CN103958465B - 苯基衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I‑1)中所有的符号和说明书具有相同的含义，其表示的化合物，具有两个环，特别是在特定取代位置含有苯氧基，具有高人S1P2拮抗活性。因此，该化合物可以作为S1P2介导的疾病，例如，血管收缩引起的疾病、纤维化和呼吸系统疾病等的治疗剂。

Description

苯基衍生物
技术领域
本发明涉及式(I-1)所示的化合物，及其盐、溶剂化物、N-氧化物或它们的前药(下文有时略记为本发明化合物)
[化学式1]
式中，所有的符号表示与上述符号相同的含义。
背景技术
神经鞘氨醇-1-磷酸“(2S，3R，4E)-2-氨基-3-羟基十八碳-4-烯基-1-磷酸；下文有时略记为S1P”是通过神经鞘脂类的细胞内代谢转换或者分泌的神经鞘氨醇激酶的细胞外作用而产生的脂类。已经指出，S1P作为细胞内的信使和细胞间的第二信使进行作用。
关于S1P受体中的S1P2(EDG-5/AGR16/H218)受体，已经报道证实其mRNA在心脏组织、肺、胃和小肠的高表达，以及冠状动脉硬化模型的颈动脉球囊损伤的小鼠模型中，内膜细胞中其mRNA的表达量和正常内膜细胞相比明显减少(参见专利文献1)。
另外，也有报道S1P受体(特别是S1P2受体)涉及门静脉高压，哮喘等(参见非专利文献1)。另外，公知这些受体涉及纤维化、癌症等的发病相关的组织生长因子(ConnectiveTissue Growth Factor；CTGF)的表达(参见非专利文献2)。
并且，作为本发明的现有技术，已知下面的化合物。
作为具有S1P2拮抗活性的化合物，公开了式(a)所示的吡唑吡啶化合物或其药学上可接受的盐，特异性的作用于S1P2受体，并作为纤维化治疗药有用(参见专利文献2)：
[化学式2]
式中，R1a，R2a以及R3a表示C1-8烷基等，R4a表示氢原子等；R5a和R6a相同或不同，表示氢原子、C1-8烷基、C1-6烷氧基，卤原子等；Xa表示-NH-、-O-、-CH2-等；Ya表示-NH-等；Za表示-CO-等；Wa表示-NH-等；环Aa表示芳基、杂芳基等(但是，摘选了各基团的定义)。
另外，作为具有S1P2拮抗活性的化合物，已知通式(b)表示的具有哌啶骨架的化合物(参见专利文献3)、以及具有氮杂环丁烷骨架的化合物(参见专利文献4)：
[化学式3]
Ab-Xb-Yb-Zb-Bb (b)
式中，Ab表示可以含有取代基的环基；Xb表示单键或主链的原子数为1-3的间隔基；Yb表示单键或主链的原子数为1-3的间隔基；Zb是单键或主链的原子数为1-3的间隔基；和Bb表示可以含有取代基的环基。
另一方面，作为丝氨酸蛋白酶抑制剂(参见专利文献5)，已知具有被两个环基取代的苯环骨架的化合物，例如通式(c)表示的化合物：
[化学式4]
式中，P1 c以及P2 c独立地表示化学键、或C1-3烷基；Ac表示CH、或N；Bc表示CH或N；R1 c表示氢原子、氨基、-NR4 c-CO-ZcR9 cR13 c等；R3 c表示-C(NR17 c)NH2、或当Ac为CH时R3 c也表示氨基C1-7烷基；R10 c、R14 c和R15 c独立地表示氢原子、卤素原子、C1-7烷基等；Qc表示氢原子、或卤原子；R4 c表示氢原子、或C1-7烷基；Zc为5-12元饱和、部分饱和、或芳香性单环或双环；R9 c和R13 c独立地表示氢原子、卤原子、C1-7烷基等；R2 c表示C1-7烷基、任选取代的苯基等；R17 c表示氢原子、-OH、C1-7烷氧基等(摘选了各基团的定义)。
没有现有技术文献公开或暗示本发明的在特定取代位置含有两个环基、特别是苯氧基的化合物明显提高人S1P2拮抗活性。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平6-234797号公报
专利文献2：WO01/98301
专利文献3：WO2004/002531
专利文献4：WO2005/063704
专利文献5：WO2010/133748
非专利文献1：Biochemical and Biophysical Research Communications，vol.320，No.3，754-759页，2004
非专利文献2：Molecular Cancer Research，vol.6，No.10，1649-1656页，2008
发明内容
发明要解决的问题
本发明要解决的问题是发明出专利文献3中化合物的不充分的人S1P2拮抗活性得以提高的化合物，进一步，作为医药品提供改善了溶解度的化合物。
用于解决问题的方法
为了解决上述问题，本发明人进行了能够发明出人S1P2拮抗活性得以提高的化合物的深刻研究，其结果发现，让人震惊的是在特定取代位置含有两个环基、特别是苯氧基的化合物，和专利文献3公开的化合物相比人S1P2拮抗活性明显提高，从而完成本发明。
因此，本发明涉及：
[1]式(I-1)表示的化合物
[化学式5]
式中，R1表示(1)任选被1-5个R21取代的C1-8烷基，(2)任选被1-5个R21取代的C2-8烯基，(3)任选被1-5个R21取代的C2-8炔基，(4)任选被1-5个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及卤原子中的取代基团取代的C3-7碳环，或(5)-CONR31R32；
R21表示(1)卤原子，(2)-OR22(其中R22表示(1)氢原子，(2)C1-4烷基或(3)C1-4卤代烷基)，(3)-NR23R24(其中R23和R24各自独立地表示(1)氢原子或(2)C1-4烷基)，或(4)氧代基团；
R31和R32各自独立地表示(1)氢原子，或(2)C1-4烷基；
R2表示(1)氢原子，(2)C1-4烷基，或(3)C1-4卤代烷基；
R3和R4各自独立地表示(1)卤原子，(2)C1-4烷基，(3)C1-4卤代烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)羟基，(6)-L-CONR6R7，(7)-L-SO2R8或(8)-L-COOR9；
R5表示(1)卤原子，(2)C1-4烷基，或(3)C1-4卤代烷基；L表示(1)化学键；(2)由化学式6表示的基团，(3)C2-4亚烯基，(4)-O-C2-4亚烯基，(5)氧原子，或(6)任选被C1-4烷基取代的氮原子，
[化学式6]
其中，A表示(1)化学键，或(2)氧原子；R12和R13各自独立地表示(1)氢原子，(2)C1-4烷基，(3)羟基，或(4)NH2，或(5)R12和R13与其键合的碳原子一起形成C3-7碳环；右边的箭头键合-CONR6R7、-SO2R8、或-COOR9；
R6和R7各自独立地表示(1)氢原子，(2)C1-4烷基，(3)C1-4卤代烷基，(4)羟基，(5)-CONR15R16，(6)-SO2NR15R16，(7)-COR17或(8)-SO2R17，或R6和R7与其键合的氮原子一起形成任选被羟基取代的4-7元含氮饱和杂环；
R8表示(1)C1-4烷基，(2)C1-4卤代烷基，或(3)NR10R11；
R9表示(1)氢原子，或(2)C1-8烷基；
R10和R11各自独立地表示(1)氢原子，(2)C1-4烷基，(3)-CONR15R16，(4)-SO2NR15R16，(5)-COR17，或(6)-SO2R17；
环1和环2各自独立地表示5-7元环基团；
R14表示(1)氢原子，或(2)羟基；
R15和R16各自独立地表示(1)氢原子，(2)C1-4烷基，或(3)5-7元环基团；
R17表示(1)C1-4烷基，或(2)5-7元环基团；
M1和M2各自独立地表示(1)化学键，(2)-C(O)-，(3)-O-，(4)-S-，(5)-C(O)O-，(6)-CH2O-，或(7)-C(O)NH-；
n表示1-2的整数；
m表示1-2的整数；
p表示0-5的整数；
q表示0-5的整数；
r表示0-4的整数；
t表示1-4的整数；
当p为2以上时，多个R3可相同或不同；
当q为2以上时，多个R4可相同或不同；
当r为2以上时，多个R5可相同或不同；
当t为2以上时，多个R12和R13可分别相同或不同；
[2]根据[1]中所述的化合物，其中，R14是羟基；
[3]根据[1]或[2]中所述的化合物，其中，M1和M2各自独立地为(1)-C(O)-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-C(O)O-，或(5)-CH2O-；
[4]根据[3]中所述的化合物，其中M1和M2为-O-；
[5]根据[1]中所述的化合物，其以式(I)表示：
[化学式7]
式中，所有的符号表示与上述符号相同的含义；
[6]根据[5]中所述的化合物，其中，R1为(1)任选被1-5个R21取代的C1-8烷基，或(2)任选被1-5个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤原子和三氟甲基的取代基团取代的C3-7碳环；
[7]根据[5]或[6]中所述的化合物，其中R2为氢原子；
[8]根据[5]-[7]中任一项所述的化合物，其中环1和环2各自独立地为(1)苯环，(2)环己烷，或(3)吡啶环。
[9]根据[1]-[8]中任一项所述的化合物，其为(1)4-(2-乙基丁基)-N-{3-[4-(乙基氨基甲酰基)苯氧基]-5-(4-氟苯氧基)苯基}-4-羟基-1-哌啶甲酰胺，(2)4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯甲酸，(3)4-(2-乙基丁基)-N-[3-(4-氟苯氧基)-5-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]苯氧基}苯基]-4-羟基-1-哌啶甲酰胺，(4)2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸，(5)1-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-羟基-4-(3-戊基)-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯基}环丙烷羧酸，(6)2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(3-羟基-3-异丁基-1-氮杂环丁基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸，(7)4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯甲酸，(8)2-{4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸或(9)2-(4-{[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯甲酰基]氧基}苯基)-2-甲基丙酸。
[10]药物组合物，其含有根据[1]中通式(I-1)表示的化合物及其盐、其溶剂化物、其N-氧化物、或它们的前药。
[11]根据[10]的药物组合物，其为S1P2拮抗剂。
[12]根据[10]的药物组合物，其为S1P2介导的疾病的预防剂和/或治疗剂。
[13]根据[12]中所述的药物组合物，其中S1P2介导的疾病为血管收缩引起的疾病、纤维化、呼吸系统疾病、动脉硬化、周围动脉闭塞性疾病、视网膜病、青光眼、老龄化黄斑变性、肾炎、糖尿病、血脂异常、肝炎、肝硬化、肝不全、神经障碍、风湿性关节炎、创伤、疼痛、荨麻疹、系统性红斑狼疮(SLE)或癌症；
[14]根据[13]中所述的药物组合物，其中血管收缩引起的疾病为脑血管收缩性疾病、心血管收缩性疾病、冠状动脉收缩性疾病、高血压、肺高血压、心肌梗塞、心绞痛、心律不齐、门静高血压、静脉曲张或缺血再灌注损伤；
[15]根据[13]中所述的药物组合物，其中纤维化为肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心肌纤维化或皮肤纤维化；
[16]根据[13]中所述的药物组合物，其中呼吸疾病为支气管哮喘、急性肺损伤、败血症或慢性阻塞性肺部疾病；
[17]一种预防和/或治疗S1P2介导的疾病的方法，包括给予哺乳动物有效量的根据[1]中通式(I-1)表示的化合物及其盐、其溶剂化物、其N-氧化物、或它们的前药。
[18]根据[1]中通式(I-1)表示的化合物及其盐、其溶剂化物、其N-氧化物、或它们的前药，其用于预防和/或治疗S1P2介导的疾病；以及
[19]根据[1]中通式(I-1)表示的化合物及其盐、其溶剂化物、其N-氧化物、或它们的前药在制备S1P2介导的疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途。
发明效果
本发明化合物对人S1P2具有高拮抗活性，对S1P2介导的疾病，例如，由血管收缩引起的疾病、纤维化的治疗有用。
附图说明
图1是本发明化合物(实施例A)晶体的X粉末衍射光谱图；
图2是本发明化合物(实施例A)晶体的差示扫描量热(DSC)图；
图3是本发明化合物(实施例B)晶体的X粉末衍射光谱图；
图4是本发明化合物(实施例B)晶体的差示扫描量热(DSC)图；
图5是本发明化合物(实施例C)晶体的X粉末衍射光谱图；
图6是本发明化合物(实施例C)晶体的差示扫描量热(DSC)图。
本发明的具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
在本发明中，卤原子是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，C1-8烷基是指包括直链或者支链的C1-8烷基，可列举例如：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、1-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、2-甲基-3-己基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、1-乙基-1-甲基丁基、1-甲基-2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1,1-二甲基戊基、1,1,3-三甲基丁基、1,1-二乙基丙基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3-乙基戊基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基、1,5-二甲基己基、1-乙基-4-甲基戊烷、1-丙基-3-甲基丁基、1,1-二甲基己基、1-乙基-1-甲基戊基或1,1-二乙基丁基。
在本发明中，C1-4烷基是指包括直链或支链的C1-4烷基，可列举例如：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明中，C1-4卤代烷基可列举：氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1-氟丙基、2-氯丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4,4,4-三氟丁基、或4-溴丁基。
在本发明中，C2-8烯基是指包括直链或支链的C2-8烯基，可列举例如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯基、辛烯基、辛二烯基、2-甲基丙烯-1-基，2-乙基-1-丁烯-1-基、2-甲基丁烯-2-基、或2-甲基戊烯-2-基。
在本发明中，C2-4亚烯基可列举：亚乙烯基、亚丙烯基、或亚丁烯基。
在本发明中，C2-8炔基是指包括直链或支链的C2-8炔基，可列举例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、己二炔基、庚炔基、庚二炔基、辛炔基、辛二炔基或3,3-二甲基-1-丁炔-1-基。
在本发明中，C1-4烷氧基可列举：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基，异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在本发明中，C3-7碳环是指C3-7单环碳环、部分饱和或全部饱和的C3-7碳环，可列举例如：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环丁二烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、或苯环。
在本发明中，C5-7碳环是指C5-7单环碳环、部分饱和或全部饱和的C5-7碳环，可列举例如：环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯或苯环。
在本发明中，4-7元含氮饱和杂环是指包含1-5个选自氧、氮和硫的杂原子，并且部分或完全饱和的4-7元单环杂环中必须含有一个或多个氮原子。可列举例如：氮杂环丁烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂、四氢氮杂、全氢氮杂、二氢二氮杂、四氢二氮杂、全氢二氮杂、二氢唑、四氢唑(唑烷)、二氢异唑、四氢异唑(异唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢二唑、四氢二唑(二唑烷)、二氢嗪、四氢嗪、二氢二嗪、四氢二嗪、二氢氧氮杂、四氢氧氮杂、全氢氧氮杂、二氢氧杂二氮杂、四氢氧杂二氮杂、全氢氧杂二氮杂、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫杂氮杂、四氢硫杂氮杂、全氢硫杂氮杂、二氢硫杂二氮杂、四氢硫杂二氮杂、全氢硫杂二氮杂、吗啉或硫代吗啉环。
在本发明中，5-7元环是指C5-7碳环和5-7元杂环。这里，C5-7碳环具有与上面相同的含义，5-7元杂环是指5-7元不饱和杂环或5-7元饱和杂环。作为5-7元杂环，可列举例如：吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂、四氢氮杂、全氢氮杂、二氢二氮杂、四氢二氮杂、全氢二氮杂、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢氧杂、四氢氧杂、全氢氧杂、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢硫杂、四氢硫杂、全氢硫杂、二氢唑、四氢唑(唑烷)、二氢异唑、四氢异唑(异唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢二唑、四氢二唑(二唑烷)、二氢嗪、四氢嗪、二氢二嗪、四氢二嗪、二氢氧氮杂、四氢氧氮杂、全氢氧氮杂、二氢氧杂二氮、四氢氧杂二氮、全氢氧杂二氮、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫氮杂、四氢硫氮杂、全氢硫氮杂、二氢硫杂二氮杂、四氢硫杂二氮杂、全氢硫杂二氮杂、吗啉、硫代吗啉、噻嗪、二氧戊环、二烷、二硫戊环、二噻烷、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、哌嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂、二氮杂、呋喃、吡喃、氧杂、噻吩、噻喃、硫杂、唑、异唑、噻唑、异噻唑、呋咱、二唑、嗪、二嗪、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮杂或硫二氮杂环。
在本发明中，R1优选为任选被1-5个R21取代的C1-8烷基，或任选被1-5个选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和卤原子的取代基取代的C3-7碳环，更优选为支链C1-8烷基或任选被1-5个选自卤原子和三氟甲基的取代基取代的苯、环丙烷、环戊烷、环己烷或环庚烷。这里，支链C1-8烷基优选为异丙基、异丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基或3-甲基戊基。
在本发明中，R2优选为氢原子。
在本发明中，R3优选为卤原子或-L-COOR9。
在本发明中，R4优选为卤原子或-L-COOR9。
在本发明中，R5优选为卤原子或C1-4烷基。
在本发明中，环1优选为苯、吡啶或环己烷，更优选为苯环。
在本发明中，环2优选为苯、吡啶或环己烷，更优选为苯环。
在本发明中，R14优选为羟基。
在本发明中，当M1表示-C(O)O-、-CH2O-、或-C(O)NH-时，各个基团键合的方向没有特别限定，但优选各个基团右边的化学键和环1键合。
在本发明中，当M2表示-C(O)O-、-CH2O-、或-C(O)NH-时，各个基团键合的位置没有特别限定，但优选各个基团右边的化学键和环2键合。
在本发明中，M1优选为-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、或-CH2O-，更优选为-O-。
在本发明中，M2优选为-C(O)-、-O-、-S-、-C(O)O-、或-CH2O-，更优选为-O-。
在本发明中，通式(I-1)表示的化合物中优选通式(I)表示的化合物。
在本发明中，作为优选的化合物，优选实施例中记载的化合物，更优选(1)4-(2-乙基丁基)-N-{3-[4-(乙基氨基甲酰基)苯氧基]-5-(4-氟苯氧基)苯基}-4-羟基-1-哌啶甲酰胺，(2)4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯甲酸，(3)4-(2-乙基丁基)-N-[3-(4-氟苯氧基)-5-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]苯氧基}苯基]-4-羟基-1-哌啶甲酰胺，(4)2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸，(5)1-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-羟基-4-(3-戊基)-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯基}环丙烷羧酸，(6)2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(3-羟基-3-异丁基-1-氮杂环丁基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸，(7)4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯甲酸，(8)2-{4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸或(9)2-(4-{[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯甲酰基]氧基}苯基)-2-甲基丙酸。
[异构体]
在本发明中，只要没有特别说明，异构体包含以上所有化合物。例如烷基包含直链和支链。另外，本发明包括由双键、环和稠环形成的几何异构体(E-、Z-、顺-和反-型)，由手性碳原子形成的光学异构体(R-、S-、α-和β-构型、对映异构体和非对映异构体)，具有旋光性的光学活性体(D-、L-、d-和1-型)，经色谱分离得到的极性化合物(高极性化合物和低极性化合物)，互变异构化合物，旋转异构体以及它们的任意比例的混合物，以及消旋混合物均包括在本发明中。另外，所有的由互变异构体而产生的异构体也包括在本发明中。
另外，本发明的光学异构体不仅包括100％纯粹的光学异构体，而且还包括纯度小于50％的其它光学异构体的光学异构体。
在本发明，只要没有特别说明时，以下符号对于该领域工作人员为公知的符号：
[化学式8]
化学式8表示键指向平面内(即α-构型)，
[化学式9]
化学式9表示键指向平面外(即β-构型)，
[化学式10]
化学式10表示α-构型、β-构型或这些构型的适当比例的混合物。
通式(I-1)表示的化合物通过公知的方法转化为相应的盐。盐优选水溶性盐。作为合适的盐，可列举例如：碱金属(钾，钠等)的盐，碱土金属(钙，镁等)的盐，铵盐，药学上可接受的有机胺(四甲基铵盐、三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙基胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、赖氨酸、精氨酸和N-甲基-D-葡糖胺等)的盐，酸加成盐(无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐等)以及有机酸盐(乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、葡糖醛酸盐和葡糖酸盐等)等)等。
