EA044411B1 - Антагонист рецептора ангиотензина ii для предотвращения или лечения системных заболеваний у котов - Google Patents
Антагонист рецептора ангиотензина ii для предотвращения или лечения системных заболеваний у котов Download PDFInfo
- Publication number
- EA044411B1 EA044411B1 EA202090205 EA044411B1 EA 044411 B1 EA044411 B1 EA 044411B1 EA 202090205 EA202090205 EA 202090205 EA 044411 B1 EA044411 B1 EA 044411B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mmhg
- telmisartan
- cats
- cat
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 159
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 30
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 title description 27
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 title description 10
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 title description 7
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 357
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical group CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 300
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 claims description 150
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 claims description 148
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 claims description 148
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 97
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 79
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 70
- 101100096709 Rattus norvegicus Ssbp1 gene Proteins 0.000 claims description 65
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 64
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 45
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 45
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 45
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 39
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 35
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 33
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 claims description 19
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 claims description 16
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 15
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 7
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 43
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 description 39
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 34
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 33
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 33
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 24
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 23
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 23
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 14
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 12
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 12
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 11
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 11
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 6
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 6
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000005907 mitral valve insufficiency Diseases 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- -1 tazosartan Chemical compound 0.000 description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 5
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 5
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 5
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 5
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 5
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 5
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 4
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 4
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 4
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 108010062481 Type 1 Angiotensin Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000010913 Type 1 Angiotensin Receptor Human genes 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 4
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 4
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 4
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical class C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OBUFMJDDZTXJPY-NRFANRHFSA-N 3-[[(3s)-1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]piperidin-3-yl]methyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1C[C@@H](CN2C(CC3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)=O)CCC1 OBUFMJDDZTXJPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 206010048302 Tubulointerstitial nephritis Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 3
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229950010208 cilobradine Drugs 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 3
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 3
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 3
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 description 3
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 3
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 3
- 229960002164 pimobendan Drugs 0.000 description 3
- GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N pimobendane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C(CC(=O)NN=3)C)C=C2N1 GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 3
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 206010051920 Glomerulonephropathy Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 2
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 2
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 2
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000030564 negative regulation of blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 2
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 101150059573 AGTR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000001838 Angiotensin II receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050009086 Angiotensin II receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001553178 Arachis glabrata Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 description 1
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- 102000015781 Dietary Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010256 Dietary Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000736355 Euthyroides Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000033475 Renal and urinary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 240000004959 Typha angustifolia Species 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000021245 dietary protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002918 effect on proteinuria Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000009483 enzymatic pathway Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100000853 glomerular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000011283 initial treatment period Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 208000015658 resistant hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000012109 statistical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к ветеринарии, в особенности к профилактике или лечению системных заболеваний у котов. В частности, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения системных заболеваний у котов, где способ включает введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартана) коту, нуждающемуся в таком лечении.
Предпосылки создания изобретения
Уровень распространения заболевания почек является высоким у немолодых котов, при этом наиболее важной является хроническая почечная недостаточность. Описано, что уровень распространения хронической болезни почек (ХБП) у котов достигает вплоть до 20% с 53% котов, которые старше 7 лет (Lefebre, Toutain 2004, J. Vet. Pharm. Therap. 27, 265-281; Wolf AM North. Am. Vet. Congress 2006). Выживание у котов с незначительной или умеренной азотемией и внепочечными клиническими проявлениями (стадии IRIS (Международного общества по изучению заболеваний почек) 2 и 3) находится в диапазоне от 1 до 3 лет. Раннее вмешательство и лечения рассматриваются как возможности эффективного улучшения прогноза для ХБП (Wolf AM North Am. Vet Congress 2006).
Хроническая почечная недостаточность (ХПН), по меньшей мере на ее конечной стадии, независимо от ее основных причин, характеризуется необратимыми структурными поражениями почек. В связи с этим, прогрессирующие необратимые поражения, в начальной стадии локализованные в одной части нефрона (например, клубочки, околоканальцевые капилляры, канальцы или интерстициальная ткань), в конечном итоге отвечают за развитие поражений в других оставшихся структурах, но изначально непораженных частей нефронов вследствие их функциональных взаимозависимостей. Новые нефроны не могут образовываться для замены других, необратимо разрушенных заболеванием. При исследовании образцов биопсии у котов с первичной почечной азотемией, тубулоинтерстициальный нефрит был обнаружен у 70%, гломерулонефропатия наблюдалась у 15%, лимфома у 11% и амилоидоз был обнаружен у 2% образцов. ХПН характеризуется снижением функции почек или наличием поражения почек (Polzin, Osborne, Ross 2005 в: Ettinger SJ, Feldman СЕ (ред.) Textbook of Veterinary Internal Medicine, 6-ое изд., том 2. Раздел 260, 1756 -1785).
Ангиотензин II играет чрезвычайно важную роль в патофизиологии, в особенности в качестве наиболее эффективного агента для повышения кровяного давления у людей. Известно, что дополнительно к его влиянию повышать кровяное давление, Ангиотензин II также обладает эффектами усиления роста, что способствует гипертрофии левого желудочка, утолщению сосудов, атеросклерозу, почечной недостаточности и удару. У небольших животных, было показано, что ингибирование действий Ангиотензина II, с помощью любых ингибиторов АСЕ обладает почечно-защитными эффектами благодаря их одновременной способности снижать кровяное давление и контролировать протеинурию.
Задачами лечения в настоящее время являются задержка прогрессирования заболевания у котов путем улучшения функции почек, в особенности функции клубочков, путем поддержания перфузии клубочков. Это включает ограничение белка, потребляемого с пищей, модификацию всасывания пищевых липидов, ограничение фосфатов и лечение с применением ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) (P.J. Barber (2004) The Kidney, в: Chandler EA, Gaskell CJ, Gaskell RM (ред.) Feline Medicine and Therapeutics, Зъе изд., Blackwell Publishing, Oxford, UK).
Ингибиторы АСЕ, в особенности эналаприл, беназеприл, имидаприл и рамиприл, изначально были разработаны для лечения мелких животных для контролирования хронической сердечной недостаточности (ХСН). На основании патофизиологической роли системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS) при прогрессировании хронической сердечной недостаточности и при прогрессировании поражения почек, было показано, что эти агенты являются пригодными для лечения хронической болезни почек (ХБП) для замедления прогрессирования заболевания и снижения осложнений и страдания мелких животных, включая котов. Убедительным доказательством этого является, вероятно, недавнее разрешение применения беназеприла в Европе для лечения ХПН у представителей семейства кошачьих (Lefebre Toutain, 2004 J Vet Pharm Therap 27, 265-281). Однако, защитное действие на почки для ингибитора АСЕ, вероятно, опосредуется его влиянием на протеинурию, а не уменьшением кровяного давления. Это было показано для рамиприла, поскольку влияние на кровяное давление было сопоставимым с таковым для плацебо, в то время как протеинурия уменьшалась (Remuzzi и др., 2006, J Clin Invest 116, (2) 288-296).
С клинической точки зрения, ингибиторы АСЕ не являются предпочтительной мишенью для блокирования RAAS, поскольку отсутствие специфичности для Ангиотензина I и феномен ускользания ангиотензина, где альтернативные ферментативные пути, такие как катепсин, трипсин или сердечная химаза также могут превращать Ангиотензин I. Кроме того, в течение продолжительного лечения с применением ингибиторов АСЕ, активность АСЕ повышено регулируется и уровни Ангиотензина I являются повышенными вследствие стимулированной секреции ренина (Burnier & Brunner, 2000, The Lancet, 355, 637-645).
Таким образом, одной из задач настоящего изобретения является обеспечение нового терапевтического подхода для лечения или профилактики хронической болезни почек у котов.
Дальнейшим более общим аспектом настоящего изобретения является обеспечение нового терапев- 1 044411 тического подхода для лечения или профилактики системных заболеваний у котов; предпочтительно системных заболеваний, которые связаны с Ангиотензином II или связаны с системой ренинангиотензин-альдостерон (RAAS).
Еще одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение нового терапевтического подхода для лечения или профилактики гипертонии у котов.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 представляет собой график ингибирования повышения кровяного с помощью антагониста рецептора ангиотензина II типа 1 (первого типа).
Фиг. 2 представляет собой график изменения систолического артериального давления по сравнению с исходными значениями для групп с телмисартаном и плацебо для исследований из примеров 4 и 5.
Фиг. 3 представляет собой общий план клинического исследования для примера 6.
Фиг. 4 представляет собой коробчатую диаграмму изменения систолического артериального давления по сравнению с исходными значениями для групп с телмисартаном и плацебо для исследования из примера 6.
Фиг. 5 представляет собой график изменения систолического артериального давления по сравнению с исходными значениями для групп с телмисартаном и плацебо в день 14 и день 28 для исследования из примера 6.
Фиг. 6А и 6В представляют собой пример варианта осуществления, включающего лекарственное средство и систему для введения набора для применения со способами, описанными в настоящем изобретении, где система включает поршень и контейнер для хранения лекарственного средства.
Подробное описание изобретения
Перед подробным описанием вариантов осуществления настоящего изобретения следует отметить, что как используется в настоящем изобретении и в приложенной формуле изобретения, формы единственного числа включают множественное число, если контекст явно не указывает на другое. Таким образом, например, ссылка на препарат включает множество таких препаратов, ссылка на носитель представляет собой ссылку на один или несколько носителей и их эквивалентов, известных квалифицированным специалистам в данной области техники, и т.д. Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в данном изобретении, имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистом с обычной квалификацией в области техники, к которой относится данное изобретение. Все приведенные диапазоны и значения могут варьировать в пределах от 1 до 5%, если не указано иное или иное известно специалистам в данной области техники, таким образом, термин приблизительно пропускается в описании изобретения. Несмотря на то, что любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в данном изобретении, могут быть использованы в практике или при тестировании настоящего изобретения, предпочтительные способы, устройства и материалы будут описаны. Все публикации, упомянутые в данном изобретении, включены в нее в качестве ссылки с целью описания и раскрытия веществ, наполнителей, носителей и методик, как сообщается в публикациях, которые могут быть использованы в связи с настоящим изобретением. Ничто в данном изобретении не должно быть истолковано как допущение того, что изобретение не предоставляет права быть раскрытым на основании предшествующего изобретения.
Решение вышеописанной технической задачи осуществляется с помощью описания и вариантов осуществления, охарактеризованных в пунктах формулы изобретения.
В соответствии с настоящим изобретением, способы, описанные в настоящем изобретении, предназначены для профилактики или лечения гипертонии (также обозначаемой как высокое кровяное давление) у кота, нуждающегося в таком лечении, где способы включают введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартана) коту, где терапевтически эффективное количество сартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения. Например, суточное дозируемое количество сартана для первого периода времени в течение периода лечения может составлять от 1,0 до 5,0 мг/кг веса тела, где суточное дозируемое количество сартана снижено для второго периода времени после первого периода времени в течение периода лечения.
В особенности в настоящем изобретении раскрыты следующие варианты осуществления.
1. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, нуждающегося в такой профилактике или лечении, где способ включает введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартана) коту, где терапевтически эффективное количество сартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество сартана для первого периода времени в течение периода лечения составляет от 1,0 до 5,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество сартана снижено для второго периода времени после первого периода времени в течение периода лечения.
2. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацу 1 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где гипертония ассоциирована с хроническим заболеванием почек или гипертироидизмом.
- 2 044411
3. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацу 1 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где гипертония представляет собой идиопатическую гипертонию.
4. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацам 1-3 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где суточное дозируемое количество изменяется на основании значения систолического артериального давления (САД), измеренного для кота.
5. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацам 1-4 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где суточное дозируемое количество сартана снижено для второго периода времени на величину прироста в диапазоне от 0,10 до 0,50 мг/кг веса тела.
6. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацам 1-5 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где суточное дозируемое количество сартана снижено, когда значение систолического артериального давления (САД), измеренное для кота, снижается по меньшей мере на 10 мм рт.ст. относительно исходного значения САД, измеренного для кота перед первым периодом времени.
7. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацам 1-6 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где суточное дозируемое количество сартана снижено, когда значение САД, измеренное для кота, снижается по меньшей мере на 20 мм рт.ст. относительно исходного значения САД, измеренного для кота, определенного перед первым периодом времени.
8. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацам 1-7 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где суточное дозируемое количество сартана снижено, когда значение САД, измеренное для кота, снижается на 10-150 мм рт.ст., 10-100 мм рт.ст., 10-80 мм рт.ст., 10-50 мм рт.ст., 10-30 мм рт.ст., 10-20 мм рт.ст., 20-150 мм рт.ст., 20-100 мм рт.ст., 20-80 мм рт.ст., 20-50 мм рт.ст. или 20-30 мм рт.ст. относительно исходного значения САД, измеренного для кота, определенного перед первым периодом времени.
9. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацам 1-8 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где суточное дозируемое количество сартана снижено, когда значение систолического артериального давления (САД), измеренное для кота, снижается от исходного значения САД, измеренного для кота перед первым периодом времени, до значения, не превышающего пороговое значение.
10. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацам 1-8 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где суточное дозируемое количество сартана снижено, когда значение систолического артериального давления (САД), измеренное для кота, снижается от исходного значения САД, измеренного для кота перед первым периодом времени, до (на уровне или ниже) порогового значения.
11. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацу 9 или 10 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где пороговое значение составляет не больше, чем 160 или 170 мм рт.ст.
12. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацу 9 или 10 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где пороговое значение составляет 160 или 170 мм рт.ст.
13. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацам 1-12 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где суточное дозируемое количество сартана для второго периода времени повышается или снижается для третьего периода времени после второго периода времени и на основании изменения САД кота, которое измеряют при окончании второго периода времени.
14. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацам 1-13 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где суточное дозируемое количество сартана для первого периода времени в течение периода лечения составляет 2,0-3,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество сартана для второго периода времени составляет 0,1252,0 мг/кг веса тела.
15. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацам 1-14 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где первый период времени составляет по меньшей мере 14 дней, или по меньшей мере 28 дней, или по меньшей мере 120 дней.
16. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацам 1-15 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где суточное введение представляет собой пероральное введение.
17. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацам 1-16 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где суточное введение терапевтически эффективного количества для по меньшей мере части периода лечения обеспечено в однократной дозе.
- 3 044411
18. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацам 1-16 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где суточное введение терапевтически эффективного количества для по меньшей мере части периода лечения обеспечено в виде нескольких доз.
19. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацам 1-18 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где способ исключает введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартана) коту в возрасте меньше 9 месяцев.
20. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) согласно абзацам 1-18 для применения в способе профилактики или лечения гипертонии у кота, где антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) вводят коту в возрасте по меньшей мере 9 месяцев или коту в возрасте 9 месяцев и старше.
21. Способ профилактики или лечения гипертонии у кота, нуждающегося в таком лечении, где способ включает введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартана) коту, где терапевтически эффективное количество сартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество сартана для первого периода времени в течение периода лечения составляет от 1,0 до 5,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество сартана снижено для второго периода времени после первого периода времени в течение периода лечения.
22. Способ согласно абзацу 21, где гипертония ассоциирована с хроническим заболеванием почек или гипертироидизмом.
23. Способ согласно абзацу 21, где гипертония представляет собой идиопатическую гипертонию.
24. Способ по любому из абзацев 21-23, где суточное дозируемое количество изменяется на основании значения систолического артериального давления (САД), измеренного для кота.
25. Способ по любому из абзацев 21-24, где суточное дозируемое количество сартана снижено для второго периода времени на величину прироста в диапазоне от 0,10 до 0,50 мг/кг веса тела.
26. Способ по любому из абзацев 21-25, где суточное дозируемое количество сартана снижено, когда значение систолического артериального давления (САД), измеренное для кота, снижается по меньшей мере на 10 мм рт.ст. относительно исходного значения САД, измеренного для кота перед первым периодом времени.
27. Способ согласно абзацу 26, где суточное дозируемое количество сартана снижено, когда значение САД, измеренное для кота, снижается по меньшей мере на 20 мм рт.ст. относительно исходного значения САД, измеренного для кота, определенного перед первым периодом времени.
28. Способ по любому из абзацев 21-25, где суточное дозируемое количество сартана снижено, когда значение систолического артериального давления (САД), измеренное для кота, снижается от исходного значения САД, измеренного для кота перед первым периодом времени, до значения, не превышающего пороговое значение.
29. Способ согласно абзацу 28, где пороговое значение составляет не больше чем 160 или 170 мм рт.ст.
30. Способ по любому из абзацев 21-29, где суточное дозируемое количество сартана для второго периода времени повышается или снижается для третьего периода времени после второго периода времени и на основании изменения САД кота, которое измеряют при окончании второго периода времени.
31. Способ по любому из абзацев 31-30, где суточное дозируемое количество сартана для первого периода времени в течение периода лечения составляет 2,0-3,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество сартана для второго периода времени составляет 0,125-2,0 мг/кг веса тела.
32. Способ по любому из абзацев 21-31, где первый период времени составляет по меньшей мере 14 дней, или по меньшей мере 28 дней, или по меньшей мере 120 дней.
33. Способ по любому из абзацев 21-32, где суточное введение представляет собой пероральное введение.
34. Способ по любому из абзацев 21-33, где суточное введение терапевтически эффективного количества для по меньшей мере части периода лечения обеспечено в однократной дозе.
35. Способ по любому из абзацев 21-33, где суточное введение терапевтически эффективного количества для по меньшей мере части периода лечения обеспечено в виде нескольких доз.
