбоплатин, ифосфамид, оксалиплатин.
Антиметаболиты, например метотрексат (MTX), 6-тиопурины (меркаптопурин [6-mp], тиогуанин [6-TG]), меркаптопурин (пуринтол), тиогуанин, флударабина фосфат, кладрибин (лейстатин), пентостатин, фторурацил (5-ФУ), цитарабин (ara-C), азацитидин.
Растительные алкалоиды, терпеноиды и ингибиторы топоизомеразы, например винбластин (велбан), винкристин (онковин), виндезин, винорелбин, подофиллотоксины (этопозид (VP-16) и тенипозид (VM-26)), камптотецины (топотекан и иринотекан), таксаны, такие как паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер).
Антибиотики, например доксорубицин (адриамицин, рубекс, доксил), даунорубицин, идарубицин, дактиномицин (космеген), пликамицин (митрамицин), митомицин (мутамицин), блеомицин (бленоксан).
Гормональные агенты, например ингибиторы эстрогена и андрогена (тамоксифен и флутамид), агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов (леупролид и гозерелин (Золадекс)), ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид и анастрозол (аримидекс)).
Разные противораковые лекарственные средства, например амсакрин, аспарагиназа (Эл-спар), гидроксимочевина, митоксантрон (новантрон), митотан (лизодрен), производные ретиноевой кислоты, факторы роста костного мозга (сарграмостим и филграстим), амифостин.
Агенты, нарушающие метаболизм фолатов, например пеметрексед.
Гипометилирующие ДНК агенты, например азацитидин, децитабин.
Ингибиторы пути поли(аденозиндифосфат[АДФ]-рибоза)-полимеразы (PARP), такие как инипариб, олапариб, велипариб.
Ингибиторы пути PI3K/Akt/mTOR, например эверолимус.
Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), например вориностат, энтиностат (SNDX-275), моцетиностат (MGCD0103), панобиностат (LBH589), ромидепсин, вальпроевая кислота.
Ингибиторы циклин-зависимой киназы (CDK), например флавопиридол, оломуцин, росковитин, кенпауллон, AG-024322 (Pfizer), фаскаплизин, рювидин, пурваланол A, NU2058, BML-259, SU 9516, PD-0332991, P276-00;
Ингибиторы белков теплового шока (HSP90), например гелданамицин, танеспимицин, алвеспимицин, радицикол, дегуэлин, BIIB021.
Ингибиторы мышиного белка 2 двойной микрохромосомы (MDM2), например цис-имидазолин, бензодиазепиндион, спирооксиндолы, изохинолинон, тиофен, 5-деазафлавин, триптамин.
Ингибиторы киназы анапластической лимфомы (ALK), например аминопиридин, диаминопиримидин, пиридоизохинолин, пирролопиразол, индолoкарбазол, пирролопиримидин, дианилинопиримидин.
Ингибиторы поли[АДФ-рибоза]-полимеразы (PARP), например бензамид, фталазинон, трициклический индол, бензимидазол, индазол, пирролокарбазол, фталазинон, изоиндолинон.
Лекарственное средство на основе платины, антиметаболит, ингибитор Bcl-2, ингибитор BTK, ингибитор P13Kδ, антитело к CD20, например ритуксимаб, обинутузумаб, ибритумомаб, тиуксетан, тозитумомаб или велтузумаб, или их комбинация; или
ABT-199 (венетоклакс), ритуксимаб (РИТУКСАН®, МАБТЕРА®, ЗИТУКС®), ибрутиниб (ИМБРУВИКА®), иделализиб (ЗИДЕЛИГ®), тофацитиниб или их комбинация.
В некоторых вариантах осуществления другой химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор p90RSK, например, описанный в публикации Cohen et al., “A clickable inhibitor reveals context-dependent autoactivation of p90 RSK,” Nat Chem Biol. 2007 Mar; 3(3): 156-160, и патенте США № 7605241. В одном аспекте ингибитор p90RSK представляет собой один или более из дексаметазона, мелфалана, доксорубицина, бортезомиба, леналидомида, преднизона, кармустина, этопозида, цисплатина, винкристина, циклофосфамида, BI-D1870 и талидомида.
В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл или сольват можно вводить с ингибитором протонной помпы, таким как эзомепразол, омепразол, лансопразол, рабепразол, декслансопразол, или с их фармацевтически приемлемой солью.
Конкретное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, описанным в настоящем документе, относится к количеству агента, который вводят совместно с цердулатинибом, в виде свободного основания. Однако понятно, что можно вводить фармацевтически приемлемую соль, сокристалл или сольват агента, который вводят совместно с цердулатинибом, или их смесь в количестве, которое обеспечивает указанное количество агента, который вводят совместно. Примеры фармацевтически приемлемых солей агента, который вводят совместно с цердулатинибом, включают полученные из неорганических или органических кислот, например ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, эдисилат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, бис-гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, бис-метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, нафталиндисульфат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканоат, гидрогалогениды (например, гидрохлориды и гидробромиды), сульфаты, фосфаты, нитраты, сульфамы, малонаты, салицилаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, этансульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты и т. п.
Агент, который вводят совместно, или его соль можно вводить как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы, или в форме сокристаллов с другим соединением. «Гидрат» относится к комплексу, образованному комбинацией молекул воды с молекулами или ионами растворенного вещества. «Сольват» относится к комплексу, образованному комбинацией молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества. Растворителем может быть органическое соединение, неорганическое соединение или их смесь. Подразумевается, что сольват включает гидрат, полугидрат, канальный гидрат и т. д. Некоторые примеры растворителей включают, без ограничений, метанол, N, N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и воду.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом (например, ритуксимаба), составляет по меньшей мере приблизительно 5 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет по меньшей мере приблизительно 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг или 100 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет по меньшей мере приблизительно 10, 20, 30, 40 или 50 мг на дозу. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет по меньшей мере приблизительно 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг или 35 мг на дозу, и его вводят два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет не более приблизительно 100 мг, 95 мг, 90 мг, 85 мг, 80 мг или 75 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет не более приблизительно 90 мг, 80 мг, 70 мг, 60 мг, 55 мг или 50 мг на дозу. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет не более 45 мг, 40 мг, 35 мг или 30 мг на дозу, и его вводят два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет от приблизительно 10 мг до 200 мг, от приблизительно 10 мг до 150 мг, от приблизительно 25 мг до 150 мг, от приблизительно 25 до 120 мг, от 30 мг до 110 мг, от приблизительно 50 до 120 мг, от приблизительно 30 до 80 мг, от 50 мг до 80 мг, от приблизительно 40 до 50 мг или от приблизительно 80 до 100 мг в сутки.
В некоторых вариантах осуществления суточная доза агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет приблизительно 30 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг или 150 мг.
В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят от приблизительно 30 мг до приблизительно 80 мг агента один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество агента, которое составляет приблизительно 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг или 70 мг один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет от приблизительно 15 мг до приблизительно 65 мг, от приблизительно 25 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 25 мг до приблизительно 40 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 40 мг или от приблизительно 40 мг до приблизительно 50 мг на дозу два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят приблизительно 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг или 60 мг агента два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят приблизительно 45 мг агента два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления совместно вводят приблизительно 35 мг агента два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, представляет собой суточную дозу приблизительно от 30 мг до приблизительно 90 мг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, представляет собой суточную дозу приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг или приблизительно 70 мг, которую вводят один или два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет приблизительно 35 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет приблизительно 30 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет приблизительно 25 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет приблизительно 20 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет приблизительно 30 мг два раза в сутки и снижают до приблизительно 25 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, дополнительно снижают до приблизительно 20 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, дополнительно снижают до приблизительно 15 мг два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет от приблизительно 0,01 до 200 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом могут вводить от приблизительно 0,01 до 150 мг/кг агента. В других вариантах осуществления совместно с цердулатинибом может быть введена доза ритуксимаба от 0,05 до 100 мг/кг. Доза описана как общее количество ритуксимаба, вводимого за период времени. Доза агента, который вводят совместно с цердулатинибом, может составлять от приблизительно 0,1 мг до 2000 мг/период времени, от приблизительно 1 до 2000 мг/период времени, от приблизительно 1 до 1000 мг/период времени, от приблизительно 1 до 500 мг/период времени, от приблизительно 10 до 150 мг/период времени, от приблизительно 1 до 100 мг/период времени, от приблизительно 1 до 50 мг/период времени, от приблизительно 5 до 100 мг/период времени, от приблизительно 10 до 125 мг/период времени, от приблизительно 10 до 100 мг/период времени или от приблизительно 5 до 200 мг/период времени. Дозу ритуксимаба можно вводить за один раз (один раз за период времени) или за несколько раз, например, два, три, четыре, пять или более раз за период времени. В некоторых вариантах осуществления период времени составляет или приблизительно составляет каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели, каждые четыре недели, каждый месяц, каждые два месяца, каждые три месяца, каждые четыре месяца, каждые пять месяцев, каждые шесть месяцев, каждые семь месяцев, каждые восемь месяцев, каждые девять месяцев, каждые десять месяцев, каждые одиннадцать месяцев, каждый год или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят совместно в соответствии с инструкцией по его применению. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят посредством инфузии, например внутривенной инъекции. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба, например для лечения пациента с неходжкинской лимфомой (НХЛ), составляет 375 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления НХЛ представляет собой рецидивирующую или рефрактерную, низкодифференцированную или фолликулярную CD20-положительную B-клеточную НХЛ. В некоторых вариантах осуществления НХЛ представляет собой фолликулярную CD20-положительную B-клеточную НХЛ, по поводу которой ранее не проводили лечения, например, в комбинации с химиотерапией первой линии. В некоторых вариантах осуществления пациент достиг полного или частичного ответа на применение ритуксимаба, например в комбинации с химиотерапией, и для поддерживающей терапии можно использовать ритуксимаб, например в комбинации с цердулатинибом. В некоторых вариантах осуществления НХЛ является непрогрессирующей (включая стабильное заболевание) низкодифференцированной, CD20-положительной B-клеточной НХЛ, например, после применения первой линии химиотерапии циклофосфамидом, винкристином и преднизоном (CVP). В некоторых вариантах осуществления НХЛ представляет собой диффузную крупную В-крупноклеточную, CD20-положительную НХЛ, по поводу которой ранее не проводили лечение, например, в комбинации с (циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном) (CHOP) или другими схемами химиотерапии на основе антрациклина. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба составляет 375 мг/м2 в первом цикле и 500 мг/м2 в циклах 2-6 в комбинации с флударабином и циклофосфамидом (FC), которое вводят каждые 28 дней, например, для лечения пациента с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ). В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба составляет 250 мг/м2, например, в комбинации с ибритумомабом тиуксетаном. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба, например в комбинации с метотрексатом, составляет две внутривенные инфузии по 1000 мг с интервалом между введением 2 недели (один курс), выполняемые каждые 24 недели или на основании клинической оценки, но не чаще, чем каждые 16 недель. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба составляет 375 мг/м2 (например, в комбинации с глюкокортикоидами) один раз в неделю в течение 4 недель, и, например, для лечения пациента, у которого достигнут контроль заболевания, две внутривенные инфузии по 500 мг с интервалом между введением две недели, после чего следуют внутривенные инфузии по 500 мг, выполняемые каждые 6 месяцев на основании клинической оценки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба соответствует двум внутривенным инфузиям по 1000 мг с интервалом между введением 2 недели в комбинации с курсом глюкокортикоидов с постепенным снижением дозы, с последующей внутривенной инфузией в дозе 500 мг в месяц 12 и каждые 6 месяцев после этого или на основании клинической оценки, и при рецидиве - внутривенная инфузия в дозе 1000 мг с последующими инфузиями не ранее чем через 16 недель после предыдущей инфузии.