通式(I-1)表示的化合物及其盐可以转化成溶剂化物。该溶剂化物优选为低毒性和水溶性的溶剂化物。作为合适的溶剂化物，可列举例如：与水和醇类(例如乙醇等)溶剂形成的溶剂化物。
通式(I-1)表示的化合物的N-氧化物是指通式(I-1)化合物的氮原子被氧化的化合物。另外，通式(I-1)表示的化合物的N-氧化物还可以是上述碱(碱土)金属盐、铵盐、有机铵盐、上述酸的加成盐。
另外，通式(I-1)表示的化合物的前药是指在生体内由于酶或胃酸等产生反应而转化成通式(I-1)表示的化合物。作为通式(I-1)表示的化合物的前药，可列举例如：当通式(I-1)表示的化合物具有羟基时，该羟基的被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化(例如本发明化合物的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰基化、三甲基乙酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲氨基甲基羰基化等)；通式(I-1)表示的化合物的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如通式(I-1)表示的化合物的羧基被乙酯化、异丙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲氨基甲基酯化、三甲基乙酰氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基乙基酯化、甲基酰胺化的化合物等)等。这些化合物可以通过公知的方法制备。另外，通式(I-1)表示的化合物的前药可以是水合物或非水合物中的任一种。另外，通式(I-1)表示的化合物的前药可以是如广川书店1990年刊《医药品的开发》第7卷《分子设计》中第163-198页记载的内容，在生理条件下转化成通式(I-1)表示化合物。通式(I-1)表示的化合物还可以用放射性同位素(例如，2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、36Cl、123I、125I等)等进行标记。
[本发明化合物的制备方法]
本发明化合物可以通过公知的方法制备，例如，适当改良Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，2nd Edition(RichardC.Larock，John Wiley&Sons Inc.1999)中记载的方法、或实施例所述的方法，以及组合使用这些方法来进行制备。
通式(I)化合物中，R2为氢原子，即，通式(I-A)(式中，所有的符号表示与上述符号相同的含义)表示的化合物通过下面反应流程式1制备：
[化学式11]
[化学式12]
式中，T表示具有羰基的氨基保护基(例如2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)，苯氧羰基，对硝基苯氧羰基等)；X1，X2和X3各自独立地表示卤原子，X1，X2和X3可以相同或不同；其他符号表示与上述符号相同的含义。
在反应流程式1中，反应1是通式(A)表示的化合物和通式(II)表示的化合物之间进行的醚化反应。该醚化反应是公知的，例如在有机溶剂(N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁醚等)中，在碱金属的氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱金属的氢化物(氢化钠等)、碱土金属的氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)、磷酸盐(磷酸钾等)或碳酸盐(碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾等)、或它们的水溶液、或上述物质的混合物的存在下，在0-100℃下进行。
在反应流程式1中，反应2和反应1一样，是通式(B)表示的化合物和通式(III)表示的化合物之间进行的醚化反应。
在反应流程式1中，反应3是通式(C)表示的化合物进行硝基的还原反应。硝基的还原反应是公知的，例如按照下面记载的方法进行。
(1)例如，在溶剂“醚类(四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二乙醚等)、醇类(甲醇、乙醇等)、苯类(苯、甲苯等)、酮类(丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(乙腈等)、酰胺类(二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或上述两种以上的混合溶剂”中，在加氢催化剂(钯-碳、钯黑、钯、氢氧化钯、二氧化铂、铂-碳、镊、雷尼镊、氯化钌等)存在下，在存在或不存在酸(盐酸、硫酸、次氯酸、硼酸、四氟硼酸、乙酸、对甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸、甲酸等)的条件下，在常压或加压的氢气氛围中，在甲酸铵或肼的存在下，在温度0-200℃下进行反应。
(2)例如，在可与水混溶的溶剂(乙醇、甲醇、四氢呋喃等)中，在存在或不存在酸(盐酸、氢溴酸、氯化铵、乙酸、甲酸铵等)的条件下，使用金属试剂(锌、铁、锡、氯化锡、氯化铁、钐、铟、硼氢化钠-氯化镍等)，在温度0-150℃下进行反应。
在反应流程式1中，反应4是公知的，在通式(D)表示的化合物和通式(IV)表示的化合物之间进行，例如，通式(IV)表示的化合物，在碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺等)存在下和通式(D)表示的化合物，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃等)中、0-40℃下进行反应。通式(IV)表示的化合物也能够在有机溶剂(乙酸乙酯、二烷、四氢呋喃等)中，使用碱性水溶液(碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液等)和通式(D)表示的化合物在0-40℃下进行反应。
在反应流程式1中，反应5是公知的，在通式(E)表示的化合物和式(V)表示的化合物之间进行，例如，通式(E)表示的化合物在碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺等)存在下，和式(V)表示的化合物在有机溶剂(N,N-二甲基乙酰胺、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃等)中，在0℃～回流温度之间进行反应。
在反应流程式1中，当各通式表示的化合物具有保护基的情况下，例如，当R3或R4被保护时，根据需要可进行脱保护反应。该保护基的脱保护反应是公知的，可通过下面的方法进行。例如可列举：(1)碱性水解脱保护反应，(2)酸性条件下的脱保护反应，(3)水解脱保护反应，(4)甲硅烷基的脱保护反应，(5)使用金属的脱保护反应，(6)使用金属络合物的脱保护反应等。
对这些方法进行具体说明：
(1)碱性水解脱保护反应，例如，在有机溶剂(例如，甲醇、四氢呋喃和二烷等)中，使用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钡和氢氧化钙等)、碳酸盐(例如碳酸钠和碳酸钾等)、或它们的水溶液、或上述物质的混合物，在0-40℃下进行。
(2)酸性条件下的脱保护反应，例如，在有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二烷、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、四氢呋喃和苯甲醚等)中，在有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等)、无机酸(例如盐酸和硫酸等)、或它们的混合物(例如氢溴酸/乙酸等)中，在存在或不存在2,2,2-三氟乙醇下，在0-100℃下进行。
(3)水解脱保护反应，例如，在溶剂(例如，醚类(例如，四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷和二乙醚等)、醇类(例如，甲醇和乙醇等)、苯类(例如，苯和甲苯等)、酮类(例如，丙酮和甲基乙基酮等)、腈类(例如乙腈等)、酰胺类(例如，N,N-二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或上述两种以上的混合溶剂)中，在催化剂(例如钯-碳、钯黑、氢氧化钯-碳、氧化铂、雷尼镊等)的存在下，在常压或加压的氢气氛围中，在甲酸铵的存在下，在0-200℃进行。
(4)甲硅烷基的脱保护反应，例如，在可与水混溶的有机溶剂(例如，四氢呋喃和乙腈等)中，使用四丁基氟化铵在0-40℃进行。另外，例如，反应在有机酸(例如，乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等)或无机酸(例如，盐酸和硫酸等)或它们的混合物(例如氢溴酸/乙酸等)中，在-10-100℃下进行。
(5)使用金属的脱保护反应，例如，在酸性溶剂(例如，乙酸、pH4.2-7.2的缓冲液、或这些溶液和四氢呋喃等有机溶剂的混合液)中，在锌粉存在下，根据需要同时施加超声波，在0-40℃进行。
(6)使用金属络合物的脱保护反应，例如，在有机溶剂(例如，二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二烷和乙醇等)、水或它们的混合溶剂中，在存在有捕捉剂(例如，三丁基氢化锡、三乙基硅烷、双甲酮、吗啉、二乙基胺和吡咯烷等)、有机酸(例如，乙酸、甲酸和2-乙基己酸等)和/或有机酸盐(例如，2-乙基己酸钠和2-乙基己酸钾等)下，在存在或不存在膦试剂(例如，三苯基膦)下，使用金属络合物(例如，四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、乙酸钯(II)和三(三苯基膦)氯化铑(I)等)，在0-40℃下反应。
另外，除上述以外，例如，按照T.W.Greene,Protective Groups in OrganicSynthesis,Wiley,New York,1999记载的方法进行脱保护反应。
作为羟基保护基，可列举例如：甲基、三苯甲基、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-四氢吡喃基(THP)、三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、乙酰基(Ac)、三甲基乙酰基、苯甲酰基、苄基(Bn)、对甲氧苄基、烯丙氧羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)等。
作为氨基的保护基，可列举例如，苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧羰基(Bpoc)、三氟乙酰基、9-芴基甲氧羰基、苄基(Bn)、对甲氧苄基、苄氧甲基(BOM)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)等。
作为羟基和氨基的保护基，除上述以外，只要其能够容易地且选择性地脱离则没有特别限定。例如，可以使用在T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999中记载的保护基。
本说明书中的各反应中，作为起始原料所使用的化合物，例如，通式(A)、(II)、(III)、(IV)和(V)是公知化合物，或按照公知的方法容易制备的化合物。
本说明书中的各反应中，伴随加热的反应对本领域技术人员而言公知利用水浴、油浴、沙浴或微波来进行。
本说明书中的各反应中，可以使用负载在高分子聚合物的固相载体试剂(例如，聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯和聚乙二醇等)。
本说明书中的各反应中，反应产物可以通过常规纯化方法进行纯化，例如，常压或减压蒸馏、使用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱、薄层色谱、离子交换树脂、清除树脂或柱色谱或清洗和重结晶。可在每个反应结束后进行纯化，或在多个反应结束之后进行纯化。
[毒性]
本发明化合物的毒性足够低，因此，作为药物可以安全地使用。
[药物应用]
本发明化合物具有S1P2拮抗活性，因此，作为S1P2介导的疾病的预防剂和/或治疗剂有用。S1P2介导的疾病包括血管收缩引起的疾病、纤维化、呼吸系统疾病、动脉硬化、周围动脉闭塞性疾病、视网膜病、青光眼、加龄黄斑变性、肾炎、糖尿病、血脂异常、肝炎、肝硬化、肝衰竭、神经障碍、风湿性关节炎、创伤、疼痛、荨麻疹、系统性红斑狼疮(SLE)或癌症等。
在本发明中，作为血管收缩导致的疾病，可列举，脑血管收缩性疾病、心血管收缩性疾病、冠状动脉收缩性疾病、高血压、肺高血压、心肌梗塞、心绞痛、心律不齐、门静高血压、静脉曲张或缺血再灌注损伤等。
在本发明中，作为纤维化，可列举例如：肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心肌纤维化、皮肤纤维化等。
在本发明中，作为呼吸疾病，可列举例如：支气管哮喘、急性肺损伤、脓血症、慢性阻塞性肺部疾病等。
本发明化合物具有以下效果，因此，作为组合使用药物可以组合其它药物给药，
1)本发明的化合物补充和/或提高组合使用的化合物的预防和/或治疗效果；
2)本发明的化合物改善组合使用的化合物的体内动态分布/吸收，降低其给药量；和/或
3)本发明的化合物减轻组合使用的化合物的副作用。
本发明化合物和其它药物的组合使用药物，可以在1个制剂中将两组分配合为复合剂进行给药，或者分别制成制剂单独给药。分别制成制剂单独给药的情况下，包括同时给药或按时间差给药。另外，按时间差给药可以先给药本发明化合物接着给药其它药物，也可以先给药其它药物接着给药本发明的化合物。每种药物的给药方法可以相同也可以不同。
只要本发明化合物能够补充和/或增强上述组合使用药物的预防和/或治疗效果，则对组合使用药物产生预防和/或治疗效果的疾病没有限制。
作为其他药物，本发明化合物用于补充和/或提高其对血管收缩引起的疾病的预防和/或治疗效果，可列举例如，钙拮抗剂、血栓溶解剂、血栓素合成酶抑制剂、内皮素拮抗剂、抗氧化剂、自由基清除剂、PARP抑制剂、星形胶质细胞功能改善剂、Rho激酶抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂、磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂、前列腺素(下面有时略记为PG或PG类)、醛甾酮拮抗剂、内皮素拮抗剂、前列腺环素制剂、硝酸剂、β-阻断剂、血管扩张剂等。
作为其他药物，本发明化合物用于补充和/或提高其对治疗纤维化疾病的预防和/或治疗效果，可列举例如，类固醇剂、免疫抑制剂、TGF-β抑制剂、PDE5抑制剂等。
作为其他药物，本发明化合物用于补充和/或提高其对治疗呼吸疾病的预防和/或治疗效果，可列举例如，PDE4抑制剂、类固醇剂、β激动剂、白三烯受体拮抗剂、血栓素合成酶抑制剂、血栓素A2受体抑制剂、介质释放抑制剂、抗组胺剂、黄嘌呤衍生物、抗胆碱剂、细胞因子抑制剂、PG类、毛喉素制剂、弹性蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、祛痰剂、抗生素等。
作为钙拮抗剂，可列举例如，硝苯地平、盐酸贝尼地平、盐酸地尔硫卓、盐酸维拉帕米、尼索地平、尼群地平、盐酸苄普地尔、苯磺酸氨氯地平、盐酸洛美利嗪、盐酸依福地平等。
作为血栓溶解剂，可列举例如，阿替普酶、尿激酶、替索激酶(tisokinase)、那沙普酶、那替普酶、组织溶酶原激活剂、帕米普酶、孟替普酶等。
作为血栓素合成酶抑制剂，可列举例如，盐酸奥扎格雷、咪曲司特钠等。
作为自由基清除剂，可列举例如，依达拉奉等。
作为PARP抑制剂，可列举例如，3-氨基苯甲酰胺、1，3，7-三甲基黄嘌呤、PD-141076和PD-141703等。
作为星形胶质细胞功能改善剂，可列举例如，ONO-2506等。
作为Rho激酶抑制剂，可列举例如，盐酸法舒地尔等。
作为血管紧张素II拮抗剂，可列举例如，氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、依贝沙坦、奥美沙坦、替米沙坦等。
作为血管紧张素转化酶抑制剂，可列举例如，阿拉普利、盐酸咪达普利、盐酸喹那普利、盐酸替莫普利、盐酸地拉普利、盐酸贝那普利、卡托普利、群多普利、培哚普利叔丁胺盐、马来酸依那普利、赖诺普利等。
作为利尿剂，可列举例如，甘露糖醇、呋塞米、乙酰唑胺、双氯非那胺、甲醋唑胺、三氯噻嗪、美夫西特、螺内酯、氨茶碱等。
作为PDE4抑制剂，可列举例如，咯利普立、西洛司特、Bay19-8004、NIK-616、罗氟司特、西潘茶碱、阿替唑兰(atizoram)、SCH-351591、YM-976、V-11294A、PD-168787、ONO-6126、D-4396、IC-485等。
作为前列腺素类(PG)，可列举例如，前列腺素受体激动剂和前列腺素受体拮抗剂等。
作为前列腺素(PG)受体，可列举例如，PGE受体(EP1、EP2、EP3和EP4)、PGD受体(DP和CRTH2)、PGF受体(FP)、PGI受体(IP)、血栓素受体(TP)等。
作为醛甾酮拮抗剂，可列举例如，屈螺酮、甲吡酮、坎利酸钾、坎利酮、依普利酮、ZK-91587等。
作为前列腺环素制剂，可列举例如，曲前列环素钠、依前列醇钠、贝前列素钠等。
作为硝酸酯，可列举例如，括亚硝酸戊酯、硝酸甘油、硝酸异山梨酯等。
作为β-阻断剂，可列举例如，盐酸阿普洛尔、盐酸布拉洛尔、盐酸布非洛尔、盐酸氧烯洛尔、阿替洛尔、富马酸比索洛尔、盐酸倍他洛尔、盐酸贝凡洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸塞利洛尔、尼普地洛、盐酸替利洛尔、纳多洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸茚诺洛尔、盐酸卡替洛尔、吲哚洛尔、盐酸布尼洛尔、盐酸兰地洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸阿罗洛尔、卡维地洛、马来酸噻吗洛尔等。
作为血管扩张剂，可列举例如，盐酸地尔硫卓、盐酸曲美他嗪、潘生丁、etanofenhydrochloride、盐酸地拉卓、曲匹地尔、尼可地尔等。
作为甾体的经口药或注射药，可列举例如，乙酸可的松、氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、乙酸氟氢可的松、氢化泼尼松、氢化泼尼松乙酸酯、氢化泼尼松琥珀酸钠、丁基乙酸氢化泼尼松、氢化泼尼松磷酸钠、卤泼尼松乙酸酯、甲氢化泼尼松、乙酸甲氢化泼尼松、甲氢化泼尼松琥珀酸钠、氟羟氢化泼尼松、乙酸氟羟氢化泼尼松、氟羟氢化泼尼松双乙酸酯、丙酮缩氟羟氢化泼尼松、地塞米松、乙酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、地塞米松棕榈酸酯、帕拉米松乙酸酯、倍他米松等。例如，作为吸入剂的甾体，可列举例如，丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、氟尼缩松、氟羟氢化泼尼松、ST-126P、环索奈德、dexamethasone palomithionate、糠酸莫米松、硫酸普拉睾酮、地夫可特、磺庚甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠等。
作为免疫抑制剂，可列举例如，硫唑嘌呤、咪唑立宾、甲氨蝶呤、霉酚酸莫非替克、环磷酰胺、环孢菌素A、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、泼尼松龙、甲基强的松龙、莫罗单抗-CD3、抗人淋巴细胞球蛋白、晶状去氧精胍啉等。
作为PDE5抑制剂，可列举例如，西地那非、他达那非、伐地那非、乌地那非等。
作为β激动剂，可列举例如，氢溴酸非诺特罗、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林、富马酸福莫特罗、羟萘酸沙美特罗、硫酸异丙肾上腺素、硫酸奥西那林、硫酸氯丙那林、肾上腺素、盐酸曲托喹酚、hexoprenaline mesyl sulphate、盐酸丙卡特罗、盐酸妥洛特罗、妥洛特罗、盐酸吡布特罗、盐酸克仑特罗、盐酸马布特罗、盐酸利托君、班布特罗、盐酸多培沙明、酒石酸美卢群、AR-C68397、左沙丁胺醇、R,R-福莫特罗、KUR-1246、KUL-7211、AR-C89855、S-1319等。
作为白细胞三烯受体拮抗剂，可列举例如，普仑司特水合物、孟鲁司特钠、扎鲁司特、塞曲司特等。
作为血栓素A2受体抑制剂，可列举例如，塞曲司特、雷马曲班、多米曲班钙水合物等。
作为介质释放抑制剂，可列举例如，曲尼司特、色甘酸钠、氨来呫诺、瑞吡司特、异丁司特、他扎司特、吡嘧司特钾等。
作为抗组胺剂，可列举例如，富马酸酮替芬、美喹他嗪、盐酸氮卓斯汀、奥沙米特、特非那定、富马酸依美斯汀、盐酸依匹斯汀、阿司咪唑、依巴斯汀、盐酸西替利嗪、贝他斯汀、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、盐酸奥洛他定、TAK-427、ZCR-2060、NIP-530、糠酸莫米松、咪唑斯汀、BP-294、安多司特、金诺芬、阿伐斯汀等。
作为黄嘌呤衍生物，可列举例如，氨茶碱、茶碱、多索茶碱、西潘茶碱、二羟丙茶碱等。
作为抗胆碱剂，可列举例如，异丙托溴铵、溴化氧托品、氟托溴铵、西托溴铵、替米维林、噻托溴铵、瑞伐托酯等。
作为细胞因子抑制剂，可列举例如，甲磺司特等。
作为弹性蛋白酶抑制剂可以包括ONO-5046、ONO-6818、MR-889、PBI-1101、EPI-HNE-4、R-665等。
作为祛痰剂，可列举例如，小茴香氨酒精、碳酸氢钠、盐酸溴己新、羧甲司坦、盐酸氨溴索、羧甲半胱氨酸、盐酸氨溴索、盐酸氨溴索持续释放制剂、半胱氨酸甲酯盐酸盐、乙酰半胱氨酸、L-乙基半胱氨酸盐酸盐、泰洛沙泊等。
作为抗生素，可列举例如，头孢呋辛钠、美罗培南三水合物、硫酸奈替米星、硫酸西索米星、头孢布烯、PA-1806、IB-367、妥布霉素、PA-1420、多柔比星、硫酸阿司米星、盐酸头孢他美酯等。例如，用于呼吸的抗生素可以包括PA-1806、IB-367、妥布霉素、PA-1420、阿霉素、硫酸阿司米星、盐酸头孢他美酯等。
另外，作为和本发明化合物组合的组合使用药物不仅包括已知的化合物，而且包括将来发现的化合物。
本发明化合物通常通过经口或非经口的形式进行全身或局部给药。作为经口制剂，可列举例如，内服液体制剂(例如，煎剂、糖浆、药学上可接受的水剂、混悬剂和乳剂)，经口固体制剂(例如，片剂(包括舌下片和口腔崩解片)、丸剂、胶囊(包括硬胶囊、软胶囊、明胶胶囊和微胶囊)、散剂、颗粒剂和片剂)等。作为非经口制剂，可列举例如，液体(例如，注射剂(皮下注射剂、静脉注射剂、肌肉注射剂、腹腔注射剂和点滴剂等)、滴眼剂(例如，水溶液眼药(水溶液眼剂、水溶液混悬液眼剂、粘性眼剂和可溶解眼剂等)、非水溶液眼剂(非水溶液眼剂、非水溶液混悬液眼剂等)等)，外用制剂(例如软膏(眼用软膏等))、滴耳剂等。这些制剂包括控释制剂，例如快速释放制剂或缓释制剂。这些制剂可根据已知的方法制备，例如，日本药典记载的方法等。
作为经口制剂的内服液体制剂，例如，通过溶解、混悬或乳化活性成分至通常用的稀释液(例如纯净水、乙醇和它们的混合液等)中来制备。液体制剂还可以包含润湿剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、增香剂、香料、防腐剂或缓冲剂等。
作为经口制剂的内服固体制剂，例如，可将活性成分以下辅料混合：赋形剂(例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微晶纤维素和淀粉等)，粘结剂(例如，羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和硅酸铝镁等)，崩解剂(例如，羧甲基纤维素钙等)，润滑剂(例如，硬脂酸镁等)，稳定剂，及助溶剂(例如谷氨酸和天冬氨酸等)等，按照常规的方法制备。另外，根据需要，固体制剂可涂敷包衣剂(例如蔗糖、明胶、羟丙基纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等)，可以涂敷两层以上。