36. Способ по любому из абзацев 21-35, где способ исключает введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартана) коту в возрасте меньше 9 месяцев.
37. Набор, включающий контейнер, содержащий фармацевтическую композицию в жидкой лекарственной форме, включающую антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) и один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей и/или носителей, где количество сартана, находящееся в жидкой лекарственной форме, представляет собой количество, которое является терапевтически эффективным для профилактики или лечения гипертонии у кота, нуждающегося в таком лечении; и шприц, содержащий цилиндр, необязательно имеющий объемные градуировки, необязательно на- 4 044411 печатанные на нем, с делениями 0,25 мл или меньше или с делениями 0,10 мл или меньше.
38. Набор согласно абзацу 37, дополнительно включающий адаптер, который соединяется с открытым концом контейнера, где адаптер включает отверстие, простирающееся через адаптер, где отверстие адаптера меньше по размерам, чем открытый конец контейнера.
39. Набор согласно абзацу 37 или абзацу 38, где цилиндр шприца включает открытый конец, имеющий геометрические параметры, которые соответствуют геометрическим параметрам отверстия адаптера для облегчения фрикционной подгонки между открытым концом цилиндра и адаптером, когда открытый конец цилиндра вставляется в отверстие адаптера.
40. Способ по любому из абзацев 21-35 или набор по любому из абзацев 37-39, где возраст кота составляет по меньшей мере 9 месяцев или возраст кота составляет 9 месяцев и старше.
Применение антагонистов рецептора ангиотензина II типа 1 (первого типа) (сартанов) у котов для показания известно. Блокировка рецептора ангиотензина II первого типа является концепцией лечения, которое отличается от блокировки ангиотензин-превращающего фермента, как известно для АСЕингибиторов. Блокировка рецептора является более специфической и полной и дополнительно влияет нисходяще в физиологическом каскаде RAAS системы. Настоящее изобретение основано на определенных неожиданных выявлениях, а именно, что дозировка сартана для профилактики или лечения гипертонии у кота снижена или уменьшена в течение периода лечения, в особенности, когда ответ у кота определяется как положительной от такого лечения (например, систолическое артериальное давление кота уменьшается вследствие такого лечения и после этого поддерживается на или ниже определенного уровня даже при уменьшении вводимого дозируемого количества).
В исследованиях, было обнаружено, что коты хорошо переносят фармакодинамически эффективную дозу сартанов. Например, в открытом клиническом исследовании на недиабетических пациентахлюдях с гипертонией с протеинурическими нефропатиями, сравнивали влияния на почечные исходы низкой (80 мг один раз в сутки) и высокой дозы (80 мг два раза в сутки) телмисартана. Результаты подкрепляли концепцию о том, что более эффективное ингибирование RAAS достигается с помощью высокой дозы 160 мг в сутки. Эта доза соответствует уровню в плазме приблизительно 2800±2400 нг/мл (Cmax±СО), которая превышает недействующие дозы в исследованиях токсичности на таких животных, как собаки и крысы, (брошюра исследователя, неопубликованные данные) Таким образом, полагают, что полученная доза приблизительно 2-3 мг/кг веса тела в сутки будет являться токсичной у котов. Пилотные токсикологические исследования неожиданно показали, что такая доза (вплоть до 3 мг/кг) является хорошо переносимой у котов. Как используется в настоящем изобретении, термин мг/кг относится к величине дозы в мг на кг веса тела кота.
Кроме того, было обнаружено, что сартаны также эффективно блокируют рецептор ангиотензина II первого типа у котов. Эта обнаруженные данные являются неожиданными, так как абсолютная биодоступность у котов является очень низкой и среднее время удержания и период полужизни в плазме являются более короткими у котов по сравнению с такими показателями у людей. Рассчитанная пероральная биодоступность составляет 33,6% по сравнению с таким показателем у людей. Среднее tmax перорально составляет 0,44 ч и Cmax перорально составляет 138,1 нг/мл. Среднее ti/2 перорально составляет 2,17 ч. Рассчитанная средняя AUC ^ ~ перорально составляет 150 (нг х ч/мл), и среднее V/f перорально составляет 20,4 л/кг. Рассчитанная средняя AUC ^ ~ внутривенно составляет 385 (нг х ч/мл). Среднее t1/2 внутривенно составляет 2,25 ч и среднее V/f перорально составляет 8,8 л/кг. На основании этой информации, которая сейчас была впервые получена, можно сделать вывод о том, что сартаны, предпочтительно телмисартан, можно использовать для лечения котов с системными заболеваниями, такими как хроническая болезнь почек, такая как, например, хроническая почечная недостаточность, включая хроническое нарушение функции почек.
Таблица 1
Сокращения
| Сокращение | Фармакокинетические параметры |
| AUC | площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация/время» |
| С шах | Максимальная измеренная концентрация в плазме крови |
| V/f | Объём распределения (V), тогда как f представляет собой абсолютную биодоступность |
| MRT | среднее время удержания |
| t % | конечный период полураспада |
| t max | время до достижения Стах |
Таким образом, в одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения системного заболевания у котов, где способ включает введение терапевтически
- 5 044411 эффективного количества антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартана) такому коту, нуждающемуся в таком лечении.
Термин системное заболевание, как используется в настоящем изобретении, обозначает, но не ограничиваясь только ими, сердечно-сосудистое заболевание, такое как дилятационная кардиомиопатия (ДКМП), недостаточность митрального клапана (МН), гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП); и другие приобретенные или врожденные сердечные заболевания, например, сердечно-легочные заболевания, системная гипертония, например, гипертония, связанная с заболеваниями почек, хронической почечной недостаточностью и другими сосудистыми заболеваниями, или метаболическими нарушениями, такими как сахарный диабет. Таким образом, в соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения системного заболевания у котов путем введения терапевтически эффективного количества указанного антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартана) такому коту, где системное заболевание выбирают из группы сердечно-сосудистых заболеваний, таких как дилятационная кардиомиопатия (ДКМП), недостаточность митрального клапана (МН), гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) и другие приобретенные или врожденные сердечные заболевания, гипертония (включая системную гипертонию), метаболические нарушения, такие как сахарный диабет.
Термин системная гипертония, как используется в настоящем изобретении, обозначает, но не ограничиваясь только ими, формы гипертонии, связанные с заболеваниями почек, хронической почечной недостаточностью и другими сосудистым заболеваниями. Например, системная гипертония может включать гипертонию неясной этиологии, гипертонию, связанную с хронической болезнью почек, гипертонию, связанную с гипертироидизмом, контролируемую гипертонию и идиопатическую гипертонию. В частности, системная гипертония (также обозначаемая в настоящем изобретении как гипертония) определяется как устойчивое повышение системного кровяного давления (например, имеющий систолическое артериальное давление или САД 160 мм рт.ст. или больше). Существует классификация гипертонии с разбивкой на два подкласса: первичная (или идиопатическая) гипертония, при которой может быть не идентифицировано первопричинного заболевания, и вторичная гипертония, развивающаяся в качестве осложнения системного заболевания. В последнее время, идиопатическую гипертонию все чаще диагностируют в ветеринарии мелких животных. Наиболее распространенными причинами вторичной гипертонии у котов являются хроническая болезнь почек (ХБП) и гипертироидизм. Другие заболевания, такие как гиперальдостеронизм или феохромоцитома, являются чрезвычайно редкими причинами вторичной гипертонии у котов и обычно приводят к тяжелой и часто резистентной к терапии гипертонии.
Патогенез идиопатической гипертонии у пациентов из семейства кошачьих до настоящего времени не полностью понятен. Тем не менее, полагают, что активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS) присутствует у пораженных котов. Полагают, что гипертония, связанная с хроническим заболеванием почек, индуцируется активацией RAAS и в конечном итоге продукцией альдостерона. Эффекты опосредуются главным образом с помощью рецептора ангиотензин-П первого типа 1 (АТ-1). Хроническая активация RAAS приводит к устойчивой гипертонии вследствие системного сужения сосудов, увеличения внутрисосудистого объема жидкости и активации симпатической нервной системы. Механизм, лежащей в основе гипертонии, вторичной по отношению к гипертироидизма у представителей семейства кошачьих, не изучен, хотя предполагают дисфункцию RAAS. У некоторых котов, гипертония присутствует во время диагностики гипертироидизма, в то время как у других гипертония развивается после восстановления эутиреоидного состояния.
Независимо от причины, гипертония может приводить к местному или системному заболеванию посредством разрушающих воздействий на сосудистые русла различных органов. Клинически, повреждение, связанное с гипертонией, часто распознается в глазах, головном мозге, почках, сердце и сосудах. В соответствии с согласительной комиссией ACVIM по гипертонии у собак и котов (Brown и др. Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. ACVIM Consensus Statement. J Vet Intern Med 2007; 21: 542-558), поражение этих органов, развивающейся вследствие устойчивого повышения систолического артериального давления (САД), обозначается собирательным термином поражение органа-мишени (ПОМ), где ПОМ относится к большому разнообразию как обратимых, так и необратимых поражений, и от относительно слабых до потенциальных опасных для жизни последствий. Гипертония у котов обладает существенным риском дальнейшего поражения органа. Полагают, что активация и/или дисфункция RAAS играет решающую роль в развитии гипертонии у представителей семейства кошачьих по различным причинам. Следовательно, ингибирование RAAS рассматривают в качестве обоснованной терапевтической мишени для гипертонических котов либо с идиопатической гипертонией или вторичной гипертонией вследствие ХБП или гипертироидизма.
Таким образом, в другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения системной гипертонии (также обозначаемой в настоящем изобретении как гипертония) у котов, где способ включает введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартана) коту, нуждающемуся в таком лечении, где гипертония связана с одним или несколькими другими системными заболеваниями, включая (но не ограничиваясь только ими) ХБП, гипертироидизм, контролируемую гипертонию и идиопатическую гиперто
- 6 044411 нию. В дальнейшем варианте осуществления, терапевтически эффективное количество сартана вводят коту в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения. Изменчивость периода лечения может представлять собой суточное дозируемое количество сартана для первого периода времени в течение периода лечения, которое составляет от 1,0 до 5,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество сартана снижено для второго периода времени после первого периода времени в течение периода лечения. Суточное дозируемое количество сартана может быть снижено для второго периода времени на величину прироста в диапазоне от 0,10 до 0,50 мг/кг веса тела. В одном варианте осуществления, суточное дозируемое количество сартана может быть снижено для второго периода времени на величину прироста в диапазоне от 0,10 до 0,50 мг/кг веса тела кота. Суточное дозируемое количество сартана может быть снижено на основании определенного критерия для кота, такого как измененное систолическое артериальное давление (САД) кота. Например, суточное дозируемое количество сартана может быть снижено, когда значение САД, измеренное для кота, снижается по меньшей мере на 10 мм рт.ст. относительно исходного значения САД, измеренного для кота перед первым периодом времени. В другом варианте осуществления, суточное дозируемое количество сартана может быть снижено, когда значение САД, измеренное для кота, составляет не больше, чем заранее определенное или пороговое значение (например, 120 мм рт.ст.). Как описано в настоящем изобретении, суточное дозируемое количество сартана может быть дополнительно снижено в любых подходящих количествах для любых количеств последовательных периодов дозирования и на основании положительного ответа у кота на такое сниженное дозирование.
Для людей, известно, что антагонисты рецептора ангиотензина II первого типа (рецептора AT1 (сартаны) существенно уменьшают протеинурию как у диабетических, так и недиабетических пациентов, даже у пациентов с незначительной или средней хронической почечной недостаточностью (ХПН). Кроме того, было опубликовано подтверждение эффективного применения антагонистов рецепторов AT1 для лечения нефропатий при диабете II типа Cupisti А, и др., 2003, Biomed Pharmacother; 57 (3-4):169-172; Rysava R, и др., 2005, Press Monit; (10(4):207-213; WO92/10182). У котов тубулоинтерстициальный нефрит описан как основной этиологический (>70%) фактора для ХПН, в то время как у людей и собак гломерулонефропатия является более значимой по сравнению с таковой у котов. Поражения клубочков наиболее часто наблюдаются у собак и людей и, следовательно, клинические обнаружения от умеренной до заметной протеинурии, возникающие вследствие потери избирательной проницаемости клубочков, является более распространенными у собак и людей. Тубулоинтерстициальный нефрит, как наблюдается у котов, проявляется меньшей протеинурией. Протеинурия рассматривается в качестве важного прогностического фактора прогрессирования заболевания у людей и собак с самостоятельным заболеванием почек и уменьшение протеинурии связано с улучшенных исходом при клинических исследованиях, что демонтирует защитное действие на почки блокирования RAAS с помощью либо АСЕ или ARB у людей, страдающих от нефропатий (Karalliede & Viberti, J Human Hypertension 2006). Вследствие того факта, что существует меньше протеинурии у котов в связи с тубулоинтерстициальным происхождением ХПН, то уменьшение протеинурии в качестве защитного действия на почки при задержке прогрессирования ХПН может рассматриваться как менее важное у этих видов. Однако, в области клинических исследований, была описана независимая и достоверная корреляция между протеинурией (определяемой как UPC) и выживанием у котов, страдающих от ХПН. Неожиданно, даже у азотемических котов только с незначительной протеинурией (в соотв. с IRIS, UPC<0,25) эта корреляция является очевидной (Syme, Elliot 2006, J Vet Intern Med, 20, 528-535).
Таким образом, в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, системное заболевание представляет собой хроническую болезнь почек, предпочтительно хроническую почечную недостаточность, например, как определено в виде стадий II-IV в табл. 2.
Диагностика снижения функции почек, таких как хроническая почечная недостаточность, основана на исключении пре- и постренальных причин и стандартных маркеров в крови, например, мочевины и креатинина в плазме или сыворотке. Аномальные концентрации этих параметров описаны как азотемия. Стандартные маркеры мочи снижения функции почек включают удельный вес мочи, протеинурию и другие (Polzin DJ, Osborne CA, Ross S, 2005: Chronic Kidney Disease, в: Ettinger SJ, Feldman EC (ped.)Textbook of Veterinary Internal Medicine 6-е издание, W.B. Saunders Company, Philadelphia, USA). Международное общество изучения заболеваний почек (IRIS) разработало систему стадирования на основании азотемии для определения пациентов с ХПН (Polzin DJ, 2006: Treating feline kidney disease: an evidence-based approach, Proceedings of The North American Veterinary Conference). Основной категорией для стадирования является креатинин в плазме (мг/дл), которая дополняется двумя подкатегориями в зависимости от стадии, отношение белок-креатинин в моче (UPC) и кровяное давление (мм рт.ст.). Для применяемой системы, пациенты семейства кошачьих разделены на стадии для разных вариантов прогрессирующего заболевания почек.
- 7 044411
Таблица 2
Стадии хронической болезни почек у кошачьих
| Стадия | Креатинин в плазме (мг/дл) | Комментарии | Подкатегория UPC (независимо от стадии) | Подкатегория систолическое артериальное давление (мм рт.ст., независимо от стадии) |
| I | < 1,6 | Неазотемические: присутствуют некоторые другие почечные отклонения от нормы | <0,2 = Непротеинурические 0,2 - 0,4 = | < 150 = минимальный риск повреждения органа-мишени 150-159 = низкий риск повреждения органа- |
| II | 1,6-2,8 | Слабо азотемические: обычно слабые клинические признаки | Пограничные протеинурические | мишени 160-179 = умеренный риск повреждения |
| III | 2,9 - 5,0 | Умеренно азотемические: много внепочечных клинических признаков | >0,4 = Протеинурические | органа-мишени > 180 = высокий риск повреждения органамишени |
| IV | > 5,0 | Тяжелые азотемические: требуются инвазивные методы поддержания жизни |
Как описано в настоящем изобретении, способ профилактики или лечения хронической почечной недостаточности у котов включает введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартана) такому коту, нуждающемуся в таком лечении, и где указанная хроническая почечная недостаточность характеризуется любым из клинических проявлений, как перечислено в табл. 2, или любой их комбинацией. Например, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения котов, имеющих креатинин в плазме >1,6 (мг/дл крови), и/или имеющих протеинурию >0,2 (подкатегория UPC), где способ включает введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартана) такому коту, нуждающемуся в таком лечении.
Обширный перечень антагонистов рецептора ангиотензина II можно найти на страницах 2-22 заявки WO 92/10182 и страницах 7-18 заявки WO 95/26188, все они включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Антагонисты рецептора ангиотензина II описаны, в частности, в ЕР-А-253310, ЕР-А323841, ЕР-А-324377, ЕР-А-420237, ЕР-А-443983, ЕР-А-459136, ЕР-А-475206, ЕР-А-502314, ЕР-А504888, ЕР-А-514198, WO 91/14679, WO 93/20816, WO 02/092081, US 4,355,040, US 4,880,804 и US 6,028,091. Формами, которые наиболее часто указаны, являются сартаны, такие как кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан, тазосартан, телмисартан или валсартан. Особенно предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением являются ирбесартан, лосартан и телмисартан. Все из этих сартанов, или их фармацевтические соли или полиморфы, хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области техники, и его применение охватывается объемом настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения котов, страдающих от системного заболевания, предпочтительно от хронической болезни почек, например, хронической почечной недостаточности, где способ включает введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартана) такому коту, нуждающемуся в таком лечении, и где антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан) выбирают из группы, включающей: кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан, тазосартан, телмисартан или валсартан, предпочтительно ирбесартан, лосартан и телмисартан.