В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозированных лекарственных формах и в растворе с концентрацией 100 мг/10 мл (10 мг/мл) и 500 мг/50 мл (10 мг/мл), например, во флаконах с однократной дозой.
В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят один раз в неделю в количестве 4 или 8 доз, например, для лечения пациента с рецидивирующей или рефрактерной, низкодифференцированной или фолликулярной CD20-положительной B-клеточной НХЛ. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят один раз в неделю в количестве 4 дозы, например, для лечения пациента с рецидивирующей или рефрактерной, низкодифференцированной или фолликулярной CD20-положительной B-клеточной НХЛ. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят в день 1 каждого цикла химиотерапии в количестве не более 8 доз, например, для лечения пациента с ранее нелеченной фолликулярной CD20-положительной B-клеточной НХЛ. В некоторых вариантах осуществления, если достигнут полный или частичный ответ, через восемь недель после завершения введения ритуксимаба начинают поддерживающую терапию ритуксимабом, например, в комбинации с химиотерапией. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая терапия ритуксимабом включает введение ритуксимаба с цердулатинибом каждые 8 недель в количестве 12 доз. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят один раз в неделю в количестве 4 дозы с 6-месячными интервалами, но не более 16 доз, например, для лечения пациента с непрогрессирующей, низкодифференцированной, CD20-положительной B-клеточной НХЛ (например, после химиотерапии первой линии CVP). В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят в день 1 каждого цикла химиотерапии в количестве не более 8 инфузий, например, для лечения пациента с диффузной В-крупноклеточной НХЛ.
В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозе 375 мг/м2 за день до начала химиотерапии FC, затем - в дозе 500 мг/м2 в день 1 циклов 2-6 (каждые 28 дней), например, для лечения пациента с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ).
В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозе 250 мг/м2, например, для лечения пациента с НХЛ. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят за 4 часа до введения меченного индием-111-(In-111-) зевалина и в пределах 4 часов до введения меченного иттрием-90- (Y-90-) зевалином. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб и In-111-зевалин вводят за 7-9 дней до ведения РИТУКСАНА и Y-90-зевалина.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба представляет собой количество для лечения заболевания или показания, определяемое практикующим врачом.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба (например, для дозы первого цикла и для доз последующих циклов) составляет или приблизительно составляет 100 мг/м2, 110 мг/м2, 120 мг/м2, 130 мг/м2, 140 мг/м2, 150 мг/м2, 160 мг/м2, 170 мг/м2, 180 мг/м2, 190 мг/м2, 200 мг/м2, 210 мг/м2, 220 мг/м2, 230 мг/м2, 240 мг/м2, 250 мг/м2, 260 мг/м2, 270 мг/м2, 280 мг/м2, 290 мг/м2, 300 мг/м2, 310 мг/м2, 320 мг/м2, 330 мг/м2, 340 мг/м2, 350 мг/м2, 360 мг/м2, 370 мг/м2, 375 мг/м2, 380 мг/м2, 390 мг/м2, 400 мг/м2, 410 мг/м2, 420 мг/м2, 430 мг/м2, 440 мг/м2, 450 мг/м2, 460 мг/м2, 470 мг/м2, 480 мг/м2, 490 мг/м2, 500 мг/м2, 510 мг/м2, 520 мг/м2, 530 мг/м2, 540 мг/м2, 550 мг/м2, 560 мг/м2, 570 мг/м2, 580 мг/м2, 590 мг/м2, 600 мг/м2, 610 мг/м2, 620 мг/м2, 630 мг/м2, 640 мг/м2, 650 мг/м2, 660 мг/м2, 670 мг/м2, 680 мг/м2, 690 мг/м2, 700 мг/м2, 710 мг/м2, 720 мг/м2, 730 мг/м2, 740 мг/м2, 750 мг/м2, 760 мг/м2, 770 мг/м2, 780 мг/м2, 790 мг/м2, 800 мг/м2, 810 мг/м2, 820 мг/м2, 830 мг/м2, 840 мг/м2, 850 мг/м2, 860 мг/м2, 870 мг/м2, 880 мг/м2, 890 мг/м2, 900 мг/м2, 910 мг/м2, 920 мг/м2, 930 мг/м2, 940 мг/м2, 950 мг/м2, 960 мг/м2, 970 мг/м2, 980 мг/м2, 990 мг/м2, 1000 мг/м2 или число или диапазон между любыми двумя из этих значений на дозу или период времени для некоторого числа раз или циклов.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба на дозу составляет от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг каждые три - пять недель до пяти - семи раз. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба составляет от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг каждые три - пять недель до шести раз. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба составляет от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг каждые 28 дней до шести раз. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба (например, для дозы первого цикла и для доз последующих циклов) составляет или приблизительно составляет 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг или число или диапазон между любыми двумя из этих значений, на дозу или период времени для некоторого числа раз или циклов.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба вводят один раз в неделю в количестве приблизительно 4 или 8 доз. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба вводят один раз в неделю в количестве приблизительно 4 дозы. В некоторых вариантах осуществления период времени между двумя последовательными дозами составляет или приблизительно составляет каждый день, каждые два дня, каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели, каждые четыре недели, каждый месяц, каждые два месяца, каждые три месяца, каждые четыре месяца, каждые пять месяцев, каждые шесть месяцев, каждые семь месяцев, каждые восемь месяцев, каждые девять месяцев, каждые десять месяцев, каждые одиннадцать месяцев, каждые двенадцать месяцев или число или диапазон между любыми двумя из этих значений. В некоторых вариантах осуществления количество раз или циклов составляет, приблизительно составляет или самое большее составляет 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
В некоторых вариантах осуществления доза для первого цикла и дозы для последующих циклов идентичны. В некоторых вариантах осуществления доза для первого цикла и дозы для последующих циклов отличаются.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба включает введение двух начальных доз с интервалом приблизительно две недели, и последующее введение доз каждые шесть месяцев после этого. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба включает введение двух начальных доз с интервалом приблизительно две недели, и последующее введение доз в месяц 12 и каждые шесть месяцев после этого. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба включает некоторое количество начальных доз, например 1 дозу, 2 дозы, 3 дозы, 4 дозы, 5 доз, 6 доз, 7 доз, 8 доз, 9 доз или 10 доз. В некоторых вариантах осуществления интервал между введением двух последовательных начальных доз составляет или приблизительно составляет 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель или число или диапазон между любыми двумя из этих значений. В некоторых вариантах осуществления последующие дозы вводят, начиная или приблизительно начиная через 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев, 13 месяцев, 14 месяцев, 15 месяцев, 16 месяцев, 17 месяцев, 18 месяцев, или используя число или диапазон между любыми двумя из этих значений. В некоторых вариантах осуществления последующие дозы вводят, или вводят приблизительно каждую 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, или используя число или диапазон между любыми двумя из этих значений. В некоторых вариантах осуществления количество последующих доз составляет или составляет приблизительно 1 дозу, 2 дозы, 3 дозы, 4 дозы, 5 доз, 6 доз, 7 доз, 8 доз, 9 доз, 10 доз, 11 доз, 12 доз, 13 доз, 14 доз, 15 доз, 16 доз, 17 доз, 19 доз, 19 доз, 20 доз или число или диапазон между этими двумя значениями.
В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб (например, в комбинации с цердулатинибом) используют для поддерживающей терапии после начала полного или частичного ответа приблизительно через восемь недель после завершения применения препарата ритуксимаб. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб, используемый для поддерживающей терапии, вводят один раз каждые 8 недель в количестве 12 доз. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб применяют для поддерживающей терапии после достижения полного или частичного ответа через или приблизительно через 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, или используя число или диапазон между этими двумя значениями, после завершения приема препарата ритуксимаб. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб, используемый для поддерживающей терапии, вводят или вводят приблизительно каждую 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, или используя число или диапазон между этими двумя значениями. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб, используемый для поддерживающей терапии, вводят или вводят приблизительно в количестве 1 доза, 2 дозы, 3 дозы, 4 дозы, 5 доз, 6 доз, 7 доз, 8 доз, 9 доз, 10 доз, 11 доз, 12 доз, 13 доз, 14 доз, 15 доз, 16 доз, 17 доз, 19 доз, 19 доз, 20 доз, или используя число или диапазон между этими двумя значениями.
В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба, составляющее от приблизительно 100 мг/10 мл до приблизительно 500 мг/50 мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба, составляющее от приблизительно 100 мг/10 мл до приблизительно 200 мг/20 мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба, составляющее от приблизительно 200 мг/20 мл до приблизительно 300 мг/30 мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба, составляющее от приблизительно 300 мг/30 мл до приблизительно 400 мг/40 мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба, составляющее от приблизительно 400 мг/40 мл до приблизительно 500 мг/50 мл.