作为非经口制剂的外用制剂，通过已知的方法或常规使用的配方来制备。例如，软膏剂通过研磨、或熔融在基料中来制备。软膏剂基料选自公知或常规的材料。例如，选自高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(例如，己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯等)、蜡(例如，蜂蜡、鲸蜡和地蜡等)、表面活性剂(例如，聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)，高级醇(例如，鲸蜡醇、硬脂醇、十六十八醇等)、硅油(例如，二甲基聚硅氧烷等)、烃类(例如，亲水性凡士林、白凡士林、精制羊毛脂和液体石蜡等)，二醇类(例如亚乙基二醇、二亚乙基二醇、亚丙基二醇、聚亚乙基二醇和聚乙二醇(macrogol)等)、植物油(例如，蓖麻油、橄榄油、芝麻油和松节油等)、动物油(例如，貂油、蛋黄油、角鲨烷和角鲨烯等)、水、吸收促进剂和皮疹预防剂，可单独使用也可混合2种以上使用。该制剂还可以包含保湿剂、防腐剂、稳定剂、抗氧剂和香料等。
作为非经口制剂的注射剂，可列举例如，溶液剂、混悬剂、乳剂或使用时溶解或混悬在溶剂中使用的固体注射剂。注射剂，例如，通过使活性成分溶解、悬浮或乳化在溶剂中使用。作为溶剂，可包含例如，注射用蒸馏水、生理盐水、植物油、亚丙基二醇、聚亚乙基二醇、例如乙醇的醇类等及它们的组合。注射剂还包括稳定剂、增溶剂(例如谷氨酸、天冬氨酸、聚山梨酯80(注册商标)等)、混悬剂、乳化剂、无痛剂、缓冲剂和防腐剂等。上述注射剂可在最终步骤灭菌、或者通过无菌工艺来制备。另外，无菌固体制剂，例如，制备冷冻干燥制剂，并在其使用前溶解在灭菌或无菌的注射用蒸馏水及其它溶剂中使用。
当本发明化合物、或者本发明化合物与其它共同使用的药剂用于上述目的时，通常以经口或非经口的形式进行全身或者局部给药。给药剂量可以根据年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、处理时间等不同，但通常以成人每人每次lng至1000mg的剂量，进行每日1次至数次经口给药；或者每人每次以0.1ng至10mg的剂量，进行每日1次至数次非经口给药；或者在每日1至24小时的范围内连续地进行静脉给药。如上所述，给药剂量因各种条件而变化，因此，有时存在比上述给药量少的量就足够的情况，或者有时存在需要超过上述范围的给药量的情况。
实施例
以下通过实施例对本发明进行详细说明，但本发明并不限于这些实施例。
通过色谱分离的部分以及表示在TLC的括号内的溶剂表示使用的洗脱剂或展开剂，比例表示体积比。
NMR部分表示的括号表示用于测定的溶剂。
本说明书中所使用的化合物，使用按照一般的IUPAC规则进行命名的计算机程序、Advanced Chemistry Development公司的ACD/Name(注册商标)、或者根据IUPAC规则进行命名。
实施例1：[4-(苄氧基)苯基]乙酸甲酯
在室温下，将溶解在N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(1L)中的[4-(羟基苯基)]乙酸甲酯(202g)和碳酸钾(233g)加入到3L梨形蒸发瓶中。在室温下向该溶液中加入苄基氯(117mL)并搅拌，然后加热到60℃并搅拌16个小时。将该反应溶液冷却到室温，用甲基叔丁醚(MTBE)(1.3L)稀释，加入水(3L)，萃取有机层。得到的有机层用1N氢氧化钠水溶液清洗3次，继续用水、饱和氯化钠溶液清洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到具有下列物理特性的标题化合物(245g)。
TLC:Rf0.68(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ3.56(3H),3.68(3H),5.05(2H),6.93(3H),7.19(2H),7.26-7.50(5H)。
实施例2：2-[4-(苄氧基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯
在氩气氛下，将溶解于四氢呋喃(THF)(260mL)中的实施例1中制备得到的化合物(66.5g)加入到1L的四颈烧瓶中。溶液冷却至-10℃，维持反应液的内部温度在-10～-7.5℃，并依次加入碘甲烷(8.1mL)、以及1.53M的叔丁醇钾(85mL)的THF溶液。重复8次该项操作，然后在-10℃下搅拌10分钟，缓慢滴加乙酸(50.5mL)。溶液用2N氢氧化钠水溶液和饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯、己烷萃取。萃取液用水、饱和氯化钠溶液清洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。加入活性碳(4g)，混合液在室温下搅拌30分钟后，过滤活性碳，减压蒸馏除去溶剂，得到具有下列物理特性的标题化合物(73.0g)。
TLC:Rf0.54(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ1.55(6H),3.64(3H),5.05(2H),6.93(2H),7.26(2H),7.30-7.48(5H)。
实施例3：2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
在氩气氛下，将实施例2中制备的化合物(72.0g)和甲醇(420mL)以及乙酸乙酯(150mL)的混合溶液加入到2L的梨形蒸发烧瓶中。用氩气吹扫后，加入20％的钯碳(7.60g)。将烧瓶脱气并充入氢气。室温下剧烈搅拌4小时。反应体系内用氩气吹扫，用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯清洗。减压蒸馏除去滤液，然后用乙酸乙酯(150mL)、以及己烷(50mL)稀释。然后，将稀释的溶液用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到灰白色固体(50g)。在加热条件下，将固体溶于乙酸乙酯(70mL)中，然后加入己烷(700mL)，在室温下搅拌。过滤收集析出的固体，用己烷/乙酸乙酯(10:1)清洗、并干燥，得到具有下列物理特性的标题化合物(41.1g)。
TLC:Rf0.27(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ1.55(6H),3.65(3H),6.77(2H),7.19(2H)。
实施例4：2-[4-(3-氟-5-硝基苯氧基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯
在氩气氛和室温下，将实施例3中制备的化合物(41.1g)和磷酸钾(81.5g)加入到500mL的梨形蒸发烧瓶中。向反应体系内加入溶解于DMA(128mL)的1,3-二氟-5-硝基苯(30.6g)并搅拌。然后将反应体系加热到70℃并搅拌6.5小时。将反应溶液冷却至室温，用MTBE(150mL)稀释，加入冰水(150mL)进行搅拌。进一步加入MTBE和水来萃取有机层。向水层加入MTBE和水来萃取有机层。收集有机层，用1N氢氧化钠水溶液清洗两次，接着用饱和氯化钠溶液清洗，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到具有下列物理特性的标题化合物(66.0g)。
TLC:Rf0.68(己烷:乙酸乙酯＝3:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ1.62(6H),3.69(3H),6.91(2H),6.96-7.08(4H),7.40(2H),7.65(1H)。
实施例5：2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸甲酯
在氩气氛和室温下，将溶解于DMA(130mL)中的实施例4中制备的化合物(64g)，4-氟苯酚(40g)和磷酸钾(102g)加入到500mL的梨形蒸发烧瓶中，然后搅拌。然后将该溶液加热至100℃并搅拌10小时。将反应液冷却至室温，用MTBE(200mL)稀释，加入冰水(400mL)并搅拌。进一步，反应液用MTBE、1N氢氧化钠水溶液和水清洗。水层用MTBE萃取两次。收集有机层，用1N氢氧化钠水溶液清洗两次，然后用水、饱和氯化钠溶液洗清洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。向得到残留物中加入乙醇(104mL)，加热溶解。向该溶液中缓慢加入己烷(520mL)并在室温下搅拌使固体析出。利用Kiriyama漏斗(#5B-φ95)滤取，用己烷/乙醇(10:1)清洗，在50℃下减压干燥残留物。得到具有下列物理特性的标题化合物(54.8g)。
TLC:Rf0.57(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ1.60(6H),3.68(3H),6.91(1H),6.91(1H),6.98-7.14(4H),7.36(1H),7.39(1H),7.40(1H),7.46(1H)。
实施例6：2-{4-[3-氨基-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸甲酯
在氩气氛下，将实施例5中制备的化合物(53.6g)加入500mL的梨形蒸发烧瓶中，并加入甲醇(50mL)和乙酸乙酯(175mL)的混合溶液。加热混合物至溶解，向烧瓶中吹扫氩气，然后加入5％的钯碳(10.8g)。脱气并充入氢气。室温下将烧瓶剧烈搅拌3小时。向反应体系内吹扫氩气，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯清洗。得到滤液通过减压蒸馏除去，得到具有下列物理特性的标题化合物(43.9g)。
TLC:Rf0.13(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ1.57(6H),3.66(3H),3.69(NH,2H),5.97(1H),6.02(2H),6.96(2H),6.99(2H),7.01(2H),7.28(2H)。
实施例7：2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(2,2,2-三氯乙氧基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸甲酯
在氩气氛和室温下，将溶解于乙酸乙酯(111mL)中的实施例6中制备的化合物(43.9g)和碳酸氢钠(18.6g)加入到500mL的梨形蒸发烧瓶中。冷却至0℃，用15分钟将氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(15.7mL)滴加完毕使内部温度不超过10℃。然后，室温下搅拌60分钟，通过薄层色谱法确定氯甲酸2,2,2-三氯乙酯消耗完后，向反应溶液中加入水并搅拌。并加入己烷使固体析出。通过Kiriyama漏斗(#5B-φ95)过滤收集沉淀，用水和己烷/乙酸乙酯(3:1)清洗，在50℃下减压干燥得到的残留物。得到具有下列物理特性的标题化合物(58.5g)。
TLC:Rf0.45(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ1.58(6H),3.66(3H),4.77(2H),6.36(1H),6.73(1H),6.78(br,1H),6.82(br,1H),6.93-7.10(6H),7.31(2H)。
实施例8：2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸甲酯
在氩气氛和室温下，在500mL的梨形蒸发烧瓶中，将实施例7中制备的化合物(26.6g)溶解于DMA(31mL)，加入4-异丁基-4-哌啶醇(9.53g)并搅拌。然后加热至90℃并搅拌2小时。进一步，加入4-异丁基-4-哌啶醇(1.45g)、和二异丙基乙基胺(818μL)搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，用MTBE稀释，加入冰水萃取有机层。用MTBE萃取得到的水层。收集有机层，用1N盐酸水溶液清洗2次，用1N氢氧化钠水溶液清洗3次，用水、饱和氯化钠溶液清洗3次，然后无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到具有下列物理特性的标题化合物(24.8g)。
TLC:Rf0.46(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ0.97(6H),1.05(1H),1.41(2H),1.50-1.70(10H),1.75-1.90(1H),3.20-3.35(2H),3.66(3H),3.70-3.80(2H),6.25-6.35(2H),6.71(1H),6.81(1H),6.90-7.05(6H),7.29(2H)。
实施例9：2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丙基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
[化学式13]
在室温下，在1L的梨形蒸发烧瓶中，将实施例8中制备的化合物(24.8g)溶解于甲醇(150mL)和THF(150mL)的混合溶液中并搅拌。然后将溶液加热到45℃，缓慢加入1N氢氧化钠水溶液(107mL)并在45℃下搅拌过晚。加入2N氢氧化钠水溶液(20mL)。搅拌1小时后，减压蒸馏除去溶剂，溶液继续在45℃下搅拌1.5小时。然后再加入2N氢氧化钠水溶液(12mL)，并在55℃下搅拌45分钟。冷却至0℃，加入冰和5N盐酸水溶液直到反应体系内为酸性(pH＝2)。用乙酸乙酯稀释并萃取。进一步，用饱和氯化钠溶液清洗有机层，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝65:35→44:56→30:70)。得到具有下列物理特性的标题化合物(20g)。
TLC:Rf0.53(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.28-7.33(m,2H),6.94-7.01(m,4H),6.89-6.93(m,2H),6.80(t,1H),6.61(t,1H),6.25(t,1H),3.60-3.73(m,2H),3.12-3.25(m,2H),1.71-1.85(m,1H),1.46-1.59(m,10H),1.34(d,2H),0.92(d,6H)。
实施例9(1)～9(64)
使用1,3-二氟-5-硝基苯；实施例3中制备的化合物或其相应的苯酚衍生物；4-氟苯酚或其相应的苯酚衍生物；氯甲酸2,2,2-三氯乙酯；以及4-异丁基-4-哌啶醇或其相应的哌啶衍生物，通过采用与实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例8→实施例9相同目的的操作得到下面实施例的化合物。
实施例9(1)：4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯甲酸
[化学式14]
TLC:Rf0.28(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ8.01(d,2H)7.18-6.99(m,6H)6.94-6.87(m,2H)6.29(t,1H)3.90-3.75(m,2H)3.28-3.15(m,2H)1.63-1.47(m,4H)1.45-1.26(m,7H)0.87(t,6H)。
实施例9(2)：4-[3-({[4-(4-溴苯基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.38(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.63(s,1H),7.95(d,2H),7.48(d,2H),7.41(d,2H),7.24(t,2H),7.15-7.07(m,5H),7.02(dd,1H),6.31(dd,1H),5.18(s,1H),3.98-3.94(m,2H),3.17-3.10(m,2H),1.83-1.76(m,2H),1.57-1.53(m,2H)。
实施例9(3)：4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯甲酸
[化学式15]
TLC:Rf0.38(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.63(s,1H),7.95(d,2H),7.48(dd,2H),7.24(t,2H),7.15-7.07(m,7H),7.02(dd,1H),6.31(dd,1H),5.13(s,1H),3.98-3.93(m，2H),3.18-3.10(m,2H),1.84-1.77(m,2H),1.59-1.54(m,2H)。
实施例9(4)：4-[3-(4-氯苯氧基)-5-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.33(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD)；δ8.48(s,1H),8.02(d,2H),7.36(d,2H),7.00-7.12(m,4H),6.95(t,2H),6.34(t,1H),3.83(d,2H),3.14-3.29(m,2H),1.28-1.68(m,11H),0.87(t,6H)。
实施例9(5)：4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-甲氧基苯氧基)苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.33(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ8.43(s,1H),7.97-8.04(m,2H),7.04(d,2H),6.90-7.02(m,4H),6.86-6.89(m,1H),6.85(t,1H),6.15-6.29(m,1H),3.78-3.85(m,5H),3.13-3.28(m,2H),1.49-1.71(m,4H),1.23-1.44(m,7H),0.87(t,6H)。
实施例9(6)：4-[3-(3,4-二氟苯氧基)-5-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.37(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ8.03(d,2H),7.06-7.18(m,1H),7.03(d,2H),6.84-6.93(m,3H),6.73-6.81(m,1H),6.53(br.s.,1H),6.37-6.41(m,1H),3.73-3.83(m,2H),3.22-3.34(m,2H),1.55-1.65(m,5H),1.28-1.42(m,7H),0.79-0.90(m,6H)。
实施例9(7)：4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-甲基苯氧基)苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.24(二氯甲烷:甲醇＝1:2)；
1H-NMR(CDCl3):δ8.02(d,2H),7.14(d,2H),7.02(d,2H),6.97-6.91(m,3H),6.72(t,1H),6.42-6.31(m,2H),3.84-3.73(m,2H),3.37-3.14(m,2H),2.33(s,3H),1.75-1.50(m,5H),1.44-1.28(m,8H),0.85(t,6H)。
实施例9(8)：4-{3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基}苯甲酸
TLC:Rf0.26(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ8.09-7.97(m,2H),7.58(d,2H),7.09(d,2H),7.07-7.01(m,2H),6.97(t,1H),6.92(t,1H),6.48(s,1H),6.45(t,1H),3.85-3.73(m,2H),3.39-3.17(m,2H),1.65-1.51(m,4H),1.45-1.26(m,9H),0.84(t,6H)。
实施例9(9)：2-氯-4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.33(氯仿:甲醇＝5:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.60(d,1H),7.08-6.80(m,8H),6.25(t,1H),3.83(m,2H),3.22(m,2H),1.66-1.30(m,11H),0.86(t,6H)。
实施例9(10)：4-[3-(环己基氧基)-5-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.38(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.97-8.05(m,2H),6.97-7.05(m,2H),6.87(t,1H),6.66(t,1H),6.38(s,1H),6.31(t,1H),4.18-4.25(m,1H),3.79(d,2H),3.23-3.35(m,2H),1.84-2.00(m,2H),1.69-1.84(m,2H),1.46-1.65(m,6H),1.22-1.45(m,11H),0.85(t,6H)。
实施例9(11)：4-[3-(2-氯苯氧基)-5-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.25(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ8.07-7.95(m,2H),7.44(dd,1H),7.30-7.20(m,1H),7.15-7.05(m,2H),7.05-6.99(m,2H),6.96(t,1H),6.75(t,1H),6.45(s,1H),6.34(t,1H),3.85-3.72(m,2H),3.38-3.14(m,2H),1.65-1.57(m,4H),1.45-1.24(m,8H),0.84(t,6H)。
实施例9(12)：4-[3-(3-氯苯氧基)-5-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.24(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ8.11-7.96(m,2H),7.31-7.20(m,1H),7.11-7.02(m,4H),6.99(t,1H),6.96-6.89(m,1H),6.83(t,1H),6.43(s,1H),6.41(t,1H),3.86-3.74(m,2H),3.39-3.14(m,2H),1.75-1.50(m,6H),1.44-1.25(m,7H),0.85(t,6H)。
实施例9(13)：{4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯基}乙酸
TLC:Rf0.36(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.24(d,2H),7.03-6.96(m,6H),6.81(dd,1H),6.65(dd,1H),6.40(brs,1H),6.31(dd,1H),3.76-3.72(m,2H),3.62(s,2H),3.28-3.20(m,2H),1.60-1.58(m,4H),1.39-1.33(m,8H),0.84(t,6H)。
实施例9(14)：4-[3-(2,4-二氟苯氧基)-5-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.29(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ8.01(d,2H),7.19-7.06(m,1H),7.06-6.69(m,6H),6.51(br.s.,1H),6.33(t,1H),3.85-3.65(m,2H),3.35-3.11(m,2H),1.67-1.50(m,4H),1.43-1.18(m,8H),0.84(t,6H)。
实施例9(15)：4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-羟基苯甲酸