Телмисартан представляет собой антагонист рецептора ангиотензина II, разработанный для лечения гипертонии и других медицинских показаний, как описано в ЕР-А-502314. Его химическим названием является 4'-[2-н-пропил-4-метил-6-( 1 -метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1 -илметил]-бифенил-2карбоновая кислота, имеющая следующую структуру:
Телмисартан уже продается на рынке под торговым названием Micardis® (Boehringer Ingelheim,
- 8 044411
Germany) для лечения / профилактики у людей. Телмисартан также лицензирован в EU под торговым названием Semintra® для уменьшения протеинурии, связанной с ХБП у котов. Он существует в двух полиморфных формах, как описано в WO 00/43370, US 6,358,986 и US 6,410,742. Натриевые соли телмисартана и его сольват, гидрат и гемигидрат описаны в WO 03/037876.
Таким образом, в соответствии с дальнейшим вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения системного заболевания у котов, такого как хроническая болезнь почек, например, хроническая почечная недостаточность, где способ включает введение терапевтически эффективного количества телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно телмисартана, как указано выше.
Как уже было указано в настоящем изобретении, неожиданно было обнаружено, что применение телмисартана эффективно ингибирует чувствительность к давлению рецептора ангиотензина II у котов. Кроме того, было обнаружено, что дозы менее чем 0,05 мг телмисартана на кг веса тела кота приводят к ингибированию чувствительности к кровяному давлению приблизительно на 75% у большинства тестируемых котов. Кроме того, было проведено исследование у лабораторных котов для анализа индуцирования повышения Ангиотензином II диастолического кровяного давления перед и после введения телмисартана. Это тест был разработан для оценки потенциальной эффективности, а также продолжительности действия сартанов, в частности телмисартана у котов. Приблизительно через 24 ч после последнего перорального дозирования, чувствительность к диастолическому кровяному давлению на повышение внутривенных доз Ангиотензина II была существенно уменьшена, когда целевая доза телмисартана была сопоставима с Плацебо. Таким образом, можно сделать вывод о том, что введение целевой дозы, несмотря на короткий элиминационный период полувыведения и биодоступность, у кота, вводимая один раз в сутки, способно проявить предполагаемое фармакодинамическое действие и продолжительность.
Таким образом, в соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения системного заболевания у котов, предпочтительно хронической болезни почек, например, хронической почечной недостаточности, где способ включает введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартана), предпочтительно телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли, такому коту, нуждающемуся в таком лечении, где терапевтически эффективное количество такого антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг веса тела. Предпочтительно, указанное терапевтически эффективное количество такого антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 8 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 4 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 3 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно от приблизительно 0,4 до приблизительно 2,5 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 мг/кг веса тела, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,75 до приблизительно 1,5 мг/кг веса тела. Таким образом, указанное терапевтически эффективное количество такого антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) составляет, например, 0,01, 0,02, 0,03, ... 0,08, 0,09, 0,1, и т.д.; 0,11, 0,12, 0,125, 0,13, ... 0,18, 0,19, 0,2, и т.д.; 0,21, 0,22, 0,23, ... 0,28, 0,29, 0,3 и т.д. ... ; 0,81, 0,82, 0,83, ... 0,88, 0,89, 0,9 и т.д.; 0,91, 0,92, 0,93, ... 0,98, 0,99, 1,0 и т.д.; 1,01, 1,02, 1,03, ... 1,08, 1,09, 1,1 и т.д.; ... 1,2, 1,3, ... 1,8, 1,9, 2,0 и т.д.; 2,1, 2,2, 2,3, ... 2,8, 2,9, 3,0 и т.д.; .... ; 8,1, 8,2, 8,3, ... 8,8, 8,9, 9,0 и т.д.; 9,1, 9,2, 9,3, ... 9,8, 9,9, 10 мг/кг веса тела. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1), предпочтительно телмисартан может вводиться один раз, два раза или три раза в сутки в суточной дозировке, как указано выше.
В случаях если антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) вводят парентеральным путем, то указанный антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1), предпочтительно телмисартан вводят в дозировке от приблизительно 0,01 до приблизительно 4 мг/кг веса тела. Предпочтительно, указанное терапевтически эффективное количество такого антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 3 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,5 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно от приблизительно 0,15 до приблизительно 2,0 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 1,5 мг/кг веса тела, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 1,25 мг/кг веса тела. Таким образом, указанное терапевтически эффективное количество такого антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) составляет, например, 0,01, 0,02, 0,03, ... 0,08, 0,09, 0,1, и т.д.; 0,11, 0,12, 0,13, ... 0,18, 0,19, 0,2, и т.д.; 0,21, 0,22, 0,23, ... 0,28, 0,29, 0,3 и т.д. ... ; 0,81, 0,82, 0,83, ... 0,88, 0,89, 0,9 и т.д.; 0,91, 0,92, 0,93, ... 0,98, 0,99, 1,0 и т.д.; 1,01, 1,02, 1,03, ... 1,08, 1,09, 1,1 и т.д.; ... 1,1, 1,2, 1,3, ... 1,8, 1,9, 2,0 ит.д.; 2,1, 2,2, 2,3, ... 2,8, 2,9, 3,0 и т.д.; 3,1, 3,2, 3,3, ... 3,8, 3,9, 4 мг/кг веса тела. Антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1), предпочтительно телмисартан может вводиться один раз, два раза или три раза в сутки в суточной дозировке, как указано выше.
В случаях если антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1), предпочтительно телмисартан, вводят путем орального, ректального, назального или ингаляционного пути, предпочтительной
- 9 044411 является дозировка от приблизительно 0,03 до приблизительно 10 мг/кг веса тела. Предпочтительно указанное терапевтически эффективное количество такого антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) составляет приблизительно 0,10 -приблизительно 8 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно приблизительно 0,20 - приблизительно 7,5 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 7,0 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 6,0 мг/кг веса тела, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 5 мг/кг веса тела. Таким образом, указанное терапевтически эффективное количество такого антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) составляет, например, 0,03, 0,04, 0,05, ... 0,08, 0,09, 0,1, ит.д.; 0,11, 0,12, 0,13, ... 0,18, 0,19, 0,2, ит.д.; 0,21, 0,22, 0,23, ... 0,28, 0,29, 0,3 ит.д. ... ; 0,81, 0,82, 0,83, ... 0,88, 0,89, 0,9 и т.д.; 0,91, 0,92, 0,93, ... 0,98, 0,99, 1,0 и т.д.; 1,01, 1,02, 1,03, ... 1,08, 1,09, 1,1 и т.д.; ... 1,1, 1,2, 1,3, ... 1,8, 1,9, 2,0 и т.д.; 2,1, 2,2, 2,3, ... 2,8, 2,9, 3,0 и т.д.; .... ; 8,1, 8,2, 8,3, ... 8,8, 8,9, 9,0 и т.д.; 9,1, 9,2, 9,3, ... 9,8, 9,9, 10 мг/кг веса тела. Телмисартан может вводиться один раз, два раза или три раза в сутки в суточной дозировке, как указано выше.
В соответствии с другим аспектом осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения системного заболевания у котов, такого как хроническая болезнь почек, например, хроническая почечная недостаточность, где способ включает введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартана), предпочтительно телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли, такому коту, нуждающемуся в таком лечении, где терапевтически эффективное количество такого антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) вводят в терапевтически эффективном количестве, которое приводит к кумулятивной внутривенной концентрации по меньшей мере 0,025 мг/кг веса тела (вт) Предпочтительно, указанный антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан), предпочтительно телмисартан вводят в кумулятивной внутривенной концентрации по меньшей мере 0,05 мг/кг веса тела, более предпочтительно 0,1 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно 0,15 мг/кг веса тела еще более предпочтительно 0,2 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно 0,25 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно 0,40 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно 0,5 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно 0,75 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно 1 мг/кг веса тела. Верхние пределы кумулятивной внутривенной концентрации приблизительно 1 мг/кг веса тела являются хорошо переносимыми, однако, кумулятивные внутривенные концентрации вплоть до 5, 4, 3 и 2 мг/кг веса тела также охватываются объемом настоящего изобретения, а также любая дополнительная более высокая нетоксическая кумулятивная внутривенная концентрация указанного антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартана). Квалифицированный специалист в данной области техники, на основании сведений, раскрытых в настоящем изобретении, сможет определить такую верхнюю нетоксическую кумулятивную внутривенную концентрацию с помощью стандартных методик.
Необязательно, антагонист рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартан), предпочтительно телмисартан, может вводиться в комбинации с другими лекарственными средствами. Такие другие лекарственные средства представляют собой, например, блокаторы Са каналов (например, амлодипин), бета-блокаторы (например, атенолол, карведиол), кардиотонические Са-сенсибилизирующие средства (например, пимобендан, левосимендан), селективные ингибиторы If-тока (то есть цилобрадин, ивабрадин), ингибиторы АСЕ (например, рамиприл, беназеприл, эналаприл); лекарственные средства для лечения ожирения (такие как производные амфетамина, сибутрамин, орлистат, римонабат) и другие. Таким образом, в соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения системного заболевания у котов, предпочтительно хронической болезни почек, например, хронической почечной недостаточности, где способ включает введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартана), предпочтительно телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли, совместно с другим активным веществом, такому коту, нуждающемуся в таком лечении, где указанное дополнительное активное вещество представляет собой блокатор Са каналов (например, амлодипин), бета-блокатор (например, атенолол, карведиол), кардиотоническое Са-сенсибилизирующее средство (например, пимобендан, левосимендан), селективный ингибитор If-тока (то есть цилобрадин, ивабрадин), ингибитор АСЕ (например, рамиприл, беназеприл, эналаприл); лекарственное средство для лечения ожирения (такое как производные амфетамина, сибутрамин, орлистат, римонабат) и другие.
Телмисартан и другие активные соединения могут вводиться перорально в виде многих различных дозированных форм, то есть они могут быть приготовлены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, пастилок, троше, леденцов, порошков, спреев, водных суспензий, эликсиров, сиропов и других. Такие носители включают твердые разбавители или заполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Кроме того, такие пероральные фармацевтические препараты могут быть подходяще подслащены и/или ароматизированы с помощью различных типов агентов, которые обычно используют для этих целей. В целом, соединения согласно настоящему изобретению присутствуют в таких пероральных дозированных формах при концентрациях на уровнях от приблизительно 0,5% до приблизительно 90% по весу общей композиции, в количествах, которых достаточно для обеспечения желательных дозируемых единиц. Другие под- 10 044411 ходящие дозированные формы для соединений согласно настоящему изобретению включают препараты с контролируемым высвобождением и устройства, которые известны для практикующих специалистов в данной области техники.
Для перорального введения, могут применяться таблетки, содержащие различные наполнители, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция могут применяться вместе с различными дезинтеграторами, такими как крахмал и предпочтительно картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота и определенный комплексный силикат, совместно со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и камедь. Дополнительно, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк или составы сходного типа также могут применяться в качестве заполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах; включая лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, то их существенный активный компонент можно комбинировать с различными подсластителями или ароматизаторами, окрашивающими веществами или красителями, и, по желанию, эмульгирующие агенты и/или вода, этанол, пропилен гликоль, глицерин и различные подобные их комбинации.
Для парентерального введения, можно применять растворы соединений в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле, а также стерильные водные растворы соответствующих фармацевтически приемлемых солей. Такие водные растворы должны быть подходящим образом забуферены, при необходимости, и жидкий разбавитель придает изотоничность с подходящим физиологическим раствором или глюкозой. Эти предпочтительные водные растворы являются особенно подходящими для внутривенных, внутримышечных и подкожных инъекций. В связи с этим, применяемые стерильные водные среды легко могут быть получены с помощью стандартных методик, хорошо известных квалифицированному специалисту в данной области техники. Например, дистиллированная вода изначально используется в качестве жидкого разбавителя и конечный препарат пропускают через подходящий бактериальный фильтр, такой как фильтр из пористого стекла или диатомовая земля или фильтр из неглазурованного фарфора. Предпочтительные фильтры этого типа включают фильтр Беркефельда, Шамберлана и металлический фильтр Зейтца с асбестовым диском, где жидкость засасывают в стерильный контейнер с помощью вакуум-насоса. При приготовлении этих инъецируемых раствором следует осуществлять необходимые стадии для обеспечения получения конечных продуктов в стерильных условиях.
Для трансдермального введения, дозированная форма конкретного соединения или соединений может включать, например, растворы, лосьоны, мази, кремы, гели, суппозитории, составы с замедленным высвобождением с ограничением скорости и устройства для их введения. Такие дозированные формы конкретного соединения или соединений и могут включать этанол, воду, усилитель проникновения и инертные носители, такие как гелеобразующие материалы, минеральное масло, эмульгирующие агенты, бензиловый спирт и другие.
Эти заранее приготовленные комбинации активных веществ обычно инкорпорируют с одним или несколькими адъювантами для приготовления препарата, такими как маннит, сорбит, ксилит, сахароза, карбонат кальция, фосфат кальция, лактоза, кроскармеллоза натрия (натриевая соль карбоксиметилового эфира целлюлозы, поперечно сшитая), кросповидон, натрия крахмала гликолят, гидроксипропилцеллюлоза (с низкой степенью замещения), кукурузный крахмал, поливинилпирролидон, сополимеры винилпирролидона с другими производными винила (коповидон), гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза или крахмал, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, тальк, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетат, вода, вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, цетилстеариловый спирт, карбоксиметилцеллюлоза или жировые вещества, такие как твёрдый жир или их подходящие смеси, в подходящих галеновых препаратах, таких как непокрытые или покрытие оболочкой таблетки, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.
Таблетки могут быть получены, например, путем смешивания активного вещества или веществ с одним или нескольким несколькими наполнителями и последующего их прессования. Таблетки также могут состоять из нескольких слоев.
Примерами наполнителей являются инертные разбавители, такие как маннит, сорбит, ксилит, сахароза, карбонат кальция, фосфат кальция и лактоза;
дезинтеграторы, такие как кроскармеллоза натрия (натриевая соль карбоксиметилового эфира целлюлозы, поперечно сшитая), кросповидон, натрия крахмала гликолят, гидроксипропилцеллюлоза (с низкой степенью замещения) и кукурузный крахмал;
связующие, такие как поливинилпирролидон, сополимеры винилпирролидона с другими производными винила (коповидон), гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза или крахмал;
смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарилфумарат натрия и тальк;
агенты для достижения замедленного высвобождения, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы и поливинилацетат; и
- 11 044411 фармацевтически разрешенные красители, такие как цветные оксиды железа.
Кроме того, если телмисартан используют в комбинации с другим лекарственным средством, используемым для профилактики или лечения системного заболевания, предпочтительно хронической болезни почек, например, хронической почечной недостаточности у котов, то фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может представлять собой набор, который включает первый компартмент, содержащий фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество телмисартана или его физиологически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей и/или носителей; и второй компартмент, содержащий другое лекарственное средство, используемое для профилактики или лечения системного заболевания, предпочтительно хронической почечной недостаточности, или его физиологически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемые разбавителей и/или носителей.
Предпочтительный набор содержит один или несколько блокаторов Са-каналов (например, амлодипин), бета-блокаторов (например, атенолол, карведиол), кардиотонических- Са-сенсибилизирующих средств (например, пимобендан, левосимендан), селективных ингибиторов If-тока (то есть цилобрадин, ивабрадин), ингибиторов АСЕ (например, рамиприл, беназеприл, эналаприл); лекарственных средств для лечения ожирения (такихкак производные амфетамина, сибутрамин, орлистат, римонабат) и других, во втором компартменте.
В соответствии с дальнейшим аспектом, настоящее изобретение также относится к применению антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартана), предпочтительно телмисартана для приготовления фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество указанного антагониста рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) для лечения системного заболевания у котов.
Предпочтительно системное заболевание выбирают из группы сердечно-сосудистых заболеваний, таких как дилятационная кардиомиопатия (ДКМП), недостаточность митрального клапана (МН), гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) и другие приобретенные или врожденные сердечные заболевания, системная гипертония, например, гипертония, связанная с заболеваниями почек, хроническая болезнь почек (ХБП) и другие сосудистые заболевания, метаболические нарушения, такие как сахарный диабет. Например, системное заболевание представляет собой системную гипертонию, связанную с одним или несколькими заболеваниями, такими как ХБП, гипертироидизм, контролируемая гипертония и идиопатическая гипертония.
Предпочтительные сартаны представляют собой те, которые указаны в качестве примеров выше. Наиболее предпочтительным является применение телмисартана или любой его фармацевтически приемлемой соли, такой как Micardis® или Semintra®. Предпочтительные дозы, которые могут использоваться в соответствии с изобретением, представляют собой те дозы, которые указаны выше. Предпочтительными путями введения являются пероральный, буккальный, перантеральный, назальный, ректальный или местный, в то время как пероральное введение является наиболее предпочтительным. Парентеральное введение могут включать подкожные, внутривенные, внутримышечные и внутригрудинные инъекции и инфузии.
