JP2021511344A - 癌を治療する組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、N−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミドなどのCCR2/5デュアルアンタゴニスト;ニボルマブなどのモノクローナル抗体;および/または化学療法を含む組み合わせを用いた、対象における癌の治療方法に関する。
Description
関連出願の相互参照
本願は、米国仮特許出願第62/620209号(2018年1月22日出願)の利益を主張し、この開示は引用によってその全体が本明細書に援用される。
本願は、米国仮特許出願第62/620209号(2018年1月22日出願)の利益を主張し、この開示は引用によってその全体が本明細書に援用される。
本発明は、CCR2/5デュアルアンタゴニスト、モノクローナル抗体、および/または化学療法の組み合わせを用いた、対象における癌の治療方法に関する。いくつかの実施態様において、腫瘍は固形腫瘍である。いくつかの実施態様において、固形腫瘍は膵癌、大腸癌、またはそれらの組み合わせである。
膵臓腺癌は、米国において、癌による死亡の三番目の主要な原因であり、2020年までに癌による死亡の二番目の主要な原因になると予測されている。膵癌の5年生存率は悲惨であり、診断から5年生存しているのはわずか8%である。転移性疾患を有する患者の結果は悲惨であり、生存期間の中央値は1年未満である。転移性膵癌を有する患者の治療の選択肢は限定されている。ゲムシタビンとnab−パクリタキセルの併用は、進行膵癌を有する患者の1L治療に承認されている。進行膵癌を有する患者は、セカンドライン(2L)設定において、5−フルオロウラシル(5−FU)/リポソームイリノテカンによって治療することができる。しかしながら、これらの薬剤による結果は一般に不良であり、全体的な奏効率は低く、PFSの中央値はわずか2から3か月であり、全体的な生存(OS)の中央値は6から7か月である。化学療法は生存を向上させるが、有意な毒性があり、全ての患者は最終的にその疾患で死ぬ。膵癌の新たな治療の開発は、アンメット・ニーズの領域である。
世界中で、大腸癌(直腸癌を含む)は、男性では3番目に多く、女性では2番目に多い癌の形態である。2013年に米国(US)において、推定で142,820件の大腸または直腸癌(CRC)の新たな症例が診断され、CRCによる推定死亡者は50,830人である。最初の診断において、患者の約25%が転移性疾患を有し、患者のほぼ50%が転移を発症し、これはCRC患者において高い死亡率の原因となることが報告されている。転移性大腸癌または直腸癌(mCRC)を有する患者にとっての治療の選択肢は、主にオキサリプラチンまたはイリノテカンのいずれかと組み合わせた、5−フルオロウラシル(5−FU)を含むレジメン(フォルフォックスまたはフォルフィリ)と、ベバシズマブなどの生物学的薬剤である。KRAS状態が変異していない場合、EGFR阻害剤、セツキシマブ、およびパニツムマブもまた選択肢である。後期の治療において、以前化学療法による治療を受けていた患者において、レゴラフェニブが全体の生存期間を約6か月向上させることが示された。トリフルリジン/チピラシルについても、生存期間において同様の結果が示された。mCRCの多くの初期治療の選択肢に反して、これらの治療の利益はわずかであり、X線検査での完全奏効はまれであり、より効果的な治療の必要性が強調されている。
チェックポイント阻害剤は癌治療を変えたが、それらの利益をより多くの患者に拡大するためには、さらなるアプローチが必要でありうる。システイン−システイン(C−C)ケモカイン受容体2(CCR2)およびC−Cケモカイン受容体5(CCR5)は、腫瘍微小環境(TME)において骨髄細胞およびT細胞浸潤物に発現する2つのケモカイン受容体であり、腫瘍関連マクロファージ(TAM)および骨髄由来サプレッサー細胞などの、骨髄細胞のTMEへの遊走と蓄積の主要な原動力であることが示されている(Mantovani, A. et al., Nat. Rev. Clin. Oncol., 2017 Jan 24. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.217; Lesokhin, A.M. et al., Cancer Res 72(4):876-86 (2012); Schlecker, E. et al., J. Immunol., 189(12):5602-11 (2012))。さらに、いずれの受容体も、制御性T細胞(Treg)のTMEへの輸送において重要なプレーヤーであることが示されている(Loyher, P.L. et al., Cancer Res., 76(22):6483-94 (2016); Tan M.C. et al., J. Immunol., 182(3):1746-55 (2009))。TMEへの免疫細胞遊走の促進における主要な役割に加えて、CCR5阻害は、免疫抑制性M2表現型から免疫活性化M1表現型にTAMを再分極させることが最近示されている(Halama, N. et al., Cancer Cell, 29(4):587-601(2016))。それぞれの受容体は、膵癌(Sanford, D.E. et al., Clin. Cancer Res., 19(13):3404-15 (2013); Tan M.C. et al., J. Immunol., 182(3):1746-55 (2009))、大腸癌(Afik, R. et al., J. Exp. Med., 213(11):2315-31 (2016); Tanabe, Y. et al., 7(30):48335-45 (2016))、肝臓癌(Li, X. et al., Gut, 66(1):157-67 (2017); Barashi, N. et al., Hepatology, 58(3):1021-30 (2013))、および肺癌(Schmall, A. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 191(4):437-47 (2015); Lee, N.J. et al., Carcinogenesis, 33(12):2520-8 (2012))などの、多くの癌モデルにおいて重要な役割を果たすことがそれぞれ示されている。CCR2選択的およびCCR5選択的アンタゴニストは、化学療法と組み合わせて、膵癌および大腸癌を有する患者においてそれぞれ、メカニズムおよび臨床的応答の肯定的な証拠を示している(Nywening, T.M. et al., Lancet Oncol., 17(5):651-62 (2016); Halama, N. et al., Cancer Cell 29(4):587-601 (2016))。
デュアルCCR2/5アンタゴニストを、抗PD−1抗体および/または化学療法と組み合わせて使用することは報告されておらず、既存の治療によって十分に治療されていない患者に、腫瘍免疫学的利益を拡大する可能性のある新しいアプローチを表す。さらに、免疫応答を調節する複数の非冗長分子経路の標的療法は、抗腫瘍免疫療法を強化することができる。許容可能な安全性プロファイルと、単剤療法および他の免疫治療との組み合わせと比較して、抗腫瘍免疫応答を増強する高い有効性を有する併用療法の必要性が存在する。
本発明は、とりわけ、CCR2/5デュアルアンタゴニスト、モノクローナル抗体、および/または化学療法の組み合わせを対象に投与することを含む、対象における癌を治療する方法に関する。
いくつかの実施態様において、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施態様において、癌は大腸癌、膵癌、肝臓癌、および肺癌、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施態様において、癌は大腸癌である。いくつかの実施態様において、癌は膵癌である。
いくつかの実施態様において、モノクローナル抗体は抗PD−1抗体である。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、ヒトPD−1への結合に関してニボルマブと交差競合する。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体はニボルマブと同じエピトープに結合する。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体はニボルマブである。
詳細な説明
本開示は、本開示の一部を形成する、付属の図面および実施例に関連して考慮される、以下の詳細な説明を参照することによってさらに容易に理解されうる。本発明は、本明細書において記載される、および/または示される、特定のデバイス、方法、応用、条件、またはパラメーターに限定されず、本明細書において用いられる専門用語は、例示のみによって特定の実施態様を説明することを目的とし、特許請求の範囲に記載された発明を限定することを意図しないことが理解されるであろう。また、付属の特許請求の範囲を含む、明細書において用いられる、単数形「a」、「an」、および「the」は複数形を含み、特定の数値についての言及は、文脈から明らかにそうでないことが示されていない限り、少なくともその特定の値を含む。
本開示は、本開示の一部を形成する、付属の図面および実施例に関連して考慮される、以下の詳細な説明を参照することによってさらに容易に理解されうる。本発明は、本明細書において記載される、および/または示される、特定のデバイス、方法、応用、条件、またはパラメーターに限定されず、本明細書において用いられる専門用語は、例示のみによって特定の実施態様を説明することを目的とし、特許請求の範囲に記載された発明を限定することを意図しないことが理解されるであろう。また、付属の特許請求の範囲を含む、明細書において用いられる、単数形「a」、「an」、および「the」は複数形を含み、特定の数値についての言及は、文脈から明らかにそうでないことが示されていない限り、少なくともその特定の値を含む。
本明細書で用いられる用語「および/または」は、他の有無に関わらず、2つの特定の特徴または構成要素のそれぞれの具体的な開示として解釈されるべきである。そのため、本明細書において「Aおよび/またはB」などの語句において用いられる用語「および/または」は、「AおよびB」、「AまたはB」、「A」(単体)、および「B」(単体)を含むことが意図される。同様に、「A、B、および/またはC」などの語句において用いられる用語「および/または」は、以下の局面のそれぞれを含むことが意図される:A、B、およびC;A、B、またはC;AまたはC;AまたはB;BまたはC;AおよびC;AおよびB;BおよびC;A(単体);B(単体);およびC(単体)。
明細書および特許請求の範囲において用いられる用語「含む」は、「から成る」、「本質的に〜から成る」の実施態様を含みうる。本明細書で用いられる用語「含む(comprise)」、「含む(include)」、「有している」、「有する」、「できる」、「含む(contain)」、およびそれらのバリアントは、命名された成分/ステップの存在が必要であり、他の成分/ステップの存在が許容される、オープン・エンドな変化する語句、用語、または言葉であることが意図される。しかしながら、そのような記載は、命名された化合物のみの存在を、任意の薬学的担体と共に許容し、他の化合物を排除する、列挙された化合物「から成る」、および「本質的に」列挙された化合物「から成る」組成物またはプロセスもまた記載すると解釈されるべきである。
特に言及されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、この開示が関連する技術分野における当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。例えば、the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; and the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、本開示において用いられる多くの用語の一般的な辞書を、当業者に提供する。
単位、接頭語、および記号は、国際単位系(SI)により承認された形式で記載される。数値範囲は、範囲を定義する数値が含まれる。本明細書において提供される見出しは、明細書全体を参照することによって得ることができる、本開示の様々な局面を限定するものではない。したがって、すぐ下において定義される用語は、明細書全体を参照することによって、さらに完全に定義される。
本明細書において開示される全ての範囲は、列挙された端点を含み、独立して組み合わせることができる(例えば、「200mgから600mg」の範囲は、端点の200mgおよび600mg、並びに全ての中間の値を含む)。本明細書において開示される範囲の端点および任意の値は、正確な範囲または値に限定されず;それらは、その範囲および/または値に近い値を含むのに十分な程度に曖昧である。
本明細書で用いられる近似の言葉は、それが関連する基本的な機能の変化をもたらすことなく、変化しうる任意の定量的表現を修正するために適用されうる。したがって、「約」および「実質的に」などの用語によって修正された値は、いくつかの場合において、指定された正確な値に限定されない場合がある。少なくともいくつかの場合において、近似の言葉は、値を測定するための機器の精度に対応しうる。修飾語「約」はまた、2つの端点の絶対値によって定義された範囲を開示するとみなされるべきである。例えば、表現「約100から約200」はまた、「100から200」の範囲を開示する。用語「約」は、示された数の10%プラスまたはマイナスをいいうる。例えば、「約10%」は、9%から11%を示す場合があり、「約1」は0.9から1.1を意味する場合がある。「約」の他の意味は、四捨五入などの、文脈から明らかである場合があり、そのため、例えば「約1」はまた0.5から1.4を意味する場合もある。
CCR2/5デュアルアンタゴニストは、CCR2およびCCR5受容体に強力に結合する小分子アンタゴニストをいい、それぞれの同族リガンドに対する応答において、カルシウム流動および走化性などのCCR2およびCCR5介在性機能などの、インビトロ受容体介在性機能の強力な二重阻害を示す。CCR2/5二重阻害活性を有する化合物は、例えば、米国特許第8,383,812号、および米国特許第7,163,937号において報告されている。
米国特許第7,163,937号(引用によって本明細書に援用される)は、(S)−1−((1S,2R,4R)−4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−2−プロピルシクロヘキシル)−3−((6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)ピロリジン−2−オン(以下、化合物Aと称する)などの、CCR2/5デュアルアンタゴニストを開示する。化合物Aの構造は、
である。
である。
米国特許第8,383,812号(引用によって本明細書に援用される)は、式(I):
の化合物、N−((1R,2S,5R)−5−(tert−ブチルアミノ)−2−((S)−3−(7−tert−ブチルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イルアミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシル)アセトアミド(以下、化合物Cと称する)などの、CCR2/5デュアルアンタゴニストを開示する。
例えば、示されるように、化合物AはCCL2(MCP−1としても知られている)、CCR2へのリガンドの、マウスCCR2発現細胞への結合を強力に阻害し;マウスCCL4(MIP−1βとしても知られている)、CCR5へのリガンドの、マウスCCR5発現細胞への結合を強力に阻害し;マウスCCL2およびマウスCCL4誘導性機能(カルシウム流動、インテグリンCD11b上方制御)を強力に阻害し;化合物Cに薬学的に関連する(表1)。
CCR2発現細胞およびCCR5発現細胞に対する、リガンド結合阻害についてのアッセイ
ヒトCCR2およびCCR5結合アッセイは、トレーサーリガンドとしてそれぞれ125I−ヒトMCP−1およびヒトMIP−1ベータを用いて、ヒト末梢血単核細胞(hPBMC)およびヒトT細胞によって確立し、hPBMCおよびヒトT細胞は、標準的な方法を用いてヒトleukopakから単離した。単離した細胞(CCR2結合についてはhPBMC、CCR5結合についてはヒトT細胞)を洗浄し、結合緩衝液(RPMI−1640、0.1%BSA、20mM Hepes、pH7.4)中で1x107/mlに希釈した。125I−MCP−1およびMIP−1ベータ(NEN/Perk Elmer)を、結合緩衝液中で0.45nMに希釈した。化合物Cを、結合アッセイで用いた最終濃度の3倍で、結合緩衝液中に希釈した。結合アッセイは、96ウェルフィルタープレート(Millipore)を用いて行った。合計の125I−MCP−1およびMIP−1ベータ結合を、以下のように評価した:それぞれの反応液(150μl)は、5x105細胞、0.15nM 125I−MCP−1またはMIP−1ベータ、および最終濃度が0から100nMの範囲となるように化合物Cを含んでいた。プレートを室温で30分間インキュベートし、バキューム・マニホールド濾過(Millipore)を用いて、RPMI−1640、0.1%BSA、0.4M NaCl、20mM Hepes、pH7.4で3回洗浄した。洗浄後、プレートを室温で60分間風乾させ、次いでそれぞれのウェルに25μlのMicroscint 20を加えた。プレートを密封し、Trilux シンチレーションカウンターで1分間計測した。非特異的な結合は、300nMの冷却MCP−1およびMIP−1ベータ(PeproTech Inc.)の存在下で決定した。特異的な125I−MCP−1およびMIP−1ベータ結合は、総結合と非特異的結合の差として計算した。全ての条件は二回繰り返して試験した。IC50は、特異的結合を50%減少させるのに必要な、競合化合物Cの濃度として定義される。
ヒトCCR2およびCCR5結合アッセイは、トレーサーリガンドとしてそれぞれ125I−ヒトMCP−1およびヒトMIP−1ベータを用いて、ヒト末梢血単核細胞(hPBMC)およびヒトT細胞によって確立し、hPBMCおよびヒトT細胞は、標準的な方法を用いてヒトleukopakから単離した。単離した細胞(CCR2結合についてはhPBMC、CCR5結合についてはヒトT細胞)を洗浄し、結合緩衝液(RPMI−1640、0.1%BSA、20mM Hepes、pH7.4)中で1x107/mlに希釈した。125I−MCP−1およびMIP−1ベータ(NEN/Perk Elmer)を、結合緩衝液中で0.45nMに希釈した。化合物Cを、結合アッセイで用いた最終濃度の3倍で、結合緩衝液中に希釈した。結合アッセイは、96ウェルフィルタープレート(Millipore)を用いて行った。合計の125I−MCP−1およびMIP−1ベータ結合を、以下のように評価した:それぞれの反応液(150μl)は、5x105細胞、0.15nM 125I−MCP−1またはMIP−1ベータ、および最終濃度が0から100nMの範囲となるように化合物Cを含んでいた。プレートを室温で30分間インキュベートし、バキューム・マニホールド濾過(Millipore)を用いて、RPMI−1640、0.1%BSA、0.4M NaCl、20mM Hepes、pH7.4で3回洗浄した。洗浄後、プレートを室温で60分間風乾させ、次いでそれぞれのウェルに25μlのMicroscint 20を加えた。プレートを密封し、Trilux シンチレーションカウンターで1分間計測した。非特異的な結合は、300nMの冷却MCP−1およびMIP−1ベータ(PeproTech Inc.)の存在下で決定した。特異的な125I−MCP−1およびMIP−1ベータ結合は、総結合と非特異的結合の差として計算した。全ての条件は二回繰り返して試験した。IC50は、特異的結合を50%減少させるのに必要な、競合化合物Cの濃度として定義される。
マウスCCR2およびCCR5に対する、マウスリガンド結合阻害についてのアッセイは、WEHI−274.1マウス単球細胞系およびマウスCCR5を安定して発現するL1.2細胞を、それぞれマウスCCR2およびマウスCCR5発現細胞源として用い、マウスMCP−1およびMIP−1ベータを、それぞれマウスCCR2およびCCR5のトレーサーリガンドとして用いた以外は、ヒトアッセイと同様の方法で確立した。
細胞中のCCR2およびCCR5介在性カルシウム流動阻害についてのアッセイ
MCP−1のCCR2への結合、またはMIP−1ベータのCCR5への結合によって、Gタンパク質共役シグナル伝達経路のカスケードにつながる。これらの1つは、インテグリン(CD11b)の上方制御および活性化などの下流の細胞機能に重要である、カルシウムの動員である。細胞内カルシウム動員は、フルオロフォアがあらかじめ充填された細胞がMCP−1で刺激された時に、蛍光色素イメージングプレートリーダー(FLIPR)において、カルシウム結合性フルオロフォア(例えばfluo−3)によって放出される蛍光の増加として計測することができる。
MCP−1のCCR2への結合、またはMIP−1ベータのCCR5への結合によって、Gタンパク質共役シグナル伝達経路のカスケードにつながる。これらの1つは、インテグリン(CD11b)の上方制御および活性化などの下流の細胞機能に重要である、カルシウムの動員である。細胞内カルシウム動員は、フルオロフォアがあらかじめ充填された細胞がMCP−1で刺激された時に、蛍光色素イメージングプレートリーダー(FLIPR)において、カルシウム結合性フルオロフォア(例えばfluo−3)によって放出される蛍光の増加として計測することができる。
ヒトCCR2介在細胞内カルシウム流動アッセイは、ヒト単球細胞株、THP−1によって確立した。THP−1細胞は、4μM fluo−3(分子プローブ)および1.25mM プロベネシドを含むグルコース−およびHEPES−緩衝PBS(pH7.4)に懸濁させ、37℃で60分間インキュベートすることによって、最初にフルオロフォアを充填した。1回洗浄して過剰なfluo−3を洗浄した後、細胞を1.25mM プロベネシドと共に洗浄緩衝液(フェノールレッド・フリーのRPMIを含む)に再懸濁させ、2x105/ウェルで96ウェルプレートに設置した。0から100nMの濃度範囲で希釈した化合物C、または緩衝液のみをそれぞれのウェルに加え、遠心分離し、10分間インキュベートした。アルゴンイオンレーザーを用いて細胞を励起し、蛍光の変化をモニターしながらロボット制御によりヒトMCP−1を添加する、FLIPR−1(商標登録)(分子デバイス)にプレートを設置した。組み換えヒトMCP−1(PeproTech Inc.)を次いで、10nMの最終濃度で加えた。蛍光シフトをモニターし、ベースからピークの変動を自動的に計算した。全てのサンプルを2回試験した。段階的な化合物濃度によって達成した阻害を、化合物フリーのMCP−1対象の割合として計算した。MIP−1ベータ(50nM)がリガンドであり、細胞株がHT1080/CCR5であり、ここで内因性CCR5が遺伝子発現(RAGE)技術のランダムな活性化によって上方制御されている以外は、上記と同様の方法を用いた。
WEHI−274.1マウス単球細胞系およびマウスCCR5を安定的に発現しているL1.2細胞をそれぞれ、マウスCCR2およびマウスCCR5発現細胞として用い、マウスMCP−1およびMIP−1ベータをそれぞれ、マウスCCR2およびCCR5のリガンドとして用いたこと以外は、それぞれのリガンドへの応答における、マウスCCR2およびCCR5介在性カルシウム流動の阻害アッセイを、ヒトアッセイと同様の方法で確立した。
全血におけるCCR2およびCCR5介在性CD11bインテグリン上方制御の阻害アッセイ
CCR2依存性CD11b上方制御アッセイを、ヒト全血を用いて確立した。全血(100μl)を、化合物Cの濃度範囲において37℃で10分間あらかじめインキュベートした。刺激されていない対照反応を除いて、ヒト組み換えMCP−1(100nMを10μl)を次いで、10nMの最終濃度でそれぞれの反応液に加えた。反応液を37℃で30分間インキュベートした。インキュベートした後、1mlの氷冷したFACS(10%FBSを含むPBS)緩衝液を加え、サンプルを1500rpmで5分間遠心分離し、50μlのFACS緩衝液に再懸濁した。細胞を次いで、20μlの抗CD14−FITC/抗CD11b−PE溶液と共に、暗所の氷上で20分間インキュベートし、次いでそれぞれの反応液に1mlの1xFACS溶解液(Becton Dickinson)を添加した。サンプルを次いで暗所の氷上で30分間インキュベートした。固定化および赤血球の溶解の後、細胞を遠心分離し、200μlのFACS溶解液に再懸濁した。サンプルをFACSCalibur(登録商標)フローサイトメーターを用いて1時間以内で染色し、フローサイトメトリーにより解析した。CellQuestPro(登録商標)ソフトウェアを用いて、データの取得および解析を行った。連続ゲート戦略を用いて、CD14高 CD11b+ 単球集団を分析した。分析のために、CD11bを平均蛍光強度(MFI)として計測した。MIP−1ベータ(50nM)をリガンドとして用いたこと以外は、マウスCCR5と同様の方法を採用した。
CCR2依存性CD11b上方制御アッセイを、ヒト全血を用いて確立した。全血(100μl)を、化合物Cの濃度範囲において37℃で10分間あらかじめインキュベートした。刺激されていない対照反応を除いて、ヒト組み換えMCP−1(100nMを10μl)を次いで、10nMの最終濃度でそれぞれの反応液に加えた。反応液を37℃で30分間インキュベートした。インキュベートした後、1mlの氷冷したFACS(10%FBSを含むPBS)緩衝液を加え、サンプルを1500rpmで5分間遠心分離し、50μlのFACS緩衝液に再懸濁した。細胞を次いで、20μlの抗CD14−FITC/抗CD11b−PE溶液と共に、暗所の氷上で20分間インキュベートし、次いでそれぞれの反応液に1mlの1xFACS溶解液(Becton Dickinson)を添加した。サンプルを次いで暗所の氷上で30分間インキュベートした。固定化および赤血球の溶解の後、細胞を遠心分離し、200μlのFACS溶解液に再懸濁した。サンプルをFACSCalibur(登録商標)フローサイトメーターを用いて1時間以内で染色し、フローサイトメトリーにより解析した。CellQuestPro(登録商標)ソフトウェアを用いて、データの取得および解析を行った。連続ゲート戦略を用いて、CD14高 CD11b+ 単球集団を分析した。分析のために、CD11bを平均蛍光強度(MFI)として計測した。MIP−1ベータ(50nM)をリガンドとして用いたこと以外は、マウスCCR5と同様の方法を採用した。
マウスCCR2依存性CD11b上方制御は、C57BL/6マウス全血を用いて確立した。全血(100ul)を、化合物Cの濃度範囲において、37℃で30分間あらかじめインキュベートした。次いで、マウス組み換えMCP−1を10nMの最終濃度で、刺激されていない対照反応以外のそれぞれの反応液に加えた。反応液を37℃で15分間インキュベートした。インキュベートの後、1mlの氷冷FACS(10%FBSを含むPBS)緩衝液を加え、サンプルを1500rpmで5分間遠心分離し、50μlのFACS緩衝液に再懸濁した。細胞を20μlの抗F4/80−PE/抗マウスCD11b−APC溶液と共に、暗所の氷上で20分間インキュベートし、次いでそれぞれの反応液に1mlの1xFACS溶解液(Becton Dickinson)を加えた。サンプルを次いで暗所の氷上で20分間インキュベートした。固定化および赤血球の溶解の後、細胞を遠心分離し、200ulのFACS溶解液に再懸濁した。サンプルをFACSCalibur(登録商標)フローサイトメーターを用いて、1時間以内の染色で解析した。Flowjoソフトウェアを用いて、データの取得および解析を行った。連続ゲート戦略を用いて、F4/80+ CD11b+単球集団を分析した。分析のために、CD11bを平均強度(MFI)として計測した。リガンドがマウスMIP−1ベータ(50nM)であること以外は、マウスCCR2に記載されているように、マウスCCR5について同様の方法を採用した。
化合物CはマウスPKおよびマウスCCR2効力が低いため、化合物AをマウスCCR2/5−デュアルアンタゴニストの代替として用いて、マウスの腫瘍モデルにおける単剤療法および抗PD1抗体との組み合わせとして評価した。
いくつかの実施態様は、モノクローナル抗体、CCR2/5デュアルアンタゴニスト、および/または化学療法の組み合わせを対象に投与することを特徴とする、対象における癌の治療方法に関する。
いくつかの実施態様は、モノクローナル抗体およびCCR2/5デュアルアンタゴニストの組み合わせを対象に投与することを特徴とする、対象における癌の治療方法に関する。
いくつかの実施態様は、癌の治療に用いるためのモノクローナル抗体、CCR2/5デュアルアンタゴニスト、および/または化学療法の組み合わせに関する。
いくつかの実施態様は、癌の治療に用いるためのモノクローナル抗体およびCCR2/5デュアルアンタゴニストの組み合わせに関する。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される組み合わせは、1つ以上のモノクローナル抗体を投与することを含むことができる。
いくつかの実施態様において、CCR2/5デュアルアンタゴニストは、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの組み合わせであり、対象に1日1回の用量で投与される、あるいは総1日用量は、1日2、3、または4回の分割用量で投与されうる。いくつかの実施態様において、総1日用量は、1回の1日用量で、または1日2回投与されうる。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の用量は、1日あたり約100mgから1日あたり約1200mgでありうる。例えば、対象に投与される式(I)の化合物の用量は、1日あたり約10、25、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、および1200mgでありうる。いくつかの実施態様において、対象に投与される式(I)の化合物の用量は、1日あたり約10mgから約1200mg;1日あたり約25mgから約1200mg;1日あたり約50mgから約1200mg;1日あたり約100mgから約1200mg;1日あたり約200mgから約1200mg;1日あたり約300mgから約1200mg;1日あたり約300mgから約1200mg;1日あたり約400mgから約1200mg;1日あたり約500mgから約1200mg;1日あたり約600mgから約1200mgでありうる。いくつかの実施態様において、対象に投与される式(I)の化合物の用量は、1日あたり約10mgから約600mg;1日あたり約25mgから約600mg;1日あたり約50mgから約600mg;1日あたり約100mgから約600mg;1日あたり約200mgから約600mg;1日あたり約300mgから約600mgでありうる。いくつかの実施態様において、対象に投与される式(I)の化合物の用量は、1日あたり約10mgから約300mg;1日あたり約25mgから約300mg;1日あたり約50mgから約300mg;1日あたり約100mgから約300mg;1日あたり約200mgから約400mgでありうる。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物の用量は、1日1回または2回のいずれかで、300および600mgの用量で投与される。
本明細書に記載される式(I)の化合物の用量は、式(I)の化合物の遊離形態、すなわち非塩形態に基づく。塩が投与される場合、その用量は、塩および遊離形態の間の分子量の比の関数として計算する必要がある。
「薬学的に許容可能な」は、連邦または州政府の規制機関、または米国以外の国の対応する機関、または米国薬局方または他の一般に認識された薬局方に列挙されている機関によって、動物、より具体的には、ヒトにおける使用について承認された、または承認可能であることを意味する。
「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能であり、親化合物の目的の薬理学的活性を有する本開示の化合物の塩をいう。特に、そのような塩は非毒性の無機または有機酸付加塩、および塩基付加塩でありうる。具体的には、そのような塩としては:(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸;または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される、酸付加塩;(2)親化合物に酸性プロトンが存在する場合、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンによって置換されることによって;またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグルカミンなどの有機塩基が配位することによってのいずれかで形成される塩が挙げられる。塩としてはさらに、あくまで例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど;および化合物が塩基性の官能基を含む場合は、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、タートレート、メシレート、アセテート、マレアート、オキサレートなどの、非毒性の有機または無機酸の塩が挙げられる。
一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水または有機溶媒中で、または2つの混合物中で;一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって合成することができる。適切な塩の一覧は、Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)に存在する。
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本開示の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体をいう。「薬学的に許容可能な賦形剤」は、非毒性の、生物学的に許容可能であり、あるいは薬剤の投与を容易にし、それらと適合性がある、薬理学的組成物に添加される、あるいはビヒクル、担体、または希釈剤として用いられる不活性物質などの、対象に投与するのに生物学的に適した物質をいう。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびデンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ステアリン酸、二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、滑沢剤、タルク、二酸化チタン、酸化鉄(II)、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
「対象」としてはヒトが挙げられる。用語「ヒト」、「患者」、および「対象」は、本明細書において同義で用いられる。
任意の疾患または障害を「治療する」または「治療」は、ある実施態様において、疾患または障害を回復させること(すなわち、疾患またはその臨床的症状の少なくとも1つの進行を抑制する、もしくは軽減すること)をいう。別の実施態様において、「治療する」または「治療」は、対象によって認識できないことがありうる、少なくとも1つ物理的パラメーターを改善することをいう。さらに別の実施態様において、「治療する」または「治療」は、疾患または障害を、物理的に(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理学的パラメーターの安定化)、またはその両方のいずれかで調節することをいう。さらに別の実施態様において、「治療する」または「治療」は、疾患または障害の発症を遅延させることをいう。
用語「抗体」および類似の用語は、広義を意味し、モノクローナル抗体(マウス、ヒト、ヒト適応、ヒト化、およびキメラモノクローナル抗体など)、抗体フラグメント、二重特異性または多重特異性抗体、二量体、四量体、または多量体抗体、および一本鎖抗体などの免疫グロブリン分子が挙げられる。免疫グロブリンは、重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、5つの主なクラス、すなわちIgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMに帰属させることができる。IgAおよびIgGはさらに、アイソタイプIgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4にさらに分類される。任意の脊椎動物種の抗体の軽鎖は、定常領域のアミノ酸配列に基づいて、2つの明確に区別できる種類、すなわち、カッパ(κ)およびラムダ(λ)のうちの1つに帰属させることができる。
「モノクローナル抗体」は、単一の分子組成の抗体分子の集合をいう。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性、または二重特異性モノクローナル抗体の場合は、2つの別のエピトープに対して二重の結合特異性を示す。そのため、モノクローナル抗体は、抗体の重鎖からのC末端リシンの除去などのよく知られた、起こりうる変異を除いて、それぞれの重鎖およびそれぞれの軽鎖において、単一のアミノ酸組成を有する抗体の集合をいう。モノクローナル抗体は、抗体の集合内で、不均一なグリコシル化を有しうる。モノクローナル抗体は、単一特異性もしくは多重特異性、または一価、二価、または多価でありうる。二重特異性抗体は、用語モノクローナル抗体に含まれる。
本発明に有用な抗PD−1抗体
当技術分野において既知の任意の抗PD−1抗体は、現在記載されている方法において用いられうる。特に、PD−1に高親和性で特異的に結合する、様々なヒトモノクローナル抗体が、米国特許第8,008,449号において開示されている。米国特許第8,008,449号において開示されている、抗PD−1ヒト化抗体のそれぞれが、以下の特徴の1つ以上を有することが実証されている:(a)Biacoreバイオセンサーシステムを用いた表面プラズモン共鳴によって決定して、1x10−7M以下のKDでヒトPD−1に結合する;(b)ヒトCD28、CTLA−4、またはICOSに実質的に結合しない;(c)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいて、T細胞増殖を増加させる;(d)MLRアッセイにおいて、インターフェロンγ産生を増加させる;(e)MLRアッセイにおいて、IL−2分泌を増加させる;(f)ヒトPD−1およびカニクイザルPD−1に結合する;(g)PD−L1および/またはPD−L2のPD−1に対する結合を阻害する;(h)抗原特異的記憶応答を刺激する;(i)抗体応答を刺激する;および(j)インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本発明において使用可能な抗PD−1抗体としては、ヒトPD−1に特異的に結合し、前記の特徴のうち少なくとも1つ、いくつかの実施態様において、少なくとも5つを有するモノクローナル抗体が挙げられる。
当技術分野において既知の任意の抗PD−1抗体は、現在記載されている方法において用いられうる。特に、PD−1に高親和性で特異的に結合する、様々なヒトモノクローナル抗体が、米国特許第8,008,449号において開示されている。米国特許第8,008,449号において開示されている、抗PD−1ヒト化抗体のそれぞれが、以下の特徴の1つ以上を有することが実証されている:(a)Biacoreバイオセンサーシステムを用いた表面プラズモン共鳴によって決定して、1x10−7M以下のKDでヒトPD−1に結合する;(b)ヒトCD28、CTLA−4、またはICOSに実質的に結合しない;(c)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいて、T細胞増殖を増加させる;(d)MLRアッセイにおいて、インターフェロンγ産生を増加させる;(e)MLRアッセイにおいて、IL−2分泌を増加させる;(f)ヒトPD−1およびカニクイザルPD−1に結合する;(g)PD−L1および/またはPD−L2のPD−1に対する結合を阻害する;(h)抗原特異的記憶応答を刺激する;(i)抗体応答を刺激する;および(j)インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本発明において使用可能な抗PD−1抗体としては、ヒトPD−1に特異的に結合し、前記の特徴のうち少なくとも1つ、いくつかの実施態様において、少なくとも5つを有するモノクローナル抗体が挙げられる。
他の抗PD−1モノクローナル抗体は、例えば、米国特許第6,808,710号、7,488,802号、8,168,757号、および8,354,509号、米国公開第2016/0272708号、およびPCT公開第WO2012/145493号、WO2008/156712号、WO2015/112900号、WO2012/145493号、WO2015/112800号、WO2014/206107号、WO2015/35606号、WO2015/085847号、WO2014/179664号、WO2017/020291号、WO2017/020858号、WO2016/197367号、WO2017/024515号、WO2017/025051号、WO2017/123557号、WO2016/106159号、WO2014/194302号、WO2017/040790号、WO2017/133540号、WO2017/132827号、WO2017/024465号、WO2017/025016号、WO2017/106061号に記載されている。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、ニボルマブ(「オプジーボ」としても知られている;5C4、BMS−936558、MDX−1106、またはONO−4538と以前は表記されていた)、ペムブロリズマブ(Merck、「キイトルーダ」、ランブロリズマブ、およびMK−3475としても知られている、WO2008/156712を参照されたい)、PDR001(Novartis;WO2015/112900を参照されたい)、MEDI−0680(AstraZeneca;AMP−514;WO2012/145493を参照されたい)、セミプリマブ(REGN−2810)(Regeneron;WO2015/112800を参照されたい)、JS001(TAIZHOU JUNSHI PHARMA; Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照されたい)、BGB−A317(Beigene;WO2015/35606およびUS2015/0079109を参照されたい)、INCSHR1210(SHR−1210;Jiangsu Hengrui Medicine;WO2015/085847; Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照されたい)、TSR−042(ANB011;Tesaro Biopharmaceutical;WO2014/179664を参照されたい)、GLS−010(WBP3055;Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals;Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照されたい)、AM−0001(Armo)、STI−1110(ソレント Therapeutics;WO2014/194302を参照されたい)、AGEN2034(Agenus;WO2017/040790を参照されたい)、MGD013(Macrogenics)、およびIBI308(Innovent;WO2017/024465、WO2017/025016、WO2017/132825、WO2017/133540を参照されたい)から選択される。
いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体はニボルマブである。ニボルマブは、PD−1リガンド(PD−L1およびPD−L2)との相互作用を選択的に阻害し、それによって抗腫瘍T細胞機能の下方制御を阻害する、完全ヒトIgG4(S228P)PD−1免疫チェックポイント阻害抗体である(米国特許第8,008,449号; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。
別の実施態様において、抗PD−1抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体PD−1(プログラム死−1またはプログラム細胞死−1)に対するヒト化モノクローナルIgG4抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許第8,354,509号、および8,900,587号に記載されている;www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (最終アクセス:2014年12月14日)もまた参照されたい。ペムブロリズマブは、再発性または難治性黒色腫の治療についてFDAに承認されている。
開示された方法において使用可能な抗PD−1抗体としてはまた、ヒトPD−1に特異的に結合し、本明細書に開示される任意の抗PD−1抗体、例えばニボルマブと、ヒトPD−1との結合に交差競合する、単離抗体が挙げられる(例えば、米国特許第8,008,449号、および8,779,105号;WO2013/173223を参照されたい)。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、本明細書に記載された任意の抗PD−1抗体、例えばニボルマブと同じエピトープに結合する。抗体が抗原への結合に交差競合する能力は、これらのモノクローナル抗体が、抗原の同じエピトープ領域に結合し、他の交差競合抗体が、その特定のエピトープ領域へ結合するのを立体的に阻害することを指す。これらの交差競合抗体は、PD−1の同じエピトープ領域に結合することによって、参照抗体、例えばニボルマブと非常に類似した機能的性質を有することが期待される。交差競合抗体は、Biacore分析、ELISAアッセイ、またはフローサイトメトリーなどの標準的なPD−1結合アッセイで、ニボルマブと交差競合する能力に基づいて、容易に特定することができる(例えば、WO2013/173223を参照されたい)。
いくつかの実施態様において、ヒトPD−1への結合に交差競合する、またはヒトPD−1抗体、ニボルマブの同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与について、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、改変抗体、またはヒト化またはヒト抗体である。そのようなキメラ、改変、ヒト化、またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野において周知の方法によって合成および単離することができる。
本開示の発明の方法において使用可能な抗PD−1抗体としてはまた、上記の抗体の抗原結合部位が挙げられる。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって発揮することができることが十分に検証されている。
本開示の方法または組成物において用いるのに適切な抗PD−1抗体は、高い特異性および親和性でPD−1に結合し、PD−L1および/またはPD−L2の結合を阻害し、PD−1シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示される任意の組成物または方法において、抗PD−1「抗体」としては、PD−1受容体に結合し、リガンド結合の阻害および免疫系の上方制御において、完全抗体と同様の機能的性質を発揮する、抗原結合部位または断片が挙げられる。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体またはその抗原結合部位は、ヒトPD−1への結合についてニボルマブと交差競合する。
抗体B
ニボルマブはマウスPD−1に対して交差反応性がないため、ラット抗マウスPD−1抗体の4H2のFc末端をマウス化することによって、抗マウスPD−1抗体(以下抗体Bと称する)を生成した。抗体BはマウスIgG1 D265Aを含み、以下に示すように可変領域の軽鎖および重鎖を含む。
抗体B軽鎖可変領域:
DTVLTQSPALAVSLGQRVTISCKASETVSSSMYSYIHWYQQKPGQQPKLLIYRASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLTIDPVEADDVATYFCQQSWNPWTFGGGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC (配列番号:1)
抗体B重鎖可変領域:
QVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFSLTSYNVHWVRQPPGKGLEWMGGMRYNEDTSYNSALKSRLSISRDTSKNQVFLKMNSLQTDDTGTYYCTRDAVYGGYGGWFAYWGQGTLVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNT
FTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK (配列番号:2)
ニボルマブはマウスPD−1に対して交差反応性がないため、ラット抗マウスPD−1抗体の4H2のFc末端をマウス化することによって、抗マウスPD−1抗体(以下抗体Bと称する)を生成した。抗体BはマウスIgG1 D265Aを含み、以下に示すように可変領域の軽鎖および重鎖を含む。
抗体B軽鎖可変領域:
DTVLTQSPALAVSLGQRVTISCKASETVSSSMYSYIHWYQQKPGQQPKLLIYRASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLTIDPVEADDVATYFCQQSWNPWTFGGGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC (配列番号:1)
抗体B重鎖可変領域:
QVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFSLTSYNVHWVRQPPGKGLEWMGGMRYNEDTSYNSALKSRLSISRDTSKNQVFLKMNSLQTDDTGTYYCTRDAVYGGYGGWFAYWGQGTLVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNT
FTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK (配列番号:2)
抗体Bを抗PD1マウスの代用として用いて、抗PD1抗体と組み合わせてCCR2/5デュアルアンタゴニストの有効性を試験した。4H2は、マウスPD−1発現CHO細胞への結合において、2.9nMのEC50を示し、これはヒトPD1発現CHO細胞に結合するニボルマブと同等である(0.4nM)。さらに4H2は、マウスPD−L1およびマウスPD−L2に結合するマウスPD1の阻害において、それぞれ3.6および4.9nMのIC50を示し、これはヒトPD−L1およびヒトPD−L2に結合するニボルマブと同等である(それぞれ1.04および0.97nM)。(表2)。
CHOトランスフェクタントにおいて安定して発現されているPD1に対する、抗PD−1モノクローナル抗体(mAb)の直接結合のアッセイ
ヒトおよびマウスPD−1に対するmAbを段階的に希釈し、ヒトおよびマウスPD−1を安定して発現しているCHO細胞トランスフェクタントと共にそれぞれインキュベートし、次いでマウスIgGFcγへの二次的なFITC結合体によって検出した。
ヒトおよびマウスPD−1に対するmAbを段階的に希釈し、ヒトおよびマウスPD−1を安定して発現しているCHO細胞トランスフェクタントと共にそれぞれインキュベートし、次いでマウスIgGFcγへの二次的なFITC結合体によって検出した。
CHOトランスフェクタントにおいて安定して発現されているPD−1に対する、PD−L1の結合阻害アッセイ
ヒトおよびマウスPD−1を安定して発現しているCHOトランスフェクタントを、ヒトおよびマウスPD−1に対して用量決定したmAbと共にそれぞれあらかじめインキュベートし、次いでPD−L1−Fcを2μg/mLで添加した。細胞結合PD−L1−Fcを、ヒトIgG Fcγへの二次的なFITC結合体によって検出した。
ヒトおよびマウスPD−1を安定して発現しているCHOトランスフェクタントを、ヒトおよびマウスPD−1に対して用量決定したmAbと共にそれぞれあらかじめインキュベートし、次いでPD−L1−Fcを2μg/mLで添加した。細胞結合PD−L1−Fcを、ヒトIgG Fcγへの二次的なFITC結合体によって検出した。
CHOトランスフェクタントにおいて安定して発現されているPD−1に対する、PD−L2の結合阻害アッセイ
ヒトおよびマウスPD−1を安定して発現しているCHOトランスフェクタントを、ヒトおよびマウスPD−1に対して用量決定したmAbと共にそれぞれあらかじめインキュベートし、次いでPD−L2−Fcを15μg/mlで添加した。細胞結合PD−L2−Fcを、ヒトIgG Fcγへの二次的なFITC結合体によって検出した。
ヒトおよびマウスPD−1を安定して発現しているCHOトランスフェクタントを、ヒトおよびマウスPD−1に対して用量決定したmAbと共にそれぞれあらかじめインキュベートし、次いでPD−L2−Fcを15μg/mlで添加した。細胞結合PD−L2−Fcを、ヒトIgG Fcγへの二次的なFITC結合体によって検出した。
本発明に有用な抗PD−L1抗体
本開示の方法において、任意の抗PD−L1抗体が用いられうる。本開示の方法において有用な抗PD−L1抗体の例としては、米国特許第9,580,507号に開示される抗体が挙げられる。米国特許第9,580,507号に開示される抗PD−L1ヒトモノクローナル抗体のそれぞれは、以下の特徴のうちの1つ以上を有することが示されている:(a)Biacoreバイオセンサーシステムを用いた表面プラズモン共鳴によって決定して、1x10−7M以下のKDでヒトPD−L1に結合する;(b)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいて、T細胞増殖を増加させる;(c)MLRアッセイにおいて、インターフェロンγ産生を増加させる;(d)MLRアッセイにおいて、IL−2分泌を増加させる;(e)抗体応答を刺激する;および(f)T細胞エフェクター細胞および/または樹状細胞において、T調節細胞の効果を逆転させる。本発明において使用可能な抗PD−L1抗体としては、ヒトPD−L1に特異的に結合し、少なくとも1つ、いくつかの実施態様において、少なくとも5つの前記の特徴を示す、モノクローナル抗体が挙げられる。
本開示の方法において、任意の抗PD−L1抗体が用いられうる。本開示の方法において有用な抗PD−L1抗体の例としては、米国特許第9,580,507号に開示される抗体が挙げられる。米国特許第9,580,507号に開示される抗PD−L1ヒトモノクローナル抗体のそれぞれは、以下の特徴のうちの1つ以上を有することが示されている:(a)Biacoreバイオセンサーシステムを用いた表面プラズモン共鳴によって決定して、1x10−7M以下のKDでヒトPD−L1に結合する;(b)混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいて、T細胞増殖を増加させる;(c)MLRアッセイにおいて、インターフェロンγ産生を増加させる;(d)MLRアッセイにおいて、IL−2分泌を増加させる;(e)抗体応答を刺激する;および(f)T細胞エフェクター細胞および/または樹状細胞において、T調節細胞の効果を逆転させる。本発明において使用可能な抗PD−L1抗体としては、ヒトPD−L1に特異的に結合し、少なくとも1つ、いくつかの実施態様において、少なくとも5つの前記の特徴を示す、モノクローナル抗体が挙げられる。
いくつかの実施態様において、抗PD−L1抗体は、BMS−936559(以前は12A4またはMDX−1105;例えば、米国特許第7,943,743号およびWO2013/173223を参照されたい)、MPDL3280A(RG7446、アテゾリズマブ、およびテセントリクとしても知られている;米国特許第8,217,149号;Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000もまた参照されたい)、デュルバルマブ(IMFINZI;MEDI−4736;AstraZeneca;WO2011/066389を参照されたい)、アベルマブ(Pfizer;MSB−0010718C;バベンチオ;WO2013/079174を参照されたい)、STI−1014(Sorrento;WO2013/181634を参照されたい)、CX−072(Cytomx;WO2016/149201を参照されたい)、KN035(3D Med/Alphamab; Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)を参照されたい)、LY3300054(Eli Lilly Co.;例えば、WO2017/034916を参照されたい)、およびCK−301(Checkpoint Therapeutics;Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)を参照されたい)から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、PD−L1抗体はアテゾリズマブ(テセントリク)である。アテゾリズマブは完全ヒト化IgG1モノクローナル抗PD−L1抗体である。
いくつかの実施態様において、PD−L1抗体はデュルバルマブ(イミフィンジ)である。デュルバルマブはヒトIgG1カッパモノクローナル抗PD−L1抗体である。
いくつかの実施態様において、PD−L1抗体はアベルマブ(バベンチオ)である。アベルマブはヒトIgG1ラムダモノクローナル抗PD−L1抗体である。
別の実施態様において、抗PD−L1モノクローナル抗体は、28−8、28−1、28−12、29−8、5H1、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。
本開示の方法において有用な抗PD−L1抗体としてはまた、ヒトPD−L1に特異的に結合し、ヒトPD−L1への結合について、本明細書に開示される任意の抗PD−L1抗体、例えばアテゾリズマブおよび/またはアベルマブと競合する、単離された抗体が挙げられる。いくつかの実施態様において、抗PD−L1抗体は、本明細書に記載される任意の抗PD−L1抗体、例えばアテゾリズマブおよび/またはアベルマブと同じエピトープに結合する。抗体が抗原への結合に交差競合する能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、他の交差競合抗体が、その特定のエピトープ領域へ結合するのを立体的に阻害することを指す。これらの交差競合抗体は、PD−L1の同じエピトープ領域に結合することによって、参照抗体、例えばアテゾリズマブおよび/またはアベルマブと非常に類似した機能的性質を有することが期待される。交差競合抗体は、Biacore分析、ELISAアッセイ、またはフローサイトメトリーなどの標準的なPD−L1結合アッセイで、アテゾリズマブおよび/またはアベルマブと交差競合する能力に基づいて、容易に特定することができる(例えば、WO2013/173223を参照されたい)。
いくつかの実施態様において、ヒトPD−L1への結合に交差競合する、またはヒトPD−L1抗体、アテゾリズマブおよび/またはアベルマブの同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与について、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、改変抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ、改変、ヒト化、またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野において周知の方法によって合成および単離することができる。
本開示の発明の方法において使用可能な抗PD−L1抗体としてはまた、上記の抗体の抗原結合部位が挙げられる。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって発揮することができることが十分に検証されている。
本開示の方法または組成物において用いるのに適切な抗PD−L1抗体は、高い特異性および親和性でPD−L1に結合し、PD−1の結合を阻害し、PD−1シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示される任意の組成物または方法において、抗PD−L1「抗体」としては、PD−L1に結合し、受容体結合の阻害および免疫系の上方制御において、完全抗体と同様の機能的性質を発揮する、抗原結合部位または断片が挙げられる。いくつかの実施態様において、抗PD−L1抗体またはその抗原結合部位は、ヒトPD−L1への結合についてアテゾリズマブおよび/またはアベルマブと交差競合する。
本発明に有用な抗CTLA−4抗体
当技術分野において知られている任意の抗CTLA−4抗体が、本開示の方法において使用されうる。本発明の抗CTLA−4抗体は、CTLA−4とヒトB7受容体との相互作用を阻害するようにヒトCTLA−4に結合する。CTLA−4とB7との相互作用は、CTLA−4受容体を有するT細胞の不活性化につながるシグナルを変換するため、相互作用の遮断によって、そのようなT細胞の活性化を効率的に誘導、強化、または延長させ、それによって免疫応答の誘導、強化、または延長をもたらす。
当技術分野において知られている任意の抗CTLA−4抗体が、本開示の方法において使用されうる。本発明の抗CTLA−4抗体は、CTLA−4とヒトB7受容体との相互作用を阻害するようにヒトCTLA−4に結合する。CTLA−4とB7との相互作用は、CTLA−4受容体を有するT細胞の不活性化につながるシグナルを変換するため、相互作用の遮断によって、そのようなT細胞の活性化を効率的に誘導、強化、または延長させ、それによって免疫応答の誘導、強化、または延長をもたらす。
いくつかの実施態様において、CTLA−4抗体は、イピリムマブ(YERVOY;米国特許第6,984,720号)、MK−1308(Merck)、AGEN−1884(Agenus Inc.;WO2016/196237)、およびトレメリムマブ(以前はチシリムマブ、CP−675,206;AstraZeneca;例えば、WO2000/037504およびRibas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)を参照されたい)から選択される。特定の実施態様において、抗CTLA−4はイピリムマブである。
特定の実施態様において、CTLA−4抗体はトレメリムマブ(CP−675,206としても知られている)である。トレメリムマブはヒトIgG2モノクローナル抗CTLA−4抗体である。トレメリムマブは、WO/2012/122444、米国公開第2012/263677号、またはWO公開第2007/113648 A2号において記載されている。
特定の実施態様において、CTLA−4抗体は、Merckによって開発中の抗CTLA−4抗体であるMK−1308である。
特定の実施態様において、CTLA−4抗体は、Agenus Inc.によって開発された、ヒトCTLA−4に対する組み換えヒトモノクローナル抗体であるAGEN−1884である。
開示された方法において使用可能な抗CTLA−4抗体としてはまた、ヒトCTLA−4に特異的に結合し、本明細書に開示される任意の抗CTLA−4抗体、例えばイピリムマブおよび/またはトレメリムマブと、ヒトCTLA−4への結合について交差競合する、単離抗体が挙げられる。いくつかの実施態様において、抗CTLA−4抗体は、本明細書に記載される任意の抗CTLA−4抗体、例えばイピリムマブおよび/またはトレメリムマブと同じエピトープに結合する。抗体が抗原への結合に交差競合する能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、他の交差競合抗体が、その特定のエピトープ領域へ結合するのを立体的に阻害することを指す。これらの交差競合抗体は、CTLA−4の同じエピトープ領域に結合することによって、参照抗体、例えばイピリムマブおよび/またはトレメリムマブと非常に類似した機能的性質を有することが期待される。交差競合抗体は、Biacore分析、ELISAアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的なCTLA−4結合アッセイで、イピリムマブおよび/またはトレメリムマブと交差競合する能力に基づいて、容易に特定することができる(例えば、WO2013/173223を参照されたい)。
いくつかの実施態様において、ヒトCTLA−4への結合に交差競合する、またはヒトCTLA−4抗体、イピリムマブおよび/またはトレメリムマブの同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与について、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、改変抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ、改変、ヒト化、またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野において周知の方法によって合成および単離することができる。
開示された発明の方法において使用可能な抗CTLA−4抗体としてはまた、上記の抗体の抗原結合部位が挙げられる。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって発揮することができることが十分に検証されている。
本開示の方法または組成物において用いるのに適切な抗CTLA−4抗体は、高い特異性および親和性でCTLA−4に結合し、CTLA−4の活性を阻害し、CTLA−4のヒトB7受容体との相互作用を阻害する抗体である。本明細書に開示される任意の組成物または方法において、抗CTLA−4「抗体」としては、CTLA−4に結合し、CTLA−4のヒトB7受容体との相互作用の阻害および免疫系の上方制御において、完全抗体と同様の機能的性質を発揮する、抗原結合部位または断片が挙げられる。いくつかの実施態様において、抗CTLA−4抗体またはその抗原結合部位は、ヒトCTLA−4への結合についてイピリムマブおよび/またはトレメリムマブと交差競合する。
本明細書で用いられる「組み合わせ」は、別々に投与することができる、例えば別々の投与のための別々に製剤化された(例えば、キットにおいて提供されうる)治療、および単一剤形において共に投与することができる(すなわち、「共投与」)治療を含むことを意味する。いくつかの局面において、モノクローナル抗体および式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および/または化学療法は、例えば、1つの薬剤が1つ以上の他の薬剤の前に投与される場合、連続して投与または適用される。別の実施態様において、モノクローナル抗体および式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および/または化学療法は、例えば、2つ以上の薬剤が同時に、またはほぼ同時に投与される場合;2つ以上の薬剤が2つ以上の別個の製剤において存在しうる場合、あるいは単一剤形において組み合わされている場合(すなわち共製剤)、同時に投与される。2つ以上の薬剤が順次または同時に投与されるかに関わらず、それらは本開示の目的のために組み合わせて投与されることが考えられる。
本開示の例示的な局面において、抗体はニボルマブである。いくつかの局面において、ニボルマブは4週間ごとに約400mgから500mgの用量で静脈内注入によって投与されうる。例えば、ニボルマブは4週間ごとに、約400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、または約500mgの用量で静脈内注入によって対象に投与されうる。好ましい局面において、ニボルマブは4週間ごとに約480mgの用量で静脈内注入によって投与されうる。
いくつかの局面において、ニボルマブは3週間ごとに約80mgから360mgの用量において静脈内注入によって対象に投与されうる。例えば、ニボルマブは3週間ごとに約80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、または約360mgの用量で、静脈内注入によって対象に投与されうる。好ましい局面において、ニボルマブは3週間ごとに約80mgの用量で静脈内注入によって投与されうる。他の好ましい局面において、ニボルマブは3週間ごとに約360mgの用量で静脈内注入によって投与される。
いくつかの実施態様において、ニボルマブは2週間ごとに約200mgから300mgの用量で静脈内注入によて投与されうる。例えば、ニボルマブは2週間ごとに約200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、または約300mgの用量で静脈内注入によって対象に投与されうる。好ましい局面において、ニボルマブは2週間ごとに約240mgの用量で静脈内注入によって投与されうる。
いくつかの局面において、ニボルマブはさらにイピリムマブと共に投与され、ここで、イピリムマブは3週間ごとに約1mg/kgから10mg/kgの用量で静脈内注入によって投与されうる。例えば、イピリムマブは3週間ごとに約1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、または10mg/kgの用量で、静脈内注入によって対象に投与されうる。好ましい局面において、イピリムマブは3週間ごとに約3mg/kgの用量で静脈内注入によって投与されうる。
本明細書で用いられる「対象に投与する」およびその類似の用語は、対象の体の標的細胞、組織、または部位が化合物と接触するように、化合物を患者に注入する手順を示す。本明細書において考慮される投与方法としては、限定されないが、経口、局所、吸入、または非経口投与が挙げられる。適切な非経口投与方法としては、限定されないが、静脈内、筋肉内、皮下、および皮内非経口投与が挙げられる。
いくつかの局面において、本明細書に記載されるモノクローナル抗体、および式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の組み合わせは、癌を有する対象に投与され、ここで、対象は癌の治療のために少なくとも1回の前治療を以前受けていたことがあってもよい。そのような対象は、「治療経験」または「治療未経験」と称されうる。いくつかの局面において、前治療は進行中である。別の局面において、前治療は中断されている。これらの対象において、前治療は約12または24時間継続しうる。別の局面において、前治療は約2、3、4、5、または6日間継続しうる。別の局面において、前治療は約1、2、3、4、5、6、7、または8週以上継続しうる。いくつかの局面において、前治療は約3、4、5、6、7、8、9、10、または約11ヶ月継続しうる。別の局面において、前治療は約1、2、3、4、5、6、7、8、9、または約10年継続しうる。
前治療の例としては、限定されないが、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、標的療法、ホルモン療法、肝細胞移植、または精密医療療法が挙げられる。
本明細書で用いられる「化学療法」は、1つ以上の化学療法薬および/または他の薬剤を、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、バッカル、吸入、または坐薬の形態などの様々な方法によって癌患者に投与することをいう。
本明細書で用いられる「手術」は、限定されないが、腫瘍生検、または大腸(人工肛門造設術)、膀胱(膀胱全摘除術)、脾臓(脾摘出術)、胆嚢(胆嚢摘出術)、胃(胃切除術)、肝臓(肝部分切除術)、膵臓(膵切除術)、卵巣および卵管(両側卵管卵巣摘出術)、腹膜(大網切除術)および/もしくは子宮(子宮摘出術)の一部もしくは全ての除去などの、癌組織の除去を用いた外科的方法をいう。
いくつかの局面において、本明細書に記載されるモノクローナル抗体および式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の組み合わせは、癌を有する対象に投与されてもよく、ここで対象は治療未経験である。本明細書で用いられる「治療未経験」は、対象が癌の治療のための前治療を以前受けていないことを意味する。
いくつかの局面において、モノクローナル抗体および式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、状況下で適切な任意の方法で、さらなる治療剤とさらに組み合わせて投与されうる。本明細書に開示される癌を治療するための組み合わせにおいて用いられうる治療剤の例としては、放射線、免疫調節剤、または化学療法剤、または診断薬が挙げられる。本発明において用いられうる適切な免疫調節剤としては、本明細書に記載される他のモノクローナル抗体、CD40L、B7、およびB7RP1;抗CD40、抗CD38、抗ICOS、および4−IBBリガンドなどの、刺激受容体に対する活性化モノクローナル抗体(mAb);樹状細胞抗原ロード(インビトロまたはインビボ);樹状細胞癌ワクチンなどの、抗癌ワクチン;IL1、IL2、IL12、IL18、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP−1、IL−4、IL−18、TNF、IL−15、MDC、IFNa/b、M−CSF、IL−3、GM−CSF、IL−13、および抗IL−10などの、サイトカイン/ケモカイン;細菌リポ多糖(LPS);および免疫刺激性オリゴヌクレオチドが挙げられる。
化学療法剤の例としては、限定されないが、チオテパおよびシクロホスファミドなどの、アルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどの、スルホン酸アルキル;ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなどの、アジリジン;アルトレタミン,トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホロアミド、トリエチレンチオホスホロアミド、およびトリメチロロメラミンなどの、エチレンイミン、およびメチラメラミン;クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロライド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどの、ナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどの、ニトロソウレア;アクラルビシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、キエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの、抗生物質;メトトレキサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU)などの、代謝拮抗剤;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの、葉酸類似体;フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどの、プリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビンおよびフロクスウリジンなどの、ピリミジン類似体;カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどの、アンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの、抗副腎;フロリン酸などの、葉酸補液;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビスアントレン;エダトレキサート;デフォファミン;デメコルチン;ジアジクオン;エルフォルミチン;エリプチニウムアセテート;エトグルシド;ガリウムニトレート;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(Ara−C);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル;クロラムブシル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金、およびシスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金配位複合体;ビンブラスチン;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;CPT11;トポイソメラーゼ阻害剤;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸;エスペラミシン;カペシタビン;および上記の任意の薬学的に許容可能な塩、酸、または誘導体が挙げられる。
化学療法剤としてはまた、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストン、およびトレミフェンなどの抗エストロゲン;およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリンなどの、抗アンドロゲン;および上記の任意の薬学的に許容可能な塩、酸、または誘導体が挙げられる。いくつかの実施態様において、併用療法は、ホルモンまたは関連ホルモン剤の投与を含む。
化学療法剤としてはまた、シグナル伝達阻害剤(STI)が挙げられる。用語「シグナル伝達阻害剤」は、シグナル伝達経路の1つ以上の段階を選択的に阻害する薬剤をいう。本発明のシグナル伝達阻害剤(STI)としては、(i)bcr/ablキナーゼ阻害剤(例えば、GLEEVEC(登録商標));(ii)キナーゼ阻害剤および抗体などの、上皮細胞増殖因子(EGF)受容体阻害剤;(iii)her−2/neu受容体阻害剤(例えば、ハーセプチン(登録商標));(iv)AktファミリーキナーゼまたはAkt経路の阻害剤(例えば、ラパマイシン);(v)細胞周期キナーゼ阻害剤(例えば、フラボピリドール);および(vi)ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤が挙げられる。
化学療法剤としてはまた、オキサリプラチン、ビタミンB誘導体、例えば、ロイコボリン(FOL、フォリン酸)、およびトポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカンが挙げられる。
いくつかの実施態様において、化学療法剤は、パクリタキセル、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル(5−FU)、ロイコボリン、およびイリノテカンから選択される。
フォルフィリは、FOL−フォリン酸(ロイコボリン)およびF−フルオロウラシル(5−FU)、およびIRI−イリノテカンを含む化学療法レジメンである。
フォルフォックスは、FOL−フォリン酸(ロイコボリン)およびF−フルオロウラシル(5−FU)、およびOX−オキサリプラチンを含む化学療法レジメンである。
Gem/アブラキサン(nab−パクリタキセル)は、ゲムシタビンおよびnab−パクリタキセルを含む化学療法レジメンである。
モノクローナル抗体および式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩との組み合わせで用いられうる、さらなる治療モダリティとしては、IL−12、IFNなどのサイトカインまたはサイトカインアンタゴニスト、抗上皮細胞増殖因子受容体、放射線療法、他の腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体およびトキシンの複合体、T細胞アジュバント、骨髄移植、または抗原提示細胞(例えば、樹状細胞療法)が挙げられる。ワクチン(例えば、可溶性タンパク質として、または核酸コードタンパク質として)もまた、本明細書において提供される。
「癌」は、体内の異常細胞の制御されていない増殖を特徴とする、様々な疾患の幅広いグループをいう。「癌」または「癌組織」は、腫瘍を含みうる。無秩序な細胞分裂および増殖の結果、隣接組織に侵入する悪性腫瘍が形成され、リンパ系または血流を通じて身体の離れた部分に転移することもある。転移後、遠位腫瘍は転移前腫瘍に「由来する」と言うことができる。例えば、膵癌に「由来する腫瘍」は、転移した膵癌の結果である腫瘍をいう。遠位腫瘍は転移前腫瘍に由来するから、腫瘍に「由来する」はまた、転移前腫瘍を含んでもよく、例えば、膵臓に由来する腫瘍は膵癌を含んでもよい。
いくつかの局面において、癌は悪性固形腫瘍である。さらなる局面において、癌は転移および/または切除不能である。本明細書に記載される化合物および組成物を用いて治療されうる癌の例としては、限定されないが、膵癌、大腸癌、非小細胞性肺癌、腎細胞癌;頭頸部の扁平上皮細胞癌、膀胱癌、前立腺癌、頸部癌、胃癌、子宮内膜癌、脳癌、肝臓癌、卵巣癌、精巣癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌(黒色腫および基底細胞癌など)、中皮裏層癌、食道癌、乳房癌、筋肉癌、結合組織癌、肺癌(小細胞肺癌および非小細胞癌など)、副腎癌、甲状腺癌、腎臓癌、または骨癌;神経膠芽腫、中皮腫、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、および精巣精上皮腫が挙げられる。好ましい局面において、癌は頸部癌、非小細胞性肺癌、腎細胞癌;頭頸部の扁平上皮細胞癌、膀胱癌、膵癌、黒色腫、リンパ腫または胃癌である。さらに好ましい局面において、癌は黒色腫、非小細胞性肺癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、膀胱癌、腎細胞癌または胃癌である。
本開示のいくつかの局面において、対象は、本開示の任意の方法による治療後に、米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータスの改善を示す。いくつかの局面において、対象は、本明細書に記載される治療後、1以下のECOGパフォーマンスステータスを示す。別の局面において、対象は、治療後、2以下のECOGパフォーマンスステータスを示す。別の局面において、対象は、治療後、3以下のECOGパフォーマンスステータスを示す。別の局面において、対象は、治療後、4以下のECOGパフォーマンスステータスを示す。ECOGパフォーマンスステータスは、米国東海岸癌臨床試験グループによって開発され、グレードごとに以下のステータスの説明が提供される:グレード0は完全にアクティブで、制限なく疾患前の全ての行動を行うことができる;グレード1は肉体的に激しい活動が制限されるが、歩行可能であり、軽作業または座っての作業、例えば、軽い家事、事務作業を行うことができる;グレード3は、歩行可能で、全てのセルフケアが可能であるが、活動時間の最大約50%は任意の作業を行うことができない。
いくつかの局面において、対象は成人である。例えば、成人の集団には18歳以上の対象が含まれうる。別の局面において、対象は高齢対象である。例えば、高齢の集団には64歳以上の対象が含まれうる。別の局面において、対象は小児対象である。例えば、小児対象は、早産新生児(新生児の出産時期が、全妊娠期間の前である)、満期産新生児(誕生から27日)、乳児(28日から12ヶ月)、幼児(13ヶ月から2歳)、幼児期(2歳から5歳)、中年幼児期(6歳から11歳)、初期青年期(12歳から18歳)、または後期青年期(19歳から21歳)でありうる。
いくつかの局面において、本明細書において開示される治療方法は、米国保健福祉省によって公表された有害事象共通用語規準(CTCAE)によって確立された、治療関連有害事象(TRAE)を生じうる。有害事象(AE)は、医学的処置または手順に関連する場合がある、またはしない場合がある、医学的処置または手順の使用に一時的に関連する、任意の望ましくない、意図しない徴候(異常な検査所見など)、症状、または疾患である。AEは、医療文書や科学的分析に用いられる特定の事象を一意的に表す用語である。CTCAEによって確立された一般的なガイドラインは以下の通りである:グレートは、AEの重症度をいい、グレード1は、軽度;無症状または軽度な症状;臨床的または診断的観察のみ;介入は示されていないことであると定義される。グレード2は、中程度;最小限、局所的、または非侵襲的な介入が示されている;年齢相応の制限された手段的日常生活動作(ADL)として定義される。グレード3は、重篤または医学的に重要であるが、すぐに生命が脅かされるわけではなく;入院または入院の延長が示されている;セルフケアADLができない;限定されている。グレード4は、生命が脅かされている結果であり;緊急の介入が示されている。グレード5はAEに関連する死である。TRAEが2以上の例としては、ブドウ膜炎、食欲減退、発熱、貧血、自己免疫性肝炎、疲労、頭痛、悪心および/または嘔吐が挙げられる。グレード3/4のTRAEは、「深刻なTRAE」とも称されるが、例としては、リパーゼの増加、低リン血症、発疹、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加、アラニンアミノトランスフェラーゼの増加、肝炎、高血圧、膵炎、および/または自己免疫性肝炎が挙げられる。
いくつかの局面において、本明細書に記載される治療は、グレード4またはグレード5の有害事象を生じない場合がある。別の局面において、本明細書に記載される治療は、グレード1未満の有害事象を生じうる。さらなる局面において、本明細書に記載される治療は、グレード2未満の有害事象を生じうる。さらなる局面において、本明細書に記載される治療は、グレード3未満の有害事象を生じうる。
本明細書に記載される方法の局面において、対象は、客観的奏効率(ORR)、応答期間、および非憎悪生存(PFS)率によって測定して、改善された抗腫瘍活性を示しうる。
客観的奏効率(ORR)は、欧州癌研究治療機構(EORTC)、国立癌研究所(NCI)、並びに米国およびカナダ国立癌研究所の臨床試験グループの協力によって開発された、固形癌効果判定基準(RECIST) v1.1を用いた応答の評価によって、研究者および/または医師によって定量化することができる。必要に応じて、ORRは適宜中央イメージング研究所によって再検討されうる。
本明細書に記載される癌の文脈において用いられる「非憎悪生存(PFS)」は、癌の治療中および治療後の対象の腫瘍進行または死までの時間の長さをいう。治療は、客観的または主観的パラメーターによって評価されうる;身体検査、神経学的診察、または精神医学的評価の結果など。好ましい局面において、PFSは盲検画像中央判定によって評価される場合があり、さらにORRまたは盲検独立中央判定(BICR)によって適宜確認される場合がある。
「全生存(OS)」は、カプラン・マイヤー法によって、特定の時点(例えば、1年および2年)におけるOS率によって評価される場合があり、対応する95%CIは、それぞれの腫瘍についての試験療法によって、グリーンウッドの式に基づいて導き出される。OS率は、その時点で生存している参加者の割合として定義される。参加者のOSは、最初の投薬日から、何らかの原因による死亡日までの時間として定義される。
本明細書で用いられる「有害事象」(AE)は、医療処置の使用に関連する、任意の好ましくない、一般に意図されない、または望ましくない徴候(異常な検査所見など)、症状、または疾患である。医学的処置は、1つ以上の関連するAEを有し、それぞれのAEは同じまたは異なる程度の重症度を有しうる。「有害事象を変化させる」ことができる方法についての言及は、異なる治療レジメンの使用に関連する1つ以上のAEの発生率および/または重症度を低下させる治療レジメンを意味する。
「治療量以下の用量」は、過増殖性疾患(例えば癌)の治療のために単体で投与される場合、治療化合物の通常または典型的な用量よりも少ない、治療化合物(例えば抗体)の用量を意味する。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される方法は、標準的な治療法の代わりに用いられる。いくつかの実施態様において、標準的な治療法は、本明細書に開示される任意の方法と組み合わせて用いられる。異なる種類の癌についての標準的な治療法は、当業者に周知である。例えば、全米総合癌ネットワーク(NCCN)、米国における21の主要な癌センターの同盟は、様々な種類の癌の標準治療の詳細な最新情報を提供する、腫瘍におけるNCCN臨床診療ガイドライン(NCCNガイドライン(登録商標))を公表している(NCCN GUIDELINES(登録商標)、2014を参照されたい、www.nccn.org/professionals/physician_gls/ f_guidelines.aspにおいて利用可能、2014年3月14日最終アクセス)。
治療は、臨床的利益が観察されるまで、または許容できない毒性または疾患の進行が発生するまで、継続される。いくつかの実施態様において、抗PD−1抗体は、臨床試験において単剤療法として最も高い効果を生じることが示されている用量、例えば、約3週間ごとに1回投与される、約3mg/kgのニボルマブ(Topalian et al., 2012 N Engl J Med 366:2443-54; Topalian et al., 2012 Curr Opin Immunol 24:207-12)、240mgの一定用量、または有意に低い用量、すなわち治療量以下の用量において投与することができる。
用量および頻度は、対象における抗体の半減期によって変化する。一般に、ヒト抗体は最も長い半減期を示し、次にヒト化抗体、キメラ抗体、および非ヒト抗体である。投与量および頻度は、治療が予防であるか治療であるかによって異なりうる。予防的応用において、一般に比較的低い用量が、長期間にわたって、比較的不定期な間隔で投与される。一部の患者は、生涯にわたって治療を受け続ける。治療的応用において、疾患の進行が軽減するまたは終了するまで、並びに患者が疾患症状の部分的または完全な改善を示すまで、比較的短い間隔における比較的高い用量が必要である場合がある。その後、患者は予防レジメンを投与されうる。
本開示の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、患者に過度な毒性がなく、特定の患者、組成物、および投与形態についての目的の治療応答を達成するのに有効な活性成分が得られるように変化しうる。選択された用量レベルは、使用される本開示の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出率、治療期間、使用される特定の組成物との組み合わせで用いられる他の薬物、化合物、および/または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、病状、健康状態、および以前の病歴、並びに医学分野において周知の因子などの、様々な薬物動態的因子に応じて変化するであろう。本開示の組成物は、当技術分野において周知の様々な方法の1つ以上を用いて、1つ以上の投与経路を介して投与されうる。当業者によって理解されるように、投与経路および/または形態は、目的の結果に応じて変化するであろう。
キット
本明細書の範囲内にはまた、治療的使用のためのCCR2/5デュアルアンタゴニストモノクローナル抗体および/または化学療法剤を含むキットも含まれる。キットは一般に、キットの内容物の意図される使用を示すラベルと、使用説明書を含む。用語ラベルは、キット上またはキットと共に提供される、あるいはキットに付属の任意の書面または記録資料を含む。
本明細書の範囲内にはまた、治療的使用のためのCCR2/5デュアルアンタゴニストモノクローナル抗体および/または化学療法剤を含むキットも含まれる。キットは一般に、キットの内容物の意図される使用を示すラベルと、使用説明書を含む。用語ラベルは、キット上またはキットと共に提供される、あるいはキットに付属の任意の書面または記録資料を含む。
以下の実施例は単なる例示であり、そこに記載される物質、条件、または方法パラメーターに本開示を限定することを意図しない。
実施例1.マウス結腸腫瘍(MC38)の進行に対する、化合物Aおよび抗体Bの組み合わせ
組み合わせ薬理学試験を行って、腫瘍を有するマウスにおいて、抗PD−1抗体、抗体Bとの組み合わせにおけるCCR2/5−デュアルアンタゴニスト、化合物Aを評価した。
組み合わせ薬理学試験を行って、腫瘍を有するマウスにおいて、抗PD−1抗体、抗体Bとの組み合わせにおけるCCR2/5−デュアルアンタゴニスト、化合物Aを評価した。
Charles River Laboratories (Raleigh、NC)から、メスC57BL/6マウスを6〜8週齢で受け取り、移植前に3〜7日順化させた。マウス結腸腫瘍MC38細胞は、25gニードルの1mLツベルクリン注射器を用いて、1x107細胞/mLの濃度で、注射あたり0.1mLで皮下移植した。
移植後6日目に、マウスを無作為化し、グループごとに10匹のマウスにグループ分けした。治療は対照ビヒクルおよびアイソタイプ対照;抗体B(抗マウスPD1)10mg/kgのみ;25、50、および100mg/kgの化合物Aのみ(研究#1)、6.25、12.5、25、および50mg/kgの化合物Aのみ(研究#2);10mL/kgの抗体Bとの組み合わせの、25、50、および100mg/kgの化合物A(研究#1)、10mg/kgの化合物Bとの組み合わせの、6.25、12.5、25および50mg/kgの化合物A(研究#2)で、6日目に開始した。化合物Aは、28日間の経口投与により、1日2回の継続的なスケジュールで投与した。抗体Bは、4日ごとに計3回、腹腔内投与した。1、4、7、および24時間の時点において、化合物AのPK評価の試験の中間地点において、DBS(乾燥血液スポット)カード上に血液を収集した(10μLの尾からの出血)。
腫瘍およびグループの体重を計測し、腫瘍が約1500mm3の体積に到達するまで、週に2回測定した。腫瘍が約1500mm3を超える体積に達したか、腫瘍化したと見えた場合、動物を安楽死させた。有効性を決定するために、平均値、中央値、および/または生存プロット、並びに腫瘍のないマウスの数を計測した。
これらの研究の結果によって、28日間25、50、および100mg/kgでそれぞれ1日2回経口投与した化合物A、および10mg/kgで週2回、計3回投与した抗体Bの組み合わせが、いずれか単体の薬剤と比較して、腫瘍体積の減少によって測定して、より優れた抗腫瘍効果を提供することが示唆される(図1参照)。
化合物Aのトラフ曝露の分析によって、25、50、および100mg/kgの用量でそれぞれ、0.6、2.5、および26.5倍のIC90が示され、これは0.6から26.5倍のIC90のトラフ範囲の化合物Aが、腫瘍の進行に対して、抗体Bと相乗作用することが示されている(表1)。化合物Aおよび抗体Bの両方、単体、または組み合わせは、十分に許容可能であった。組み合わせで治療されたマウスはいずれも、毒性の臨床的徴候を示さず、体重への影響はなかった。
抗体Bとの組み合わせで、低用量の化合物Aを用いた別の試験を行い、その結果、28日間にわたり、6.25、12.5、25、および50mg/kgでそれぞれ1日2回経口投与した化合物A、および10mg/kgで週2回、計3回投与した抗体Bの組み合わせが、いずれか単体の薬剤と比較して、腫瘍体積の減少によって測定して、より優れた抗腫瘍効果を提供することが示された(図2参照)。
化合物Aのトラフ曝露の分析によって、6.25、12.5、25、および50mg/kgの用量でそれぞれ、0.6、2.5、および26.5倍のIC90が示され、これは0.05から1.56倍のIC90のトラフ範囲の化合物Aが、腫瘍の進行に対して、抗体Bと相乗作用することが示されている(表2)。
実施例2.マウス結腸腫瘍(CT26)進行に対する、化合物Aおよび抗体Bの組み合わせ
組み合わせの薬学的試験を行って、CT26結腸腫瘍モデルにおける、抗体Bとの組み合わせの化合物Aを評価した。
組み合わせの薬学的試験を行って、CT26結腸腫瘍モデルにおける、抗体Bとの組み合わせの化合物Aを評価した。
ENVIGO (Frederick、MD)から、メスBALB/Cマウスを6〜8週齢で受け取り、移植前に3〜7日順化させた。マウス結腸腫瘍CT26細胞を、25gニードルの1mLツベルクリン注射器を用いて、1x107細胞/mLの濃度で、注射あたり0.1mLで皮下移植した。
移植後10日目に、マウスを無作為化し、グループごとに10匹のマウスにグループ分けした。治療は対照ビヒクルおよびアイソタイプ対照;抗体B(抗マウスPD1)10mg/kgのみ;6.25、12.5、25、および50mg/kgの化合物Aのみ;10mL/kgの抗体Bとの組み合わせの、6.25、12.5、25、および50mg/kgの化合物Aで、10日目に開始した。化合物Aは、28日間の経口投与により、1日2回の継続的なスケジュールで投与した。抗体Bは4日ごとに計3回、腹腔内投与した。
腫瘍およびグループの体重を計測し、腫瘍が約1500mm3の体積に到達するまで、週に2回測定した。腫瘍が約1500mm3を超える体積に達したか、腫瘍化したと見えた場合、動物を安楽死させた。有効性を決定するために、平均値、中央値、および/または生存プロット、並びに腫瘍のないマウスの数を計測した。
これらの研究の結果によって、28日間6.25、12.5、25、および50mg/kgでそれぞれ1日2回経口投与した化合物A、および10mg/kgで週2回、計3回投与した抗体Bの組み合わせが、いずれかの単体の薬剤と比較して、腫瘍体積の減少によって測定して、より優れた抗腫瘍効果を提供することが示唆され(図3および表3(引用元が存在しない)を参照されたい)、抗体Bとの組み合わせの12.5mg/kgの化合物Aの群が、4つの組み合わせ群のうちで最も強い抗腫瘍活性を示した。
BALB/Cマウスにおける化合物AのPK所見に基づいて、そのトラフ曝露は、6.25、12.5、25、および50mg/kgの用量でそれぞれ、約0.1、0.2、0.5、および1倍のIC90を示すことが予想され、これは0.1から1倍のIC90のトラフ範囲の化合物Aが、腫瘍の進行に対して、抗体Bと相乗作用することを示す(表3)。化合物Aおよび抗体Bの両方、単体、または組み合わせは、十分に許容可能であった。組み合わせで治療されたマウスはいずれも、毒性の臨床的徴候を示さず、体重への影響はなかった。
実施例3.進行性癌を有する患者にニボルマブまたは化学療法のいずれかとの組み合わせで投与される化合物C
フェーズ1b/2非盲検、2部の臨床試験の限定されない例を、以下に記載する。
フェーズ1b/2非盲検、2部の臨床試験の限定されない例を、以下に記載する。
目的:
この試験の目的は、とりわけ、転移性大腸癌および膵癌を有する患者において、ニボルマブまたは化学療法と併用して投与される化合物Cの、安全性プロファイル、許容性、PK、PD、および予備的有効性を評価することである。
この試験の目的は、とりわけ、転移性大腸癌および膵癌を有する患者において、ニボルマブまたは化学療法と併用して投与される化合物Cの、安全性プロファイル、許容性、PK、PD、および予備的有効性を評価することである。
介入:
患者は、特定の間隔で特定の用量において、化合物Cを投与される。いくつかの実施態様において、患者は化合物Cに加えて、第二治療剤または化学療法レジメンもまた投与されるであろう。いくつかの実施態様において、第二治療剤はニボルマブであり、これが特定の間隔で投与される。いくつかの実施態様において、化学療法レジメンはフォルフィリまたはGem/アブラキサン(nab−パクリタキセル)であり、これが特定の間隔で投与される。
患者は、特定の間隔で特定の用量において、化合物Cを投与される。いくつかの実施態様において、患者は化合物Cに加えて、第二治療剤または化学療法レジメンもまた投与されるであろう。いくつかの実施態様において、第二治療剤はニボルマブであり、これが特定の間隔で投与される。いくつかの実施態様において、化学療法レジメンはフォルフィリまたはGem/アブラキサン(nab−パクリタキセル)であり、これが特定の間隔で投与される。
試験計画
試験は2部で行う。パート1は、進行性大腸癌および膵癌を有する患者において、フォルフィリ(Arm A)、Gem/アブラキサン(nab−パクリタキセル)[Arm B]、またはニボルマブ(Arm C)のいずれかとの組み合わせにおける、化合物Cの2つの異なる用量(すなわち、1日2回300mg、または1日1回600mg)の安全性、許容性、PK、およびPDを評価する。パート2は、進行性大腸癌または膵癌を有する患者において、化学療法またはニボルマブのいずれかとの組み合わせにおける、化合物Cの予備的有効性を評価するための、用量拡大試験である。アームCの参加者が約15%の客観的奏効率(ORR)を示した場合、またはニボルマブおよび化合物Cの組み合わせにおいて持続的な応答が示された場合、アームD(化合物Cの単剤療法)が開始される。
試験は2部で行う。パート1は、進行性大腸癌および膵癌を有する患者において、フォルフィリ(Arm A)、Gem/アブラキサン(nab−パクリタキセル)[Arm B]、またはニボルマブ(Arm C)のいずれかとの組み合わせにおける、化合物Cの2つの異なる用量(すなわち、1日2回300mg、または1日1回600mg)の安全性、許容性、PK、およびPDを評価する。パート2は、進行性大腸癌または膵癌を有する患者において、化学療法またはニボルマブのいずれかとの組み合わせにおける、化合物Cの予備的有効性を評価するための、用量拡大試験である。アームCの参加者が約15%の客観的奏効率(ORR)を示した場合、またはニボルマブおよび化合物Cの組み合わせにおいて持続的な応答が示された場合、アームD(化合物Cの単剤療法)が開始される。
この研究の一次および二次分析の目的およびエンドポイントを、表3(パート1)および表4(パート2)に示す。
略語:%UR = 投与間隔にわたる尿中回収率;ADA = 抗薬物抗体;AE = 有害事象;AI = 蓄積指数;AUC(0-8) = 投与後0〜8時間の濃度時間曲線下の面積;AUC(TAU) = 1回の投与間隔における濃度時間曲線下の面積;CCR2 = システイン−システインケモカイン受容体2;CL = クリアランス;CLR = 腎クリアランス;CLT/F = 見かけの全身クリアランス;Cmax = 観測された最大血漿濃度;CRC = 大腸癌;Ctau = 投与間隔の終わりに観測された血漿濃度;Ctrough = 観測された血漿濃度のトラフ;DLT = 用量規制毒性;ECG = 心電図;Gem = ゲムシタビン;MATE = 多剤および毒素排出タンパク質;MCP-1 = 単球走化性タンパク質-1;MR_AUC(TAU) = 分子量について補正した、親AUC(TAU)に対する代謝物AUC(TAU)の比;MR_Cmax = 分子量について補正した、親Cmaxに対する代謝物Cmaxの比;NMN = N-メチルニコチンアミド;OS = 全生存;PK = 薬物動態;SAE = 重篤な有害事象;TAM = 腫瘍関連マクロファージ;Tmax = 観測された最大血漿濃度の時間;Treg = 制御性T細胞
略語:%UR = 投与間隔にわたる尿中回収率;ADA = 抗薬物抗体;AE = 有害事象;AI = 蓄積指数;AUC(0-8) = 投与後0〜8時間の濃度時間曲線下の面積;AUC(TAU) = 1回の投与間隔における濃度時間曲線下の面積;CCR2 = システイン−システインケモカイン受容体2;CL = クリアランス;CLR = 腎クリアランス;CLT/F = 見かけの全身クリアランス;Cmax = 観測された最大血漿濃度;CRC = 大腸癌;Ctau = 投与間隔の終わりに観測された血漿濃度;Ctrough = 観測された血漿濃度のトラフ;DLT = 用量規制毒性;ECG = 心電図;Gem = ゲムシタビン;MATE = 多剤および毒素排出タンパク質;MCP-1 = 単球走化性タンパク質-1;MR_AUC(TAU) = 分子量について補正した、親AUC(TAU)に対する代謝物AUC(TAU)の比;MR_Cmax = 分子量について補正した、親Cmaxに対する代謝物Cmaxの比;NMN = N-メチルニコチンアミド;OS = 全生存;PK = 薬物動態;SAE = 重篤な有害事象;TAM = 腫瘍関連マクロファージ;Tmax = 観測された最大血漿濃度の時間;Treg = 制御性T細胞
試験集団
組み入れ基準(全ての性別、18歳以上を対象とした試験)
・参加者は転移性大腸癌または膵癌を有していなければならない
・<1の米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス
・錠剤やカプセルを飲み込む能力
・全ての参加者は必須の治療前および治療中の生検を受ける必要がある
・適切な骨髄機能
・適切な他の臓器の機能
・試験訪問、治療、手順、PK、およびPDサンプル回収、および必要な試験フォローアップに従う能力
組み入れ基準(全ての性別、18歳以上を対象とした試験)
・参加者は転移性大腸癌または膵癌を有していなければならない
・<1の米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス
・錠剤やカプセルを飲み込む能力
・全ての参加者は必須の治療前および治療中の生検を受ける必要がある
・適切な骨髄機能
・適切な他の臓器の機能
・試験訪問、治療、手順、PK、およびPDサンプル回収、および必要な試験フォローアップに従う能力
除外基準:
・腺癌以外の組織診断(神経分泌細胞または腺房細胞)
・疑い、既知、または進行性のCNS転移(参加者が症状を示している場合のみ、イメージングが必要である)
・参加者は活性、既知、または疑われる自己免疫性疾患を有する
・参加者は試験治療投与の14日以内に、コルチコステロイド(1日あたり>10mgのプレドニゾン相当量)または他の免疫抑制剤のいずれかによる全身治療が必要である病状を有する
・症状性であるか、あるいは疑われる治療関連肺毒性の検出または管理に干渉しうる間質性肺疾患
・CCR2および/またはCCR5阻害剤による前治療
・試験治療または参加者が登録されている試験アームの任意の構成要素に対するアレルギーの病歴
・腺癌以外の組織診断(神経分泌細胞または腺房細胞)
・疑い、既知、または進行性のCNS転移(参加者が症状を示している場合のみ、イメージングが必要である)
・参加者は活性、既知、または疑われる自己免疫性疾患を有する
・参加者は試験治療投与の14日以内に、コルチコステロイド(1日あたり>10mgのプレドニゾン相当量)または他の免疫抑制剤のいずれかによる全身治療が必要である病状を有する
・症状性であるか、あるいは疑われる治療関連肺毒性の検出または管理に干渉しうる間質性肺疾患
・CCR2および/またはCCR5阻害剤による前治療
・試験治療または参加者が登録されている試験アームの任意の構成要素に対するアレルギーの病歴
治療期間(パート1)
治療期間(パート1)は、フォルフィリ、Gem/nab−パクリタキセル、またはニボルマブのいずれかとの組み合わせの前に、化合物Cによる2週間の単剤療法の導入がある。3つのアーム全てに同時に参加者を登録する。参加者は試験のそれぞれのアームにおいて、化合物Cの300mg BIDまたは600mg QDに割り当てられる。アームあたり計約12人の参加者のうち、約6人の評価可能な参加者がそれぞれの化合物Cの用量(すなわち、300mg BIDまたは600mg QD)において治療される。スポンサーおよび調査者との協議の後、必要であれば、安全性、PK、またはPDプロファイルをさらに特性評価するため、およびパート2の化合物Cの用量選択を通知するために、最大6人のさらなる参加者が用量コホートに追加されうる。
治療期間(パート1)は、フォルフィリ、Gem/nab−パクリタキセル、またはニボルマブのいずれかとの組み合わせの前に、化合物Cによる2週間の単剤療法の導入がある。3つのアーム全てに同時に参加者を登録する。参加者は試験のそれぞれのアームにおいて、化合物Cの300mg BIDまたは600mg QDに割り当てられる。アームあたり計約12人の参加者のうち、約6人の評価可能な参加者がそれぞれの化合物Cの用量(すなわち、300mg BIDまたは600mg QD)において治療される。スポンサーおよび調査者との協議の後、必要であれば、安全性、PK、またはPDプロファイルをさらに特性評価するため、およびパート2の化合物Cの用量選択を通知するために、最大6人のさらなる参加者が用量コホートに追加されうる。
化合物Cの単剤療法の導入により、癌参加者における初期許容性の評価が可能になり、次の組み合わせレジメンの追加または相乗毒性の特性評価が容易になり、化合物CのPD効果の特性評価を行うための2週目における生検が可能になる。2週間の化合物Cの単剤療法の後、参加者はフォルフィリ、Gem/nab−パクリタキセル、またはニボルマブのいずれかとの併用フェーズが開始され、必須の生検が行われた後(±3日)、化合物Cによる治療も継続される。生検が2週間を超えて回収された場合、単剤療法を継続し、生検が行われた後にのみ、化学療法またはニボルマブとの組み合わせが開始されるべきである。参加者は、疾患の進行、不耐性、治療中止の基準を満たすまで、または同意が取り消されるまで、併用が継続する。
治療期間(パート2)
治療期間(パート2)は、以下に記載される化合物Cとの様々な組み合わせの有効性の予備的なシグナルを探索する。パート1において調査された用量から、化合物Cの用量およびスケジュールが選択された後、パート2は登録開始される。試験のパート1から利用可能な安全性、PK、およびPDデータに基づいて、パート2における化合物Cの用量が選択され、パート1において安全であると決定された用量およびスケジュールを超過しない。パート2の参加者は、化合物Cの単剤療法の導入なしで、フォルフィリ、Gem/nab−パクリタキセル、またはニボルマブのいずれかとの組み合わせにおける化合物Cによって治療される。
治療期間(パート2)は、以下に記載される化合物Cとの様々な組み合わせの有効性の予備的なシグナルを探索する。パート1において調査された用量から、化合物Cの用量およびスケジュールが選択された後、パート2は登録開始される。試験のパート1から利用可能な安全性、PK、およびPDデータに基づいて、パート2における化合物Cの用量が選択され、パート1において安全であると決定された用量およびスケジュールを超過しない。パート2の参加者は、化合物Cの単剤療法の導入なしで、フォルフィリ、Gem/nab−パクリタキセル、またはニボルマブのいずれかとの組み合わせにおける化合物Cによって治療される。
最初は、計6個のコホート(それぞれのコホートにおいて30〜40人の評価可能な参加者)を含む3つの試験アーム(アームA、B、およびC)が存在する。アームCの参加者が約15%の客観的奏効率を示す、またはニボルマブおよび化合物Cの組み合わせによって持続的な応答が見られた場合に、アームD(化合物Cの単剤療法)が開始される。
相関試験のパート2における初期用量の後4週間(±3日)で、生検を得る。アームAのベバシズマブにおける参加者は、少なくとも14日間、または出血もしくは創傷治癒の遅延を防ぐための施設ガイドラインに従って、ベバシズマブを使用しないべきである。
参加者は、疾患の進行、不耐性、治療中止の基準を満たすまで、または同意が取り消されるまで、組み合わせが継続される。
治療期間(パート1および2)
血液、尿、便、腫瘍生検サンプル、および心電図(ECG)が収集され、参加者は活動スケジュールに従って試験治療を受ける。参加者は、試験開始から約28日以内、次いで再評価のため、組み合わせ治療開始後8週間ごとに、ベースラインイメージングを受ける。腫瘍進行または応答エンドポイントは、固形腫瘍についてのRECIST v1.1を用いて評価する。疾患の進行、臨床的悪化、毒性、試験治療中止の基準を満たすまで、または同意が取り消されるまで、参加者は治療を継続する。治療を終えた参加者は、安全性評価および生存状態について追跡される。
血液、尿、便、腫瘍生検サンプル、および心電図(ECG)が収集され、参加者は活動スケジュールに従って試験治療を受ける。参加者は、試験開始から約28日以内、次いで再評価のため、組み合わせ治療開始後8週間ごとに、ベースラインイメージングを受ける。腫瘍進行または応答エンドポイントは、固形腫瘍についてのRECIST v1.1を用いて評価する。疾患の進行、臨床的悪化、毒性、試験治療中止の基準を満たすまで、または同意が取り消されるまで、参加者は治療を継続する。治療を終えた参加者は、安全性評価および生存状態について追跡される。
特定のサイクルの終わりにSD、PR、またはCRの応答を示した参加者は、次の治療サイクルに進む。1)PD、2)治療によるさらなる利益が得られない可能性があることが示唆される臨床的悪化、3)治療に対する不耐性、4)参加者が試験治療の中止の基準を満たすのいずれかが最初に発生するまで、参加者は一般に試験治療の継続が許可される。
身体検査、バイタルサイン測定、12誘導心電図(ECG)、および臨床試験評価は、投与間隔全体から選択された時間において行われる。単一の時点において複数の手順が必要な場合、優先順位が高いものから低いものの手順の一覧を以下に示す:PKサンプリング、ECGおよびバイタルサイン、臨床検査。参加者は、試験を通してAEについて注意深くモニターされる。ベースライン時、および薬物動態試験のスケジュールに従った、PK、並びに多剤および毒素の排出(MATE)−腎臓輸送バイオマーカー解析についての試験治療投与後に、血液および尿サンプルを回収する。
治療アームおよび期間:
a ニボルマブは240mgのキットとして提供され、それぞれのキットは(2)100mgバイアルおよび(1)40mgバイアルを含む
b これらの製品は、現地の規制によって許可されている場合、現地の市販製品として、または調査拠点の標準的な処方手順によって、あるいはスポンサーがこれらの製品を提供することによって、取得する。
a ニボルマブは240mgのキットとして提供され、それぞれのキットは(2)100mgバイアルおよび(1)40mgバイアルを含む
b これらの製品は、現地の規制によって許可されている場合、現地の市販製品として、または調査拠点の標準的な処方手順によって、あるいはスポンサーがこれらの製品を提供することによって、取得する。
略語:5-FU = 5-フルオロウラシル;BID = 1日2回;IV = 静脈内;PO = per os (口から[経口]);Q4W = 4週間ごと;QD = 1日1回
a 可能性のある用量最適化のために、化合物CのPK/PD関係を調査するために、600mgBIDレジメンが探索されうる。(セクション5.5.1を参照されたい)
フォルフィリ(1日目にイリノテカン 90分にわたり180mg/m2;1日目にロイコボリン 2時間にわたり400mg/m2(ロイコボリンはイリノテカンと同時に投与されうる);28日サイクルの1日目に5−FU 400mg/m2 ボーラス、次いで1日目および25日目に46時間にわたり2400mg/m2 持続注入)。必要であれば、ベバシズマブ、セツキシマブ、またはパニツムマブを1Lフォルフィリに追加することができ、これらの薬剤について地域保健医療局に承認されたラベルに従って投与される。ロイコボリンの代わりにレボロイコボリンを使用することができ、あるいは現地の標準的な手順に従って、ロイコボリンの一定用量を使用することができる。
nab−パクリタキセル(アブラキサン)の推奨用量は、各28日サイクルの1日目、8日目、15日目において、30〜40分にわたり静脈内注入として投与される、125mg/m2である。各28日サイクルの1日目、8日目、および15日目において、nab−パクリタキセルの直後に、30〜40分かけてゲムシタビン 1000mg/m2を投与する。
ニボルマブ 480mgは、4週間ごとに、30分にわたり静脈内注入として投与する。
ニボルマブ 480mgは、4週間ごとに、30分にわたり静脈内注入として投与する。
治療期間:参加者は、疾患の進行、治療への不耐性、中止基準を満たすまで、または同意が取り消されるまで、治療される。参加者は、セクション7.4.8の基準を満たすまで、悪化を超えて治療されうる。不耐性のために部分的にまたは全体的に化学療法を中止した参加者は、研究者と、臨床モニターまたはスポンサーに指定された人との協議の後、化合物Cの試験を継続することができる。異なるアームにおける治療中の試験評価および手順についてのイベントスケジュールに従って、参加者は、全ての試験評価を受けることを継続する。
有効性評価
コンピュータ断層撮影(CT)および/またはMRIによる疾患評価は、疾患の進行、治療の中止、試験の取り消し、または次の治療の開始のいずれか早いほうまで、必要に応じてベースラインおよび約8週間ごと(サイクル1の1日目から±1週)に行われる。
コンピュータ断層撮影(CT)および/またはMRIによる疾患評価は、疾患の進行、治療の中止、試験の取り消し、または次の治療の開始のいずれか早いほうまで、必要に応じてベースラインおよび約8週間ごと(サイクル1の1日目から±1週)に行われる。
試験のイメージング評価
専用のCT装置で収集した造影CTスキャンを用いた疾患腫瘍評価が、この試験に好ましい。胸部、腹部、骨盤、および他の既知/疑われる疾患部位の造影CTを、腫瘍評価のために行うべきである。参加者がCT静脈造影についての禁忌を有する場合、胸部の非造影CT、および腹部、骨盤、および他の既知/疑われる疾患部位の造影MRIを取得するべきである。
専用のCT装置で収集した造影CTスキャンを用いた疾患腫瘍評価が、この試験に好ましい。胸部、腹部、骨盤、および他の既知/疑われる疾患部位の造影CTを、腫瘍評価のために行うべきである。参加者がCT静脈造影についての禁忌を有する場合、胸部の非造影CT、および腹部、骨盤、および他の既知/疑われる疾患部位の造影MRIを取得するべきである。
参加者がMRおよびCT静脈造影の両方に禁忌を有する場合、胸部の非造影CT、および腹部、骨盤、および他の既知/疑われる疾患部位の非造影MRIを取得するべきである。
参加者が、CT静脈造影に対する禁忌に加えて、MRIに禁忌を有する場合(例えば、不適合なペースメーカー)、胸部、腹部、骨盤、および他の既知/疑われる疾患部位の非造影CTが許容される。
CTおよびMRIスキャンは、5mm以下のスライス厚で、間隔なしで(連続して)得るべきである。全てのイメージング時点で同一の取得プロトコルを用いて、各参加者をイメージングする全ての試みが行われるべきである。
陽電子放出断層撮影(PET)−CTスキャナーのCTコンポネントの使用:フルオロデオキシグルコース(FDG)PET−CTなどによる複合モダリティスキャンは、臨床治療でますます使用されており、急速に進化しているモダリティ/技術である;したがって、ここで概説される推奨は、時間の経過とともにかなり急速に変化しうる。現在、複合FDG PET−CTの低用量、または減衰補正CT部位は、解剖学に基づく有効性評価における使用は制限されており、そのため解剖学に基づくRECIST測定のための、専用造影CTスキャンの代わりに使用しないことをお勧めする。しかしながら、FDG PET−CTの一部として行われるCTが、診断的CT(IVおよび経口造影剤を使用)と同じ診断品質であることをサイトが文書化できる場合は、FDG PET−CTのCT部分をRECIST1.1測定のために用いることができる。しかしながら、CTのFDG PET部分は追加のデータを導入し、これが定期的または連続的に実行されない場合は、試験者にバイアスをかけうることに注意されたい。
骨転移の病歴を有する参加者は、臨床的に必要である場合、骨スキャンを受けうる。
RECIST v1.1基準に従って疾患が進行するまで、または試験が取りやめられるまで、ベースライン、およびRECIST v1.1基準に記載された時点において、評価が行われる。
Claims (22)
- 対象に投与される式(I)の化合物の分量が、約25mg/日から約1200mg/日である、請求項1に記載の方法。
- 対象に投与される式(I)の化合物の分量が、約100mg/日から約1200mg/日である、請求項3に記載の方法。
- 対象に投与される式(I)の化合物の分量が、約200mg/日から約1200mg/日である、請求項4に記載の方法。
- 対象に投与される式(I)の化合物の分量が、約300mg/日から約1200mg/日である、請求項5に記載の方法。
- 対象に投与される式(I)の化合物の分量が、約600mg/日から約1200mg/日である、請求項6に記載の方法。
- 対象に投与される式(I)の化合物の分量が、約25mg/日から約600mg/日である、請求項3に記載の方法。
- 対象に投与される式(I)の化合物の分量が、約25mg/日から約600mg/日である、請求項8に記載の方法。
- 対象に投与される式(I)の化合物の分量が、約100mg/日から約600mg/日である、請求項9に記載の方法。
- 対象に投与される式(I)の化合物の分量が、約200mg/日から約600mg/日である、請求項10に記載の方法。
- 対象に投与される式(I)の化合物の分量が、約300mg/日から約600mg/日である、請求項11に記載の方法。
- 式(I)の化合物の分量が、300および600mgの用量で、1日1回または2回のいずれかで投与される、請求項1に記載の方法。
- 癌が悪性固形腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 癌が転移性および/または切除不能である、請求項14に記載の方法。
- 癌が大腸癌、膵癌、肝臓癌、および肺癌、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項15に記載の方法。
- 癌が大腸癌または膵癌である、請求項16に記載の方法。
- 対象が、癌の治療のために少なくとも1つの前治療を受けたことがある、請求項17に記載の方法。
- 対象が治療未経験である、請求項17に記載の方法。
- モノクローナル抗体がニボルマブである、請求項19に記載の方法。
- ニボルマブが、4週間ごとに約480mgの用量で静脈内注入によって投与される、請求項20に記載の方法。
- 化学療法がフォルフィリまたはGem/アブラキサンである、請求項21に記載の方法。
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