TLC:Rf0.16(二氯甲烷:甲醇:乙醇＝100:10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.48-7.62(m,1H),6.91-7.10(m,5H),6.77-6.87(m,1H),6.67(t,1H),6.57(br.s.,1H),6.25(br.s.,1H),3.55-3.83(m,2H),3.03-3.30(m,2H),1.41-1.57(m,4H),1.21-1.40(m,7H),0.81(t,6H)。
实施例9(16)：4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]-3-氟苯甲酸
TLC:Rf0.48(二氯甲烷:甲醇＝8:2)；
1H-NMR(CD3OD):δ8.46(s,1H),7.77-7.86(m,2H),7.00-7.20(m,5H),6.83-6.91(m,2H),6.25-6.30(m,1H),3.82(d,2H),3.14-3.28(m,2H),1.20-1.67(m,11H),0.86(t,6H)。
实施例9(17)：{4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-氟苯基}乙酸
TLC:Rf0.19(二氯甲烷:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ6.54-7.20(m,10H),6.30(s,1H),3.71(br.s.,2H),3.56(br.s.,2H),3.19(br.s.,2H),1.13-1.47(m,13H),0.64-0.93(m,6H)。
实施例9(18)：4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.22(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.95-8.05(m,2H),6.99-7.16(m,6H),6.89-6.90(m,2H),6.27(dd,1H),3.77-3.82(m,2H),3.18-3.28(m,2H),1.76-1.93(m,1H),1.46-1.65(m,4H),1.38(d,2H),0.96(d,6H)。
实施例9(19)：4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯甲酰基)苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.25(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.88-7.96(m,2H),7.71-7.80(m,2H),7.40-7.47(m,2H),7.02-7.11(m,2H),6.90-6.97(m,3H),3.69-3.73(m,2H),3.11-3.20(m,2H),1.45-1.54(m,4H),1.19-1.33(m,7H),0.75(t,6H)。
实施例9(20)：2-{4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.39(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.33(d,2H),6.92-7.05(m,6H),6.77-6.78(m,1H),6.65-6.68(m,1H),6.44(s,1H),6.24-6.32(m,1H),3.70-3.77(m,2H),3.14-3.31(m,2H),1.52-1.65(m,10H),1.29-1.42(m,7H),0.84(t,6H)。
实施例9(21)：2-氯-4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.30(氯仿:甲醇＝5:1)；
1H-NMR(CDCl3+CD3OD):δ7.69(d,1H),7.20-6.84(m,9H),6.26(t,1H),3.80(m,2H),3.23(m,2H),1.87(m,1H),1.66-1.48(m,4H),1.37(d,2H),0.95(d,6H)。
实施例9(22)：4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-甲基苯甲酸
TLC:Rf0.33(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.81(d,1H),6.96-7.05(m,4H),6.67-6.82(m,4H),6.29(t,1H),3.66-3.76(m,2H),3.14-3.25(m,2H),2.46(s,3H),1.49-1.62(m,4H),1.23-1.39(m,7H),0.82(t,6H)。
实施例9(23)：4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]-2-甲基苯甲酸
TLC:Rf0.70(氯仿:甲醇＝5:1)；
1H-NMR(CDCl3+CD3OD):δ7.81(d,1H),7.18-6.78(m,8H),6.24(t,1H),3.80(m,2H),3.23(m,2H),2.52(s,3H),1.84(m,1H),1.68-1.48(m,4H),1.40(d,2H),0.95(d,6H)。
实施例9(24)：3-氟-4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.20(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.68-7.77(m,2H),6.98-7.12(m,5H),6.90(dd,1H),6.73(dd,1H),6.21(dd,1H),3.76-3.80(m,2H),3.15-3.28(m,2H),1.83-1.93(m,1H),1.43-1.69(m,4H),1.37(d,2H),0.96(d,6H)。
实施例9(25)：4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]-2-甲氧基苯甲酸
TLC:Rf0.47(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.87(d,1H),7.03-7.13(m,4H),6.88-6.94(m,2H),6.76(d,1H),6.58(dd,1H),6.30(dd,1H),3.85(s,1H),3.76-3.86(m,2H),3.19-3.28(m,2H),1.81-1.90(m,1H),1.48-1.64(m,4H),1.38(d,2H),0.96(d,6H)。
实施例9(26)：2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}丙酸
TLC:Rf0.31(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.24(d,2H),6.96-7.05(m,4H),6.92(d,2H),6.82(t,1H),6.60-6.66(m,1H),6.27(t,1H),3.54-3.75(m,3H),3.11-3.26(m,2H),1.70-1.88(m,1H),1.48-1.60(m,4H),1.44(d,3H),1.36(d,2H),0.94(d,6H)。
实施例9(27)：{2-氟-4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}乙酸
TLC:Rf0.17(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.10(t,1H),6.93-7.02(m,4H),6.87(s,1H),6.59-6.73(m,3H),6.27(s,1H),3.61-3.75(m,2H),3.47(br.s.,2H),3.08-3.26(m,2H),1.77(dquin,1H),1.38-1.59(m,4H),1.32(d,2H),0.91(d,6H)。
实施例9(28)：{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}乙酸
TLC:Rf0.17(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ8.38(s,1H),7.27(d,2H),7.01-7.12(m,4H),6.94-7.00(m,2H),6.81(dq,2H),6.21(t,1H),3.75-3.84(m,2H),3.59(s,2H),3.16-3.29(m,2H),1.77-1.93(m,1H),1.45-1.64(m,4H),1.38(d,2H),0.97(d,6H)。
实施例9(29)：2-氟-4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.34(二氯甲烷:甲醇＝4:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.91(t,1H),7.53-7.47(m,2H),7.16-6.95(m,8H),6.88-6.76(m,2H),6.33(t,1H),4.08-3.97(m,2H),3.40-3.30(m,2H),2.07-1.94(m,2H),1.77-1.67(m,2H)。
实施例9(30)：{2-氟-4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯基}乙酸
TLC:Rf0.41(氯仿:甲醇＝4:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.53-7.46(m,2H),7.28(t,1H),7.15-7.00(m,6H),6.91-6.87(m,2H),6.83-6.76(m,2H),6.28(t,1H),4.06-3.97(m,2H),3.63(s,2H),3.38-3.30(m,2H),2.06-1.93(m,2H),1.77-1.68(m,2H)。
实施例9(31)：2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯基}丙酸
TLC:Rf0.32(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.41-7.56(m,2H),7.24-7.36(m,2H),6.91-7.15(m,8H),6.85(t,1H),6.80(t,1H),6.21(t,1H),4.00(d,2H),3.69(q,1H),3.19-3.41(m,2H),1.98(td,2H),1.71(d,2H),1.44(d,3H)。
实施例9(32)：4-[3-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.63(氯仿:甲醇:乙醇＝9:1:0.1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.97(d,2H),7.18-7.06(m,1H),7.02-6.75(m,6H),6.28(m,1H),3.73(m,2H),3.30-3.19(m,2H),1.89-1.75(m,1H),1.65-1.43(m,4H),1.38(d,2H)1.29-1.23(m,1H),0.95(d,6H)。
实施例9(33)：{4-[3-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}乙酸
TLC:Rf0.63(氯仿:甲醇:乙醇＝9:1:0.1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.22(d,2H),7.10(td,1H),7.00-6.79(m,5H),6.60(t,1H),6.27(t,1H),3.70(m,2H),3.52(s,2H),3.28-3.13(m,2H),1.90-1.73(m,1H),1.64-1.47(m,4H),1.37(d,2H),0.95(d,6H)。
实施例9(34)：2-氯-4-[3-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.68(氯仿:甲醇:乙醇＝9:1:0.1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.70(d,2H),7.13(m,1H),7.03-6.81(m,5H),6.72(t,1H),6.27(t,1H),3.74(m,2H),3.31-3.12(m,2H),1.92-1.72(m,1H),1.48-1.65(m,4H),1.33-1.42(m,2H),1.21-1.30(m,1H),0.86-1.01(d,6H)。
实施例9(35)：{4-[3-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]-2-氟苯基}乙酸
TLC:Rf0.56(二氯甲烷:甲醇＝8:2)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.16-7.33(m,2H),7.11(ddd,1H),6.92-7.03(m,1H),6.85(s,2H),6.72-6.82(m,2H),6.24(t,1H),3.80(dt,2H),3.62(s,2H),3.16-3.29(m,2H),1.77-1.95(m,1H),1.43-1.67(m,4H),1.38(d,2H)0.97(d,6H)。
实施例9(36)：2-{4-[3-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}丙酸
TLC:Rf0.72(二氯甲烷:甲醇＝8:2)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.31(d,2H),7.19(td,1H),7.06-7.15(m,1H),6.91-7.02(m,3H),6.81(t,1H),6.78(t,1H),6.18(t,1H),3.74-3.84(m,2H),3.69(q,1H),3.16-3.29(m,2H),1.75-1.94(m,1H),1.48-1.64(m,4H),1.45(d,3H),1.38(d,2H),0.97(d,6H)。
实施例9(37)：4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-羟基-4-(3-戊基)-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.58(氯仿:甲醇＝5:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.98(d,1H),7.18-6.98(m,6H),6.88(d,2H),6.25(m,1H),3.90(m,2H),3.11(m,2H),1.66-1.40(m,7H),1.22-1.10(m,2H),0.86(t,6H)。
实施例9(38)：(2E)-3-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}丙烯酸
TLC:Rf0.31(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.49(dd,1H),7.37-7.45(m,2H),6.89-7.01(m,6H),6.75-6.81(m,2H),6.21-6.33(m,2H),3.61-3.73(m,2H),3.09-3.23(m,2H),1.68-1.82(m,1H),1.41-1.59(m,4H),1.31(dd,2H),0.88(dd,6H)。
实施例9(39)：4-[3-(2,4-二氟苯氧基)-5-({[4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.68(氯仿:甲醇:乙醇＝9:1:0.1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.99(d,2H),7.50-7.35(m,2H),7.19-6.80(m,9H),6.30(t,1H),3.94(m,2H),3.39-3.24(m,2H),1.98(m,2H),1.75(d,2H)。
实施例9(40)：3-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}丙酸
TLC:Rf0.40(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.13(d,2H),6.95-7.05(m,4H),6.90(d,2H),6.72-6.77(m,1H),6.62-6.67(m,1H),6.24-6.29(m,1H),3.62-3.74(m,2H),3.15-3.25(m,2H),2.80-2.93(m,2H),2.48-2.59(m,2H),1.80(dquin,1H),1.43-1.62(m,4H),1.35(d,2H),0.93(d,6H)。
实施例9(41)：{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-羟基-4-(3-戊基)-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯基}乙酸
TLC:Rf0.58(氯仿:甲醇:乙醇＝9:1:0.1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.22(d,2H),7.06-6.90(m,6H),6.83(t,1H),6.63(t,1H),6.30(t,1H),3.79(m,2H),3.56(s,2H),3.26-3.01(m,2H),1.67-1.41(m,6H),1.34-1.08(m,3H),1.06-0.84(m,7H)。
实施例9(42)：2-氯-4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-羟基-4-(3-戊基)-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.51(氯仿:甲醇:乙醇＝9:1:0.1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.80(m,1H),7.07-6.95(m,5H),6.93-6.72(m,3H),6.30(t,1H)3.82(m,2H)3.28-3.03(m,2H),1.73-1.45(m,6H),1.34-1.11(m,3H),1.06-0.83(m,7H)。
实施例9(43)：2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-羟基-4-(3-戊基)-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯基}-2-乙基丙酸
TLC:Rf0.56(氯仿:甲醇:乙醇＝9:1:0.1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.39-7.29(m,2H),7.07-6.92(m,6H),6.81(t,1H),6.65(t,1H),6.29(t,1H),3.79(m,2H),3.27-3.08(m,2H),1.66-1.42(m,12H),1.33-1.10(m,3H),1.05-0.87(m,7H)。
实施例9(44)：4-[3-(3,4-二氟苯氧基)-5-({[4-羟基-4-(3-戊基)-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.76(二氯甲烷:甲醇＝3:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ8.49(s,1H),8.07-7.97(m,2H),7.32-7.23(m,1H),7.11-6.92(m,5H),6.90-6.80(m,1H),6.35(t,1H),3.95-3.80(m,2H),3.27-3.07(m,2H),1.70-1.44(m,6H),1.28-1.08(m,2H),1.06-0.91(m,7H)。
实施例9(45)：2-氯-4-[3-(3,4-二氟苯氧基)-5-({[4-羟基-4-(3-戊基)-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯甲酸
TLC:Rf0.51(二氯甲烷:甲醇＝3:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ8.52(s,1H),7.92(d,1H),7.31-7.19(m,1H),7.10(d,1H),7.07-6.95(m,4H),6.92-6.81(m,1H),6.38(t,1H),4.00-3.80(m,2H),3.26-3.08(m,2H),1.73-1.46(m,6H),1.29-1.06(m,2H),1.05-0.90(m,7H)。
实施例9(46)：2-{4-[3-(3,4-二氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.32(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.43-7.35(m,2H),7.31-7.16(m,1H),7.04-6.91(m,3H),6.90-6.86(m,1H),6.86-6.78(m,2H),6.25(t,1H),3.90-3.70(m,2H),3.28-3.14(m,2H),1.95-1.75(m,1H)1.66-1.45(m,10H),1.39(d,2H),0.97(d,6H)。
实施例9(47)：4-[3-(3,4-二氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]-3-氟苯甲酸
TLC:Rf0.52(二氯甲烷:甲醇＝3:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ8.47(s,1H),7.88-7.78(m,2H),7.34-7.09(m,2H),7.05-6.94(m,1H),6.94-6.89(m,2H),6.89-6.79(m,1H),6.33(t,1H),3.86-3.69(m,2H),3.28-3.16(m,2H),1.93-1.72(m,1H),1.67-1.43(m,4H),1.38(d,2H),0.96(d,6H)。
实施例9(48)：{4-[3-(3,4-二氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]-2-氟苯基}乙酸
TLC:Rf0.72(二氯甲烷:甲醇＝3:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ8.45(s,1H),7.34-7.15(m,2H),7.05-6.94(m,1H),6.93-6.87(m,2H),6.86-6.73(m,3H),6.30(t,1H),3.88-3.72(m,2H),3.62(d,2H),3.27-3.17(m,2H),1.92-1.75(m,1H),1.67-1.44(m,4H),1.38(d,2H),0.96(d,6H)。
实施例9(49)：2-{4-[3-(3,4-二氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}丙酸
TLC:Rf0.29(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ8.42(s,1H),7.36-7.29(m,2H),7.29-7.17(m,1H),7.05-6.90(m,3H),6.89-6.78(m,3H),6.25(t,1H),3.87-3.76(m,2H)3.71(q,1H),3.28-3.14(m,2H),1.96-1.76(m,1H),1.66-1.50(m,4H),1.45(d,3H),1.39(d,2H),0.97(d,6H)。
实施例9(50)：{4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯氧基}乙酸
TLC:Rf0.29(氯仿:甲醇:乙醇＝9:1:0.1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.01-6.89(m,4H),6.85-6.66(m,5H),6.58(m,1H),6.18(m,1H),4.37-4.20(m,2H),3.69(m,2H),3.14(m,2H),1.59-1.21(m,11H),0.72-0.87(m,6H)。