В другом варианте осуществления изобретения, введение дозировки сартана (например, телмисартана) регулируется во время лечения кота и исходя из состояния, связанного с котом. Регуляция дозировки может модифицироваться после определенных периодов лечения и в зависимости от измеряемого изменения (например, улучшения) физического состояния у кота. Например, при лечении кота в связи с гипертонией (например, гипертонией, связанной с одной или несколькими из ХБП, гипертироидизма, контролируемой гипертонии и идиопатической гипертонии), сартан может вводиться коту в исходном дозируемом количестве (например, любого из подходящих дозируемых количеств, как было ранее описано в настоящем изобретении) и затем модифицироваться после определенного периода времена, где модификация дозируемого количества может быть осуществлена, исходя из измеренного систолического артериального давления (САД) кота. САД кота может быть измерено любым подходящим способом (например, используя манжету для измерения кровяного давления, обернутую вокруг хвоста или конечности кота). В типичных вариантах осуществления (например, такие как определенные примеры, описанные в настоящем изобретении), начальное суточное дозируемое количество может вводиться коту в течение определенного периода времена, где САД кота определяют после такого периода времени. В том случает, когда определенное САД кота не превышает пороговое значение, то суточное дозируемое количество может быть уменьшено или снижено на меньшее количество. Дальнейшие уменьшения или снижения дозировок суточных дозируемых количеств может быть осуществлено в схеме дозирования в том случае, когда САД кота остается ниже порогового значения и/или снижается еще ниже порогового значения. Альтернативно, в других вариантах осуществления, суточное дозируемое количество также может быть повышено или увеличена доза в том случае, если САД, определенное для кота, представляет собой значение, превышающее пороговое значение на заранее установленное количество. Дозировки могут вводиться с помощью любых подходящих путей, таких как те, которые были описаны ранее в настоящем изобретении (например, перорально, парентерально и т.д.) и может в дальнейшем быть представлено в
- 12 044411 любой подходящей форме (например, твердой или жидкой) и комбинироваться с любым другим подходящим активным компонентом или любым другим наполнителем или другим веществом, как было ранее указано в настоящем изобретении.
В соответствии с дальнейшим аспектом настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к антагонисту рецептора ангиотензина II первого типа (АТ-1) (сартану), предпочтительно телмисартану или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в способе лечения гипертонии у кота, где терапевтически эффективное количество сартана вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, суточное дозируемое количество сартана для первого периода времени в течение периода лечения составляет от 1,0 до 5,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество сартана снижено для второго периода времени после первого периода времени в течение периода лечения. В специфическом варианте осуществления указанная гипертония представляет собой гипертонию, которая ассоциирована с хроническим заболеванием почек или гипертироидизмом или указанная гипертония представляет собой идиопатическую гипертонию.
В типичном варианте осуществления, начальное дозируемое количество сартана может вводиться коту для лечения гипертонии в количестве приблизительно 0,10 - приблизительно 8,0 мг/кг, например, приблизительно 0,10 - приблизительно 5,0 мг/кг, приблизительно 0,75 - приблизительно 5,0 мг/кг, или приблизительно 1,0 - 3,0 мг/кг (например, приблизительно 1,5 мг/кг или приблизительно 2,0 мг/кг), где такое дозируемое количество может вводиться один раз, два раза или три раза (трижды) в сутки. Например, суточное дозируемое количество сартана, которое вводится коту, может составлять приблизительно 0,10 - приблизительно 8,0 мг/кг, например, от приблизительно 1,0 до приблизительно 4,0 мг/кг, от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0 мг/кг, и т.д. Уменьшение или снижение суточной дозировки (а также увеличение или повышение суточной дозировки) между первым заранее определенным или указанным периодом времени и вторым (последующим) указанным периодом времени может представлять собой любое подходящее количество, например, изменение суточной дозировки или поэтапное (инкрементное) изменение (то есть инкрементное увеличение или снижение или, другими словами, увеличение или снижение на заранее установленное или шаговое количество) в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 1,0 мг/кг, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мг/кг, и т.д. Например, изменения титрования суточной дозировки между первым заранее установленным периодом и вторым (последующим) заранее установленным периодом времени может быть модифицировано или подогнано на дельта или инкрементное (понижающее или увеличивающее) изменение приблизительно 1,0 мг/кг, приблизительно 0,9 мг/кг, приблизительно 0,8 мг/кг, приблизительно 0,75 мг/кг, приблизительно 0,5 мг/кг, приблизительно 0,4 мг/кг, приблизительно 0,3 мг/кг, приблизительно 0,25 мг/кг, приблизительно 0,2 мг/кг, приблизительно 0,125 мг/кг, приблизительно 0,1 мг/кг, 0,05 мг/кг или в любой другой подходящей инкрементной величине (то есть любая другая установка снижения или установка увеличения количества).
Суточное дозируемое количество сартана, вводимое коту, может регулироваться через любое выбранное число временных интервалов. Например, начальный период времени (например, период времени, включая день один лечения) для начального суточного дозируемого количества сартана, вводимого коту для лечения гипертонии, может составлять от приблизительно 1 дня до приблизительно 30 дней или больше, например, от приблизительно 5 дней до приблизительно 28 дней, от приблизительно 7 дней до приблизительно 14 дней, и т.д. После окончания начального периода времени, может быть проведена корректировка для суточного дозируемого количества для второго или последующего периода времени, которое может составлять от приблизительно 1 дня до приблизительно 30 дней или больше, например, от приблизительно 5 дней до приблизительно 28 дней, от приблизительно 7 дней до приблизительно 14 дней, и т.д. Любое дополнительное количество последующих периодов времени для корректировки суточной дозировки может быть осуществлено дополнительно, если это является желательным и исходя из эффективности лечения. В некоторых вариантах осуществления, общий период лечения, во время которого кота можно лечить с применением изменяемых суточных дозируемых количеств (например, в течение определенных периодов времени) может составлять по меньшей мере приблизительно 120 дней (например, период лечения может продолжаться по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, и т.д.).
Было определено, что способы лечения или профилактики гипертонии у котов путем введения сартана (включая модификацию дозировки сартана в течение периода лечения) являются эффективными для котов различного возраста. Однако, не было проведено исследования для определения эффективностей таких способов для кота в возрасте меньше 9 месяцев. Таким образом, способы лечения, описанные в настоящем изобретении, предпочтительно предназначены для котов, имеющих возраст по меньшей мере 9 месяцев (то есть возраст 9 месяцев и старше). Кроме того, способы лечения, описанные в настоящем изобретении, исключают котов, имеющих возраст менее 9 месяцев.
Как указано в настоящем изобретении, для лечения или профилактики гипертонии для кота путем введения сартана коту, САД кота можно использовать в качестве критерия для определения того, может ли быть проведена корректировка суточной дозировки коту. В типичных вариантах осуществления, может являться желательным корректировать суточную дозировку сартана, вводимого коту, если САД кота снижается ниже (для понижающего титрования или снижения дозировки) первого порогового значения
- 13 044411 или повышается выше (для повышающего титрования или увеличения дозировки) второго порогового значения. Например, в сценарии, при котором, после начального периода лечения, САД кота снижается ниже или составляет не больше, чем первое пороговое значение, суточное дозируемое количество для введения коту может быть уменьшено на любое количество (например, любое из инкрементных значений дозировок, как указано в настоящем изобретении). Примерное пороговое значение САД может быть установлено, например, в диапазоне от приблизительно 120 мм рт.ст. до приблизительно 170 мм рт.ст. Например, пороговое значение САД может быть установлено на уровне не больше, чем приблизительно 170 мм рт.ст., не больше, чем приблизительно 165 мм рт.ст., не больше, чем приблизительно 160 мм рт.ст., не больше, чем приблизительно 155 мм рт.ст., не больше, чем приблизительно 150 мм рт.ст., не больше, чем приблизительно 145 мм рт.ст., не больше, чем приблизительно 140 мм рт.ст., не больше, чем приблизительно 135 мм рт.ст., не больше, чем приблизительно 130 мм рт.ст., не больше, чем приблизительно 125 мм рт.ст., не больше, чем приблизительно 120 мм рт.ст. или любые значения в этом диапазоне.
Альтернативно, или в комбинации с установлением порогового значения САД, изменение значения САД или значение дельта САД (где изменение или дельта представляет собой отличие между двумя значениями САД) для кота также может вызывать модификацию суточного дозируемого количества, вводимого коту. Например, изменение значения САД, которое может вызывать изменение дозируемого количества, вводимого коту, может составлять от приблизительно 10 мм рт.ст. до приблизительно 150 мм рт.ст., от приблизительно 10 мм рт.ст. до приблизительно 100 мм рт.ст., от приблизительно 10 мм рт.ст. до приблизительно 80 мм рт.ст., от приблизительно 10 мм рт.ст. до приблизительно 50 мм рт.ст., от приблизительно 10 мм рт.ст. до приблизительно 30 мм рт.ст., от приблизительно 10 мм рт.ст. до приблизительно 20 мм рт.ст., от приблизительно 20 мм рт.ст. до приблизительно 150 мм рт.ст., от приблизительно 20 мм рт.ст. до приблизительно 100 мм рт.ст., от приблизительно 20 мм рт.ст. до приблизительно 80 мм рт.ст., от приблизительно 20 мм рт.ст. до приблизительно 50 мм рт.ст., от приблизительно 20 мм рт.ст. до приблизительно 30 мм рт.ст., или от приблизительно 5 мм рт.ст. до приблизительно 30 мм рт.ст., например, от приблизительно 10 мм рт.ст. до приблизительно 25 мм рт.ст., с дальнейшими примерами изменения значения САД по меньшей мере на приблизительно 5 мм рт.ст., по меньшей мере на приблизительно 10 мм рт.ст., по меньшей мере на приблизительно 15 мм рт.ст., по меньшей мере на приблизительно 20 мм рт.ст., по меньшей мере на приблизительно 25 мм рт.ст., или по меньшей мере на приблизительно 30 мм рт.ст.
В предпочтительных вариантах осуществления, осуществляют способы регуляции (изменения дозируемого количества) путем введения сартана коту в виде жидкого препарата (например, любого подходящего типа жидкого препарата, которые ранее были описаны в настоящем изобретении). В таких вариантах осуществления, может быть обеспечен подходящий диспенсер для облегчения введения изменяемых дозируемых количеств. Однако, также могут быть осуществлены способы регуляции путем введения сартана в виде твердого препарата (например, в виде таблетки).
Для жидких препаратов, может быть обеспечен набор, который включает компартмент, содержащий жидкий препарат фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество телмисартана или его физоилогически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей и/или носителей, и подходящий диспенсер для диспергирования дозировок коту в различных количествах в соответствии с режимом дозирования, как описано в настоящем изобретении. Другими словами, обеспечивается подходящий диспенсер для облегчения изменения дозируемого количества (например, снижения /уменьшения или повышения /увеличения дозы) на основании изменения физического состояния (например, изменения САД) кота во время осуществления лечения.
Подходящий диспенсер для жидкого препарата содержит шприц, включающий напечатанную шкалу или деления шкалы на цилиндре шприца, определяющие любое подходящее число объемных инкрементов для жидкого препарата, подлежащих отбору в цилиндре шприца для введения коту. В типичном варианте осуществления, шприц имеет размер в диапазоне от 1,0 мл до 6,0 мл или больше (например, от 2,0 мл до 5,0 мл) и дополнительно включает градуировки с делениями (шагом) 0,05 мл, с делениями 0,1 мл, с делениями 0,25 мл, с делениями 0,50 мл, и/или с любыми другими подходящими градировками или делениями. Путем обеспечения жидкого препарата, имеющего подходящую концентрацию сартана в растворе, такие объемные инкременты шприца являются подходящими для предоставления возможности введения сартана коту в различных дозируемых количествах (например, от 0,1 до 8,0 мг/кг) на основании веса кота.
Некоторые неограничивающие примеры схем понижения доз (которые также более подробно описаны в примерах 4-6 ниже) являются следующими.
А. Сартан (например, телмисартан) вводят в жидкой форме (например, используя раствор 10 мг/мл телмисартана, и дозирующий шприц объемом 2 мл, размеченный по 0,10 мл или меньшими делениями) коту для лечения или профилактики гипертонии в суточном дозируемом количестве 3,0 мг/кг (например, в виде двух доз в сутки, каждая с дозируемым количеством, составляющим 1,5 мг/кг) в течение начального периода 14 дней. Суточное дозируемое количество модифицировали, сходя из измерений САД кота, например, при периодических ветеринарных визитах (например, каждые 2-4 недели). Кот может иметь гипертонию, связанную с хронической болезнью почек (ХБП), гипертонию, связанную с гипертироидиз
- 14 044411 мом, контролируемую гипертонию и/или идиопатическую гипертонию. Изначально (например, при или перед первым ветеринарным визитом в день 0), измеряли исходное САД кота. После начального 14дневного периода лечения (например, при втором ветеринарном визите, таком как в День 14 периода лечения), суточное дозируемое количество снижали или уменьшали до 2,0 мг/кг (например, в виде одной дозы в сутки). Суточная дозировка может быть дополнительно снижена, в зависимости от значения САД, измеренного для кота (например, при третьем визите, таком как в День 28 периода лечения). Например, снижение САД относительно исходного значения САД (полученного для кота перед начальным периодом введения сартана) по меньшей мере на 20 мм рт.ст. может приводить к снижению суточной дозировки. Альтернативно (или в комбинации с измеренным снижением САД относительно исходного уровня САД), снижение САД до значения не больше, чем пороговое значение (где пороговое значение составляет, например, 120 мм рт.ст.) может приводить к снижению суточной дозировки. Суточная дозировка может быть снижена приблизительно на 1,0 мг/кг или меньше (например, приблизительно на 0,5 мг/кг, приблизительно на 0,4 мг/кг, приблизительно на 0,3 мг/кг, приблизительно на 0,25 мг/кг, приблизительно на 0,2 мг/кг, приблизительно на 0,15 мг/кг, приблизительно на 0,125 мг/кг, приблизительно на 0,1 мг/кг или приблизительно на 0,05 мг/кг). Периодически, дозировка может быть дополнительно снижена на такие же или другие инкрементные величины (например, при втором визите, третьем визите, и т.д. периода лечения) исходя из того, будет ли кот поддерживать значение САД на уровне не больше, чем пороговое значение и/или поддерживать снижение САД по меньшей мере на приблизительно 20 мм рт.ст. в течение достаточного периода времени (например, 14 дней или меньше). В этом примере, исходная суточная дозировка составляет 3,0 мг/кг, и такая суточная дозировка может быть снижена или уменьшена (на основании достаточного снижения САД) до значения суточной дозировки в диапазоне от 0,125 мг/кг до 2,0 мг/кг. Например, суточная дозировка может быть уменьшена с 3,0 мг/кг ^ 2,0 мг/кг ^ 1,0 мг/кг ^ 0,5 мг/кг, и т.д., где осуществляют такое снижение дозировки, когда значение САД кота после определенного периода времени (например, 14 дней или меньше) поддерживается на уровне не больше, чем пороговое значение (например, не больше, чем 120 мм рт.ст.) и/или поддерживается при значении, ниже, чем по меньшей мере приблизительно 20 мм рт.ст. от исходного значения САД для кота. В специфическом примере варианта осуществления, суточное дозируемое количество для кота может быть установлено на уровне 2,0 мг/кг (например, однократная суточная дозировка), где САД для кота поддерживается в пределах 120-180 мм рт.ст., и в дальнейшем дозировка снижается (например, до 1,5 мг/кг ^ 1,0 мг/кг ^ 0,5 мг/кг), если САД для кота поддерживается на уровне не больше, чем 120 мм рт.ст. Период лечения для кота может составлять, например, 26 недель (то есть 6 месяцев) с визитами каждые 2-4 недели для определения того, будет ли осуществляться корректировка суточной дозировки сартана на основании значения САД, измеренного для кота (например, где суточная дозировка может быть снижена на основании значения САД для кота при поддержании на уровне не больше, чем 120 мм рт.ст.).
Б. Сартан (например, телмисартан) вводят в жидкой форме (например, используя 4 мг/мл раствора телмисартана, и дозирующий шприц объемом 5 мл, размеченный по 0,25 мл или меньшие деления) коту для лечения или профилактики гипертонии в суточном дозируемом количестве 2,0 мг/кг (например, в виде одной дозы в сутки) в течение начального периода 28 дней. Суточное дозируемое количество модифицировали, сходя из измерений САД кота, например, при периодических ветеринарных визитах (например, каждые 2-4 недели). Кот может иметь гипертонию, связанную с хронической болезнью почек (ХБП), гипертонию, связанную с гипертироидизмом, контролируемую гипертонию и/или идиопатическую гипертонию. После начального периода, суточная дозировка снижена или уменьшается, если кот имеет САД не больше, чем 160 мм рт.ст. Снижение суточной дозировки может осуществляться с шагом 1,0 мг/кг или меньше (например, приблизительно 0,5 мг/кг, приблизительно 0,4 мг/кг, приблизительно 0,3 мг/кг, приблизительно 0,25 мг/кг, приблизительно 0,2 мг/кг, приблизительно 0,15 мг/кг, приблизительно 0,125 мг/кг, приблизительно 0,1 мг/кг или приблизительно 0,05 мг/кг). Например, исходная суточная дозировка 2,0 мг/кг может быть снижена или уменьшена до 1,5 мг/кг, если САД кота составляет не больше, чем 160 мм рт.ст. Также могут быть осуществлены дальнейшие последующие снижения или уменьшения суточной дозировки (например, 1,5 мг/кг ^ 1,0 мг/кг ^ 0,5 мг/кг) в схеме лечения, если САД кота поддерживается на уровне не больше, чем 160 мм рт.ст. в течение достаточного периода времени (например, от 2-4 недель) между визитами (например, между настоящим визитом и предыдущим визитом) и при настоящей суточной дозировке. В этом примере, исходная суточная дозировка составляет 2,0 мг/кг, и такая суточная дозировка может быть снижена или уменьшена (на основании достаточного снижения САД) до значения суточной дозировки в диапазоне от 0,125 мг/кг до 2,0 мг/кг (например, от 0,5 мг/кг до 2,0 мг/кг), когда значение САД для кота составляет не больше, чем пороговое значение (например, САД не больше, чем 160 мм рт.ст.).
