JP2022533833A - Ｃｄｋ阻害剤を使用した組合せ療法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＣＤＫ４／６阻害剤またはＣＤＫ２／４／６阻害剤を、４－１ＢＢ作用剤および／またはＯＸ４０作用剤と組み合わせて、それを必要としている対象に投与することによって、癌を処置する方法に関する。【図１】TIFF2022533833000010.tif135147

Description

配列表への参照
本出願はＥＦＳＷｅｂを介して電子出願されており、電子提出した．ｔｘｔ形式の配列表を含む。この．ｔｘｔファイルは、２０２０年４月１３日に作成し、１９ＫＢのサイズを有する、ファイル名「ＰＣ７２４８２ＡｐｃｔＳＥＱＬＩＳＴＩＮＧ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」の配列表を含有する。この．ｔｘｔファイル中に含有される配列表は明細書の一部であり、その全体で本明細書中に参考として組み込まれている。

本発明は癌の処置に有用な組合せ療法に関する。特に、本発明は、ＣＤＫ阻害剤もしくは薬学的に許容できるその塩、またはそのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を、ＯＸ４０作用剤および／または４－１ＢＢ作用剤と組み合わせて投与することを含む組合せ療法に関する。本発明はまた、関連する処置方法、医薬組成物、および薬学的使用にも関する。方法および組成物は、治療剤自体が疾患、障害、または対象の他の状態の検出、処置、および／または防止において有用である、任意の適応症に有用である。

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、真核細胞の分裂および増殖の制御において必須の機能を行う重要な細胞酵素である。サイクリン依存性キナーゼ触媒ユニットは、サイクリンとして知られる制御サブユニットによって活性化される。少なくとも１６種の哺乳動物サイクリンが同定されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＤＧ、Ｗａｌｋｅｒ ＣＬ．Ｃｙｃｌｉｎｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９９、３９：２９５３１２）。サイクリンＢ／ＣＤＫ１、サイクリンＡ／ＣＤＫ２、サイクリンＥ／ＣＤＫ２、サイクリンＤ／ＣＤＫ４、サイクリンＤ／ＣＤＫ６、および恐らくは他のヘテロダインが、細胞周期の進行の重要な制御因子である。サイクリン／ＣＤＫヘテロダインのさらなる機能としては、転写制御、ＤＮＡ修復、分化、およびアポトーシスが挙げられる（Ｍｏｒｇａｎ ＤＯ．Ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ：ｅｎｇｉｎｅｓ，ｃｌｏｃｋｓ，ａｎｄ ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒｓ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１９９７、１３：２６１２９１）。

サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、癌の処置において有用であることが実証されている。サイクリン依存性キナーゼの増加した活性または時間的に異常な活性化はヒト腫瘍の発生をもたらすことが示されており、ヒト腫瘍の発生は、一般的に、ＣＤＫタンパク質自体またはその制御因子のどちらかにおける変更に関連している（ＣｏｒｄｏｎＣａｒｄｏ Ｃ．、Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ：ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｎｅｏｐｌａｓｉａ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９５、１４７：５４５５６０、Ｋａｒｐ ＪＥ、Ｂｒｏｄｅｒ Ｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ：ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９５、１：３０９３２０、Ｈａｌｌ Ｍ、Ｐｅｔｅｒｓ Ｇ．Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｙｃｌｉｎｓ，ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ，ａｎｄ ＣＤＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９６、６８：６７１０８）。また、ＣＤＫおよびサイクリンの制御サブユニットの増幅、ならびに内在性ＣＤＫ阻害剤の突然変異、遺伝子欠失、または転写サイレンシングも報告されている（Ｓｍａｌｌｅｙら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｕｂｇｒｏｕｐ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｍａｓ ｗｉｔｈ ＫＩＴ／ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ４ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００８、６８：５７４３５２）。

ＣＤＫ４／６阻害剤であるパルボシクリブ、リボシクリブ、およびアベマシクリブは、閉経後の女性においてアロマターゼ阻害剤と組み合わせて、および内分泌療法に続く疾患進行の後にフルベストラントと組み合わせて、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト表皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行または転移性乳癌の処置について認可されている（Ｏ’Ｌｅａｒｙら、Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＣＤＫ４／６ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１６、１３：４１７～４３０）。ＣＤＫ４／６阻害剤はＨＲ陽性の転移性乳癌において有意な臨床的有効性を示している一方で、他のキナーゼと同様、その効果は、一次または獲得耐性の発生によって次第に制限され得る。

ＣＤＫ２の過剰発現は細胞周期の異常制御に関連している。サイクリンＥ／ＣＤＫ２複合体は、Ｇ１／Ｓの移行、ヒストンの生合成、および中心体の複製の制御において重要な役割を果たす。サイクリンＤ／Ｃｄｋ４／６およびサイクリンＥ／Ｃｄｋ２によるＲｂの進行性リン酸化によりＧ１転写因子、Ｅ２Ｆが放出され、Ｓ期への進入が促進される。Ｓ期初期中のサイクリンＡ／ＣＤＫ２の活性化によりＤＮＡの複製およびＥ２Ｆの不活性化を許可する内在性基質のリン酸化が促進され、Ｓ期が完了する。（Ａｓｇｈａｒら、Ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２０１５、１４（２）：１３０～１４６）。

ＣＤＫ２の制御サイクリンであるサイクリンＥは、癌において高頻度で過剰発現されている。サイクリンＥの増幅または過剰発現は長い間、乳癌における予後不良に関連づけられてきた。（Ｋｅｙｏｍａｒｓｉら、Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００２、３４７：１５６６～７５）。サイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）の過剰発現は乳癌細胞における内分泌耐性に関連しており、ＣＤＫ２阻害は、タモキシフェン耐性およびＣＣＮＥ２過剰発現の細胞においてタモキシフェンまたはＣＤＫ４阻害剤に対する感度を回復させることが報告されている。（Ｃａｌｄｏｎら、Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ２ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＣＤＫ２ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２、１１：１４８８～９９、Ｈｅｒｒｅｒａ－Ａｂｒｅｕら、Ｅａｒｌｙ Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＣＤＫ４／６ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１６、７６：２３０１～２３１３）。また、サイクリンＥの増幅は、ＨＥＲ２＋乳癌におけるトラスツズマブ耐性に寄与することも報告されている。（Ｓｃａｌｔｒｉｔｉら、Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ／ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ＨＥＲ２＋ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２０１１、１０８：３７６１～６）。サイクリンＥの過剰発現はまた、基底様および三重陰性の乳癌（ＴＮＢＣ）、ならびに炎症性乳癌においても役割を果たすことが報告されている。（ＥｌｓａｗａｆおよびＳｉｎｎ、Ｔｒｉｐｌｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｒｅ ２０１１、６：２７３～２７８、Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１７、８：１４８９７～１４９１１）。

サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）の増幅または過剰発現は、卵巣、胃、子宮内膜、および他の癌における予後不良に関連している。（Ｎａｋａｙａｍａら、Ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＣＣＮＥ１ ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｐｏｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ ２０１０、１１６：２６２１～３４、Ｅｔｅｍａｄｍｏｇｈａｄａｍら、Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＣＤＫ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｐｌｏｉｄ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＣＣＮＥ１－Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１３、１９：５９６０～７１、Ａｕ－Ｙｅｕｎｇら、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ１－Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｈｉｇｈ－Ｇｒａｄｅ Ｓｅｒｏｕｓ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ ｂｙ Ｃｙｃｌｉｎ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋｉｎａｓｅ ２ ａｎｄ ＡＫＴ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７、２３：１８６２～１８７４、Ａｙｈａｎら、ＣＣＮＥ１ ｃｏｐｙ－ｎｕｍｂｅｒ ｇａｉｎ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｏｖａｒｉａｎ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗｉｔｈ ａ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０１７、３０：２９７～３０３、Ｏｏｉら、Ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣＮＥ１，ＣＣＮＤ１，ａｎｄ ＣＤＫ６ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ｌｉｇａｔｉｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｂｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ、Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ．２０１７、６１：５８～６７、Ｎｏｓｋｅら、Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣＮＥ１／ＵＲＩ（１９ｑ１２） ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｉｓ ｃｏｍｍｏｎ ｉｎ ｈｉｇｈ ｇｒａｄｅ ａｎｄ ｔｙｐｅ ＩＩ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ、Ｎｏｓｋｅら、Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣＮＥ１／ＵＲＩ（１９ｑ１２） ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｓａｔｉｏｎ ｉｓ ｃｏｍｍｏｎ ｉｎ ｈｉｇｈ ｇｒａｄｅ ａｎｄ ｔｙｐｅ ＩＩ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１７、８：１４７９４～１４８０５）。

パルボシクリブ、すなわち６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（「ｐａｌｂｏ」、「Ｐａｌｂｏ」、または「ＰＤ－０３３２９９１」とも呼ばれる）は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の強力かつ選択的な阻害剤であり、以下の構造を有する。

パルボシクリブはＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、２０１３、第２７巻、第２号、１７２頁に記載されている。パルボシクリブおよび薬学的に許容できるその塩は、国際公開第２００３／０６２２３６号パンフレットならびに米国特許第６，９３６，６１２号明細書、第７，２０８，４８９号明細書、および第７，４５６，１６８号明細書、国際公開第２００５／００５４２６号パンフレットならびに米国特許第７，３４５，１７１号明細書、第７，８６３，２７８号明細書、国際公開第２００８／０３２１５７号パンフレットならびに米国特許第７，７８１，５８３号明細書、また、国際公開第２０１４／１２８５８８号パンフレットに開示されている。前述の参考文献のそれぞれの内容は、その全体で本明細書中に参考として組み込まれている。

化合物ＰＦ－０６８７３６００、すなわち６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンは、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の強力かつ選択的な阻害剤であり、以下の構造を有する。

ＰＦ－０６８７３６００および薬学的に許容できるその塩は、２０１８年２月２２日に公開の国際公開第２０１８／０３３８１５号パンフレットに開示されている。この参考文献の内容は、その全体で本明細書中に参考として組み込まれている。

ＯＸ４０受容体（ＣＤ１３４、ＴＮＦＲＳＦ４、ＡＣＴ－４、ＡＣＴ３５、およびＴＸＧＰ１Ｌとしても知られる）はＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＯＸ４０は、活性化されたＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞上で発現されることが見出されている。多数のＯＸ４０＋Ｔ細胞が、腫瘍（腫瘍浸潤性リンパ球）内および癌患者の流入領域リンパ節中において実証されている（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ、Ａ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００、１６４：２１６０～６９； Ｐｅｔｔｙ、Ｊ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．２００２、１８３：５１２～５１８）。マウスにおける腫瘍モデルにおいて、腫瘍プライミング中のｉｎ ｖｉｖｏでのＯＸ４０の結合が、対照で処置したマウスと比較して腫瘍の出現を有意に遅延させ、防止したことが示された（Ｗｅｉｎｂｅｒｇら、２０００）。したがって、ＯＸ４０結合剤を使用することでＯＸ４０と結合することによって、抗原に対する哺乳動物の免疫応答を増強させることが企図された（国際公開第１９９９／０４２５８５号パンフレット、Ｗｅｉｎｂｅｒｇら、２０００）。

４－１ＢＢ（ＣＤ１３７およびＴＮＦＲＳＦ９としても知られる）は、活性化Ｔ細胞上に発現される誘導性共刺激受容体として最初に同定されており、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体スーパーファミリーの膜貫通糖タンパク質である。４－１ＢＢの現在の理解は、発現が一般に活性化に依存しており、活性化されたＮＫおよびＮＫＴ細胞、制御性Ｔ細胞、濾胞性ＤＣを含めた樹状細胞（ＤＣ）、刺激肥満細胞、分化骨髄細胞、単球、好中球、好酸球、および活性化Ｂ細胞を含めた免疫細胞の幅広い部分組を包含することを示している。４－１ＢＢの発現は、腫瘍血管構造（１９－２０）およびアテローム性動脈硬化内皮上でも実証されている。４－１ＢＢを刺激するリガンド（４－１ＢＢＬ）は、活性化抗原提示細胞（ＡＰＣ）、骨髄前駆細胞、および造血幹細胞上で発現される。４－１ＢＢ作用ｍＡｂは共刺激分子発現を増加させ、細胞溶解性Ｔリンパ球の応答を著しく増強させ、様々なモデルにおいて抗腫瘍有効性がもたらされる。４－１ＢＢ作用ｍＡｂは、予防的および治療的設定ならびに単独療法および組合せ療法の両方の腫瘍モデルにおいて有効性を実証しており、耐久性のある抗腫瘍保護的Ｔ細胞記憶応答を確立している。

ＣＤＫ阻害剤に耐性のある癌を含めた様々な癌の発生を処置する、安定化させる、防止する、および／または遅延させるための改善された療法は、満たされていない大きな医療ニーズを含んでおり、処置成績を改善させるためには新規組合せレジメンの同定が必要である。本発明の好ましい組合せ療法は、個々の治療剤を単独で用いた処置よりも高い有効性を示す。

特許出願、特許公開、およびＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号を含めた、本明細書中で引用するすべての参考文献は、それぞれの個々の参考文献が具体的かつ個々に参考として組み込まれていると示されているかのように、その全体で参考として本明細書中に組み込まれている。

本発明は、癌の処置において使用するための治療方法、組合せ、および医薬組成物に関する。また、他の治療剤と組み合わせた本発明の化合物を含む組合せ療法も提供する。本発明はまた、本発明の組成物のうちの１つまたは複数を含むキットも提供する。

一態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、それを必要としている対象に、所定量のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤を、所定量のａ．ＯＸ－４０作用剤、ｂ．４－１ＢＢ作用剤、またはｃ．ＯＸ－４０作用剤および４－１ＢＢ作用剤と組み合わせて投与することを含み、ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ４／６阻害剤）またはＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）であり、所定量は合わせて、癌の処置に有効な量である、方法を提供する。

本明細書中に記載の処置方法の一部の実施形態では、ＯＸ４０作用剤は、抗ＯＸ４０抗体、ＯＸ４０Ｌ作用剤断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、三量体ＯＸ４０Ｌ－Ｆｃタンパク質、もしくはＯＸ４０イムノアドヘシン、またはその組合せである。

一実施形態では、ＯＸ４０作用剤は抗ＯＸ４０抗体である。具体的な実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、もしくはＧＳＫ３１７４９９８、またはその組合せである。

さらなる実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は完全長ヒトＩｇＧ－１抗体である。

一部の実施形態では、ＯＸ４０作用剤は、ＯＸ４０Ｌの１つまたは複数の細胞外ドメインを含むＯＸ４０Ｌ作用剤断片である。

本明細書中に記載の処置方法の一部の実施形態では、４－１ＢＢ作用剤は抗４－１ＢＢ抗体である。

一部の実施形態では、４－１ＢＢ作用剤は、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、１Ｄ８、３Ｅｌｏｒ、４Ｂ４、Ｈ４－１ＢＢ－Ｍ１２７、ＢＢＫ２、１４５５０１、ＡＴＣＣ番号ＨＢ－１１２４８として寄託された細胞系によって産生される抗体、５Ｆ４、Ｃ６５－４８５、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）、２０Ｈ４．９－ＩｇＧ－１（ＢＭＳ－６６３０３１）、４Ｅ９、ＢＭＳ－５５４２７１、ＢＭＳ－４６９４９２、３Ｈ３、ＢＭＳ－４６９４９７、３Ｅｌ、５３Ａ２、または３Ｂ８である。

本明細書中に記載の方法の一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ４／６阻害剤である。

具体的な実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。

本明細書中に記載の方法の一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ２／４／６阻害剤である。

具体的な実施形態では、ＣＤＫ２／４／６阻害剤は、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩である。

本明細書中に記載の方法の一部の実施形態では、対象はヒトである。

本明細書中に記載の方法の一部の実施形態では、癌は固形腫瘍である。

本明細書中に記載の方法の一部の実施形態では、癌は血液癌である。

本明細書中に記載の方法の一部の実施形態では、癌は、脳腫瘍、頭部／頸部癌（頭頸部の扁平細胞癌（ＳＣＣＨＮ）を含む）、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌（尿路上皮癌腫を含み、移行細胞癌（ＴＣＣ）としても知られる）、肺癌（扁平細胞癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む）、乳癌、骨癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝臓癌（肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む）、胃癌、膵癌、食道癌、子宮頸癌、肉腫、皮膚癌（黒色腫およびメルケル細胞癌（ＭＣＣ）を含む）、多発性骨髄腫、中皮腫、悪性ラブドイド腫瘍、神経芽細胞腫、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、癌腫、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病－１タンパク質（Ｍｃｌ－１）、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ならびにＳＷＩ／ＳＮＦ－突然変異体癌からなる群から選択される。

ある特定の実施形態では、本発明の方法は、化学療法、放射線療法、免疫療法、もしくは光線療法、またはその任意の組合せを、対象に投与することをさらに含む。

一態様では、本発明は、対象における癌の処置に使用するための、
ａ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＯＸ４０作用剤、
ｂ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩、（ｉｉ）４－１ＢＢ作用剤、または
ｃ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＯＸ４０作用剤と（ｉｉｉ）４－１ＢＢ作用剤
を含む組合せを提供する。

一態様では、本発明は、対象における癌の処置に使用するための、
ａ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＯＸ４０作用剤、
ｂ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）４－１ＢＢ作用剤、または
ｃ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＯＸ４０作用剤と（ｉｉｉ）４－１ＢＢ作用剤
を含む組合せを提供する。

本明細書中に記載の組合せの一部の実施形態では、ＯＸ４０作用剤は抗ＯＸ４０抗体である、および／または４－１ＢＢ作用剤は抗４－１ＢＢ抗体である。

本明細書中に記載の組合せの具体的な実施形態では、組合せは相乗的である。本明細書中に記載の組合せの一部の実施形態では、対象はヒトである。本明細書中に記載の組合せの一部の実施形態では、癌は固形腫瘍である。本明細書中に記載の組合せの一部の実施形態では、癌は血液癌である。

本明細書中に記載の組合せの一部の実施形態では、癌は、脳腫瘍、頭部／頸部癌（頭頸部の扁平細胞癌（ＳＣＣＨＮ）を含む）、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌（尿路上皮癌腫を含み、移行細胞癌（ＴＣＣ）としても知られる）、肺癌（扁平細胞癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む）、乳癌、骨癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝臓癌（肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む）、胃癌、膵癌、食道癌、子宮頸癌、肉腫、皮膚癌（黒色腫およびメルケル細胞癌（ＭＣＣ）を含む）、多発性骨髄腫、中皮腫、悪性ラブドイド腫瘍、神経芽細胞腫、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、癌腫、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病－１タンパク質（Ｍｃｌ－１）、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ならびにＳＷＩ／ＳＮＦ－突然変異体癌からなる群から選択される。

一部の実施形態では、癌は乳癌である。乳癌としては、管腔Ａ、管腔Ｂ、三重陰性／基底様、またはＨＥＲ２富化のサブタイプを挙げ得る。乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性および／またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性であってよく、これは別名ホルモン受容体（ＨＲ）陽性とも呼ばれる。ＨＲ陽性乳癌は、ヒト表皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性（すなわちＨＲ＋／ＨＥＲ２－）またはＨＥＲ２陽性（すなわちＨＲ＋／ＨＥＲ２＋）であり得る。ＨＲ陰性乳癌は、ＨＥＲ２陽性（すなわちＨＲ－／ＨＥＲ２＋）、またはＨＥＲ陰性（ＨＲ－／ＨＥＲ２－）、すなわち「三重陰性」乳癌（ＴＮＢＣ）であり得る。一部の実施形態では、乳癌は、内分泌療法、抗ＨＥＲ２剤、および／またはＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤に対して一次または獲得耐性を実証する。一部の実施形態では、乳癌は進行または転移性乳癌である。前述したものの一部の実施形態では、乳癌は、ＣＣＮＥ１および／またはＣＣＮＥ２の増幅または過剰発現によって特徴づけられている。