实施例9(51)：2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-羟基-4-(3-甲基丁基)-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.28(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.33-7.39(m,2H),6.96-7.06(m,6H),6.78-6.81(m,1H),6.69(t,1H),6.38(s,1H),6.30-6.32(m,1H),3.71-3.77(m,2H),3.20-3.31(m,2H),1.53-1.64(m,8H),1.43-1.53(m,4H),1.19-1.31(m,4H),0.90(d,6H)。
实施例9(52)：2-(4-{3-[(4,4-二氟环己基)氧基]-5-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基}苯基)-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.45(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.29(d,2H),6.97-6.84(m,3H),6.63(m,1H),6.41(m,1H),6.27(m,1H),4.43(m,1H),3.80-3.63(m,2H),3.32-3.13(m,2H),2.10-1.71(m,7H),1.21-1.53(m,18H),0.90-0.75(t,6H)。
实施例9(53)：2-{4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(2-氟苯氧基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.40(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.33(d,2H),7.16-7.03(m,3H),6.96(d,2H),6.79-6.64(m,2H),6.42(m,1H),6.35-6.23(m,1H),3.70(m,2H),3.32-3.10(m,2H),1.62-1.52(m,8H),1.46-1.20(m,4H),0.93-0.69(t,6H)。
实施例9(54)：2-{4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(2-甲基苯氧基)苯氧基]苯基}-2-乙基丙酸
TLC:Rf0.45(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.31-7.17(m,2H),7.15-6.98(m,2H),6.95-6.81(m,4H),6.62(m,1H),6.58(m,1H),6.24(m,1H),3.64(m,2H),3.10(m,2H),2.19(s,3H),1.47(m,4H),1.36-1.18(m,8H),0.88-0.73(t,6H)。
实施例9(55)：2-{4-[3-{[(4-环戊基-4-羟基-1-哌啶基)羰基]氨基}-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.49(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.32(m,2H),7.08-6.90(m,6H),6.76(m,1H),6.66(m,1H),6.48(m,1H),6.29(m,1H),3.74(m,2H),3.18(m,2H),2.11(m,4H),1.78(m,1H),1.74-1.50(m,6H),1.57(s,6H),1.33(m,2H)。
实施例9(56)：2-{4-[3-{[(4-环己基-4-羟基-1-哌啶基)羰基]氨基}-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.33(氯仿:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ1.00-1.30(m,6H),1.49-1.71(m,11H),1.76-1.86(m,4H),3.10-3.22(m,2H),3.84-3.96(m,2H),6.19(t,1H),6.78-6.84(m,2H),6.95-7.12(m,6H),7.35-7.41(m,2H),8.36(brs,1H)。
实施例9(57)：2-{3-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.35(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.21(t,1H),7.04(d,4H),6.82(t,1H),6.71(d,1H),6.69(d,1H),6.50(t,1H),6.46(t,1H),6.33-6.29(m,2H),3.74(s,2H),3.36-3.21(m,2H),2.09(s,1H),1.82(dt,1H),1.63-1.55(m,10H),1.40(d,2H),0.96(d,6H)。
实施例9(58)：2-{3-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.41(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.34-7.28(m,1H),7.18-7.10(m,2H),7.05-6.99(m,4H),6.92(dd,1H),6.68-6.65(m,1H),6.60(t,1H),6.40(s,1H),6.35(t,1H),3.77-3.66(m,2H),3.30-3.17(m,2H),1.83(dt,1H),1.62-1.55(m,10H),1.40(d,2H),0.97(d,6H)。
实施例9(59)：2-[4-(3-[(4,4-二氟环己基)氧基]-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基)苯基]-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.38(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.41-7.33(m,2H),7.01-6.91(m,2H),6.91-6.84(m,1H),6.63(t,1H),6.25(t,1H),4.54-4.40(m,1H),3.90-3.73(m,2H),3.28-3.16(m,2H),2.19-1.75(m,9H),1.55(s,6H),1.68-1.45(m,4H),1.40(d,2H),0.98(d,6H)。
实施例9(60)：2-{3-氟-4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.40(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.29-7.22(m,1H),7.22-7.16(m,1H),7.14-6.98(m,5H),6.85-6.81(m,1H),6.75(t,1H),6.17(t,1H),3.86-3.71(m,2H),3.29-3.15(m,2H),1.95-1.73(m,1H),1.55(s,6H),1.64-1.45(m,4H),1.39(d,2H),0.97(d,6H)。
实施例9(61)：1-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯氧基}环丙烷羧酸
TLC:Rf0.31(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.06-6.86(m,8H),6.69(t,1H),6.58(s,1H),6.53(t,1H),6.28(t,1H),3.70(dt,2H),3.26-3.13(m,2H),1.90-1.75(m,1H),1.69-1.62(m,2H),1.61-1.53(m,4H),1.42-1.33(m,4H),0.97(d,6H)。
实施例9(62)：N-{3-(4-氟苯氧基)-5-[(6-异丙基-3-吡啶基)氧基]苯基}-4-羟基-4-异丁基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.53(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ8.32(d,1H),7.31-7.27(m,1H),7.15(d,1H),7.07-6.98(m,4H),6.80-6.75(m,2H),6.34(s,1H),6.29(t,1H),3.81-3.70(m,2H),3.34-3.23(m,2H),3.12-2.96(m,1H),1.85(dt,1H),1.64-1.59(m,4H),1.42(d,2H),1.30(d,6H),1.07(s,1H),0.98(d,6H)。
实施例9(63)：2-{4-[3-{[(4-环戊基-4-羟基-1-哌啶基)羰基]氨基}-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.13(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.37(s,1H),6.99-6.89(m,4H),6.83(s,4H),6.77-6.71(m,1H),6.62-6.56(m,1H),6.19-6.12(m,1H),3.77-3.66(m,2H),3.18-3.02(m,2H),1.83-1.68(m,1H),1.62-1.38(m,16H),1.35-1.23(m,2H)。
实施例9(64)：2-{4-[3-{[(4-环戊基-4-羟基-1-哌啶基)羰基]氨基}-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-氟苯基}-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.47(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.30-7.21(m,1H),7.08-6.97(m,4H),6.84(t,1H),6.81-6.65(m,3H),6.50(s,1H),6.34-6.31(m,1H),3.85-3.74(m,2H),3.30-3.17(m,2H),1.93-1.79(m,1H),1.73-1.49(m,16H),1.42-1.31(m,2H)。
实施例10：1-氟-3-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯
在氩气氛和室温下，在500mL的梨形蒸发烧瓶中，将4-氟苯酚(18.5g)和1,3-二氟-5-硝基苯(25.0g)溶解于DMA(300mL)。加入碳酸铯(15.3g)至反应体系并搅拌。然后将反应体系加热至50℃并搅拌3小时，然后加热到65℃并搅拌1小时，进一步加热到85℃并搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，加入水萃取有机层。向水层加入乙酸乙酯萃取有机层。收集有机层，用水、饱和氯化钠溶液清洗，然后减压蒸馏除去溶剂。得到具有下列物理特性的标题化合物(35.0g)。
TLC:Rf0.83(己烷:乙酸乙酯＝5:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ6.98(dt,J＝9.3,2.3Hz,1H),7.03-7.18(m,4H),7.56(td,J＝2.1,1.1Hz,1H),7.62(dt,J＝8.1,2.2Hz,1H)。
实施例11：1-(4-氟苯氧基)-3-(4-碘苯氧基)-5-硝基苯
在室温下，向300mL三颈烧瓶中加入4-碘苯酚(44.4g)，然后加入溶解于DMA(140mL)的实施例10中制备的化合物(34.9g)和磷酸钾(59.2g)，将烧瓶用氩气吹扫。然后，加热到105℃并搅拌7小时。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释反应溶液，加入水萃取有机层。有机层用水清洗2次、用1N氢氧化钠和饱和氯化钠溶液清洗2次，然后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到的残留物加入晶种(5mg)，在减压条件下使固体析出。向该固体中加入己烷(300mL)，搅拌并在室温下静置析出固体。利用Kiriyama漏斗过滤收集，用己烷清洗。得到残留物在60℃减压干燥，得到标题化合物(53.1g)。滤液通过硅胶柱色谱(己烷:MTBE＝99:1→95:5)纯化，得到淡黄色油状物质。用己烷和MTBE的混合溶剂重结晶，利用Kiriyama漏斗滤取，用己烷清洗，从而得到具有下列物理特性的标题化合物(14.4g)，总量为67.5g。
TLC:Rf0.31(己烷:乙酸乙酯＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ6.81-6.87(m,2H),6.91(dd,J＝2.1Hz,1H),7.02-7.14(m,4H),7.42-7.45(m,2H),7.68-7.73(m,2H)。
实施例12：1-{4-[3-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯氧基]苯基}环丙烷羧酸甲酯
在氩气氛和室温下，在100mL三颈烧瓶中，向锌(87mg)的二甲氧基乙烷(DME)(1.0mL)溶液中依次加入氯化锂(37.6mg)和三甲基氯硅烷(TMSCl)(11.3μL)。将混合物加热到75℃后，滴加1-溴环丙烷羧酸甲酯，进一步在75℃下搅拌2小时(该溶液为溶液1)。在氩气氛和室温下，加入N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(1.0mL)，进一步脱气并充入氩气。加入双(三叔丁基膦)钯(0)(Pd(t-Bu3P)2)(23mg)，搅拌10分钟后加入实施例11中制备的化合物(200mg)。将混合物加热到95℃，并将按照上述制备的溶液1用30分钟滴加完毕。进一步将混合物在95℃下搅拌1.5小时。冷却反应液，并用乙酸乙酯稀释，利用硅藻土过滤。滤液用水、饱和氯化钠溶液清洗，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。进一步过滤固体，得到的残留物通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝90:10→80:20→50:50→0:100)纯化，得到具有下列物理特性的标题化合物(143mg)。
TLC:Rf0.42(己烷:乙酸乙酯＝4:1)。
实施例13：1-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-羟基-4-(3-戊基)-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯基}环丙烷羧酸
[化学式16]
使用实施例12制备的化合物(22.4g)，氯甲酸2,2,2-三氯乙酯和代替4-异丁基-4-哌啶醇使用的4-(2-乙基丁基)-4哌啶醇，通过采用具有与实施例6→实施例7→实施例8→实施例9相同目的的操作方法得到具有下列物理特性的标题化合物(12.0g)。
TLC:Rf0.32(氯仿:乙醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.30-7.25(m,2H),7.05-6.97(m,3H),6.96-6.90(m,2H),6.88(t,1H),6.65(t,1H),6.30(t,1H),3.81(m,2H),3.25-3.09(m,2H),1.69-1.43(m,8H),1.23-1.10(m,5H),1.07-0.88(m,7H)。
实施例13(1)～13(8)
使用1,3-二氟-5-硝基苯、4-碘苯酚或代替其使用相应的苯酚衍生物、4-氟苯酚或代替其使用相应的苯酚衍生物、氯甲酸2,2,2-三氯乙酯、1-溴环丙烷羧酸甲酯或代替其使用相应的溴化物、以及4-异丁基-4-哌啶醇或代替其使用相应的哌啶衍生物，通过采用具有与实施例10→实施例11→实施例12→实施例13相同目的的方法操作得到下面实施例的化合物。
实施例13(1)：1-{4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯基}环丙烷羧酸
TLC:Rf0.30(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.29-7.32(m,2H),7.01(d,4H),6.88-6.97(m,3H),6.55-6.61(m,1H),6.31-6.32(m,1H),3.74(d,2H),3.13-3.20(m,2H),1.51-1.58(m,4H),1.40-1.45(m,2H),1.27-1.39(m,7H),0.97(m,2H),0.84(t,6H)。
实施例13(2)：1-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}环丙烷羧酸
TLC:Rf0.16(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.24-7.29(m,2H),6.95-7.02(m,4H),6.91(d,2H),6.85(t,1H),6.60(t,1H),6.27(t,1H),3.62-3.75(m,2H),3.13-3.27(m,2H),1.79(dquin,1H),1.39-1.64(m,6H),1.34(d,2H),1.06-1.13(m,2H),0.92(d,6H)。
实施例13(3):1-{4-[3-(3,4-二氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}环丙烷羧酸
TLC:Rf0.47(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.39-7.30(m,2H),7.31-7.16(m,1H),7.04-6.92(m,3H),6.88(t,1H),6.86-6.81(m,2H),6.26(t,1H),3.90-3.75(m,2H),3.28-3.16(m,2H),1.95-1.75(m,1H),1.67-1.45(m,6H),1.39(d,2H),1.22-1.13(m,2H),0.97(d,6H)。
实施例13(4)：1-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯基}环丙烷羧酸
TLC:Rf0.38(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.43-7.57(m,2H),7.28-7.39(m,2H),6.91-7.16(m,8H),6.86(t,1H),6.77-6.84(m,1H),6.22(t,1H),4.00(d,2H),3.25-3.41(m,2H),1.88-2.07(m,2H),1.71(d,2H),1.48-1.63(m,2H),1.07-1.24(m,2H)。
实施例13(5)：1-{4-[3-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}环丙烷羧酸
TLC:Rf0.62(氯仿:甲醇:乙醇＝9:1:0.1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.35-7.22(m,2H),7.10(td,1H),6.99-6.81(m,5H),6.62(t,1H),6.28(t,1H),3.72(m,2H),3.30-3.16(m,2H),1.90-1.70(m,1H),1.67-1.44(m,6H),1.38(d,2H),1.15-1.07(m,2H),0.95(d,6H)。
实施例13(6)：1-{2-氟-4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}环丙烷羧酸
TLC:Rf0.32(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.11-7.20(m,1H),6.95-7.07(m,4H),6.88(t,1H),6.60-6.74(m,3H),6.28(t,1H),3.63-3.76(m,2H),3.12-3.27(m,2H),1.73-1.86(m,1H),1.49-1.65(m,6H),1.36(d,2H),1.06-1.14(m,2H),0.93(d,6H)。
实施例13(7)：1-{4-[3-{[(4-环戊基-4-羟基-1-哌啶基)羰基]氨基}-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯氧基}环丙烷羧酸
TLC:Rf0.15(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.07-6.84(m,8H),6.73(s,1H),6.60-6.50(m,2H),6.28(t,1H),3.80-3.69(m,2H),3.24-3.10(m,2H),1.91-1.76(m,1H),1.70-1.47(m,12H),1.41-1.31(m,4H)。
实施例13(8)：1-{3-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯氧基}环丙烷羧酸
TLC:Rf0.16(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.26-7.21(m,1H),7.07-7.01(m,4H),6.77-6.64(m,4H),6.48-6.43(m,1H),6.40-6.33(m,1H),6.33-6.24(m,1H),3.79-3.66(m,2H),3.35-3.20(m,2H),1.82(dt,1H),1.63-1.51(m,6H),1.39(d,2H),1.33-1.25(m,2H),0.96(d,6H)。
实施例14：N-[3-(4-氨甲酰基苯氧基)-5-(4-氟苯氧基)苯基]-4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
[化学式17]
使用1,3-二氟-5-硝基苯、代替4-碘苯酚使用相应的苯酚衍生物、4-氟苯酚、氯甲酸2,2,2-三氯乙酯、以及代替4-异丁基-4-哌啶醇使用4-(2-乙基丁基)-4-哌啶醇，通过采用具有与实施例10→实施例11→实施例6→实施例7→实施例8相同目的的操作方法，得到具有下列物理特性的标题化合物。
TLC:Rf0.59(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.74(d,2H),6.99-7.08(m,6H),6.79(s,1H),6.83(s,1H),6.62(s,1H),6.33(t,1H),3.76(d,2H),3.11-3.36(m,2H),1.25-1.62(m,11H),1.15(s,1H),0.78-0.94(m,6H)。
实施例14(1)～14(30)
使用1,3-二氟-5-硝基苯、代替4-碘苯酚使用相应的苯酚衍生物、4-氟苯酚或代替它的相应的苯酚衍生物、氯甲酸2,2,2-三氯乙酯、以及代替4-异丁基-4-哌啶醇使用相应的哌啶衍生物，通过采用具有与实施例10→实施例11→实施例6→实施例7→实施例8相同目的的操作方法得到下列实施例的化合物。
实施例14(1)：4-(2-乙基丁基)-N-{3-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.34(二氯甲烷:甲醇＝30:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.79-7.94(m,2H),6.90-7.17(m,7H),6.77(t,1H),6.42(s,1H),6.29-6.39(m,1H),3.77(d,2H),3.18-3.38(m,2H),3.04(s,3H),1.19-1.66(m,11H),1.06(s,1H),0.75-0.92(m,6H)。
实施例14(2)：5-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.31(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ8.30(d,1H),8.14(d,1H),7.68(d,1H),7.38(dd,1H),7.11-6.91(m,5H),6.77(t,1H),6.45(s,1H),6.34(t,1H)5.52(br.s.,1H),3.85-3.72(m,2H),3.40-3.18(m,2H),1.69-1.52(m,4H),1.47-1.20(m,7H),1.06(s,1H),0.85(t,6H)。
实施例14(3)：N-[3-(4-氨甲酰基苯氧基)-5-(4-氟苯氧基)苯基]-4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.41(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3+CD3OD):δ7.78(m,2H),7.41-7.29(m,6H),7.06-7.01(m,4H),6.88-6.82(m,2H),6.33(t,1H),3.94(m,2H),3.33(m,2H),1.95(m,2H),1.72(m,2H)。
实施例14(4)：N-[3-(4-氨甲酰基苯氧基)-5-(4-氟苯氧基)苯基]-4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.39(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3+CD3OD):δ7.78(m,2H),7.45-7.40(m,4H),7.06-6.85(m,7H),6.89-6.84(m,2H),6.33(t,1H),3.94(m,2H),3.33(m,2H),1.95(m,2H),1.72(m,2H)。
实施例14(5)：4-(2-乙基丁基)-N-{3-(4-氟苯氧基)-5-[(3-甲基-4-吡啶基)氧基]苯基}-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.45(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ8.36(br.s.,1H),8.28(d,1H),7.09-6.95(m,4H),6.91(t,1H),6.80(t,1H),6.67(d,1H),6.46(s,1H),6.32(t,1H)3.87-3.72(m,2H),3.36-3.16(m,2H),2.26(s,3H)1.79-1.46(m,4H),1.46-1.21(m,7H)1.11(br.s.,1H),0.85(t,6H)。
实施例14(6)：N-{3-[(2,6-二甲基-3-吡啶基)氧基]-5-(4-氟苯氧基)苯基}-4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.17(己烷:乙酸乙酯＝3:7)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.16(d,1H),7.09-6.92(m,5H),6.72(t,1H),6.63(t,1H),6.35(s,1H),6.20(t,1H),3.83-3.70(m,2H),3.35-3.17(m,2H),2.51(s,3H),2.42(s,3H),1.67-1.55(m,4H),1.44-1.27(m,7H),1.04(s,1H),0.85(t,6H)。
实施例14(7)：4-(2-乙基丁基)-N-[3-(4-氟苯氧基)-5-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基]-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.36(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.57(s,1H),7.81(d,2H),7.31(s,2H),7.27-7.09(m,6H),7.05(dd,1H),6.99(dd,1H),6.30(dd,1H),4.08(s,1H),3.74-3.69(m,2H),3.11-3.03(m,2H),1.46-1.24(m,11H),0.78(t,6H)。
实施例14(8)：4-(4-溴苯基)-N-[3-(4-氟苯氧基)-5-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基]-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.27(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.64(s,1H),7.82(d,2H),7.48(d,2H),7.41(d,2H),7.32(s,2H),7.27-7.10(m,6H),7.08(dd,1H),7.02(dd,1H),6.32(dd,1H),5.18(s,1H),3.98-3.94(m,2H),3.18-3.10(m,2H),1.83-1.76(m,2H),1.58-1.53(m,2H)。
实施例14(9)：4-(4-溴苯基)-N-{3-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.35(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.87(d,2H),7.48(d,2H),7.33(d,2H),7.11(d,2H),7.05-7.01(m,4H),6.97(dd,1H),6.79(dd,1H),6.50(brs,1H),6.36(dd,1H),3.96-3.92(m,2H),3.42-3.34(m,2H),3.04(s,3H),2.06-1.95(m,2H),1.79-1.75(m,2H),1.66(brs,1H)。
实施例14(10)：N-{3-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-羟基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.35(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.87(d,2H),7.63(d,2H),7.58(d,2H),7.11(d,2H),7.07-7.01(m,4H),6.97(dd,1H),6.79(dd,1H),6.48(brs,1H),6.37(dd,1H),3.99-3.95(m,2H),3.45-3.37(m,2H),3.05(s,3H),2.11-2.01(m,2H),1.82-1.77(m,2H),1.71(brs,1H)。
实施例14(11)：N-[3-(4-氨甲酰基-3-甲基苯氧基)-5-(4-氟苯氧基)苯基]-4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.15(己烷:乙酸乙酯＝3:7)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.40(d,1H),7.09-6.95(m,4H),6.86(d,1H),6.83-6.77(m,2H),6.73(t,1H),6.54(s,1H),6.32(t,1H),5.95(br.s.,1H),5.60(br.s.,1H),3.83-3.70(m,2H),3.33-3.09(m,2H),2.46(s,3H)1.64-1.45(m,4H),1.43-1.26(m,7H),1.12(s,1H),0.84(t,6H)。
实施例14(12)：N-[3-(2-氨甲酰基苯氧基)-5-(4-氟苯氧基)苯基]-4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.20(己烷:乙酸乙酯＝3:7)；
1H-NMR(CDCl3):δ8.20(dd,1H),7.48-7.37(m,2H),7.21(t,1H),7.08-6.96(m,4H),6.93(d,1H),6.87(t,1H),6.79(t,1H),6.41(s,1H),6.33(t,1H),5.73(br.s.,1H),3.83-3.72(m,2H),3.34-3.15(m,2H),1.66-1.50(m,4H),1.44-1.29(m,7H),1.06(s,1H),0.85(t,6H)。
实施例14(13)：N-[3-(4-氨甲酰基苯氧基)-5-(4-氟苯氧基)苯基]-4-羟基-4-(3-戊基)-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.37(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3+CD3OD):δ7.74(m,2H),7.10-6.84(m,6H),6.84(m,1H),6.79(m,1H),6.69(m,1H),6.33(t,1H),3.81(m,2H),3.19(m,2H),1.80-1.40(m,5H),1.20-1.08(m,4H),0.94(t,6H)。
实施例14(14)：N-[3-(4-氨甲酰基苯氧基)-5-(4-氟苯氧基)苯基]-4-羟基-4-苯基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.35(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.61(s,1H),7.90(d,3H),7.45(d,2H),7.32-7.05(m,11H),7.00(dd,1H),6.27(dd,1H),5.05(s,1H),3.97-3.93(m,2H),3.19-3.11(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.60-1.55(m,2H)。
实施例14(15)：N-[3-(4-氟苯氧基)-5-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基]-4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.38(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.87(d,2H),7.44(d,2H),7.41(d,2H),7.09-7.01(m,6H),6.94(dd,1H),6.77(dd,1H),6.45(brs,1H),6.36(dd,1H),4.77(brs,2H),3.95-3.92(m,2H),3.44-3.35(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.82-1.78(m,2H)。.
实施例14(16)：N-{3-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.38(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.87(d,2H),7.43(dd,2H),7.12(d,2H),7.09-7.01(m,6H),6.98(dd,1H),6.79(dd,1H),6.45(brs,1H),6.36(dd,1H),3.97-3.92(m,2H),3.45-3.36(m,2H),3.05(s,3H),2.08-1.98(m,2H),1.83-1.79(m,2H)。
实施例14(17)：N-[3-(4-氨甲酰基苯氧基)-5-(4-氟苯氧基)苯基]-4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.53(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.87-7.71(m,2H),7.40-7.30(m,1H),7.23-7.13(m,2H),7.09-6.91(m,7H),6.86(t,1H),6.81(t,1H),6.42(s,1H)6.36(t,1H)6.20-5.40(m,2H),4.02-3.91(m,2H),3.47-3.33(m,2H)2.12-1.92(m,2H)1.85-1.75(m,2H),1.60(s,1H)。.
实施例14(18)：N-[3-(4-氨甲酰基-2-氯苯氧基)-5-(4-氟苯氧基)苯基]-4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.67(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ8.02(d,1H),7.79(m,1H),7.18-7.00(m,5H),6.85(m,2H),6.23(t,1H),3.82(m,2H),3.20(m,2H),1.64-1.42(m,11H),0.86(t,6H)。
实施例14(19)：N-[3-(4-氨甲酰基苯氧基)-5-(4-氟苯氧基)苯基]-4-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.49(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.76(d,2H),6.93-7.12(m,6H),6.81-6.85(m,1H),6.78(t,1H),6.44(br.s.,1H),6.35(t,1H),5.77(br.s,2H),3.63-3.84(m,2H),3.27(ddd,2H),2.01(s,1H),1.63-1.94(m,4H),1.21(s,9H)。
实施例14(20)：N-[3-(4-氨甲酰基苯氧基)-5-(4-氟苯氧基)苯基]-4-羟基-4-异丙基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.39(氯仿:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.54(s,1H),7.92(brs,1H),7.89(d,2H),7.30(brs,1H),7.23(t,2H),7.13-7.04(m,4H),7.02(dd,1H),6.98(dd,1H),6.26(dd,1H),4.00(s,1H),3.84-3.80(m,2H),3.04-2.95(m,2H),1.49-1.27(m,5H),0.81(d,6H)。
实施例14(21)：N-[3-(4-氨甲酰基-3-氯苯氧基)-5-(4-氟苯氧基)苯基]-4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.54(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.74(m,2H),7.10-6.80(m,8H),6.58-6.30(m,3H),5.78(m,1H),3.76(m,2H),3.28(m,2H),1.70-1.20(m,11H),1.04(s,1H),0.85(t,6H)。
实施例14(22)：N-[3-(4-氨甲酰基苯氧基)-5-(4-氟苯氧基)苯基]-4-环庚基-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.27(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.77(d,2H),6.96-7.09(m,6H),6.85(t,1H),6.79(t,1H),6.44(s,1H),6.34(t,1H)6.04(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),3.73-3.87(m,2H),3.22(td,2H)1.16-1.88(m,17H),1.07(s,1H)。
实施例14(23)：N-[3-(4-氨甲酰基苯氧基)-5-(4-氟苯氧基)苯基]-4-(2-乙基-1-丁烯-1-基)-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.48(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.75(d,2H),6.93-7.18(m,6H),6.70-6.93(m,2H),6.55(s,1H),6.33(s,1H),5.77(br.d,2H),5.17(s,1H),3.62(d,2H)3.18-3.52(m,2H),2.36(q,2H),2.01(q,2H),1.46-1.88(m,4H),1.31-1.46(m,1H),0.99(q,6H)。
实施例14(24)：4-(2-乙基丁基)-N-{3-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基氨磺酰基)苯氧基]苯基}-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.38(己烷:乙酸乙酯＝3:7)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.83-7.71(m,2H),7.12-6.96(m,6H),6.93(t,1H),6.78(t,1H),6.47(s,1H),6.34(t,1H),4.36(q,1H),3.85-3.65(m,2H),3.38-3.09(m,2H),2.66(d,3H),1.69-1.49(m,4H),1.42-1.29(m,7H),1.08(s,1H),0.85(t,6H)。
实施例14(25)：N-{3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯氧基]-5-(4-氟苯氧基)苯基}-4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.46(己烷:乙酸乙酯＝3:7)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.77-7.66(m,2H),7.12-6.98(m,6H),6.95(t,1H),6.79(t,1H),6.41(s,1H),6.34(t,1H),3.85-3.70(m,2H),3.36-3.19(m,2H),2.70(s,6H),1.68-1.50(m,4H),1.44-1.28(m,7H),1.04(s,1H),0.85(t,6H)。
实施例14(26)：4-(2-乙基丁基)-N-{3-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-5-(4-氟苯氧基)苯基}-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.60(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.74(m,1H),7.66(m,1H),7.14(t,1H),7.10-6.98(m,5H),6.76(t,1H),6.47(m,1H),6.34(t,1H),3.78(m,2H),3.28(m,2H),3.07(s,3H),1.66-1.20(m,11H),1.07(s,1H),0.85(t,6H)。
实施例14(27)：4-(2-乙基丁基)-N-{3-(4-氟苯氧基)-5-[3-羟基-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.39(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.58(d,1H),6.89-7.07(m,5H),6.82(br.s.,1H),6.39-6.63(m,3H),6.30(br.s.,1H),3.78(d,2H),3.18-3.36(m,2H),3.03(br.s.,3H),1.55-1.63(m,4H),1.30-1.42(m,6H),0.85(t,6H)。
实施例14(28)：N-[3-(4-氨甲酰基-3-羟基苯氧基)-5-(4-氟苯氧基)苯基]-4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.16(己烷:乙酸乙酯＝2:3)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.30(d,1H),7.15(dd,1H),6.93-7.08(m,5H),6.80-6.83(m,1H),6.49(t,1H),6.42(s,1H),6.26-6.31(m,1H),3.71-3.80(m,2H),3.18-3.33(m,2H),1.54-1.61(m,4H),1.29-1.43(m,7H),0.85(t,6H)。
实施例14(29)：4-(2-乙基丁基)-N-{3-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-(4-氟苯氧基)苯基}-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.29(己烷:乙酸乙酯＝2:3)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.83(dd,2H),7.10(dd,2H),7.01-7.05(m,4H),6.95-6.97(m,1H),6.76-6.79(m,1H),6.37(s,1H),6.33-6.36(m,1H),3.77(dt,2H),3.21-3.34(m,2H),3.10(q,2H),1.57-1.65(m,4H),1.32-1.44(m,7H),1.24-1.32(m,3H),1.02(s,1H),0.85(t,6H)。
实施例14(30)：4-(2-乙基丁基)-N-{3-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基氨甲酰基)苯氧基]苯基}-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.20(己烷:乙酸乙酯＝3:7)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.83-7.58(m,2H),7.10-6.93(m,6H),6.80(d,2H),6.37(s,1H),6.33(t,1H),6.07(br.s.,1H),3.85-3.70(m,2H),3.39-3.14(m,2H),3.00(d,3H),1.62-1.55(m,4H),1.44-1.28(m,7H),1.03(s,1H),0.86(t,6H)。
实施例15：4-(2-乙基丁基)-N-[3-(4-氟苯氧基)-5-{4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨甲酰基]苯氧基}苯基]-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
[化学式18]
实施例9(1)中制备的化合物(20mg)溶解于DMF(200μL)，加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(4.2mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)(19mg)和1-羟基苯并三唑单水合物(HOBt)(15mg)，在室温下搅拌24小时。反应液用乙酸乙酯稀释，然后加入水并用MTBE萃取水层。收集有机层，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化铵水溶液清洗后浓缩，得到的残留物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到具有下列物理特性的标题化合物(19.6mg)。
TLC:Rf0.42(二氯甲烷:甲醇＝10:1)。
实施例15(1)～15(7)
使用实施例9(1)中制备的化合物、以及代替O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺使用相应的胺衍生物，通过采用与实施例15相同目的的操作得到下面实施例的化合物。
实施例15(1)：4-(2-乙基丁基)-N-{3-[4-(乙基氨甲酰基)苯氧基]-5-(4-氟苯氧基)苯基}-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
[化学式19]
TLC:Rf0.39(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.77-7.64(m,2H),7.08-6.94(m,6H),6.83-6.75(m,2H),6.42(s,1H),6.33(t,1H),6.13-5.96(m,1H),3.83-3.72(m,2H),3.55-3.44(m,2H),3.34-3.16(m,2H),1.64-1.50(m,4H),1.43-1.29(m,7H)1.25(t,3H),1.04(s,1H)0.85(t,6H)。.
实施例15(2)：4-(2-乙基丁基)-N-{3-(4-氟苯氧基)-5-[4-(异丙基氨甲酰基)苯氧基]苯基}-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.42(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.71(d,2H),7.07-6.97(m,6H),6.83-6.78(m,2H),6.37(d,1H),6.32(t,1H),5.92-5.78(m,1H),4.36-4.14(m,1H),3.83-3.72(m,2H),3.38-3.13(m,2H),1.66-1.49(m,4H),1.45-1.30(m,7H),1.26(d,6H),1.03(s,1H),0.85(t,6H)。
实施例15(3)：4-(2-乙基丁基)-N-{3-(4-氟苯氧基)-5-[4-(4-吗啉基羰基)苯氧基]苯基}-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.42(二氯甲烷:甲醇＝1:2)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.45-7.34(m,2H),7.08-6.97(m,6H),6.83(t,1H),6.74(t,1H),6.39(s,1H),6.33(t,1H)3.89-3.49(m,10H),3.34-3.17(m,2H),1.62-1.52(m,4H),1.45-1.27(m,7H),1.05(s,1H),0.85(t,6H)。
实施例15(4)：4-(2-乙基丁基)-N-[3-(4-氟苯氧基)-5-{4-[(3-羟基-1-氮杂环丁基)羰基]苯氧基}苯基]-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.25(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.58-7.49(m,2H),7.08-6.95(m,6H),6.89(t,1H),6.83(d,1H),6.74(t,1H),6.32(t,1H),4.78-4.52(m,1H),4.39(br.s.,2H),4.24-3.83(m,2H),3.85-3.70(m,2H),3.34-3.01(m,2H),1.61(s,1H),1.60-1.52(m,4H),1.45-1.27(m,7H),1.24(d,1H),0.83(t,6H)。
实施例15(5)：4-(2-乙基丁基)-N-[3-(4-氟苯氧基)-5-{4-[(3-羟基-1-吡咯烷基)羰基]苯氧基}苯基]-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.23(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.55-7.40(m,2H),7.10-7.00(m,6H),6.99-6.92(m,1H),6.90-6.79(m,1H),6.65(t,1H),6.32(t,1H),4.65-4.35(m,1H),3.90-3.68(m,4H),3.67-3.34(m,2H),3.30-3.05(m,2H),2.28-2.18(m,1H),2.15-1.92(m,2H),1.64-1.51(m,4H),1.42-1.25(m,7H),1.16(br.s.,1H)0.84(t,6H)。
实施例15(6)：4-(2-乙基丁基)-N-[3-(4-氟苯氧基)-5-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]苯氧基}苯基]-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
[化学式20]
TLC:Rf0.30(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.39-7.31(m,2H),7.06-6.96(m,6H),6.93(t,1H),6.79-6.70(m,1H),6.65(t,1H),6.32(t,1H),4.40-3.90(m,3H),3.85-3.70(m,2H),3.41-3.07(m,4H),2.10-1.80(m,2H),1.80-1.70(m,1H),1.66-1.45(m,6H),1.43-1.24(m,7H),1.17(br.s.,1H),0.84(t,6H)。
实施例15(7)：4-(2-乙基丁基)-N-[3-(4-氟苯氧基)-5-{4-[(3-羟基-1-哌啶基)羰基]苯氧基}苯基]-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
TLC:Rf0.35(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.36(d,2H),7.06-6.94(m,6H),6.93-6.72(m,3H),6.64(s,1H),6.32(t,1H),4.05-3.50(m,4H),3.49-3.10(m,5H),2.45-2.25(m,1H),2.00-1.75(m,2H),1.70-1.40(m,6H),1.40-1.20(m,7H),1.20(d,1H),0.84(t,6H)。
实施例16：4-(2-乙基丁基)-N-{3-(4-氟苯氧基)-5-[4-(羟基氨甲酰基)苯氧基]苯基}-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
[化学式21]
实施例15中制备的化合物(19mg)溶解于乙酸乙酯(0.5mL)，加入盐酸/乙酸乙酯溶液(4mol/L,0.1mL)，在室温下搅拌20分钟。浓缩反应溶液，然后通过制备TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到具有下列物理特性的标题化合物(5.1mg)。
TLC:Rf0.23(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.75(d,2H),7.15-6.99(m,6H),6.91(t,1H),6.87(t,1H),6.27(t,1H),3.88-3.70(m,2H),3.28-3.14(m,2H),1.68-1.48(m,4H),1.44-1.26(m,7H),0.87(t,6H)。
实施例17：2-甲基-2-丙基-3-羟基-3-异丁基-1-氮杂环丁烷羧酸酯
在氩气氛下，向100mL三颈烧瓶中，加入0.6M氯化镧/2氯化锂(LaCl3/2LiCl)的THF溶液(31.0mL)，冷却至0℃，同时加入2.0M异丁基氯化镁的THF溶液(6.9mL)。将混合物在0℃下搅拌3小时，然后在0℃下加入溶解于THF(4.0ml)中的2-甲基-2-丙基-3-氧代-1-氮杂环丁烷羧酸酯(1.6g)。反应溶液从0℃到室温搅拌15个小时，然后加入5％乙酸水溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠溶液清洗，并用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂得到茶色油状物质(3.2g)。通过柱色谱(山善(Yamazen)公司的中压制备型液相色谱W-prep2XY(柱：主柱2L，注射柱L；己烷：乙酸乙酯9:1→7:3))纯化得到具有下列物理特性的标题化合物(2.0g)。
TLC:Rf0.53(己烷:乙酸乙酯＝2:1)。
实施例18：3-异丁基-3-氮杂环丁醇
向200mL梨形蒸发烧瓶中，加入实施例17中制备的化合物(2.0g)、甲醇(9mL)，然后在0℃下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(11mL)。在室温下，搅拌7小时，然后再次在0℃下加入5N氢氧化钠水溶液(43.5mL)，并用二氯甲烷萃取两次。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂得到具有下列物理特性的标题化合物(973.5mg)。得到的标题化合物无需纯化直接用于下面的反应。
TLC:Rf0.69(乙酸乙酯:甲醇＝3:1)。
实施例19：2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(3-羟基-3-异丁基-1-氮杂环丁基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
[化学式22]
使用实施例18中制备的化合物(64.6mg)、以及实施例7中制备的化合物(342.5mg)，通过采用具有与实施例8→实施例9相同目的的操作得到具有下列物理特性的标题化合物(41mg)。
TLC:Rf0.15(二氯甲烷:乙醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.31(d,2H),6.87-7.11(m,6H),6.76(s,1H),6.66(s,1H),6.21-6.37(m,2H),3.70-4.01(m,4H),2.55(br.s.,2H),1.72-1.97(m,1H),1.61(d,2H),1.56(s,6H),0.91(d,6H)。
实施例19(1)～19(9)
代替实施例18中制备的化合物使用相应的环胺衍生物、以及实施例7中制备的化合物，通过采用具有与实施例19相同目的的操作得到以下实施例化合物。
实施例19(1)：2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(3-羟基-3-异丁基-1-吡咯烷基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.13(二氯甲烷:乙醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.29-7.39(m,2H),6.89-7.07(m,6H),6.84(t,1H),6.71(t,1H),6.30(t,1H),6.20(s,1H),3.39-3.66(m,3H),3.26(d,1H),2.52(br.s.,2H),1.73-2.06(m,3H),1.44-1.68(m,8H),0.97(dd,6H)。
实施例19(2)：2-{4-[3-({[(3R,4S)-3-氟-4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.31(二氯甲烷:乙醇＝20:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.29-7.43(m,2H),6.90-7.10(m,6H),6.77(t,1H),6.65(t,1H),6.43(s,1H),6.31(t,1H),4.20-4.48(m,1H),3.94(ddd,1H),3.54(d,1H),3.19-3.42(m,2H),1.99-2.25(m,2H),1.73-1.97(m,2H),1.34-1.69(m,9H),0.98(dd,6H)。
实施例19(3)：2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(3-羟基-3-异丙基-1-吡咯烷基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.45(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.42-7.34(m,2H),7.14-6.94(m,6H),6.93-6.90(m,1H),6.87(t,1H),6.21(t,1H),3.57(dd,2H),3.48-3.32(m,2H),2.04-1.68(m,3H),1.55(s,6H),0.98(d,6H)。
实施例19(4)：2-{4-[3-{[(3-环戊基-3-羟基-1-吡咯烷基)羰基]氨基}-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.47(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.41-7.34(m,2H),7.15-6.95(m,6H),6.94-6.91(m,1H),6.87(t,1H),6.21(t,1H),3.61-3.50(m,2H),3.45-3.32(m,2H),2.15-1.97(m,1H),1.89(t,2H),1.55(s,6H),1.78-1.40(m,8H)。
实施例19(5)：2-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-1-吡咯烷基)羰基]氨基}-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.48(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.41-7.35(m,2H),7.13-6.94(m,6H),6.93-6.90(m,1H),6.87(t,1H),6.21(t,1H),3.60-3.50(m,2H),3.47-3.32(m,2H),1.98-1.61(m,7H),1.55(s,6H),1.49-1.09(m,6H)。
实施例19(6)：1-{4-[3-{[(3-环戊基-3-羟基-1-吡咯烷基)羰基]氨基}-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯基}环丙烷羧酸
TLC:Rf0.49(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.32-7.26(m,2H),7.07-6.97(m,4H),6.96-6.91(m,2H),6.90(t,1H),6.70(t,1H),6.32(t,1H),6.20(s,1H),3.64-3.47(m,2H),3.43(d,1H),3.30(d,1H),2.04-1.95(m,1H),1.93-1.84(m,2H),1.77-1.49(m,8H),1.46-1.33(m,2H),1.27-1.19(m,2H)。
实施例19(7)：1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-1-吡咯烷基)羰基]氨基}-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯基}环丙烷羧酸
TLC:Rf0.49(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.31-7.26(m,2H),7.06-6.97(m,4H),6.96-6.91(m,2H),6.90(t,1H),6.70(t,1H),6.32(t,1H),6.21(s,1H),3.64-3.50(m,2H),3.46(d,1H),3.27(d,1H),1.99-1.55(m,9H),1.47-1.31(m,2H),1.30-1.07(m,6H)。
实施例19(8)：2-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-1-吡咯烷基)羰基]氨基}-5-(4-氟苯基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
TLC:Rf0.28(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.05-6.94(m,4H),6.92-6.86(m,4H),6.75(t,1H),6.60(t,1H),6.30-6.25(m,2H),3.57-3.47(m,2H),3.43(d,1H),3.25(d,1H),1.96-1.85(m,1H),1.85-1.66(m,6H),1.58(s,6H),1.45-1.33(m,1H),1.24-1.11(m,5H)。
实施例19(9)：1-{4-[3-{[(3-环己基-3-羟基-1-吡咯烷基)羰基]氨基}-5-(4-氟苯基)苯氧基]苯氧基}环丙烷羧酸
TLC:Rf0.28(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.06-6.92(m,4H),6.89-6.78(m,4H),6.63-6.51(m,3H),6.29(t,1H),3.50-3.29(m,3H),3.15(d,1H),1.89-1.59(m,6H),1.58-1.48(m,3H),1.35-1.03(m,8H)。
实施例20：4-{[3-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯基]硫基}苯甲酸甲酯
在氩气氛下，将实施例10中制备的化合物(6.01g)溶解于DMA(60mL)，加入碳酸钾(7.62g)和4-甲氧羰基苯基硫醇(2.80g)，反应混合物在75℃下搅拌3小时。冷却至室温，将反应混合物加入水中，用MTBE萃取，依次用水和饱和氯化钠溶液清洗，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1→4:1)纯化，得到具有下列物理特性的标题化合物(2.28g)。
TLC:Rf0.59(己烷:乙酸乙酯＝4:1)。
实施例21：4-{[3-氨基-5-(4-氟苯氧基)苯基]硫基}苯甲酸甲酯
将实施例20中制备的化合物(1.12g)和乙酸(11.2mL)溶解于水(0.86mL)中，分多次加入铁(777mg)，反应在90℃进行1.5小时。反应溶液冷却至室温，加入乙酸乙酯(30mL)并搅拌20分钟。使用硅藻土(商品名称)过滤，加入甲苯后，减压浓缩。向得到残留物中加入乙酸乙酯，用水、饱和碳酸氢钠溶液、以及饱和氯化钠溶液清洗，无水硫酸钠干燥并浓缩。得到的残留物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1→1:1)纯化，得到具有下列物理特性的标题化合物(830mg)。
TLC:Rf0.17(己烷:乙酸乙酯＝4:1)。
实施例22：4-{[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)苯基]硫基}苯甲酸
使用实施例21中制备的化合物、氯甲酸2,2,2-三氯乙酯、以及代替4-异丁基-4-哌啶醇使用4-(4-氟苯基)-4-哌啶醇，通过采用具有与实施例7→实施例8→实施例9相同目的的操作，得到具有下列物理特性的标题化合物(12.0g)。
TLC:Rf0.52(氯仿:甲醇:乙醇＝9:1:0.1)；
1H-NMR(CD3OD):δ1.73,2.00,3.32-3.44,4.03,6.62,6.95-7.18,7.24-7.36,7.46-7.55,7.86-7.99。
实施例23：4-羟基-4-异丁基-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，在50mL梨形蒸发烧瓶中，量取氯化镧氯化锂络合物的THF溶液(15.6mL)，冷却至0℃。向该溶液滴加异丁基氯化镁的THF(3.5mL)溶液，在0℃下搅拌3小时。进一步滴加2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g)的THF溶液(2.0mL)。反应溶液在0℃下搅拌1小时，然后加热至25℃，注入到盐酸中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液清洗，然后用无水硫酸镁干燥。浓缩滤液，得到的残留物通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1→3:1)纯化，得到具有下列物理特性的目标化合物(450mg)。
TLC:Rf0.51(己烷:乙酸乙酯＝3:1)。
实施例24：2-甲基-4-异丁基-4-羟基哌啶盐酸盐
在100mL梨形蒸发烧瓶中，量取实施例23中制备的化合物(440mg)，加入氯化氢(4mol/L)的1,4-二氧杂环己烷溶液(5.0mL)。反应溶液在25℃下搅拌30分钟，然后浓缩得到具有下列物理特性的标题化合物(336mg)。
1H-NMR(CD3OD):δ1.01(d,6H),1.34(d,3H),1.50-1.58(m,3H),1.67-1.88(m,2H),1.92-2.02(m,2H),3.03(dt,1H),3.27-3.38(m,2H)。
实施例25：2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-2-甲基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
使用实施例24中制备的化合物(48mg)、以及实施例7中制备的化合物(100mg)，通过采用具有与实施例8→实施例9相同目的的操作，得到具有下列物理特性的标题化合物(60mg)。
TLC:Rf0.33(氯仿:甲醇＝19:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ0.97(dd,6H),1.36(t,2H),1.38(d,3H),1.47-1.75(m,10H),1.77-1.89(m,1H),3.36(dt,1H),3.71-3.79(m,1H),4.26-4.35(m,1H),6.29(t,1H),6.38(s,1H),6.69(t,1H),6.81(t,1H),6.96-7.02(m,6H),7.35(d,2H)。
实施例26：2-(二苯基亚甲基氨基)-2-[4-{3-(4-氟苯氧基)-5-硝基-苯氧基}苯基]乙酸乙酯
向实施例11中制备的化合物(1.0g)中加入[(二苯基亚甲基)氨基]乙酸乙酯(652mg)和磷酸钾(1.41g)并悬浮在甲苯(7.4mL)中。反应体系脱气，用氩气吹扫，加入Pd(t-Bu3P)2(23mg)，再次脱气并用氩气吹扫。反应溶液在100℃下搅拌17个小时，冷却至0℃，加入水和1N盐酸调节为pH7，用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠溶液清洗有机层，并用无水硫酸镁干燥。浓缩得到的残留物通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝100:0→9:1)纯化，得到具有下列物理特性的标题化合物(456mg)。
TLC:Rf0.36(己烷:乙酸乙酯＝3:1)。
实施例27：氨基{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯氧基]苯基}乙酸乙酯
将实施例26中制备的化合物(356mg)溶于乙醇(4mL)和DME(3mL)，加入1N盐酸(1.8mL)，在室温下搅拌15个小时。浓缩的反应溶液冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。浓缩得到的残留物通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝80:20→60:40)纯化，得到具有下列物理特性的标题化合物(253mg)。
TLC:Rf0.28(己烷:乙酸乙酯＝1:1)。
实施例28：2-(苄氧羰基氨基)-2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯氧基]苯基}乙酸乙酯
将实施例27中制备的化合物(253mg)溶于乙酸乙酯(2.5mL)，在0℃下加入碳酸氢钠(100mg)和氯甲酸苄酯(112mg)。反应溶液在室温搅拌13个小时，加入水并用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠溶液清洗有机层，并用无水硫酸镁干燥。浓缩得到的残留物通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝100:0→85:15)纯化，得到具有下列物理特性的标题化合物(234mg)。
TLC:Rf0.32(己烷:乙酸乙酯＝5:1)。
实施例29：2-{4-[3-氨基-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯基}-2-(苄氧羰基氨基)乙酸乙酯
将铁(166mg)，锌(194mg)，氯化铵(32mg)，水(0.2mL)和乙醇(1.5mL)加入到实施例28中制备的化合物(253mg)中，在70℃下搅拌3个小时。反应液冷却到室温，用水和乙酸乙酯稀释，利用硅藻土过滤。向得到的滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠溶液清洗有机层，并用无水硫酸镁干燥，得到具有下列物理特性的标题化合物(278mg)。
TLC:Rf0.17(己烷:乙酸乙酯＝3:1)。
实施例30：氨基{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}乙酸
使用实施例29中制备的化合物以及4-异丁基-4-哌啶醇，采用具有与实施例7→实施例8→实施例9→实施例6相同目的的操作，得到具有下列物理特性的标题化合物(28.4mg)。
TLC:Rf0.15(二氯甲烷:甲醇:氨水＝160:30:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.45(d,2H),7.13-6.97(m,6H),6.83(dt,2H),6.20(t,1H),4.50(s,1H),3.80(d,2H),3.29-3.16(m,2H),1.92-1.80(m,1H),1.67-1.45(m,4H),1.39(d,2H),0.97(d,6H)。
实施例31：3-(二乙基氨甲酰基)-1-吡咯烷羧酸苄酯
在氩气氛下，将1-[(苄氧基)羰基]-3-吡咯烷羧酸(500mg)溶解于DMF(5mL)，加入N,N-二乙胺(0.293g)，进一步加入EDC(769mg)和HOBt(542mg)，在室温下搅拌72个小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后依次用1N盐酸、1N氢氧化钠水溶液、水以及饱和氯化钠溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，然后蒸馏除去溶剂。得到的残留物通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝95:5→0:1)纯化，得到具有下列物理特性的标题化合物(556mg)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.38-7.25(m,5H),5.13(s,2H),3.75-3.04(m,8H),2.20(m,2H),1.20(t,3H),1.11(t,3H)。
实施例32：N,N-二乙基-3-吡咯烷甲酰胺
将实施例31中制备的化合物(556mg)溶解于乙醇(10mL)和乙酸乙酯(20mL)中，加入5％钯碳(100mg)，反应溶液在氢气氛下室温搅拌8小时，然后用硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂得到具有下列物理特性的标题化合物。得到的标题化合物无需纯化直接用于下面的反应。
1H-NMR(CDCl3):δ3.50-2.74(m,8H),1.97(m,2H),1.20(t,3H),1.11(t,3H)。
实施例33：2-{4-[3-({[3-(二乙基氨甲酰基)-1-吡咯烷基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
使用实施例32中制备的化合物(29.8mg)以及实施例7中制备的化合物(100mg)，采用具有与实施例8→实施例9相同目的的操作得到具有下列物理特性的标题化合物(59.4mg)。
[化学式23]
TLC:Rf0.60(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.31(m,2H),7.98-6.88(m,7H),6.68(m,1H),6.44(m,1H),6.30(m,1H),3.74-3.12(m,8H),2.25-2.00(m,2H),1.55(s,6H),1.19(t,3H),1.09(t,3H)。
实施例33(1)：2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[3-(异丙基氨甲酰基)-1-吡咯烷基]羰基}氨基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸
使用实施例7中制备的化合物(100mg)、以及代替实施例32中制备的化合物使用相应的吡咯烷衍生物(27.4mg)，采用具有与实施例33相同目的的操作得到具有下列物理特性的标题化合物(63.6mg)。
TLC:Rf0.54(氯仿:甲醇＝9:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.31(m,2H),7.04-6.80(m,7H),6.68(m,1H),6.48(m,1H),6.30(m,1H),5.64(d,1H),4.03(m,1H),3.62-3.50(m,3H),3.33(m,1H),2.79(m,1H),2.09(m,2H),1.56(s,6H),1.11(m,6H)。
实施例34：3,5-二硝基苯甲酸甲酯
在冰冷却下，将二异丙基乙胺(4.53mL)加入到溶解有3,5-二硝基苯甲酰氯的甲醇(100mL)溶液中。反应溶液搅拌1小时，然后蒸馏除去溶剂。然后用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和氯化钠溶液清洗，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂得到具有下列物理特性的标题化合物(4.73g)。
TLC:Rf0.31(己烷:乙酸乙酯＝5:1)。
实施例35：3-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯
将实施例34中制备的化合物(4.73g)溶解于DMF(40mL)，并加入4-氟苯酚(2.34g)和磷酸钾(5.32g)，在80℃下搅拌一晚。反应溶液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和氯化钠溶液清洗，用无水硫酸镁干燥后蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1→1:1)纯化，得到具有下列物理特性的标题化合物(4.81g)。
TLC:Rf0.47(己烷:乙酸乙酯＝5:1)。
实施例36：3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
使用实施例35中制备的化合物、以及4-异丁基-4-哌啶醇，采用具有与实施例6→实施例7→实施例8相同目的的操作，得到具有下列物理特性的标题化合物(495mg)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.40-7.20(m,7H),5.13(s,2H),3.94(m,2H),3.22(m,2H),2.46(m,1H),1.83(m,2H),1.57(m,6H)。
实施例37：3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯甲酸
将实施例36中制备的化合物(495mg)溶解于甲醇(5mL)，并加入2N氢氧化钠水溶液(1.11mL)，在45℃下搅拌2小时。反应溶液用等量的盐酸中和，然后蒸馏除去溶剂。用乙醇稀释，过滤并除盐得到标题化合物(490mg)。得到的标题化合物无需纯化用于下一步反应。
实施例38：2-(4-{[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯甲酰基]氧基}苯基)-2-甲基丙酸
[化学式24]
在氩气氛下，将实施例37中制备的化合物(75mg)溶解于DMF(1mL)，并加入EDC(55.5mg)、HOBt(39.1mg)、二异丙基乙胺(0.05mL)和2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸苄酯(56.5mg)，在室温下搅拌一晚。反应溶液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和氯化钠溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。然后得到的残留物溶解于甲醇(1mL)和乙酸乙酯(1mL)，加入5％钯碳(50mg)并在氢气氛下、室温下搅拌2小时。反应溶液用硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂。得到的残留物通过薄层色谱(氯仿:甲醇＝5:1)纯化，得到具有下列物理特性的标题化合物(59.1mg)。
TLC:Rf0.62(氯仿:甲醇＝5:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.58(m,2H),7.32(m,3H),7.18-6.90(m,6H),3.79(m,2H),3.24(m,2H),1.80(m,1H),1.70-1.45(m,4H),1.52(s,6H),1.37(d,2H),0.95(d,6H)。
实施例39：4-环丙基-N-[3-(4-氟苯氧基)-5-(羟基甲基)苯基]-4-羟基-1-哌啶甲酰胺
在氩气氛下，使用实施例35中制备的化合物、以及代替4-异丁基-4-哌啶醇使用4-环丙基-4-哌啶醇，采用具有与实施例36相同目的的操作，得到的3-{[(4-环丙基-4-羟基-1-哌啶基)羰基]氨基}-5-(4-氟苯氧基)苯甲酸甲酯(201mg)溶解于THF(10mL)，并加入二异丁基氢化铝(1.407mL，1.0M，甲苯溶液)，在0℃下搅拌1.5小时。向反应溶液加入硫酸钠水溶液，用硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂。进一步，用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和氯化钠溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。得到的残留物通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝95:5→0:1)纯化，得到具有下列物理特性的标题化合物(161mg)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.06(m,1H),7.00-6.88(m,5H),6.79(m,1H),6.58(m,1H),4.52(s,2H),3.78(m,2H),3.18(m,2H),1.68-1.44(m,4H),0.89(m,1H),0.39-0.32(m,4H)。
实施例40：2-(4-{[3-{[(4-环丙基-4-羟基-1-哌啶基)羰基]氨基}-5-(4-氟苯氧基)苄基]氧基}苯基)-2-甲基丙酸
在氩气氛下，将实施例39中制备的化合物(153mg)溶解于THF(12mL)，并加入实施例3中制备的化合物(89.2mg)，加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.114mL)和三苯基膦(110mg)，室温下搅拌一晚。反应溶液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和氯化钠溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。得到残留物通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1→0:1)纯化。进一步，将得到的产物溶解于甲醇(2mL)，加入2N氢氧化钠水溶液(0.575mL)，在45℃下搅拌2小时。反应溶液用等量的盐酸中和，浓缩得到的残留物通过薄层色谱(氯仿:甲醇＝5:1)纯化，得到具有下列物理特性的标题化合物(99.0mg)。
TLC:Rf0.58(氯仿:甲醇＝5:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.30-6.70(m,10H),6.67(m,1H),6.51(s,1H),4.96(s,2H),3.80(m,2H),3.24(m,2H),1.70-1.48(m,4H),1.56(s,6H),0.93(m,1H),0.44-0.32(m,4H)。
实施例41：N-[3-(4-氟苯氧基)-5-羟基苯基]-4-羟基-4-异丁基-1-哌啶甲酰胺
使用1,3-二氟-5-硝基苯、苯甲醇，4-氟苯酚和4-异丁基-4-哌啶醇通过采用具有与实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例8相同目的的操作，得到具有下列物理特性的标题化合物。
TLC:Rf0.52(己烷:乙酸乙酯＝1:2)。
实施例42：{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}(氧代)乙酸乙酯
实施例41中制备的化合物(100mg)和2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(73mg)溶解于DMF(0.7mL)，并加入碳酸铯(79mg)，在60℃下搅拌。反应开始2小时加入2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(73mg)，4小时后进一步加入2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(73mg)和碳酸铯(132mg)，搅拌共计18小时。反应溶液冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏得到的残留物通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝90:10→50:50)纯化，得到具有下列物理特性的目标化合物(43mg)。
TLC:Rf0.28(己烷:乙酸乙酯＝1:1)。
实施例43：{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}(羟基)乙酸乙酯
将实施例42中制备的化合物(43mg)溶解于甲醇(1mL)，并在0℃下搅拌。向反应溶液加入硼氢化钠(3mg)，搅拌15分钟，加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏得到的残留物通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝75:25→50:50)纯化，得到具有下列物理特性的标题化合物(24mg)。
TLC:Rf0.12(己烷:乙酸乙酯＝1:1)。
实施例44：{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}(羟基)乙酸
将实施例43中制备的化合物(24mg)溶解于甲醇(0.4mL)，加入2N氢氧化钠水溶液(52μL)，在35℃下搅拌13个小时。在0℃下加入1N盐酸中和，加入水和乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏得到具有下列物理特性的目标化合物(21.6mg)。
TLC:Rf0.16(二氯甲烷:甲醇:乙酸＝100:10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ7.38(d,2H),7.03-6.90(m,6H),6.78(s,1H),6.64(s,1H),6.27(t,1H),5.08(s,1H),3.67(d,2H),3.30-3.18(m,2H),1.77(td,1H),1.63-1.46(m,4H),1.34(d,2H),0.92(d,6H)。
实施例45：N-[3-(4-氟苯氧基)-5-(4-{2-甲基-1-[(甲基磺酰基)氨基]-1-氧代-2-丙基}苯氧基)苯基]-4-羟基-4-异丁基-1-哌啶甲酰胺
将实施例9中制备的化合物(320mg)，甲磺酰胺(80mg)、EDC(160mg)和4-二甲基氨基吡啶(104mg)悬浮于二氯甲烷(12mL)中，加热到70℃微波2小时。减压蒸馏处理反应液后，溶解于乙酸乙酯，用1N盐酸清洗2次，饱和氯化钠溶液清洗1次。有机层蒸馏去除溶剂，得到的残留物通过硅胶色谱(二氯甲烷:甲醇＝16:1)纯化。得到的残留物进一步用己烷和叔丁基甲醚清洗，得到具有下列物理特性的目标化合物(215mg)。
TLC:Rf0.45(二氯甲烷:甲醇＝8:1)；
1H-NMR(CD3OD):δ7.32(d,2H),7.16-6.97(m,6H),6.85(t,1H),6.79(t,1H),6.21(t,1H),3.88-3.72(m,2H),3.27-3.15(m,5H),1.98-1.76(m,1H),1.54(s,6H),1.66-1.47(m,4H),1.39(d,2H),0.97(d,6H)。
[制备本发明化合物晶体的方法]
本发明中，实施例化合物的各晶形，可以通过实施例记载的方法或以这些方法为基准的方法制备。
实施例中记载的各结晶的物性数据通过下面的条件测定。
[1]X射线粉末衍射光谱
<测定条件>
设备：BRUKER axs制带GADDS的BRUKER D8DISCOVER，；
靶：Cu；
滤器：无；
电压：40kV；
电流：40mA；
曝光时间：3min。
[2]差示扫描量热测定(DSC)
<测定条件>
设备：METTLER TOLEDO制DSC822e；
样品量：1-2mg；
样品池：40μL铝盘；
氮气流速：40mL/min；
升温速度：10℃/min(25-220℃,25-240℃,25-250℃)。
实施例A：2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸的晶体(A型晶体)
在实施例9，向得到的纯化产物中加入乙酸乙酯(7v/w)，在0-30℃下搅拌。溶液过滤一次后，加入甲苯(3v/w)，加入晶种并在25℃下搅拌3小时。加入甲苯(10v/w)，冷却至0℃并搅拌1.5小时。过滤得到的晶体，用甲苯(2v/w)清洗，得到标题晶体。得到的晶体的X-射线粉末衍射光谱如图1所示，差示扫描量热测定(DSC)图如图2所示。X-射线粉末衍射光谱的衍射角2θ和相对强度如下表所示。
X-射线粉末衍射光谱
[表1]
衍射角2θ(度) 相对强度(％)
6.6 100
7.9 14.8
9.5 91.9
10.1 25.4
13.0 46
13.4 42.9
14.0 24.2
15.3 18.5
16.6 39.5
17.3 44.6
18.3 49.5
19.0 47.8
19.6 50.1
20.0 31.3
21.1 18
22.8 23.6
23.5 23
23.8 23.8
24.4 14
该晶体显示了在143℃发生吸热峰。
实施例B：2-{4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸的晶体(A型晶体)
向实施例9(20)制备的化合物中加入乙醇(35v/w)和水(10v/w)。混合物在70℃的油浴加热使其溶解。溶液从70℃冷却到25℃，过滤收集得到的晶体，减压干燥得到标题化合物。分析得到的晶体，其X-射线粉末衍射光谱如图3所示，差示扫描量热测定图如图4所示。另外，X-射线粉末衍射光谱的衍射角2θ和相对强度如下表所示。
X-射线粉末衍射光谱：
[表2]
衍射角2θ(度) 相对强度(％)
5.8 17.4
7.3 100
8.8 10.5
9.7 9.7
10.5 10.5
11.4 16.6
11.6 17.3
12.4 11.3
13.7 14.6
14.3 14.1
15.1 32.9
15.7 15
16.7 63.1
17.3 27
18.3 31
19.5 40.5
20.3 23
21.0 35
21.4 38.6
22.7 23.6
23.5 11.5
24.7 40.1
该晶体显示了在170℃发生吸热峰。
实施例C：1-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-羟基-4-(3-戊基)-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯基}环丙烷羧酸的晶体(A型晶体)
向实施例13中制备的化合物加入15μL乙醇(15v/w)。混合物在70℃的油浴加热使其溶解。溶液从70℃冷却到25℃后，收集过滤得到的晶体，减压干燥得到标题化合物。分析得到的晶体，X-射线粉末衍射光谱如图5所示，差示扫描量热测定(DSC)图如图6所示。X-射线粉末衍射光谱的衍射角2θ和相对强度如下表所示。
X-射线粉末衍射光谱：
[表3]
衍射角2θ(度) 相对强度(％)
7.7 82.5
11.9 35.2
14.0 22.7
15.6 40.8
16.3 42.2
16.7 100
17.8 94.9
18.3 39.6
18.9 54.3
19.4 27.9
19.9 36.7
20.2 74.2
21.3 73.3
21.7 41.6
22.4 37.4
22.9 47.9
23.3 40.3
24.1 26
该晶体显示了在182℃发生吸热峰。
[实验例]
在以下所示的生物学实施例和物理学实施例中确认了本发明化合物的活性。
生物学实验实施例1：通过监测细胞内钙离子浓度的变化，评价S1P2的拮抗活性
用包含10％胎牛血清(FBS)、抗生素/抗菌剂和G418的Ham′s F12培养基培养过度表达人S1P2基因的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。用包含10％胎牛血清(FBS)、青霉素/链霉素和杀稻瘟菌素的Ham′s F12培养基培养过度表达大鼠S1P2基因的CHO细胞。培养的细胞在Fura2-AM溶液(5μM)[含有FBS(10％)、HEPES缓冲液(20mM，pH7.2-7.5和丙磺舒(2.5mM))的Ham's F12培养基]在37℃下培养60分钟。用含HEPES缓冲液(20mM，pH7.2-7.5)和含有丙磺舒(2.5mM)的Hanks'平衡盐液清洗2次，浸渍在相同液体中。将培养皿放置在荧光药物筛选系统，并以30秒钟无刺激来测量胞内钙离子浓度。加入试验物质(人S1P2的终浓度：0.25nM～25μM，大鼠S1P2的终浓度：0.25nM～2.5μM)或二甲亚砜(DMSO)溶液，3分钟后加入S1P(终浓度：300nM)，然后，以3秒的时间间隔测量加入S1P前后的胞内钙离子浓度的上升(激发波长：340nm和380nm，荧光波长：540nm)。
S1P2拮抗活性使用由下式获得的抑制率计算得到，其中A为在含有DMSO而不含有实验物质的孔中添加了S1P(终浓度：300nM)后的峰值，B为在用实验物质处理了的细胞中添加了S1P后的上升值：
[数1]
抑制率(％)＝[(A-B)/A]×100
计算出IC50值作为表示抑制率为50％的本发明化合物的浓度。
用于对比化合物使用专利文献3(WO2004/002531)公开的实施例1(64)(下面称为对比化合物A)和实施例1(85)(下面称为对比化合物B)。对比化合物的结构式分别如下表示。
[化学式25]
[化学式26]
本发明化合物和对比化合物的人和大鼠的S1P2拮抗活性如下表4所示。
[表4]
结果发现本发明化合物和对比化合物相比，明显提高了人S1P2拮抗活性。进一步，本发明化合物也改善了人和大鼠的S1P2拮抗活性的物种差异，提高了大鼠病理模型的有效性向人的外推性。
物理实验实施例2：溶解度测定
通过在乙腈中稀释实验物质(10mmol/L，DMSO溶液)，并加入含有内标物质(华法林)的乙腈调节校准曲线溶液的浓度为0.1、0.4和2μmol/L。另外，如下调制样品溶液：通过向495μL(pH6.8)日本药局方的第二溶液(通过向250mL的0.2mol/L磷酸二氢钾试剂和118mL的0.2mol/L的氢氧化钠试剂中添加水以调节至1000mL获得所用的溶液)中添加5μL测试物质(10mmol/L，DMSO溶液)，在室温下搅拌5小时后，将得到的溶液转移到带有用于真空过滤的过滤器的培养皿中，用乙腈稀释20μl滤液，加入含有内标的乙腈。将用于获得校准曲线的溶液和样品溶液(每个5μL)注入LC-MS/MS(Discovery Max from Thermo Scientific)中进行定量(定量范围：0.1～2μmol/L)。溶解度通过定量值的50倍算出。得到定量范围外的值时，溶解度为<5μmol/L或100μmol/L。
本发明化合物和对比化合物的溶解度如下表5所示。
[表5]
化合物 溶解度(μmol/L)
对比化合物A <5
对比化合物B <5
实施例9(1) 80.3
实施例9(3) 90.1
实施例9 77.2
实施例19 78.3
实施例38 70.0
结果发现本发明化合物和对比化合物相比溶解度优异。
[制剂实施例]
制剂实施例1
通过常规方法将下面的组分混合后压片，得到每个片剂包含10mg活性成分的10000片。
·4-(2-乙基丁基)-N-[3-(4-氟苯氧基)-5-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]苯氧基}苯基]-4-羟基-1-哌啶甲酰胺 100g
·羧甲基纤维素钙(崩解剂) 20g
·硬脂酸镁(润滑剂) 10g
·微晶纤维素 870g
制剂实施例2
按常规方法混合下面的组分，然后通过除尘过滤器过滤该溶液，接着将5ml的等分试样装入安瓿中，高压釜中加热灭菌，得到每支包含20mg活性成分的10000支安瓿，。
·1-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-羟基-4-(3-戊基)-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯基}环丙烷羧酸 200g
·甘露醇 20g
·蒸馏水 50L
工业实用性
本发明化合物具有高人S1P2拮抗活性，因此，对治疗S1P2介导的疾病，例如，血管收缩引起的疾病、纤维化等有用。

Claims (6)

1.式(I-1)表示的化合物或其盐：
式中，R1表示(1)C1-8烷基，或(2)任选被1-5个卤原子取代的苯基或环戊基；
R2表示氢原子；
R3和R4各自独立地表示(1)卤原子，(2)甲基，(3)-L-CONR6R7，或(4)-L-COOR9；
L表示(1)化学键，(2)由下式表示的基团，或(3)C2-4亚烯基，
式中，A表示(1)化学键，或(2)氧原子；R12和R13各自独立地表示(1)氢原子，(2)甲基，或(3)R12和R13与其键合的碳原子一起形成环丙基；右边的箭头键合-CONR6R7或-COOR9，
R6和R7各自独立地表示(1)氢原子，(2)C1-4烷基，或R6和R7与其键合的氮原子一起形成任选被羟基取代的哌啶；
R9表示氢原子；
环1和环2各自独立地表示苯基；
R14表示羟基；
M1和M2各自独立地表示(1)-O-，或(2)-C(O)O-；
n表示1-2的整数；
m表示1-2的整数；
p表示0-5的整数；
q表示0-5的整数；
r表示0的整数；
t表示1的整数；
当p为2以上时，多个R3可相同或不同；
当q为2以上时，多个R4可相同或不同。
2.根据权利要求1中所述的化合物，其中M1和M2为-O-。
3.根据权利要求1中所述的化合物，其以式(I)表示：
式中，所有的符号表示与上述符号相同的含义。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其为：
(1)4-(2-乙基丁基)-N-{3-[4-(乙基氨基甲酰基)苯氧基]-5-(4-氟苯氧基)苯基}-4-羟基-1-哌啶甲酰胺，
(2)4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-(4-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯甲酸，
(3)4-(2-乙基丁基)-N-[3-(4-氟苯氧基)-5-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)羰基]苯氧基}苯基]-4-羟基-1-哌啶甲酰胺，
(4)2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸，
(5)1-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-({[4-羟基-4-(3-戊基)-1-哌啶基]羰基}氨基)苯氧基]苯基}环丙烷羧酸，
(6)2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(3-羟基-3-异丁基-1-氮杂环丁基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸，
(7)4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯甲酸，
(8)2-{4-[3-({[4-(2-乙基丁基)-4-羟基-1-哌啶基]羰基}氨基)-5-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸，或
(9)2-(4-{[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯甲酰基]氧基}苯基)-2-甲基丙酸。
5.根据权利要求1中通式(I-1)表示的化合物或其盐在制备用于S1P2介导的疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途。
6.根据权利要求1的化合物，其为下式所代表的2-{4-[3-(4-氟苯氧基)-5-{[(4-羟基-4-异丁基-1-哌啶基)羰基]氨基}苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸，或其盐
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