При определенных сценариях, дозировка может быть увеличена или повышена после снижения или уменьшения в течение предшествующего части периода лечения, если САД кота повышалось до нежелательного значения или на нежелательное количество. Например, принимая во внимание сценарий, при котором суточное дозируемое количество сартана коту было снижено от 3,0 мг/кг в сутки до 1 мг/кг в сутки (вследствие снижения САД до не больше, чем 120 мм рт.ст. и/или снижения от исходного САД по
- 15 044411 меньшей мере на 20 мм рт.ст.). В течение последующего периода времени (например, в течение 14 дней снижения дозировки), если САД кота существенно повышалось (например, текущее САД составляло 120 мм рт.ст. или больше или текущее САД перестает быть по меньшей мере на 20 мм рт.ст. меньшим за исходное САД), то суточная дозировка сартана для кота может быть увеличена или повышена до большего значения (например, исходного количества, или до 3,0 мг/кг или до 2,0 мг/кг). В течение следующего периода, во время которого измеряют САД кота, можно осуществлять необязательную дополнительную корректировку (снижение или увеличение) суточной дозировки в зависимости от ответной реакции у кота на изменение дозировки (исходя из измеренного в настоящее время САД отн. измеренного ранее САД и/или исходного САД).
Как было указано ранее, может быть обеспечен набор, который включает герметичную систему для жидкого препарата фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество сартана (например, телмисартана или его физиологически приемлемой соли) и один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей и/или носителей, и подходящий диспенсер для диспергирования дозировок коту в различных количествах в соответствии с режимом дозирования (например, снижение дозы, увеличение дозы, и т.д.), как описано в вариантах осуществления изобретения, раскрытых в настоящем изобретении. Пример варианта осуществления набора представлен на фигурах 6А и 6В. Со ссылкой на фигуру 6А, набор включает шприц, содержащий цилиндр 10 и поршень 20, выполненный с возможностью подгонки с помощью трения движения или вставления телескопическим образом в цилиндр 10 (для облегчения всасывания поршня для втягивания жидкости в цилиндр и выдавливания потока жидкости из цилиндра через поршень), флакон или контейнер 40, и вставной адаптер 30, выполненный для облегчения отбора жидкости в цилиндр 10 из открытого конца контейнера 40 при использовании. Компоненты шприца и контейнера могут быть сконструированы из любых подходящих материалов, приемлемых для обеспечения эффективного функционирования компонентов для доставки желательного дозируемого количества сартана коту, подвергаемого лечению. Например, цилиндр 10 может быть сконструирован из полипропиленового материала, поршень 20 может быть сконструирован из полиэтиленового материала высокой плотности, вставной адаптер 30 может быть сконструирован из полиэтиленового материала низкой плотности, и контейнер 40 может быть сконструирован из полиэтиленового материала высокой плотности. Дополнительно, компоненты шприца и контейнера могут иметь подходящие размеры и геометрические конфигурации, которые облегчают подходящую интерактивность друг с другом и подходящие эксплуатационные характеристики во время введения раствора сартана коту, подвергаемому лечению. В типичном варианте осуществления, контейнер 40 имеет объёмную вместимость по меньшей мере приблизительно 45 мл и содержит 10 мг/мл раствора телмисартана. Контейнер 40 дополнительно включает крышку (не показана) для закрытия открытого конца контейнера в течение периодов неиспользования.
Компоненты шприца и контейнера могут дополнительно иметь любые размеры (длину, ширину, внутренний диаметр, внешний диаметр, и т.д.), подходящие для их предназначенных целей. В качестве примера, цилиндр 10 может иметь длину 87 мм - 89 мм, внешний диаметр 8,0 мм - 8,6 мм и внутренний диаметр 6,6 мм - 6,8 мм, где такие размеры предоставляют возможность цилиндру удерживать по меньшей мере 2,0 мл раствора. Поршень 20 и другие компоненты контейнера также могут иметь подходящие размеры, которые облегчают подходящее сцепление и/или взаимодействие с цилиндром шприца.
Цилиндр шприца 10 включает открытый конец 15, через который всасывается раствор (через поршень 20) из контейнера 40. Открытый конец цилиндра 15 имеет форму усечённого конуса, которая соответствует геометрической форме и размеру (ам) с соответствующим центральным отверстием 35 адаптера 30, где центральное отверстие адаптера 35 простирается через адаптер (например, вдоль центральной оси адаптера). В частности, внутренние поверхности стенок, устанавливающие центральное отверстие адаптера 35, соответствуют по размеру (ам) и форме таким образом, что открытый конец цилиндра 15 вставлен в центральное отверстие адаптера 35, открытый конец цилиндра с трением и плотно прилегает к центральному отверстию адаптера. Фрикционное зацепление между открытым концом цилиндра 15 и внутренними поверхностями стенок центрального отверстия адаптера 35 может дополнительно обеспечивать герметичный водонепроницаемый замок между подогнанными частями поверхностей между цилиндром 10 и адаптером 30 таким образом, что жидкость проходит только из контейнера 40, через центральное отверстие адаптера 35, и в цилиндр 10 через его открытый конец 15. Со ссылкой на фигуру 6В, цилиндр 10 дополнительно включает метки на его наружной поверхности, которые облегчают всасывание точного количества раствора сартана из контейнера 40 в цилиндр с шагом 0,1 мл. В частности, метки расположены с шагом 0,1 мл от 0 до 2,0 мл. Такие пошаговые метки, в комбинации с количеством сартана в растворе в контейнере 40, облегчают введение дозировок сартана коту в любых подходящих количествах, как описано в настоящем изобретении (включая снижение дозы и увеличение дозы в любых подходящих количествах, как описано в настоящем изобретении).
Вставной адаптер 30 также имеет подходящий наружный диаметр или поперечное сечение, которое соответствует отверстию в контейнере 40, таким образом, что обеспечивает прилегающую, с трением и герметическую подгонку с контейнером. Центральное отверстие адаптера 35 является меньшим по размеру в поперечном сечении или диаметру, чем размер в поперечном сечении или диаметр открытого
- 16 044411 конца контейнера. Таким образом, когда адаптер 30 вставлен в заглушённом положении и закреплен в отверстие контейнера 40 (с отверстием адаптера 35, направленным вверх или от отверстия контейнера), адаптер 30 уменьшает размер (ы) отверстия или прохождения жидкости из контейнера 40, что облегчает отбор раствора сартана из контейнера.
Соответствующие геометрические параметры и размеры открытого конца цилиндра 15 и центрального отверстия адаптера 35 дополнительно служат в качестве ключа, который обеспечивает, что только цилиндр шприца 10 (с метками, как показано на фиг. 6В) может эффективно использоваться с адаптером 30. Другими словами, любой другой цилиндр шприца, имеющий другую форму и/или другие размеры открытого конца, не будет плотно установлен в центральное отверстие адаптера 35 для облегчения адекватного отсасывания жидкости из контейнера 40. В тоже время, цилиндр шприца 10 исключительно является подходящим для применения с адаптером 30, обеспечиваемым с набором. Это дополнительно обеспечивает, что цилиндр 10 (с его метками) не может быть поменян с другим набором, который может включать другой адаптер и/или контейнер, который включает другой тип лекарственного средства (например, набором, который включает контейнер, имеющий другое лекарственное средство или раствор сартана, имеющий другое количество сартана в мг/мл в растворе).
Примеры
Следующие примеры служат для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения; но они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, описанного в настоящем изобретении.
Пример 1.
Задачей этого поискового исследования было исследовать фармакокинетическое поведение в плазме и абсолютную биодоступность телмисартана у котов и кошек после однократного перорального или внутривенного введения.
В этом исследовании использовали четыре клинически здоровых домашних короткошерстых кота мужского и женского пола (HsdCpb: CADS) с весом тела в диапазоне 2,6-4,2 кг. Животных случайным образом распределяли на 2 группы, по 2 животных на группу. Исследование создавали в виде 2x2 перекрестного исследования (то есть два периода, дней 1 и 15), в котором тестируемое вещество телмисартан вводили путем однократного перорального или внутривенного введения в дозе 1 мг/кг веса тела.
Образцы крови отбирали в 0 ч (то есть перед лечением), 5 (только после в/в инъекции), 15, 30 и 60 мин, а также через 2, 4, 8, 24, 72 и 96 ч после каждого лечения. Клинические наблюдения также осуществляли в эти временные точки. Образцы плазмы отправляли в аналитическую лабораторию и анализировали, используя утвержденный способ. Уровни в плазме, измеренные для каждого животного, подвергали различным фармакокинетическим расчетам.
Результаты этого исследования обобщены ниже:
Не было обнаружено специфических клинических признаков во время всего периода проведения исследования.
Фармакокинетические анализы для телмисартана показали следующие результаты.
Таблица 3
| Путь введения | |||
| Параметр | перорально | в/в | |
| t max [ч] | среднее | 0,438 | - |
| С max [нг/мл] | среднее | 138,10 | - |
| AUC 0 [нг-ч/мл] | среднее | 150,426 | 384,751 |
| AUC О со [нг-ч/мл] | среднее | 138,598 | 375,945 |
| t Э [ч] | среднее | 2,169 | 2,252 |
| Cl/f или С1 [мл/мин-кг] | среднее | 171,588 | 45,535 |
| V/f или V [л/кг] | среднее | 20,453 | 8,856 |
| MRT [ч] | среднее | 1,969 | 0,789 |
Точки, оцениваемые относительно абсолютной биодоступности, составляли 0,316 для AUC 0 ^ t и 0,336 для AUC 0 ^ х с соответствующими 95% доверительными интервалами 0,086 - 1,165 и 0,0,90 1,245. Индивидуальные данные показали, что биодоступность была очевидно более низкой у животного № 101 (то есть 0,116 для AUC 0 ^ х) по сравнению с другими животными (то есть 0,387-0,582).
Тестируемый препарат телмисартан хорошо переносился после однократного перорального или внутривенного введения котам в дозе 1 мг/кг веса тела.
Средние концентрации в плазме повышались до 15-30 мин после перорального введения телмисартана и после этого быстро снижались. Не может быть обнаружено количественно определимых концентраций в плазме через 24 ч после обоих путей, перорально и внутривенно.
Было обнаружено, что абсолютная биодоступность после перорального введения составляла 33%.
Пример 2.
Целью этого исследования было проанализировать эффекты эскалации внутривенной дозы телмисартана на чувствительность к кровяному давлению анестезированных котов после введения ангиотензина II. Изначально определенной конечной точкой исследования было установление дозы телмисартана,
- 17 044411 которая ингибирует >90% чувствительность ангиотензина к кровяному давлению.
В этом исследовании использовали четыре клинически здоровых домашних короткошерстых кота мужского и женского пола (HsdCpb: CADS) с весом тела в диапазоне 2,5-3,5 кг. Животных анестезировали с помощью пентобарбитала натрия и анестезию поддерживали путем непрерывной инфузии разведенного анестетика. Катетер вставляли в сонную артерию и присоединяли к датчику давления для регистрации артериального давления. Другой катетер помещали в бедренную вену для введения ангиотензина II (А2) или тестируемого вещества телмисартана. Записывали систолическое и диастолическое кровяное давление (мм рт.ст.) в сонной артерии и анализировали через дискретные интервалы, как описано ниже.
Изначально, регистрировали диастолическое кровяное давление 6 раз каждые 5 мин. Среднее для этих 6 измерений принимал за исходный уровень кровяного давления. После этого вводили две болюсные инъекции А2 в дозе 0,1 мкг/кг с интервалом 10 мин. Максимальное повышение диастолического кровяного давления, полученное от второго А2-болюса, относительно исходного кровяного давления, принимали за контрольную ангиотензин II-чувствительность к кровяному давлению (то есть ссылочное значение).
Через пять минут после получения ссылочного значения, вводили первую инъекцию телмисартана. Через тридцать минут после этого, записывали диастолическое кровяное давление, сразу после этого осуществляли болюсную инъекцию А2 в дозе 0,1 мкг/кг и получали максимальное повышение диастолического кровяного давления. Эту процедуру повторяли надлежащим образом до достижения установленной конечной точки эксперимента (то есть А2-чувствительность к давлению <10% контрольной А2чувствительности к давлению, соответствующей >90% ингибирование). Во время осуществления эксперимента было показано, что доза телмисартана подлежит повышению в единичные моменты времени для увеличения эффекта. Дополнительно, конечная точка 90% ингибирования не может быть достигнута у 3 из 4 животных, даже после нескольких последовательных стадий, как описано выше, следовательно, эксперимент останавливали для этих индивидуальных животных ранее. После окончания эксперимента, анестезированных животных подвергали эвтаназии с применением смертельной дозы пентобарбитала натрия.
Результаты этого исследования могут быть обобщены следующим образом (см. фиг. 1).
Средний исходный уровень диастолического кровяного давления индивидуальных животных находился в диапазоне 82-99 мм рт.ст. и контрольная ангиотензин II-чувствительность к кровяному давлению была в интервале от 34 до 63 мм рт.ст.
После лечения с применением телмисартана, картина ответной реакции была сходной у 3 животных (то есть животное №№ 102, 151, 152). У этих животных, максимальное ингибирование повышения кровяного давления относительно контрольной ангиотензин П-чувствительности к кровяному давлению составляло около 80-95% в отличие от 50% ингибирования у животного № 101.
Однако конечная кумулятивная доза тестируемого вещества составляла только 0,1 мг/кг у этого животного, тогда как эта доза находилась в интервале от 0,34 до 0,4 мг/кг у других животных.
У животного № 101 максимальный эффект 50% ингибирования достигался при кумулятивной дозе 0,05 мг/кг. У животного №№ 102 и 152 73% ингибирование уже достигалось после 1 ой дозы 0,04 и 0,02 мг/кг, соответственно. У животного № 151 аналогичное ингибирование 73% достигалось при кумулятивной дозе 0,04 мг/кг. У всех 4 животных, дальнейшая эскалация дозы не вызывала заметно более высоких эффектов, которые соответственно относились к увеличению дозы.
В заключение необходимо отметить, что эскалация внутривенных доз тестируемого вещества телмисартана приводит к ингибированию повышения диастолического кровяного давления у анестезированных котов после введения ангиотензина II.
Было обнаружено ингибирование 73% при кумулятивной дозе 0,04 мг/кг телмисартана у 3 из 4 животных. У одного животного, максимальное ингибирование 50% наблюдали при кумулятивной дозе 0,05 мг/кг. У всех 4 животных, дальнейшие эскалации дозы не продуцируют соответствующей зависимости доза-ответ.
Пример 3.
Задачей этого слепого, контролируемого, рандомизированного поискового исследования было проанализировать безопасность телмисартана у котов и кошек после повторного перорального введения в течение четырех недель.
Двенадцать клинически здоровых домашних короткошерстых котов мужского и женского пола в возрасте приблизительно 1 год (HsdCpb: CADS) с весом тела в диапазоне 2,5-5,1 кг. Животных разделяли на 3 группы, по 4 животных на группу. Всех животных лечили с применением тестируемого вещества телмисартана или контрольного препарата (то есть плацебо) один раз в сутки в дни 0-27. Тестируемый /контрольный препарат вводили перорально в трех различных уровнях дозирования 0,0 (плацебо; группа I), 1 (группа II) и 3 (группа III) мг телмисартана/кг веса тела. Флаконы с тестируемым /контрольным препаратом имели идентичный внешний вид за исключением номера животного для обеспечения слепого исследования.
Образцы крови для гематологии и клинической химии собирали от животных в дни -1 (то есть пе
- 18 044411 ред первым лечением) и снова в дни 3, 7, 14, 28. Вес тела измеряли еженедельно и электрокардиограмму записывали в дни -1, 14, 21 и 28. Всесторонний медицинский осмотр, включая определение ректальной температуры и частоты дыхательных движений, осуществляли в дни -1, 7, 14, 22 и 28. Систолическое артериальное давление (один раз в сутки) и частоту сердечных сокращений (два раза в сутки) определяли пять дней в неделю, начиная перед началом лечения и до вскрытия трупа. Вкусовые качества вводимого препарата оценивали в различные временные точки во время проведения лечения, используя систему балльной оценки. В День 28 исследования, всех животных умертвляли и желудок и почки исследовали гистопатологически. Анализировали релевантные параметры, используя подходящие статистические процедуры.
Результаты этого исследования могут быть обобщены следующим образом.
Не было обнаружено клинических данных, связанных с лечением с применением тестируемого препарата, в течение всего периода исследования.
Несмотря на то, что никаких существенных отличий не было обнаружено, результаты оценки вкусовых качеств могут указывать на незначительное ухудшение вкусовых качеств тестируемого препарата. Однако, вкусовые качества в большинстве случаев были хорошими или приемлемыми для животных в обеих леченных группах II и III.
Физические и ЭКГ исследования не обнаружили связанных с лечением симптомов во все временные точки исследования.
Не было обнаружено существенных отличий в показателях веса тела, ректальной температуры, частоты дыхательных движений и частоты сердечных сокращений, во время проведения исследования.