В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба в концентрации приблизительно 5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба в концентрации приблизительно 10 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба в концентрации приблизительно 15 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба в концентрации от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба в концентрации от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба в концентрации от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления совместно вводят эффективное количество ритуксимаба в концентрации от приблизительно 15 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба (или другого агента) в концентрации приблизительно 1 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 11 мг/мл, 12 мг/мл, 13 мг/мл, 14 мг/мл, 15 мг/мл, 16 мг/мл, 17 мг/мл, 18 мг/мл, 19 мг/мл, 20 мг/мл, 21 мг/мл, 22 мг/мл, 23 мг/мл, 24 мг/мл, 25 мг/мл, 26 мг/мл, 27 мг/мл, 28 мг/мл, 29 мг/мл, 30 мг/мл, или используя число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
В некоторых вариантах осуществления предложена композиция, содержащая цердулатиниб и агент, который вводят совместно с цердулатинибом (например, ритуксимаб). В некоторых вариантах осуществления молярное соотношение цердулатиниба к совместно вводимому агенту составляет от приблизительно 300:1 до приблизительно 3:1. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит цердулатиниб и агент, который вводят совместно с цердулатинибом, в молярном соотношении от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:9. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит цердулатиниб и агент, который вводят совместно с цердулатинибом, в молярном соотношении от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:2. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит цердулатиниб и агент, который вводят совместно с цердулатинибом, в молярном соотношении от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:5. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит цердулатиниб и агент, который вводят совместно с цердулатинибом, в молярном соотношении приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит цердулатиниб и агент, который вводят совместно с цердулатинибом, в молярном соотношении приблизительно 1:1, приблизительно 1:2, приблизительно 1:9, приблизительно 2:1 или приблизительно 9:1. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит цердулатиниб и агент, который вводят совместно с цердулатинибом, в молярном соотношении, которое составляет, приблизительно составляет, по меньшей мере составляет или самое большее составляет 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, 100:1 или с использованием числа или диапазона между любыми двумя из этих значений. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит цердулатиниб и агент, который вводят совместно с цердулатинибом, в молярном соотношении, которое составляет, приблизительно составляет, по меньшей мере составляет или самое большее составляет 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100 или с использованием числа или диапазона между любыми двумя из этих значений.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, (например, ритуксимаба), для дозы первого цикла или для доз последующих циклов, составляет или приблизительно составляет 100 мг/м2, 110 мг/м2, 120 мг/м2, 130 мг/м2, 140 мг/м2, 150 мг/м2, 160 мг/м2, 170 мг/м2, 180 мг/м2, 190 мг/м2, 200 мг/м2, 210 мг/м2, 220 мг/м2, 230 мг/м2, 240 мг/м2, 250 мг/м2, 260 мг/м2, 270 мг/м2, 280 мг/м2, 290 мг/м2, 300 мг/м2, 310 мг/м2, 320 мг/м2, 330 мг/м2, 340 мг/м2, 350 мг/м2, 360 мг/м2, 370 мг/м2, 375 мг/м2, 380 мг/м2, 390 мг/м2, 400 мг/м2, 410 мг/м2, 420 мг/м2, 430 мг/м2, 440 мг/м2, 450 мг/м2, 460 мг/м2, 470 мг/м2, 480 мг/м2, 490 мг/м2, 500 мг/м2, 510 мг/м2, 520 мг/м2, 530 мг/м2, 540 мг/м2, 550 мг/м2, 560 мг/м2, 570 мг/м2, 580 мг/м2, 590 мг/м2, 600 мг/м2, 610 мг/м2, 620 мг/м2, 630 мг/м2, 640 мг/м2, 650 мг/м2, 660 мг/м2, 670 мг/м2, 680 мг/м2, 690 мг/м2, 700 мг/м2, 710 мг/м2, 720 мг/м2, 730 мг/м2, 740 мг/м2, 750 мг/м2, 760 мг/м2, 770 мг/м2, 780 мг/м2, 790 мг/м2, 800 мг/м2, 810 мг/м2, 820 мг/м2, 830 мг/м2, 840 мг/м2, 850 мг/м2, 860 мг/м2, 870 мг/м2, 880 мг/м2, 890 мг/м2, 900 мг/м2, 910 мг/м2, 920 мг/м2, 930 мг/м2, 940 мг/м2, 950 мг/м2, 960 мг/м2, 970 мг/м2, 980 мг/м2, 990 мг/м2, 1000 мг/м2 или число или диапазон между любыми двумя из этих значений на дозу или период времени для некоторого числа раз или циклов.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, (например, ритуксимаба), для дозы первого цикла или для доз последующих циклов, составляет или приблизительно составляет 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг или число или диапазон между любыми двумя из этих значений на дозу или период времени для некоторого числа раз или циклов.
В некоторых вариантах осуществления период времени между двумя последовательными дозами составляет или приблизительно составляет каждый день, каждые два дня, каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели, каждые четыре недели, каждый месяц, каждые два месяца, каждые три месяца, каждые четыре месяца, каждые пять месяцев, каждые шесть месяцев, каждые семь месяцев, каждые восемь месяцев, каждые девять месяцев, каждые десять месяцев, каждые одиннадцать месяцев, каждые двенадцать месяцев или число или диапазон между любыми двумя из этих значений. В некоторых вариантах осуществления количество раз или циклов составляет, приблизительно составляет или самое большее составляет 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество агента (например, ритуксимаба) в концентрации приблизительно 1 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 11 мг/мл, 12 мг/мл, 13 мг/мл, 14 мг/мл, 15 мг/мл, 16 мг/мл, 17 мг/мл, 18 мг/мл, 19 мг/мл, 20 мг/мл, 21 мг/мл, 22 мг/мл, 23 мг/мл, 24 мг/мл, 25 мг/мл, 26 мг/мл, 27 мг/мл, 28 мг/мл, 29 мг/мл, 30 мг/мл, или используя число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
В некоторых вариантах осуществления агент, который вводят совместно с цердулатинибом (например, ритуксимаб) вводят по меньшей мере или вводят самое большее 5 раз, 6 раз, 7 раз, 8 раз, 9 раз, 10 раз, 20 раз, 30 раз, 40 раз, 50 раз, 60 раз, 70 раз, 80 раз, 90 раз, 100 раз или с использованием числа или диапазона между любыми двумя из этих значений.
4. Введение и композиции
Цердулатиниб можно вводить в фармацевтических композициях, содержащих эффективное количество цердулатиниба и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Примеры носителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, или типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла, полиэтиленгликоли и физиологически совместимые растворители. Примеры физиологически совместимых растворителей включают стерильные растворы: воду для инъекций (ВДИ), физиологический раствор и декстрозу.
Подходящие дозированные лекарственные формы частично зависят от способа применения или пути введения, например пероральный, трансдермальный, трансмукозальный, ингаляционный или путем инъекции (парентерально). Такие дозированные лекарственные формы должны обеспечивать достижение цердулатинибом клеток-мишеней. Другие факторы хорошо известны в данной области и включают такие факторы, как токсичность и дозированные лекарственные формы задерживают проявление действия соединения или композиции.
Цердулатиниб можно вводить различными путями, включая внутривенный, внутрибрюшинный, подкожный, внутримышечный, пероральный, трансмукозальный, ректальный, трансдермальный или ингаляционный. В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб можно вводить перорально. Для перорального введения, например, цердулатиниб можно ввести в состав обычных пероральных дозированных лекарственных форм, таких как капсулы, таблетки и жидкие препараты, например сиропы, эликсиры и концентрированные капли.
Для применяемых для ингаляции средств цердулатиниб может быть введен в состав сухого порошка или подходящего раствора, суспензии или аэрозоля. Порошки и растворы могут быть приготовлены с подходящими добавками, известными в данной области. Например, порошки могут включать подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, а растворы могут содержать пропиленгликоль, стерильную воду, этанол, хлорид натрия и другие добавки, такие как кислоты, щелочи и буферные соли. Такие растворы или суспензии можно вводить путем ингаляции с помощью спрея, насоса, пульверизатора или распылителя и т. п. Цердулатиниб также можно использовать в комбинации с другими ингаляционными препаратами, например кортикостероидами, такими как пропионат флутиказона, дипропионат беклометазона, ацетонид триамцинолона, будесонид и фуроат мометазона; бета-агонистами, такими как альбутерол, салметерол и формотерол; антихолинергическими агентами, такими как бромид ипратропия или тиотропий; вазодилататорами, такими как трепростинал и илопрост; ферментами, такими как ДНКаза; лечебными белками; иммуноглобулиновыми антителами; олигонуклеотидами, такими как одно- или двухцепочечная ДНК или РНК, миРНК; антибиотиками, такими как тобрамицин; антагонистами мускариновых рецепторов; антагонистами лейкотриенов; антагонистами цитокинов; ингибиторами протеаз; кромолином натрия; недокрилом натрия; и кромогликатом натрия.
Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены, например, путем комбинации цердулатиниба с твердыми наполнителями, необязательно путем измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если желательно, с получением таблеток или ядер драже. Подходящие эксципиенты включают, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и/или поливинилпирролидон (ПВП:повидон). При желании могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Фармацевтические препараты, которые можно использовать перорально, включают твердые капсулы, изготовленные из желатина («желатиновые капсулы»), а также мягкие герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах цердулатиниб может быть растворен или суспендирован в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли (ПЭГ). Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.
В качестве альтернативы может использоваться инъекция (парентеральное введение), например, внутримышечная, внутривенная, внутрибрюшинная и/или подкожная. Для инъекций цердулатиниб вводят в состав стерильных жидких растворов, таких как физиологически совместимые буферы или растворы, такие как физиологический раствор, раствор Хэнка или раствор Рингера. Кроме того, цердулатиниб можно вводить в состав твердой формы и повторно растворять или суспендировать непосредственно перед применением. Также могут быть произведены лиофилизированные формы.
Введение также можно осуществлять трансмукозальными, местными, трансдермальными или ингаляционными средствами. Для трансмукозального, местного или трансдермального введения в составе могут использоваться пенетранты, подходящие для барьера, через который необходимо проникнуть. Такие пенетранты обычно известны в данной области, и включают в себя, например, вещества для трансмукозального введения, соли желчных кислот и производные фузидовой кислоты. Кроме того, для облегчения проникновения можно использовать детергенты. Трансмукозальное введение можно осуществлять за счет использования, например, назальных спреев или суппозиториев (ректальных или вагинальных).
Композиции для местного применения могут введены в состав масел, кремов, лосьонов, мазей и т. п. путем выбора подходящих носителей, известных в данной области. Подходящие носители включают растительные или минеральные масла, белый вазелин (белый мягкий парафин), жиры или масла с разветвленной цепью, животные жиры и высокомолекулярный спирт (более C12). В другом варианте осуществления носители представляют собой те, в которых растворим активный ингредиент. При желании, также могут быть включены эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также агенты, придающие цвет или аромат. Кремы для местного нанесения могут быть составлены из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося пчелиного воска и воды, в которую подмешана смесь активного ингредиента, растворенного в небольшом количестве растворителя (например, масла). Кроме того, введение с помощью трансдермальных средств может включать трансдермальный пластырь или повязку, такую как повязка, пропитанная активным ингредиентом и, возможно, одним или более носителями или разбавителями, известными в данной области.
В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл или сольват вводят перорально без ограничения в отношении приема пищи, например, цердулатиниб можно вводить с едой или без еды.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
В исследовании фазы 1 с повышением дозы, проводимом у взрослых пациентов с рецидивирующими/рефрактерными B-клеточными злокачественными новообразованиями, когортам участников вводили цердулатиниб с последовательным увеличением дозы в соответствии со схемами лечения один раз в сутки (1 р/сут) и два раза в сутки (2 р/сут). Повторные КТ-снимки были получены у 6 пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ), 13 пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ), 12 пациентов диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ) и 6 пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ). У пациентов с ХЛЛ/МЛЛ и ФЛ, у которых наблюдались значимые клинические ответы, проводили определение корреляции ответа опухоли с маркерами ПЗ.
Пациентам в когортах вводили цердулатиниб с последовательным увеличением дозы с повышением уровней доз до тех пор, пока не была установлена максимальная переносимая доза (МПД). Уровень начальной дозы составлял 15 мг перорально 1 р/сут в течение 28 дней (цикл 1), за исключением дней 2 и 3 цикла 1, когда проводилась оценка фармакокинетики (ФК) однократной дозы. При хорошей переносимости цердулатиниба пациенты продолжали получать лечение по решению исследователя до тех пор, пока не начинали соответствовать критериям прекращения лечения.
Реагенты для анализов фармакодинамики
Для индукции событий передачи сигналов клетки были закуплены перечисленные ниже реагенты. Козий IgD к белкам человека (фракция IgG; Bethyl Laboratories Inc., Монтгомери, Техас), фрагмент F(ab)’2 ослиного IgM к белкам человека (Jackson ImmunoResearch, Уэст Гроув, Пенсильвания) и рекомбинантный человеческий IL-2, IL-4, IL-6 и GM-CSF (R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота). Для подготовки цельной крови для внутриклеточного и поверхностного окрашивания антителами использовали буфер для лизиса/фиксации Lyse/Fix и буфер BD FACS/Lyse (BD Biosciences, Сан-Хосе, Калифорния), соответственно. Клеточные линии были идентифицированы с помощью проточной цитометрии с использованием следующих антител: конъюгатов мышиного антитела к человеческим белкам CD3 APC-Cy7 и Alexafluor PE-CF594, конъюгатов CD5 Alexafluor 700, CD14 APC, CD16 APC-Cy7, CD19 FITC и PerCP, CD20 PE-Cy7 и CD56 FITC (BD Biosciences). События внутриклеточного фосфорилирования были обнаружены с использованием конъюгатов кроличьего антитела к белкам человека pSYK Y525/526 PE и pERK Y204 APC (Cell Signaling Technologies, Данверс, Массачусетс) и мышиного антитела к белкам человека pAKT S473 PE-CF594, pSTAT3 Y705 PE, pSTAT5 Y695 PE и pSTAT6 Y641 PE (BD Biosciences). Фенотип поверхности ХЛЛ контролировали с использованием маркеров клеточных линий в сочетании с мышиными антителами к белкам человека CD69 PE, CD86 PE-CF594, CD5 Alexafluor 700 и CXCR4 PerCP (BD Biosciences).
Биоанализ, фармакокинетика и фармакодинамика
В пробирки с K2EDTA собирали образцы крови для определения общих концентраций цердулатиниба в плазме в день 1 до введения препарата и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 12 часов после введения препарата; в день 8 перед введением препарата и через 2 часа после введения препарата; в день 15 перед введением препарата; и в день 28 (окончание первого цикла лечения) перед введением препарата и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 12 часов после введения препарата. Для определения концентрации цердулатиниба в плазме крови человека компанией Alturas Analytics, Inc. (Москоу, Айдахо) был разработан и утвержден метод жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-ТМС). Методы ФК анализа в плазме описаны в Coffey, G., et al., The novel kinase inhibitor PRT062070 (Cerdulatinib) demonstrates efficacy in models of autoimmunity and B-cell cancer. J Pharmacol Exp Ther, 2014. 351(3): p. 538-48. Хроматографические разделения проводили на колонке Phenomenex Synergi Polar-RP (50×2,0 мм, 4 мкм) (Phenomenex, Торранс, Калифорния, США). Анализ ТМС выполняли на тройном квадрупольном масс-спектрометре Sciex API-4000 с источником ионов TurboSpray (Applied Biosystems, Фостер Сити, Калифорния, США). Площадь пика иона продукта цердулатиниба, m/z 394 → 360, измеряли по сравнению с площадью пика иона-продукта внутреннего стандарта, m/z 397→ 363. Внутрианалитическая сходимость (% КВ) и точность (% систематической ошибки) находились в пределах от 0,8% до 4,5% и от -10,1% до 7,8%, соответственно, а межаналитическая сходимость (% КВ) и точность (% систематической ошибки) составляли от 2,0% до 3,8% и от -7,3% до 6,0% соответственно.
Для оценки ФД брали серийные образцы крови в пробирки-вакутайнеры с гепарином лития в день 1 до введения препарата и через 0,5, 1, 2 и 4 часа после введения препарата; в день 8 перед введением препарата и через 2 часа после введения препарата; и в день 28 до введения препарата. Множество анализов было выполнено с использованием образцов для оценки ФД, взятых в день 1 и день 8. SYK-опосредованную передачу сигналов BCR в цельной крови измеряли до и после введения препарата, для чего стимулировали 100 мкл цельной крови с использованием 2 мкл антитела IgD к белкам человека (фракция IgG) и 10 мкг антитела IgM к белкам человека в течение 10 минут при 37 °C, и измеряли индукцию pSYK Y525/526, pAKT S473 и pERK Y204. Аналогичным образом цельную кровь в течение 20 минут стимулировали с использованием 10 нг/мл IL-2 (JAK1/3-зависимый), IL-4 (JAK1/3-зависимый), IL-6 (JAK1/TYK2-зависимый) или GM-CSF (JAK2-зависимый) и измеряли индукцию pSTAT5 Y694 в Т-клетках и NK-клетках, индукцию pSTAT6 Y641 в B-клетках, T-клетках, NK-клетках и моноцитах, индукцию pSTAT3 Y705 в моноцитах, B-клетках и Т-клетки, и индукцию pSTAT5 Y694 в моноцитах, соответственно. Технические подробности этих анализов описаны в Coffey, G., et al., J Pharmacol Exp Ther, 2014. 351(3): p. 538-48. В образцах крови, полученных только у пациентов с ХЛЛ, контролировали экспрессию CD5, CD69, CD86 и CXCR4 на поверхности опухолевых клеток перед введением препарата в дни 1 и 28. Рекомендуемый объем антител наносили непосредственно на 100 мкл цельной крови и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. После этого к крови добавляли 4 мл реагента BD Lyse/Fix для лизиса эритроцитов и фиксации оставшихся лейкоцитов с последующей промывкой и анализом FACS. Для каждого анализа собирали данные с помощью прибора LSR II (BD Bioscience, Сан-Хосе, Калифорния) и анализировали с помощью программного обеспечения Flowjo (Flowjo LLC, Ашленд, Орегон). Перед введением препарата в день 1 проводили нормализацию данных для каждого параметра к индукции с получением процента ингибирования после введения препарата.
Для измерения изменений белковых маркеров воспаления и иммунной функции в дни 1, 8 и 28 перед введением препарата брали цельную кровь для отделения сыворотки. Сразу после отделения образцы сыворотки мгновенно замораживали на сухом льду и хранили при -80 °C. Проводили анализ образцов с использованием мультиплексного анализа на основе технологии Luminex (Myriad RBM, Остин, Техас) с использованием платформ компаний ImmunoMap (40 аналитов) и InflammationMap (45 аналитов). В качестве контроля использовали сыворотку от здоровых доноров.
В-клетки периферической крови выделяли на исходном уровне от пациентов с ХЛЛ с использованием набора для выделения В-клеток RosetteSep в соответствии с протоколом производителя (Stem Cell Technologies, Ванкувер, Канада). Клетки дважды промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором и быстро замораживали на сухом льду в виде осадка. Осадки клеток вместе с фиксированными формалином и залитыми парафином архивными срезами опухоли доставляли в Отделение геномной и молекулярной патологии Медицинского центра Чикагского университета, где с помощью стандартных методов выделяли ДНК и подвергали ее секвенированию нового поколения (NGS), используя инструмент Hi-Seq 2500, см. Kadri, S., et al., Clinical Validation of a Next-Generation Sequencing Genomic Oncology Panel via Cross-Platform Benchmarking against Established Amplicon Sequencing Assays. J Mol Diagn, 2017. 19(1): p. 43-56.
Статистический анализ
Данные были проанализированы с использованием статистического языка R и дополнительных пакетов ggplot2 (Wickham, H., Elegant Graphics for Data Analysis. 2016: Springer-Verlag.) и drc (Ritz, C., et al., Dose-Response Analysis Using R. PLoS One, 2015. 10(12): p. e0146021). Для анализов передачи клеточных сигналов определяли процент ингибирования путем нормализации средней интенсивности флуоресценции (СИФ) рецептор-индуцированных событий фосфорилирования к рецептор-индуцированной СИФ перед введением препарата. Полученные в результате показатели относительной активности проанализировали с помощью нелинейной регрессии до 3-параметрической логарифмически-логистической функции с верхним и нижним пределом, установленным на 100% и 0%. Для анализа иммунных маркеров и маркеров воспаления в сыворотке разные единицы концентрации были преобразованы в общую размерность в пг/мл. Значения ниже и выше предела обнаружения были заменены на половину предела обнаружения и верхний предел соответственно. Для отсутствующих значений подставляли медианный показатель для каждого маркера из группы лечения. Статистически значимые различия между маркером сыворотки здорового человека и пациента во всех циклах (цикл 1 день 1, цикл 1 день 8 и цикл 2 день 1) определяли с помощью парного t-критерия. Уменьшение размерности экспрессии в таблице биомаркеров в сыворотке здоровых людей и пациентов проводили с использованием линейного дискриминантного анализа, как это реализовано в R. Что касается биомаркеров и ответа опухоли, уменьшение уровня биомаркера после лечения было нормализовано к таковому до лечения и коррелировало с максимальным ответом опухоли (рост или уменьшение), представляющим соотношение минимальной площади опухоли после лечения и площади опухоли до лечения. Значимость связи между максимальным ответом опухоли и изменением конкретного биомаркера оценивали с использованием ранговой корреляции Спирмена и p-значения.
Было отмечено, что равновесная Cmax и AUC не оказывали явного влияния на ответ опухоли, но предварительный анализ показал влияние равновесной Cmin (SSCmin). Исследование с увеличением дозы показало хорошую переносимость SSCmin до 1 мкМ. Пациенты с ХЛЛ/МЛЛ в большинстве случаев находились в когортах с более низкими дозами, достигая показателей SSCmin 0,004-0,325 мкM (ФИГ. 1). При этой экспозиции 3 из 5 пациентов достигли >50% уменьшения лимфатических узлов. Один пациент с ХЛЛ, достигший более высокого уровня экспозиции, был включен в исследование после агрессивного рецидива при применении ибрутиниба и не ответил на лечение цердулатинибом. Оказалось, что пациенты с ФЛ по-разному ответили на цердулатиниб, и ответы опухоли были более очевидными при экспозициях с показателем SSCmin в диапазоне 0,729-1,219 мкМ (ФИГ. 1). В этом более высоком диапазоне экспозиции 3 из 6 пациентов достигли частичного ответа (включая одного пациента с трансформированной ФЛ степени 3B), тогда как более низкий показатель SSCmin привел к достижению 2 случаев стабильного заболевания и 1 случаю прогрессирующего заболевания.
Взаимосвязь между ответом опухоли и ингибированием SYK/JAK
Эффективность и селективность целевого ингибирования после перорального приема у пациентов измеряли с помощью различных анализов цельной крови. При переносимых показателях экспозиции наблюдался высокий уровень ингибирования BCR-индуцированного аутофосфорилирования SYK (pSYK Y525/526) и последующей передачи сигналов к ERK(pERK Y204) и AKT (pAKT S473). Точно так же наблюдалось сильное зависимое от концентрации ингибирование передачи сигналов IL-2, IL-4 и IL-6 (зависимых от JAK1, JAK3 и TYK2). Чтобы продемонстрировать специфичность в пределах семейства JAK, авторы изобретения дополнительно провели стимуляцию GM-CSF в образцах пациентов, что индуцировало JAK2-зависимое фосфорилирование STAT5. В соответствии с данными доклинических исследований цердулатиниб продемонстрировал сильное ингибирование членов семейства SYK и JAK и умеренное действие в отношении JAK2. Не наблюдалось ингибирования PMA-опосредованного В-клеточного pERK Y204, что снова указывает на специфичность действия.
Показатели взаимосвязи ФК/ФД для всех выполненных анализов оценивали для определения показателя IC50. Показатели передачи сигналов BCR ингибировались со значениями IC50 в диапазоне 0,33-0,73 мкМ. В зависимости от клеточной линии показатели передачи сигналов JAK/STAT ингибировались со значениями IC50 в диапазоне 0,19-1,11 мкМ. Взаимосвязь между максимальным % изменения объема опухоли и % ингибирования сигнальных путей SYK и JAK в анализах цельной крови представлена на ФИГ. 2. Ингибирование BCR-индуцированного аутофосфорилирования SYK (pSYK Y525/526) значимо коррелировало с ответом опухоли с показателем R равным -0,79 (p=0,02). Четыре из 5 пациентов, у которых наблюдалось ингибирование pSYK Y525/526 на > 50%, достигли частичного ответа. Ингибирование IL-4 в В-клетках и моноцитах (объединенные данные) также значимо коррелировало с ответом опухоли (R равен -0,61; р=0,004), хотя у нескольких пациентов с высоким уровнем ингибирования IL-4 отмечалось предельное уменьшение размера опухоли. Это также наблюдалось при ингибировании передачи сигналов IL-2 вТ-клетках, что значительно коррелировало с ответом опухоли (R равен -0,53; p=0,05), несмотря на тот факт, что несколько пациентов, у которых было достигнуто> 50% ингибирования этого пути, достигли предельных ответов опухоли. Не наблюдалось взаимосвязи между ингибированием передачи сигнала IL-6 и ответом опухоли.
Сывороточные маркеры, которые были повышены на исходном уровне, но на которые не влиял цердулатиниб, в обеих группах пациентов представляли собой HCC4, IL18 и MIG. Кроме того, только у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ на исходном уровне были значительно снижены уровни тромбоспондина, BDNF, DKK1, MPO (миелопероксидаза), CD40, RANTES, MMP9 и ENA78 по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. Из них при лечении цердулатинибом были нормализованы уровни MPO и CD40 в сыворотке. Только у пациентов с ФЛ на исходном уровне были снижены уровни CD40 и BDNF по сравнению со здоровыми добровольцами, причем при лечении цердулатинибом наблюдалась нормализация последнего.
При агрессивных лимфомах (ДВКЛ/МКЛ) наблюдалось ограниченное ингибирование маркеров воспаления в сыворотке.
Затем ответ опухоли был связан с % ингибирования сывороточных маркеров воспаления в день 1 цикла 2 (Ц2Д1). Наблюдалась значимая корреляция между ответом опухоли у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ и снижением уровня CRP и IP10 в сыворотке (ФИГ. 3). У пациентов с ФЛ существовала значительная корреляция между ответом опухоли и ингибированием MIP3β, MDC, IP10, β2M и APRIL (ФИГ. 4). Исходные сывороточные концентрации этих белков не были прогностическими в отношении ответа опухоли на лечение. Эти данные демонстрируют, что цердулатиниб может модулировать системное воспаление, что для некоторых белков было связано с ответом опухоли.
Взаимосвязь между маркерами воспаления и ответом опухоли
У онкологических пациентов часто наблюдается фоновое воспаление, которое можно обнаружить с помощью анализа сывороточного белка. Чтобы оценить это и определить влияние цердулатиниба на системное воспаление, проводили анализы серийных образцов сыворотки, взятых у пациентов, на наличие белков сыворотки, связанных с воспалением и общей иммунной функцией. Были определены сывороточные концентрации 90 белков, 31 из которых постоянно находились ниже пределов обнаружения. На ФИГ. 5A и FIG. 5B представлены результаты анализа оставшихся 59 белков, для которых возможно проведение измерений. На исходном уровне профиль воспаления пациентов с ХЛЛ/МЛЛ и ФЛ был весьма разнообразным, и их можно было отличить друг от друга и от контрольной группы здоровых добровольцев с помощью кластерного анализа, что придает уверенность в достоверности данных.
Как у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ, так и у пациентов с ФЛ, общими сывороточными маркерами, которые были значительно повышены на исходном уровне (день 1 цикла 1; Ц1Д1), были vWF, MIP3β, CRP, HCC4, β2M, VCAM1, IL18, TNFR2, IP10 и MIG (ФИГ. 5A и 5B). Ко дню 8 цикла 1 (Ц1Д8) и дню 1 цикла 2 (Ц2Д1) некоторые из этих маркеров потеряли значимость по сравнению со здоровыми добровольцами, что указывает на нормализацию воспаления при лечении цердулатинибом. По большей части снижение сывороточных маркеров воспаления происходило в течение первых 8 дней терапии цердулатинибом, ко дню 8 цикла 1 (Ц1Д8). Цердулатиниб значительно снижал уровни MIP3β, CRP и VCAM1 как у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ, так и у пациентов с ФЛ.
Клинические ответы
Связанное с лечением цердулатинибом повышение абсолютного числа лимфоцитов (АЧЛ) в крови наблюдалось и у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ, и у пациентов с ФЛ (ФИГ. 6A и 6B). Из 6 пациентов с ХЛЛ/МЛЛ, получавших лечение цердулатинибом, 5 получали лечение достаточно долго, чтобы контролировать уровень АЧЛ, который был увеличен в 0,3-10 раз по сравнению с состоянием перед лечением. Для двух из этих пациентов были дополнительно оценены связанные с лечением изменения в активации поверхности опухолевых клеток и маркеров самонаведения. (ФИГ. 7A и 7B). Как показано на графиках зависимости АЧЛ от времени (ФИГ. 6A и 6B), к началу второго цикла лечения (день 1 цикла 2; Ц2Д1) произошла значительная мобилизация опухолевых клеток в периферической крови. FACS-анализ этих клеток перед лечением (день 1 цикла 1; Ц1Д1) и снова в день 1 цикла 2 (Ц2Д1) выявил снижение экспрессии поверхностных маркеров активации CD69 и CD86, а также снижение экспрессии CD5 (отрицательный регулятор передачи сигналов BCR) и усиление экспрессии CXCR4 (ответственного за самонаведение клеток в лимфоидных тканях). Эти данные позволяют предположить, что цердулатиниб мобилизует опухолевые клетки на периферию и предотвращает их возвращение во вторичные лимфоидные органы.
Генетические аномалии отслеживали посредством секвенирования ДНК нового поколения с использованием OncoPlus, панели из 1212 генов, связанных со злокачественными новообразованиями (Kadri, S., et al., Clinical Validation of a Next-Generation Sequencing Genomic Oncology Panel via Cross-Platform Benchmarking against Established Amplicon Sequencing Assays. J Mol Diagn, 2017. 19(1): p. 43-56). Свежие образцы опухолей были получены из периферической крови 6 пациентов с ХЛЛ до введения цердулатиниба, а также из архивных биоптатов опухолей, полученных от 4 пациентов с ФЛ и 1 пациента с МКЛ. Список наблюдавшихся мутаций приведен в таблице 3.
Таблица 3
Пациент | Заболевание | % Изменения опухоли (ИО) | Соответствующие мутации |
1 | ХЛЛ с рецидивом после лечения ибрутинибом | 100 | EP300, P53, BTKC481, NOTCH1, SPEN, PIK3R1, PCDHGA2, MYOM2, KMT2D |
2 | ХЛЛ с рецидивом после лечения ибрутинибом | 100 | EP300, TP53, BTKC481, XPO1, WHSC1, MED12 |
3 | МКЛ | 42 | ID3, SETD2, WHSC1, KMT2C, ATM, KMT2D, SOCS1, MED12 |
4 | ФЛ | 1 | NOTCH2, FAT3, FAT4, EGR2, CREBBP, KLHL14, ASXL1 |
5 | ФЛ | -6 | FAT4, CCND3, MYOM2, KMT2D, BCL2, ZMYM3 |
6 | ФЛ | -12 | BCL6, FAT4, NOTCH1, KMT2D, BCL2, TCF3 |
7 | ХЛЛ | -14 | NOTCH1, TP53, SETD2, SIGLEC10 |
8 | ФЛ | -20 | ARID1A, STAT6S86A, AXIN1, CD79B, ZMYM3 |
9 | ХЛЛ | -27 | SPEN, PCLO |
10 | ХЛЛ | -52 | TET2, A20, MK167, FAT3, ATM, KRAS |
11 | ХЛЛ | -59 | NOTCH1, REL, HIST1H1E, KMT2C |
12 | ХЛЛ | -64 | KMT2D, MK167, TP53, SF3B1 |
Клиническая активность наблюдалась у пациентов с ХЛЛ, несущих мутации NOTCH1, ATM, TP53 и KRAS. Один из пациентов, ответивших на лечение, имел делецию 17p, охватывающую локус TP53. Важно отметить, что у двух пациентов с ХЛЛ с рецидивом после лечения ибрутинибом, у которых наблюдалось прогрессирование в пределах первого цикла терапии цердулатинибом, были обнаружены 3 общие уникальные мутации: TP53, EP300 и BTKC481S. Генетические корреляты при ФЛ были более ограниченными: по результатам данных, полученных от 4 пациентов, у 3 из них было достигнуто стабильное заболевание как лучший ответ на терапию, а у одного наблюдалось прогрессирование заболевания. Несмотря на то, что экспозиции были значительно ниже, чем при дозе, применявшейся в фазе 2 (30 мг 2 р/сут, SSCmin ~0,8 мкM), два пациента с наилучшими ответами, для которых имелась генетическая информация, имели мутации в ZMYM3, KMT2D, FAT4, BCL2, BCL6 и STAT6. Наконец, выраженная клиническая активность наблюдалась у пациента с трансформированной ФЛ, у которого наблюдалась повышенная экспрессия MYC, BCL2 и BCL6, определенная с помощью иммуногистохимии (лимфома «тройного попадания»).
Пациенты с ФЛ имели наибольшую медианную продолжительность экспозиции, составлявшую 33,9 недели по сравнению с пациентами с ХЛЛ/МЛЛ и aНХЛ, у которых этот показатель был равен 11,2 и 7,9 недели соответственно. Продолжительность применения цердулатиниба для каждого из пациентов, которым вводили препарат, показана на ФИГ. 8.
События фосфорилирования, более удаленные от BCR, а именно pERK Y204 и pAKT S473, по-видимому, ингибируются сильнее по сравнению с сайтом аутофосфорилирования SYK Y525/526, что, возможно, отражает порог ингибирования SYK, при котором сигнальный путь отключается. Согласно расчетам показатель IC50 для цердулатиниба против передачи сигналов BCR находится в диапазоне от 0,17 до 0,74 мкМ после перорального приема, что отражает нижний и верхний пределы доверительных интервалов для ERK и AKT. Два анализа, проведенных для мониторинга активации пути JAK/STAT в В-клетках, представляли собой индуцированные IL-4 и IL-6 pSTAT6 Y641 и pSTAT3 Y705, соответственно. Подавление передачи сигналов IL-4 было достаточно вариабельным среди пациентов, при этом средний показатель IC50 составлял 1,08 мкМ (ДИ; 0,36-1,79 мкМ). Передача сигналов IL-6 ингибировалась с более последовательной эффективностью у пациентов со средним показателем IC50 равным 0,22 мкМ (ДИ; 0,14-0,61). Важно отметить, что ингибирование BCR-опосредованного SYK Y525/526 и IL-4-опосредованного pSTAT6 Y641 значительно коррелировало с ответом опухоли. Эти корреляции подтверждают предполагаемый механизм противоопухолевой активности цердулатиниба.
Во время исследования повышения дозы полное ингибирование в большинстве анализов передачи сигналов SYK и JAK было достижимо при переносимых экспозициях. Выбранная для фазы 2 доза 30 мг два раза в сутки нацелена на достижение показателя SSCmin приблизительно 0,8 мкМ, что, как ожидается, будет поддерживать > 50% ингибирования SYK и JAK в большинстве анализов цельной крови в течение суток. Соотношение максимальной и минимальной экспозиции по результатам измерений в периферической крови у пациентов составляет примерно 2:1, что указывает на то, что доза в фазе 2 обеспечивает почти полное ингибирование сигнальных сетей SYK/JAK в течение суток. Однако экспозиция и степень ингибирования мишени в фактическом микроокружении опухоли неизвестны, и поэтому они могут быть выше или ниже, чем мы оцениваем по результатам анализов цельной крови.
У пациентов, включенных в это исследование, наблюдалось воспаление различной степени. Характер воспалительного ответа имел достаточные отличия среди подгрупп пациентов с заболеваниями и здоровых субъектов, таким образом, их можно было различить с помощью кластерного анализа. Если предположить, что неэффективный иммунный ответ на опухоль привел к воспалительной среде, которая теперь поддерживает рост и выживание опухоли, то подавление этих воспалительных сигналов может оказать негативное влияние на опухоль. Цердулатиниб быстро (в течение первой недели терапии) и значительно снижал сывороточные концентрации некоторых белковых маркеров воспаления. Более того, уменьшение количества некоторых из этих сывороточных белков со временем при применении терапии значительно коррелировало с ответом опухоли. При ФЛ это были APRIL, β2M, IP10, MDC и MIP3β. Эти данные позволяют предположить, что одним из механизмов, посредством которого цердулатиниб может проявлять противоопухолевую активность, является нарушение ключевых сигналов, ответственных за организацию микроокружения опухоли.
ДНК получали из фиксированных формалином архивных срезов опухолей, полученных от 4 пациентов с ФЛ и одного пациента с МКЛ, в дополнение к выделению из циркулирующих опухолей ХЛЛ из цельной крови перед лечением, и подвергали секвенированию нового поколения. Этот ограниченный набор данных позволил предположить фармакогеномную взаимосвязь. У двух пациентов с ХЛЛ, которые не ответили на терапию цердулатинибом, наблюдался рецидив после применения ибрутиниба до включения в исследование и имели агрессивное заболевание. Оба этих пациента были носителями миссенс-мутаций в EP300 (Ser697Arg у одного и Cys1247Phe у другого), TP53 (Glu285Lys у одного и Arg273Cys у другого) и BTK (Cys481Ser у обоих). Интересно, что у одного пациента с ФЛ, у которого случился рецидив после предшествующей терапии с применением 5 лекарственных средств, включая прогрессирование заболевания при применении бендамустина/ритуксимаба, прогрессирование заболевания при применении ибрутиниба, ответ продолжительностью менее 4 месяцев при применении R-CHOP в качестве последних трех терапевтических средств, имелась новая мутация в STAT6 (Ser86Ala), содержащаяся в пределах домена димеризации STAT. У этого пациента были достигнуты концентрации цердулатиниба в сыворотке от SSCmin до SSCmax в диапазоне 0,32-0,38 мкМ, что значительно ниже, чем экспозиция в нашей фазе II, и тем не менее, у него наблюдалось 20% уменьшение объема опухоли с продолжительностью ответа > 6 месяцев. Дополнительными мутациями, связанными с тремя пациентами с ХЛЛ с наибольшим уменьшением поражения лимфатических узлов, были REL (Ile354Thr), компонент NFkB2, TET2 (Met66Leu), диоксигеназа, регулирующая статус метилирования ДНК, A20 (Gln150Arg), ингибитор NFkB и HIST1H1E (Ala47Val).
Таким образом, данные, полученные в исследовании фазы 1 с повышением дозы, позволили идентифицировать дозу для фазы 2, которая хорошо переносилась, обеспечивала достижение уровней лекарственного средства, которые приводили к высокому уровню ингибирования сигнальных путей SYK и JAK, и демонстрировала доказательства противоопухолевой активности. Исследование фазы 2 продолжается, чтобы установить безопасность и эффективность цердулатиниба у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ и ФЛ.
Пример 2
Это исследование предназначено для подтверждения безопасности и эффективности цердулатиниба в дозе 30 мг перорально 2 р/сут у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной (р/р) B- и T-клеточной лимфомой. Было разрешено снижение дозы до минимум 15 мг 2 р/сут. Ответ оценивали по критериям классификации Лугано.
В исследование было включено девяносто девять пациентов (ФЛ: 36, ХЛЛ/МЛЛ: 28, ПТКЛ: 18, лимфома маргинальной зоны: 8, агрессивная: 5, макроглобулинемия Вальденстрема: 4) (таблица 4). Медиана возраста составляла 68 (42-93) лет, а медиана количества предшествующих видов терапии составляла 3 (1-13) (таблица 5). 30 пациентов ранее проходили терапию ингибитором BTK, PI3K или BCL-2. Наиболее частыми НЯ любой степени тяжести являлись диарея (42%), утомляемость (36%) и тошнота (32%). НЯ 3+ степени тяжести, встречающиеся у ≥ 5% пациентов, включают нейтропению (18%), повышение уровня липазы (15%), пневмонию (12%), диарею (10%) и утомляемость (7%). У 5 пациентов были зарегистрированы инфекции 5-й степени, которые считались связанными с исследуемым препаратом (3 из 5 в когорте ХЛЛ). Целевой диапазон ФК был достигнут при среднем значении SSCmin ~0,8 мкМ.
Наблюдался 61% ЧОО у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ, 49% у пациентов с ФЛ и 47% у пациентов с ПТКЛ (5 ПО, 2 ЧО у 15 пациентов) (таблица 6). Первый пациент с ПТКЛ достиг ПО и применял лекарственное средство до 11 месяцев. Ответы обычно возникали после 2 циклов лечения. Устойчивые ЧО наблюдались у пациентов, у которых происходил рецидив на терапии ингибитором BTK (ХЛЛ: 5+ месяцев, МВ: 7+ месяцев, ФЛ: 12 месяцев), венетоклаксом (МЛЛ: 18+ месяцев) и тенализибом (ПТКЛ: 3+ месяца). Будут представлены обновленные данные по ФК/ФД, безопасности и эффективности.
Восемнадцать из этих пациентов были пациентами с рецидивирующей/рефрактерной ПТКЛ, включая ПТКЛ-НУ (7), АИТЛ (6), АККЛ (2), ГСТКЛ (1), гамма-дельта ТКЛ (1) и ТКЛЭ (1); медиана возраста составляла 70 лет [48-84]; предшествующая трансплантация 28%; и 44% были рефрактерны к последней применяемой терапии. Одиннадцать пациентов были оценены на предмет клинического ответа, 3 пациента прекратили лечение до проведения оценки (2 из-за прогрессирования; 1 отозвал согласие) и 4 пациента еще не прошли оценку. У семи пациентов был зарегистрирован ответ (ЧОО 47%). Из них 5 достигли ПО после 2 циклов, 2 достигли ЧО и 2 - СЗ. Большинство ответов наблюдались при ПТКЛ-НУ и АИТЛ.
Хотя устойчивость ответа на применение цердулатиниба при ПТКЛ все еще не определена, первые два пациента, достигшие ответа (оба ПО) до сих пор принимают препарат с продолжительностью ответа 10 и 6 месяцев соответственно (что соответствует 12 и 8 месяцам лечения соответственно). Пациент с ПО был направлен на аллогенную трансплантацию и подвергся цензурированию после цикла 2. Еще один пациент достиг полной ремиссии целевого поражения, но прекратил терапию из-за появления нового поражения.
Важно отметить, что ПО и ЧО были зарегистрированы у пациентов, у которых наблюдалась неэффективность применения нескольких линий терапии, включая CHOP, брентуксимаб+ритуксимаб, ритуксимаб+CHOP, гемцитабин+оксиплатин, гемцитабин, стероиды в высоких дозах, леналидомид, EPOCH, BEAM, BEAM/R-CHEP, ABVD, иксазомиб, босутиниб, фенретинид, пралатрексат, ромидепсин, белиностат и экспериментальный ингибитор PI3K, RP-6530. Один пациент с АИТЛ, который достиг ПО при применении цердулатиниба, получал ранее 10 различных видов лечения и у него наблюдалось ПЗ при лечении ромидепсином, босутинибом, брентуксимабом и гемцитабином+оксиплатином.
Наиболее частыми НЯ любой степени тяжести были диарея (33%), утомляемость (22%), повышение уровня липазы (17%) и тошнота (17%). НЯ 3+ степени тяжести, встречающиеся у ≥ 2 пациентов, включают нейтропению (4), диарею (3), повышение уровня липазы (2) и пневмонию (2). Целевой диапазон ФК был достигнут при среднем значении SSC min ~0,8 мкМ.
Таблица 4
Начальная доза | ХЛЛ/МЛЛ | ФЛ | Другая вНХЛ* | ПТКЛ | aНХЛ** | Всего |
35 мг 2 р/сут | 6 | 2 | 4 | 0 | 5 | 17 |
30 мг 2 р/сут | 22 | 34 | 8 | 18 | 0 | 72 |
Всего | 28 | 36 | 12 | 18 | 5 | 99 |
* вялотекущая лимфома
** агрессивная лимфома
Таблица 5
ХЛЛ/МЛЛ | ФЛ | Другая вНХЛ | ПТКЛ | aНХЛ | Все | |
n=28 | n=36 | n=12 | n=18 | n=5 | N=99 | |
Мужской пол, n (%) | 16 (57) | 19 (68) | 8 (67) | 8 (73) | 4 (80) | 55 (65) |
Медиана возраста, годы [диапазон] | 70 [52-93] | 64 [42-81] | 65 [45-88] | 70 [48-84] | 78 [61-93] | 68 [42-93] |
Медианное кол-во предыдущих схем лечения [диапазон] | 3 [1-13] | 3 [1-8] |
3 [1-5] |
3 [1-9] |
3 [1-4] |
3 [1-13] |
Предшествующие терапевтические средства, n (%) † Антитело к CD20 Бендамустин Любой алкилирующий агент Флударабин Антрациклины Любой ингибитор пути BCR |
27 (96) 10 (36) 21 (75) 9 (32) 5 (18) 13 (46) |
35 (97) 19 (53) 31 (86) 0 17 (47) 10 (28) |
12 (100) 5 (42) 10 (83) 0 3 (25) 3 (25) |
3 (17) 2 (11) 16 (89) 0 14 (78) 2 (11) |
5 (100) 1 (20) 5 (100) 0 3 (60) 1 (20) |
82 (83) 37 (37) 83 (84) 9 (9) 42 (42) 29 (29) |
Рефрактерное заболевание, n (%) | 11 (39) | 11 (39) | 6 (50) | 8 (44) | 0 | 36 (36) |
Таблица 6
Ответ | ХЛЛ/ МЛЛ | ФЛ | Другая вялотекущая лимфома | ДВКЛ, тФЛ и MCL | ПТКЛ |
N: | 28 | 31 | 12 | 5 | 15 |
ЧОО ПО (%) ЧО (%) СЗ (%) ПЗ (%) |
61% 1 (4) 16 (57) 2 (7) 1 (4) |
49% 3 (10) 12 (39) 8 (26) 3 (10) |
42% 0 5 (42) 2 (17) 4 (33) |
20% 0 1 (20) 1 (20) 3 (60) |
47% 5 (33) 2 (13) 2 (13) 5 (33) |
NE/Безопасность | 8 | 5 | 1 | 0 | 1 |
Таблица 7. Предшествующее применение терапевтических средств у пациентов с ПТКЛ c ПО
Заболевание | Предшествующие терапевтические средства |
ПТКЛ-НУ | CHOP, бендамустин-ритуксимаб, бендамустин, ромидепсин |
АИТЛ | CHOEP → BEAM/ASCR |
ПТКЛ-НУ | EPOCH, пралатрексат |
АИТЛ | BEAM |
АИТЛ | ABVD, ромидепсин, ромидепсин, белиностат, RP-6530, фенретинид |
АИТЛ | ABVD, CHOP, ромидепсин, иксазомиб, босутиниб, брентуксимаб, гемцитабин-оксалиплатин, стероиды в выс. дозах, леналидомид, RP-6530 |
АИТЛ | R-CHOP, гемцитабин |
У обоих пациентов с полными ответами при ПТКЛ-НУ имелось фолликулярное поражение.
Цердулатиниб в дозе 30 мг 2 р/сут продемонстрировал хорошую переносимость и эффективность при интенсивно предварительно пролеченных р/р B и T-клеточных НХЛ, включая ПТКЛ.
Пример 3
Для изучения эффектов цердулатиниба при применении в виде монотерапии и в комбинации с венетоклаксом использовали анализы CellTiter Glo, Edu и анализ с каспазой 3. Процент ингибирования определяли относительно контроля-носителя. Включение Edu и расщепление каспазой 3 проводили с использованием анализов на основе FACS и CellTiter Glo в 96-луночном черном планшете.
Клеточные линии фолликулярной лимфомы (ФЛ) SU-DHL6, DOHH2 или WSU-FSCCL обрабатывали цердулатинибом в присутствии или в отсутствие венетоклакса в указанных концентрациях в течение 24-72 часов и проводили анализ Edu, CellTiter-Glo, аннексина V/PI и CellTiter-Glo).
Лизаты цельных клеток подвергали иммуноблоттингу на 12% гелях и зондировали указанными антителами, используя установленные протоколы. Цитометрию Phosphoflow выполняли на аппарате LSRII после фиксации клеток в 4% PFA и пермеабилизации с 50% метанола. Окрашивание фосфо-антителами проводили в течение 1 часа при комнатной температуре.
Цердулатиниб был функциональным в линиях клеток ФЛ и мог ингибировать исходную экспрессию фосфо (p)AKT и pERK, а также передачу сигналов, опосредованную антителами IgM и антителами IgG.
Цердулатиниб в синергии с венетоклаксом индуцирует апоптоз в клетках ХЛЛ, частично за счет подавления MCL-1. Это важно, поскольку активация MCL-1 является ключевым механизмом устойчивости к венетоклаксу.
Независимо от используемого анализа, комбинация цердулатиниба и венетоклакса неизменно приводила к более сильной остановке роста и апоптозу в этих линиях ФЛ.
Цердулатиниб оказывал минимальное влияние на экспрессию Bcl-2 в линиях ФЛ, но приводил к понижающей модуляции Mcl-1, которая была наиболее выражена в клетках WSU-FSCCL, оказывая при этом минимальное влияние в других линиях. Bim увеличивался на уровне РНК как в клетках WSU, так и в DHL6, тогда как уровни РНК Mcl-1 оставались неизменными при применении монотерапии цердулатиниба и его комбинации с венетоклаксом.
Для оценки комбинации цердулатиниба и венетоклакса проводились исследования ксенотрансплантатов на голых мышах. Голым мышам подкожно инокулировали 106 клеток SU-DHL6. Когда опухоль достигла размера 200 мм3, мышей случайным образом рандомизировали в 4 группы: применение носителя, применение только цердулатиниба, только венетоклакса или комбинации цердулатиниба и венетоклакса. Цердулатиниб в комбинации с венетоклаксом приводил к более сильному снижению роста опухоли по сравнению с другими видами лечения. В опухолях, для лечения которых применяли цердулатиниб, наблюдалось увеличение экспрессии Bim без изменения MCL-1, что согласуется с нашими данными in vitro.
Пример 4
Случаи первичной ХЛЛ лечили с использованием и без использования IL-4/CD40 в присутствии или в отсутствие ибрутиниба, иделализиба, энтосплетиниба, PRT062607 или цердулатиниба (все по 1 мкМ). Исследования комбинированного лечения проводили с применением 10 или 100 нМ венетоклакса или 300 и 1000 нМ препарата S63846. Жизнеспособность клеток оценивали с помощью аннексина V/PI с использованием проточной цитометрии, а изменения экспрессии белка с помощью иммуноблоттинга.
Клетки ХЛЛ обрабатывали IL-4/CD40L или контрольным носителем и проводили иммуноблоттинг для определения экспрессии белка семейства Bcl-2. На исходном уровне Mcl-1, Bcl-XL и белок Bim экспрессировались на относительно низких уровнях по сравнению Bcl-2. Однако обработка IL-4/CD40L индуцировала существенное и значительное увеличение Mcl-1 и Bcl-XL по сравнению с обработкой контролем-носителем, в то время как экспрессия Bcl-2 и Bim оставалась относительно стабильной. Клетки ХЛЛ, предварительно обработанные ибрутинибом, иделализибом, энтосплетинибом, PRT062607 или цердулатинибом, значительно снижали индуцированную IL-4/CD40L экспрессию Mcl-1 и Bcl-XL, однако во всех случаях цердулатиниб вызывал более сильное ингибирование этих белков по сравнению с другими ингибиторами киназ. Интересно, что обработка всеми ингибиторами киназы BCR приводила к увеличению экспрессии Bim как на уровне РНК, так и на уровне белков. Однако при эквивалентных концентрациях препарата Bim индуцировался до более высоких уровней после обработки цердулатинибом по сравнению с обработкой иделализибом и ибрутинибом. Совместную локализацию Bim с белками Bcl-2 и Mcl-1 исследовали с помощью иммунопреципитации. Во всех случаях ХЛЛ in vitro Bim имеет совместную локализацию в основном с Bcl-2 и в меньшей степени с Mcl-1. Венетоклакс и S63845 синергично взаимодействуют со всеми ингибиторами киназы BCR, включая цердулатиниб, с индуцированием более высоких уровней гибели клеток ХЛЛ за счет вытеснения Bim.
Пример 5
В открытом рандомизированном, состоящем из 3 периодов, перекрестном исследовании здоровые субъекты получали цердулатиниб в дозе 30 мг перорально. Лечение в 3 периодах включало применение препарата натощак, с использованием рациона питания с высоким содержанием жиров и с применением ингибитора протонной помпы (ИПП) эзомепразола с 14-дневным вымыванием между видами лечения. Образцы крови брали в течение 72 часов после лечения цердулатинибом. Конечными точками оценки ФК были площадь под кривой (AUC), максимальная концентрация (Cmax), время до Cmax (Tmax) и период полужизни (T1/2).
В группах применения натощак, после приема пищи и совместно с ИПП было 22, 24 и 21 человек соответственно. По сравнению с группой применения препарата натощак, прием пищи и ИПП не оказывали значительного влияния на AUC и Cmax цердулатиниба, и при этом наблюдались аналогичные показатели T1/2 (таблица 8). При применении цердулатиниба с приемом пищи наблюдалась небольшая задержка медианы Tmax.
Несмотря на то что при приеме пищи или ИПП наблюдалось небольшое увеличение экспозиции цердулатиниба, клинически значимого влияния на ФК цердулатиниба зарегистрировано не было. Эти предварительные результаты показывают, что цердулатиниб можно назначать независимо от приема пищи или ИПП.
Таблица 8. Предварительные ФК-параметры цердулатиниба
Лечение | Tmax Медиана (ч) |
T1/2 Среднее значение (ч) |
Cmax Среднее значение (нг/мл) |
AUC0-inf Среднее значение (ч∙нг/мл) |
|
Натощак | Среднее геометрическое | 4,0 | 14,5 | 168 | 3460 |
% КВ | (3,0-6,0) | 15,2 | 36,5 | 38,2 | |
После еды | Среднее геометрическое | 6,00 | 13,6 | 187 | 4060 |
% КВ | (4,0-12,0) | 18,4 | 26,0 | 36,1 | |
ИПП | Среднее геометрическое | 4,0 | 14,5 | 170 | 3680 |
% КВ | (3,0-6,0) | 16,9 | 37,4 | 36,8 | |
Соотношение натощак/после еды (90% ДИ) |
1,11 (1,01-1,22) |
1,16 (1,10-1,22) |
|||
Соотношение ИПП/после еды (90% ДИ) |
1,02 (0,92-1,12) |
1,06 (1,01-1,12) |
Пример 6
Клетки ХЛЛ без мутаций и клетки ХЛЛ с мутацией обрабатывали с применением 10 нг/мл IL-4 и без него в течение 24 часов в присутствии или в отсутствие 1 мкМ цердулатиниба. Для определения экспрессии белка при разных видах обработки использовали иммуноблоттинг. На Фиг. 9A и 9B показано, что IL-4 значительно увеличивает экспрессию белков GABA1, FOXP1, SOCS1 и SOCS3, в то время как обработка цердулатинибом подавляет этот эффект. На Фиг. 10A-10G, 11A-11G и 12A-12G показана кратность изменения экспрессии белка.
Пример 7
Двойной ингибитор SYK/JAK цердулатиниб при применении в качестве монотерапии и в комбинации с ритуксимабом демонстрирует быстрые и стойкие ответы опухолей в исследовании фазы 2 у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой
Базовая информация:
Фолликулярная B-клеточная лимфома (ФЛ) является наиболее распространенной вялотекущей лимфомой, лечение которой в настоящее время проводится с помощью терапии первой линии, включающей моноклональные антитела к CD20 в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией (например, CHOP, бендамустином). Основываясь на текущем понимании патологии заболевания, в настоящее время исследуются несколько таргетных агентов в условиях рецидива/рефрактерности (р/р), что подкрепляется недавней регистрацией иделализиба, копанлизиба, дувелизиба, нацеленных на передачу сигналов рецептора антигена В-клеток посредством ингибирования PI3K. Несмотря на последние достижения, остается потребность в хорошо переносимых и эффективных терапевтических вариантах для лечения пациентов с р/р ФЛ.
SYK является ключевым регулятором передачи сигналов BCR (выше BTK и PI3K), и его ингибирование с помощью энтосплетиниба продемонстрировало клиническую активность при B-клеточных злокачественных новообразованиях (Sharman et al, 2013 and 2014; Walker et al, 2016). Важно отметить, что рост ФЛ может дополнительно поддерживаться аутокринными цитокинами или цитокинами, происходящими из микроокружения. Исследование микроокружения опухоли ФЛ дает возможность предположить важную ось передачи сигналов IL-4, критическую для выживания. По сравнению с непораженными узлами, лимфатические узлы пациентов с ФЛ имеют большее количество фолликулярных хелперных Т-клеток, которые экспрессируют высокие уровни IL-4, которые, по-видимому, поддерживают опухоль через активацию пути JAK1/3 (Pangault et al, 2010).
Цердулатиниб является пероральным обратимым АТФ-конкурентным двойным ингибитором киназ семейства SYK и JAK (JAK1, JAK3 и TYK2), предназначенным для лечения р/р ФЛ, и ранее сообщалось о ~ 45% ЧОО при его применении для лечения р/р ФЛ в качестве монотерапии. Данные доклинических исследований также дают возможность предположить наличие синергизма с венетоклаксом, вероятно как следствие опосредованной цердулатинибом потери экспрессии MCL-1 и индукции BIM опухолями. Более того, исследования ксенотрансплантатов показывают, что цердулатиниб не влияет на противоопухолевую активность ритуксимаба, означая, что эти два агента могут хорошо сочетаться при клиническом применении для повышения противоопухолевой активности. В настоящем описании авторы изобретения сообщают об обновленных результатах, полученных в исследовании фазы 2а увеличения дозы, в котором цердулатиниб оценивали при применении в виде монотерапии, а также оценивали первоначальные результаты применения цердулатиниба в комбинации с ритуксимабом при р/р ФЛ.
Способы: Это исследование фазы 2а увеличения дозы было проведено с применением цердулатиниба в дозе 30 мг перорально 2 р/сут у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной (р/р) B-клеточной лимфомой. Было разрешено снижение дозы до минимум 15 мг 2 р/сут. Ответы пациентов на лечение цердулатинибом и комбинацией цердулатиниба и ритуксимаба оценивали по критериям классификации Лугано.
В общей сложности 40 пациентов были включены в единственную когорту лечения цердулатинибом и 11 пациентов - в когорту комбинированной терапии цердулатинибом и ритуксимабом. Медиана возраста составляла 64 (42-81) года, а медиана количества предшествующих видов терапии составляла три (1-8). 50 (98%) пациентов ранее получали терапию антителом к CD20, а 8 (16%) пациентов ранее получали ингибиторы PI3K или BTK. Наиболее частыми побочными эффектами (НЯ) любой степени были диарея (47%), тошнота (37%), повышение уровня липазы (29%) и повышение уровня амилазы (22%). НЯ 3+ степени тяжести, встречающиеся у более 5% пациентов, включают повышение уровня липазы (24%), диарею (12%), повышение уровня амилазы (10%), тошноту (8%), гипертензию (8%) и нейтропению (6%). Инфекции 3+ степени развились у 6 (12%) пациентов. У одного пациента развилась полиорганная недостаточность 5-й степени, потенциально связанная с применением исследуемого препарата. Повышение уровня амилазы и липазы обычно не было связано с болью в животе или панкреатитом. Профиль безопасности в когорте комбинированной терапии оказался аналогичным профилю безопасности при монотерапии цердулатинибом.
Ответы, наблюдаемые для обеих когорт, включали: ЧОО 46% (5 ПО и 13 ЧО из 40 пациентов) в когорте с одной группой и ЧОО 67% (4 ЧО из 6 пациентов) в когорте комбинированной терапии. Ответы обычно возникали после 2 циклов лечения. Ответы были устойчивыми в когорте с одной группой, и 10 пациентов принимали препарат более одного года. Все пациенты в когорте комбинированной терапии продолжали принимать препарат (до 6 месяцев).
Таким образом, данные исследования фазы 2а по расширению дозы показали, что рекомендованная для фазы 2 доза цердулатиниба 30 мг 2 р/сут обладает хорошей переносимостью и эффективностью при интенсивно предварительно пролеченных р/р ФЛ. Комбинация цердулатиниба с ритуксимабом хорошо переносилась и привела к уменьшению опухолей у всех обследованных пациентов, причем оба пациента, достигшие СЗ, продемонстрировали более чем 40% уменьшение исходных целевых опухолей при первом повторном сканировании.
В настоящем документе изобретение было описано широко и в общем. Каждый из более узких видов и подвидовых групп, входящих в общее описание, также образует часть изобретения. Это включает в себя общее описание с оговоркой или отрицательным ограничением, удаляющим какой-либо объект изобретения из рода, независимо от того, указан конкретно или нет опущенный материал в данном документе.
Все публикации, патентные заявки, патенты и другие источники, упомянутые в данном документе, явно включены в качестве ссылки во всей их полноте, в той же степени, как если бы каждая из них была включена в данный документ посредством ссылки отдельно. В случае конфликта настоящее описание, включая определения, является превалирующим.
Следует понимать, что хотя данное раскрытие описано в связи с вышеприведенными вариантами осуществления, приведенное выше описание и примеры предназначены лишь для иллюстрации и не ограничивают объем раскрытия. Для специалистов в области техники, к которой принадлежит данное описание, будут очевидны другие аспекты, преимущества и модификации в рамках раскрытия настоящего изобретения.
Claims (32)
1. Способ лечения Т-клеточной лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Т-клеточная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную Т-клеточную лимфому.
3. Способ по п. 1, в котором Т-клеточную лимфому ранее не лечили агентом для лечения Т-клеточной лимфомы.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что Т-клеточная лимфома выбрана из периферических Т-клеточных лимфом, периферических Т-клеточных лимфом неуточненных, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, фолликулярной Т-клеточной лимфомы, анапластической крупноклеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией, Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, Т-клеточного лейкоза, назальной NK/Т-клеточной лимфомы, гепатоспленальной Т-клеточной лимфомы и кожной Т-клеточной лимфомы.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Т-клеточная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную периферическую Т-клеточную лимфому.
6. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что Т-клеточная лимфома представляет собой периферическую Т-клеточную лимфому неуточненную.
7. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что Т-клеточная лимфома представляет собой ангиоиммунобластную лимфому.
8. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что Т-клеточная лимфома представляет собой анапластическую крупноклеточную лимфому.
9. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что Т-клеточная лимфома представляет собой гепатоспленальную Т-клеточную лимфому.
10. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что Т-клеточная лимфома представляет собой Т-клеточную лимфому, ассоциированную с энтеропатией.
11. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что Т-клеточная лимфома представляет собой кожную Т-клеточную лимфому.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что кожная Т-клеточная лимфома представляет собой грибовидный микоз или синдром Сезари.
13. Способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется одна или более мутаций в FAT4, CCND3, MYOM2, ZMYM3, NOTCH1, KMT2D, TCF3, ARID1A, AXIN1, SYK, JAK1, JAK3 и/или TYK2, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
14. Способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется одна или более мутаций в ZMYM3, KMT2D, FAT4, SYK, JAK1, JAK3 и/или TYK2, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
15. Способ по п. 13 или 14, отличающийся тем, что пациент дополнительно имеет одну или более мутаций в BCL2 и/или BCL6.
16. Способ по любому из пп. 13-15, отличающийся тем, что лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную лимфому.
17. Способ по любому из пп. 13-16, отличающийся тем, что лимфома представляет собой вялотекущую лимфому или B-клеточный острый лимфоцитарный лейкоз.
18. Способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется одна или более мутаций в NOTCH1, SETD2, SIGLEC10, SPEN, PCLO, TET2, MK167, FAT3, KRAS, REL, HIST1H1E, KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
19. Способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется одна или более мутаций в SETD2, SIGLEC10, SPEN, PCLO, TET2, MK167, FAT3, KRAS, REL, HIST1H1E, KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
20. Способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется одна или более мутаций в TET2, MK167, FAT3, KRAS, HIST1H1E, KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
21. Способ по любому из пп. 18-20, отличающийся тем, что пациент дополнительно имеет одну или более мутаций в SYK, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, TP53, STAT, A20 и/или ATM.
22. Способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого наблюдается экспрессия выше нормального стандартного уровня по меньшей мере одного белка из группы, состоящей из Mcl-1, GABA1, FoxP1, SOCS1 и SOCS3, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
23. Способ по любому из пп. 1-22, дополнительно включающий введение пациенту эффективного количества ритуксимаба.
24. Способ лечения T-клеточной лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и эффективного количества ритуксимаба.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную лимфому.
26. Способ по п. 24 или 25, отличающийся тем, что лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому (НХЛ).
27. Способ по любому из пп. 1-26, отличающийся тем, что эффективное количество цердулатиниба составляет от приблизительно 10 мг до приблизительно 45 мг в сутки.
28. Способ по любому из пп. 1-27, отличающийся тем, что эффективное количество цердулатиниба составляет от приблизительно 15 мг до приблизительно 30 мг два раза в сутки.
29. Способ по любому из пп. 1-27, отличающийся тем, что эффективное количество цердулатиниба составляет приблизительно 15 мг, 20 мг, 25 мг или 30 мг два раза в сутки.
30. Применение композиции, содержащей эффективное количество цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и эффективное количество ритуксимаба, для лечения T-клеточной лимфомы.
31. Применение по п. 30, отличающееся тем, что эффективное количество цердулатиниба составляет от приблизительно 10 мг до приблизительно 45 мг.
32. Применение по п. 30, отличающееся тем, что эффективное количество цердулатиниба составляет от приблизительно 15 мг до приблизительно 30 мг.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/667,249 | 2018-05-04 | ||
US62/678,934 | 2018-05-31 | ||
US62/736,047 | 2018-09-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020137882A RU2020137882A (ru) | 2022-06-06 |
RU2784243C2 true RU2784243C2 (ru) | 2022-11-23 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017096303A2 (en) * | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Cerdulatinib for treating hematological cancers |
WO2017134030A1 (en) * | 2016-02-01 | 2017-08-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Copanlisib biomarkers |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017096303A2 (en) * | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Cerdulatinib for treating hematological cancers |
WO2017134030A1 (en) * | 2016-02-01 | 2017-08-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Copanlisib biomarkers |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WENIGER MA et al. Mutations of the tumor suppressor gene SOCS-1 in classical Hodgkin lymphoma are frequent and associated with nuclear phospho-STAT5 accumulation. Oncogene, 2006, 25(18):2679-84. HAMLIN PA et al. Clinical and Correlative Results of a Phase 1 Study of Cerdulatinib (PRT062070) a Dual SYK/JAK Inhibitor in Patients with Relapsed/Refractory B Cell Malignancies. BLOOD, 2015, vol. 126, no. 23, page 3929. MA J et al. Cerdulatinib, a novel dual SYK/KAJ kinase inhibitor, has broad anti-tumor activity in both ABC and GCB types of diffuse large B cell lymphoma. Oncotarget, 2015, 6(41):43881-96. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11266645B2 (en) | Methods for treating lymphoma | |
JP7371243B2 (ja) | 骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病を治療するための併用療法 | |
MX2014004647A (es) | Uso de inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk). | |
JP2022082565A (ja) | がんを処置するための方法 | |
JP6764017B2 (ja) | がんの処置での使用のためのコビシスタット | |
EP4052040A1 (en) | Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer | |
AU2022246409A1 (en) | Selection of patients for combination therapy | |
KR20230059792A (ko) | 암 치료를 위한 조합 | |
JP2018522910A (ja) | 骨髄腫を治療するためのセルデュラチニブ(cerdulatinib) | |
JP2021511344A (ja) | 癌を治療する組成物および方法 | |
RU2784243C2 (ru) | Способы лечения лимфомы | |
US20230181581A1 (en) | Circulating b cell subpopulations in indolent b cell lymphoma | |
US20240165112A1 (en) | Therapy for the treatment of cancer | |
WO2023247660A1 (en) | Combination therapies | |
NZ750372B2 (en) | Cobicistat for use in cancer treatments |