一態様では、本発明は、ａ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、および（ｉｉ）ＯＸ４０作用剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ｂ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、および（ｉｉ）４－１ＢＢ作用剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、またはｃ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＯＸ４０作用剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、および（ｉｉｉ）４－１ＢＢ作用剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ならびに、癌の処置のために医薬組成物を投薬するための指示を含むキットを提供する。

本明細書中に記載のキットの一部の実施形態では、ＯＸ４０作用剤は抗ＯＸ４０抗体である、および／または４－１ＢＢ作用剤は抗４－１ＢＢ抗体である。

本明細書中に記載のキットの一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ４／６阻害剤である。特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。

本明細書中に記載のキットの一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ２／４／６阻害剤である。特定の実施形態では、ＣＤＫ２／４／６阻害剤は、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩である。

アイソタイプ／ビヒクル対照を、免疫チェックポイント遮断単独（抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９））、ＣＤＫ２／４／６阻害単独（ＰＦ－０６８７３６００）、およびチェックポイント遮断とＣＤＫ２／４／６阻害との組合せ（ＣＤＫ２／４／６阻害剤＋抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９））と比較した、同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害をコホートの平均腫瘍体積として示す図である（エラーバーは標準誤差を表す）。 図２Ａ：図１からのアイソタイプおよびビヒクル対照に対する同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。 図２Ｂ：図１からの免疫チェックポイント遮断単独（抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９））に対する同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。 図２Ｃ：図１からのＣＤＫ２／４／６阻害単独（ＰＦ－０６８７３６００）に対する同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。 図２Ｄ：図１からのチェックポイント遮断とＣＤＫ２／４／６阻害との組合せ（ＣＤＫ２／４／６阻害剤＋抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）／抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９））に対する同系ＭＣ３８腫瘍成長阻害応答を個々の腫瘍成長曲線として示す図である。

以下に記載する実施形態のそれぞれは、それと組み合わせる実施形態と矛盾しない、本明細書中に記載の任意の他の実施形態と組み合わせることができる。さらに、本明細書中に記載の実施形態のそれぞれは、本明細書中に記載の低分子化合物の薬学的に許容できる塩をその範囲内に想定する。したがって、語句「または薬学的に許容できるその塩」が、本明細書中に記載のすべての低分子化合物の説明に黙示される。

Ｉ．略記
本発明の詳細な説明および実施例全体にわたって、以下の略記を使用する。
ＢＩＤ １回用量、１日２回
ＣＤＲ 相補性決定領域
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ＣＲ 完全応答
ＤＦＳ 無病生存
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＲ 用量規制毒性
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＦＦＰＥ ホルマリン固定、パラフィン包埋
ＦＲ フレームワーク領域
ＩｇＧ 免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ 免疫組織化学または免疫組織化学的
ＭＰＫ ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇすなわちｍｇの薬物／ｋｇの動物体重）
ＭＴＤ 最大耐量
ＮＣＢＩ 米国立バイオテクノロジー情報センター
ＮＣＩ 国立癌研究所
ＯＲ 総合応答
ＯＳ 全生存
ＰＤ 進行性疾患
ＰＦＳ 無進行生存
ＰＲ 部分応答
Ｑ２Ｗ ２週間毎に１回用量
Ｑ３Ｗ ３週間毎に１回用量
Ｑ４Ｗ ４週間毎に１回用量
ＱＤ １日に１回用量
ＲＥＣＩＳＴ 固形腫瘍における応答評価基準
ＲＰＭＩ ロズウェルパーク記念研究所
ＳＤ 安定疾患
ＴＧＩ 腫瘍成長阻害
ＶＨ 免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＫ 免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
ｗ／ｗ 重量／重量

ＩＩ．定義
本発明は、本明細書中に含める以下の本発明の発明を実施するための形態および実施例を参照することで、より容易に理解され得る。本明細書中で使用する用語は、具体的な実施形態を説明するのみの目的のものであり、限定することを意図しないことを理解されたい。本明細書中で具体的に定義しない限りは、本明細書中で使用する用語には関連分野において知られているその従来の意味が与えられることを、さらに理解されたい。

別段に指摘しない限りは、本明細書中で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数形の指示対象を含む。たとえば、「ａ」置換基は１つまたは複数の置換基を含む。化合物、塩などに複数形が使用されている場合、これは単一の化合物、塩なども意味すると解釈する。

本明細書中に記載の本発明は、本明細書中に具体的に開示していない任意の要素の非存在下で適切に実施し得る。したがって、たとえば、本明細書中のそれぞれの事例において、用語「含む」、「から本質的になる」、および「からなる」のうちの任意のものを、他の２つの用語のうちのいずれかと置き換えてよい。

数値的に定義されたパラメータ（たとえば、ＣＤＫ阻害剤の用量、ＯＸ４０作用剤（たとえば抗ＯＸ４０抗体）の用量、４－１ＢＢ作用剤（たとえば抗４－１ＢＢ抗体）の用量など）を修飾するために使用した場合、用語「約」とは、パラメータが、そのパラメータについて記述した数値より１０％まで高くまたは低く変動し得ることを意味する。たとえば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、用量が４．５ｍｇ／ｋｇと５．５ｍｇ／ｋｇとの間を変動し得ることを意味すると理解するべきである。

本明細書中で使用する、それだけには限定されないが、「薬物」、「薬剤」、「構成成分」、「組成物」、「化合物」、「物質」、「標的薬剤」、「標的治療剤」、「治療剤」、および「医薬品」を含めた用語は、互換性があるように使用して、本発明の低分子化合物、たとえばＣＤＫ阻害剤をいい得る。本明細書中で使用する、それだけには限定されないが、「薬物」、「薬剤」、「構成成分」、「組成物」、「化合物」、「物質」、「標的薬剤」、「標的治療剤」、「治療剤」、「治療用抗体」、および「医薬品」を含めた用語は、互換性があるように使用して、本発明の抗体、たとえば、抗ＯＸ４０抗体、および抗４－１ＢＢ抗体、またはその組合せをいい得る。

用語「治療用抗体」とは、疾患または障害の処置に使用する抗体をいう。治療用抗体は様々な作用機序を有し得る。治療用抗体は、抗原と会合した標的と結合し、その正常機能を中和し得る。たとえば、癌細胞の生存に必要なタンパク質の活性を遮断するモノクローナル抗体は、細胞の死滅を引き起こす。別の治療用抗体は、抗原と会合した標的と結合し、その正常機能を活性化し得る。たとえば、モノクローナル抗体は、細胞上のタンパク質と結合してアポトーシスシグナルを始動することができる。さらに別のモノクローナル抗体は、患部組織上にのみ発現される標的抗原と結合し得る。化学療法剤または放射性剤などの毒性があるペイロード（有効薬剤）とモノクローナル抗体とのコンジュゲーションにより、毒性があるペイロードを患部組織に特異的送達するための薬剤を作製し、健康な組織への危害を減らすことができる。治療用抗体の「生物学的に機能的な断片」は、インタクトな抗体に起因する生物学的機能の、一部またはすべてではなくても少なくとも１つを示し、前記機能は、少なくとも標的抗原との特異的結合を含む。

治療用抗体は、それだけには限定されないが、ＯＸ４０および／または４－１ＢＢ抗原を含めた任意のタンパク質と結合し得る。したがって、治療用抗体としては、それだけには限定されないが、抗ＯＸ４０抗体、および抗４－１ＢＢ抗体、またはその組合せが挙げられる。

「バイオ治療剤」とは、腫瘍の維持および／もしくは成長を支援する、または抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生物学的経路においてリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する、抗体または融合タンパク質などの生体分子を意味する。

「化学療法剤」とは、癌の処置において有用な化学物質である。化学療法剤の例としては、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、およびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含めたエチレンイミンおよびメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）を含む）、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、および９－アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ－２８６；ＣＤＰ３２３、経口アルファ－４インテグリン阻害剤；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）；エネジイン抗生物質（たとえば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガンマおよびカリチアマイシンオメガ（たとえばＮｉｃｏｌａｏｕら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９９４、３３：１８３～１８６参照）；ダイネミシンＡを含めたダイネミシン；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、および５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、およびイマチニブ（２－フェニルアミノピリミジン誘導体）、ならびに他のｃ－ｉｔ阻害剤などのピリミジン類似体；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；ホリニン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）などの葉酸補充液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エフロルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、オレゴン州Ｅｕｇｅｎｅ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、たとえば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン操作したナノ粒子配合物（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、およびドキセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｖｉｎ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｌｈｙｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；上記のうちの任意のものの薬学的に許容できる塩、酸、または誘導体；ならびに、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの組合せ療法の略記であるＣＨＯＰや、５－ＦＵおよびロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いた治療レジメンの略記であるＦＯＬＦＯＸなどの、上記のうちの２つ以上の組合せが挙げられる。

さらなる化学療法剤の例としては、癌の成長を促進する場合があるホルモンの効果を制御する、低下させる、遮断する、または阻害するように作用し、多くの場合は全身性または全身処置の形態である、抗ホルモン剤が挙げられる。これら自体がホルモンであってもよい。例としては、たとえば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））を含めた、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御因子（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））などのエストロゲン受容体拮抗剤；卵巣を抑制または活動停止させるように機能する薬剤、たとえば、酢酸ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）およびＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、ゴセレリン酢酸塩、ブセレリン酢酸塩、およびトリプトレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）などの黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＦｌ）作用剤；フルタミド（ｆｉｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド、およびビカルタミドなどの抗アンドロゲン；ならびに、たとえば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、フォルメスタニー、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＪＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、およびアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））などの、副腎中でのエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤が挙げられる。さらに、化学療法剤のそのような定義としては、クロドロネート（たとえばＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）もしくはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））などのビスホスホネート；トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；抗センスオリゴヌクレオチド、特に、たとえば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、および表皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）など、接着細胞増殖に関連づけられるシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンおよび遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、たとえば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（たとえば、ルルトテカン（登録商標））；フルベストラントなどの抗エストロゲン；イマチニブまたはＥＸＥＬ－０８６２（チロシンキナーゼ阻害剤）などのＫｉｔ阻害剤；エルロチニブまたはセツキシマブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ阻害剤；アリノテカン（ａｒｉｎｏｔｅｃａｎ）；ｒｍＲＨ（たとえばＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ラパチニブおよびジトシル酸ラパチニブ（ＥｒｂＢ－２およびＥＧＦＲ二重チロシンキナーゼ低分子阻害剤、ＧＷ５７２０１６としても知られる）；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）、ならびに、上記のうちの任意のものの薬学的に許容できる塩、酸、または誘導体が挙げられる。

本明細書中で使用する用語「サイトカイン」とは、１つの細胞集団によって放出され、細胞間媒介因子として別の細胞に作用するタンパク質、または、タンパク質を産生する細胞に対して自己分泌効果を有するタンパク質を総称する。そのようなサイトカインの例としては、リンホカイン、モノカイン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２を含めた、ＩＬ－１、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７Ａ～Ｆ、ＩＬ－１８～ＩＬ－２９（ＩＬ－２３など）、ＩＬ－３１などのインターロイキン（「ＩＬ」）；ＴＮＦ－ａまたはＴＮＦ－β、ＴＧＦ－βなどの腫瘍壊死因子；ならびに白血病阻害因子（「ＬＩＦ」）、毛様体神経栄養因子（「ＣＮＴＦ」）、ＣＮＴＦ様サイトカイン（「ＣＬＣ」）、カルジオトロフィン（「ＣＴ」）、およびｋｉｔリガンド（「Ｌ」）を含めた他のポリペプチド因子が挙げられる。

本明細書中で使用する用語「ケモカイン」とは、白血球の化学走性および活性化を選択的に誘導する能力を有する可溶性因子（たとえばサイトカイン）をいう。これらは、血管形成、炎症、創傷治癒、および腫瘍化のプロセスも始動させる。ケモカインの例としては、ＩＬ－８、ネズミケラチノサイト化学誘引物質（ＫＣ）のヒト相同体が挙げられる。

用語「異常細胞成長」および「過剰増殖性障害」は、本出願において互換性があるように使用される。本明細書中で使用する「異常細胞成長」とは、別段に指定しない限りは、正常な制御機構とは独立した細胞成長をいう（たとえば接触阻害の喪失）。異常細胞成長は良性（非癌性）または悪性（癌性）であり得る。

「障害」とは、本発明の化合物を用いた処置から恩恵を受けるであろう任意の状態である。これは、対象を当該の障害に罹り易くする病的状態を含めた、慢性および急性の障害または疾患を含む。

本明細書中で使用する用語「抗体」とは、免疫グロブリン分子の可変領域中に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を通じて、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどの標的と特異的結合することができる、免疫グロブリン分子をいう。本明細書中で使用するこの用語には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、二重に特異的な抗体、二官能性抗体、三重特異性抗体、多特異性抗体、二重特異性ヘテロ二量体ジアボディ、二重特異性ヘテロ二量体ＩｇＧ、標識した抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ならびにその断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖなど）、単鎖（ＳｃＦｖ）、およびドメイン抗体（たとえばサメおよびラクダの抗体を含む）、抗体を含む融合タンパク質、抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変された立体配置、ならびに抗体様結合ペプチド模倣体（ＡＢｉＰ）が包含される。抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、もしくはＩｇＭなどの任意のクラス（またはそのサブクラス）の抗体を含み、抗体は任意の特定のクラスのものである必要はない。その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを様々なクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには５つの主要なクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、たとえば、ＩｇＧ－１、ＩｇＧ－２、ＩｇＧ－３、ＩｇＧ－４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２へとさらに分け得る。免疫グロブリンの様々なクラスに対応する重鎖定常領域は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる。免疫グロブリンの様々なクラスのサブユニット構造および三次元立体配置は周知である。

本明細書中で使用する「二重特異性抗体」、「二重に特異的な抗体」、「二官能性抗体」、「ヘテロ多量体」、「ヘテロ多量体複合体」、「二重特異性ヘテロ二量体ジアボディ」、または「ヘテロ多量体ポリペプチド」とは、少なくとも第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドを含む分子であり、第２のポリペプチドは、少なくとも１つのアミノ酸残基によって第１のポリペプチドからアミノ酸配列が異なる。一部の例では、二重特異性は、２つの異なる重鎖領域および軽鎖領域を有する人工ハイブリッド抗体である。好ましくは、二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なるリガンド、抗原、または結合部位に対して結合特異性を有する。したがって、二重特異性抗体は、２つの異なる抗原と同時に結合することができる。二重特異性抗体の２つの抗原結合部位は、同じまたは異なるタンパク質標的、たとえば腫瘍標的上に存在し得る、２つの異なるエピトープと結合する。

二重特異性抗体、二重に特異的な抗体、二官能性抗体、ヘテロ多量体、ヘテロ多量体複合体、二重特異性ヘテロ二量体ジアボディ、またはヘテロ多量体ポリペプチドは、Ｖ領域の鎖間対合は達成されるが鎖内対合は達成されないように、ＶＨとＶＬ領域との間に短いリンカー（たとえば約３～１０個の残基）を用いてｓＦｖ断片を構築することによって調製することができ、二価断片、すなわち、２つの抗原結合部位を有する断片がもたらされる。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片（たとえばＦ（ａｂ’）_２二重特異性抗体）に由来することができる。ジアボディは、たとえば、欧州特許第４０４，０９７号明細書、国際公開第１９９３／０１１１６１号パンフレット、およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９３、９０：６４４４～６４４８により完全に記載されている。二重特異性抗体は、２つの抗体のＶＨおよびＶＬ領域が異なるポリペプチド鎖上に存在する、２つの「クロスオーバー」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。

非限定的な例として、二重特異性抗体は、１つのタンパク質（たとえば、ＯＸ４０、４－１ＢＢ）上のエピトープを認識する１つの抗原結合部位を含んでいてよく、第２のタンパク質（たとえば、ＯＸ４０、４－１ＢＢ）上の異なるエピトープを認識する、第２の異なる抗原結合部位をさらに含んでいてよい。一般に、必ずしもではないが、結合への言及は特異的結合を意味する。

用語「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、本明細書中において「抗体」と互換性があるように使用される。基本的な４本鎖抗体単位は、２本の同一の軽（Ｌ）鎖および２本の同一の重（Ｈ）鎖から構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、基本のヘテロ四量体単位のうちの５つと共にＪ鎖と呼ばれる追加のポリペプチドからなり、１０個の抗原結合部位を含有する一方で、ＩｇＡ抗体は、重合して、Ｊ鎖と組み合わせて多価集合体を形成することができる、基本の４本鎖単位のうちの２～５個を含む。ＩｇＧの場合、４本鎖単位は一般に約１５０，０００ダルトンである。それぞれのＬ鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によってＨ鎖と連結している一方で、２本のＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて１つまたは複数のジスルフィド結合によって互いに連結している。それぞれのＨおよびＬ鎖は、定期的な間隔の鎖内ジスルフィド橋も有する。それぞれのＨ鎖は、Ｎ末端に、１つの可変ドメイン（ＶＨ）、続いて、ａおよびγ鎖のそれぞれでは３つの定常ドメイン（ＣＨ）、μおよびεアイソタイプでは４つのＣＨドメインを有する。それぞれのＬ鎖は、Ｎ末端に１つの可変ドメイン（ＶＬ）、続いて、その他方の末端に１つの定常ドメインを有する。ＶＬはＶＨとアラインメントしており、ＣＬは重鎖の第１定常ドメイン（ＣＨ１）とアラインメントしている。特定のアミノ酸残基が、軽鎖と重鎖可変ドメインとの間の界面を形成すると考えられている。ＶＨおよびＶＬが一緒になった対合は、単一の抗原結合部位を形成する。様々な抗体クラスの構造および特性については、たとえばＤａｎｉｅｌ Ｐ．Ｓｔｉｅｓ、Ａｂｂａ Ｉ．Ｔｅｒｒ、およびＴｒｉｓｔｒａｍ Ｇ．Ｐａｒｓｌｏｗ（編）、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第８版、１９９４、７１頁および第６章を参照されたい。任意の脊椎動物種由来のＬ鎖を、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパおよびラムダと呼ばれる２つの明確に異なる型のうちの１つに割り当てることができる。その重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを様々なクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。

用語「完全長抗体」、「インタクト抗体」、または「全抗体」は、互換性があるように使用され、抗体断片の対語として、その実質的にインタクトな形態の抗体をいう。具体的には、全抗体は、Ｆｃ領域を含めた重および軽鎖を有するものを含む。定常ドメインは、ネイティブ配列定常ドメイン（たとえばヒトネイティブ配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異体であり得る。一部の事例では、インタクトな抗体は、１つまたは複数のエフェクター機能を有し得る。

「抗体断片」は、インタクト抗体の一部分、好ましくはインタクトな抗体の抗原結合領域および／または可変領域を含む。本発明における使用に適した抗体断片の例としては、それだけには限定されないが、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなるＦａｂ断片、（ｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなる「Ｆｄ」断片、（ｉｉｉ）単一抗体のＶＬおよびＶＨドメインからなる「Ｆｖ」断片、（ｉｖ）ＶＨドメインからなる「ｄＡｂ」断片、（ｖ）単離したＣＤＲ領域、（ｖｉ）２つの連結されたＦａｂ断片を含む二価断片である、Ｆ（ａｂ’）２断片、（ｖｉｉ）ＶＨドメインおよびＶＬドメインが、２つのドメインが会合して結合ドメインを形成することを可能にするペプチドリンカーによって連結されている、単鎖Ｆｖ分子（「ｓｃＦｖ」）、（ｖｉｉｉ）二重特異性単鎖Ｆｖ二量体（米国特許第５，０９１，５１３号明細書参照）、ならびに（ｉｘ）ジアボディ、遺伝子融合によって構築された多価または多特異性断片（米国特許公開第２００５０２１４８６０号明細書）が挙げられる。Ｆｖ、ｓｃＦｖ、またはジアボディ分子は、ＶＨとＶＬドメインとを連結するジスルフィド橋の取り込みによって安定化させ得る。ＣＨ３ドメインと結合したｓｃＦｖを含むミニボディも作製し得る（Ｈｕら、Ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ ａｒｅ ｍｉｎｉｍｉｚｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａ ｓｃＦｖ ｊｏｉｎｅｄ ｔｏ ａ ＣＨ３ ｄｏｍａｉｎ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９６、５６：３０５５～３０６１）。

Ｍｕｒａｌｉら、Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ ａｓ ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ ｉｍｍｕｎｏｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｐｒｏｂｅｓ、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２００３、４９：２０９～２１６は、抗体をより小さなペプチド模倣体へと縮小する方法を記載しており、彼らは「抗体様結合ペプチド模倣体」（ＡＢｉＰ）と名付けており、これは抗体の代替としても有用であり得る。

「単離した抗体」または「単離した抗体断片」とは精製状態をいい、そのようなコンテキストでは、指名した分子が、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物などの他の生体分子、細胞細片および成長培地などの他の材料を実質的に含まないことを意味する。一般に、用語「単離した」とは、本明細書中に記載の結合化合物の実験的または治療的使用に実質的に干渉する量で存在しない限りは、そのような材料の完全な非存在、または水、緩衝剤、もしくは塩の非存在を指すことを意図しない。

本明細書中で使用する「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」とは、実質的に同種の抗体の集団、すなわち、集団を構成する抗体分子が、少量で存在し得る、可能性がある天然に起こる突然変異以外はアミノ酸配列が同一であることをいう。対照的に、慣用の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的には、多くの場合は異なるエピトープに対して特異的である、その可変ドメイン、特にそのＣＤＲ中に異なるアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体を含む。修飾語句「モノクローナル」は、抗体の特徴を、実質的に同種の抗体集団から得られたものであると示し、任意の特定の方法による抗体の生成を要するものとして解釈されるべきでない。たとえば、本発明に従って使用するモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら、Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ ｆｕｓｅｄ ｃｅｌｌｓ ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｏｆ ｐｒｅｄｅｆｉｎｅｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ、Ｎａｔｕｒｅ １９７５、２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ方法によって作製し得る、または組換えＤＮＡ方法によって作製し得る（たとえば米国特許第４，８１６，５６７号明細書）。また、「モノクローナル抗体」は、たとえばＣｌａｃｋｓｏｎら、Ｍａｋｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ、Ｎａｔｕｒｅ １９９１、３５２：６２４～６２８およびＭａｒｋｓら、Ｂｙ－ｐａｓｓｉｎｇ ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ：ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｒｏｍ Ｖ－ｇｅｎｅ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ ｄｉｓｐｌａｙｅｄ ｏｎ ｐｈａｇｅ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９１、２２２：５８１～５９７に記載の技法を使用して、ファージ抗体ライブラリから単離してもよい。Ｐｒｅｓｔａ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ｄｅｓｉｇｎ，ａｎｄ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５，１１６：７３１も参照されたい。

「キメラ抗体」とは、重および／または軽鎖の一部分が、特定の種（たとえばヒト）に由来する、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一である、またはそれに相同的である一方で、鎖の残りの部分が、別の種（たとえばマウス）に由来する、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一である、またはそれに相同的である、抗体、ならびに、所望の生物活性を示す限りはそのような抗体の断片をいう。

「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体をいう。ヒト抗体は、マウス中、マウス細胞中、またはマウス細胞に由来するハイブリドーマ中で産生させた場合は、ネズミ炭水化物鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」とは、それぞれマウスまたはラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体をいう。

「ヒト化抗体」とは、非ヒト（たとえばネズミ）抗体およびヒト抗体由来の配列を含有する抗体の形態をいう。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有する。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、ここで、超可変ループのすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のものである。また、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンのものも含んでいてもよい。ヒト化抗体を親のげっ歯動物抗体から識別することが必要な場合は、接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」、または「ｈ」を抗体クローンの命名に加える。げっ歯動物抗体のヒト化形態は、一般に、親のげっ歯動物抗体の同じＣＤＲ配列を含むが、親和性を増加させるため、ヒト化抗体の安定性を増加させるため、または他の理由のために、特定のアミノ酸置換を含めてもよい。

抗体の「可変領域」とは、単独で、または組み合わせてのいずれかの、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域をいう。当分野で知られているように、重および軽鎖の可変領域はそれぞれ、超可変領域としても知られる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続された４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。

本明細書中で使用する場合、用語「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」とは、配列が超可変である、および／または構造的に明確なループを形成する、抗体可変ドメインの領域をいう。一般に、抗体は６つのＨＶＲ、すなわち、ＶＨ中に３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）およびＶＬ中に３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）を含む。ネイティブ抗体では、Ｈ３およびＬ３が６つのＨＶＲの中で最も多様性を示し、特にＨ３は、抗体に細密な特異性を与えることにおいてユニークな役割を果たすと考えられている。たとえば、Ｘｕら、Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｅａｒｌｙ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ Ａｌｐｈａ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｃｌａｓｓｉｃａｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｌｕｎｇ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｌｙｍｐｈ Ｎｏｄｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２０００、Ｊ－３：３７～４５、ＪｏｈｎｓｏｎおよびＷｕ、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００３、２４８：１～２５を参照されたい。実際、重鎖のみからなる天然に存在するラクダ抗体は、軽鎖の非存在においても機能的かつ安定している。たとえば、Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎら、Ｎａｔｕｒａｌｌｙ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｄｅｖｏｉｄ ｏｆ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎｓ、Ｎａｔｕｒｅ １９９３、３６３：４４６～４４８、Ｓｈｅｒｉｆｆら、Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｃ２ ｄｏｍａｉｎ ｊａｗｓ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ＣＤＲｓ、Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ １９９６、３：７３３～７３６を参照されたい。

いくつかのＨＶＲの描写が使用されており、本明細書中に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は配列の可変性に基づいており、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５^ｌｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、１９９１）。Ｃｈｏｔｈｉａは、その代わりに構造的ループの位置に言及している（ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｃａｎｏｎｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９８７、１９６：９０１～９１７）。ＡｂＭ ＨＶＲは、ＫａｂａｔのＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの間の妥協を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。「コンタクト」ＨＶＲは、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づいている。

可変ドメインの「ＣＤＲ」は、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方の蓄積、ＡｂＭ、コンタクト、および／もしくはコンホメーションの定義の定義、または当分野で周知の任意のＣＤＲ決定方法に従って同定された可変領域内のアミノ酸残基である。抗体ＣＤＲは、Ｋａｂａｔらによって最初に定義された超可変領域として同定し得る。たとえばＫａｂａｔらを参照されたい。たとえばＫａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈ ｅｄ．、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、ＮＩＨ、１９９２を参照されたい。ＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａらによって最初に記載された構造的ループ構造によっても同定し得る。たとえばＣｈｏｔｈｉａら、Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ、Ｎａｔｕｒｅ １９８９、３４２：８７７～８８３を参照されたい。ＣＤＲを同定するための他の手法としては、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとの間の妥協であり、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（現在はＡｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標））を使用して誘導する「ＡｂＭ定義」、または、ＭａｃＣａｌｌｕｍら、Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：ｃｏｎｔａｃｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９６、２６２：７３２～７４５に記載の、観察された抗原コンタクトに基づいたＣＤＲの「コンタクト定義」が挙げられる。本明細書中でＣＤＲ「コンホメーション定義」と呼ばれる別の手法では、ＣＤＲの位置は、抗原結合に対してエンタルピーの貢献を行う残基として同定し得る。たとえばＭａｋａｂｅら、Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｖｅｒｎｉｅｒ ｚｏｎｅ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｕｒｉｎｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ、５２８、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、２８３：１１５６～１１６６を参照されたい。さらに他のＣＤＲ境界定義は、上記手法のうちの１つに厳密に従わないが、それでもＫａｂａｔ ＣＤＲの少なくとも一部分と重複していてよく、ただし、特定の残基もしくは残基群またはさらにはＣＤＲ全体が抗原結合に顕著な影響を与えないという予測または実験的発見に鑑みて、これらを短縮または延長してよい。本明細書中で使用するＣＤＲとは、手法の組合せを含めた当分野で知られている任意の手法によって定義されたＣＤＲをいい得る。本明細書中で使用する方法は、これらの手法のうちの任意のものに従って定義されたＣＤＲを利用し得る。複数のＣＤＲを含有する任意の所定の実施形態について、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、拡張、ＡｂＭ、コンタクト、および／もしくはコンホメーションの定義のうちの任意のものに従って定義し得る。

表現「Ｋａｂａｔに記載のような可変ドメイン残基付番」または「Ｋａｂａｔに記載のようなアミノ酸位置付番」およびその変形は、Ｋａｂａｔら、上記における抗体の編集物の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用する付番システムをいう。この付番システムを使用して、実際の直鎖状のアミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＨＶＲの短縮またはそれ内への挿入に対応する、より少ないまたは追加のアミノ酸を含有し得る。たとえば、重鎖可変ドメインは、は、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）、ならびに重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（たとえば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ、および８２ｃなど）を含み得る。「標準の」Ｋａｂａｔ付番配列を有する抗体の配列の相同性領域でのアラインメントによって、所定の抗体について残基のＫａｂａｔ付番を決定し得る。

「フレームワーク」または「ＦＲ」残基とは、本明細書中に定義したＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。

「ヒトコンセンサスフレームワーク」または「アクセプターヒトフレームワーク」とは、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列のセレクション中で最も一般的に起こるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列のセレクションは、可変ドメイン配列の部分群からのものである。

一般に、配列の部分群は、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、１９９１に記載のような部分群である。ＶＬの例、部分群は、Ｋａｂａｔら、上記に記載のように、部分群カッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩ、またはカッパＩＶであり得る。さらに、ＶＨでは、部分群は、Ｋａｂａｔら、上記に記載のように、部分群Ｉ、部分群ＩＩ、または部分群ＩＩＩであり得る。あるいは、ヒトコンセンサスフレームワークは上記に由来するものであってもよく、この場合、特定の残基は、たとえばヒトフレームワーク残基が、ドナーフレームワーク配列を様々なヒトフレームワーク配列のコレクションとアラインメントすることによって、ドナーフレームワークに対するその相同性に基づいて選択される場合。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに「由来する」アクセプターヒトフレームワークは、それと同じアミノ酸配列を含み得る、または既存のアミノ酸配列変化を含有し得る。一部の実施形態では、既存のアミノ酸変化の数は、１０個以下、９個以下、８個以下、７個以下、６個以下、５個以下、４個以下、３個以下、または２個以下である。

たとえばＦｃ領域の指定した位置での「アミノ酸修飾」とは、指定した残基の置換もしくは欠失、または指定した残基に隣接した少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入をいう。指定した残基に「隣接」した挿入とは、その１～２個の残基以内での挿入を意味する。挿入は指定した残基のＮ末端側またはＣ末端側であってよい。本明細書において好ましいアミノ酸修飾は置換である。

「保存的に修飾された変異体」または「保存的置換」とは、抗原親和性および／または特異性などの、タンパク質の生物活性または他の所望の特性を変更させずに、変化を頻繁に行うことができるように、タンパク質中のアミノ酸を、類似の特徴（たとえば、荷電、側鎖の大きさ、疎水性／親水性、主鎖のコンホメーション、および強剛性など）を有する他のアミノ酸で置換することをいう。当業者は、一般に、ポリペプチドの非必須領域中の単一アミノ酸置換は生物活性を実質的に変更しないことを理解するであろう（たとえばＷａｔｓｏｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ（第４版）、１９８７、２２４頁）。さらに、構造的または機能的に類似のアミノ酸の置換は、生物活性を乱す可能性がより低い。例示的な保存的置換を以下の表１に示す。

「親和性成熟」抗体とは、これらの変更を保有しない親抗体と比較して抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらす、その１つまたは複数のＨＶＲ中に１つまたは複数の変更を有するものである。一実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルレベルの、またはさらにはピコモルレベルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当分野で知られている手順によって生成する。たとえば、Ｍａｒｋｓら、Ｂｙ－ｐａｓｓｉｎｇ ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ：Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｂｙ ｃｈａｉｎ ｓｈｕｆｆｌｉｎｇ、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９２、１０：７７９～７８３は、ＶＨおよびＶＬドメインシャフリングによる親和性成熟を記載している。ＨＶＲおよび／またはフレームワーク残基のランダム突然変異誘発は、たとえば、Ｂａｒｂａｓら、Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｂｒｏａｄｅｎ ｓｔｒａｉｎ ｃｒｏｓｓ－ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ、Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９４、９１ ：３８０９～３８１３、Ｓｃｈｉｅｒら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｍｉｎｏ－ａｃｉｄ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｂｙ ｐａｒｓｉｍｏｎｉｏｕｓ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ、Ｇｅｎｅ １９９５、１６９：１４７～１５５、Ｙｅｌｔｏｎら、Ａｆｆｉｎｉｔｙ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＢＲ９６ ａｎｔｉ－ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｙ ｃｏｄｏｎ－ｂａｓｅｄ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５、１５５：１９９４～２００４、Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ，ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｇａｉｎｓｔ ＩＬ－１ ｂｅｔａ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５、１５４（７）：３３ １０～９、およびＨａｗｋｉｎｓら、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｂｙ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ：ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９２、２２６：８８９～８９６によって記載されている。

本明細書中における用語「Ｆｃ領域」とは、ネイティブ配列Ｆｃ領域および変異Ｆｃ領域を含めた、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用する。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変動し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、位置Ｃｙｓ２２６のアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０からそのカルボキシル末端までのストレッチと定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リシン（ＥＵ付番システムによる残基４４７）は、たとえば、抗体の生成もしくは精製中に、または抗体の重鎖をコードしている核酸を組換え操作することによって除去し得る。したがって、インタクト抗体の組成物は、すべてのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、ならびにＫ４４７残基を有するおよび有さない抗体の混合物を有する抗体集団を含み得る。本発明の抗体において使用するための適切なネイティブ配列Ｆｃ領域としては、ヒトＩｇＧ－１、ＩｇＧ－２（ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ）、ＩｇＧ－３、およびＩｇＧ－４が挙げられる。

「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」とは、抗体のＦｃ領域と結合する受容体を説明する。好ましいＦｃＲはネイティブ配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）と結合するものであり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含み、これには、これらの受容体の対立遺伝子変異体および選択的スプライシングされた形態が含まれ、ＦｃγＲＩＩ受容体は、主にその細胞質ドメインが異なる、類似のアミノ酸配列を有するＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）およびＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）を含む。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメイン中に免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメイン中に免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ（ΙΤΓΜ）を含有し（たとえばＭ．Ｄａｅｒｏｎ、Ｆｃ ＲＥＣＥＰＴＯＲ ＢＩＯＬＯＧＹ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｊ １９９７、５ ：２０３～２３４）、ＦｃＲはＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ、Ｆｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１、９：４５７～９２、Ｃａｐｅｌら、Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ Ｆｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ １９９４、４：２５～３４、およびｄｅ Ｈａａｓら、Ｆｃγ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｆ ｐｈａｇｏｃｙｔｅｓ、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１９９５、１２６：３３０～４１に総説されている。本明細書では、将来同定されると予想されるものも含めた他のＦｃＲが用語「ＦｃＲ」に包含される。

用語「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」としては、母系ＩｇＧを胎児に移すことを司っている新生児受容体、ＦｃＲｎも挙げられる。Ｇｕｙｅｒら、Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｙ ｍｏｕｓｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９７６、１ １７：５８７およびＴｏｋｏｙａｍａら、Ｈｏｗ ｄｏ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ｆｉｎｄ ｓｅｌｆ ｔｏ ａｃｈｉｅｖｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ？ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１９９４、２４、２４９～２５７。ＦｃＲｎとの結合を測定する方法は知られている（たとえば、ＧｈｅｔｉｅおよびＷａｒｄ、ＦｃＲｎ：ｔｈｅ ＭＨＣ ｃｌａｓｓ Ｉ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｈａｔ ｉｓ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ａｎ ＩｇＧ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １９９７、１ ８：（１２）：５９２～８、Ｇｈｅｔｉｅら、Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓｅｒｕｍ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ ｏｆ ａｎ ＩｇＧ ｆｒａｇｍｅｎｔ ｂｙ ｒａｎｄｏｍ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｊｕｌ．１９９７；１５（７）：６３７～４０、Ｈｉｎｔｏｎら、Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｌｏｎｇｅｒ ｓｅｒｕｍ ｈａｌｆ－ｌｉｖｅｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｔｅｓ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４、２７９（８）：６２１３～６、国際公開第２００４／０９２２１９号パンフレット（Ｈｉｎｔｏｎら）。ｉｎ ｖｉｖｏでのＦｃＲｎとの結合およびヒトＦｃＲｎ高親和性結合ポリペプチドの血清半減期は、たとえば、ヒトＦｃＲｎを発現するトランスジェニックマウスもしくは形質移入ヒト細胞系において、または変異Ｆｃ領域を有するポリペプチドを投与する霊長類においてアッセイすることができる。国際公開第２００４／０４２０７２号パンフレット（Ｐｒｅｓｔａ）は、ＦｃＲとの結合を改善または消失させた抗体変異体を記載している。たとえばＳｈｉｅｌｄｓら、Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅ ｏｎ Ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１ ｆｏｒ ＦｃγＲＩ，ＦｃγＲＩＩ，ＦｃγＲＩＩＩ，ａｎｄ ＦｃＲｎ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ＩｇＧ１ Ｖａｒｉａｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ＦｃγＲ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１、９（２）：６５９１～６６０４も参照されたい。

本明細書中で使用する語句「実質的に低下した」、「実質的に異なる」、または「実質的に阻害する」とは、当業者が２つの値間の相違を前記値（たとえばＫｄ値）によって測定された生物学的特徴のコンテキスト内で統計的有意性があるとみなすほどの、２つの数値間の十分に高い度合の相違（一般に、一方は分子に関連しており、他方は参照／比較分子に関連している）を示す。前記２つの値間の相違は、参照／比較分子の値の関数として、たとえば、約１０％より多い、約２０％より多い、約３０％より多い、約４０％より多い、および／または約５０％より多い。

本明細書中で使用する用語「実質的に類似」または「実質的に同じ」とは、当業者が２つの値間の相違を前記値（たとえばＫｄ値）によって測定された生物学的特徴のコンテキスト内で生物学的および／または統計的有意性がわずかまたはないとみなすほどの、２つの数値間の十分に高い度合の類似度（たとえば、一方は本発明の抗体に関連しており、他方は参照／比較抗体に関連している）を示す。前記２つの値間の相違は、参照／比較値の関数として、たとえば、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、および／または約１０％未満である。

本明細書中で使用する用語「と特異的に結合する」または「に特異的」であるとは、標的と抗体との間の結合などの、測定可能かつ再現可能な相互作用をいい、これは、生体分子を含めた分子の異種集団の存在下における、標的の存在の決定因である。たとえば、標的（エピトープであることができる）と特異的に結合する抗体は、他の標的と結合するよりもより高い親和性、結合力で、より容易に、および／またはより長い持続期間、この標的と結合する抗体である。一実施形態では、非関連の標的に対する抗体の結合の程度は、たとえばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、標的に対する抗体の結合の約１０パーセント未満である。ある特定の実施形態では、標的と特異的に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態では、抗体は、様々な種由来のタンパク質間で保存されている、タンパク質上のエピトープと特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は排他的な結合を含むことができるが、それを必要としない。

本明細書中で使用する用語「イムノアドヘシン」とは、異種タンパク質（「アドヘシン」）の結合特異性を免疫グロブリン定常ドメインのエフェクター機能と組み合わせた抗体様分子を命名する。構造的に、イムノアドヘシンは、抗体の抗原認識および結合部位以外である（すなわち「異種」である）、所望の結合特異性を有するアミノ酸配列と、免疫グロブリン定常ドメイン配列との融合物を含む。イムノアドヘシン分子のアドヘシン部分は、典型的には、受容体またはリガンドの少なくとも結合部位を含む連続したアミノ酸配列である。イムノアドヘシン中の免疫グロブリン定常ドメイン配列は、ＩｇＧ－１、ＩｇＧ－２（ＩｇＧ２ＡおよびＩｇＧ２Ｂを含む）、ＩｇＧ－３、もしくはＩｇＧ－４サブタイプ、ＩｇＡ（ＩｇＡ－１およびＩｇＡ－２を含む）、ＩｇＥ、ＩｇＤ、またはＩｇＭなどの任意の免疫グロブリンから得られ得る。Ｉｇ融合物は、好ましくは、本明細書中に記載のポリペプチドまたは抗体のドメインを、Ｉｇ分子内の少なくとも１つの可変領域の代わりに置換したものを含む。特に好ましい実施形態では、免疫グロブリン融合物は、ＩｇＧ－１分子のヒンジ、ＣＨ２、およびＣＨ３、またはヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３領域を含む。免疫グロブリン融合物の生成には、１９９５年６月２７日に発行の米国特許第５，４２８，１３０号明細書も参照されたい。Ｉｇ Ｆｃと細胞表面受容体のＥＣＤとのイムノアドヘシンの組合せは、可溶性受容体と呼ぶこともある。

「融合タンパク質」および「融合ポリペプチド」とは、一緒に共有結合された２つの部分を有しており、部分のそれぞれが異なる特性を有するポリペプチドである、ポリペプチドをいう。特性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの活性などの生物学的特性であり得る。また、特性は、標的分子との結合、反応の触媒作用などの単純な化学的または物理的特性であってもよい。２つの部分は、単一のペプチド結合によって直接またはペプチドリンカーを通じて連結されていてよいが、互いにリーディングフレーム内にある。

「拮抗」抗体または「遮断」抗体とは、それが結合する抗原の生物活性を阻害するまたは低下させるものである。一部の実施形態では、遮断抗体または拮抗抗体は、抗原の生物活性を実質的にまたは完全に阻害する。

「作用剤」または「活性化抗体」とは、それが結合する抗原によってシグナル伝達を増強または開始するものである。一部の実施形態では、作用抗体は、天然リガンドの存在なしにシグナル伝達を引き起こすまたは活性化させる。

免疫機能不全のコンテキストにおける用語「機能不全」とは、抗原性刺激に対する免疫応答性が低下した状態をいう。この用語は、抗原認識が起こり得る消耗および／またはアネルギーの両方の共通要素を含むが、後に続く免疫応答は、感染症または腫瘍成長の制御には無効である。

本明細書中で使用する用語「機能不全性」は、抗原認識に対する不応性または非応答性、具体的には、抗原認識を、増殖、サイトカイン産生、および／または標的細胞死滅などの下流のＴ細胞エフェクター機能へと翻訳する能力の障害も含む。

用語「アネルギー」とは、Ｔ細胞受容体を通じて送達される不完全または不十分なシグナルから生じる、抗原刺激に対する非応答性の状態をいう（たとえば、ｒａｓ活性化の非存在下における細胞内Ｃａ＋２の増加）。Ｔ細胞アネルギーは、共刺激の非存在における抗原を用いた刺激の際にも生じる場合があり、共刺激のコンテキストにおいても抗原による続く活性化に対して細胞が不応性となることをもたらす。非応答性状態は、多くの場合、インターロイキン－２の存在によって覆すことができる。アネルギーＴ細胞は、クローン増殖を受ける、および／またはエフェクター機能を獲得することはない。

用語「消耗」とは、多くの慢性感染症および癌中に起こる持続的ＴＣＲシグナル伝達から生じる、Ｔ細胞機能不全の状態としてのＴ細胞消耗をいう。これは、不完全または欠損したシグナル伝達を通じてではなく、持続的シグナル伝達から生じるという点でアネルギーから識別される。これは、乏しいエフェクター機能、阻害性受容体の持続的発現、および機能的なエフェクターまたは記憶Ｔ細胞のものとは明確に異なる転写状態によって定義される。消耗は、感染症および腫瘍の最適な制御を妨げる。消耗は、外因性の負の調節経路（たとえば免疫調節性サイトカイン）および細胞に内因性の負の調節（共刺激）経路の両方から生じることができる。

「Ｔ細胞機能を増強させること」とは、Ｔ細胞が持続的もしくは増幅された生物学的機能を有することを誘導する、引き起こす、もしくは刺激する、または消耗したもしくは機能不全性のＴ細胞を再生もしくは再活性化させることを意味する。Ｔ細胞機能を増強させることの例としては、介入前のそのようなレベルと比較して、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞からのγ－インターフェロンの分泌の増加、増殖の増加、生存の増加、分化の増加、抗原応答性（たとえば、ウイルス、病原体、または腫瘍クリアランス）の増加が挙げられる。一部の実施形態では、増強のレベルは、少なくとも５０％、あるいは、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定する様式は当業者に知られている。

本明細書中で使用する「転移」または「転移性」とは、癌がその原発部位から身体の他の場所へと拡がることを意味する。癌細胞は、原発性腫瘍から離脱し、リンパ管および血管内に浸透し、血流を通って循環し、身体の他の箇所の正常組織で遠位の病巣で成長する（転移する）ことができる。転移は局所または遠位であることができる。転移は、腫瘍細胞が原発性腫瘍から離脱し、血流を通って移動し、遠位で止まることを条件とする連続的なプロセスである。新しい部位で、細胞は血液供給を確立し、成長して生命を危うくする腫瘤を形成することができる。腫瘍細胞内の刺激性および阻害性の分子経路の両方がこの挙動を制御しており、遠位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用も顕著である。

用語「癌」、「癌性」、または「悪性」とは、典型的には制御されない細胞成長によって特徴づけられている、対象における生理的条件をいう、または記載する。用語「癌」としては、それだけには限定されないが、身体の特定部位に源を発する原発癌、それが始まった場所から身体の他の部分へと拡がった転移癌、元の原発癌からの寛解後の再発、および、以前の癌の病歴を有する人における、それとは異なる種類の新しい原発癌である第２の原発癌が挙げられる。癌の例としては、それだけには限定されないが、脳腫瘍、頭部／頸部癌（頭頸部の扁平細胞癌（ＳＣＣＨＮ）を含む）、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌（尿路上皮癌腫を含み、移行細胞癌（ＴＣＣ）としても知られる）、肺癌（扁平細胞癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む）、乳癌、骨癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝臓癌（肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む）、胃癌、膵癌、食道癌、子宮頸癌、肉腫、皮膚癌（黒色腫およびメルケル細胞癌（ＭＣＣ）を含む）、多発性骨髄腫、中皮腫、悪性ラブドイド腫瘍、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、癌腫、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病－１タンパク質（Ｍｃｌ－１）、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ならびにＳＷＩ／ＳＮＦ－突然変異体癌が挙げられる。

本明細書中で使用する「と組み合わせて」または「と併せて」とは、１つの治療法を、少なくとも１つの他の治療法に加えて投与することをいう。したがって、「と組み合わせて」または「と併せて」とは、１つの治療法を、少なくとも１つの他の治療法を個体に投与する前、その間、またはその後に投与することをいう。

「客観的応答」とは、完全応答（ＣＲ）または部分応答（ＰＲ）を含めた測定可能な応答をいう。一部の実施形態では、用語「客観的応答率」（ＯＲＲ）とは、完全応答（ＣＲ）率および部分応答（ＰＲ）率の合計をいう。

本明細書中で使用する「完全応答」または「ＣＲ」とは、処置に応答した、癌のすべての兆候の消失（たとえば、すべての標的病変の消失）を意味する。これは、必ずしも癌が治癒したことを意味しない。

本明細書中で使用する「部分応答」または「ＰＲ」とは、処置に応答した、１つもしくは複数の腫瘍もしくは病変の大きさ、または身体における癌の程度の減少をいう。たとえば、一部の実施形態では、ＰＲは、ベースラインＳＬＤを参照として、標的病変の最大直径（ＳＬＤ）の合計の少なくとも３０％の減少をいう。

本明細書中で使用する「進行性疾患」または「ＰＤ」とは、処置が開始されてから、または１つもしくは複数の新しい病変が存在してから記録された最小ＳＬＤを参照として、標的病変のＳＬＤの少なくとも２０％の増加をいう。

本明細書中で使用する「無進行生存」または「ＰＦＳ」とは、処置中の疾患（たとえば癌）が悪化しない間の、処置中および処置後の期間をいう。無進行生存は、患者が完全応答または部分応答を経験した期間、および患者が安定疾患を経験した期間を含み得る。

本明細書中で使用する「総合応答率」（ＯＲＲ）とは、完全応答（ＣＲ）率および部分応答（ＰＲ）率の合計をいう。

本明細書中で使用する「全生存」とは、特定の期間後に生きている可能性がある、群中の個体の百分率をいう。

「持続的応答」とは、処置の休止後に腫瘍成長を低下させる持続的効果をいう。たとえば、腫瘍の大きさは、医薬品の投与段階の最初での大きさと比較して、同じ大きさまたはより小さいてよい。一部の実施形態では、持続的応答は、処置の持続期間と少なくとも同じ、処置の持続期間の少なくとも１．５×、２×、２．５×、もしくは３×の長さ、またはそれより長い持続期間である。

本発明の目的のために、「応答持続期間」とは、薬物処置が原因の腫瘍モデルの成長阻害の文書化の時点から、処置前の成長率に類似の回復した成長率の獲得の時点までを意味する。

一部の実施形態では、本明細書中で使用する「客観的応答」、「完全応答」、「部分応答」、「進行性疾患」、「安定疾患」、「無進行生存」、「応答持続期間」を含めた、癌を処置する方法の抗癌効果は定義されている通りであり、局所進行性または転移性ＣＲＰＣ以外の転移性の固形腫瘍を有する患者においてはＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅｕｒ Ｊ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ２００９； ４５（２）：２２８～４７）を使用して、転移性ＣＲＰＣを有する患者においてはＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１およびＰＣＷＧ３（Ｓｃｈｅｒら、Ｔｒｉａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｓ ｆｏｒ Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ：Ｕｐｄａｔｅｄ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ Ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ３、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１６； ３４（１２）：１４０２～１８）を使用して、研究者によって評価されている。Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅｕｒ Ｊ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ２００９； ４５（２）：２２８～４７およびＳｃｈｅｒら、２０１６の開示は、その全体で本明細書中に参考として組み込まれている。

用語「患者」または「対象」とは、ヒトならびにウシ、ウマ、イヌ、およびネコなどの獣医学的対象を含めた非ヒト動物を含めた、治療が所望される、または臨床治験、疫学的研究に参加している、もしくは対照として使用される、任意の対象をいう。好ましい実施形態では、対象はヒトであり、患者と呼び得る。医療分野の技術者は、癌を患っている個々の患者を容易に同定することができる。

一部の実施形態では、２つ以上の薬剤の組合せまたは共投与は、進行中の治療に対して一次または獲得耐性を有する、癌を患っている個体の処置に有用な場合がある。本明細書中に提供する組合せ療法は、有効性を改善させるおよび／またはそのような治療に応答しない個体のための癌治療の副作用を低下させるために有用であり得る。

本明細書中で使用する用語「組合せ療法」とは、本発明の組合せ療法のそれぞれの薬剤を、単独でまたは医薬品中のいずれかで、同時に、別々に、または連続的にのいずれかで、混合または個々の投薬量として投与することをいう。

本明細書中で使用する用語「同時に」、「同時投与」、「同時に投与した」、「同時発生的に」、または「同時発生的投与」とは、薬剤を同じ時点でまたは互いに直後に投与するが、薬剤を任意の順序で投与できることを意味する。たとえば、後者の場合、２つ以上の薬剤は、観察される結果が、薬剤を同じ時点で投与した場合に達成されるものから識別可能であるような、十分に近い時点で投与する。用語、同時は、本発明の組合せ療法のそれぞれの薬剤を同じ医薬品中で投与することを含む。

本発明の薬剤は、完全に別々に、または１つもしくは複数の別々の組成物の形態で投与することができる。たとえば、薬剤は、別々に、治療の経過中の異なる時点で（時間的にずれた様式、特に順番に特異的な様式で）、組合せ療法が癌の処置に有効であるような時間間隔で与え得る。

本明細書中で使用する用語「連続的」、「連続的に」、「連続的に投与した」、または「連続的投与」とは、本発明の組合せ療法のそれぞれの薬剤を、単独でまたは医薬品中のいずれかで、順々に投与することをいい、それぞれの薬剤は任意の順序で投与することができる。連続的投与は、組合せ療法中の治療剤が異なる剤形、たとえば、１つの薬剤が錠剤であり、別の薬剤が無菌的液体である場合、および／または、薬剤を異なる投薬スケジュールに従って投与する、たとえば、１つの薬剤を１日１回投与し、第２の薬剤を週に１回などのより低い頻度で投与する場合に、特に有用であり得る。

本明細書中で使用する「と組み合わせて」、「と併せて」または「組合せ投与」とは、１つの薬剤を、少なくとも１つの他の薬剤に加えて投与することをいう。したがって、「と組み合わせて」、「と併せて」または「組合せ投与」とは、１つの薬剤を、少なくとも１つの他の薬剤を個体に投与する前、その間、またはその後に投与することをいう。２つ以上の薬剤の投与は、薬剤を必ずしも同じ投与経路によってまたは同時に投与する必要がない治療レジメンを含むことを意図する。

「組合せ」または「薬学的組合せ」とは、本明細書中に記載の任意の２つ以上の薬剤の組合せ、たとえば、本明細書中に記載の任意のＣＤＫ阻害剤と、本明細書中に記載の任意のＯＸ４０作用剤、本明細書中に記載の任意の４－１ＢＢ作用剤、または本明細書中に記載の任意のＯＸ４０作用剤および任意の４－１ＢＢ作用剤とをいう。これらの２つ以上の薬剤は、（必ずしもそうである必要はないが）異なる薬剤クラスに属するものであってよい。

一部の実施形態では、本明細書中に記載の組合せ、たとえば、本明細書中に記載のＯＸ４０作用剤、本明細書中に記載の４－１ＢＢ作用剤、または本明細書中に記載のＯＸ４０作用剤および４－１ＢＢ作用剤と組み合わせたＣＤＫ阻害剤は、単一用量で投与する。一部の実施形態では、本明細書中に記載の組合せ、たとえば、本明細書中に記載のＯＸ４０作用剤、本明細書中に記載の４－１ＢＢ作用剤、または本明細書中に記載のＯＸ４０作用剤および４－１ＢＢ作用剤と組み合わせたＣＤＫ阻害剤は、複数用量で投与する。一部の実施形態では、所定量の本明細書中に記載の組合せ、たとえば、本明細書中に記載のＯＸ４０作用剤、本明細書中に記載の４－１ＢＢ作用剤、または本明細書中に記載のＯＸ４０作用剤および４－１ＢＢ作用剤と組み合わせたＣＤＫ阻害剤は、一定間隔（たとえば、１、２、３、４、５、もしくは６日毎、または１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９週間毎、または１、２、３、４、５、６、７、８、９カ月、もしくはより長い期間毎に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれより多く）で定期的に投与し得る。

一部の実施形態では、本明細書中に記載の組合せ、たとえば、本明細書中に記載のＯＸ４０作用剤、本明細書中に記載の４－１ＢＢ作用剤、または本明細書中に記載のＯＸ４０作用剤および４－１ＢＢ作用剤と組み合わせたＣＤＫ阻害剤は、事前に決定された間隔（たとえば、１、２、３、４、５、もしくは６日毎、または１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９週間毎、または１、２、３、４、５、６、７、８、９カ月、もしくはより長い期間毎に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれより多く）で投与する。

本発明は、同時、別々、または連続的な投与のため、特に癌の処置または防止のための、２つ以上の薬剤の組合せに関する。たとえば、本発明の組合せの個々の薬剤は、治療の経過中の異なる時点で任意の順序で別々に、または同時発生的に分割形態もしくは単一組合せ形態で投与することができる。

本明細書中で使用する用語「同時発生的投与」、「組み合わせた投与」、「同時投与」または「同時に投与した」とは、薬剤を同じ時点でまたは互いに直後に投与することを意味する。たとえば、後者の場合、２つの薬剤は、観察される結果が、薬剤を同じ時点で投与した場合に達成されるものから識別可能である、十分に近い時点で投与する。

本発明の薬剤は、完全に別々に、または１つもしくは複数の別々の組成物の形式で投与することができる。たとえば、薬剤は、別々に、治療の経過中の異なる時点で（時間的にずれた様式、特に順番に特異的な様式で）、組合せ療法が癌の処置に有効であるような時間間隔で与え得る。

本明細書中で使用する用語「連続的に」とは、第１の薬剤の投与などの第１の処置の投与が第２の薬剤の投与などの第２の処置の投与に続く処置をいう。

組合せの個々の薬剤の投薬量は、組合せ中の他の薬剤と比較して、薬剤のうちの１つのより頻繁な投与を必要とし得る。したがって、適切な投薬を可能にするために、パッケージングされた薬学的製品は、薬剤の組合せを含有する１つまたは複数の剤形と、薬剤の組合せのうちの１つを含有するが組合せの他の薬剤を含有しない、１つまたは複数の剤形とを含有し得る。

本明細書中で使用する用語「単一配合物」とは、有効量の両方の治療剤を対象に送達するために配合された、単一の担体またはビヒクルをいう。単一ビヒクルは、有効量の薬剤のそれぞれを、任意の薬学的に許容できる担体または賦形剤と共に送達するために設計されている。一部の実施形態では、ビヒクルは、錠剤、カプセル、丸薬、またはパッチである。他の実施形態では、ビヒクルは溶液または懸濁液である。

本明細書中において、用語「単位用量」とは、両方の薬剤を一緒に、１つの剤形中で、処置する対象に同時投与することを意味するために使用する。一部の実施形態では、単位用量は単一配合物である。ある特定の実施形態では、単位用量は、それぞれのビヒクルが有効量の薬剤のうちの少なくとも１つを薬学的に許容できる担体および賦形剤と共に含むように、１つまたは複数のビヒクルを含む。一部の実施形態では、単位用量は、対象に同時に投与する１つまたは複数の錠剤、カプセル、丸薬、またはパッチである。

「経口剤形」としては、経口投与のために処方されたまたは意図された単位剤形が挙げられる。

乳癌に関連して本明細書中で使用する用語「進行性」としては、局所進行性（非転移性）疾患および転移性疾患が挙げられる。

本明細書中で使用する用語、癌を「処置する」または「処置すること」とは、本発明による組合せ療法を、癌を有するまたは癌を診断された対象に投与して、たとえば、癌細胞数の低下、腫瘍の大きさの低下、末梢器官内への癌細胞浸潤速度の低下、または腫瘍転移もしくは腫瘍成長の速度の低下、兆候、症状、障害、状態、もしくは疾患の進行もしくは重篤度の逆転、停止、制御、緩徐化、妨害、静止、軽減、および／もしくは阻害などの、少なくとも１つの陽性治療効果を達成することを意味するが、必ずしもすべての疾患関連の兆候、症状、状態、または障害の完全排除を含まない。別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「処置」とは、直前に定義した「処置すること」のように処置することの行為をいう。用語「処置すること」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置も含む。本発明の目的のために、有益または所望の臨床結果としては、それだけには限定されないが、以下のうちの１つまたは複数が挙げられる：新生細胞もしくは癌細胞の増殖の低下（もしくは破壊）、転移もしくは新生細胞の阻害、腫瘍の大きさの縮小もしくは減少、癌の寛解、癌から生じる症状の減少、癌を患っている者の生活の質の増加、癌を処置するために必要な他の与薬の用量の減少、癌の進行の遅延、癌の治癒、癌の１つもしくは複数の耐性機構の克服、および／または癌を有する患者の生存の延長。癌における陽性治療効果はいくつかの方法で測定することができる（たとえばＷ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ａｓｓｅｓｉｎｇ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００９、５０：１Ｓ～１０Ｓを参照されたい）。一部の実施形態では、本発明の組合せによって達成される処置は、部分応答（ＰＲ）、完全応答（ＣＲ）、総合応答（ＯＲ）、無進行生存（ＰＦＳ）、無病生存（ＤＦＳ）、および全生存（ＯＳ）のうちの任意のものである。「腫瘍進行までの時間」とも呼ばれるＰＦＳは、癌が成長しない、処置中および処置後の期間を示し、患者がＣＲまたはＰＲを経験した期間および患者が安定疾患（ＳＤ）を経験した期間を含む。ＤＦＳとは、患者が無疾患のままでいる、処置中および処置後の期間をいう。ＯＳとは、ナイーブまたは未処置の対象または患者と比較した平均余命の延長をいう。一部の実施形態では、本発明の組合せに対する応答は、固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１応答基準を使用して評価した、ＰＲ、ＣＲ＜ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲ、またはＯＳのうちの任意のものである。癌患者を処置するために有効な本発明の組合せの治療レジメンは、患者の病状、年齢、および体重、ならびに対象において抗癌応答を誘発する治療の能力などの要因に応じて変動し得る。本発明の態様のうちの任意のものの実施形態は、あらゆる対象において陽性治療効果を達成することに有効でない場合があるが、スチューデントｔ検定、カイ二乗検定、マンおよびホイットニーに従ったＵ検定、クラスカル－ウォリス検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール－タプストラ（Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ－Ｔｅｒｐｓｔｒａｔ）検定、およびウィルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）検定などの当分野で知られている任意の統計的検定によって決定して統計的に有意な数の対象において、陽性治療効果を達成するはずである。用語「処置」たとえば、細胞の、試薬、診断的、結合化合物による、または別の細胞による、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｅｘ ｖｉｖｏ処置も包含する。

本明細書中において、用語「診断」とは、分子学的または病理学的な状態、疾患、または状況（たとえば癌）の同定または分類をいうために使用する。たとえば、「診断」とは、特定の種類の癌の同定をいい得る。また、「診断」とは、たとえば、組織病理学的基準による、または分子学的特長（たとえば、１つのバイオマーカーもしくはバイオマーカーの組合せ（たとえば、前記遺伝子によってコードされている特定の遺伝子もしくはタンパク質）の発現によって特徴づけられるサブタイプ）による、癌の特定のサブタイプの分類もいい得る。

本明細書中において、用語「診断を補助すること」とは、疾患または障害（たとえば癌）の特定の種類の症状または状態の存在または性質に関する臨床決定を下すことを補助する方法をいうために使用する。たとえば、疾患または状態（たとえば癌）の診断を補助する方法は、個体由来の生体試料中の特定のバイオマーカーを測定することを含むことができる。

本明細書中で使用する用語「試料」とは、たとえば物理的、生化学的、化学的、および／または生理的な特徴に基づいて特徴づけるおよび／または同定する細胞実体および／または他の分子実体を含有する目的の対象および／または個体から得られるまたはそれに由来する組成物をいう。たとえば、語句「疾患試料」およびその変形とは、特徴づける細胞実体および／または分子実体を含有することが予想されるまたは知られている、目的の対象から得られた任意の試料をいう。試料としては、それだけには限定されないが、初代または培養の細胞または細胞系、細胞上清、細胞溶解液、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、濾胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、および組織培養培地、ホモジナイズされた組織などの組織抽出物、腫瘍組織、細胞抽出物、ならびにその組合せが挙げられる。

「組織試料」または「細胞試料」とは、対象または個体の組織から得られた類似細胞のコレクションを意味する。組織または細胞試料の供給源は、新鮮、凍結、および／または保存した臓器、組織試料、生検、および／または吸引液などからの固形組織；血液または血漿などの任意の血液構成成分；脳脊髄液、羊水、腹膜液、または間質液などの体液；対象の妊娠期間または発生中の任意の時点からの細胞であり得る。また、組織試料は初代または培養の細胞または細胞系であってもよい。組織または細胞試料は、疾患組織／臓器から得てもよい。組織試料は、保存料、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養素、抗生物質などの、自然においては組織と自然に混合されていない化合物を含有し得る。

本明細書中で使用する「参照試料」、「参照細胞」、「参照組織」、「対照試料」、「対照細胞」、または「対照組織」とは、比較目的のために使用する試料、細胞、組織、標準の、またはレベルをいう。一実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、同じ対象または個体の身体の健康および／または非疾患の部分（たとえば組織または細胞）から得る。たとえば、健康および／もしくは非疾患の細胞または疾患細胞もしくは組織に隣接する組織（たとえば腫瘍に隣接する細胞もしくは組織）。別の実施形態では、参照試料は、同じ対象または個体の身体の未処置の組織および／または細胞から得る。さらに別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、前記対象または個体ではない個体の身体の健康および／または非疾患の部分（たとえば組織または細胞）から得る。さらに別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、前記対象または個体ではない個体の身体の未処置の組織および／または細胞から得る。

用語「医薬組成物」とは、活性成分の生物活性が有効となることを可能にするような形態であり、配合物を投与する対象に対して許容できないほど毒性がある追加の構成成分を含有しない、調製物をいう。そのような配合物は無菌的である。「薬学的に許容できる」賦形剤（ビヒクル、添加剤）は、対象に合理的に投与して、用いられる有効用量の活性成分を提供することができるものである。

「添付文書」とは、医薬品の市販パッケージに習慣的に含められ、適応症、用法、投薬量、投与、禁忌症、パッケージングされた製品と組み合わせる他の医薬品、および／またはそのような医薬品の使用に関する注意事項などに関する情報を含有する指示をいう。

「有効量」とは、特定の障害の測定可能な改善または防止を達成するために必要な、少なくとも最小の量である。本明細書中における有効量は、患者の病状、年齢、性別、および体重、ならびに個体において所望の応答を誘発する抗体の能力などの要因に応じて変動し得る。また、有効量は、治療上有益な効果が、処置のいかなる毒性または有害な効果をも上回るものでもある。予防的使用には、有益または所望の結果としては、疾患の生化学的、組織学的、および／または行動性の症状、その合併症および疾患の発生中に提示される中間の病理学的表現型を含めた、リスクの排除もしくは低下、重篤度の軽減、または疾患の発症の遅延などの結果が挙げられる。治療的使用には、有益または所望の結果としては、疾患から生じる１つもしくは複数の症状の減少、疾患を患っている者の生活の質の増加、疾患を処置するために必要な他の与薬の用量の減少、標的化を介してなど別の与薬の効果の増強、疾患の進行の遅延、および／または生存の延長などの臨床結果が挙げられる。癌または腫瘍の場合、有効量の薬物は、癌細胞の数の低下、腫瘍の大きさの低下、末梢器官内への癌細胞浸潤の阻害（すなわち、ある程度までの緩徐化もしくは望ましくは停止）、腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度までの緩徐化、望ましくは停止）、腫瘍成長のある程度までの阻害、および／または障害に関連する症状のうちの１つもしくは複数のある程度までの軽減において効果を有し得る。有効量は、１回または複数回の投与で投与することができる。本発明の目的のために、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物は、予防的または治療的な処置を直接または間接的のどちらかで達成するために十分な量である。臨床的なコンテキストで理解されているように、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成してもされなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つまたは複数の治療剤の投与のコンテキストにおいて検討してよく、また、１つまたは複数の他の薬剤と併せて望ましい結果が達成され得るまたは達成される場合に、単一の薬剤を有効量で与えることを検討し得る。

用語「治療レジメン」、「投薬プロトコル」、および「投薬レジメン」とは、互換性があるように使用され、本発明の組合せ中のそれぞれの治療剤の用量および投与のタイミングをいう。

疾患、障害、または状態に言及した用語「寛解させること」とは、処置の任意の観察可能な有益効果をいう。処置は、対象に有益となるために絶対的である必要はない。たとえば、寛解させることとは、本発明の方法またはレジメンの治療剤を投与しない場合と比較した、疾患、障害、または状態の１つまたは複数の症状の軽減または改善を意味する。また、寛解させることは、症状の持続期間の短縮または縮小も含む。

本明細書中で使用する「有効用量」または「有効量」の薬物、化合物、または医薬組成物は、疾患の生化学的、組織学的、および／または行動性の症状、その合併症および疾患の発生中に提示される中間の病理学的表現型を含めた、任意の１つまたは複数の有益または所望のものを達成するために十分な量である。治療的使用には、「治療上有効な量」とは、処置する障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度まで軽減させる、投与する化合物の量をいう。癌の処置に関して、治療上有効な量とは、（１）腫瘍の大きさの低下、（２）腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度までの緩徐化、好ましくは停止）、（３）腫瘍成長もしくは腫瘍侵襲性のある程度までの阻害（すなわち、ある程度までの緩徐化、好ましくは停止）、（４）癌に関連する１つもしくは複数の兆候もしくは症状のある程度までの軽減（もしくは、好ましくは排除）、（５）疾患を処置するために必要な他の与薬の用量の減少、および／または（６）別の与薬の効果の増強、および／または患者の疾患の進行の遅延の効果を有する量をいう。有効用量は、１回または複数回の投与で投与することができる。本発明の目的のために、有効用量の薬物、化合物、または医薬組成物は、予防的または治療的な処置を直接または間接的のどちらかで達成するために十分な量である。臨床的なコンテキストで理解されているように、有効用量の薬物、化合物、または医薬組成物は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成してもされなくてもよい。

用語「バイオシミラー」とは、ＦＤＡに認可された生物学的製品（参照製品）と高度に類似であり、薬物動態学、安全性、および有効性に関して参照製品から臨床的に有意義な相違がない生物学的製品をいう。

用語「バイオイクイバレント」とは、薬学的に同等であり、ＦＤＡに認可された生物学的製品（参照製品）に類似の生体利用度を有する生物学的製品をいう。たとえば、ＦＤＡによれば、用語、バイオイクイバレンスは、「適切に設計された研究において同じモル濃度用量、類似の条件下で投与した場合に、薬学的同等物または薬学的代替物中の活性成分または活性部分が薬物作用の部位で利用可能となる割合および程度における、有意差の非存在」（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、「Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｃａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｏｒａｌｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ － Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ」、２００３、Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）として定義される。

用語「バイオベター」とは、ＦＤＡに認可された生物学的製品（参照製品）と同じクラスであるが同一ではなく、安全性、有効性、安定性などに関して参照製品よりも改善されている生物学的製品をいう。

癌を診断された、または有すると疑われる対象に適用される「腫瘍」とは、任意の大きさの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊をいい、原発性腫瘍および二次新生物を含む。固形腫瘍とは、嚢胞または液体の領域を通常は含有しない、異常成長または組織塊である。固形腫瘍の例は肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。白血病（血液の癌）は一般に固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓ）。

「腫瘍負荷」は「腫瘍負担」とも呼ばれ、身体全体にわたって分布する腫瘍物質の総量をいう。腫瘍負荷とは、リンパ節および骨髄を含めた、身体全体にわたる癌細胞の総数または腫瘍の全体の大きさをいう。腫瘍負荷は、たとえばカリパスを使用して、または身体内にある間はイメージング技法、たとえば、超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、もしくは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンを使用してなど、当分野で知られている様々な方法によって決定することができる。

用語「腫瘍の大きさ」とは、腫瘍の長さおよび幅として測定することができる、腫瘍の全体の大きさをいう。腫瘍の大きさは、たとえばカリパスを使用して、たとえば対象から除去した際に腫瘍の寸法を測定することによって、または身体内にある間はイメージング技法、たとえば、骨スキャン、超音波、ＣＲもしくはＭＲＩスキャンを使用してなど、当分野で知られている様々な方法によって決定し得る。

用語「相加的」とは、２つ以上の薬剤の組合せの結果がそれぞれの薬剤個々の和を超えないことを意味するために使用する。一実施形態では、本明細書中に記載の薬剤の組合せは相乗効果を示す。用語「相乗作用」または「相乗的」とは、２つ以上の薬剤の組合せの結果がそれぞれの薬剤個々の和を超えることを意味するために使用する。処置している疾患、状態、または障害におけるこの改善は、「相乗的」効果である。「相乗的な量」とは、本明細書中に定義する「相乗的」のような相乗効果をもたらす、２つ以上の薬剤の組合せの量である。「相乗的な組合せ」とは、本明細書中に記載の方法に従って測定してｉｎ ｖｉｖｏあるいはｉｎ ｖｉｔｒｏで相乗効果を生じる薬剤の組合せをいう。

２つ以上の薬剤間の相乗的相互作用、効果のための至適範囲、および効果のためのそれぞれの薬剤の絶対的用量範囲の決定は、薬剤を、様々な用量範囲および／または用量比にわたって、処置を必要としている対象に投与することによって、決定的に測定し得る。しかし、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ ｖｉｖｏモデルにおける相乗作用の観察は、ヒトおよび他の種における効果の予測的なものであることができ、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ ｖｉｖｏモデルは、本明細書中に記載のように、相乗効果を測定するために存在する。また、そのような研究の結果を使用して、薬物動態学的および／または薬力学的方法の応用によってなど、有効用量および血漿濃度比の範囲ならびにヒトおよび他の種において必要な絶対的用量および血漿濃度も予測することができる。

本明細書中で使用する「非標準の臨床投薬レジメン」とは、臨床設定において物質、薬剤、化合物、または組成物について典型的に使用される量、用量、またはスケジュールとは異なる、その物質、薬剤、化合物、または組成物を投与するためのレジメンをいう。「非標準の臨床投薬レジメン」は、「非標準の臨床用量」または「非標準の投薬スケジュール」を含む。

本明細書中で使用する「低用量レジメン」とは、レジメン中の物質、薬剤、化合物、または組成物のうちの１つまたは複数が、その薬剤について臨床設定において典型的に使用されるものよりも低い量または用量で投薬される、たとえばその薬剤をシングルトン治療として投薬する場合の、投薬レジメンをいう。

本明細書中で使用する用語「薬学的に許容できる塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容できる有機または無機塩をいう。一部の実施形態は、本明細書中に記載の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩にも関する。適切な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸から形成される。適切な酸付加塩の非限定的な例、すなわち、薬理学的に許容できる陰イオンを含有する塩としては、それだけには限定されないが、酢酸塩、酸性クエン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素酸塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）塩が挙げられる。

追加の実施形態は、本明細書中に記載の化合物の塩基付加塩に関する。適切な塩基付加塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成される。適切な塩基塩の非限定的な例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オーラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。

塩基性の性質である本明細書中に記載の化合物は、様々な無機および有機酸と幅広い塩を形成することができる。そのような本明細書中に記載の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用し得る酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩）］などの、無毒性の酸付加塩、たとえば薬理学的に許容できる陰イオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基などの塩基性部分を含む本明細書中に記載の化合物は、上述の酸に加えて様々なアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成し得る。

酸性の性質である本明細書中に記載の化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用し得る化学塩基は、そのような化合物と無毒性の塩基塩を形成するものである。そのような無毒性の塩基塩としては、それだけには限定されないが、アルカリ金属陽イオン（たとえばカリウムやナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（たとえばカルシウムやマグネシウム）などのそのような薬理学的に許容できる陽イオンに由来するもの、アンモニウムまたはＮ－メチルグルカミン－（メグルミン）などの水溶性アミン付加塩、ならびに低級アルカノールアンモニウムおよび薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩、たとえば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成し得る。

適切な塩の総説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本明細書中に記載の化合物の薬学的に許容できる塩を作製する方法は当業者に知られている。

本明細書中で使用する「担体」としては、用いる投薬量および濃度で、それに曝される細胞または対象に対して無毒性である、薬学的に許容できる担体、賦形剤、または安定化剤が挙げられる。多くの場合、生理的に許容できる担体は水性のｐＨ緩衝溶液である。生理的に許容できる担体の例としては、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝剤、アスコルビン酸を含めた抗酸化剤、低分子量（約１０個未満の残基）のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸、グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含めた単糖、二糖、および他の炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート化剤、マンニトールもしくはソルビトールなどの糖アルコール、ナトリウムなどの塩形成対イオン、および／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）などの非イオン性海面活性剤が挙げられる。

本明細書中において用語「溶媒和物」とは、本明細書中に記載の化合物と１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえば水およびエタノールとを含む分子複合体を説明するために使用する。

本明細書中に記載の化合物は、非溶媒和および溶媒和の形態でも存在し得る。したがって、一部の実施形態は、本明細書中に記載の化合物の水和物および溶媒和物に関する。

１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する本明細書中に記載の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在することができる。本明細書中に記載の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合は、幾何学的シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互転換できる場合は、互変異性の異性（「互変異性」）が起こる場合がある。これは、たとえばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する本明細書中に記載の化合物ではプロトン互変異性の形態、または、芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。単一の化合物が複数の種類の異性を示し得る。

本明細書中に記載の実施形態の化合物は、本明細書中に記載の化合物のすべての立体異性体（たとえばシスやトランス異性体）およびすべての光学異性体（たとえばＲやＳ鏡像異性体）、ならびにそのような異性体のラセミ、ジアステレオマー、および他の混合物を含む。すべての立体異性体が本発明者らの特許請求の範囲の範囲内に包含されているが、当業者は、特定の立体異性体が好ましい場合があることを理解されたい。

一部の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、エノールおよびイミン形態、ケトおよびエナミン形態、幾何異性体、ならびにその混合物を含めた、いくつかの互変異性体で存在することができる。すべてのそのような互変異性体が本実施形態の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中の互変異性体の組の混合物として存在する。固体形態では、通常の１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体を記載する場合があるが、本実施形態は本化合物のすべての互変異性体を含む。

本実施形態の範囲内には、複数種の異性を示す化合物、およびその１つまたは複数の混合物を含めた、本明細書中に記載の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体が含まれる。また、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基塩、たとえば、ｄ－乳酸塩もしくはｌ－リシン、またはラセミ、たとえば、ｄｌ－酒石酸塩もしくはｄｌ－アルギニンも含まれる。

本実施形態は、本明細書中に記載の化合物のアトロプ異性体も含む。アトロプ異性体とは、回転制限された異性体へと分離することができる化合物をいう。

シス／トランス異性体は、当業者に周知の慣用技術、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離し得る。

個々の鏡像異性体の調製／単離のための慣用技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは、たとえばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。

あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適切な光学活性のある化合物、たとえばアルコールと反応させ得る、または、本明細書中に記載の化合物が酸性もしくは塩基性の部分を含有する場合は、１－フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させ得る。生じるジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離してよく、ジアステレオアイソマーのうちの一方または両方を、当業者に周知の手段によって、対応する純粋な鏡像異性体へと変換し得る。

例示的な方法および材料を本明細書中に記載するが、本明細書中に記載のものに類似または同等の方法および材料も、本発明の実施または試験において使用することができる。材料、方法、および実施例は例示的のみであり、限定することを意図しない。

本発明に従って、所定量の第１の化合物または構成成分は、所定量の第２の化合物または構成成分と組み合わされ、所定量は合わせて、癌の処置において有効な量である。合わせて有効な量は、処置する障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度まで軽減させる。癌の処置に関して、有効量とは、（１）腫瘍の大きさの低下、（２）腫瘍転移出現の阻害（すなわち、ある程度までの緩徐化、好ましくは停止）、（３）腫瘍成長もしくは腫瘍侵襲性のある程度までの阻害（すなわち、ある程度までの緩徐化、好ましくは停止）、および／または（４）癌に関連する１つもしくは複数の兆候もしくは症状のある程度までの軽減（もしくは、好ましくは排除）の効果を有する量をいう。用量および投与レジメンの治療的または薬理学的有効性は、疾患が進行する前の期間の延長として測定し得る、これらの特定の腫瘍を有する患者において疾患制御および／または全生存を誘導する、増強させる、維持する、または延長する能力としても特徴づけ得る。

ＩＩＩ．ＣＤＫ阻害剤
本発明の実施形態はＣＤＫ阻害剤を含む。ＣＤＫおよび関連するセリン／スレオニンキナーゼは、細胞の分裂および増殖の制御において必須の機能を行う重要な細胞酵素である。

一実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ４／６の阻害剤（ＣＤＫ４／６阻害剤もしくはＣＤＫ４／６ｉ）またはＣＤＫ２／４／６の阻害剤（ＣＤＫ２／４／６阻害剤もしくはＣＤＫ２／４／６ｉ）である。１つのそのような実施形態では、ＣＤＫ２／４／６阻害剤は、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（「ＰＦ－０６８７３６００」）または薬学的に許容できるその塩である。

別の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はパルボシクリブである。本明細書中、別段に指定しない限りは、パルボシクリブ（本明細書中で「ｐａｌｂｏ」または「Ｐａｌｂｏ」とも呼ぶ）とは、６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンまたは薬学的に許容できるその塩をいう。

ＩＶ．ＯＸ４０作用剤
本発明の特定の実施形態はＯＸ４０作用剤に関する。本明細書中で使用する用語「ＯＸ４０作用剤」または「ＯＸ４０結合作用剤」とは、ＯＸ４０と結合した際に、（１）ＯＸ４０を刺激するもしくは活性化させる、（２）ＯＸ４０の活性、機能、もしくは存在を増強する、増加させる、促進する、誘導する、もしくは延長する、または（３）ＯＸ４０の発現を増強する、増加させる、促進する、もしくは誘導する、本明細書中に定義した任意の化学物質または生体分子を意味する。本発明の処置方法、医薬品、および使用のうちの任意のものにおいて有用なＯＸ４０作用剤としては、ＯＸ４０と特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合断片が挙げられる。ヒト個体を処置する本発明の処置方法、医薬品、および使用のうちの任意のものにおいて、ＯＸ４０作用剤はＯＸ４０媒介性の応答を増加させる。本発明の処置方法、医薬品、および使用の一部の実施形態では、ＯＸ４０作用剤は細胞毒性があるＴ細胞応答を著しく増強させ、いくつかのモデルにおいて抗腫瘍活性をもたらす。

ＯＸ４０作用剤としては、たとえば、ＯＸ４０作用抗体（たとえば抗ヒトＯＸ４０作用抗体）、ＯＸ４０Ｌ作用剤断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、およびＯＸ４０イムノアドヘシンが挙げられる。

本明細書中で使用する用語「ＯＸ４０抗体」、「ＯＸ４０作用抗体」、「抗ＯＸ４０モノクローナル抗体」、「αＯＸ４０」または「抗ＯＸ４０抗体」とは、ＯＸ４０受容体（たとえばヒトＯＸ４０受容体）と結合することができる、本明細書中に定義した抗体を意味する。

用語「ＯＸ４０」および「ＯＸ４０受容体」は本出願中において互換性があるように使用され、任意の形態のＯＸ４０受容体、ならびに、ＯＸ４０受容体の活性の少なくとも一部を保持するその変異体、アイソフォーム、および種相同体をいう。したがって、本明細書中に定義および開示した結合分子は、ヒト以外の種由来のＯＸ４０とも結合し得る。他の事例では、結合分子はヒトＯＸ４０に対して完全に特異的であってよく、種または他の種類の交差反応性を示さなくてよい。ヒトＯＸ４０への具体的な言及などによってそうでないと示さない限りは、ＯＸ４０は、ネイティブ配列ＯＸ４０のすべての哺乳動物種、たとえば、ヒト、イヌ科動物、ネコ科動物、ウマ科動物、およびウシ科動物を含む。１つの例示的なヒトＯＸ４０は２７７個のアミノ酸のタンパク質である（ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ４３４８９）。

本明細書中で使用するＯＸ４０作用抗体とは、ＯＸ４０と結合した際に、（１）ＯＸ４０を刺激するもしくは活性化させる、（２）ＯＸ４０の活性、機能、もしくは存在を増強する、増加させる、促進する、誘導する、もしくは延長する、または（３）ＯＸ４０の発現を増強する、増加させる、促進する、もしくは誘導する、本明細書中に定義した任意の抗体を意味する。本発明の処置方法、医薬品、および使用のうちの任意のものにおいて有用なＯＸ４０作用剤としては、ＯＸ４０と特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）が挙げられる。

一部の実施形態では、ＯＸ４０作用抗体は、ＯＸ４０作用抗体を用いた処置の前の増殖および／またはサイトカイン産生と比較して、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞の増殖を増加させる、および／またはＣＤ４＋エフェクターＴ細胞によるサイトカイン産生を増加させる。一部の実施形態では、サイトカインはＩＦＮ－γである。

一部の実施形態では、ＯＸ４０作用抗体は、記憶Ｔ細胞の増殖を増加させる、および／または記憶細胞によるサイトカイン産生を増加させる。一部の実施形態では、サイトカインはＩＦＮ－γである。一部の実施形態では、ＯＸ４０作用抗体はエフェクターＴ細胞機能のＴｒｅｇ抑制を阻害する。一部の実施形態では、エフェクターＴ細胞機能は、エフェクターＴ細胞の増殖および／またはサイトカイン産生である。一部の実施形態では、エフェクターＴ細胞はＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。

一部の実施形態では、ＯＸ４０作用抗体は、ＯＸ４０を発現する標的細胞中においてＯＸ４０シグナル伝達を増加させる。一部の実施形態では、ＯＸ４０シグナル伝達は、ＮＦｋＢ下流シグナル伝達をモニタリングすることによって検出する。

一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０作用抗体は枯渇抗ヒトＯＸ４０抗体である（たとえば、ヒトＯＸ４０を発現する細胞を枯渇させる）。一部の実施形態では、ヒトＯＸ４０を発現する細胞はＣＤ４＋エフェクターＴ細胞である。一部の実施形態では、ヒトＯＸ４０を発現する細胞はＴｒｅｇ細胞である。一部の実施形態では、枯渇はＡＤＣＣおよび／または貪食によるものである。一部の実施形態では、抗体は、ヒトエフェクター細胞によって発現されるＦｃｙＲと結合し、ヒトエフェクター細胞機能を活性化させることによって、ＡＤＣＣを媒介する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトエフェクター細胞によって発現されるＦｃｙＲと結合し、ヒトエフェクター細胞機能を活性化させることによって、貪食を媒介する。例示的なヒトエフェクター細胞としては、たとえば、マクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、好中球が挙げられる。一部の実施形態では、ヒトエフェクター細胞はマクロファージである。

一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０作用抗体は機能的なＦｃ領域を有する。一部の実施形態では、機能的なＦｃ領域のエフェクター機能はＡＤＣＣである。一部の実施形態では、機能的なＦｃ領域のエフェクター機能は貪食である。一部の実施形態では、機能的なＦｃ領域のエフェクター機能はＡＤＣＣおよび貪食である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域はヒトＩｇＧ－１である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域はヒトＩｇＧ－４である。

一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０作用抗体はヒトまたはヒト化抗体である。

本発明の処置方法、医薬品、および使用において有用なＯＸ４０作用抗体の例は、たとえば、米国特許第７，９６０，５１５号明細書、ＰＣＴ特許公開および国際公開第２０１３／１１９２０２号パンフレット、ならびに米国特許第２０１５０１９０５０６号明細書に記載されている。

一部の実施形態では、本明細書中に開示した処置、方法、医薬品、および使用において有用な抗ＯＸ４０抗体は、それぞれ配列番号７および配列番号８に示すアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、完全にヒトの作用モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は完全にヒトのＩｇＧ－２またはＩｇＧ－１抗体である。

以下の表２は、本発明の処置方法、医薬品、および使用において使用するための例示的な抗ＯＸ４０モノクローナル抗体配列を提供する。

Ｖ．４－１ＢＢ作用剤
本発明の特定の実施形態は４－１ＢＢ結合作用剤に関する。本明細書中で使用する用語「４－１ＢＢ結合作用剤」または「４－１ＢＢ作用剤」とは、４－１ＢＢと結合した際に、（１）４－１ＢＢを刺激するもしくは活性化させる、（２）４－１ＢＢの活性、機能、もしくは存在を増強する、増加させる、促進する、誘導する、もしくは延長する、または（３）４－１ＢＢの発現を増強する、増加させる、促進する、もしくは誘導する、本明細書中に定義した任意の化学物質または生体分子を意味する。本発明の処置方法、医薬品、および使用のうちの任意のものにおいて有用な４－１ＢＢ作用剤としては、４－１ＢＢと特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合断片が挙げられる。４－１ＢＢの代替名または別名としては、ＣＤ１３７およびＴＮＦＲＳＦ９が挙げられる。ヒト個体を処置する本発明の処置方法、医薬品、および使用のうちの任意のものにおいて、４－１ＢＢ作用剤は４－１ＢＢ媒介性の応答を増加させる。本発明の処置方法、医薬品、および使用の一部の実施形態では、４－１ＢＢ作用剤は細胞毒性があるＴ細胞応答を著しく増強させ、いくつかのモデルにおいて抗腫瘍活性をもたらす。

本明細書中で使用する用語「４－１ＢＢ抗体」、「４－１ＢＢ作用抗体」、「抗４－１ＢＢモノクローナル抗体」、「α４－１ＢＢ」または「抗４－１ＢＢ抗体」とは、４－１ＢＢ受容体（たとえばヒト４－１ＢＢ受容体）と結合することができる、本明細書中に定義した抗体を意味する。

用語「４－１ＢＢ」および「４－１ＢＢ受容体」は本出願中において互換性があるように使用され、任意の形態の４－１ＢＢ受容体、ならびに、４－１ＢＢ受容体の活性の少なくとも一部を保持するその変異体、アイソフォーム、および種相同体をいう。したがって、本明細書中に定義および開示した結合分子は、ヒト以外の種由来の４－１ＢＢとも結合し得る。他の事例では、結合分子はヒト４－１ＢＢに対して完全に特異的であってよく、種または他の種類の交差反応性を示さなくてよい。ヒト４－１ＢＢへの具体的な言及などによってそうでないと示さない限りは、４－１ＢＢは、ネイティブ配列４－１ＢＢのすべての哺乳動物種、たとえば、ヒト、イヌ科動物、ネコ科動物、ウマ科動物、およびウシ科動物を含む。１つの例示的なヒト４－１ＢＢは２５５個のアミノ酸タンパク質である（受託番号ＮＭ＿００１５６１、ＮＰ＿００１５５２）。

４－１ＢＢは、シグナル配列（アミノ酸残基１～１７）、続いて、細胞外ドメイン（１６９個のアミノ酸）、膜貫通領域（２７個のアミノ酸）、および細胞内ドメイン（４２個のアミノ酸）を含む（Ｃｈｅｕｋ ＡＴＣら、２００４ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ １１：２１５～２２６）。受容体は、単量体および二量体の形態で細胞表面上に発現され、恐らくは４－１ＢＢリガンドと三量体化してシグナル伝達する。

ヒト４－１ＢＢは、シグナル配列（アミノ酸残基１～１７）、続いて、細胞外ドメイン（１６９個のアミノ酸）、膜貫通領域（２７個のアミノ酸）、および細胞内ドメイン（４２個のアミノ酸）を含む（Ｃｈｅｕｋ ＡＴＣら、Ｒｏｌｅ ｏｆ ４－１ＢＢ：４－１ＢＢ ｌｉｇａｎｄ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ２００４、１１：２１５～２２６）。受容体は、単量体および二量体の形態で細胞表面上に発現され、恐らくは４－１ＢＢリガンドと三量体化してシグナル伝達する。

ヒト４－１ＢＢと結合し、本発明の処置方法、医薬品、および使用において有用なｍＡｂの例は、米国特許第８，３３７，８５０号明細書および公開米国特許第２０１３００７８２４０号明細書に記載されている。一部の実施形態では、本明細書中に開示した処置、方法、医薬品、および使用において有用な抗４－１ＢＢ抗体は、それぞれ配列番号６４および配列番号６５に示すアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、完全にヒト化されたＩｇＧ－２作用モノクローナル抗体である。

以下の表３は、本発明の処置方法、医薬品、および使用において使用するための例示的な抗４－１ＢＢ抗体配列を提供する。

ＶＩ．方法、使用、および医薬品
一般方法
分子生物学における標準方法が記載されているＳａｍｂｒｏｏｋ、ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ（１９８２および１９８９第２版、２００１第３版）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ、ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、第３版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ、Ｗｕ、Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１９９３、第２１７巻、７５４頁。

標準方法は、細菌細胞中におけるクローニングおよびＤＮＡ突然変異誘発（第１巻）、哺乳動物細胞および酵母中におけるクローニング（第２巻）、複合糖質およびタンパク質発現（第３巻）、ならびに生物情報学（第４巻）を記載しているＡｕｓｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１～４巻、２００１中でも見られる。

免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、および結晶化を含めたタンパク質精製方法が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００、第１巻）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、および融合タンパク質の生成、タンパク質のグリコシル化が記載されている（たとえば、Ｃｏｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００、第２巻、Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第３巻、２００１、１６．０．５～１６．２２．１７頁、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１、４５～８９頁、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ、３８４～３９１頁、Ｈａｍｉｌｔｏｎら、ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｓ ａｓ ｅｎｇｉｎｅｓ ｆｏｒ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ ２００１、３８４～３９１頁）。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の生成、精製、および断片化が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００１、第１巻、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｒｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９９第４５巻）。リガンド／受容体の相互作用を特徴づけるための標準技法が利用可能である（たとえばＣｏｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００１、第４巻）。

モノクローナル、ポリクローナル、およびヒト化抗体を調製することができる（たとえば、ＳｈｅｐｅｒｄおよびＤｅａｎ（編）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、２０００、ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＤｕｂｅｌ（編）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、２００１、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、１９８８、１３９～２４３頁、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、Ｎｏｎ－Ｆｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉ－ＣＤ３ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎｄｕｃｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００、１６５：６２０５、Ｈｅら、Ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｗｉｔｈ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｆｏｒ ｂｏｔｈ Ｅ－ａｎｄ Ｐ－ｓｅｌｅｃｔｉｎ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８、１６０：１０２９９、Ｔａｎｇら、Ｕｓｅ ｏｆ ａ ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｉｍｏｔｏｐｅ ｔｏ ｇｕｉｄｅ ｔｈｅ ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＲＫ－１６，ａｎ ａｎｔｉ－Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９、２７４：２７３７１～２７３７８、Ｂａｃａら、Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７、２７２：１０６７８～１０６８４、Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ、Ｎａｔｕｒｅ １９８９、３４２：８７７～８８３、ＦｏｏｔｅおよびＷｉｎｔｅｒ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｌｏｏｐｓ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９２、２２４：４８７～４９９、米国特許第６，３２９，５１１号明細書を参照）。

ヒト化の代替方法は、ファージ上に表示されるヒト抗体ライブラリまたはトランスジェニックマウス中におけるヒト抗体ライブラリを使用することである（Ｖａｕｇｈａｎら、Ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｓｕｂ－ｎａｎｏｍｏｌａｒ ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ ａ ｌａｒｇｅ ｎｏｎ－ｉｍｍｕｎｉｚｅｄ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｌｉｂｒａｒｙ、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９６、１４：３０９～３１４、Ｖａｕｇｈａｎら、Ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｓｕｂ－ｎａｎｏｍｏｌａｒ ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ ａ ｌａｒｇｅ ｎｏｎ－ｉｍｍｕｎｉｚｅｄ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｌｉｂｒａｒｙ、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９６、１４：３０９～３１４、Ｍｅｎｄｅｚら、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｏｆ ｍｅｇａｂａｓｅ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｌｏｃｉ ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅｓ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｍｉｃｅ、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １９９７、１５：１４６～１５６、ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＣｈａｍｅｓ、Ｎａｔｕｒａｌ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎｅｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ ｍａｄｅ ｂｙ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ ２０００、２１：３７１～３７７、Ｂａｒｂａｓら、Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、２００１、Ｋａｙら、Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、１９９６、ｄｅ Ｂｒｕｉｎら、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｇｈ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ｐｈａｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｒｏｍ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９９、１７：３９７～３９９）。

抗原の精製は抗体の作製に必要ない。動物を、目的の抗原を保有する細胞で免疫化することができる。その後、脾細胞を免疫化した動物から単離することができ、脾細胞を骨髄腫細胞系と融合させてハイブリドーマを生じさせることができる（たとえば、Ｍｅｙａａｒｄ，Ｌ．ら、ＬＡＩＲ－１，ａ ｎｏｖｅｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９７、７：２８３～２９０、Ｗｒｉｇｈｔら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｉｃｋｅｎ ａｄｉｐｏｃｙｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｏ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｃｈｉｃｋｅｎ ａｄｉｐｏｃｙｔｅ ｐｌａｓｍａ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２０００、１３：２３３～２４２、Ｋａｉｔｈａｍａｎａら、Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｇｒａｖｅｓ’ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ＢＡＬＢ／ｃ ｍｉｃｅ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９、１６３：５１５７～５１６４、Ｐｒｅｓｔｏｎら、Ｔｈｅ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ／ｎｅｕｒｏｎ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｔｉｇｅｎ ＯＸ２ ｂｉｎｄｓ ｔｏ ａ ｌｉｇａｎｄ ｏｎ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７、２７：１９１１～１９１８、Ｋａｉｔｈａｍａｎａら、Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｇｒａｖｅｓ’ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ＢＡＬＢ／ｃ ｍｉｃｅ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９、１６３：５１５７～５１６４を参照）。

抗体は、たとえば、小薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とコンジュゲーションさせることができる。抗体は、治療、診断、キット、または他の目的に有用であり、たとえば、色素、放射性同位元素、酵素、または金属、たとえばコロイド金とカップリングさせた抗体が含まれる（たとえば、Ｌｅ Ｄｏｕｓｓａｌら、Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ａｎ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｂｉｖａｌｅｎｔ ｈａｐｔｅｎ ｔｏ ｄｏｕｂｌｅ－ａｎｔｉｇｅｎ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｕｓｅ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｃｏｃｋｔａｉｌｓ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１、１４６：１６９～１７５、Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら、Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＨＩＶ－１ Ｔａｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｒａｐｉｄ Ｓｅｒ１３３ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＲＥＢ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｂｏｔｈ Ｊｕｒｋａｔ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｏｉｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｐｒｉｍａｒｙ ・・・、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８１６０：３８９１～３８９８、ＨｓｉｎｇおよびＢｉｓｈｏｐ、Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－κＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｓｕｂｓｅｔ ｏｆ ＣＤ４０－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｂ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９、１６２：２８０４～２８１１、Ｅｖｅｒｔｓら、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｉｎｔｏ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｕｓｉｎｇ ａｎ Ｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｎ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２、１６８：８８３～８８９を参照）。

蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）を含めたフローサイトメトリーの方法が利用可能である（たとえば、Ｏｗｅｎｓら、Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、１９９４、Ｇｉｖａｎ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、第２版； ２００１、Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、２００３を参照）。たとえば診断試薬として使用するための、核酸プライマーおよびプローブを含めた核酸、ポリペプチド、および抗体を修飾するために適した蛍光試薬が利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（２００３）カタログ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．、オレゴン州Ｅｕｇｅｎｅ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）カタログ、モンタナ州Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）。

免疫系の組織学の標準方法が記載されている（たとえば、Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（編）、Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１９８６、Ｈｉａｔｔら、Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ、２０００、Ｈｉａｔｔら、Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ、２０００、Ｌｏｕｉｓら、Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ、２００２を参照）。

たとえば、抗原性断片、リーダー配列、タンパク質の折り畳み、機能的ドメイン、グリコシル化部位、および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベース利用可能である（たとえば、ＧｅｎＢａｎｋ、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ、メリーランド州Ｂｅｔｈｅｓｄａ）、ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）、ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．、ネバダ州Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ）、Ｍｅｎｎｅら、Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｓｉｇｎａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｔｅｓｔ ｓｅｔ ｏｆ ｓｉｇｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２０００、１６：７４１～７４２、Ｗｒｅｎら、ＳＩＧＮＡＬ－ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ＧｅＮｏｍｉｃ ＡｎａＬｙｓｉｓＣｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ．２００２、６８：１７７～１８１、ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ、Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ｎｅａｒ ｓｉｇｎａｌ－ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｌｅａｖａｇｅ ｓｉｔｅｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８３、１３３：１７～２１、ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ、Ａ ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｓｉｇｎａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｌｅａｖａｇｅ ｓｉｔｅｓ、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９８６、１４：４６８３～４６９０を参照）。

治療方法および使用
本発明は、本発明の化合物を単独でまたは他の治療剤と組み合わせて含む治療を対象に投与することを含む、治療方法および使用をさらに提供する。本発明の一態様では、本発明は、それを必要としている対象に、所定量のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤を、ａ．ＯＸ－４０作用剤、ｂ．４－１ＢＢ作用剤、またはｃ．ＯＸ－４０作用剤および４－１ＢＢ作用剤と組み合わせて投与することを含み、ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ４／６阻害剤）またはＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）であり、所定量は合わせて、癌の処置に有効な量である、癌の処置を提供する。

一部の実施形態では、処置は、処置の休止後に個体において持続的応答をもたらす。本発明の方法は、癌の処置のために腫瘍免疫原性を増加させるなど、免疫原性の増強が所望される状態の処置において使用が見つかり得る。したがって、様々な癌を処置し得る、またはその進行を遅延させ得る。

本発明の一態様では、ＯＸ４０作用剤は、抗ＯＸ４０抗体、ＯＸ４０Ｌ作用剤断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、三量体ＯＸ４０Ｌ－Ｆｃタンパク質、もしくはＯＸ４０イムノアドヘシン、またはその組合せである。一部の実施形態では、ＯＸ４０作用抗体はヒトＯＸ４０と結合する。一部の実施形態では、抗ヒトＯＸ４０抗体は、本明細書中に開示したうちの任意の１つである。前述したもののそれぞれの特定の実施形態では、ＯＸ４０作用剤は抗ＯＸ４０抗体である。一部の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、そのバイオシミラー、バイオベター、またはバイオイクイバレントである。１つのそのような実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、もしくはＧＳＫ３１７４９９８、またはその組合せである。

前述したもののそれぞれの一部の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は完全長ヒトＩｇＧ－１抗体である。特定の実施形態では、ＯＸ４０作用剤は、ＯＸ４０Ｌの１つまたは複数の細胞外ドメインを含むＯＸ４０Ｌ作用剤断片である。

さらに別の態様では、４－１ＢＢ作用剤は抗４－１ＢＢ抗体である。一部の実施形態では、抗４－１ＢＢ抗体は、そのバイオシミラー、バイオベター、またはバイオイクイバレントである。特定の実施形態では、４－１ＢＢ作用剤は、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、１Ｄ８、３Ｅｌｏｒ、４Ｂ４、Ｈ４－１ＢＢ－Ｍ１２７、ＢＢＫ２、１４５５０１、ＡＴＣＣ番号ＨＢ－１１２４８として寄託された細胞系によって産生される抗体、５Ｆ４、Ｃ６５－４８５、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）、２０Ｈ４．９－ＩｇＧ－１（ＢＭＳ－６６３０３１）、４Ｅ９、ＢＭＳ－５５４２７１、ＢＭＳ－４６９４９２、３Ｈ３、ＢＭＳ－４６９４９７、３Ｅｌ、５３Ａ２、または３Ｂ８である。

一態様では、ＯＸ４０および／または４－１ＢＢに対する抗体は、多特異性抗体（たとえば二重特異性抗体）内に取り込まれていてもよい。一部のそのような実施形態では、二重特異性抗体は第１の抗体可変ドメインおよび第２の抗体可変ドメインを含み、第１の抗体可変ドメインは、ヒト免疫エフェクター細胞上に位置するエフェクター抗原と特異的に結合することによってヒト免疫エフェクター細胞の活性を動員することができ、第２の抗体可変ドメインは、本明細書中に提供する標的抗原と特異的に結合することができる。一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。一部の実施形態では、抗体は免疫学的に不活性なＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体はヒト抗体またはヒト化抗体である。

一部の実施形態では、本明細書中に提供する二重特異性抗体は、同じ標的細胞上の２つの異なる標的抗原（たとえば、同じ腫瘍細胞上の２つの異なる抗原）と結合する。そのような抗体は、たとえば、目的の標的細胞（たとえば、２つの特定の目的の腫瘍関連抗原を発現する腫瘍細胞）に対して増加した特異性を有するために有利であり得る。たとえば、一部の実施形態では、本明細書中に提供する二重特異性抗体は、第１の抗体可変ドメインおよび第２の抗体可変ドメインを含み、第１の抗体可変ドメインは本明細書中に提供する第１の標的抗原と特異的に結合することができ、第２の抗体可変ドメインは本明細書中に提供する第２の標的抗原と特異的に結合することができる。

二重特異性抗体を作製する方法は当分野で知られている（たとえばＳｕｒｅｓｈら、Ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｏｆ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ｉｎ ｏｎｅ－ｓｔｅｐ ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １９８６、１２１：２１０を参照）。従来、二重特異性抗体の組換え産生は、２本の重鎖が異なる特異性を有する、２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の同時発現に基づいていた（ＭｉｌｌｓｔｅｉｎおよびＣｕｅｌｌｏ、Ｈｙｂｒｉｄ ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｎａｔｕｒｅ １９８３、３０５、５３７～５３９）。

本発明の一態様では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ４／６阻害剤である。１つのそのような実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。

別の態様では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ２／４／６阻害剤である。一部のそのような実施形態では、ＣＤＫ２／４／６阻害剤は、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩である。

一態様では、本発明は、対象に本発明の組合せ療法を投与することを含む、対象において癌を処置する方法を提供する。一態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、それを必要としている対象に、所定量のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤と、所定量のａ．ＯＸ－４０作用剤、ｂ．４－１ＢＢ作用剤、またはｃ．ＯＸ－４０作用剤および４－１ＢＢ作用剤とを投与することを含み、所定量は合わせて、癌の処置に有効な量であり、ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ４／６阻害剤）、またはＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）である、方法を提供する。一部のそのような実施形態では、対象はヒトである。前述したもののそれぞれの一部の実施形態では、癌は固形腫瘍である。さらに別の実施形態では、癌は血液癌である。

さらなる実施形態では、本発明は、癌を処置する方法であって、癌が、脳腫瘍、頭部／頸部癌（頭頸部の扁平細胞癌（ＳＣＣＨＮ）を含む）、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌（尿路上皮癌腫を含み、移行細胞癌（ＴＣＣ）としても知られる）、肺癌（扁平細胞癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む）、乳癌、骨癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝臓癌（肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む）、胃癌、膵癌、食道癌、子宮頸癌、肉腫、皮膚癌（黒色腫およびメルケル細胞癌（ＭＣＣ）を含む）、多発性骨髄腫、中皮腫、悪性ラブドイド腫瘍、神経芽細胞腫、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、癌腫、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病－１タンパク質（Ｍｃｌ－１）、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ならびにＳＷＩ／ＳＮＦ－突然変異体癌からなる群から選択される、方法に関する。

一部の実施形態では、方法は追加の治療をさらに含み得る。追加の治療は、放射線療法、手術（たとえば乳腺腫瘍摘出術および乳房切除術）、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、もしくは光線療法、または前述したものの組合せであり得る。追加の治療は、アジュバントまたはネオアジュバント療法の形態であり得る。一部の実施形態では、追加の治療は、低分子酵素阻害剤または抗転移剤の投与である。一部の実施形態では、追加の治療は、副作用制限剤（たとえば、制吐剤などの、処置の副作用の発生率および／または重篤度を軽減することを意図する薬剤）の投与である。一部の実施形態では、追加の治療は放射線療法である。一部の実施形態では、追加の治療は手術である。一部の実施形態では、追加の治療は放射線療法および手術の組合せである。

ＣＤＫ阻害剤、ＯＸ－４０作用剤、および／または４－１ＢＢ作用剤は、同じ投与経路によって、または異なる投与経路によって投与し得る。一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤は、静脈内、筋肉内、皮下、外用、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植によって、吸入によって、くも膜下腔内、脳室内、または鼻腔内で投与する。一部の実施形態では、ＯＸ４０作用剤は、静脈内、筋肉内、皮下、外用、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植によって、吸入によって、くも膜下腔内、脳室内、または鼻腔内で投与する。さらに別のそのような実施形態では、４－１ＢＢ作用剤は、静脈内、筋肉内、皮下、外用、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植によって、吸入によって、くも膜下腔内、脳室内、または鼻腔内で投与する。有効量のＣＤＫ阻害剤、ＯＸ４０作用剤、および／または４－１ＢＢ作用剤は、疾患を防止または処置するために投与し得る。ＣＤＫ阻害剤、ＯＸ４０作用剤、および／または４－１ＢＢ作用剤の適切な投薬量は、処置する疾患の種類、ＣＤＫ阻害剤、ＯＸ４０作用剤、および／または４－１ＢＢ作用剤の種類、疾患の重篤度および経過、対象の臨床状態、対象の病歴および処置に対する応答、ならびに担当医の裁量に基づいて決定し得る。

上述し、本明細書中に記載の方法、使用、組成物、およびキットの一部の実施形態では、処置は、対象において癌の進行を処置するまたは遅延させるための化学療法剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、対象は、ＣＤＫ阻害剤、ＯＸ４０結合作用剤、および／または４－１ＢＢ作用剤を用いた組合せ処置の前に化学療法剤で処置されている。一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤、ＯＸ４０結合作用剤、および／または４－１ＢＢ作用剤の組合せを用いて処置した対象は、化学療法剤の処置に対して不応性である。本出願全体にわたって記載されている方法、使用、組成物、およびキットの一部の実施形態は、癌の進行を処置するまたは遅延させるための化学療法剤を投与することをさらに含む。

一部の実施形態では、本発明の組合せ療法は、ＣＤＫ阻害剤、ＯＸ４０作用剤（たとえば抗ヒトＯＸ４０作用抗体）、および／または４－１ＢＢ作用剤（抗ヒト４－１ＢＢ抗体）の投与を含む。本明細書中に提供する方法では、ＣＤＫ阻害剤、ＯＸ４０作用剤、および／または４－１ＢＢ作用剤のそれぞれは、当分野で知られている任意の適切な様式で投与し得る。一実施形態では、ＣＤＫ阻害剤およびＯＸ４０作用剤は、同時にまたは任意の順序で連続的に投与する。追加の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤および４－１ＢＢ作用剤は、同時にまたは任意の順序で連続的に投与する。さらに別の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤、ＯＸ４０作用剤および４－１ＢＢ作用剤は、同時にまたは任意の順序で連続的に投与する。

前述したもののそれぞれの一部の実施形態では、ＯＸ４０作用剤および４－１ＢＢ作用剤は同じ組成物中にある。

ＶＩＩ．剤形およびレジメン
本発明の化合物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって達成し得る。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、もしくは輸液を含む）、外用、および直腸投与が挙げられる。

至適な所望の応答を提供するために投薬レジメンを調節し得る。たとえば、単一ボーラスを投与し得る、いくつかの分割用量を時間をかけて投与し得る、または、治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例的に低下もしくは増加させ得る。投与の容易性および投薬量の均一性のために、非経口組成物を単位剤形で配合することが特に有利である。本明細書中で使用する単位剤形とは、処置する哺乳動物のための単位投薬量として適した物理的に別個の単位をいい、それぞれの単位は、所要の薬学的担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された、事前に決定された量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形の仕様は、（ａ）化学療法剤のユニークな特徴および達成する具体的な治療的または予防的効果、ならびに（ｂ）個体における感度の処置のための、そのような活性化合物を配合する分野に固有の制限によって指示され、それに直接依存する。

したがって、当業者は、本明細書中に提供する開示に基づいて、用量および投薬レジメンが治療分野において周知の方法に従って調節されることを理解されるであろう。すなわち、最大耐用用量を容易に確立することができ、検出可能な治療上の利点を患者に提供する有効量も決定し得る。検出可能な治療上の利点を患者に提供するための、それぞれの薬剤を投与するための時間的な要件も決定することができる。したがって、特定の用量および投与レジメンを本明細書中に例示するが、これらの例は、いかなる様式でも、本発明の実施において患者に提供し得る用量および投与レジメンを制限しない。

投薬量の値は緩和させる状態の種類および重篤度に伴って変動する場合があり、単一または複数の用量を含み得ることに注意されたい。また、任意の特定の対象について、個々のニーズおよび組成物を投与するまたは投与を管理する人の専門家判断に従って具体的な投薬レジメンを時間とともに調節するべきであること、ならびに本明細書中に設定した投薬量の範囲は例示的のみのものであり、特許請求した組成物の範囲または実施を制限することを意図しないことをさらに理解されたい。たとえば、用量は、薬物動態学または薬力学的なパラメータに基づいて調節してよく、これは毒性効果および／または実験室での値などの臨床効果を含み得る。したがって、本発明は、当業者によって決定される、患者内の用量の段階的増大を包含する。化学療法剤の投与のために適切な投薬量およびレジメンを決定することは関連分野において周知であり、本明細書中に開示した教示が提供されれば、当業者によって、包含されると理解されるであろう。

投与する本発明の化合物の量は、処置する対象、障害または状態の重篤度、投与の速度、化合物の素質、および処方する医師の裁量に依存する。

有効量のＣＤＫ阻害剤、ＯＸ４０作用剤、および／または４－１ＢＢ作用剤は、疾患を防止または処置するために投与し得る。ＣＤＫ阻害剤、ＯＸ４０作用剤、および／または４－１ＢＢ作用剤（たとえば抗ヒトＯＸ４０作用抗体）の適切な投薬量は、処置する疾患の種類、ＣＤＫ阻害剤、ＯＸ４０作用剤、および／または４－１ＢＢ作用剤の種類、疾患の重篤度および経過、対象の臨床状態、対象の病歴および処置に対する応答、ならびに担当医の裁量に基づいて決定し得る。一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤、ＯＸ４０作用剤（たとえば抗ヒトＯＸ４０作用抗体）、および／または４－１ＢＢ作用剤（たとえば抗ヒト４－１ＢＢ作用抗体）を用いた組合せ処置は相乗的であり、組合せ中のＣＤＫ阻害剤、ＯＸ４０作用剤、および／または４－１ＢＢ作用剤の有効な用量は、単一の薬剤としてのＣＤＫ阻害剤、ＯＸ４０作用剤、および／または４－１ＢＢ作用剤のそれぞれの有効な用量と比較して低下している。

一部の実施形態では、患者は、ＣＤＫ阻害剤とＯＸ４０作用剤および／または４－１ＢＢ作用剤との組合せ投与の直前に、単一薬剤ＣＤＫ阻害剤の３週間の導入期間を用いて処置する。

一部の実施形態では、処置サイクルは組合せ処置の１日目に始まり、３週間続く。そのような実施形態では、組合せ療法は、好ましくは、少なくとも１８週間（６サイクルの処置）、より好ましくは少なくとも２４週間（８サイクルの処置）、さらにより好ましくは少なくとも患者がＣＲを達成した後２週間の間投与する。

一部の実施形態では、組合せ療法中の４－１ＢＢ作用剤は、それぞれ配列番号１７および配列番号１８に示すアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、抗４－１ＢＢモノクローナル抗体を含み、液体医薬品中、１ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｗ、１０ｍｇのＱ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗ、および１０ｍｇのＱ３Ｗからなる群から選択される用量で投与する。一部の実施形態では、抗４－１ＢＢモノクローナル抗体は液体医薬品として投与し、選択された用量の医薬品を、約６０分間の期間にわたるＩＶ輸液によって投与する。

有効用量のＣＤＫ阻害剤または薬学的に許容できるその塩は、約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇの体重／日、好ましくは約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で、単一または分割用量である。たとえば、７０ｋｇのヒトでは、これは約０．０１～約７ｇ／日、好ましくは約０．０２～約２．５ｇ／日の量となる。一部の例では、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルが十二分であり得る一方で、他の事例では、有害な副作用を引き起こすこともなく、さらにより大きな用量を用い得、ただし、そのようなより大きな用量は、１日を通して投与するためにいくつかの小用量へとまず分割されている。

一部の実施形態では、患者がより低い総用量のＣＤＫ阻害剤での組合せ処置を耐用した場合は、ＣＤＫ阻害剤の用量を２５０ｍｇのＢＩＤの最大容量まで増加させる。

一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤または薬学的に許容できるその塩は、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約５５０ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約６５０ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約８５０ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約９５０ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、約１１００ｍｇ／日、約１２００ｍｇ／日、約１３００ｍｇ／日、約１４００ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日の１日１回投薬量で投与する。この用量は小用量へと再分割されていてもよく、たとえば、１５０ｍｇ／日の投薬量を７５ｍｇの用量として１日２回投薬することができる。

ＣＤＫ阻害剤（たとえばＰＦ－０６８７３６００またはパルボシクリブ）の単位用量は、フラット用量として、すなわち、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇなど、または患者に特異的な用量として、すなわち、ｍｇ／ｋｇ（ｍｇの治療剤／ｋｇの体重）もしくはｍｇ／ｍ^２（ミリグラムの量／平方メートルの体表面積）で表現し得る。

一部の実施形態は、ＣＤＫ阻害剤を、約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、または２５０ｍｇより多くの用量で投与することを含んでいてよく、この量を、１日１回（ｑ．ｄ．）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）、または何らかの他の投薬スケジュールで投与することができる。

投与もしくは投薬レジメンの反復、または投与もしくは投薬レジメンの調節を必要に応じて実施して、所望の処置を達成し得る。本明細書中で使用する「連続的な投薬スケジュール」は、用量の中断のない投与または投薬レジメン、たとえば休みの日のない処置である。処置サイクル間に用量の中断のない２１または２８日間の処置サイクルの反復が、連続的な投薬スケジュールの一例である。一実施形態では、本発明の組合せの化合物は連続的な投薬スケジュールで投与することができる。

一部のそのような実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ４／６阻害剤または薬学的に許容できるその塩である。１つのそのような実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。１つのそのような実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はパルボシクリブである。

別の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ２／４／６阻害剤または薬学的に許容できるその塩である。具体的な実施形態では、ＣＤＫ２／４／６阻害剤は、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ－０６８７３６００）または薬学的に許容できるその塩である。１つのそのような実施形態では、ＣＤＫ２／４／６阻害剤はＰＦ－０６８７３６００である。

当業者は、既知の方法に従って、年齢、体重、全体的な健康、投与する化合物、投与経路、乳癌の性質および進行、必要とする処置、ならびに他の与薬の存在などの要因を考慮して、患者に投与するための本発明の組合せ中で使用するそれぞれの化合物の適切な量、用量、または投薬量を決定することができるであろう。

一実施形態では、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、約１２５ｍｇを１日１回、約１００ｍｇを１日１回、約７５ｍｇを１日１回、または約５０ｍｇを１日１回の１日１回投薬量で投与する。推奨される開始用量または標準の臨床用量である一実施形態では、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、約１２５ｍｇを１日１回の１日１回投薬量で投与する。一実施形態では、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、非標準の臨床用量で投与する。一実施形態では、非標準の臨床用量は、低用量のパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。たとえば、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、約１００ｍｇの用量で１日１回投与する、約７５ｍｇを１日１回、または約５０ｍｇを１日１回。一実施形態では、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、約１００ｍｇの用量で１日１回投与する。一実施形態では、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、約７５ｍｇの用量で１日１回投与する。一実施形態では、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、約５０ｍｇの用量で１日１回投与する。本明細書中に提供する投薬量は、パルボシクリブの遊離塩基形態の用量をいう、または投与したパルボシクリブの塩形態の遊離塩基当量として計算する。たとえば、１００ｍｇ、７５ｍｇ、または５０ｍｇなどのパルボシクリブの投薬量または量は、遊離塩基当量をいう。この投薬レジメンを調節して至適の治療反応を提供し得る。たとえば、治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例的に低下もしくは増加させ得る。

一実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００または薬学的に許容できるその塩は、約１２５ｍｇを１日１回、約１００ｍｇを１日１回、約７５ｍｇを１日１回、または約５０ｍｇを１日１回の１日１回投薬量で投与する。一実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００または薬学的に許容できるその塩は、約１２５ｍｇを１日１回の１日１回投薬量で投与する。一実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００または薬学的に許容できるその塩は、非標準の臨床用量で投与する。一実施形態では、非標準の臨床用量は、低用量のＰＦ－０６８７３６００または薬学的に許容できるその塩である。たとえば、ＰＦ－０６８７３６００または薬学的に許容できるその塩は、約１００ｍｇの用量で１日１回投与する、約７５ｍｇを１日１回、または約５０ｍｇを１日１回。一実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００または薬学的に許容できるその塩は、約１００ｍｇの用量で１日１回投与する。一実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００または薬学的に許容できるその塩は、約７５ｍｇの用量で１日１回投与する。一実施形態では、ＰＦ－０６８７３６００または薬学的に許容できるその塩は、約５０ｍｇの用量で１日１回投与する。本明細書中に提供する投薬量は、ＰＦ－０６８７３６００の遊離塩基形態の用量をいう、または投与したＰＦ－０６８７３６００塩形態の遊離塩基当量として計算する。たとえば、１００ｍｇ、７５ｍｇ、または５０ｍｇなどのＰＦ－０６８７３６００の投薬量または量は、遊離塩基当量をいう。この投薬レジメンを調節して至適の治療反応を提供し得る。たとえば、治療状況の緊急性によって示されるように用量を比例的に低下もしくは増加させ得る。

本発明の方法の実施は、様々な投与または投薬レジメンを通じて達成し得る。本発明の組合せの化合物は、断続的に、同時発生的に、または連続的に投与することができる。一実施形態では、本発明の組合せの化合物は、同時発生的投薬レジメンで投与することができる。

一態様では、本発明は、相乗的である組合せを提供する。１つのそのような実施形態では、本発明は、以下を含む相乗的な組合せを提供する：ａ．対象における癌の処置に使用するための、（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＯＸ４０作用剤であり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）は相乗的である、ｂ．対象における癌の処置に使用するための、（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）４－１ＢＢ作用剤であり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）は相乗的である、またはｃ．対象における癌の処置に使用するための、（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＯＸ４０作用剤と（ｉｉｉ）４－１ＢＢ作用剤であり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、または構成成分（ｉ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）は相乗的である。

別の実施形態では、本発明は、以下を含む相乗的な組合せを提供する：ａ．対象における癌の処置に使用するための、（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＯＸ４０作用剤であり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）は相乗的である、ｃ．対象における癌の処置に使用するための、（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）４－１ＢＢ作用剤であり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）は相乗的である、ｄ．対象における癌の処置に使用するための、（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＯＸ４０作用剤と（ｉｉｉ）４－１ＢＢ作用剤であり、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉ）、構成成分（ｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）、または構成成分（ｉｉ）と構成成分（ｉｉｉ）は相乗的である。

一実施形態では、本発明は、対象における癌の処置に使用するための、ａ．パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩、ｂ．パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩とＯＸ４０作用剤、ｃ．パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と４－１ＢＢ作用剤、またはｄ．パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩とＯＸ４０作用剤と４－１ＢＢ作用剤を含む組合せを提供する。

さらに別の実施形態では、本発明は、対象における癌の処置に使用するための、ａ．６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩とＯＸ４０作用剤、ｂ．６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と４－１ＢＢ作用剤、またはｃ．６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩とＯＸ４０作用剤と４－１ＢＢ作用剤を含む組合せを提供する。

前述したもののそれぞれの特定の実施形態では、本発明は、ＯＸ４０作用剤が抗ＯＸ４０抗体である、および／または４－１ＢＢ作用剤が抗４－１ＢＢ抗体である組合せを提供する。

前述したもののそれぞれの一部の実施形態では、対象は、家畜（たとえば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（たとえば、ヒト、およびサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、ならびにげっ歯動物（たとえばマウスおよびラット）などの対象である。特定の実施形態では、対象はヒトである。前述したもののそれぞれのさらなる実施形態では、癌は固形腫瘍である。一部の実施形態では、癌は血液癌である。一部の実施形態では、癌は、脳腫瘍、頭部／頸部癌（頭頸部の扁平細胞癌（ＳＣＣＨＮ）を含む）、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌（尿路上皮癌腫を含み、移行細胞癌（ＴＣＣ）としても知られる）、肺癌（扁平細胞癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む）、乳癌、骨癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝臓癌（肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む）、胃癌、膵癌、食道癌、子宮頸癌、肉腫、皮膚癌（黒色腫およびメルケル細胞癌（ＭＣＣ）を含む）、多発性骨髄腫、中皮腫、悪性ラブドイド腫瘍、神経芽細胞腫、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、癌腫、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病－１タンパク質（Ｍｃｌ－１）、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ならびにＳＷＩ／ＳＮＦ－突然変異体癌からなる群から選択される。

ＶＩＩＩ．キット
一態様では、本発明は、ａ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＯＸ４０作用剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ｂ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）４－１ＢＢ作用剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ｃ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＯＸ４０作用剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、および（ｉｉｉ）４－１ＢＢ作用剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ならびに、癌の処置のために医薬組成物を投薬するための指示を含むキットを提供する。一実施形態では、ＯＸ４０作用剤は抗ＯＸ４０抗体である、および／または４－１ＢＢ作用剤は抗４－１ＢＢ抗体である。

一部の実施形態では、キットは、個体において癌の進行を処置するもしくは遅延させる、または癌を有する対象の免疫機能を増強させるための、ＣＤＫ阻害剤をＯＸ４０作用剤（たとえば抗ヒトＯＸ４０作用抗体）および／または４－１ＢＢ作用剤（たとえば抗ヒト４－１ＢＢ作用抗体）と併せて使用するための指示を含む添付文書をさらに含む。さらなる実施形態では、本明細書中に記載のＣＤＫ阻害剤、ＯＸ４０作用剤、および／または４－１ＢＢ作用剤のうちの任意のものをキットに含め得る。

たとえば、一部の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ４／６阻害剤である。一部のそのような実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。別の実施形態では、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ２／４／６阻害剤である。特定の実施形態では、ＣＤ２／４／６阻害剤は、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩である。具体的な実施形態では、ＯＸ４０作用剤は抗ＯＸ４０抗体である、および／または４－１ＢＢ作用剤は抗４－１ＢＢ抗体である。

一部の実施形態では、ＯＸ４０結合作用剤（たとえば抗ヒトＯＸ４０作用抗体）および／または４－１ＢＢ作用剤は、同じ容器または別々の容器中にある。適切な容器としては、たとえば、ボトル、バイアル、バッグ、およびシリンジが挙げられる。容器は、ガラス、プラスチック（ポリ塩化ビニルもしくはポリオレフィンなど）、または金属合金（ステンレス鋼もしくはハステロイなど）等の様々な材料から形成され得る。一部の実施形態では、容器は配合物を保持し、容器上またはそれに関連づけられるラベルは使用の指示を示し得る。キットは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および使用説明書を有する添付文書を含めた、商業および利用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。一部の実施形態では、キットは、別の薬剤（たとえば、化学療法剤および抗新生物剤）のうちの１つまたは複数をさらに含む。１つまたは複数の薬剤の適切な容器としては、たとえば、ボトル、バイアル、バッグ、およびシリンジが挙げられる。

本明細書は、当業者が本発明を実施可能にするために十分である。本明細書中に示したものおよび記載のものに加えた、本発明の様々な改変は、前述の説明から当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。本明細書中で引用するすべての出版物、特許、および特許出願は、すべての目的のために、その全体で本明細書中に参考として組み込まれている。

本発明は以下の実施例を参照することによって、より完全に理解される。しかし、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。本明細書中に記載の実施例および実施形態は例示目的のみであり、それに鑑みた様々な改変または変化が当業者に示唆され、本出願の精神および視野ならびに添付の特許請求の範囲の範囲に含まれるべきであることを理解されたい。

（実施例１）
ＣＤＫ２／４／６阻害剤（ＰＦ－０６８７３６０００）はＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルにおいてＯＸ４０／４－１ＢＢ免疫チェックポイントモジュレーターと相乗作用する
概要
ＰＦ－０６８７３６００を、ＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルにおいて、４－１ＢＢおよびＯＸ４０を標的とする抗体と組み合わせて評価して、原発性腫瘍成長および生存に対する有効性を評価した。これらの免疫チェックポイント遮断薬と組み合わせたＰＦ－０６８７３６００は有意な腫瘍成長阻害をもたらした（ｐ＝０．００００５）。

材料および方法
ＭＣ３８細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加したロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ１６４０）中で培養した。すべての細胞は、３７℃、５％の二酸化炭素（ＣＯ_２）の加湿したインキュベーター中で維持した。雌のＣ５７／ＢＬ６マウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから８週齢で入手した。同系モデルを作製するために、５０万個のＭＣ３８腫瘍細胞を雌のＣ５７／ＢＬ６マウスの右脇腹内に皮下移植した。腫瘍細胞移植後９日目に、腫瘍を保有するマウスを、約７０ｍｍ^３／グループの平均の腫瘍の大きさに基づいて６つの処置群へとランダム化した。研究グループは、ビヒクル、経口胃管栄養法による１日２回の３０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０６８７３６００（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）、５ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ＩＰ）注射によって投与した抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）と３ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）との３日毎の３回用量との組合せ、および、経口胃管栄養法による１日２回のＰＦ－０６８７３６００と５ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ＩＰ）注射によって投与した抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）と３ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）との３日毎の３回用量との組合せを含む。すべての抗体は３回用量として、すなわち、研究の開始後に１回用量を３日毎で投与した。すべての抗体配合物はリン酸緩衝生理食塩水ベースである一方で、ＰＦ－０６８７３６００は０．５％のメトセル／Ｔｗｅｅｎ懸濁液中で投与した。処置群および用量レジメンの情報を表４に要約する。

腫瘍体積を週に３回測定した。腫瘍体積は二次元のカリパス測定に基づいて計算し、立法ミリメートル体積は式（長さ×幅２）×０．５を使用して計算した。腫瘍体積がこの研究の生存エンドポイントである２０００ｍｍ^３に達した際にマウスを屠殺した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７ソフトウェアを使用して生存曲線をプロットした。統計的有意性は、Ｈｏｌｍ－Ｓｉｄａｋ方法を使用して、アルファ＝０．０５を用いて決定した。

結果
処置開始後２７日目に、腫瘍成長の結果は、ＣＤＫ２／４／６阻害剤ＰＦ－０６８７３６００単独療法を用いた処置が、ＭＣ３８異種移植片腫瘍モデルにおいて腫瘍成長を有意に阻害しなかったことを示す。しかし、抗ＯＸ４０抗体および抗４－１ＢＢ抗体と組み合わせたＰＦ－０６８７３６００処置はコンビナトリアル効果の傾向を示し、腫瘍成長阻害が増加した（ｐ＝０．０００５）。これらのデータは、図１中に平均腫瘍体積として要約し、個々の腫瘍体積は図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、および２Ｄに示し、絶対値は表５に示す。

結論
ＣＤＫ２／４／６阻害剤ＰＦ－０６８７３６００とチェックポイント遮断抗体との組合せは、ＭＣ３８同系腫瘍モデルにおいて、ＰＦ－０６８７３６００単独療法、または抗４－１ＢＢ抗体および抗ＯＸ４０抗体の単独の組合せと比較して、より高い腫瘍成長阻害および有意な生存の改善をもたらした。

（実施例２）
ＣＤＫ４／６阻害剤パルボシクリブ（ＰＦ－０８０６６５）はＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルにおいてＯＸ４０／４－１ＢＢ免疫チェックポイントモジュレーターと相乗作用する
概要
パルボシクリブ（Ｐａｌｏｃｉｃｌｉｂ）（ＰＦ－０８０６６５）を、ＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルにおいて、４－１ＢＢおよびＯＸ４０抗原を標的とする抗体と組み合わせて評価して、原発性腫瘍成長および生存に対する有効性を評価する。

材料および方法
ＭＣ３８細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加したロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ１６４０）中で培養する。すべての細胞は、３７℃、５％の二酸化炭素（ＣＯ_２）の加湿したインキュベーター中で維持する。雌のＣ５７／ＢＬ６マウスはＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから８週齢で入手する。同系モデルを作製するために、５０万個のＭＣ３８腫瘍細胞を雌のＣ５７／ＢＬ６マウスの右脇腹内に皮下移植する。腫瘍細胞移植後９日目に、腫瘍を保有するマウスを、約７０ｍｍ^３／グループの平均の腫瘍の大きさに基づいて６つの処置群へとランダム化する。研究グループは、ビヒクル、経口胃管栄養法による１日２回の１５ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０８０６６５（ＣＤＫ４／６阻害剤）、５ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ＩＰ）注射によって投与した抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）、３ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）、経口胃管栄養法による１日２回の１５ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０８０６６５（ＣＤＫ４／６阻害剤）と５ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ＩＰ）注射によって投与した抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）との組合せ、経口胃管栄養法による１日２回の１５ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０８０６６５（ＣＤＫ４／６阻害剤）と３ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）との組合せ、５ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ＩＰ）注射によって投与した抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）と３ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）との組合せ、および経口胃管栄養法による１日２回のＰＦ－０６８７３６００と５ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ＩＰ）注射によって投与した抗ＯＸ４０抗体（ＰＦ－０７２０１２５２）と３ｍｇ／ｋｇでＩＰ注射によって投与した抗４－１ＢＢ抗体（ＰＦ－０７２１８８５９）との３日毎の３回用量の組合せを含む。すべての抗体は３回用量として、すなわち、研究の開始後に３日毎に１回で投与する。すべての抗体配合物はリン酸緩衝生理食塩水ベースである一方で、ＰＦ－０６８７３６００は０．５％のメトセル／Ｔｗｅｅｎ懸濁液中で投与する。処置群および用量レジメンの情報を表６に要約する。

腫瘍体積を週に３回測定する。腫瘍体積は二次元のカリパス測定に基づいて計算し、立法ミリメートル体積は式（長さ×幅２）×０．５を使用して計算する。腫瘍体積がこの研究の生存エンドポイントである２０００ｍｍ^３に達した際にマウスを屠殺する。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７ソフトウェアを使用して生存曲線をプロットし、統計的有意性は、Ｈｏｌｍ－Ｓｉｄａｋ方法を使用して、アルファ＝０．０５を用いて決定する。

ＮＭ＿００１５６１
ＮＰ＿００１５５２
ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ４３４８９

Claims (31)

1. 癌を処置する方法であって、それを必要としている対象に、所定量のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤を、
   ａ．ＯＸ－４０作用剤、
   ｂ．４－１ＢＢ作用剤、または
   ｃ．ＯＸ－４０作用剤および４－１ＢＢ作用剤
   と組み合わせて投与することを含み、ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ４／６阻害剤）またはＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の阻害剤（ＣＤＫ２／４／６阻害剤）であり、所定量は合わせて、癌の処置に有効な量である、方法。
2. ＯＸ４０作用剤が、抗ＯＸ４０抗体、ＯＸ４０Ｌ作用剤断片、ＯＸ４０オリゴマー受容体、三量体ＯＸ４０Ｌ－Ｆｃタンパク質、もしくはＯＸ４０イムノアドヘシン、またはその組合せである、請求項１に記載の方法。
3. ＯＸ４０作用剤が抗ＯＸ４０抗体である、請求項２に記載の方法。
4. 抗ＯＸ４０抗体が、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、もしくはＧＳＫ３１７４９９８、またはその組合せである、請求項３に記載の方法。
5. 抗ＯＸ４０抗体が完全長ヒトＩｇＧ－１抗体である、請求項３に記載の方法。
6. ＯＸ４０作用剤が、ＯＸ４０Ｌの１つまたは複数の細胞外ドメインを含むＯＸ４０Ｌ作用剤断片である、請求項１に記載の方法。
7. ４－１ＢＢ作用剤が抗４－１ＢＢ抗体である、請求項１に記載の方法。
8. ４－１ＢＢ作用剤が、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、１Ｄ８、３Ｅｌｏｒ、４Ｂ４、Ｈ４－１ＢＢ－Ｍ１２７、ＢＢＫ２、１４５５０１、ＡＴＣＣ番号ＨＢ－１１２４８として寄託された細胞系によって産生される抗体、５Ｆ４、Ｃ６５－４８５、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）、２０Ｈ４．９－ＩｇＧ－１（ＢＭＳ－６６３０３１）、４Ｅ９、ＢＭＳ－５５４２７１、ＢＭＳ－４６９４９２、３Ｈ３、ＢＭＳ－４６９４９７、３Ｅｌ、５３Ａ２、または３Ｂ８である、請求項１に記載の方法。
9. ＣＤＫ阻害剤がＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
10. ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項９に記載の方法。
11. ＣＤＫ阻害剤がＣＤＫ２／４／６阻害剤である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
12. ＣＤＫ２／４／６阻害剤が、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項１１に記載の方法。
13. 対象がヒトである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 癌が固形腫瘍である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 癌が血液癌である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
16. 癌が、脳腫瘍、頭部／頸部癌（頭頸部の扁平細胞癌（ＳＣＣＨＮ）を含む）、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌（尿路上皮癌腫を含み、移行細胞癌（ＴＣＣ）としても知られる）、肺癌（扁平細胞癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む）、乳癌、骨癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝臓癌（肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む）、胃癌、膵癌、食道癌、子宮頸癌、肉腫、皮膚癌（黒色腫およびメルケル細胞癌（ＭＣＣ）を含む）、多発性骨髄腫、中皮腫、悪性ラブドイド腫瘍、神経芽細胞腫、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、癌腫、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病－１タンパク質（Ｍｃｌ－１）、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ならびにＳＷＩ／ＳＮＦ－突然変異体癌からなる群から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
17. 化学療法、放射線療法、免疫療法、もしくは光線療法、またはその任意の組合せを、対象に投与することをさらに含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 対象における癌の処置に使用するための、
    ａ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＯＸ４０作用剤、
    ｂ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）４－１ＢＢ作用剤、または
    ｃ．（ｉ）パルボシクリブもしくは薬学的に許容できるその塩、（ｉｉ）ＯＸ４０作用剤と（ｉｉｉ）４－１ＢＢ作用剤
    を含む組合せ。
19. 対象における癌の処置に使用するための、
    ａ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）ＯＸ４０作用剤、
    ｂ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩と（ｉｉ）４－１ＢＢ作用剤、または
    ｃ．（ｉ）６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンもしくは薬学的に許容できるその塩、（ｉｉ）ＯＸ４０作用剤と（ｉｉｉ）４－１ＢＢ作用剤
    を含む組合せ。
20. ＯＸ４０作用剤が抗ＯＸ４０抗体である、および／または４－１ＢＢ作用剤が抗４－１ＢＢ抗体である、請求項１８または１９に記載の組合せ。
21. 相乗的である、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の組合せ。
22. 対象がヒトである、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の組合せ。
23. 癌が固形腫瘍である、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の組合せ。
24. 癌が血液癌である、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の組合せ。
25. 癌が、脳腫瘍、頭部／頸部癌（頭頸部の扁平細胞癌（ＳＣＣＨＮ）を含む）、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌（尿路上皮癌腫を含み、移行細胞癌（ＴＣＣ）としても知られる）、肺癌（扁平細胞癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む）、乳癌、骨癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝臓癌（肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む）、胃癌、膵癌、食道癌、子宮頸癌、肉腫、皮膚癌（黒色腫およびメルケル細胞癌（ＭＣＣ）を含む）、多発性骨髄腫、中皮腫、悪性ラブドイド腫瘍、神経芽細胞腫、びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）、癌腫、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病－１タンパク質（Ｍｃｌ－１）、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ならびにＳＷＩ／ＳＮＦ－突然変異体癌からなる群から選択される、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の組合せ。
26. ａ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、および（ｉｉ）ＯＸ４０作用剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、
    ｂ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、および（ｉｉ）４－１ＢＢ作用剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、または
    ｃ．（ｉ）ＣＤＫ阻害剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、（ｉｉ）ＯＸ４０作用剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、および（ｉｉｉ）４－１ＢＢ作用剤と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物、ならびに、
    癌の処置のために医薬組成物を投薬するための指示
    を含むキット。
27. ＯＸ４０作用剤が抗ＯＸ４０抗体である、および／または４－１ＢＢ作用剤が抗４－１ＢＢ抗体である、請求項２６に記載のキット。
28. ＣＤＫ阻害剤がＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項２６または２７に記載のキット。
29. ＣＤＫ４／６阻害剤がパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項２８に記載のキット。
30. ＣＤＫ阻害剤がＣＤＫ２／４／６阻害剤である、請求項２６または２７に記載のキット。
31. ＣＤＫ２／４／６阻害剤が、６－（ジフルオロメチル）－８－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル）－２－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項３０に記載のキット。

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