Систолическое артериальное давление было достоверно более низким в леченных группах II и III по сравнению с контрольной группой I с единичными случаями после инициации лечения. Дополнительно, были обнаружены отличия пограничной достоверности, включая время перед лечением. Изменения по сравнению с исходным уровнем не обнаружили существенных отличий между леченных группами и контролями. Однако, направление среднего значения в динамике может свидетельствовать о тенденции незначительного уменьшения систолического артериального давления в группах II и III по сравнению с группой I с дня 20 и далее.
Не было обнаружено отличий, связанных с лечением, между леченными группами и конкурентными контролями в гематологических параметрах и параметрах клинической химии, включая лейкоцитарную формулу в каждый день исследования во время проведения анализа. Анализ мочи также не обнаружил подтверждения эффекта лечения.
Ни у одного из животных не было обнаружено каких-либо специфических признаков во время вскрытия.
При гистопатологии было обнаружено несколько новых наблюдений в желудке и почках, но отсутствовали гистопатологические наблюдения, которые можно рассматривать как связанные с лечением.
В связи с исследовательской природой этого исследования, число животных на леченную группу было относительно низким. Принимая во внимание этот факт, результаты данного исследования могут позволить сделать следующие выводы:
Могут быть идентифицировано незначительное ухудшение вкусовых качеств тестируемого препарата, содержащего телмисартан.
Направление среднего значения в динамике может свидетельствовать о тенденции незначительного уменьшения систолического артериального давления у животных, леченных с применением телмисартана под конец периода лечения.
Тестируемый препарат телмисартан хорошо переносится после повторного перорального введения в течение 4 недель котам в дозах 1 и 3 мг/кг веса тела.
Пример 4.
Исследование в США осуществляли для оценки безопасность и эффективности телмисартана у котов с системной гипертонией, где первичной переменной для статистического анализа являлось снижение среднего систолического артериального давления (сСАД) от исходного уровня (день 0) до визита 2 (день 14±2) и визит 3 (день 28±2). Изменение сСАД от исходного уровня до визита 3 рассматривается как клинически значимое, если снижение сСАД составляет по меньшей мере на 20 мм рт.ст.
Домашних котов, в возрасте один год или старше, которые соответствовали критериям отбора, определенным в протоколе, случайным образом распределяли для лечения с применением перорального раствора телмисартана (исследуемый ветеринарный продукт, ИВП) или плацебо (исследуемый контрольный продукт, ИКП) в схеме рандомизации 2:1. Из суммарного числа 9157 случаев, подвергнутых скринингу, (представляющих 7605 индивидуальных котов), 290 случаев соответствовали критериям отбора. Наиболее распространенной причиной отсеивания по результатам скрининга (90% случаев) было отсутствие гипертонии у кота. Два из 290 случаев, включенных в исследование, были исключены из популяции безопасности и эффективности, поскольку они сразу были удалены из исследования и не получали какого-либо ИВП или ИКП. Из оставшихся 288 котов, используемых сводных данных по безопасности, 192 получали ИВП и 96 получали ИКП из всего 33 сайтов в Соединенных Штатах Америки (США) и Канаде. Из этой популяции, дополнительно 67 котов были исключены, что привело к включе- 19 044411 нию в целом 221 котов из 20 сайтов в анализ эффективности, представляющих 142 леченных ИВП и 79 леченных ИКП котов. В общей сложности, обе леченные группы были равномерно распределены с учетом демографических и исходных характеристик, включая возраст, вес тела, сСАД, изменения сетчатки/дна, и лабораторные значения. Средний возраст котов, включенных в это исследование, составлял
14,2 лет.
Котов подразделяли как относящихся к одной или нескольким из трех субпопуляций гипертонии: ХБП и/или гипертироидизм и идиопатическая гипертония. Специфическое распределение котов в исследовании, разделенных на субпопуляции, указано в табл. 4.
Таблица 4
Число котов в каждой субпопуляции
| Субпопуляция | Плацебо | Телмисартан | Всего(N) |
| ХБП | 42 | 82 | 124 (56,1%) |
| Идиопатическая | 27 | 39 | 66 (29,9%) |
| ХБП и Гипертиреоз | 9 | 16 | 25 (11,3%) |
| Гипертиреоз | 1 | 5 | 6 (2,7%) |
| Всего для субпопуляций | 79 | 142 | 221 |
Кот мог быть включен в популяции ХБП и гипертиреоза, если он имел оба заболевания. Большинство котов в популяциях безопасности и эффективности (~68%) были включены в субпопуляцию ХБП. Субпопуляция идиопатической гипертонии составляет приблизительно 29% включенных в исследование котов, за ней следующей по численности была субпопуляция гипертиреоза, составляющая приблизительно 14%. Процентные значения в целом не составляют 100%, поскольку большинство субпопуляции котов с гипертиреозом также была представлена в субпопуляции ХБП. Когда эту группу разделяли на дополнительную субпопуляцию (ХБП и гипертиреоз), она представляет собой приблизительно 11% популяций безопасности и эффективности.
Две леченные группы (ИВП и ИКП) были подобных образом сбалансированы по отношению к исходному уровню сСАД (определенному при Визите 1). Минимальное и максимальное сСАД было идентичными в обеих леченных группах. В общей сложности, две леченные группы были сопоставимыми по значениям сСАД перед лечением, как указано в табл. 5:
Таблица 5
Средние значения САД на исходном уровне
| Исходный уровень сСАД для котов в анализе эффективности | Плацебо ( мм рт.ст.) | Телмисартан ( мм рт.ст.) |
| Средний | 175 | 177 |
| Серединный | 175 | 176 |
| Минимальный | 160 | 160 |
| Максимальный | 200 | 200 |
С момента включения в исследование, котам перорально вводили телмисартан их владельцы, где владельцам давали выбор дозирования лечения примерно или в пищу или с помощью шприца. Обеспечивали шприц для дозировки с метками делений 0,1 мл, а также дозу и объем, которую следует ввести, округленную до ближайшего 0,1 мл (где расчет осуществляли на основании кг веса тела для каждого кота при Визите 1, и дозу пересчитывали при каждом последующем визите, исходя из веса тела в данный момент).
Котам начитали вводить дозу по 1,5 мг/кг два раза в сутки (ДРС) (то есть 3 мг/кг суточная дозировка) либо ИВП или ИКП для снижения сСАД. По итогам визита 2 (приблизительно день 14), дозу снижали до 2 мг/кг один раз в сутки (ОРС) поддерживающей дозы. Режим дозирования снижения и поддержания для котов в исследовании изложен в табл. 6.
- 20 044411
Таблица 6
Леченные группы
| Тип лечения | Минимальное число котов | Фаза | — Лечение — | ||
| Период времени (дней) | Доза активного компонента (мощность) | Дозировка (объем) | |||
| Телмисартан Пероральный раствор (ИВП) | >160 | Снижение | Дней 114 (±2) | 1,5 мг/кг ДР С | 0,375 мл/кг ДРС |
| Поддержание | Дней 1528(±2) | 2 мг/кг ОРС | 0,5 мл/кг ОРС | ||
| Отрицательный контроль (ИКП) | >80 | Снижение | Дней 114 (±2) | 0 мг/кг ДР С | 0,375 мл/кг ДРС |
| Поддержание | Дней 1528(±2) | 0 мг/кг ОРС | 0,5 мл/кг ОРС |
Поддерживающая доза для кота в исследовании может быть дополнительно снижена, если сСАД кота остается ниже 120 мм рт.ст. от визита 2 (приблизительно в день 14) и далее. Для котов, имеющих такое уменьшенное сСАД, дозу уменьшали путем снижения текущей дозировки на 50% (например, дозировку уменьшали от 2 мг/кг ОРС до 1 мг/кг ОРС, и затем от 1 мг/кг ОРС до 0,5 мг/кг ОРС). Режим дозирования снижения дозы для котов, поддерживающий сСАД ниже 120 мм рт.ст., представлен в табл. 7.
Таблица 7
Поддерживающее дозирвание
| Тип лечения | сСАД наблюдаемое (мм рт.ст.) | — Лечение — | |
| Дозировка активного компонента (мощность) | Доза продукта (объем) | ||
| Телмисартан Пероральный раствор (ИВП) | >180 | Освобождение | Освобождение |
| 180 - 120 | Поддержание: 2 мг/кг ОРС | Поддержание: 0,5 мл/кг ОРС | |
| <120 | Снижение дозы: 1 мг/кг ОРС** | Снижение дозы: 0,25 мл/кг ОРС** | |
| Отрицательный контроль (ИКП) | >180 | Освобождение | Освобождение |
| 180 - 120 | 0 мг/кг | 0,5 мл/кг ОРС | |
| <120 | 0 мг/кг | 0,25 мл/кг ОРС** |
** После того, как кот получал 1 мг/кг ОРС дозирование, дополнительное снижение дозы возможно до минимально 0,5 мг/кг ОРС или 0,125 мл/кг ОРС, если сСАД составляло <120 мм рт.ст.
Только у 14 котов в популяции безопасности была снижена дозировка во время исследования, тогда как у большинства котов поддерживалась на уровне 2 мг/кг ОРС поддерживающей дозы после визита 2.
Получали исходные параметры физического исследования, включая сСАД и фотографии сетчатки, и сравнивали с визитом 2 и визитом 3 (приблизительно день 28) для оценки возможного связанного с гипертонией поражения органа-мишени (ПОМ). Получали исходные образцы крови и мочи и сравнивали с визитом 3 для определения клинической значимости изменений лабораторных значений. При визите 2 и при незапланированных визитах, отбирали образцы крови и мочи на усмотрение исследователя. Изменения всех параметров были обобщены на леченную группу, а также на субпопуляцию, если это является подходящим.
Первичной переменной для статистического анализа являлось снижение сСАД от исходного уровня наблюдаемое при визите 2. Дополнительно, снижение среднего арифметического при визите 3 в группе телмисартана должно составлять >20 мм рт.ст. для демонстрации клинической значимости. Телмисартан успешно соответствовал обоим первичным критериями для эффективности у котов, как описано ниже.
Рассчитывали изменение сСАД от исходного уровня (визит 1) к визиту 2 для каждого кота, и определяли изменение среднего значения от исходного уровня для каждой леченной группы, как указано в табл. 8.
- 21 044411
Таблица 8
Изменение сСАД
| Лечение Группа | N | ССЗ изменения сСАД от уровня до Визита 2 (А мм рт.ст.)* | Нижний 95% ДИ (А мм рт.ст.)** | Верхний 95% ДИ (А мм рт.ст.)** | р-значение сравнение с плацебо |
| Плацебо | 79 | -7,5 | -13,6 | -1,5 | |
| Телмисартан | 141 + | -23,3 | -28,2 | -18,3 | 0,0005 |
Один кот имел валидный визит 3, но невалидный визит 2 и, следовательно, был удален из расчета среднего для визита 2 *ССЗ: среднеквадратичное среднее значение **ДИ = доверительный интервал
Существует статистически значимое различие (р=0,0005) между группами телмисартана и плацебо. Группа, в которой лечили телмисартаном, имела среднее снижение сСАД 23,3 мм рт.ст., в то время как группа с плацебо имела среднее снижение сСАД 7,5 мм рт.ст. Влияние плацебо наблюдалось в исследовании; однако, оно не является клинически значимым снижением сСАД. Следовательно, телмисартан является эффективным для статистически значимого уменьшения сСАД по сравнению с плацебо. Кроме того, клинически значимое снижение сСАД было заранее определено на уровне >20 мм рт.ст. для группы телмисартана при Визите 3 (приблизительно в День 28), где рассчитывали средние значения леченной группы на исходном уровне (Визит 1) минус средние значения леченной группы при Визите 3. Определяли итоговое снижение среднего арифметического 23,9 мм рт.ст. для ИВП группы. Эти результаты анализа эффективности данного исследования подтверждали, что телмисартан является эффективным для снижения и контроля гипертонии у котов.
Что касается эффективности снижения дозы (понижение суточной дозировки) для котов, поддерживающих сСАД ниже 120 мм рт.ст., данные в табл. 9 показывают снижение дозы телмисартана для определенных котов в исследовании.
Таблица 9
Случаи снижения дозировки при каждом визите на новую дозу и леченную группу
| 1 мг/кг/сутки | |||||
| Визит | ИВП Случаи | ИКИ Случаи | Всего | ||
| Визит 2 | п=1 1 | 358-406, 329-535, 329454, 323-533, 323-416, 322-631, 322-460, 308754, 303-423, 265-836, 263-567 | п=3 | 330-408, 325- 528, 318-512 | 14 |
| Незапланир ованный | п=0 | Нет* | п=1 | 325-430 | 1 |
| Визит 3 | п=8 | 330-509, 330-404, 325560, 318-597, 317-405, 308-591, 308-474, 298556 | п=0 | Нет | 8 |
| 0,5 мг/кг/сутки | |||||
| Визит | ИВП Случаи | ИКИ Случаи | Всего | ||
| Визит 2 | п=0 | Нет | п=0 | Нет | 0 |
| Незапланир ованный | п=1 | 323-416 | п=0 | Нет | 1 |
| Визит 3 | п=2 | 329-454, 358-406 | п=0 | Нет | 2 |
*Случай 305-402 не включен в эту таблицу, поскольку дозу титровали при незапланированном визите, тогда как у кота была острая почечная недостаточность и владелец получил указания прекратить введение всех лекарственных средств
При визите 2, 14 котов (11, леченных телмисартаном, и три для плацебо) получали более низкую дозу (1,0 мг/кг ОРС), поскольку имели сСАД <120 мм рт.ст. Десять из 11 котов, леченных с применением телмисартана, включали в исследование долгосрочного применения при визите 3 (см. пример 5). Три из 10 котов, леченных с применением телмисартана, (329-454, 323-416, и 358-406) продолжали иметь сСАД <120 мм рт.ст. после визита 2 и им дополнительно снижали дозу до 0,5 мг/кг ОРС. Оставшиеся 7 из 10 котов, леченных с применением телмисартана, оставались на дозе 1,0 мг/кг до окончания исследования. Одиннадцатый кот, леченный с применением телмисартана (263-567) получал более низку дозу при визите 2; однако, кот фактически был удален из исследования при этом визите в связи с наличием серьезного нежелательного явления (СПЯ). При визите 3, 8 котам, леченных с применением телмисартана, предписывали более низкую 1,0 мг/кг ОРС и двум котам, леченным с применением телмисартана, предписывали более низкую дозу 0,5 мг/кг ОРС, поскольку они имели сСАД <120 мм рт.ст. Все 10 котов были впоследствии включены в исследование долгосрочного применения (пример 5).
В этом исследовании, встречаемость поражения органа-мишени (ПОМ) была сходной в группах
- 22 044411
ИВП и плацебо и в общей сложности была низкой. При оценке поражений сетчатки, большинство фотографий оценивалось как аналогичные; но было незначительное количественное повышение процентных значений у ИВП котов (11,5%) по сравнению с ИКП котами (8,1%), которые оценивались как улучшение, и практически отсутствовали отличия процентных значений для котов с поражениями сетчатки, оцениваемые как ухудшение между двумя леченных группами. Таким образом, настоящее исследование продемонстрировало, что телмисартан не вызывает поражений сетчатки и может способствовать улучшению путем снижения вредных воздействий гипертонии на сетчатку. Это исследование дополнительно подтвердило безопасность телмисартана в данной популяции гипертензивных котов. Наблюдалось очень мало тяжелых серьезных побочных явлений (СПЯ), приписываемых телмисартану. Наиболее распространенные ПЯ (рвота, диарея, летаргия и потеря веса) являются распространенными наблюдениями в гериатрических исследованиях на котах, в особенности, когда котам перорально вводят лекарственное средство. Рвота, диарея и летаргия встречались незначительно более часто в ИВП группе по сравнению с ИКП группой.
В заключение следует отметить, что данные из этого исследования демонстрируют безопасность и эффективность перорального раствора телмисартана для контроля гипертонии у котов в клинических условиях при дозах 1,5 мг/кг ДРС (то есть 3,0 мг/кг/сутки) в течение двух недель с последующим поддержанием в дозе 2 мг/кг/сутки, со способностью понижать дозу (например, на инкременты 0,5 мг/кг/сутки) для корректировки с учетом индивидуальной чувствительности к кровяному давлению.
Пример 5.
Исследование долгосрочного применения осуществляли для оценки безопасности введения в течение шести месяцев перорального раствора телмисартана перорально котам для контроля системной гипертонии у котов. В частности, котов, получающих телмисартан и завершивших исследование, описанное в Примере 4, использовали для этого исследования долгосрочного применения. Первичными переменными для оценки в этом исследовании долгосрочного применения были побочные эффекты и измерения по сравнению с исходным уровнем фотографий сетчатки. В целом, исследование согласно данному примеру осуществляли для демонстрации дополнительного подтверждения данных безопасности для долгосрочного лечения котов с применением телмисартана.
Домашние коты старше одного года, которые соответствовали критериям отбора для исследования из примера 4, были допущены для включения в это исследование долгосрочного применения. Дополнительно, среднее систолическое артериальное давление (сСАД) кота должно находится на уровне <180 мм рт.ст. при визите 3 (день 28±2) в предыдущем исследовании из примера 4. В общей сложности 107 котов соответствовали критериям отбора и их использовали в настоящем исследовании. В настоящем исследовании не использовали группы плацебо.
Котов идентифицировали как принадлежащих к одной или нескольким аналогичным трем субпопуляциям, как описано в примере 4 (ХБП и/или гипертироидизм или идиопатическая гипертония), где кот может быть включен в популяции ХБП и гипертиреоза, если он имеет оба заболевания. Субпопуляции котов в этом исследовании представлены в табл. 10 ниже.
Таблица 10
Распределение субпопуляций (4 популяции)
| Субпопуляция | Всего N (%) |
| ХБП | 63 (58,9%) |
| Идиопатическая | 31 (29,0%) |
| ХБП и Гипертиреоз | 10 (9,3%) |
| Гипертиреоз | 3 (2,8%) |
| Всего для субпопуляций | 107 |
Как указано в табл. 10, популяции, включение в это исследование долгосрочного применения, большинство было включено в ХБП субпопуляцию (68,2%). Идиопатическая субпопуляция составляла 29,0%, после нее следовала субпопуляция гипертиреоза 12,1%. Процентные значения не составляли в сумме 100%, поскольку большинство субпопуляции котов с гипертиреозом также были включены в ХБП субпопуляцию. Если субпопуляцию с гипертиреозом выделить в дополнительную субпопуляцию (ХБП и гипертиреоз), то он представляет собой 9,3% популяции исследования.
Как и в примере 4, схему приема для каждого кота в этом исследовании выполняли с использованием шприца для дозирования, размеченного на инкременты 0,1 мл и на основании веса кота при каждом визите. При включении в это исследование долгосрочного применения, большинство котов (90,7%) получали поддерживающую дозу 2 мг/кг один раз в сутки (ОРС). Поддерживающую дозу снижали, если сСАД было ниже целевого диапазона 120-160 мм рт.ст. при любом визите. В тех случаях, дозу уменьшали до 1 мг/кг и дополнительно уменьшали до 0,5 мг/кг ОРС, если сСАД сохранялось ниже целевого диапазона. Двадцати шести из 107 котов понижали дозу во время этого исследования долгосрочного применения.
В частности, котам, включенным в этом исследование долгосрочного применения, изначально вводили дозу телмисартана 2 мг/кг ОРС. Если сСАД кота падало ниже целевого диапазона (<120 мм рт.ст.), то дозу снижали или уменьшали в пределах диапазона 0,5-2 мг/кг ОРС. Дозу выбирали на основании
- 23 044411 значения сСАД в табл. 11 ниже.
Таблица 11
Дозирование
| Тип лечения | САД наблюдаемое (мм рт.ст.) | — Лечение — | |
| Доза активного компонента (мощность) | Дозировка (объем) | ||
| Телмисартан Пероральный раствор (ИВП) | >180 | Освобождение | Освобождение |
| 180-120 | 2 мг/кг ОРС | 0,5 мл/кг ОРС | |
| <120 | 1 мг/кг ОРС* | 0,25 мл/кг ОРС* | |
| *После получением котом дозирования 1 мг/кг ОРС, возможно дополнительное снижение дозы минимально до 0,5 мг/кг ОРС или 0,125 мл/кг ОРС, если сСАД составлял <120 мм рт.ст. Если при любом визите доза была такой же, что и доза для животного при предыдущем визите И такая доза, как известно для данного животного, является слишком высокой или слишком низкой (вызывает у животного выход за пределы целевого диапазона 120 -160 мм рт.ст.), то исследователь может выбрать альтернативную дозу (в пределах возможного диапазона 0,5 -2,0 мг/кг ОРС) для поддержания животного в целевом диапазоне (120 - 160 мм рт.ст.). |
Таким образом, суточную дозу телмисартана для каждого кота титровали, при необходимости, при каждом визите в соответствии с критериями сСАД, как указано в табл. 11. В том случае, если при любом визите, доза является аналогичной дозе, которую кот получал ранее и известно, что такая доза является слишком высокой или слишком низкой для кота (то есть она вызывает сСАД у животного за пределами целевого диапазона 120-160 мм рт.ст.), необязательно выбирают альтернативную дозу (в пределах возможного диапазона 0,5-2,0 мг/кг ОРС) для поддержания животного в целевом диапазоне (120-160 мм рт.ст.). Пример того, каким образом одному коту в настоящем исследовании была модифицирована его суточная дозировка путем снижения и увеличения (исходя из его измеренного значения сСАД при каждом визите) представлен в табл. 12 ниже.
Таблица 12
Дозирование котов 329-454
| Визит исследования | Среднее САД ( мм рт.ст.) | Суточная доза телмисартана (мг/кг) |
| Визит 1 (Неделя 0) | 160,0 | 3,0 (1,5 ДРС) |
| Визит 2 (Неделя 2) | 108,3 | 1,0 ОРС |
| Визит 3 (Неделя 4) | 116,0 | 0,5 ОРС |
| Визит 4 (Неделя 8) | 157,7 | 2,0 ОРС |
| Визит 5 (Неделя 14) | 100,0 | 1,0 ОРС |
| Визит 6 (Неделя 20) | 125,3 | 2,0 ОРС |
| Визит 7 (Неделя 26) | 126,0 | Окончание исследования |
Только 8 котов были удалены из исследования вследствие сСАД >180 мм рт.ст., и считались случаями освобождения. В целом, случаи освобождения происходили для 7,5% (8/107) всех окончивших исследование исходов. Это указывает на то, что в 90,7% случаев (97/107), САД поддерживается в целевом диапазоне (120-180 мм рт.ст.). Два кота (1,9% случаев) были освобождены вследствие гипотонии.
Изменения для сСАД и фотографии сетчатки оценивали в недели 4, 14, и 26 (дней 28±2, 98±7, и 182±7 соответственно) для мониторинга контроля кровяного давления и для определения возможных связанных с гипертонией поражений органа-мишени (ПОМ). Значения крови и мочи документировали в недели 4, 14, и 26 для подтверждения безопасности телмисартана. В неделю 8 (день 56±7), неделю 20 (день 140±7), и при незапланированных визитах, отбирали образцы крови и мочи на усмотрение исследователя. Все параметры оценивали исследователем для определения клинической значимости. Затем параметры сравнивали с исходным уровнем, и изменения обобщали на леченную группу, а также на субпопуляцию, если это является подходящим.
Данные среднего значения для группы измерений кровяного давления и изменение среднего значения сСАД в неделю 4, 8, 14, 20 и 26 представлены в следующих табл. 13 и 14 соответственно.
- 24 044411
Таблица 13
Группа сСАД для визита
| Визит | Среднее (мм рт.ст.) | Серединное (мм рт.ст.) | Стандартная погрешность (мм рт.ст.) | Минимальное сСАД (мм рт.ст.) | Максимальное сСАД (мм рт.ст.) |
| Исходный уровни (п=107) | 176 | 175 | 1Д | 160 | 200 |
| Неделя 4 (п=107) | 148 | 149 | 1,8 | 95 | 179 |
| Неделя 8 (п=102) | 148 | 148 | 2,0 | 105 | 195 |
| Неделя 14 (п-92) | 142 | 144 | 2,1 | 77 | 207 |
| Неделя 20 (п=81) | 145 | 148 | 2,0 | 89 | 184 |
| Неделя 26 (п=73) | 150 | 147 | 2,2 | 104 | 207 |
Таблица 14
Изменение среднего значения от исходного уровня для визита
| Визит | Изменение среднего сСАД (А мм рт.ст.) | Изменение серединного сСАД (А мм рт.ст.) | Стандартная погрешность (мм рт.ст.) | Изменение минимального сСАД (А мм рт.ст.) | Изменение максимального сСАД (А мм рт.ст.) |
| Неделя 4 (п=107) | -29 | -26 | 1,9 | -76 | 14 |
| Неделя 8 (п=102) | -28 | -28 | 1,9 | -79 | 7 |
| Неделя 14(п=92) | -33 | -32 | 2,2 | -115 | 25 |
| Неделя 20 (п=81) | -30 | -28 | 1,9 | -91 | 16 |
| Неделя 26(п=73) | -25 | -28 | 2,2 | -69 | 30 |
сСАД, измеренные для котов в исследовании, при каждом визите, были стабильными: 148 мм рт.ст. (неделя 4 и 8), 142 мм рт.ст. (неделя 14), 145 мм рт.ст. (неделя 20), и 150 мм рт.ст. (неделя 26), по сравнению с 176 мм рт.ст. на исходном уровне. Это обеспечивает указание того, что телмисартан может контролировать САД в этом популяции котов в течение длительного периода времени.
Большинство котов (90,7%) включали в исследование в дозе 2,0 мг/кг ОРС. Восемь котов (7,5%) включали в дозе 1,0 мг/кг ОРС, и два кота (1,9%) включали в дозе 0,5 мг/кг ОРС. Для всего периода исследования, большинство котов (86,7% - 88,8%) поддерживали в дозе 2,0 мг/кг. Оставшимся котам снижали дозировку до либо 1,0 мг/кг или 0,5 мг/кг. При окончании исследования, большинство котов (87,7%) получали дозу 2,0 мг/кг. В табл. 15 представлены данные для уровня дозирования котам при каждом визите:
Таблица 15
Уровень дозирования при каждом визите
| Визит | Уровень дозирования (ОРС) | |||||
| 0,5 мг/кг | 1,0 мг/кг | 2,0 мг/кг | ||||
| N | % | N | % | N | % | |
| Неделя 4 (N = 107) | 2 | 1,9% | 8 | 7,5% | 97 | 90,7% |
| Неделя 8 (N = 98) | 2 | 2,0% | 9 | 9,2% | 87 | 88,8% |
| Неделя 14 (N = 90) | 3 | 3,3% | 9 | 10,0% | 78 | 86,7% |
| Неделя 20 (N = 80) | 5 | 6,3% | 4 | 5,0% | 71 | 88,8% |
| Неделя 26 (N = 73) | 4 | 5,5% | 5 | 6,8% | 64 | 87,7% |
Специфический случай, идентифицированный у котов (всего 26 котов), которым устанавливали более низку дозу во время исследования вследствие наличия САД ниже 120 мм рт.ст., представлен в табл. 16 ниже.
- 25 044411
Таблица 16
Случаи снижения дозировки при каждом визите на новую дозу
| 1 мг/кг ОРС | ||
| Визит | Случаи (N) | Случаи (PC) |
| Неделя 4 | 8 | 298-556, 308-474, 308-591, 317-405, 318-597, 325-560, 330-404, 330-509 |
| Неделя 8 | 7 | 263-505, 265-836, 322-490, 323-533, 325-661, 326-583, 331-1113 |
| Неделя 14 | 8 | 263-579, 264-404, 303-423, 305-409, 308-474, 308-754, 329-454, 329-535 |
| Неделя 20 | 3 | 269-434, 303-441, 334-465 |
| Незапланированный | 8 | 301-953, 318-794, 322-631, 323-514, 329-454, 329-599, 329-737, 331-888 |
| 0,5 мг/кг ОРС | ||
| Визит | Случаи (N) | Случаи (PC) |
| Неделя 4 | 2 | 329-454, 358-406 |
| Неделя 8 | 2 | 298-556, 323-514 |
| Неделя 14 | 3 | 265-836, 322-631, 323-533 |
| Неделя 20 | 2 | 305-409, 308-474 |
| Незапланированный | 1 | 263-579 |
| <0,5 мг/кг ОРС = Гипотензивное Освобождение4 | ||
| Визит | Случаи (N) | Случаи (PC) |
| Неделя 8 | 0 | НД |
| Неделя 14 | 0 | НД |
| Неделя 20 | 1 | 263-579 |
| Незапланированный | 1 | 323-533 |
Оба кота рассматривали как освобожденные на основании сСАД <120 мм рт.ст при визите после снижения дозы до 0,5 мг/кг ОРС. Ни у одного из котов не было клинических признаков, связанных с гипотонией; однако, они все еще удалялись из исследования вследствие ошибочного запроса прекращения от Спонсора в EDC системе.
Данные в табл. 16 указывают на то, что 9 котам назначали более низкую дозу в неделю 8, 11 котам в неделю 14, 5 котам в неделю 20, и 9 котам при незапланированном визите. Среди этих котов, семи понижали два раза дозу за период исследования, и двум понижали дозу три раза. Двух котов (263-579 и 323533) удаляли из исследования вследствие устойчивой гипотонии (сСАД <120 мм рт.ст.) после снижения до наименьшей допустимой дозы.
Серьезные НЯ (СНЯ) встречались у 24 котов (22,4%) и несерьезные НЯ (НСНЯ) наблюдались у 91 котов (85,0%) во время проведения исследования. Наиболее частыми описанными СНЯ были потеря веса (8,4%), анемия и дегидратация (6,5%), анорексия, рвота (5,6%), и летаргия, и самыми распространенными НСНЯ были потеря веса, рвота, дегидратация и диарея. В общей сложности 11 СНЯ определяли как вероятно обусловленные телмисартаном (10,3%). В целом, принимая во внимание гериатрический возраст охватываемой популяции (средний возраст 14,1 лет) и котов, нацеленных для набора (гипертонические коты с ХБП и/или гипертироидизмом или идиопатической гипертонией), в общей сложности встречаемость СНЯ соответствовала ожидаемой. Наиболее распространенные НСНЯ (рвота, диарея и потеря веса) являются обычными наблюдениями в гериатрических исследованиях котов и ожидаются у котов, получаемых перорально лекарственное средство. Оценка НЯ также включала клиническую оценку развития или ухудшения связанного с гипертонией ПОМ. Результаты этого исследования продемонстрировали, что СНЯ для ПОМ, рассматриваемые как возможно связанные с телмисартаном, были значительно менее распространены, чем значения, предполагаемые в литературе в качестве типических.
Для оценки изменений фотографии сетчатки, большинство котов оставались аналогичными. Дополнительно, при последующих визитах, от 6,9% до 7,4% наблюдались улучшения по сравнению с исходным уровнем. Это указывает на то, что телмисартан не вызывает повреждения сетчатки и может способствовать улучшения путем снижения вредных воздействий гипертонии на сетчатку.
IRIS стадирования и суб-стадирования определяли для всех котов, включенных в субпопуляции ХБП и ХБП и гипертиреоза и имеющих лабораторные значения на исходном уровне. В течение периода исследования, большинство котов сохраняли аналогичное рассматриваемое IRIS стадирование и протеинурическое суб-стадирование. Кроме того, важно отметить, что от 83,0% до 98,1% котов оценивали как улучшение, и ноль котов оценивали как ухудшение для суб-стадирования кровяного давления.
Данные, представленные графически на фиг. 2, показали изменение САД от исходного уровня в начале каждого исследования для каждого из примеров 4 и 5 (где средний исходный уровень составлял приблизительно 176 мм рт.ст. и средний исходный уровень для плацебо составлял приблизительно
- 26 044411
175 мм рт.ст.). Как видно из графически представленных данных, изменение САД от исходного уровня (со снижением САД) больше для группы телмисартана относительно группы плацебо для каждого из дней 14 и дней 28. Дополнительно изменение среднего значения САД для группы телмисартана было больше, чем 20 мм рт.ст. для каждого визита.
В завершение следует отметить, что, в клинических условиях, данные из настоящего исследования обеспечивают существенное подтверждение безопасности и эффективности перорального раствора телмисартана для контролирования гипертонии у котов в дозе 2 мг/кг/сутки со способностью титровать дозу для корректировки индивидуальной чувствительности к кровяному давлению. Этот вывод основывается на оценке изменений сСАД, нежелательных явлений (НЯ), изменения фотографий сетчатки, и IRIS стадирования и суб-стадирования.
Пример 6.
Осуществляли европейское исследование для анализа эффективности и безопасности перорального раствора телмисартана для лечения системной гипертонии у котов. Первую часть или фазу исследования (день 1 - день 28) осуществляли в виде 28-дневного двойного слепого плацебо-контролируемого периода лечения (фаза исследования эффективности). Во второй части или фазе исследования (день 29 - день 120) также оценивали эффект и безопасность телмисартана на контролирование среднего систолического артериального давления (сСАД) в течение долгосрочного периода лечения во время дополнительных 92 дней (фаза исследования-долгосрочное применение). сСАД определяли в виде среднего арифметического 3 измерений кровяного давления для каждого визита исследования. Исходный уровень САД определяли в виде среднего арифметического сСАД в день скринингового визита -14 до -2 и день скринингового визита -1.
Целевой популяцией настоящего исследования были домашние коты клиентов-владельцев с от умеренной до тяжелой системной гипертонией (коты, имеющее сСАД по меньшей мере приблизительно 160 мм рт.ст.). В целом 285 котов клиентов-владельцев из 51 исследуемый сайтов (24 в Германии, 9 во Франции, 11 в Великобритании, 4 в Голландии и 3 в Швейцарии) было рандомизировано для лечения либо с применением телмисартана (189 котов, начальная доза 2,0 мг/кг один раз в сутки, которая может быть уменьшена с Дня 28 и далее в течение второй фазы (долгосрочное применение)) или плацебо (96 котов, 0,0 мг/кг один раз в сутки) при соотношении 2:1. Схематический обзор исследования и двух фаз лечения представлен на фиг. 3. Было сходное сСАД до лечения, наблюдаемое для обоих леченных групп (приблизительно 177-179 мм рт.ст.).
Для исследования были допущены коты, у которых была диагностирована от умеренной до тяжелой системной гипертонии в соответствии с ACVIM consensus statement: Guidelines for the Identification, Evaluation, and Management of Systemic Hypertension in Dogs and Cats (Brown и др. Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. ACVIM Consensus Statement. J Vet Intern Med 2007'; 21: 542-558) в два раздельных скрининговых визита в течение 14 дней до начала лечения. Этиология гипертонии классифицировалась как вследствие хронической болезни почек (ХБП), вследствие гипертироидизма, вследствие ХБП и гипертироидизма или как идиопатическая гипертония. Котам не позволяли получать какие-либо вещества, для которых известно влияние на кровяное давление за 14 дней до начала исследования. Котов исключали из исследования, если их сСАД находилось в очень опасном диапазоне (>200 мм рт.ст.) при скрининговых визитах, или если они имели крайне изменчивые измерения кровяного давления (отличия для 3 последовательных измерений >20%). Дальнейшими критериями исключения являлся неконтролируемый гипертироидизм (общий Т4>60 нмоль/л), острое или тяжело, оказывающее влияние на кровяное давление и/или вероятно, конфликтующее с исходом лечения, азотемия (вследствие острого или декомпенсированного заболевания почек, пре- или постренальные факторы или наличие риска незавершения исследования или госпитализация), или беременность/период лактации у самок и коты, предназначенные для спаривания.
Пероральное введение раствора телмисартана (и плацебо) являлось путем доставки, используемым в этом исследовании. В течение разработки телмисартана, изначально осуществляли исследования с терапевтическими дозами 1,0, 1,5, 2,0 и 3,0 мг/кг в сутки. Начальная доза для первой фазы настоящего исследования была установлена на уровне 2,0 мг/кг в сутки телмисартана перорально. Дозирующий шприц объемом 5 мл, (с метками с делениями 0,25 мл) использовали для первой фазы и дозирующий шприц объемом 2 мл, (размеченный с делениями по 0,1 мл, для осуществления снижение дозы, при необходимости) для осуществления дозирования либо непосредственно в рот кота или с очень небольшим количеством еды.
Для первой (эффективность) фазы исследования, всех включенных в исследование котов исследовали за два визита в день 14 и день 28. Исследования включали измерение сСАД, полное физическое исследование, фундоскопическое исследование, оценку качества жизни и сокращенную лабораторную диагностику (гематологию и биохимию). В день 28, проводили открытое исследование и только котам, предназначенным для лечения с применением телмисартана, предоставляли возможность продолжать вторую (долгосрочное применение) фазу исследования. Этих котов дополнительно исследовали, как описано выше, в течение визитов в дни 56, 84 и 120. Во время второй (долгосрочной) фазы исследования, возможно снижать или уменьшать дозу для определенных котов, как описано в настоящем изобретении.
- 27 044411
В частности, представляется возможным (в этой второй фазе исследования) понижать дозировку телмисартана у котов с измерениями САД <160 мм рт.ст. на декремент или количества 0,5 мг/кг (например, снижение поэтапно от 2 мг/кг ^ 1,5 мг/кг ^ 1 мг/кг ^ 0,5 мг/кг, ОРС) до наименьшей возможной дозы
0,5 мг/кг только один раз в день на усмотрение исследователя.
В начале исследования, популяция котов, которым вводили телмисартан или плацебо, состояла из 189 котов в группе телмисартана и 96 котов в группе плацебо. Определенных котов исключали из исследования во время скрининга в связи с различными причинами (например, которые имели сСАД, больше, чем 200, имели определенные тяжелые ПОМ, определенные коты, которые не завершали исследование, и т.д.). Безопасность обоих фаз лечения оценивали после окончания исследования, используя популяцию, подвергнутую скринингу, состоящую из 174 котов в группе телмисартана и 88 котов в группе плацебо.
Результаты исследования подтвердили преимущество телмисартана по сравнению с плацебо после лечения в течение 14 дней, и дополнительно продемонстрировали клинически значимое снижение сСАД (равное или больше 20 мм рт.ст.) после лечения в течение 28 дней.
Леченные группы были однородными относительно потомства, пола, возраста, веса тела, исходного уровня САД, медицинского анамнеза и классификации гипертонии. Данные относительно количества котов в каждой классификации гипертонии на группу (телмисартан и плацебо), представлены в табл. 17 ниже.
Таблица 17
Классификация гипертонии в каждой группе
| Телмисартан (п=189) | Плацебо (п=96) | Всего (п=285) | |
| Исходный уровень сСАД (мм рт.ст.) (± СО) | 179,3 (± 9,9) | 177,4 (± 9,9) | |
| Классификация гипертонии [N (%)] | |||
| Гипертония, связанная с ХБП | 57 (30,2) | 30 (31,3) | 87 (30,5) |
| Гипертония, связанная с ХБП и контролируемым гипертироидизмом | 9 (4,8) | 5 (5,2) | 14 (4,9) |
| Гипертония, связанная с контролируемым гипертироидизмом | 14 (7,4) | 7 (7,3) | 21 (7,4) |
| Идиопатическая гипертония | 109 (57,7) | 54 (56,3) | 163 (57,2) |
Различные сопутствующие лекарственные средства вводили во время исследования, и отсутствовали клинически значимые изменения физических или клинических патологических параметров, наблюдаемые у котов, леченных с применением телмисартана, в течение 120 дней лечения. Несмотря на то, что сходный аппетит наблюдался в обеих леченных группах, большее количество котов в группе плацебо имели нормальный аппетит в День 28 по сравнению с группой, леченной с применением телмисартана. Однако пропорция котов с повышенным аппетитом повышалась в группе телмисартана и снижалась в группе плацебо в интервале день -1 и 28 (11% котов, леченных с применением телмисартана, имели повышенный аппетит по сравнению с 5,9% котов в группе с плацебо). В общей сложности, в целом было записано 271 нежелательных явлений у 149 котов для обеих леченных групп и обеих фаз лечения. Во время фазы эффективности, в группе телмисартана, было записано в целом 115 нежелательных явлений для 58 котов (29,9%), и в группе плацебо, в целом 36 нежелательных явлений было записано для 29 котов (29%). Некоторые отличия наблюдались между группами в следующих категориях: почечные и мочеотделительные нарушения, глазные нарушения, системные нарушения и нарушения дыхательной системы. Отличия в вышеуказанных нарушениях относились к различным редко встречающимся медицинским состояниям, которые типичны для включенной популяции из семейства кошачьих, за исключением нарушения дыхательной системы. Отличия для двух групп, относящиеся к нарушениям дыхательной системы, обусловлены различными единичными случайными нарушениями, связанными как с верхними, так и нижними дыхательными путями. Наблюдения, принимаемые во внимание исследователем, которые наиболее вероятно были обусловлены лечением, являлись признаки со стороны желудочно-кишечного тракта. Во время второй (долгосрочное применение) фазы, 62 котов (32,0%) имели по меньшей мере одно побочное явление. Диагностирование ПОМ было очень низким в обеих леченных группах.
Данные, касающиеся изменения САД для обеих групп: с телмисартаном и плацебо в первой (эффективность) фазе исследования (в день 14 и день 28), представлены в табл. 18 ниже (визуальное представление этих данных также графически представлено на фиг. 5).
- 28 044411
Таблица 18
Изменения среднего САД в течение первой фазы (эффективности)
| Параметр | Телмисартан | Плацебо | Сравнение | Успешно достигнутая конечная точка |
| изменение сСАД (Δ мм рт.ст.) в День 14 (95% Доверительные интервалы) | п=174 -19,219 (-22,52, -15,92) | п=88 -9,045 (-12,80, -5,30) | р значение критерия Стьюдента <0,0001 | Да |
| изменение сСАД (Δ мм рт.ст. в День 28 (95% Доверительные интервалы) | п= 165 -24,629 (-28,14, -21,11) | п= 87 -11,44 (.14,95, -7,94) | Клиническая значимость, определенная как изменение среднего систолического артериального давления > 20 мм рт.ст. | Да |
Средние различия изменения САД в день 14 по сравнению с исходным уровнем составляли -19,219 мм рт.ст. для группы телмисартана и -9,045 мм рт.ст. для группы плацебо. Двухсторонний критерий Стьюдента с неодинаковыми дисперсия продемонстрировал преимущество телмисартана относительно плацебо на р-значение <0,0001. Среднее различие для исходных значений САД и САД в день визита исследования 28 составляло -24,629 мм рт.ст. для группы телмисартана. Это значение превышает минимальный порог 20 мм рт.ст., который необходим для демонстрации клинической значимости эффекта лечения, таким образом демонстрируя эффективность телмисартана по сравнению с плацебо для лечения гипертонии у котов.
Данные относительно изменения САД для группы телмисартана во второй фазе (долгосрочное применение) исследования (в день 56, день 84 и день 120), представлен в табл. 19 ниже:
Таблица 19
Изменения сСАД во время второй фазы (долгосрочное применение)
| Параметр | Телмисартан |
| Изменение среднего систолического артериального давления в День 56 по сравнению с исходным уровнем САД (А мм рт.ст.): п=152 котов (95% Доверительные интервалы) | -26,94 (-30,79, -23,08) |
| Изменение среднего систолического артериального давления в День 84 по сравнению с исходным уровнем САД (А мм рт.ст.): п=148 котов (95% Доверительные интервалы) | -26,50 (-30,60, -22,40) |
| Изменение среднего систолического артериального давления в День 120 по сравнению с исходным уровнем САД (Δ мм рт.ст.): п=144 котов (95% Доверительные интервалы) | -27,62 (-32,05, -23,19) |
Данные, представленные в табл. 20, показывают среднее снижение САД в течение различных интервалов /периодов времени исследования для котов в обеих группах с телмисартаном и плацебо, разделенных на две категории: исходный уровень сСАД, находящийся в интервале 160-179 мм рт.ст. и исходный уровень сСАД, находящийся в интервале 180-200 мм рт.ст.
- 29 044411
Таблица 20
Изменение сСАД при
| СДКСА на исходном уровне: | ||||
| В интервале 160 - 179 мм рт.ст. | в интервале 180 - 200 мм рт.ст. | |||
| Телмисартан Исходный уровень сСДКСА: 171,9 мм рт.ст. (п=98) | Плацебо Исходный уровень сСДКСА: 170,9 мм рт.ст. (п=56) | Телмисартан Исходный уровень сСДКСА: 188,4 мм рт.ст. (п=76) | Плацебо Исходный уровень сСДКСА: 188,5 мм рт.ст. (п=32) | |
| Визит | Среднее снижение СДКСА (А мм рт.ст.) по сравнению с исходным уровнем при соответствующем визите (п=количество котов) | |||
| День 14 | -16,7 (п=98) | -8,8 (п=56) | -22,3 (п=76) | -9,5 (п=32) |
| День 28 | -22,9 (п=94) | -И,9 (п=55) | -26,6 (п=71) | -10,9 (п=32) |
| День 56 | -24,7 (п=87) | нд | -29,6 (п=65) | НД |
| День 84 | -23,2 (п=85) | НД | -30,7 (п=63) | НД |
| День 120 | -23,5 (п=81) | НД | -32,9 (п=63) | НД |
В данных в табл. 21 ниже обобщены сравнение количества котов в пределах каждой группы, в которой значение сСАД поддерживалось ниже 160 мм рт.ст.
Таблица 21
Встречаемость котов с сСАД < 160 мм рт.ст.
| День визита исследования | Телмисартан | Плацебо |
| N (%) с систолическим артериальным давлением <160 мм рт.ст. | ||
| До лечения | 0(0) | 0(0) |
| День визита 14 | 81 (46,6) | 27 (30,7) |
| День визита 28 | 101 (62,0) | 34 (40,0) |
| День визита 56 | 105 (70,9) | Не проводили |
| День визита 84 | 97 (67,8) | Не проводили |
| День визита 120 | 98 (73,1) | Не проводили |
Количество котов для каждого дозируемого количества в каждый день визита, представлен в табл. 22 ниже.
Таблица 22
Обзор дозы телмисартана
| День визита исследования | Средняя доза (мг/кг) (95% Доверительные интервалы) | Действующая доза (мг/кг) | Количество котов, получающих дозу |
| День 0 (п=174) | 2,0 (НД) | 2,0 | 174 |
| День визита 14 (п=174) | 2,0 (НД) | 2,0 | 174 |
| День визита 28 (п=163) | 1,95 (1,93-1,98) | 2,0 1,5 | 148 15 |
| День визита 56 (п=148) | 1,89 (1,84-1,93) | 2,0 1,5 1,0 | 124 15 9 |
| День визита 84 (п=143) | 1,84 (1,78-1,90) | 2,0 1,5 1,0 0,5 | 112 20 7 4 |
Данные, представленные графически на фигурах 4 и 5, показывают изменение САД от исходного уровня (в начале исследования для каждой из первой и второй фаз данного исследования). Как можно увидеть на основании графически представленных данных, изменение САД от исходного уровня (со снижением САД) было большим для группы телмисартана по отношению к группе плацебо группа в
-
Claims (13)
- первой фазе (день 14 и день 28). Дополнительно, изменение среднего значения САД для группы телмисартана было большим, чем 20 мм рт.ст. для каждого из дней визита.Вторая (долгосрочное применение) фаза указывает на то, что лечение с применением телмисартана приводит к долговременному клинически значимому снижению сСАД больше, чем 20 мм рт.ст. для продолжительности всего исследования 120 дней. САД восстанавливалось до нормальных уровней или уровней, которые рассматривались как только незначительный или минимальный риск (<160 мм рт.ст.) у 62,0% котов, леченных с применением телмисартана, и представляется возможным снижать дозировку до <2 мг/кг у 21,7% котов, леченных с применением телмисартана.На протяжении этого исследования, наблюдали за другими различными физическими параметрами (дополнительно к измерению САД) у котов (например, средний вес тела, средняя частота сердечных сокращения, частота дыхательных движений и ректальная температура). Не было обнаружено клинически значимых изменений, наблюдаемых для любого из этих параметров, в течение 120 дней лечения с применением телмисартана.В заключение необходимо отметить, что в этом исследовании было установлено, что у котов, у которых диагностирована системная гипертония, лечение с применением пероральныого раствора 2 мг/кг телмисартан было намного эффективнее по сравнению с плацебо относительно уменьшения сСАД на клинически значимую величину в течение 28-дневной фазы эффективности. Дальнейшее лечение в течение 92 дней с применением перорального раствора телмисартана было безопасным и поддерживало клинически значимое снижение сСАД.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения гипертонии у кота, нуждающегося в такой профилактике или лечении, где способ включает введение терапевтически эффективного количества телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли коту, где терапевтически эффективное количество телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли вводят в суточном дозируемом количестве, которое изменяется в течение периода лечения, который составляет по меньшей мере 120 дней, суточное дозируемое количество телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли для первого периода времени в течение периода лечения составляет от 1,0 до 5,0 мг/кг веса тела, и суточное дозируемое количество телмисартана или его фармацевтически приемлемой соли снижено для второго периода времени на величину прироста в диапазоне от 0,10 до 0,50 мг/кг веса тела после первого периода времени в течение периода лечения.
- 2. Применение по п.1, где гипертония ассоциирована с хроническим заболеванием почек или гипертироидизмом.
- 3. Применение по п.1, где гипертония представляет собой идиопатическую гипертонию.
- 4. Применение по пп.1-3, где суточное дозируемое количество изменяется на основании значения систолического артериального давления (САД), которое составляет от 120 до 170 мм рт.ст., измеренного для кота.
- 5. Применение по пп.1-4, где суточное дозируемое количество сартана снижено, когда значение систолического артериального давления (САД), измеренное для кота, снижается по меньшей мере на 10 мм рт.ст., или по меньшей мере на 20 мм рт.ст., или на 10-150 мм рт.ст., 10-100 мм рт.ст., 10-80 мм рт.ст., 10-50 мм рт.ст., 10-30 мм рт.ст., 10-20 мм рт.ст., 20-150 мм рт.ст., 20-100 мм рт.ст., 20-80 мм рт.ст., 20-50 мм рт.ст., или 20-30 мм рт.ст. относительно исходного значения САД, измеренного для кота перед первым периодом времени.
- 6. Применение по пп.1-5, где суточное дозируемое количество сартана снижено, когда значение систолического артериального давления (САД), измеренное для кота, снижается от исходного значения САД, измеренного для кота перед первым периодом времени, до (на уровне или ниже) порогового значения, которое составляет 160 или 170 мм рт.ст.
- 7. Применение по пп.1-6, где суточное дозируемое количество сартана для второго периода времени повышается или снижается для третьего периода времени после второго периода времени и на основании изменения САД кота, которое измеряют при окончании второго периода времени.
- 8. Применение по пп.1-7, где суточное дозируемое количество сартана для первого периода времени в течение периода лечения составляет 2,0-3,0 мг/кг веса тела и суточное дозируемое количество сартана для второго периода времени составляет 0,125-2,0 мг/кг веса тела.
- 9. Применение по пп.1-8, где первый период времени составляет по меньшей мере 14 дней или по меньшей мере 28 дней.
- 10. Применение по пп.1-9, где суточное введение представляет собой пероральное введение.
- 11. Применение по пп.1-10, где суточное введение терапевтически эффективного количества для по меньшей мере части периода лечения обеспечено в однократной дозе.
- 12. Применение по пп.1-11, где суточное введение терапевтически эффективного количества для по меньшей мере части периода лечения обеспечено в виде нескольких доз.
- 13. Применение по пп.1-12, где способ исключает введение терапевтически эффективного количе--
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/529,587 | 2017-07-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044411B1 true EA044411B1 (ru) | 2023-08-25 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6337170B2 (ja) | ネコの全身性疾患の予防又は治療の為のアンジオテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト | |
| JP7402907B2 (ja) | ネコの全身性疾患の予防又は治療用アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬 | |
| EA044411B1 (ru) | Антагонист рецептора ангиотензина ii для предотвращения или лечения системных заболеваний у котов | |
| AU2007304216B9 (en) | Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats |