MX2014003494A - Derivado de fenilo. - Google Patents

Derivado de fenilo.

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MX2014003494A
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Kensuke Kusumi
Kazuhiro Otsuki
Tetsuya Sekiguchi
Akito Kakuuchi
Koji Shinozaki
Hiroshi Yamamoto
Shigeyuki Nonaka
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Ono Pharmaceutical Co
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I-1) (ver Fórmula) (en donde todos los símbolos son como se definen en la especificación) tiene una acción antagonista SiP2 humana potente como un resultado de la introducción de dos grupos cíclicos, particularmente grupos fenoxi, en posiciones de sustitución predeterminadas de tal compuesto. Por lo tanto es posible obtener un agente terapéutico para la enfermedad mediada por SiP2, tal como enfermedad relacionada con constricción vascular, fibrosis, enfermedad respiratoria y similares.

Description

DERIVADO DE FENILO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (1-1) : [C 1] en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe en la presente abajo, y una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo (en lo sucesivo algunas veces abreviado como el presente compuesto) .
Antecedentes de la Invención El Esf ingosina-l-fosfato [ ( 2S , 3R, 4E) - 2 -amino- 3 -hidroxioctadeca-4 -enil - 1 - fosfato ; en lo sucesivo algunas veces abreviado como S1P] es un lípido el cual es sintetizado por el movimiento metabólico de esfingolípidos o acción extracelular de esfingosina cinasas secretoras. Se propone que este lípido actúa como un transmisor intercelular y un transmisor secundario Ref. 247304 intracelular .
Con respecto a receptores S1P2 (EDG-5/AGR16/H218 ) entre los receptores S1P, se ha publicado que la fuerte expresión de ARNm del mismo está confirmada en tejidos del corazón, pulmón, estómago e intestino delgado y que la cantidad de expresión de ARNm del mismo en células íntimas en modelo de ratón de lesión de balón de la carótida los cuales son el modelo para arteriosclerosis coronaria, es significantemente disminuida comparada con células íntimas normales (véase Documento de Patente 1) .
También se reporta que los receptores S1P (particularmente receptores S1P2) están involucrados en hipertensión portal, asma y similares (véase Documento Sin Patente 1) . También se sabe que los receptores están involucrados en la expresión de factores de crecimiento del tejido conectivo (CTGFs) asociados con el comienzo de fibrosis, cáncer y similares (véase Documento Sin Patente 2) .
Los siguientes compuestos se conocen como la técnica relacionada de la presente invención.
Como los compuestos que tienen actividad antagonística de S1P2, los compuestos de pirazopiridina o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables representados por la fórmula (a) : [C 2] en donde Rla, R2a y R3a representan un grupo alquilo Cl-8 y similares; R4a representa un átomo de hidrógeno y similares; R5a y R6a son los mismos o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Cl-8, un grupo alcoxi Cl-6, un átomo de halógeno y similares; Xa representa -NH- , -0-, -CH2- y similares; Ya representa -NH- y similares; Za representa -C0- y similares; Wa representa -NH- y similares; y el anillo Aa representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo y similares (las definiciones de los grupos respectivos se abstraen) , han sido descritos los cuales actúan específicamente en receptores S1P2 y son útiles como terapéuticos para fibrosis (véase Documento de Patente 2) .
Los compuestos conocidos que tienen actividad antagonística de S1P2 también incluyen compuestos que tienen un esqueleto de piperidina representado por la fórmula (b) : [C 3] Ab-Xb-Yb-Zb-Bb (b) en donde Ab representa un grupo cíclico el cual puede contener un sustituyente ; Xb representa un enlace único o un espaciador que tiene 1 a 3 átomos en la cadena principal; Yb representa un enlace único o un espaciador que tiene 1 a 3 átomos en la cadena principal; Zb es un enlace único o un espaciador que tiene 1 a 3 átomos en la cadena principal; y Bb representa un grupo cíclico el cual puede contener un sustituyente (véase Documento de Patente 3) y compuestos que tienen un esqueleto azetidina (véase Documento de Patente 4) .
No obstante, como los compuestos que tienen un esqueleto benceno sustituido con dos grupos cíclicos, los compuestos representados por la fórmula (c) : [C 4] en donde Pxc y P2C representan independientemente un enlace o un alquilo Cl-3; A° representa CH o N; Bc representa CH o N; Ric representa un hidrógeno, un amino, -NR4c-C0-Z°R9cRi3C y similares; R3C representa -C(NRi7c)NH2 o cuando Ac es CH, R3C también representa un aminoalquilo Cl-7; RioC/ i C y Ri5c representan independientemente un hidrógeno, un halógeno, un alquilo Cl-7 y similares; Qc representa un hidrógeno o un halógeno; R° representa un hidrógeno o un alquilo Cl-7; Zc es un anillo aromático o parcialmente saturado, saturado de 5 a 12 elementos el cual puede ser monocíclico o bicíclico; R9° y Ri3c representan independientemente un hidrógeno, un halógeno, un alquilo Cl-7 y similares; R2C representa un alquilo Cl-7, un fenilo el cual puede ser sustituido y similares; y Ri7c representa un hidrógeno, -OH, un alcoxi Cl-7 y similares (las definiciones de los grupos respectivos se abstraen) , se conocen como inhibidores de matriptasa (véase Documento de Patente 5) .
Ninguno de los documentos de la técnica anterior describe o sugiere que el compuesto de la invención el cual tiene dos grupos cíclicos, particularmente grupos fenoxi en posiciones de sustitución específicas han mejorado significantemente la actividad antagonistica de S1P2 humana.
Documento de Patente 1: Solicitud de Patente Japonesa de dominio público No. H6 -234797 Documento de Patente 2: WO 01/98301 Documento de Patente 3: WO 2004/002531 Documento de Patente 4: WO 2005/063704 Documento de Patente 5: WO 2010/133748 Documento sin Patente 1: Biochemical and Biophysical Research Communications, vol . 320, No. 3, p. 754-759, 2004 Documento sin Patente 2: Molecular Cáncer Research, vol. 6, No. 10, p. 1649-1656, 2008 Breve Descripción de la Invención Un problema de la presente invención es encontrar un compuesto que tiene actividad antagonística de S1P2 humana el cual fue presentado de manera insuficiente por os compuestos descritos en el Documento de Patente 3, para mejorar la solubilidad del compuesto y proporcionar un producto médico del mismo.
Los presentes inventores han llevado a cabo estudios extensivos con el fin de resolver el problema anterior para encontrar el compuesto que tiene actividad antagonística de S1P2 humana mejorada. Como un resultado, los presentes inventores han encontrado que el compuesto que tiene dos grupos cíclicos, particularmente grupos fenoxi, en ciertas posiciones de sustitución ha mejorado significantemente la actividad antagonística de S1P2 comparado con los compuestos descritos en el Documento de Patente 3, de este modo completando la presente invención.
De este modo, la presente invención se refiere a: [1] un compuesto representado por la fórmula (1-1) : [C 5] en donde R1 representa (1) un grupo alquilo Cl-8 el cual puede ser sustituido con 1 a 5 grupo (s) R21, (2) un grupo alquenilo C2-8 el cual puede ser sustituido con 1 a 5 grupo (s) R21, (3) un grupo alquinilo C2-8 el cual puede ser sustituido con 1 a 5 grupo (s) R21, (4) un carbociclo C3-7 el cual puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyente (s) seleccionado (s) a partir del grupo que consiste de un grupo alquilo Cl-4, un grupo haloalquilo Cl-4, un grupo alcoxi Cl-4 y un átomo de halógeno, o (5) -CONR31R32; R21 representa (1) un átomo de halógeno, (2) -OR22 (en donde, R22 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Cl-4 o (3) un grupo haloalquilo Cl-4) , (3) -NR23R24 (en donde, R23 y R24 cada uno representan independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo Cl-4) o (4) un grupo oxo; R31 y R32 cada uno representan independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo Cl-4; R2 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Cl-4 o (3) un grupo haloalquilo Cl-4; R3 y R4 cada uno representan independientemente (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo Cl-4, (3) un grupo haloalquilo Cl-4, (4) un grupo alcoxi Cl-4, (5) un grupo hidroxi, (6) -L-CONR6R7, (7) -L-S02R8 o (8) -L-COOR9; R5 representa (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo Cl-4 o (3) un grupo haloalquilo Cl-4; L representa (1) un enlace, (2) un grupo representado por la fórmula: [C 6] en donde A representa (1) un enlace o (2) un átomo de oxígeno; R12 y R13 cada uno representan independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Cl-4, (3) un grupo hidroxi o (4) NH2 o (5) R12 y R13 junto con el átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un carbociclo C3-7 ; y la flecha en el lado hacia la derecha se une a -CONR6R7, -S02R8 o -C00R9, (3) un grupo alquenileno C2-4, (4) un grupo alquenileno -0-C2-4, (5) un átomo de oxígeno o (6) un átomo de nitrógeno el cual puede ser sustituido con un grupo alquilo Cl-4; R6 y R7 cada uno representan independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Cl-4, (3) un grupo haloalquilo Cl-4, (4) un grupo hidroxi, (5) -CONR15R16, (6) -S02NR15R16, (7) -COR17 o (8) -S02R17, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos que puede ser sustituido con un grupo hidroxi; R8 representa (1) un grupo alquilo Cl-4, (2) un grupo haloalquilo Cl-4 o (3) NR^R11; R9 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo Cl-8; 10 y R11 cada uno representan independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Cl-4, (3) -CONR15R16, (4) -S02NR15R16, (5) -COR17 o (6) -S02R17; el anillo 1 y el anillo 2 cada uno representan independientemente un grupo cíclico de 5 a 7 elementos; R14 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo hidroxi ; R15 y R16 cada uno representan independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Cl-4 o (3) un grupo cíclico de 5 a 7 elementos; R17 representa (1) un grupo alquilo Cl-4 o (2) un grupo cíclico de 5 a 7 elementos; M1 y M2 cada uno representan independientemente (1) un enlace, (2) -C(0)-, (3) -0-, (4) -S-, (5) -C(0)0-, (6) -CH20- O (7) -C(0)NH-; n representa un número entero de 1 a 2 ; m representa un número entero de 1 a 2 ; p representa un número entero de 0 a 5 ; q representa un número entero de 0 a 5 , r representa un número entero de 0 a 4 , t representa un número entero de 1 a 4 , cuando p es 2 o más, una pluralidad de grupos R3 puede ser la misma o diferente; cuando q es 2 o más, una pluralidad de grupos R4 puede ser la misma o diferente; cuando r es 2 o más, una pluralidad de grupos R5 puede ser la misma o diferente; y cuando t es 2 o más, una pluralidad de grupos R12 y R13 puede ser respectivamente la misma o diferente; una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo; [2] el compuesto de conformidad con, [1] , en donde R14 es un grupo hidroxi; [3] el compuesto de conformidad con [1] o [2] , en donde M1 y M2 cada uno son independientemente (1) -C(O)-, (2) -0-, (3) -S-, (4) -C(0)0- o (5) -CH20-; [4] el compuesto de conformidad con [3] , en donde M1 y M2 son -0- ; [5] el compuesto de conformidad con [1] , el cual es representado por la fórmula (I) : [C 7] en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como arriba ,- [6] el compuesto de conformidad con [5] , en donde R1 es (1) un grupo alquilo Cl-8 el cual puede ser sustituido con 1 a 5 grupo (s) R21 o (2) un carbociclo C3-7 el cual puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyente (s) seleccionado (s) a partir del grupo que consiste de un grupo alquilo Cl-4, un grupo alcoxi Cl-4, un átomo de halógeno y un grupo trifluorometilo; [7] el compuesto de conformidad con [5] o [6] , en donde R2 es un átomo de hidrógeno; [8] el compuesto de conformidad con cualquiera de [5] a [7] , en donde el anillo 1 y el anillo 2 cada uno son independientemente (1) un anillo benceno, (2) ciclohexano o (3) piridina; [9] el compuesto de conformidad con cualquiera de [1] a [8], el cual es (1) 4- (2-etilbutil) -N-{3- [4- (etilcarbamoil ) fenoxi] -5- (4 -fluorofenoxi) fenil} -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida, (2) ácido 4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- ({ [4- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil } amino) fenoxi] benzoico, (3) 4- (2-etilbutil) -N- [3- (4 -fluorofenoxi ) -5- {4- [ ( -hidroxi-1-piperidinil) carbonil] fenoxi } fenil] -4 -hidroxi-1-piperidincarboxamida, (4) ácido 2- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5-{ [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil } -2-metilpropanoico, (5) ácido 1- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- ( { [4 -hidroxi-4- (3-pentanil) -1-piperidinil] carbonil} I amino) fenoxi] fenil }ciclopropancarboxílico, (6) ácido 2-{4-[3-(4-fluorofenoxi) -5- { [ (3-hidroxi-3-isobutil-l-azetidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil} -2 -metilpropanoico, (7) ácido 4- [3- ( { [4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil}amino) -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] benzoico, (8) ácido 2- {4- [3- ( { [4- (2-etilbutil) -4 -hidroxi-1-piperidinil] carbonil } amino) -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] fenil} -2 -metilpropanoico o (9) ácido 2- (4- { [3- (4 -fluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino}benzoil] oxijfenil) -2-metilpropanoico ; [10] una composición farmacéutica que contiene el compuesto representado por la fórmula (1-1) de conformidad con [1] , la sal del mismo, el solvato del mismo, el N-óxido del mismo o el profármaco del mismo; [11] la composición farmacéutica de conformidad con [10], la cual es un antagonista de S1P2; [12] la composición farmacéutica de conformidad con [10] , la cual es un agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad mediada por S1P2; [13] la composición farmacéutica de conformidad con [12] , en donde la enfermedad mediada por S1P2 es una enfermedad que resulta de constricción vascular, fibrosis, enfermedad respiratoria, arteriesclerosis , enfermedad oclusiva arterial periférica, retinopatía, glaucoma, I degeneración macular relacionada con la edad, nefritis, diabetes, dislipidemia, hepatitis, cirrosis hepática, insuficiencia hepática, neuropatía, artritis reumatoide, heridas, dolor, urticaria, lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés) o cáncer; [14] la composición farmacéutica de conformidad con [13] , en donde la enfermedad que resulta de constricción vascular es enfermedad vasoespástica cerebral, enfermedad vasoespástica cardiaca, enfermedad vasoespástica coronaria, hipertensión, hipertensión pulmonar, infarto al miocardio, angina, arritmia, hipertensión portal, varices o lesión por isquemia-reperfusión; [15] la composición farmacéutica de conformidad con [13] , en donde la fibrosis es fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis miocardial o fibrosis epidermal ; [16] la composición farmacéutica de conformidad con [13], en donde la enfermedad respiratoria es asma bronquial, lesión pulmonar aguda, sepsia o enfermedad pulmonar obstructiva crónica; [17] un método para prevenir y/o tratar una enfermedad mediada por S1P2, que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula (1-1) de conformidad con [1] , la sal del mismo, el solvato del mismo, el N-óxido del mismo o el profármaco del mismo; [18] un compuesto representado por la fórmula (1-1) de conformidad con [1] , la sal del mismo, el solvato del mismo, el N-óxido del mismo o el profármaco del mismo en uso para la profilaxis y/o terapia de una enfermedad mediada por S1P2; y [19] uso del compuesto representado por la fórmula (1-1) de conformidad con [1] , la sal del mismo, el solvato del mismo, el N-óxido del mismo o el profármaco del mismo para producir un agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad mediada por S1P2.
El presente compuesto tiene fuerte actividad antagonística de S1P2 humana, y de este modo, es útil para terapia de enfermedades mediadas por S1P2 tales como enfermedades que resultan de constricción vascular y fibrosis .
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es un diagrama de espectro de difracción en polvo de rayos-X de un cristal del presente compuesto (Ejemplo A) ,- La Figura 2 es un diagrama calorimétrico de barrido diferencial (DSC, por sus siglas en inglés) de un cristal del presente compuesto (Ejemplo A) ,- La Figura 3 es un diagrama de espectro de difracción en polvo de rayos-X de un cristal del presente compuesto (Ejemplo B) ; La Figura 4 es un diagrama calorimétrico de barrido diferencial (DSC) de un cristal del presente compuesto (E emplo B) ; La Figura 5 es un diagrama de espectro de difracción en polvo de rayos-X de un cristal del presente compuesto (Ejemplo C) ; y La Figura 6 es un diagrama calorimétrico de barrido diferencial (DSC) de un cristal del presente compuesto (Ejemplo C) .
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se describe en detalle aquí posteriormente .
El átomo de halógeno como se usa en la presente puede incluir flúor, cloro, bromo o yodo.
El grupo alquilo Cl-8 como se usa en la presente puede incluir grupos alquilo Cl-8 lineales o ramificados los cuales pueden incluir, por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1 , 1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2 -etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2 -metilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 1 , 2 -dimetilbutilo, 1 , 3 -dimetilbutilo, 2- metilpentilo, 3 -metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, 1-metilhexilo, 1-etilpentilo, 2 -etilpentilo, 1-propilbutilo, 2 -metil-3 -hexilo, 1, 2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1, 4-dimetilpentilo, 1-etil-l-metilbutilo, 1-metil-2-etilbutilo, l-etil-2-metilbutilo, l-etil-3-metilbutilo, 1, 1-dimetilpentilo, 1, 1, 3 -trimetilbutilo, 1,1-dietilpropilo, 2 -metilhexilo, 3-metilhexilo, 4 -metilhexilo, 5-metilhexilo, 3 -etilpentilo, 1-metilheptilo, 2 -metilheptilo, 3 -metilheptilo, 4 -metilheptilo, 5-metilheptilo, 6-me ilheptilo, 1-etilhexilo, 2 -etilhexilo, 3 -etilhexilo, 1-propilpentilo, 2 -propilpentilo, 1 , 5-dimetilhexilo, l-etil-4-metilpentilo, l-propil-3-metilbutilo, 1 , 1-dimetilhexilo, 1-etil-l-metilpentilo o 1 , 1-dietilbutilo .
El grupo alquilo Cl-4 como se usa en la presente puede incluir grupos alquilo Cl-4 lineales o ramificados los cuales pueden incluir, por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo o tere-butilo .
El grupo haloalquilo Cl-4 como se usa en la presente puede incluir un grupo fluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo bromometilo, un grupo yodo metilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 1-fluoroetilo, un grupo 2 -fluoroetilo, un grupo 2 -cloroetilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo 1-fluoropropilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 3 -fluoropropilo, un grupo 3- cloropropilo, un grupo 4 , 4 , 4 -trifluorobutilo o un grupo 4-bromobutilo .
El grupo alquenilo C2-8 como se usa en la presente puede incluir grupos alquenilo C2-8 lineales o ramificados los cuales pueden incluir, por ejemplo, grupos vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, hexadienilo, heptenilo, heptadienilo, octenilo, octadienilo, 2-metilpropen-l-ilo, 2-etil-l-buten-l-ilo, 2-metilbuten-2-ilo o 2 -metilpenten-2 -ilo .
El grupo alquenileno C2-4 como se usa en la presente puede incluir grupos etenileno, propenileno o butenileno.
El grupo alquinilo C2-8 como se usa en la presente puede incluir grupos alquinilo C2-8 lineales o ramificados los cuales pueden incluir, por ejemplo, grupos etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, hexadiinilo, heptinilo, heptadiinilo, octinilo, octadiinilo o 3,3-dimetil-1-butin-l-ilo.
El grupo alcoxi Cl-4 como se usa en la presente puede incluir, por ejemplo, grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi , isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi.
El carbociclo C3-7 como se usa en la presente significa un carbociclo monocíclico C3-7 o un carbociclo C3-7 el cual puede ser parcialmente o completamente saturado y puede incluir, por ejemplo, anillos ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclobutadieno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno o benceno.
El carbociclo C5-7 como se usa en la presente significa un carbociclo monocíclico C5-7 o un carbociclo C5-7 el cual puede ser parcialmente o completamente saturado y puede incluir, por ejemplo, anillos ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno o benceno.
El heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos como se usa en la presente se refiere a heterociclos monocíclicos de 4- a 7-elementos parcialmente o completamente saturados los cuales contienen 1 a 5 hetero átomos seleccionados a partir de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre e inevitablemente contienen uno o más átomos de nitrógeno. Por ejemplo, anillos azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina , pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina , dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxazol , tetrahidrooxazol (oxazolidina) , dihidroisooxazol , tetrahidroisooxazol (isooxazolidina) , dihidrotiazol , tetrahidrotiazol (tiazolidina) , dihidroisotiazol , tetrahidroisotiazol (isotiazolidina) , dihidrofurazan, tetrahidrofurazan, dihidrooxadiazol , tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina) , dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol , tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina) , dihidrotiazina , tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina o tiomorfolina pueden ser mencionados.
El grupo cíclico de 5- a 7-elementos como se usa en la presente significa un carbociclo C5-7 y un heterociclo de 5- a 7-elementos. El carbociclo C5-7 tiene el mismo significado como arriba y el heterociclo de 5- a 7-elementos puede incluir heterociclos insaturados de 5- a 7-elementos y heterociclos saturados de 5- a 7-elementos. Los heterociclos de 5- a 7-elementos pueden incluir, por ejemplo, anillos pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina perhidrodiazepina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol , tetrahidrooxazol (oxazolidina) , dihidroisooxazol , tetrahidroisooxazol ( isooxazolidina) , dihidrotiazol , tetrahidrotiazol (tiazolidina) , dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol ( isotiazolidina) , dihidrofurazan, tetrahidrofurazan, dihidrooxadiazol , tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina) , dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol , tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina) , dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isooxazol, tiazol, isotiazol, furazan, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina o tiadiazepina .
En la presente invención, R1 es preferiblemente un grupo alquilo Cl-8 el cual puede ser sustituido con 1 a 5 grupo (s) R21 o un carbociclo C3-7 el cual puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyente (s) seleccionado (s) a partir del grupo que consiste de un grupo alquilo Cl-4, un grupo haloalquilo Cl-4, un grupo alcoxi Cl-4 y un átomo de halógeno, y más preferiblemente un grupo alquilo Cl-8 ramificado o un anillo benceno, ciclopropano, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano el cual puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyente (s) seleccionado (s) a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo trifluorometilo . El grupo alquilo Cl-8 ramificado es preferiblemente un grupo isopropilo, isobutilo, 2 -etilbutilo, 2 -metilpentilo o 3-metilpentilo.
En la presente invención, R2 es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
En la presente invención, R3 es preferiblemente un átomo de halógeno o -L-COOR9.
En la presente invención, R4 es preferiblemente un átomo de halógeno o -L-COOR9.
En la presente invención, R5 es preferiblemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo Cl-4.
En la presente invención, el anillo 1 es preferiblemente un anillo benceno, piridina o ciclohexano y más preferiblemente un anillo benceno.
En la presente invención, el anillo 2 es preferiblemente un anillo benceno, piridina o ciclohexano y más preferiblemente un anillo benceno.
En la presente invención, R14 es preferiblemente un grupo hidroxi .
En la presente invención, cuando M1 representa - C(0)0-, -CH20- o -C(0)NH-, la orientación de unión de los grupos respectivos no está particularmente limitada; sin embargo es preferible que el enlace en el lado hacia la derecha de los grupos respectivos se una al anillo 1.
En la presente invención, cuando M2 representa - C(0)0-, -CH20- o -C(0)NH-, la orientación de unión de los grupos respectivos no está particularmente limitada; sin embargo es preferible que el enlace en el lado hacia la derecha de los grupos respectivos se una al anillo 2.
En la presente invención, M1 es preferiblemente C(0)-, -O-, -S-, -C(0)0- o -CH20- y más preferiblemente -O- .
En la presente invención, M2 es preferiblemente -C(O)-, -O-, -S-, -C(0)0- o -CH2O- y más preferiblemente -O- .
En la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (1-1) es preferiblemente el compuesto representado por la fórmula (I) .
En la presente invención, los compuestos preferibles incluyen los compuestos descritos en los Ejemplos y más preferiblemente (1) 4- (2 -etilbutil ) -N- {3- [4- (etilcarbamoil ) fenoxi] -5- (4-fluorofenoxi) fenil} -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida, (2) ácido 4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- ({ [4- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil }amino) fenoxi] benzoico, (3) 4- (2-etilbutil) -N- [3- (4-fluorofenoxi) -5-{4- [ (4-hidroxi-l-piperidinil) carbonil] fenoxi } fenil] -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida, (4) ácido 2- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5-{ [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil } -2 -metilpropanoico, (5) ácido 1- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- ( { [4 -hidroxi-4 - (3-pentanil) -1-piperidinil] carbonil} amino) fenoxi] fenil } ciclopropancarboxílico, (6) ácido 2-{4-[3-(4 -fluorofenoxi) -5- { [ (3-hidroxi-3-isobutil-l-azetidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil} -2-metilpropanoico, (7) ácido 4- [3- ({ [4- (2 -etilbutil ) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil}amino) -5- (4- fluorofenoxi) fenoxi] benzoico, (8) ácido 2- {4- [3- ( { [4- (2-etilbutil) -4 -hidroxi-1-piperidinil] carbonil } amino) -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] fenil} -2 -metilpropanoico, y (9) ácido 2- (4- { [3- (4-fluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil ) carbonil] amino}benzoil] oxi } fenil ) -2 -metilpropanoico .
[Isómeros] La presente invención abarca todos los isómeros a menos que se declare particularmente. Por ejemplo, el grupo alquilo incluye grupos lineales y ramificados. Sin embargo, la presente invención abarca isómeros geométricos para enlaces dobles, anillos y anillos condensados (formas-E, formas-Z, formas cis y formas trans) , isómeros ópticos debido a átomos de carbono asimétricos (formas R y S, configuraciones oc y ß, enantiómeros y diastereómeros) , sustancias ópticamente activas que tienen actividad de rotación óptica (formas D, L, d y 1) , sustancias polares las cuales pueden ser separadas por cromatografía (sustancias de alta polaridad y sustancias de baja polaridad), compuestos de equilibrio, rotámeros, mezclas de los mismos a proporciones arbitrarias y mezclas racémicas. La presente invención también abarca tautómeros.
Los isómeros ópticos de conformidad con la presente invención pueden incluir no solamente los de 100% de pureza sino también los que contienen otros isómeros ópticos al menos de 50%.
En la presente invención, a menos que se declare particularmente, el símbolo: [C 8] indica que el enl se proyecta por debajo del plano del papel (es decir, la figuración a), el símbolo: [C 9] indica que el enla se proyecta arriba del plano del papel (es decir, la confi ación ß) , y el símbolo: [C 10] indica que el enlace es la configuración , la configuración ß o la mezcla de estas configuraciones a proporciones arbitrarias, como es aparente para una persona experta en la técnica.
El compuesto representado por la fórmula (1-1) es convertido a una sal por el método bien conocido. La sal es preferiblemente soluble en agua. Las sales apropiadas pueden incluir sales de metal álcali (potasio, sodio y similares) , sales de metal alcalino terreo (calcio, magnesio y similares) , sales de amonio, sales de amina orgánica farmacéuticamente aceptable (tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina , ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris (hidroximetil) atninometano, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina y similares) , sales de adición de ácido (sales de ácido inorgánico (clorhidratos, bromhidratos , yodhidratos, sulfatos, fosfatos, nitratos y similares), sales de ácidos orgánicos (acetatos, tri luoroacetatos , lactatos, tartratos, oxalatos, fumaratos, maleatos, benzoatos, citratos, metanosulfonatos , etanosulfonatos , bencenosulfonatos, toluenosulfonatos , isetionatos, glucuronatos , gluconatos y similares) y similares) y similares.
El compuesto representado por la fórmula (1-1) y la sal del mismo puede también ser convertido a un solvato. El solvato preferiblemente tiene baja toxicidad y es soluble en agua. Los solvatos apropiados pueden incluir, por ejemplo, solvatos con agua y solventes alcohólicos (por ejemplo, etanol) .
El N-óxido del compuesto representado por la fórmula (1-1) se refiere al compuesto representado por la fórmula (1-1) en el cual el átomo de nitrógeno es oxidado. El N-óxido del compuesto representado por la fórmula (1-1) puede también ser la sal de metal álcali (alcalino térreo) , la sal de amonio, la sal de amina orgánica y la sal de adición como se describe anteriormente.
El profármaco del compuesto representado por la fórmula (1-1) se refiere a un compuesto el cual es convertido in vivo al compuesto representado por la fórmula (1-1) por la reacción con enzimas, ácido gástrico y similares. El profármaco del compuesto representado por la fórmula (1-1) puede incluir, cuando el compuesto representado por la fórmula (1-1) tiene un grupo hidroxi, compuestos en los cuales el grupo hidroxi es acilado, alquilado, fosforilado o convertido a borato (por ejemplo, los presentes compuestos en los cuales el grupo hidroxi es convertido a acetilo, palmitoilo, propanoilo, pivaloilo, succinilo, fumarilo, alanilo, dimetilaminomet lcarbonilo o similares) ; los compuestos representados por la fórmula (1-1) en los cuales el grupo carboxilo es esterificado o amidado (por ejemplo, los compuestos representados por la fórmula (1-1) en los cuales el grupo carboxilo es convertido a éster etílico, isopropiléster, feniléster, carboximetiléster, dimetilaminómetiléster, ivaloiloximetiléster, etoxicarboniloxietiléster, ftalidiléster, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) metiléster, ciclohexiloxicarboniletiléster, metilamida o similares) y similares. Estos compuestos pueden ser producidos por los métodos bien conocidos. El profármaco del compuesto representado por la fórmula (1-1) puede ser hidrato o no hidrato . El profármaco del compuesto representado por la fórmula (1-1) puede ser uno el cual es convertido al compuesto representado por la fórmula (1-1) bajo la condición fisiológica tal como aquella descrita en "Iyakuhin no Kaihatsu" , vol . 7 "Bunshi Sekkei", p. 163-198, 1990, Hirokawa Shoten Co. El compuesto representado por la fórmula (1-1) puede ser etiquetado con un isótopo (por ejemplo, 2H, 3H, nC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 35S, 18F, 36C1, 123I, 125I y similares) .
Método de producción del presente compuesto El presente compuesto puede ser producido por métodos bien conocidos, por ejemplo, el método descrito en Comprehensive Organic Transíormations : A Guide to Functional Group Preparations , 2da. Edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) o el método descrito en los Ejemplos con modif caciones y combinaciones apropiadas.
El compuesto que tiene la fórmula (I) en la cual R2 es un átomo de hidrógeno, es decir, el compuesto representado por la fórmula (I-A) : [C 11] en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como arriba, puede ser producido como se muestra en la siguiente fórmula de etapa de reacción 1: [C 12] Fórmula de etapa de reacción 1 en donde T representa un grupo protector del grupo amino que tiene el grupo carbonilo (por ejemplo, un grupo 2 , 2 , 2-tricloroetoxicarbonilo (Troc) , un grupo fenoxicarbonilo, un grupo p-nitrofenoxicarbonilo y similares) ; X1, X2 y X3 cada uno representan independientemente un átomo de halógeno y X1, X2 y X3 puede ser el mismo o diferente; y otros símbolos tienen los mismos significados como arriba.
En la fórmula de la etapa de reacción 1, la reacción 1 se puede llevar a cabo como una reacción de eterificación entre el compuesto representado por la fórmula (A) y el compuesto representado por la fórmula (II) . Esta reacción de eterificación es bien conocida y se lleva a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (N,N-dimetilacetamida, N, -dimetilformamida, dimetilsulfóxido, cloroformo, diclorometano, dietiléter, tetrahidrofurano, metil t-butil éter y similares) , en la presencia de un hidróxido de metal álcali (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y similares) , un hidruro de metal álcali (hidruro de sodio y similares) , un hidróxido de metal alcalino terreo (hidróxido de bario, hidróxido de calcio y similares) , un fosfato (fosfato de potasio y similares) o un carbonato (carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares) o una solución acuosa del mismo o una mezcla del mismo y a 0 a 100°C.
En la fórmula de la etapa de reacción 1, la reacción 2 se puede llevar a cabo como una reacción de eterificación, como la reacción 1, usando el compuesto representado por la fórmula (B) y el compuesto representado por la fórmula (III) .
En la fórmula de la etapa de reacción 1, la reacción 3 se puede llevar a cabo como una reacción de reducción del grupo nitro del compuesto representado por la fórmula (C) . La reacción de reducción del grupo nitro es bien conocida y se lleva a cabo, por ejemplo, por los métodos descritos en la presente abajo. (1) La reacción se lleva a cabo, por ejemplo, en un solvente [éteres (tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietiléter y similares), alcoholes (metanol, etanol y similares) , bencenos (benceno, tolueno y similares) , cetonas (acetona, metiletilcetona y similares) , nitrilos (acetonitrilo y similares) , amidas (dimetilformamida y similares) , agua, acetato de etilo, ácido acético o solventes mezclados de dos o más de los anteriores] , en la presencia de un catalizador de hidrogenación (paladio-carbono, negro de paladio, paladio, hidróxido de paladio, dióxido de platino, platino-carbono, níquel, níquel Raney, cloruro de rutenio y similares) , en la presencia o ausencia de un ácido (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido hipocloroso, ácido bórico, ácido tetrafluorobórico, ácido acético, ácido p-toluensulfónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido fórmico y similares) , en una atmósfera de hidrógeno de presión normal o incrementada, en la presencia de formato de amonio o hidrazina y a una temperatura de 0 a 200°C. (2) La reacción se lleva a cabo, por ejemplo, en un solvente miscible en agua (etanol, metanol, tetrahidrofurano y similares) , en la presencia o ausencia de un ácido (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, cloruro de amonio, ácido acético, formato de amonio y similares) , usando un reactivo de metal (zinc, fierro, estaño, cloruro de estaño, cloruro de fierro, samario, indio, cloruro de níquel -borohidruro de sodio y similares) a una temperatura de 0 a 150°C.
En la fórmula de la etapa de reacción 1, la reacción 4 es bien conocida y se lleva a cabo con el compuesto representado por la fórmula (D) y el compuesto representado por la fórmula (IV), por ejemplo, por reacción del compuesto representado por la fórmula (IV) en la presencia de una base (piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina y similares) con el compuesto representado por la fórmula (D) en un solvente orgánico (cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano y similares) a una temperatura de 0 a 40°C. El compuesto representado por la fórmula (IV) puede también ser sometido a la reacción con la fórmula (D) en un solvente orgánico (acetato de etilo, dioxano, tetrahidrofurano y similares) , con el uso de una solución acuosa alcalina (solución de carbonato hidrógeno sódico, solución de hidróxido de sodio y similares) de 0 a 40°C.
En la fórmula de la etapa de reacción 1, la reacción 5 es bien conocida y se lleva a cabo con el compuesto representado por la fórmula (E) y el compuesto representado por la fórmula (V) , por ejemplo, por reacción del compuesto representado por la fórmula (E) en la presencia de una base (piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina y similares) con el compuesto representado por la fórmula (V) en un solvente orgánico (N, N-dimetilacetamida , cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano y similares) a una temperatura de 0°C hasta una temperatura de reflujo.
En la fórmula de la etapa de reacción 1, cuando el compuesto representado por la fórmula tiene un grupo protector, por ejemplo, cuando R3 o R4 es protegido, la reacción de desprotección se puede llevar a cabo si es necesario. La reacción de desprotección de grupos protectores es bien conocida y se puede llevar a cabo por los siguientes métodos los cuales pueden incluir, por ejemplo, (1) la reacción de desprotección por hidrólisis alcalina, (2) la reacción de desprotección bajo condiciones acídicas, (3) la reacción de desprotección por hidrólisis, (4) la reacción de desprotección de grupos sililo, (5) la reacción de desprotección usando un metal, (6) la reacción de desprotección usando un complejo de metal y similares.
Estos métodos son específicamente descritos en la presente abajo. (1) La reacción de desprotección por hidrólisis alcalina se lleva a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (por ejemplo, metanol, tetrahidrofurano y dioxano) , usando un hidróxido de metal álcali (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y hidróxido de litio) , un hidróxido de metal alcalino térreo (por ejemplo, hidróxido de bario e hidróxido de calcio) o un carbonato (por ejemplo, carbonato de sodio y carbonato de potasio) o una solución acuosa del mismo o una mezcla del mismo de 0 a 40°C. (2) La reacción de desprotección bajo condiciones acidicas se lleva a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, metanol, alcohol isopropílico, tetrahidrofurano y anisol) y en un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y ácido p-tosílico) o un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico) o una mezcla del mismo (por ejemplo, bromuro de hidrógeno/ácido acético) en la presencia o ausencia de 2 , 2 , 2 -trifluoroetanol de 0 a 100°C. (3) La reacción de desprotección por hidrólisis se lleva a cabo, por ejemplo, en un solvente (por ejemplo, éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter dietílico) , alcoholes (por ejemplo, metanol y etanol) , bencenos (por ejemplo, benceno y tolueno) , cetonas (por ejemplo, acetona y metiletil cetona) , nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo) , amidas (por ejemplo, N, -dimetilformamida) , agua, acetato de etilo, ácido acético o solventes mezclados de dos o más de los anteriores) , en la presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio-carbono, óxido de platino y níquel Raney) , en una atmósfera de hidrógeno de presión normal o incrementada o en la presencia de formato de amonio de 0 a 200°C. (4) La reacción de desprotección de grupos sililo se lleva a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico miscible en agua (por ejemplo, tetrahidrofurano y acetonitrilo) , usando fluoruro de tetrabutilamonio de 0 a 40°C. Alternativamente, la reacción se lleva a cabo, por ejemplo, en un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y ácido p-tosílico) o un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico) o una mezcla del mismo (por ejemplo, bromuro de hidrógeno/ácido acético) de -10 a 100°C. (5) La reacción de desprotección usando un metal se lleva a cabo, por ejemplo, en un solvente acídico (por ejemplo, ácido acético, un amortiguador de pH 4.2 a 7.2 o una solución mezclada del mismo con un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano) en la presencia de polvo de zinc con aplicación de ultrasonido, si es necesario, de 0 a 40°C. (6) La reacción de desprotección usando un complejo de metal se lleva a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (por ejemplo, diclorometano, N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano y etanol) , agua o un solvente mezclado del mismo en la presencia de un reactivo de trampa (por ejemplo, hidruro de tributilestaño, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina y pirrolidina) , en la presencia de un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico y ácido 2 -etilhexanoico) y/o una sal de un ácido orgánico (por ejemplo, 2 -etilhexanoato de sodio y 2 -etilhexanoato de potasio) , en la presencia o ausencia de un reactivo de fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina) , con el uso de un complejo de metal (por ejemplo, tetrakis trifenilfosfina de paladio (0), dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), acetato de paladio (II) y cloruro de tris (trifenilfosfina) rodio (I)) de 0 a 40°C.
Alternativamente, la reacción de desprotección se puede llevar a cabo por el método descrito en, por ejemplo, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
El grupo protector de un grupo hidroxi puede incluir, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo tritilo, un grupo metoximetilo (MOM) , un grupo 1-etoxietilo (EE) , un grupo metoxietoximetilo (MEM) , un grupo 2-tetrahidropiranilo (THP) , un grupo trimetilsililo (TMS) , un grupo trietilsililo (TES) , un grupo t-butildimetilsililo (TBDMS) , un grupo t-butildifenilsililo (TBDPS) , un grupo acetilo (Ac) , un grupo pivaloilo, un grupo benzoilo, un grupo bencilo (Bn) , un grupo p-metoxibencilo, un grupo aliloxicarbonilo (Alloc) , un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc) y similares.
El grupo protector de un grupo amino puede incluir, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo (Alloc) , un grupo 1-metil-l- (4 -bifenil) etoxicarbonilo (Bpoc) , un grupo trifluoroacetilo, un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo bencilo (Bn) , un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloximetilo (BOM) , un grupo 2- (trimetilsilil) etoximetilo (SEM) y similares.
El grupo protector de un grupo hidroxi y un grupo amino no está particularmente limitado a aquellos mencionados anteriormente en cuanto a que puede ser fácilmente y selectivamente eliminado. Por ejemplo, los descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 pueden ser usados.
En las reacciones descritas en la presente, los compuestos usados como materiales de partida tales como las fórmulas (A), (II), (III), (IV) y (V) son bien conocidos o pueden ser fácilmente producidos de conformidad con métodos bien conocidos.
En las reacciones descritas en la presente, las reacciones acompañadas por calentamiento se pueden llevar a cabo, como es aparente para una persona experta en la técnica, con un baño de agua, un baño de aceite, un baño de arena o microondas.
En las reacciones descritas en la presente, un reactivo inmovilizado de fase sólida el cual es inmovilizado en un polímero de alto peso molecular (por ejemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno y polietilenglicol) puede ser usado.
En las reacciones descritas en la presente, los productos de reacción pueden ser purificados de conformidad con un medio de purificación convencional tal como destilación a presión normal o reducida, cromatografía líquida de alta resolución usando gel de sílice o silicato de magnesio, cromatografía de capa delgada, resinas de intercambio iónico, resinas depuradoras o cromatografía en columna o lavado y re-cristalización. La purificación se puede llevar a cabo después de cada reacción o después de pocas reacciones.
Toxicidad El presente compuesto tiene suficientemente baja toxicidad y de este modo, puede ser usado de manera segura como un medicamento.
Aplicación a medicamentos El presente compuesto tiene actividad antagonística de S1P2 y de este modo, es útil como un agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad mediada por S1P2. La enfermedad mediada por S1P2 puede incluir una enfermedad que resulta de constricción vascular, fibrosis, una enfermedad respiratoria, arteriosclerosis , enfermedad oclusiva arterial periférica, retinopatía, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, nefritis, diabetes, dislipidemia, hepatitis, cirrosis hepática, insuficiencia hepática, neuropatía, artritis reumatoide, heridas, dolor, urticaria, lupus eritematoso sistémico (SLE) , cáncer y similares.
La enfermedad que resulta de constricción vascular como se usa en la presente puede incluir enfermedad vasoespástica cerebral, enfermedad vasoespástica cardiaca, enfermedad vasoespástica coronaria, hipertensión, hipertensión pulmonar, infarto al miocardio, angina, arritmia, hipertensión portal, várices, lesión por isquemia-reperfusión y similares.
La fibrosis como se usa en la presente puede incluir fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis miocardial, fibrosis epidermal y similares.
La enfermedad respiratoria como se usa en la presente puede incluir asma bronquial, lesión pulmonar aguda, sepsia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y similares.
El presente compuesto puede ser combinado con otro fármaco para así ser administrado como un fármaco concomitante con el fin de: 1) complementar y/o mejorar el efecto profiláctico y/o terapéutico del presente compuesto,- 2) mejorar las cinéticas y absorción y reducir la dosificación de presente compuesto; y/o 3) disminuir el efecto secundario del presente compuesto .
El fármaco concomitante del presente compuesto y otro fármaco pueden ser administrados como un agente combinado que contiene ambos componentes en una formulación o administrado de manera separada. Esta administración separada incluye administración simultánea y administración secuencial. La administración secuencial puede incluir la administración del presente compuesto previo a otro fármaco y la administración de otro fármaco previo al presente compuesto. Las maneras de administración de los componentes pueden ser las mismas o diferentes.
El fármaco concomitante puede presentar efecto profiláctico y/o terapéutico para algunas enfermedades sin limitación en la medida que el efecto profiláctico y/o terapéutico del presente compuesto es complementado y/o mej orado .
Otro fármaco el cual es usado para complementación y/o mejoramiento del efectoprofiláctico y/o terapéutico del presente compuesto por la enfermedad que resulta de constricción vascular puede incluir, por ejemplo, antagonistas de calcio, agentes trombolíticos, inhibidores de tromboxano sintasa, antagonistas de endotelina, antioxidantes, depuradores radicales, inhibidores de PARP, agentes que mejoran la función del astrocito, inhibidores de cinasa Rho, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de la enzima que convierte a angiotensina, agentes diuréticos, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) 4, prostaglandinas (en lo sucesivo algunas veces abreviado como PG o PGs) , antagonistas de aldoserona, antagonistas de endotelina, formulaciones de prostaciclina, nitratos, bloqueadores- ß , vasodilatadores y similares.
Otro fármaco el cual es usado para complementación y/o mejoramiento del efecto profiláctico y/o terapéutico del presente compuesto para fibrosis puede incluir, por ejemplo, esteroides, inmunosupresores , inhibidores de TGF-ß, inhibidores de PDE5 y similares.
Otro fármaco el cual es usado para complementación y/o mejoramiento del efecto profiláctico y/o terapéutico del presente compuesto por la enfermedad respiratoria puede incluir, por ejemplo, inhibidores de PDE , esteroides, agonistas-ß, antagonistas del receptor de leucotrieno, inhibidores de tromboxano sintasa, antagonistas del receptor tromboxano A2 , agentes supresores de liberación del mediador, antihistaminas , derivados de xantina, agentes anticolinérgicos , inhibidores de citocina, PGs, formulaciones de forscolina, inhibidores de elastasa, inhibidores de metaloproteasa, espectorantes , antibióticos y similares.
Los antagonistas de calcio pueden incluir, por ejemplo, nifedipina, clorhidrato de benidipina, clorhidrato de diltiazem, clorhidrato de verapamil, nisoldipina, nitrendipina, clorhidrato de bepridilo, besilato de amlodipina, clorhidrato de lomerizina, clorhidrato de efonidipina y similares.
Los agentes trombolíticos pueden incluir, por ejemplo, alteplasa, urocinasa, tisocinasa, nasaruplasa, nateplasa, activador plasminógeno del tejido, pamiteplasa, monteplasa y similares.
Los inhibidores de tromboxano sintasa pueden incluir, por ejemplo, clorhidrato de ozagrel, imitrodast sódico y similares.
Los depuradores de radical pueden incluir, por ejemplo, Radicut y similares.
Los inhibidores de PA P pueden incluir, por ejemplo, 3 -aminobenzamida, 1, 3, 7-trimetilxantina, PD-141076, PD-141703 y similares.
Los agentes que mejoran la función del astrocito pueden incluir, por ejemplo, ONO-2506 y similares.
Los inhibidores de cinasa ho pueden incluir, por ejemplo, clorhidrato de fasudil y similares.
Los antagonistas de angiotensina II pueden incluir, por ejemplo, losartan, candesartan, valsartan, irbesartan, olmesartan, telmisartan y similares.
Los inhibidores de enzima que convierte a angiotensina pueden incluir, por ejemplo, alaceprilo, clorhidrato de imidaprilo, clorhidrato de quinaprilo, clorhidrato de temocaprilo, clorhidrato de delaprilo, clorhidrato de benazeprilo, captoprilo, trandolaprilo, perindopril erbumina, maleato de enalaprilo, lisinoprilo y similares .
Los agentes diuréticos pueden incluir, por ejemplo, manitol, furosemida, acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, triclormetiazida, mefrusida, espironolactona, aminofilina y similares.
Los inhibidores de PDE4 pueden incluir, por ejemplo, rolipram, cilomilast, Bayl9-8004, NIK-616, roflumilast, cipamfilina, atizoram, SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, ONO-6126, D-4396, IC-485 y similares.
Las prostaglandinas (PGs) pueden incluir, por ejemplo, agonistas del receptor de PG, antagonistas del receptor de PG y similares.
El receptor PG puede incluir, por ejemplo, receptores de PGE (EP1, EP2 , EP3 y EP4) , receptores de PGD (DP y CRTH2) , un receptor de PGF (FP) , un receptor de PGI (IP) , un receptor de tromboxano (TP) y similares.
Los antagonistas de aldosterona pueden incluir, por ejemplo, droes irenona, metiirapona, canrenoato potásico, canrenona, eplerenona, ZK-91587 y similares.
Las formulaciones de prostaciclina pueden incluir, por ejemplo, treprostinil sódico, epoprostenol sódico, beraprost sódico y similares.
Los nitratos pueden incluir, por ejemplo, nitrato de amino, nitrito, nitroglicerina, dinitrato de isosórbido y similares.
Los bloqueadores- ß pueden incluir, por ejemplo, clorhidrato de alprenolol, clorhidrato de bupranolol, clorhidrato de bufetolol, clorhidrato de oxprenolol, clorhidrato de atenolol, fumarato de bisoprolol, clorhidrato de betaxolol, clorhidrato de bevantolol, tartrato de metoprolol, clorhidrato de acebutolol, clorhidrato de celiprolol, nipradilol, clorhidrato de tilisolol, nadorol, clorhidrato de propranolol, clorhidrato de indenolol, clorhidrato de carteolol, pindolol, clorhidrato de bunitrolol, clorhidrato de landiolol, clorhidrato de esmolol, clorhidrato de arotinolol, carvedilol, maleato de timolol y similares.
Los vasodilatadores pueden incluir, por ejemplo, clorhidrato de diltiazem, clorhidrato de trimetazidina, dipiridamol, clorhidrato de etanofeno, clorhidrato de dilazep, trapidilo, nicorandilo y similares.
Los esteroides pueden incluir, como agentes para administración oral o inyección, por ejemplo acetato de cortisona, hidrocortisona , fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fludroacetato de cortisona, prednisolona, acetato de prednisolona, succinato sódico de prednisolona, butilacetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, acetato de halopredona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, triamcinolona, diacetato de triamcinolona, acetónido de triamcinolona, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, palmitato de dexametasona, acetato de parametasona, betametasona y similares. Los esteroides para inhalación pueden incluir, por ejemplo, propionato de beclometasona, proionato de fluticasona, budesónido, flunisólido, triamcinolona, ST-126P, ciclesónido, palomitionato de dexametasona, furonato de mometasona, sulfonato de prasterona, deflazacort, esleptanato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona y similares.
Los inmunosupresores pueden incluir, por ejemplo, azatioprina, mizoribina, metotrexato, micofenplato mofetilo, ciclofosfamida, ciclosporina A, tacrólimo, sirólimo, everolimo, prednisolona, metilprednisolona, ortoclona 0KT3 , globulina del linfocito anti-humano, desoxiespergualina y similares .
Los inhibidores de PDE5 pueden incluir, por ejemplo, sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, udenafilo y similares .
Los agonistas-ß pueden incluir, por ejemplo, bromhidrato de fenoterol, sulfato de salbutamol, sulfato de terbutalina, fumarato de formoterol, xinafoato de salmeterol, sulfato de isoproterenol , sulfato de orciprenalina, sulfato de clorprenalina, sulfato de epinefrina, clorhidrato de trimetoquinol , mesilsulfato de hexoprenalina, clorhidrato de procaterol, clorhidrato de tulobuterol, tulobuterol, clorhidrato de pirbuterol, clorhidrato de clenbuterol, clorhidrato de mabuterol, clorhidrato de ritodrina, bambuterol, clorhidrato de dopexamina, tartrato de meluadrina, A -C68397, levosalbutamol , R, R-formoterol , KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, S-1319 y similares.
Los antagonistas del receptor de leucotrieno pueden incluir, por ejemplo, hidrato de pranlukast, montelukast , zafirlukast , seratrodast y similares.
Los antagonistas del receptor de tromboxano A2 pueden incluir, por ejemplo, seratrodast, ramatroban, hidrato calcico de domitroban y similares.
Los agentes supresores de liberación del mediador pueden incluir, por ejemplo, tranilast, cromolin sódico, amlexanox, repirinast, ibudilast, tazanolast, pemirolast potassium y similares.
Las antihistaminas pueden incluir, por ejemplo, fumarato de cetotifeno, mequitazina, clorhidrato de azelastina, oxatomido, terfenadina, fumarato de emedastina, clorhidrato de epinastina, astemizol, ebastina, clorhidrato de cetirizina, bepotastina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, clorhidrato de olopatadina, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, fuorato de mometasona, mizolastina, BP-294, andolast, auranofina, acrivastina y similares.
Los derivados de xantina pueden incluir, por ejemplo, aminofilina, teofilina, doxofilina, cipamfilina, diprofilina y similares.
Los agentes anticolinérgicos pueden incluir, por ejemplo, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de flutropio, bromuro de cimetropio, temiverina, bromuro de tiotropio, revatropato y similares.
Los inhibidores de citocina pueden incluir, por ejemplo, tosilato de suplatast y similares.
Los inhibidores de elastasa pueden incluir, por ejemplo, ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R- 665 y similares.
Los expectorantes pueden incluir, por ejemplo, espíritus de amoníaco feniculada, carbonato hidrógeno sódico, clorhidrato de bromhexina, carbocisteína, clorhidrato de ambroxol, preparación de liberación sostenida de clorhidrato de ambroxol, clorhidrato de metilcisteína, acetilcisteína, clorhidrato de L-etilcisteína, tiloxapol y similares.
Los antibióticos pueden incluir, por ejemplo, cefuroxima sódico, trihidrato de meropenem, sulfato de netilmicina, sulfato de sisomicina, ceftibuten, PA-1806, IB-367, tobramicina, PA-1420, doxorubicina, sulfato de astromicina, clorhidrato de cefetamet pivoxilo y similares. Los antibióticos para inhalación pueden incluir, por ejemplo, PA-1806, IB-367, tobramicina, PA-1420, doxorubicina, sulfato de astromicina, clorhidrato de cefetamet pivoxilo y similares .
El fármaco el cual es combinado con el presente compuesto abarca no solamente compuestos conocidos sino también los compuestos los cuales se pueden encontrar en el futuro.
El presente compuesto es usualmente administrado sistémicamente o localmente en una forma oral o parenteral . Las formulaciones orales pueden incluir, por ejemplo, líquidos para administración oral (por ejemplo, elíxires, jarabes, soluciones farmacéuticamente aceptables, suspensiones y emulsiones) , agentes sólidos para administración oral (por ejemplo, tabletas (que incluyen tabletas sublinguales y tabletas de desintegración oral) , pildoras, cápsulas (que incluyen cápsulas duras, cápsulas suaves, cápsulas de gelatina y microcápsulas) , polvos, gránulos y trociscos) y similares. Formulaciones parenterales pueden incluir, por ejemplo, líquidos (por ejemplo, inyecciones (inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones intraperitoneales , infusiones y similares), soluciones oftálmicas (por ejemplo, soluciones oftálmicas acuosas (soluciones oftálmicas acuosas, suspensiones oftálmicas acuosas, soluciones oftálmicas viscosas y soluciones oftálmicas solubilizadas) , soluciones oftálmicas no acuosas (soluciones oftálmicas no acuosas) , suspensiones oftálmicas no acuosas y similares) ) y similares) , formulaciones tópicas (por ejemplo, ungüentos (ungüentos oftálmicos y similares) ) , gotas para los oídos y similares. Estas formulaciones pueden ser preparaciones de liberación controlada tales como preparaciones de liberación pronta o preparaciones de liberación sostenida. Estas formulaciones pueden ser producidas de conformidad con métodos bien conocidos tales como el método descrito en la Farmacopea Japonesa y similares .
Los líquidos para administración oral son producidos mediante, por ejemplo, disolver, suspender o emulsificar el ingrediente activo en un diluyente que es en general usado (por ejemplo, agua purificada, etanol y una mezcla del mismo) . Los líquidos pueden contener además un agente humectante, un agente de suspensión, un agente emulsificante , un agente endulzante, un agente saborizante, un aroma, un preservativo, un agente amortiguador y similares .
Los sólidos para administración oral son formulados de conformidad con métodos convencionales mediante, por ejemplo, mezclar el ingrediente activo con un vehículo (por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina y almidón) , un aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y aluminosilicato de magnesio) , un desintegrante (por ejemplo, carboximetilcelulosa de calcio) , un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) , un estabilizador, un adyuvante de solución (ácido glutámico, ácido aspártico y similares) y similares. Los sólidos pueden ser, si se desea, recubiertos con un agente de recubrimiento (por ejemplo, sacarosa, gelatina hidroxipropilcelulosa y ftalato hidroxipropilmetilcelulosa) y pueden ser recubiertos con dos o más capas .
Las formulaciones tópicas para formulaciones parenterales se producen de conformidad con métodos bien conocidos o formulaciones convencionales. Por ejemplo, se producen ungüentos por trituración o fusión del ingrediente activo en una base. La base para ungüentos se selecciona entre aquellas bien conocidas o convencionalmente usadas. Una o más seleccionadas de las siguientes, por ejemplo, pueden ser usadas de manera sola o en combinación: un ácido graso superior o éster de ácido graso superior (por ejemplo, ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, éster de adipato, éster de miristato, éster de palmitato, éster de estearato y éster de oleato) , una cera (por ejemplo, cera de abeja, cera de ballena y ceresina) , un tensoactivo (por ejemplo, ésteres de fosfato de polioxietilenalquiléter) , un alcohol superior (por ejemplo, cetanol, alcohol estearílico y alcohol cetoesteraílico) , un aceite de silicona (por ejemplo, dimetilpolisiloxano) , un hidrocarburo (por ejemplo, petrolato hidrofílico, petrolato blanco, lanolina purificada y parafina líquida) , un glicol (por ejemplo, etilenglicol , dietilenglicol , propilenglicol , polietilenglicol y macrogol) , aceite vegetal (por ejemplo, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sésamo y aceite de turpentina) , aceite animal (por ejemplo, aceite de visón, aceite de yema de huevo, escualano y escualeno) , agua, un agente que mejora la absorción, y un agente que previene la erupción. Las formulaciones pueden además contener un humectante, un preservativo, un estabilizador, un antioxidante, un agente que confiere aroma y similares.
Las inyecciones son formulaciones parenterales que abarcan soluciones, suspensiones, emulsiones e inyecciones sólidas las cuales son disueltas o suspendidas en un solvente después del uso. Las inyecciones son usadas mediante, por ejemplo, disolviendo, suspendiendo o emulsificando el ingrediente activo en un solvente. El solvente usado es, por ejemplo, agua destilada para inyecciones, salina, aceite vegetal, propilenglicol , polietilenglicol, alcoholes tales como etanol o una combinación de los mismos. Las inyecciones pueden contener además un estabilizador, un adyuvante de solución (por ejemplo, ácido glutámico, ácido aspártico y Polysolvate 80 ) , un agente de suspensión, un agente emulsificante , un agente calmante, un agente amortiguador, un preservativo y similares. Las inyecciones son producidas por esterilización en la etapa final o a través de una manipulación aséptica. Alternativamente, las formulaciones sólidas asépticas, por ejemplo formulaciones secadas por congelamiento, pueden ser producidas, las cuales pueden ser disueltas, antes del uso, en agua destilada aséptica o esterilizada para inyección u otro solvente.
Para los propósitos descritos anteriormente, el presente compuesto o un agente concomitante del presente compuesto y otro fármaco es en general administrado sistémicamente o localmente en una forma oral o parenteral .
La dosificación puede variar de conformidad con la edad, peso, síntomas, efecto terapéutico, la manera de administración, periodo de tratamiento y similares, y pueden en general ser administrados oralmente en una dosis única para un adulto o desde 1 ng hasta 1000 mg con una o pocas veces diariamente, o administrado parenteralmente a una dosis única para un adulto desde 0.1 ng hasta 10 mg con una o pocas veces diariamente, o continuamente administrado intravenosamente por 1 hora hasta 24 horas diariamente. La dosificación puede variar, como se describe anteriormente, de conformidad con varias condiciones, por supuesto, y de este modo, la dosificación la cual es menor que el intervalo descrito anteriormente puede ser suficiente en algunos casos y la dosificación la cual es más que el intervalo descrito anteriormente puede ser requerida en algunos casos.
Ejemplos La presente invención está en la presente abajo descrita en detalle por medio de Ejemplos los cuales no limitan la presente invención.
Los solventes descritos en corchetes en las secciones de separación de cromatografía y TLC indican los solventes de elución o solventes de desarrollo usados y las proporciones son representadas por relaciones por volumen.
Los solventes descritos en corchetes en las secciones de NMR indican los solventes usados para las mediciones .
Los compuestos son denominados en la presente especificación usando un programa de computadora, ACD/Name de Advanced Chemistry Development el cual en general denomina de conformidad con las reglas a partir del IUPAC, o de conformidad con el sistema de nomenclatura IUPAC.
Ejemplo 1: [4- (benciloxi) fenil] acetato de metilo A temperatura ambiente, a un matraz de evaporación en forma de pera de 3 L se agregó (4 -hidroxifenil) acetato de metilo (202 g) y carbonato de potasio (233 g) los cuales se disolvieron en N, -dimetilacetamida (DMA) (1 L) . A la solución se agregó cloruro de bencilo (117 mL) a temperatura ambiente y se agitó. La solución después se calentó a 60°C y se agitó por 16 horas. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con terc-butiléter de metilo (MTBE) (1.3 L) y se agregó con agua (3 L) y una capa orgánica se extrajo. La capa orgánica resultante se lavó tres veces con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, después con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló a presión reducida para dar el compuesto del título (245 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.68 (hexano : acetato de etilo = 3:1); 1H-NMR (CDC13) : d 3.56 (3H), 3.68 (3H) , 5.05 (2H), 6.93 (3H) , 7.19 (2H) , 7.26-7.50 (5H) .
Ejemplo 2: 2- [4- (benciloxi) fenil] -2-metilpropanoato de metilo Bajo una atmósfera de argón, a un matraz de cuatro cuellos de 1 L se agregó el compuesto preparado en el Ejemplo 1 (66.5 g) el cual se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (260 mL) . La solución se enfrió a -10°C y secuencialmente se agregó con yoduro de metilo (8.1 mL) y una solución 1.53 M de terc-butóxido de potasio (85 mL) en THF mientras la temperatura interna de la solución de la reacción se mantuvo a -10°C hasta -7.5°C. Este procedimiento se repitió ocho veces. La solución después se agitó a -10°C por 10 minutos y lentamente se agregó por goteo con ácido acético (50.5 mL) . La solución se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N y bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo y hexano. El extracto se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente después se destiló bajo presión reducida. Después se agregó a esto carbono activado (4 g) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, el carbono activado se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar el compuesto del título (73.0 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.54 (hexano : acetato de etilo = 5:1); """H-NMR (CDC13) : d 1.55 (6H), 3.64 (3H), 5.05 (2H), 6.93 (2H) , 7.26 (2?) , 7.30-7.48 (5?) .
Ejemplo 3: 2- (4-hidroxifenil) -2 -metilpropanoato de metilo Bajo una atmósfera de argón, a un matraz de separación en forma de pera de 2 L se agregó una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 2 (72.0 g) en metanol (420 mL) mezclado con acetato de etilo (150 mL) . Después se purgó con argón, se agregó paladio en carbono al 20% (7.60 g) . El matraz se desgasificó y se cargó con gas hidrógeno. El matraz se agitó vigorosamente a temperatura ambiente por 4 horas. El sistema de reacción se purgó con argón, se filtró con celite y se lavó con acetato de etilo. Lo filtrado se sometió a destilación bajo presión reducida seguido por dilución con acetato de etilo (150 mL) y hexano (50 mL) . La solución diluida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló para obtener un sólido blanco grisáceo (50 g) . Lo sólido se disolvió en acetato de etilo (70 mL) mientras se calienta, el cual después se agregó con hexano (700 mL) y se agitó a temperatura ambiente. Lo sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con hexano/acetato de etilo (10:1) y se secó para dar el compuesto del título (41.1 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.27 (hexano : acetato de etilo = 5:1); 1H-NMR (CDC13) : d 1.55 (6H), 3.65 (3H), 6.77 (2H), 7.19 (2H) .
Ejemplo 4: 2- [4- (3-fluoro-5-nitrofenoxi) fenil] -2-metilpropanoato de metilo Bajo una atmósfera de argón y a temperatura ambiente, a un matraz de evaporación en forma de pera de 500 -mL se agregaron el compuesto preparado en el Ejemplo 3 (41.1 g) y fosfato de potasio (81.5 g) . Al sistema de reacción se agregó 1 , 3 -difluoro- 5-nitrobenceno (30.6 g) disuelto en DMA (128 mL) y se agitó. El sistema de reacción después se calentó a 70°C y se agitó por 6.5 horas. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MTBE (150 mL) y se agregó con agua helada (150 mL) antes de la agitación. Una capa orgánica se extrajo agregando MTBE y agua. La capa acuosa se agregó con MTBE y agua para extraer una capa orgánica. La capa orgánica se combinó, se lavó dos veces con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y después con una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título (66.0 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.68 (hexano : acetato de etilo = 3:1); ^- MR (CDC13) : d 1.62 (6H), 3.69 (3H) , 6.91 (2H) , 6.96-7.08 (4H) , 7.40 (2H) , 7.65 (1H) .
Ejemplo 5 : 2- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- nitrofenoxi] fenil} -2 -metilpropanoato de metilo Bajo una atmósfera de argón y a temperatura ambiente, a un matraz de evaporación en forma de pera de 500-mL se agregaron el compuesto preparado en el Ejemplo 4 (64 g) , 4-fluorofenol (40 g) y fosfato de potasio (102 g) los cuales se disolvieron en DMA (130 mL) antes de la agitación. La solución después se calentó a 100°C y se agitó por 10 horas. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MTBE (200 mL) y se agregó con agua helada (400 mL) antes de la agitación. La solución de la reacción se lavó adicionalmente con MTBE, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y agua. Una capa acuosa se extrajo dos veces con MTBE. La capa orgánica se combinó, se lavó dos veces con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y después con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se agregó con etanol (104 mL) , se calentó y se disolvió. A la solución se agregó gradualmente hexano (520 mL) y se agitó a temperatura ambiente para permitir precipitación de sólidos. Lo precipitado se recolectó por filtración con un embudo Kiriyama (#5?-f95) y se lavó con hexano/etanol (10:1) y el residuo obtenido se secó bajo presión reducida a 50°C. Se obtuvo el compuesto del título (54.8 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.57 (hexano : acetato de etilo = 5:1); XH-NMR (CDC13) : d 1.60 (6H), 3.68 (3H), 6.91 (1H) , 6.91 (1H), 6.98-7.14 (4H) , 7.36 (1H), 7.39 (1H), 7.40 (1H) , 7.46 (1H) .
Ejemplo 6: 2- {4- [3-amino-5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] fenil} -2-metilpropanoato de metilo Bajo una atmósfera de argón, a un matraz de evaporación en forma de pera de 500-mL se agregó el compuesto preparado en el Ejemplo 5 (53.6 g) al cual se agregó una solución mezclada de metanol (50 mL) y acetato de etilo (175 mL) . La mezcla se calentó hasta disolución, y el matraz se purgó con argón antes de la adición de paladio en carbono al 5% (10.8 g) . El matraz se desgasificó y se cargó con gas hidrógeno. El matraz se agitó vigorosamente a temperatura ambiente por 3 horas. El sistema de reacción se purgó con argón, se filtró con celite y se lavó con acetato de etilo. Lo filtrado obtenido se sometió a destilación bajo presión reducida para dar el compuesto del título (43.9 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.13 (hexano : acetato de etilo = 5:1); Hí- MR (CDCI3) : d 1.57 (6H), 3.66 (3H), 3.69 (NH, 2H) , 5.97 (1H), 6.02 (2H) , 6.96 (2H) , 6.99 (2H) , 7.01 (2H) , 7.28 (2H) .
Ejemplo 7: 2- {4- [3- (4 - fluorofenoxi) -5-{ [(2,2,2-tricloroetoxi) carbonil] amino} fenoxi] fenil} -2-metilpropanoato de metilo Bajo una atmósfera de argón y a temperatura ambiente, a un matraz de evaporación en forma de pera de 500-mL se agregaron el compuesto preparado en el Ejemplo 6 (43.9 g) y carbonato hidrógeno de sodio (18.6 g) los cuales se disolvieron en acetato de etilo (111 mL) . La solución se enfrió a 0°C y cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo (15.7 mL) se agregó gradualmente por goteo durante 15 minutos de forma que la temperatura interna no exceda 10°C. La solución después se agitó a temperatura ambiente por 60 minutos. Después de la eliminación de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo se confirmó por cromatografía de capa delgada, la solución de la reacción se agregó con agua y se agitó. Lo sólido se precipitó por adición de hexano. Lo precipitado se recolectó por filtración con un embudo Kiriyama (#5?-f95) y se lavó con agua y hexano/acetato de etilo (3:1) y el residuo obtenido se secó bajo presión reducida a 50°C. Se obtuvo el compuesto del título (58.5 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.45 (hexano : acetato de etilo = 5:1); ^- MR (CDC13) : d 1.58 (6H) , 3.66 (3H) , 4.77 (2H) , 6.36 (1H) , 6.73 (1H) , 6.78 (br, 1H) , 6.82 (br, 1H) , 6.93-7.10 (6H) , 7.31 (2H) .
Ejemplo 8: 2- {4- [3- (4 -fluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil} -2- metilpropanoato de metilo Bajo una atmósfera de argón y a temperatura ambiente, en un matraz de evaporación en forma de pera de 500 mL , el compuesto preparado en el Ejemplo 7 (26.6 g) se disolvió en DMA (31 mL) , se agregó con 4-isobutil - 4 -piperidinol (9.53 g) y se agitó. La solución después se calentó a 90°C y se agitó por 2 horas. La solución se agregó adicionalmente con 4 - i sobut i 1 - 4 -piperidinol (1.45 g) y diisopropilet ilamina (818 µL) y se agitó por 2 horas. La solución de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con MTBE, y se agregó con agua helada para extraer una capa orgánica. La capa acuosa obtenida se extrajo con MTBE. La capa orgánica se combinó, se lavó dos veces con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, tres veces con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, con agua y con una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título (24.8 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.46 (hexano : acetato de etilo = 1:1); XH- MR (CDC13) : d 0.97 (6H) , 1.05 (1H) , 1.41 (2H) , 1.50-1.70 (10H), 1.75-1.90 (1H) , 3.20-3.35 (2H) , 3.66 (3H) , 3.70-3.80 (2H) , 6.25-6.35 (2H) , 6.71 (1H) , 6.81 (1H) , 6.90-7.05 (6H) , 7.29 (2H) .
Ejemplo 9: ácido 2- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4 -isobuti1- 1-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil} -2-metilpropano [C 13] A temperatura ambiente , en un matraz de evaporación en forma de pera de 1L, el compuesto preparado en el Ejemplo 8 (24.8 g) se disolvió en una solución mezclada de metanol (150 mL) y THF (150 mL) y la solución se agitó. La solución después se calentó a 45°C, gradualmente se agregó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (107 mL) y se agitó durante la noche a 45°C. La solución se agregó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (20 mL) . Después de la agitación por 1 hora, el solvente se destiló bajo presión reducida y la solución se agitó adicionalmente por 1.5 horas a 45°C. Una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (12 mL) se agregó adicionalmente y la solución se agitó por 45 minutos a 55°C. La solución se enfrió a 0°C y se agregó con hielo y una solución acuosa de ácido clorhídrico 5 N hasta que el sistema de reacción se acidificó (pH = 2) . El sistema de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo. Una capa orgánica se lavó adicionalmente con una solución de cloruro de sodio saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 65:35 ? 44:56 ? 30:70) para dar el compuesto del título (20 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.53 (diclorometano :metanol = 10:1); ¦"¦H-NMR (CDC13) : d 7.28-7.33 (m, 2H) , 6.94-7.01 (m, 4H) , 6.89-6.93 (m, 2H) , 6.80 (t, 1H) , 6.61 (t, 1H) , 6.25 (t, 1H) , 3.60-3.73 (m, 2H) , 3.12-3.25 (m, 2H) , 1.71-1.85 (m, 1H) , 1.46-1.59 (m, 10H) , 1.34 (d, 2H) , 0.92 (d, 6H) .
Ejemplos 9(1) a 9(64) Los compuestos de los siguientes Ejemplos se obtuvieron llevando a cabo los procesos con los mismos propósitos como el Ejemplo 4 —> Ejemplo 5 —> Ejemplo 6 —> Ejemplo 7 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 9 usando 1 , 3 -difluoro- 5 -nitrobenceno ; el compuesto preparado en el Ejemplo 3 o un derivado de fenol del mismo correspondiente; 4 -fluorofenol o un derivado de fenol del mismo correspondiente; cloroformiato de 2 , 2 , 2 -tricloroetilo ; y 4-isobutil-4-piperidinol o un derivado de piperidina del mismo correspondiente .
Ejemplo 9(1): ácido 4- [3- ( { [4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil } amino) -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] benzoico [C 14] TLC: f 0.28 (dielorómet no :metaño1 = 10:1); ""¦H-NMR (CD30D) : d 8.01 (d, 2H) 7.18-6.99 (m, 6H) 6.94-6.87 (m, 2H) 6.29 (t, 1H) 3.90-3.75 (m, 2H) 3.28-3.15 (m, 2H) 1.63-1.47 (m, 4H) 1.45-1.26 (m, 7H) 0.87 (t, 6H) .
Ejemplo 9(2): ácido 4- [3- ( { [4- (4 -bromofenil ) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil }amino) -5- (4-fluorofenoxi ) fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.38 (diclorometano :metanol = 10:1); "''H-NMR (DMSO-dg) : d 8.63 (s, 1H) , 7.95 (d, 2H) , 7.48 (d, 2H) , 7.41 (d, 2H) , 7.24 (t, 2H) , 7.15-7.07 (m, 5H) , 7.02 (dd, 1H) , 6.31 (dd, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 3.98-3.94 (m, 2H) , 3.17-3.10 (m, 2H) , 1.83-1.76 (m, 2H) , 1.57-1.53 (m, 2H) .
Ejemplo 9(3): ácido 4- [3 - (4 -fluorofenoxi) -5- ( { [4 - (4-fluorofenil) -4-hidroxi-l- piperidinil] carbonil }amino) fenoxi] benzoico [C 15] TLC: Rf 0.38 (diclorometano :metanol =± 10:1); ""¦H-NMR (DMSO-d6) : d 8.63 (s, 1H) , 7.95 (d, 2H) , 7.48 (dd, 2H) , 7.24 (t, 2H) , 7.15-7.07 (m, 7H) , 7.02 (dd, 1H) , 6.31 (dd, 1H) , 5.13 (s, 1H) , 3.98-3.93 (m, 2H) , 3.18-3.10 (m, 2H) , 1.84-1.77 (m, 2H) , 1.59-1.54 (m, 2H) .
E emplo 9 (4) : ácido 4- [3- (4-clorofenoxi) -5- ( { [4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil } amino) fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.33 (diclorometano :metanol = 10:1); ^"H-NMR (CD3OD) : d 8.48 (s, 1H) , 8.02 (d, 2H) , 7.36 (d, 2H) , 7.00-7.12 (m, 4H) , 6.95 (t, 2H) , 6.34 (t, 1H) , 3.83 (d, 2H) , 3.14-3.29 (m, 2H) , 1.28-1.68 (m, 11H) , 0.87 (t, 6H) .
Ejemplo 9(5): ácido 4- [3- ( { [4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil } amino) -5- (4-metoxifenoxi) fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.33 (diclorometano :metanol = 10:1); ^-NMR (CD3OD) : d 8.43 (s, 1H) , 7.97-8.04 (m, 2H) , 7.04 (d, 2H) , 6.90-7.02 (m, 4H) , 6.86-6.89 (m, 1H) , 6.85 (t, 1H) , 6.15-6.29 (m, 1H) , 3.78-3.85 (m, 5H) , 3.13-3.28 (m, 2H) , 1.49-1.71 (m, 4H) , 1.23-1.44 (m, 7H) , 0.87 (t, 6H) .
Ejemplo 9(6): ácido 4- [3- (3 , 4-difluorofenoxi) -5-( { [4- (2-etilbutil) -4-hidroxi- 1-piperidinil] carbonil} amino) fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.37 (diclorometano :metanol = 9:1); Hi-NMR (CDC13) : d 8.03 (d, 2H) , 7.06-7.18 (m, 1H) , 7.03 (d, 2H) , 6.84-6.93 (m, 3H) , 6.73-6.81 (ra, 1H) , 6.53 (br. s., 1H) , 6.37-6.41 (m, 1H) , 3.73-3.83 (m, 2H) , 3.22-3.34 (m, 2H) , 1.55-1.65 (m, 5H) , 1.28-1.42 (m, 7H) , 0.79-0.90 (m, 6H) .
Ejemplo 9(7): ácido 4- [3- ({ [4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil } amino) -5- (4-metilfenoxi ) fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.24 (diclorometano :metanol = 1:2); 1H-N R (CDCI3) : d 8.02 (d, 2H) , 7.14 (d, 2H) , 7.02 (d, 2H) , 6.97-6.91 (m, 3H) , 6.72 (t, 1H) , 6.42-6.31 (m, 2H) , 3.84-3.73 (m, 2H) , 3.37-3.14 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.75-1.50 (m, 5H) , 1.44-1.28 (m, 8H) , 0.85 (t, 6H) .
Ejemplo 9(8): ácido 4- {3- ({ [4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil } amino) -5- [4-(trifluorometil ) fenoxi] fenoxi }benzoico TLC: Rf 0.26 (diclorometano :metanol = 10:1); 1H-N R (CDCI3) : d 8.09-7.97 (m, 2H) , 7.58 (d, 2H) , 7.09 (d, 2H) , 7.07-7.01 (m, 2H) , 6.97 (t, 1H) , 6.92 (t, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 6.45 (t, 1H) , 3.85-3.73 (m, 2H) , 3.39-3.17 (m, 2H) , 1.65-1.51 (m, 4?) , 1.45-1.26 (m, 9?) , 0.84 (t, 6?) .
Ejemplo 9(9): ácido 2-cloro-4- [3- ( { [4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil } amino) -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.33 (cloroformo : metanol = 5:1); ¦"¦H-NMR (CD3OD) : d 7.60 (d, 1H) , 7.08-6.80 (m, 8H) , 6.25 (t, 1H) , 3.83 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 1.66-1.30 (m, 11H) , 0.86 (t, 6H) .
Ejemplo 9(10) : ácido 4- [3- (ciclohexiloxi) -5- ( { [4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil}amino) fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.38 (diclorometano :metanol = 10:1); 1H-NMR (CDCI3) : 6 7.97-8.05 (m, 2H) , 6.97-7.05 (m, 2H) , 6.87 (t, 1H) , 6.66 (t, 1H) , 6.38 (3, 1H) , 6.31 (t, 1H) , 4.18-4.25 (m, 1H) , 3.79 (d, 2H) , 3.23-3.35 (m, 2H) , 1.84-2.00 (m, 2H) , 1.69-1.84 (m, 2H) , 1.46-1.65 (m, 6H) , 1.22-1.45 (m, 11H) , 0.85 (t, 6H) .
Ejemplo 9(11) : ácido 4- [3- (2-clorofenoxi) -5- ( { [4-(2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil } amino) fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.25 (diclorometano :metanol = 10:1); ¦"¦H-NMR (CDCI3) : d 8.07-7.95 (m# 2H) , 7.44 (dd, 1H) , 7.30-7.20 (m, 1H) , 7.15-7.05 (m, 2H) , 7.05-6.99 (m, 2H) , 6.96 (t, 1H) , 6.75 (t, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 6.34 (t, 1H) , 3.85-3.72 (m, 2H) , 3.38-3.14 (m, 2H) , 1.65-1.57 (m, 4H) , 1.45-1.24 (m, 8H) , 0.84 (t, 6?) .
Ejemplo 9 (12) : ácido 4- [3- (3 -clorofenoxi) -5- ( { [4-(2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil } amino) fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.24 (diclorometano :metanol = 10:1); ""¦H-NMR (CDC13) : d 8.11-7.96 (m, 2H) , 7.31-7.20 (m, 1H) , 7.11-7.02 (m, 4H) , 6.99 (t, 1H) , 6.96-6.89 (m, 1H) , 6.83 (t, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 6.41 (t, 1H) , 3.86-3.74 (m, 2H) , 3.39-3.14 (ra, 2H) , 1.75-1.50 (m, 6H) , 1.44-1.25 (m, 7H) , 0.85 (t, 6H) .
Ejemplo 9 (13) : ácido {4- [3- ( { [4- (2 -etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil }amino) -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] fenil } acético TLC: Rf 0.36 (diclorometano :metanol = 10:1); 1H-NMR (CDCI3) : 6 7.24 (d, 2H) , 7.03-6.96 (m, 6H) , 6.81 (dd, 1H) , 6.65 (dd, 1H) , 6.40 (brs, 1H) , 6.31 (dd, 1H) , 3.76-3.72 (m, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 3.28-3.20 (m, 2H) , 1.60-1.58 (m, 4H) , 1.39-1.33 (m, 8H) , 0.84 (t, 6H) .
Ej emplo 9(14) : ácido 4- [3- (2 , 4-difluorofenoxi) -5-( { [4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil }amino) fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.29 (diclorometano ¡metanol = 10:1); ""¦H-NMR (CDCI3) : d 8.01 (d, 2H) , 7.19-7.06 (m, 1H) , 7.06-6.69 (m, 6H) , 6.51 (br. s., 1H) , 6.33 (t, 1H) , 3.85-3.65 (m, 2H) , 3.35-3.11 (m, 2H) , 1.67-1.50 (m, 4H) , 1.43-1.18 (m, I 8H) , 0.84 (t, 6 H) .
Ejemplo 9 (15) : ácido 4- [3- ({ [4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil}amino) -5- (4-fluorofenoxi ) fenoxi] -2 -hidroxibenzoico TLC: Rf 0.16 (diclorometano :metanol : etanol = 100 : 10 : 1) ; 1H-NMR (CDC13) : d 7.48-7.62 (m, 1H) , 6.91-7.10 (m, 5H) , 6.77-6.87 (m, 1H) , 6.67 (t, 1H) , 6.57 (br. s., 1H) , 6.25 (br. s., 1H) , 3.55-3.83 (m, 2H) , 3.03-3.30 (m, 2H) , 1.41-1.57 (m, 4H) , 1.21-1.40 (m, 7H) , 0.81 (t, 6H) .
Ejemplo 9 (16) : ácido 4- [3- ({ [4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-1-piperidinil] carbonil} mino) -5- (4-fluorofenoxi ) fenoxi] -3 -fluorobenzoico TLC: Rf 0.48 (diclorometano :metanol =* 8:2); ""¦H-NMR (CD3OD) : d 8.46 (s, 1H) , 7.77-7.86 (m, 2H) , 7.00-7.20 (m, 5H) , 6.83-6.91 (m, 2H) , 6.25-6.30 (m, 1H) , 3.82 (d, 2H) , 3.14-3.28 (m, 2H) , 1.20-1.67 (m, 11H) , 0.86 (t, 6H) .
Ejemplo 9 (17) : acético {4- [3- ({ [4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil } amino) -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] -2-fluorofenil }ácido TLC: Rf 0.19 (cloroformo :metanol = 19:1); ¦"¦H-NMR (CDCI3) : d 6.54-7.20 (m, 10H) , 6.30 (s, 1H) , 3.71 (br. s., 2H) , 3.56 (br. s., 2H) , 3.19 (br. s., 2H) , 1.13-1.47 (m, 13H) , 0.64-0.93 (m, 6H) .
Ejemplo 9 (18) : ácido 4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- {[ (4- hidroxi -4 -isobuti1 -1-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.22 (diclorometano :raetanol = 9:1); ^- R (CD3OD) : d 7.95-8.05 (m, 2H) , 6.99-7.16 (m, 6H) , 6.89-6.90 (m, 2H) , 6.27 (dd, 1H) , 3.77-3.82 (m, 2H) , 3.18-3.28 (m, 2H) , 1.76-1.93 (m, 1H) , 1.46-1.65 (m, 4H) , 1.38 (d, 2H) , 0.96 (d, 6H) .
Ejemplo 9 (19) : ácido 4- [3- ( { [4- (2 -etilbutil ) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil } amino) -5- (4-fluorobenzoil) fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.25 (diclorometano :metanol = 10:1); 1H-NMR (CDCI3) : d 7.88-7.96 (ra, 2H) , 7.71-7.80 (m, 2H) , 7.40-7.47 (m, 2H) , 7.02-7.11 (m, 2H) , 6.90-6.97 (m, 3H) , 3.69-3.73 (m, 2H) , 3.11-3.20 (m, 2H) , 1.45-1.54 (m, 4H) , 1.19-1.33 (m, 7H) , 0.75 (t, 6H) .
Ejemplo 9 (20) : ácido 2 - { 4 - [3 - ( { [4 - (2 -etilbutil ) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil}amino) -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] fenil} -2-metilpropanoico TLC: Rf 0.39 (diclorometano :metanol = 10:1); Hí-NMR (CDCI3) : d 7.33 (d, 2H) , 6.92-7.05 (m, 6H) , 6.77-6.78 (m, 1H) , 6.65-6.68 (m, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 6.24-6.32 (m, 1H) , 3.70-3.77 (m, 2H) , 3.14-3.31 (m, 2H) , 1.52-1.65 (m, 10H) , 1.29-1.42 (m, 7H) , 0.84 (t, 6H) .
Ej emplo 9(21) : ácido 2 -cloro-4 - [3 - (4 - fluorofenoxi ) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l- piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.30 (cloroformo :metanol = 5:1); ""¦H-NMR (CDCI3+CD3OD) : d 7.69 (d, 1H) , 7.20-6.84 (m, 9H) , 6.26 (t, 1H) , 3.80 (ra, 2H) , 3.23 (ra, 2H) , 1.87 (m, 1H) , 1.66-1.48 (m, 4H) , 1.37 (d, 2H) , 0.95 (d, 6H) .
Ejemplo 9 (22) : ácido 4- [3- ( { [4- (2 -etilbutil ) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil } amino) -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] -2 -metilbenzoico TLC: Rf 0.33 (diclorometano :metanol * 10:1); 1H-NMR (CDCI3) : d 7.81 (d, 1H) , 6.96-7.05 (m, 4H) , 6.67-6.82 (m, 4H) , 6.29 (t, 1H) , 3.66-3.76 (m, 2H) , 3.14-3.25 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 1.49-1.62 (m, 4H) , 1.23-1.39 (m, 7H) , 0.82 (t, 6H) .
Ejemplo 9 (23) : ácido 4 - [3 - (4 -fluorofenoxi) -5- { [ (4 -hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino}fenoxi] -2-metilbenzoico TLC: Rf 0.70 (cloroformo :metanol = 5:1); ""¦H-NMR (CDCI3+CD3OD) : d 7.81 (d, 1H) , 7.18-6.78 (m, 8H) , 6.24 (t, 1H) , 3.80 (m, 2H) , 3.23 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 1.84 (m, 1H) , 1.68-1.48 (m, 4H) , 1.40 (d, 2H) , 0.95 (d, 6H) .
Ej emplo 9(24) : ácido 3-fluoro-4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.20 (diclorometano :metanol = 9:1); 1H-NMR (CD3OD) : d 7.68-7.77 (m, 2H) , 6.98-7.12 (m, 5H) , 6.90 (dd, 1?) , 6.73 (dd, 1H) , 6.21 (dd, 1H) , 3.76-3.80 (m, 2H) , 3.15-3.28 (m, 2H) , 1.83-1.93 (m, 1H) , 1.43-1.69 (m, 4H) , 1.37 (d, 2H) , 0.96 (d, 6H) .
Ejemplo 9(25) : ácido 4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino}fenoxi] -2-metoxibenzoico TLC: Rf 0.47 (diclorometano :metanol = 9:1); """H-NMR (CD3OD) : d 7.87 (d, 1H) , 7.03-7.13 (m, 4H) , 6.88-6.94 (m, 2H) , 6.76 (d, 1H) , 6.58 (dd, 1H) , 6.30 (dd, 1H) , 3.85 (s, 1H) , 3.76-3.86 (m, 2H) , 3.19-3.28 (m, 2H) , 1.81-1.90 (m, 1H) , 1.48-1.64 (m, 4H) , 1.38 (d, 2H) , 0.96 (d, 6H) .
Ejemplo 9(26) : ácido 2 - {4 - [3 - (4 -fluorofenoxi) -5-{ [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil }propanoico TLC: Rf 0.31 (diclorometano :metanol = 10:1); XH-NMR (CDCI3) : d 7.24 (d, 2H) , 6.96-7.05 (m, 4H) , 6.92 (d, 2H) , 6.82 (t, 1H) , 6.60-6.66 (m, 1H) , 6.27 (t, 1H) , 3.54-3.75 (m, 3H) , 3.11-3.26 (m, 2H) , 1.70-1.88 (m, 1H) , 1.48-1.60 (m, 4H) , 1.44 (d, 3H) , 1.36 (d, 2H) , 0.94 (d, 6H) .
Ejemplo 9 (27) : ácido { 2-fluoro-4 - [3 - (4-fluorofenoxi ) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil ) carbonil] amino} fenoxi] fenil } acético TLC: Rf 0.17 (diclorometano :metanol = 10:1); XH-NMR (CDCI3) : d 7.10 (t, 1H) , 6.93-7.02 (m, 4H) , 6.87 (s, 1H) , 6.59-6.73 (m, 3H) , 6.27 (s, 1H) , 3.61-3.75 (m, 2H) , 3.47 (br. s., 2H) , 3.08-3.26 (m, 2H) , 1.77 (dquin, 1H) , 1.38-1.59 (m, 4H) , 1.32 (d, 2H) , 0.91 (d, 6H) .
Ejemplo 9 (28) : ácido {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- {[ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil } acético TLC: f 0.17 (diclorometano :metanol = 10:1); ""¦H-NMR (CD30D) : d 8.38 (s, 1H) , 7.27 (d, 2H) , 7.01-7.12 (m, 4H) , 6.94-7.00 (m, 2H) , 6.81 (dq, 2H) , 6.21 (t, 1H) , 3.75-3.84 (m, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 3.16-3.29 (ra, 2H) , 1.77-1.93 (m, 1H) , 1.45-1.64 (m, 4H) , 1.38 (d, 2H) , 0.97 (d, 6H) .
Ejemplo 9(29) : ácido 2-fluoro-4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- ( { [4- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil } amino) fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.34 (cloroformo :metanol = 4:1); ""lí-NMR (CD3OD) : d 7.91 (t, 1H) , 7.53-7.47 (m, 2H) , 7.16-6.95 (m, 8H) , 6.88-6.76 (m, 2H) , 6.33 (t, 1H) , 4.08-3.97 (m, 2H) , 3.40-3.30 (ra, 2H) , 2.07-1.94 (m, 2H) , 1.77-1.67 (m, 2H) .
Ejemplo 9 (30) : ácido {2-fluoro-4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- ( { [4- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil}amino) fenoxi] fenil } acético TLC: Rf 0.41 (cloroformo ¡metanol = 4:1); 1H-NMR (CD3OD) : d 7.53-7.46 (m, 2H) , 7.28 (t, 1H) , 7.15-7.00 (m, 6H) , 6.91-6.87 (m, 2H) , 6.83-6.76 (m, 2H) , 6.28 (t, 1H) , 4.06-3.97 (m, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 3.38-3.30 (m, 2H) , 2.06-1.93 (m, 2H) , 1.77-1.68 (ra, 2H) .
Ejemplo 9(31) : ácido 2- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5-( { [4- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil }amino) fenoxi] fenil }propanoico TLC: Rf 0.32 (cloroformo :metanol = 9:1); 1H-NMR (CD3OD) : d 7.41-7.56 (m, 2H) , 7.24-7.36 (m, 2H) , 6.91-7.15 (m, 8H) , 6.85 (t, 1H) , 6.80 (t, 1H) , 6.21 (t, 1H) , 4.00 (d, 2H) , 3.69 (q, 1H) , 3.19-3.41 (m, 2H) , 1.98 (td, 2H) , 1.71 (d, 2H) , 1.44 (d, 3H) .
Ejemplo 9(32) : ácido 4 - [3 - (2 , 4 -difluorofenoxi ) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.63 (cloroformo :metanol : etanol = 9:1:0.1); 1H-NMR (CDCI3) : d 7.97 (d, 2H) , 7.18-7.06 (m, 1H) , 7.02-6.75 (m, 6H) , 6.28 (m, 1H) , 3.73 (m, 2H) , 3.30-3.19 (m, 2H) , 1.89-1.75 (m, 1H) , 1.65-1.43 (m, 4H) , 1.38 (d, 2H) 1.29-1.23 (m, 1H) , 0.95 (d, 6H) .
Ejemplo 9(33) : ácido {4 - [3 - (2 , 4 -difluorofenoxi) -5-{ [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil } acético TLC: Rf 0.63 (cloroformo :metanol : etanol = 9:1:0.1); ""¦H-NMR (CDCI3) : d 7.22 (d, 2H) , 7.10 (td, 1H) , 7.00-6.79 (m, 5H) , 6.60 (t, 1H) , 6.27 (t, 1H) , 3.70 (m, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 3.28-3.13 (m, 2H) , 1.90-1.73 (m, 1H) , 1.64-1.47 (m, 4H) , 1.37 (d, 2?) , 0.95 (d, 6?) .
Ejemplo 9 (34) : ácido 2-cloro-4- [3- (2 , 4-difluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.68 (cloroformo ¡metanol :etanol = 9:1:0.1); 1H-NMR (CDC13) : d 7.70 (d, 2H) , 7.13 (m, 1H) , 7.03-6.81 (m, 5H) , 6.72 (t, 1H) , 6.27 (t, 1H) , 3.74 (m, 2H) , 3.31-3.12 (m, 2H) , 1.92-1.72 (m, 1H) , 1.48-1.65 (m, 4H) , 1.33-1.42 (m, 2H) , 1.21-1.30 (m, 1H) , 0.86-1.01 (d, 6H) .
Ejemplo 9 (35) : ácido {4- [3- (2 , 4-difluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] aminojfenoxi] -2 -fluorofenil } acético TLC: Rf 0.56 (diclorometano :metanol * 8:2); ¦"¦H-NMR (CD3OD) : d 7.16-7.33 (m, 2H) , 7.11 (ddd, 1H) , 6.92-7.03 (m, 1H) , 6.85 (s, 2H) , 6.72-6.82 (m, 2H) , 6.24 (t, 1H) , 3.80 (dt, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 3.16-3.29 (m, 2H) , 1.77-1.95 (m, 1H) , 1.43-1.67 (ra, 4H) , 1.38 (d, 2H) 0.97 (d, 6H) .
Ejemplo 9(36) : ácido 2 - {4 - [3 - (2 , 4 -difluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil }propanoico TLC: Rf 0.72 (diclorometano :metanol =e 8:2); Hí-NMR (CD3OD) : d 7.31 (d, 2H) , 7.19 (td, 1H) , 7.06-7.15 (m, 1H) , 6.91-7.02 (m, 3H) , 6.81 (t, 1H) , 6.78 (t, 1H) , 6.18 (t, 1H) , 3.74-3.84 (m, 2H) , 3.69 (q, 1H) , 3.16-3.29 (m, 2H) , 1.75-1.94 (m, 1H) , 1.48-1.64 (m, 4H) , 1.45 (d, 3H) , 1.38 (d, 2H) , 0.97 (d, 6H) .
Ejemplo 9(37) : ácido 4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- ({ [4-hidroxi-4- (3-pentanil) -1-piperidinil] carbonil } amino) fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.58 (cloroformo :metanol = 5:1); 1H-NMR (CD3OD) : d 7.98 (d, 1H) , 7.18-6.98 (m, 6H) , 6.88 (d, 2H) , 6.25 (m, 1H) , 3.90 (m, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 1.66-1.40 (m, 7H) , 1.22-1.10 (m, 2H) , 0.86 (t, 6H) .
Ejemplo 9(38) : ácido (2E) -3- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil }acrílico TLC: Rf 0.31 (diclorometano ¡metanol = 10:1); ""¦H-NMR (CDCI3) : d 7.49 (dd, 1H) , 7.37-7.45 (m, 2H) , 6.89-7.01 (m, 6H) , 6.75-6.81 (m, 2H) , 6.21-6.33 (m, 2H) , 3.61-3.73 (m, 2H) , 3.09-3.23 (m, 2H) , 1.68-1.82 (m, 1H) , 1.41-1.59 (m, 4H) , 1.31 (dd, 2H) , 0.88 (dd, 6H) .
Ejemplo 9(39) : ácido 4- [3- (2 , 4-difluorofenoxi) -5-( { [4- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil}amino) fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.68 (cloroformo :metanol :etanol = 9:1:0.1); ¦"¦H-NMR (CDCI3) : d 7.99 (d, 2H) , 7.50-7.35 (m, 2H) , 7.19-6.80 (m, 9H) , 6.30 (t, 1H) , 3.94 (m, 2H) , 3.39-3.24 (m, 2H) , 1.98 (m, 2H) , 1.75 (d, 2H) .
Ejemplo 9 (40) : ácido 3- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l- piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil }propanoico TLC: Rf 0.40 (diclorometano :metanol = 10:1); XH- MR (CDC13) : d 7.13 (d, 2H) , 6.95-7.05 (m, 4H) , 6.90 (d, 2H) , 6.72-6.77 (m, 1H) , 6.62-6.67 (m, 1H) , 6.24-6.29 (m, 1H) , 3.62-3.74 (m, 2H) , 3.15-3.25 (m, 2H) , 2.80-2.93 (m, 2H) , 2.48-2.59 (m, 2H) , 1.80 (dquin, 1H) , 1.43-1.62 (m, 4H) , 1.35 (d, 2H) , 0.93 (d, 6H) .
Ejemplo 9(41) : ácido {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- ({ [4-hidroxi-4- (3-pentanil) -1-piperidinil] carbonil } amino) fenoxi] fenil } acético TLC: Rf 0.58 (cloroformo :metanol :etanol = 9:1:0.1); ^- MR (CDCI3) : d 7.22 (d, 2H) , 7.06-6.90 (m, 6H) , 6.83 (t, 1H) , 6.63 (t, 1H) , 6.30 (t, 1H) , 3.79 (m, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 3.26-3.01 (m, 2H) , 1.67-1.41 (m, 6H) , 1.34-1.08 (m, 3H) , 1.06-0.84 (m, 7H) .
Ejemplo 9 (42) : ácido 2-cloro-4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- ( { [4-hidroxi-4- (3-pentanil) -1-piperidinil] carbonil}amino) fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.51 (cloroformo :metanol : etanol = 9:1:0.1); ^-NMR (CDCI3) : d 7.80 (m, 1H) , 7.07-6.95 (m, 5H) ,6.93-6.72 (m, 3H) , 6.30 (t, 1H) 3.82 (m, 2H) 3.28-3.03 (m, 2H) , 1.73-1.45 (m, 6H) , 1.34-1.11 (m, 3H) , 1.06-0.83 (m, 7H) .
Ejemplo 9(43) : ácido 2- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5-({ [4-hidroxi-4- (3-pentanil) -1- piperidinil] carbonil}amino) fenoxi] fenil} -2-etilpropanoico TLC: Rf 0.56 (cloroformo :metanol : etanol = 9:1:0.1); ¦"¦H-NMR (CDC13) : d 7.39-7.29 (m, 2H) , 7.07-6.92 (m, 6H) , 6.81 (t, 1H) , 6.65 (t, 1H) , 6.29 (t, 1H) , 3.79 (m, 2H) , 3.27-3.08 (m, 2H) , 1.66-1.42 (m, 12H) , 1.33-1.10 (m, 3H) , 1.05-0.87 (m, 7H) .
Ej emplo 9(44) : ácido 4 - [3 -(3 , 4 -difluorofenoxi )-5- ({ [4-hidroxi-4- (3-pentanil) -1-piperidinil] carbonil } amino) fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.76 (diclorometano :metanol * 3:1); XH-NMR (CD3OD) : d 8.49 (s, 1H) , 8.07-7.97 (m, 2H) , 7.32-7.23 (m, 1H) , 7.11-6.92 (m, 5H) , 6.90-6.80 (m, 1H) , 6.35 (t, 1H) , 3.95-3.80 (m, 2H) , 3.27-3.07 (m, 2H) , 1.70-1.44 (m, 6H) , 1.28-1.08 (m, 2H) , 1.06-0.91 (m, 7H) .
Ejemplo 9 (45) : ácido 2-cloro-4- [3- (3 , 4-difluorofenoxi ) -5- ( { [4-hidroxi-4- (3-pentanil) -1-piperidinil] carbonil } amino) fenoxi] benzoico TLC: Rf 0.51 (diclorometano :metanol = 3:1); ¦"¦H-NMR (CD3OD) : d 8.52 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.31-7.19 (m, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.07-6.95 (m, 4H) , 6.92-6.81 (m, 1H) , 6.38 (t, 1H) , 4.00-3.80 (m, 2H) , 3.26-3.08 (m, 2H) , 1.73-1.46 (m, 6H) , 1.29-1.06 (m, 2H) , 1.05-0.90 (m, 7H) .
Ejemplo 9 (46) : ácido 2- {4 - [3 - (3 , 4 -difluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l- piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil } -2-metilpropanoico TLC: Rf 0.32 (diclorometano :metanol = 10:1); ^- MR (CD3OD) : d 7.43-7.35 (ra, 2H) , 7.31-7.16 (m, 1H) , 7.04-6.91 (m, 3H) , 6.90-6.86 (m, 1H) , 6.86-6.78 (m, 2H) , 6.25 (t, 1H) , 3.90-3.70 (m, 2H) , 3.28-3.14 (ra, 2H) , 1.95-1.75 (m, 1H) 1.66-1.45 (ra, 10H) , 1.39 (d, 2H) , 0.97 (d, 6H) .
Ejemplo 9(47) : ácido 4 - [3 - (3 , 4 -difluorofenoxi ) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] - 3 -fluorobenzoico TLC: Rf 0.52 (diclorometano :metanol * 3:1); hl-NMR (CD3OD) : d 8.47 (s, 1H) , 7.88-7.78 (ra, 2H) , 7.34-7.09 (m, 2H) , 7.05-6.94 (ra, 1H) , 6.94-6.89 (m, 2H) , 6.89-6.79 (m, 1H) , 6.33 (t, 1H) , 3.86-3.69 (ra, 2H) , 3.28-3.16 (m, 2H) , 1.93-1.72 (m, 1H) , 1.67-1.43 (m, 4H) , 1.38 (d, 2H) , 0.96 (d, 6H) .
Ej eraplo 9(48) : acético {4- [3- (3 , 4-difluorofenoxi) -5- { [ (4 -hidroxi -4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] -2-fluorofenil } ácido TLC: Rf 0.72 (diclorometano ¡metanol = 3:1); ^- MR (CD3OD) : d 8.45 (s, 1H) , 7.34-7.15 (m, 2H) , 7.05-6.94 (m, 1H) , 6.93-6.87 (m, 2H) , 6.86-6.73 (m, 3H) , 6.30 (t, 1H) , 3.88-3.72 (m, 2H) , 3.62 (d, 2H) , 3.27-3.17 (m, 2H) , 1.92-1.75 (m, 1H) , 1.67-1.44 (m, 4H) , 1.38 (d, 2H) , 0.96 (d, 6H) .
Ejemplo 9 (49) : ácido 2 - {4 - [3 - (3 , 4 -difluorofenoxi) - 5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil }propanoico TLC: Rf 0.29 (diclorometano ¡metanol = 10:1); 1H-NMR (CD30D) : d 8.42 (s, 1H) , 7.36-7.29 (m, 2H) , 7.29-7.17 (m, 1H) , 7.05-6.90 (m, 3H) , 6.89-6.78 (m, 3H) , 6.25 (t, 1H) , 3.87-3.76 (m, 2H) 3.71 (q, 1H) , 3.28-3.14 (m, 2H) , 1.96-1.76 (m, 1H) , 1.66-1.50 (m, 4H) , 1.45 (d, 3H) , 1.39 (d, 2H) , 0.97 (d, 6H) .
Ejemplo 9 (50) : ácido {4- [3- ({ [4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil }amino) -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] fenoxi }acético TLC: Rf 0.29 (cloroformo : metanol :etanol = 9:1:0.1); 1H-NMR (CDCI3) : d 7.01-6.89 (m, 4H) , 6.85-6.66 (m, 5H) , 6.58 (m, 1H) , 6.18 (m, 1H) , 4.37-4.20 (m, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 1.59-1.21 (m, 11H) , 0.72-0.87 (m, 6H) .
Ej emplo 9(51) : ácido 2- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- ( { [4-hidroxi-4- (3-metilbutil) -1-piperidinil] carbonil}amino) fenoxi] fenil } -2-metilpropanoico TLC: Rf 0.28 (diclorometano metanol 10:1); 1H-N R (CDCI3) : d 7.33-7.39 (m, 2H) , 6.96-7.06 (m, 6H) , 6.78-6.81 (m, 1H) , 6.69 (t, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 6.30-6.32 (m, 1H) , 3.71-3.77 (m, 2H) , 3.20-3.31 (m, 2H) , 1.53-1.64 (m, 8H) , 1.43-1.53 (m, 4H) , 1.19-1.31 (m, 4H) , 0.90 (d, 6H) .
Ejemplo 9 (52) : ácido 2 - (4 - { 3 - [ (4 , 4-difluorociclohexil) oxi] -5- ( { [4- (2-etilbutil) -4 -hidroxi -1- piperidinil] carbonil} amino) fenoxi } fenil ) -2 -metilpropanoico TLC: Rf 0.45 (cloroformo :metanol = 9:1) ; 'H-NMR (CDC13) : d 7.29 (d, 2H) , 6.97-6.84 (m, 3H) , 6.63 (m, 1H) , 6.41 (m, 1H) , 6.27 (m, 1H) , 4.43 (m, 1H) , 3.80-3.63 (m, 2H) , 3.32-3.13 (m, 2H) , 2.10-1.71 (m, 7H) , 1.21-1.53 (m, 18H) , 0.90-0.75 (t, 6H) .
Ejemplo 9 (53) : ácido 2 - { 4 - [3 - ( { [4 - (2 -etilbutil ) -4 -hidroxi-l-piperidinil] carbonil } amino) -5- (2-fluorofenoxi) fenoxi] fenil} -2 -metilpropanoico TLC: Rf 0.40 (cloroformo : metanol = 9:1) ; 1H-NMR (CDCI3) : 5 7.33 (d, 2H) , 7.16-7.03 (ra, 3 H) , 6.96 (d, 2H) , 6.79-6.64 (m, 2H) , 6.42 (m, 1H) , 6.35-6.23 (m, 1H) , 3.70 (m, 2H) , 3.32-3.10 (m, 2H) , 1.62-1.52 (m, 8H) , 1.46-1.20 (m, 4H) , 0.93-0.69 (t, 6H) .
Ejemplo 9 (54) : ácido 2- {4- [3- ( { [4- (2 -etilbutil ) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil } amino) -5- (2-metilfenoxi) fenoxi] fenil} -2 -etilpropanoico TLC: Rf 0.45 (cloroformo : metanol = 9:1) ; ^- MR (CDCI3) : d 7.31-7.17 (m, 2H) , 7.15-6.98 (m, 2H) , 6.95-6.81 (m, 4H) , 6.62 (m, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 6.24 (m, 1H) , 3.64 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.47 (m, 4H) , 1.36-1.18 (m, 8H) , 0.88-0.73 ( t , 6H) .
Ejemplo 9 (55) : ácido 2- {4- [3- { [ (4-ciclopentil-4-hidroxi-l-piperidinil) carbonil] amino} -5- (4- fluorofenoxi) fenoxi] fenil} -2 -metilpropanoico TLC: Rf 0.49 (cloroformo :metanol = 9:1); 1H-NMR (CDC13) : d 7.32 (m, 2H) , 7.08-6.90 (m, 6H) , 6.76 (m, 1H) , 6.66 (m, 1H) , 6.48 (m, 1H) , 6.29 (m, 1H) , 3.74 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 2.11 (m, 4H) , 1.78 (m, 1H) , 1.74-1.50 (m, 6H) , 1.57 (s, 6H) , 1.33 (m, 2H) .
Ejemplo 9 (56) : ácido 2- { 4 - [3 - { [ (4 -ciclohexil-4-hidroxi-l-piperidinil) carbonil] amino} -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] fenil} -2 -metilpropanoico TLC: Rf 0.33 (cloroformo :metanol = 19:1); ^- MR (CD3OD) : d 1.00-1.30 (m, 6H) , 1.49-1.71 (m, 11H) , 1.76-1.86 (m, 4H) , 3.10-3.22 (m, 2H) , 3.84-3.96 (m, 2H) , 6.19 (t, 1H) , 6.78-6.84 (m, 2H) , 6.95-7.12 (m, 6H) , 7.35-7.41 (m, 2H) , 8.36 (brs, 1H) .
Ejemplo 9(57) : ácido 2 - { 3 - [3 - (4 -fluorofenoxi ) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenoxi} -2 -metilpropanoico TLC: Rf 0.35 (diclorometano :metanol = 10:1); 1H-NMR (CDCI3) : 6 7.21 (t, 1H) , 7.04 (d, 4H) , 6.82 (t, 1H) , 6.71 (d, 1H) , 6.69 (d, 1H) , 6.50 (t, 1H) , 6.46 (t, 1H) , 6.33- 6.29 (m, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 3.36-3.21 (m, 2H) , 2.09 (s, 1H) , 1.82 (dt, 1H) , 1.63-1.55 (m, 10H) , 1.40 (d, 2H) , 0.96 (d, 6H) .
Ejemplo 9(58) : ácido 2- {3- [3- (4-fluorofenoxi) -5-{ [ (4-hidroxi-4-isobutil-l- piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil} -2 -metilpropanoico TLC: Rf 0.41 (dielorómetaño :metanol => 10:1); ''"H-NMR (CDC13) : d 7.34-7.28 (m, 1H) , 7.18-7.10 (m, 2H) , 7.05-6.99 (m, 4H) , 6.92 (dd, 1H) , 6.68-6.65 (m, 1H) , 6.60 (t, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 6.35 (t, 1H) , 3.77-3.66 (m, 2H) , 3.30-3.17 (m, 2H) , 1.83 (dt, 1H) , 1.62-1.55 (m, 10H) , 1.40 (d, 2H) , 0.97 (d, 6H) .
Ejemplo 9(59) : ácido 2- [4- (3- [ (4 , 4-difluorociclohexil) oxi] -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi ) fenil] -2 -metilpropanoico TLC: Rf 0.38 (diclorometano :metanol = 10:1); ^- MR (CD3OD) : d 7.41-7.33 (m, 2H) , 7.01-6.91 (m, 2H) , 6.91-6.84 (m, 1H) , 6.63 (t, 1H) , 6.25 (t, 1H) , 4.54-4.40 (m, 1H) , 3.90-3.73 (m, 2H) , 3.28-3.16 (m, 2H) , 2.19-1.75 (m, 9H) , 1.55 (s, 6H) , 1.68-1.45 (m, 4H) , 1.40 (d, 2H) , 0.98 (d, 6H) .
Ejemplo 9(60) : ácido 2- {3-fluoro-4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- { [ ( -hidroxi-4- isobutil-1-piperidinil ) carbonil] amino} fenoxi] fenil } -2 -metilpropanoico TLC: Rf 0.40 (diclorometano :metanol = 10:1); 1H-NMR (CD3OD) : d 7.29-7.22 (m, 1H) , 7.22-7.16 (m, 1H) , 7.14-6.98 (m, 5H) , 6.85-6.81 (m, 1 H) , 6.75 (t, 1H) , 6.17 (t, 1H) , 3.86-3.71 (m, 2H) , 3.29-3.15 (m, 2H) , 1.95-1.73 (m, 1H), 1.55 (s, 6H) , 1.64-1.45 (m, 4H) , 1.39 (d, 2H) , 0.97 (d, 6H) .
Ejemplo 9 (61) : ácido 1- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenoxi } ciclopropan-carboxílico TLC: Rf 0.31 (diclorometano :metanol = 10:1); 1H-NMR (CDC13) : d 7.06-6.86 (m, 8H) , 6.69 (t, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.53 (t, 1H) , 6.28 (t, 1H) , 3.70 (dt, 2H) , 3.26-3.13 (m, 2H) , 1.90-1.75 (m, 1H) , 1.69-1.62 (m, 2H) , 1.61-1.53 (m, 4H) , 1.42-1.33 (m, 4H) , 0.97 (d, 6H) .
Ejemplo 9 (62) : N- {3 - (4-fluorofenoxi) -5- [ (6-isopropil-3-piridinil) oxi] fenil} -4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.53 (diclorometano :metanol = 10:1); ^-NMR (CDCI3) : d 8.32 (d, 1H) , 7.31-7.27 (m, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.07-6.98 (m, 4H) , 6.80-6.75 (m, 2H) , 6.34 (s, 1H) , 6.29 (t, 1H) , 3.81-3.70 (m, 2H) , 3.34-3.23 (m, 2H) , 3.12-2.96 (m, 1H) , 1.85 (dt, 1H) , 1.64-1.59 (m, 4H) , 1.42 (d, 2H) , 1.30 (d, 6H) , 1.07 (s, 1H) , 0.98 (d, 6H) .
Ejemplo 9 (63) : ácido 2 - {4 - [3 - { [ (4 -ciclopentil-4-hidroxi-l-piperidinil) carbonil] amino} -5- (4-fluorofenoxi ) fenoxi] fenoxi} -2 -metilpropanoico TLC: Rf 0.13 (diclorometano :metanol =<= 10:1); 1H-NMR (CDCI3) : d 7.37 (s, 1H) , 6.99-6.89 (m, 4H) , 6.83 (s, 4H) , 6.77-6.71 (m, 1H) , 6.62-6.56 (m, 1H) , 6.19-6.12 (m, 1H) , 3.77-3.66 (m, 2H) , 3.18-3.02 (m, 2H) , 1.83-1.68 (m, 1H) , 1.62-1.38 (m, 16H) , 1.35-1.23 (m, 2H) .
Ejemplo 9 (64) : ácido 2- {4- [3- { [ (4 -ciclopentil -4 -hidroxi-l-piperidinil) carbonil] amino} -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] -2 - fluorofenil } -2 -metilpropanoico TLC: Rf 0.47 (diclorometano :metanol => 10:1); Hí-NMR (CDC13) : d 7.30-7.21 (m, 1H) , 7.08-6.97 (m, 4H) , 6.84 (t, 1H) , 6.81-6.65 (m, 3H) , 6.50 (s, 1H) , 6.34-6.31 (m, 1H) , 3.85-3.74 (m, 2H) , 3.30-3.17 (m, 2H) , 1.93-1.79 (m, 1H) , 1.73-1.49 (m, 16H) , 1.42-1.31 (m, 2H) .
E emplo 10 : 1-fluoro-3- (4 -fluorofenoxi ) -5-nitrobenceno Bajo una atmósfera de argón y a temperatura ambiente, en un matraz de evaporación en forma de pera de 500-mL, se disolvieron 4 -fluorofenol (18.5 g) y 1 , 3 -difluoro-5 -nitrobenceno (25.0 g) en DMA (300 mL) . El sistema de reacción se agregó con carbonato de cesio (15.3 g) y se agitó. El sistema de reacción después se calentó a 50°C, se agitó por 3 horas, después se calentó a 65°C, se agitó por 1 hora y se calentó adicionalmente a 85 °C y se agitó por 1 hora. La solución de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se agregó con agua para extraer una capa orgánica. La capa acuosa se agregó con acetato de etilo para extraer una capa orgánica. La capa orgánica se combinó y se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y el solvente después se destiló bajo presión reducida para dar el compuesto del título (35.0 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.83 (hexano : acetato de etilo = 5:1); ^-NMR (CDC13) : d 6.98 (dt, J=9.3, 2.3 Hz, 1H) , 7.03-7.18 (m, 4H), 7.56 (td, J=2.1, 1.1 Hz, 1H) , 7.62 (dt, J=8.1, 2.2 Hz, 1H) .
Ejemplo 11: 1- (4-fluorofenoxi) -3- (4-yodofenoxi) -5-nitrobenceno A temperatura ambiente, a un matraz de tres cuellos de 300-mL se agregaron 4-yodofenol (44.4 g) y además el compuesto preparado en el Ejemplo 10 (34.9 g) disuelto en DMA (140 mL) y fosfato de potasio (59.2 g) y el matraz se purgó con argón. La solución de la reacción se calentó a 105 °C y se agitó por 7 horas. La solución de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se agregó con agua para extraer una capa orgánica. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, dos veces con hidróxido de sodio 1 N y con una solución de cloruro de sodio saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se agregó con un cristal sembrado (5 mg) y lo sólido se precipitó bajo presión reducida. Lo sólido se agregó con hexano (300 mL) , se agitó y se dejó reposar a temperatura ambiente para precipitar lo sólido. Lo sólido se recolectó por filtración con un embudo Kiriyama y se lavó con hexano. El residuo resultante se secó bajo presión reducida a 60°C para dar el compuesto del título (53.1 g) . Lo filtrado se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:MTBE = 99:1 - 95:5) para dar una sustancia aceitosa amarillo pálido. Se llevó a cabo la re-cristalización con un solvente mezclado de hexano y MTBE, y el compuesto del título (14.4 g) se obtuvo después de filtración con un embudo Kiriyama y lavado con hexano. El compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas se obtuvo en una cantidad total de 67.5 g.
TLC: Rf 0.31 (hexano : acetato de etilo = 10:1); ^- MR (CDC13) : d 6.81-6.87 (m, 2H) , 6.91 (dd, J=2.1 Hz, 1H) , 7.02-7.14 (m, 4H) , 7.42-7.45 (m, 2H) , 7.68-7.73 (m, 2H) .
Ejemplo 12: 1- {4- [3- (4 -bromofenoxi ) -5-nitrofenoxi] fenil } ciclopropancarboxilato de metilo Bajo una atmósfera de argón y a temperatura ambiente, a una solución de zinc (87 mg) en dimetoxietano (DME) (1.0 mL) en un matraz de tres cuellos de 100 -mL se agregaron secuencialmente cloruro de litio (37.6 mg) y clorotrimetilsilano (TMSCl) (11.3 µL) . La mezcla se calentó a 75 °C, se agregó por goteo con 1-bromociclopropano carboxilato de metilo y se agitó adicionalmente a 75 °C por 2 horas (esta solución es referida como la solución 1) . Bajo una atmósfera de argón y a temperatura ambiente, se agregó N-metil-2-pirrolidona (NMP) (1.0 mL) , se desgasificó y se cargó con argón. Se agregó a esto Bis (tri-terc-butilfosfina) paladio (0) (Pd (t-Bu3P) 2) (23 mg) , se agitó por 10 minutos antes de la adición del compuesto preparado en el Ejemplo 11 (200 mg) . La mezcla se calentó a 95°C y la solución 1 preparada como anteriormente se agregó por goteo durante 30 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente a 95°C por 1.5 horas. La solución de la reacción se dejó enfriar, se diluyó con acetato de etilo y se filtró con celite. Lo filtrado se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida. Lo sólido se filtró, el residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 ? 80:20 ? 50:50 ? 0:100) para dar el compuesto del título (143 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.42 (hexano : acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo 13: ácido 1- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- ( { [4-hidroxi-4- (3-pentanil) -1-piperidinil] carbonil } amino) fenoxi] fenil } ciclopropan-carboxílico [C 16] El compuesto del título (12.0 g) que tiene las siguientes propiedades físicas se obtuvo llevando a cabo los procesos con los mismos propósitos como el Ejemplo 6 —> Ejemplo 7 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 9 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 12 (22.4 g) , cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y 4- (2-etilbutil) -4 -piperidinol en lugar de 4-isobutil-4-piperidinol .
TLC: Rf 0.32 (cloroformo : etanol = 20:1); !H-NMR (CDCI3) : d 7.30-7.25 (m, 2H) , 7.05-6.97 (m, 3H) , 6.96-6.90 (m, 2H) , 6.88 (t, 1H) , 6.65 (t, 1H) , 6.30 (t, 1H) , 3.81 (m, 2H) , 3.25-3.09 (m, 2H) , 1.69-1.43 (ra, 8H) , 1.23-1.10 (m, 5H) , 1.07-0.88 (m, 7H) .
Ejemplos 13(1) a 13(8) Los compuestos de los siguientes Ejemplos se obtuvieron llevando a cabo los procesos con los mismos propósitos como el Ejemplo 10 ? Ejemplo 11 —» Ejemplo 12 ? Ejemplo 13 usando 1 , 3 -difluoro-5 -nitrobenceno; 4-yodofenol o un derivado de fenol correspondiente en lugar del mismo; 4-fluorofenol o un derivado fenol correspondiente en lugar del mismo; cloroformiato de 2 , 2 , 2 -tricloroetilo; 1-bromociclopropano carboxilato de metilo o un bromuro correspondiente en lugar del mismo; y 4-isobutil-4-piperidinol o un derivado piperidina correspondiente en lugar del mismo.
Ejemplo 13 (1) : ácido 1- {4- [3- ({ [4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil } amino) -5- (4- fluorofenoxi) fenoxi] fenil}ciclopropancarboxílico TLC: Rf 0.30 (diclorometano : metanol = 10:1); ¦"¦H-NMR (CDC13) : d 7.29-7.32 (ra, 2H), 7.01 ( d , 4H) , 6.88 -6.97 (m, 3H), 6.55-6.61 (m, 1H), 6.31-6.32 (m, 1H) , 3.74 (d, 2H) , 3.13-3.20 (ra, 2H), 1.51-1.58 (m, 4H) , 1.40-1.45 (m, 2H), 1.27-1.39 (m, 7H), 0.97 (m, 2H) , 0.84 ( t , 6H) .
E emplo 13 (2) : ácido 1- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5-{ [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] feniljciclopropan-carboxílico TLC: Rf 0.16 (diclorometano : metanol = 10:1); 1H-NMR (CDCI3) : d 7.24-7.29 (m, 2H) , 6.95-7.02 (m, 4H) , 6.91 (d, 2H) , 6.85 (t, 1H) , 6.60 (t, 1H) , 6.27 (t, 1H) , 3.62-3.75 (m, 2H) , 3.13-3.27 (m, 2H) , 1.79 (dquin, 1H) , 1.39-1.64 (m, 6H) , 1.34 (d, 2H) , 1.06-1.13 (m, 2H) , 0.92 (d, 6H) .
Ejemplo 13 (3 ) : ácido 1- {4- [3- (3 , 4-difluorofenoxi) -5-{ [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil } ciclopropan-carboxílico TLC: Rf 0.47 (acetato de etilo :metanol = 10:1); ^"H-NMR (CDCI3) : d 7.39-7.30 (m, 2H) , 7.31-7.16 (m, 1H) , 7.04-6.92 (m, 3H) , 6.88 (t, 1H) , 6.86-6.81 (m, 2H) , 6.26 (t, 1H) , 3.90-3.75 (m, 2H) , 3.28-3.16 (m, 2H) , 1.95-1.75 (ra, 1H) , 1.67-1.45 (m, 6H) , 1.39 (d, 2H) , 1.22-1.13 (m, 2H) , 0.97 (d, 6H) .
Ejemplo 13 (4) : ácido 1- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- ( { [4 - (4-fluorofenil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil} amino) fenoxi] fenil } ciclopropan-carboxílico TLC: Rf 0.38 (cloroformo :metanol = 9:1); 1H -NMR (CD30D) : d 7.43 -7.57 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 2H) , 6.91-7.16 (m, 8H) , 6.86 (t, 1H) , 6.77-6.84 (m, 1H) , 6.22 (t, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.25-3.41 (m, 2H) , 1.88-2.07 (m, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.48-1.63 (m, 2H) , 1.07-1.24 (m, 2H) .
Ejemplo 13 (5) : ácido 1- { 4 - [3 - ( 2 , 4 -difluorofenoxi) -5-{ [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil } ciclopropan-carboxílico TLC: Rf 0.62 (cloroformo : metanol : etanol = 9:1:0.1); 1H-NMR (CDCI3) : d 7.35-7.22 (m, 2H) , 7.10 (td, 1H) , 6.99-6.81 (m, 5H), 6.62 (t, 1H), 6.28 (t, 1H) , 3.72 (m, 2H) , 3.30-3.16 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 1H) , 1.67-1.44 (m, 6H), 1.38 (d, 2H), 1.15-1.07 (m, 2H) , 0.95 (d, 6H) .
Ejemplo 13 (6) : ácido 1- { 2 -fluoro-4 - [3 - (4 -fluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil}ciclopropan-carboxílico TLC: Rf 0.32 (diclorometano : metanol = 10:1); 1H- NMR (CDCI3) : d 7.11-7.20 (m, 1H), 6.95-7.07 (m, 4H) , 6.88 (t, 1H), 6.60-6.74 (m, 3H), 6.28 (t, 1H) , 3.63 -3.76 (m, 2H) , 3.12-3.27 (m, 2H) , 1.73-1.86 (m, 1H) , 1.49-1.65 (m, 6H) , 1.36 (d, 2H), 1.06-1.14 (m, 2H) , 0.93 (d, 6H) .
Ejemplo 13 (7) : ácido 1- {4- [3- { [ ( -ciclopentil-4 -hidroxi-l-piperidinil) carbonil] amino} -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] fenoxi }ciclopropancarboxílico TLC: Rf 0.15 (diclorometano : metanol = 10:1); """H- MR (CDCI3) : d 7.07-6.84 (m, 8H) , 6.73 (s, 1H) , 6.60-6.50 (m, 2H) , 6.28 (t, 1H) , 3.80-3.69 (m, 2H) , 3.24-3.10 (m, 2H) , 1.91-1.76 (m, 1H) , 1.70-1.47 (m, 12H) , 1.41-1.31 (m, 4H) .
Ejemplo 13 (8) : ácido 1- {3- [3- (4-fluorofenoxi) -5-{ [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenoxi } ciclopropan-carboxílico TLC: Rf 0.16 (diclorometano : metanol = 10:1); 1H- MR (CDCI3) : d 7.26-7.21 (m, 1H) , 7.07-7.01 (m, 4H) , 6.77-6.64 (m, 4H) , 6.48-6.43 (m, 1H) , 6.40-6.33 (m, 1H) , 6.33-6.24 (m, 1H) , 3.79-3.66 (m, 2H) , 3.35-3.20 (m, 2H) , 1.82 (dt, 1H) , 1.63-1.51 (m, 6H) , 1.39 (d, 2H) , 1.33-1.25 (m, 2H) , 0.96 (d, 6H) .
Ejemplo L4: N- [3- (4 -carbamoilfenoxi) -5- (4-fluorofenoxi) fenil] -4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l- piperidincarboxamida [C 17] El compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas se obtuvo llevando a cabo los procesos con los mismos propósitos como el Ejemplo 10 ? Ejemplo 11 ? Ejemplo 6 ? Ejemplo 7 -> Ejemplo 8 usando 1, 3-difluoro-5-nitrobenceno; un derivado fenol correspondiente en lugar de 4-yodofenol ; 4 -fluorofenol ; cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo; y 4- (2 -etilbutil) -4 -piperidinol en lugar de 4-isobutil-4-piperidinol .
TLC: Rf 0.59 (acetato de etilo); xH-NiyiR (CDC13) : d 7.74 (d, 2 H) , 6.99-7.08 (ra, 6H) , 6.79 (S, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.33 (t, 1H) , 3.76 (d, 2H) , 3.11-3.36 (m, 2H) , 1.25-1.62 (m, 11H) , 1.15 (s, 1H) , 0.78-0.94 (m, 6H) .
Ejemplos 14(1) a 14(30) Los compuestos de los siguientes Ejemplos se obtuvieron llevando a cabo los procesos con los mismos propósitos como el Ejemplo 10 -» Ejemplo 11 —» Ejemplo 6 ? Ejemplo 7 ? Ejemplo 8 usando 1, 3 -difluoro-5-nitrobenceno; un derivado fenol correspondiente en lugar de 4-yodofenol; 4-fluorofenol o un derivado fenol correspondiente en lugar del mismo; cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo; y un derivado piperidina correspondiente en lugar de 4-isobutil-4-piperidinol .
Ejemplo 14 (1) : 4 - (2 -etilbutil ) -N- { 3 - (4-fluorofenoxi) -5- [4- (metilsulfonil ) fenoxi] fenil} -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.34 (diclorometano :metanol = 30:1); 1H-NMR (CDC13) : d 7.79-7.94 (m, 2H) , 6.90-7.17 (m, 7H) , 6.77 (t, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 6.29-6.39 (m, 1H) , 3.77 (d, 2H) , 3.18-3.38 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 1.19-1.66 (m, 11H) , 1.06 (s, 1H) , 0.75-0.92 (m, 6H) .
Ejemplo 1 (2) : 5 - [3 - ({ [4- (2-etilbutil) -4 -hidroxi - 1-piperidinil] carbonil } amino) -5- (4 -fluorofenoxi) fenoxi] -2-piridinecarboxamida TLC: Rf 0.31 (diclorometano :metanol = 10:1); 1H- MR (CDCI3) : d 8.30 (d, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 7.11-6.91 (m, 5H) , 6.77 (t, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 6.34 (t, 1H) 5.52 (br. s., 1H) , 3.85-3.72 (m, 2H) , 3.40-3.18 (m, 2H) , 1.69-1.52 (m, 4H) , 1.47-1.20 (m, 7H) , 1.06 (s, 1H) , 0.85 (t, 6H) .
Ejemplo 14 (3) : N- [3- (4 -carbamoilfenoxi ) -5- (4-fluorofenoxi) fenil] -4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-l- piperidincarboxamida TLC: Rf 0.41 (diclorometano :metanol = 9:1); 1H-NMR (CDCI3+CD3OD) : d 7.78 (ra, 2H) , 7.41-7.29 (m, 6H) , 7.06-7.01 (m, 4H) , 6.88-6.82 (m, 2H) , 6.33 (t, 1H) , 3.94 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) .
Ejemplo 14 (4) : N- [3- (4 -carbamoilfenoxi ) -5- (4-fluorofenoxi ) fenil] -4- (4 -fluorofenil ) -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.39 (cloroformo : metanol = 9:1); ¦"lí-NMR (CDCI3+CD3OD) : d 7.78 (ra, 2H) , 7.45-7.40 (ra, 4?) , 7.06-6.85 (m, 7?) , 6.89-6.84 (m, 2?) , 6.33 (t, 1?) , 3.94 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) .
Ejemplo 14 (5) : 4- (2 -etilbutil ) -N-{3- (4-fluorofenoxi ) -5- [ (3-metil-4-piridinil) oxi] fenil } -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.45 (acetato de etilo:metanol = 20:1); ¦"¦H-NMR (CDCI3) : d 8.36 (br. s., 1H) , 8.28 (d, 1H) , 7.09-6.95 (m, 4H) , 6.91 (t; 1H) , 6.80 (t, 1H) , 6.67 (d; 1H) , 6.46 (s, 1H) , 6.32 (t, 1H) 3.87-3.72 (m, 2H) , 3.36-3.16 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) 1.79-1.46 (m, 4H) , 1.46-1.21 (m, 7H) 1.11 (br . s . , 1H) , 0.85 (t , 6H) .
Ejemplo 14 (6) : N- { 3 - [ (2 , 6-dimetil-3-piridinil) oxi] -5- (4-fluorofenoxi) fenil} -4- (2 -etilbutil ) -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.17 (hexano : acetato de etilo = 3:7); ^- MR (CDCI3) : d 7.16 (d, 1H) , 7.09-6.92 (m, 5H) , 6.72 (t, 1H) , 6.63 (t, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 6.20 (t, 1H) , 3.83-3.70 (m, 2H) , 3.35-3.17 (m, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 1.67-1.55 (m, 4H) , 1.44-1.27 (m, 7H) , 1.04 (s> 1H) , 0.85 (t, 6H) .
E emplo 14 (7) : 4- (2-etilbutil) -N- [3- (4-fluorofenoxi) -5- (4-sulfamoilfenoxi) fenil] -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.36 (hexano : acetato de etilo = 2:1) ; ^- R (DMSO-d6) : d 8.57 (s, 1H) , 7.81 (d, 2H) , 7.31 (s, 2H) , 7.27-7.09 (m, 6H) , 7.05 (dd, 1H) , 6.99 (dd, 1H) , 6.30 (dd, 1H) , 4.08 (s, 1H) , 3.74-3.69 (m, 2H) , 3.11-3.03 (m, 2H) , 1.46-1.24 (m, 11H) , 0.78 (t, 6H) .
Ejemplo 14 (8) : 4- (4-bromofenil) -N- [3- (4-fluorofenoxi) -5- (4-sulfamoilfenoxi) fenil] -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.27 (hexano : acetato de etilo = 1:2) ; XH-NMR (DMSO-d6) : d 8.64 (s, 1H) , 7.82 (d, 2H) , 7.48 (d, 2H) , 7.41 (d, 2H) , 7.32 (s, 2H) , 7.27-7.10 (m, 6H) , 7.08 (dd, 1H) , 7.02 (dd, 1H) , 6.32 (dd, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 3.98-3.94 (m, 2H) , 3.18-3.10 (m, 2H) , 1.83-1.76 (m, 2H) , 1.58-1.53 (m, 2H) .
Ejemplo 14 (9) : 4- (4-bromofenil) -N- {3- (4-fluorofenoxi) -5- [4- (metilsulfonil ) fenoxi] fenil} -4-hidroxi-l- piperidincarboxamida TLC: Rf 0.35 (hexano : acetato de etilo = 1:2); 1H-NMR (CDC13) : d 7.87 (d, 2H) , 7.48 (d, 2H) , 7.33 (d, 2H) , 7.11 (d, 2H) , 7.05-7.01 (m, 4H) , 6.97 (dd, 1H) , 6.79 (dd, 1H) , 6.50 (brs, 1H) , 6.36 (dd, 1H) , 3.96-3.92 (m, 2H) , 3.42-3.34 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 2.06-1.95 (m, 2H) , 1.79-1.75 (m, 2H) , 1.66 (brs, 1H) .
Ejemplo 14 (10) : N- {3- (4-fluorofenoxi) -5- [4- (metilsulfonil) fenoxi] fenil} -4-hidroxi-4- [4- (trifluorometil ) fenil] -1-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.35 (hexano : acetato de etilo = 1:2); ^-H-NMR (CDCI3) : 6 7.87 (d, 2H) , 7.63 (d, 2H) , 7.58 (d, 2H) , 7.11 (d, 2H) , 7.07-7.01 (m, 4H) , 6.97 (dd, 1H) , 6.79 (dd, 1H) , 6.48 (brs, 1H) , 6.37 (dd, 1H) , 3.99-3.95 (m, 2H) , 3.45-3.37 (m, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.11-2.01 (m, 2H) , 1.82-1.77 (m, 2H) , 1.71 (brs, 1H) .
Ej emplo 14 (11) : N- [3- (4-carbamoil-3-metilfenoxi) -5-(4-fluorofenoxi) fenil] -4- (2 -etilbutil ) -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.15 (hexano : acetato de etilo = 3:7); 1H-N R (CDCI3) : d 7.40 (d, 1H) , 7.09-6.95 (m, 4H) , 6.86 (d, 1H) , 6.83-6.77 (m, 2H) , 6.73 (t, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 6.32 (t, 1H) , 5.95 (br. s., 1H) , 5.60 (br. s., 1H) , 3.83-3.70 (m, 2H) , 3.33-3.09 (m, 2H) , 2.46 (s, 3 H) 1.64-1.45 (m, 4H) , 1.43-1.26 (m, 7H) , 1.12 (s, 1H) , 0.84 (t, 6H) .
E emplo 14 (12) : N- [3- (2-carbamoilfenoxi) -5- (4-fluorofenoxi) fenil] -4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.20 (hexano : acetato de etilo = 3:7) ; ^-H- MR (CDC13) : d 8.20 (dd, 1H) , 7.48-7.37 (m, 2H) , 7.21 (t, 1H) , 7.08-6.96 (m, 4H) , 6.93 (d, 1H) , 6.87 (t, 1H) , 6.79 (t, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 6.33 (t, 1H) , 5.73 (br. s., 1H) , 3.83-3.72 (m, 2H) , 3.34-3.15 (m, 2H) , 1.66-1.50 (m, 4H) , 1.44-1.29 (m, 7H) , 1.06 (s, 1H) , 0.85 (t, 6H) .
Ejemplo 14 (13) : N- [3- (4 -carbamoilfenoxi ) -5- (4-fluorofenoxi) fenil] -4-hidroxi-4- (3-pentanil) -1-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.37 (cloroformo : metanol = 9:1) ; ^- MR (CDCI3+CD3OD) : d 7.74 (m, 2H) , 7.10-6.84 (m, 6H) , 6.84 (m, 1H) , 6.79 (m, 1H) , 6.69 (m, 1H) , 6.33 (t, 1H) , 3.81 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 1.80-1.40 (m, 5H) , 1.20-1.08 (m, 4H) , 0.94 (t , 6H) .
Ejemplo 14 (14) : N- [3- (4 -carbamoilfenoxi ) -5- (4-fluorofenoxi ) fenil] -4-hidroxi-4-fenil-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.35 (diclorometano ¡metanol = 10:1); 1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.61 (s, 1H) , 7.90 (d, 3H) , 7.45 (d, 2H) , 7.32-7.05 (m, 11H) , 7.00 (dd, 1H) , 6.27 (dd, 1H) , 5.05 (s, 1H) , 3.97-3.93 (m, 2H) , 3.19-3.11 (m, 2H) , 1.85-1.78 (m, 2H) , 1.60-1.55 (m, 2H) .
Ejemplo 14 (15) : N- [3 - (4 - fluorofenoxi ) - 5 - (4 - sulfamoilfenoxi) fenil] -4- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.38 (hexano : acetato de etilo = 1:2); XH-NMR (CDC13) : d 7.87 (d, 2H) , 7.44 (d, 2H) , 7.41 (d, 2H) , 7.09-7.01 (m, 6H) , 6.94 (dd, 1H) , 6.77 (dd, 1H) , 6.45 (brs, 1H) , 6.36 (dd, 1H) , 4.77 (brs, 2H) , 3.95-3.92 (m, 2H) , 3.44-3.35 (m, 2H) , 2.07-1.97 (m, 2H) , 1.82-1.78 (m, 2H) .
Ejemplo 14 (16) : N- {3- (4-fluorofenoxi) -5- [4- (metilsulfonil) fenoxi] fenil} -4- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.38 (hexano : acetato de etilo = 1:2); ^"H-NMR (CDCI3) : d 7.87 (d, 2H) , 7.43 (dd, 2H) , 7.12 (d, 2H) , 7.09-7.01 (m, 6H) , 6.98 (dd, 1H) , 6.79 (dd, 1H) , 6.45 (brs, 1H) , 6.36 (dd, 1H) , 3.97-3.92 (m, 2H) , 3.45-3.36 (m, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.08-1.98 (m, 2H) , 1.83-1.79 (m, 2H) .
Ejemplo 14 (17) : N- [3- (4 -carbamoilfenoxi ) -5- (4-fluorofenoxi ) fenil] -4- (3 -fluorofenil) -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.53 (acetato de etilo) ; XH-NMR (CDCI3) : d 7.87-7.71 (m, 2H) , 7.40-7.30 (m, 1H) , 7.23-7.13 (m, 2H) , 7.09-6.91 (m, 7H) , 6.86 (t, 1H) , 6.81 (t, 1H) , 6.42 (s, 1H) 6.36 (t, 1H) 6.20-5.40 (m, 2H) , 4.02-3.91 (m, 2H) , 3.47-3.33 (m, 2H) 2.12-1.92 (m, 2H) 1.85-1.75 (m, 2H) , 1.60 (s, 1H) .
Ejemplo 14 (18) : N- [3- (4-carbamoil-2-clorofenoxi) -5- (4-fluorofenoxi) fenil] -4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.67 (cloroformo :metanol = 9:1); 1H-NMR (CD3OD) : d 8.02 (d, 1H) , 7.79 (m, 1H) , 7.18-7.00 (m, 5H) , 6.85 (m, 2H) , 6.23 (t, 1H) , 3.82 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 1.64-1.42 (m, 11H) , 0.86 (t, 6H) .
Ej emplo 14 (19) : N- [3- (4 -carbamoilfenoxi ) -5 - (4-fluorofenoxi) fenil] -4- (3 , 3 -dimetil-l-butin-1- il ) -4 -hidroxi-1-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.49 (cloroformo :metanol = 9:1); 'H-NMR (CDCI3) : d 7.76 (d, 2H) , 6.93-7.12 (m, 6H) , 6.81-6.85 (m, 1H) , 6.78 (t, 1H) , 6.44 (br. s., 1H) , 6.35 (t, 1H) , 5.77 (br. s, 2H) , 3.63-3.84 (m, 2H) , 3.27 (ddd, 2H) , 2.01 (s, 1H) , 1.63-1.94 (m, 4H) , 1.21 (s, 9H) .
Ejemplo 14 (20) : N- [3 - (4 -carbamoilfenoxi )-5 - (4 -fluorofenoxi) fenil] -4-hidroxi-4-isopropil-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.39 (dielorómetaño :metanol = 10:1); Hí-NMR (DMSO-dg) : d 8.54 (s, 1H) , 7.92 (brs, 1H) , 7.89 (d, 2H) , 7.30 (brs, 1H) , 7.23 (t, 2H) , 7.13-7.04 (ra, 4H) , 7.02 (dd, 1H) , 6.98 (dd, 1H) , 6.26 (dd, 1H) , 4.00 (s, 1H) , 3.84-3.80 (m, 2H) , 3.04-2.95 (m, 2H) , 1.49-1.27 (m, 5H) , 0.81 (d, 6H) .
Ej emplo 14 (21) : N- [3- (4-carbamoil-3-elorofenoxi) -5-(4-fluorofenoxi) fenil] -4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l- piperidincarboxamida TLC: Rf 0.54 (cloroformo :metanol = 9:1); 1H-NMR ( CDC13 ) : d 7.74 (m, 2H) , 7.10-6.80 (m, 8H) , 6.58-6.30 (m, 3H) , 5.78 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.28 (m, 2H) , 1.70-1.20 (m, 11H), 1.04 (s, 1H), 0.85 (t, 6H) .
Ejemplo 14 (22) : N- [3- ( -carbamoilfenoxi ) -5- (4-fluorofenoxi) fenil] -4-cicloheptil-4-hidroxi-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.27 (acetato de etilo); 1H -N R ( CDCl 3 ) : d 7.77 (d, 2H) , 6.96-7.09 (m, 6H) , 6.85 (t, 1H) , 6.79 (t, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.34 (t, 1H) 6.04 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 3.73-3.87 (m, 2H) , 3.22 (td, 2H) 1.16-1.88 (m, 17H), 1.07 (S, 1H) .
Ejemplo 14 (23) : N- [3- (4 -carbamoilfenoxi ) -5- (4-fluorofenoxi ) fenil] -4- (2-etil-l-buten-l-il) -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.48 (cloroformo : metanol = 9:1); 1H-NMR (CDC13) : d 7.75 (d, 2H) , 6.93-7.18 (m, 6H) , 6.70-6.93 (m, 2H) , 6.55 (s, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 5.77 (br. d, 2H) , 5.17 (s, 1H) , 3.62 (d, 2H) 3.18-3.52 (m, 2H) , 2.36 (q, 2H) , 2.01 (q, 2H) , 1.46-1.88 (m, 4H) , 1.31-1.46 (m, 1H) , 0.99 (q, 6H) .
Ejemplo 14 (24) : 4- (2-etilbutil) -N-{3- (4- fluorofenoxi) -5- [4- (metilsulfamoil ) fenoxi] fenil} -4-hidroxi-l -piperidincarboxamida TLC: Rf 0.38 (hexano : acetato de etilo = 3:7) ; ^-NMR (CDC13) : d 7.83-7.71 (m, 2H) , 7.12-6.96 (m, 6H) , 6.93 (t, 1H) , 6.78 (t, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 6.34 (t, 1H) , 4.36 (q, 1H) , 3.85-3.65 (m, 2H) , 3.38-3.09 (m, 2H) , 2.66 (d, 3H) , 1.69-1.49 (m, 4H) , 1.42-1.29 (m, 7H) , 1.08 (s, 1H) , 0.85 (t, 6H) .
Ejemplo 14 (25) : N- { 3 - [4- (dimetilsulfamoil ) fenoxi] -5- (4-fluorofenoxi) fenil} -4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.46 (hexano : acetato de etilo = 3:7) ; ""¦H-NMR (CDCI3) : d 7.77-7.66 (m, 2H) , 7.12-6.98 (m, 6H) , 6.95 (t, 1H) , 6.79 (t, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 6.34 (t, 1H) , 3.85-3.70 (m, 2H) , 3.36-3.19 (m, 2H) , 2.70 (s, 6H) , 1.68-1.50 (m, 4H) , 1.44-1.28 (m, 7H) , 1.04 (s, 1H) , 0.85 (t, 6H) .
Ejemplo 14 (26) : 4- (2-etilbutil) -N-{3- [2-fluoro-4-(metilsulfonil) fenoxi] -5- (4-fluorofenoxi) fenil} -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.60 (cloroformo :metanol = 9:1) ; Hí-NMR (CDCI3) : d 7.74 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.14 (t, 1H) , 7.10-6.98 (m, 5H) , 6.76 (t, 1H) , 6.47 (m, 1H) , 6.34 (t, 1H) , 3.78 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 1.66-1.20 (m, 11H) , 1.07 (s, 1H) , 0.85 (t, 6H) .
Ejemplo 14 (27) : 4 - (2 -etilbutil) -N- { 3 - (4 - fluorofenoxi) -5- [3 -hidroxi -4 - (metilsulfonil) fenoxi] fenil}-4-hidroxi-1-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.39 (diclorómetaño :metanol = 10:1); XH-NMR (CDC13) : d 7.58 (d, 1H) , 6.89-7.07 (m, 5H) , 6.82(br. s., 1H) , 6.39-6.63 (m, 3H) , 6.30 (br. s., 1H) , 3.78 (d, 2H) , 3.18-3.36 (m, 2H) , 3.03 (br. s., 3H) , 1.55-1.63 (ra, 4H) , 1.30-1.42 (m, 6H) , 0.85 (t, 6H) .
Ejemplo 14 (28) : N- [3- (4-carbamoil-3-hidroxifenoxi) -5- (4 -fluorofenoxi) fenil] -4- (2 -etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.16 (hexano : acetato de etilo = 2:3); 1H-NMR (CDCI3) : d 7.30 (d, 1H) , 7.15 (dd, 1H) , 6.93-7.08 (m, 5H) , 6.80-6.83 (m, 1H) , 6.49 (t, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 6.26-6.31 (m, 1H) , 3.71-3.80 (m, 2H) , 3.18-3.33 (m, 2H) , 1.54-1.61 (m, 4H) , 1.29-1.43 (m, 7H) , 0.85 (t, 6H) .
Ejemplo 14 (29) : 4 - (2 -etilbutil ) -N- { 3 - [4 - (etilsulfonil ) fenoxi] -5- (4-fluorofenoxi) fenil} -4 -hidroxi-1-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.29 (hexano : acetato de etilo = 2:3); 1H-NMR (CDCI3) : d 7.83 (dd, 2H) , 7.10 (dd, 2 H) , 7.01-7.05 (m, 4H) , 6.95-6.97 (m, 1H) , 6.76-6.79 (m, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 6.33-6.36 (m, 1H) , 3.77 (dt, 2H) , 3.21-3.34 (m, 2H) , 3.10 (q, 2H) , 1.57-1.65 (m, 4H) , 1.32-1.44 (m, 7H) , 1.24-1.32 (m, 3H) , 1.02 (s, 1H) , 0.85 (t, 6H) .
Ejemplo 14 (30) : 4- (2 -etilbutil ) -N- {3- (4- fluorofenoxi) -5- [4- (metilcarbamoil) fenoxi] fenil } - -hidroxi- 1-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.20 (hexano : acetato de etilo = 3:7); ¦"¦H-NMR (CDC13) : d 7.83-7.58 (m, 2H) , 7.10-6.93 (m, 6H) , 6.80 (d, 2H) , 6.37 (s, 1H) , 6.33 (t, 1H) , 6.07 (br. s., 1H) , 3.85-3.70 (m, 2H) , 3.39-3.14 (m, 2H) , 3.00 (d, 3H) , 1.62-1.55 (m, 4H) , 1.44-1.28 (m, 7H) , 1.03 (s, 1H) , 0.86 (t, 6H) .
Ejemplo 15: 4- (2-etilbutil) -N- [3- (4-fluorofenoxi) -5-{4- [ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) carbamoil] fenoxi } fenil] -4-hidroxi-1-piperidincarboxamida [C 18] El compuesto preparado en el Ejemplo 9(1) (20 mg) se disolvió en DMF (200 µ?.) , se agregó con 0- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina (4.2 mg) , clorhidrato de l-etil-3-(3 -dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) (19 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (15 mg) y se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo y se agregó con agua y la capa acuosa se extrajo con MTBE . La capa orgánica se combinó, se lavó con agua, una solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio saturada y una solución acuosa de cloruro de amonio saturada y después se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano :metanol = 20:1) para dar el compuesto del título (19.6 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas .
TLC: Rf 0.42 (diclorometano :metanol =* 10:1).
Ejemplos 15(1) a 15(7) Los compuestos de los siguientes Ejemplos se obtuvieron llevando a cabo los procesos con el mismo propósito como el Ejemplo 15 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 9(1) y un derivado amina correspondiente en lugar de 0- (tetrahidro-2H-piran-2-il) hidroxilamina .
Ejemplo 15 (1) : 4- (2-etilbutil) -N-{3- [4- (etilcarbamoil ) fenoxi] -5- (4-fluorofenoxi) fenil} -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida [C 19] TLC: Rf 0.39 (diclorometano :metanol 1H -NMR (CDCI3) : d 7.77-7.64 (m, 2H), 7.08-6.94 (m, 6H) , 6.83 -6.75 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.33 (t, 1H) , 6.13-5.96 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 2H) , 3.34-3.16 (m, 2H) , 1.64-1.50 (m, 4H) , 1.43-1.29 (m, 7H) 1.25 (t, 3H) , 1.04 (s, 1H) 0.85 (t, 6H) .
Ejemplo 15 (2) : 4 - (2 -etilbutil ) -N- { 3 - (4 -fluorofenoxi ) -5- [4- (isopropilcarbamoil) fenoxi] fenil} -4-hidroxi-1-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.42 ( di c 1 orómetano : metano1 = 10:1); 1H-NMR ( CDCI3 ) : d 7.71 (d, 2H), 7.07-6.97 (m, 6H) , 6.83-6.78 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.92-5.78 (m, 1H), 4.36-4.14 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H) , 3.38-3.13 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 4H), 1.45-1.30 (m, 7H) , 1.26 (d, 6H) , 1.03 (s, 1H), 0.85 (t, 6H) .
Ejemplo 15 (3) : 4- (2-etilbutil) -N- {3- (4-fluorofenoxi) -5- [4- (4 -morfolinilcarbonil) fenoxi] fenil} -4-hidroxi-1-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.42 ( dicloromet ano : metanol = 1:2); 1H-NMR (CDCI3) : d 7.45-7.34 (m, 2H) , 7.08-6.97 (m, 6H) , 6.83 (t, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.39 (s, 1H) , 6.33 (t, 1H) 3.89-3.49 (m, 10H), 3.34-3.17 (m, 2H) , 1.62-1.52 (m, 4H) , 1.45-1.27 (m, 7H), 1.05 (s, 1H) , 0.85 ( t , 6H) .
Ejemplo 15 (4) : 4 - (2 -etilbutil ) -N- [3 - (4- fluorofenoxi) -5- {4- [ (3 -hidroxi-1-azetidinil) carbonil] fenoxi } fenil] -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.25 (diclorometano :metanol = 10:1); 1H-NMR (CDC13) : d 7.58-7.49 (m, 2H), 7.08- 6.95 (m, 6H) , 6.89 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.74 (t, 1H) , 6.32 (t, 1H) , 4.78-4.52 (m, 1H), 4.39 (br. s., 2H) , 4.24-3.83 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.34-3.01 (m, 2H) , 1.61 (s, 1H) , 1.60-1.52 (m, 4H) , 1.45-1.27 (m, 7H) , 1.24 (d, 1H), 0.83 (t, 6H) .
Ejemplo 15 (5) : 4 - (2 -etilbutil) -N- [3 - (4-fluorofenoxi) -5- {4- [ (3 -hidroxi-l-pirrolidinil) carbonil] fenoxi } fenil] -4 -hidroxi-1-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.23 (diclorometano :metanol ¾= 10:1); XH-NMR (CDCI3) : d 7.55-7.40 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 6H) , 6.99-6.92 (m, 1H), 6.90-6.79 (m, 1H), 6.65 (t, 1H) , 6.32 (t, 1H), 4.65-4.35 (m, 1H), 3.90-3.68 (m, 4H) , 3.67-3.34 (m, 2H), 3.30-3.05 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.15-1.92 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 4H) , 1.42-1.25 (m, 7H) , 1.16 (br. s., 1H) 0.84 (t, 6H) .
Ejemplo 15 (6) : 4- (2 -etilbutil ) -N- [3- (4-fluorofenoxi) -5- {4- [ (4-hidroxi-l-piperidinil) carbonil] fenoxi } fenil] -4-hidroxi-l- piperidincarboxamida [C 20] TLC: Rf 0.30 (diclorometano :metanol = 10:1); """H-NMR (CDC13) : d 7.39-7.31 (m, 2H) , 7.06-6.96 (m, 6H) , 6.93 (t, 1H) , 6.79-6.70 (m, 1H) , 6.65 (t, 1H) , 6.32 (t, 1H) , 4.40-3.90 (m, 3H) , 3.85-3.70 (m, 2H) , 3.41-3.07 (m, 4H) , 2.10-1.80 (m, 2H) , 1.80-1.70 (m, 1H) , 1.66-1.45 (m, 6H) , 1.43-1.24 (m, 7H) , 1.17 (br. s., 1H) , 0.84 (t, 6H) .
Ejemplo 15 (7) : 4- (2 -etilbutil ) -N- [3- (4-fluorofenoxi) -5- {4- [ (3-hidroxi-l-piperidinil) carbonil] fenoxi } fenil] -4 -hidroxi-1-piperidincarboxamida TLC: Rf 0.35 (diclorometano ¡metanol = 10:1); """H-NMR (CDCI3) : d 7.36 (d, 2H) , 7.06-6.94 (m, 6H) , 6.93-6.72 (m, 3H) , 6.64 (s, 1H) , 6.32 (t, 1H) , 4.05-3.50 (m, 4H) , 3.49-3.10 (m, 5H) , 2.45-2.25 (m, 1H) , 2.00-1.75 (m, 2H) , 1.70-1.40 (m, 6H) , 1.40-1.20 (m, 7H) , 1.20 (d, 1H) , 0.84 (t, 6H) .
Ejemplo 16: 4- (2-etilbutil) -N-{3- (4-fluorofenoxi) - 5- [4- (hidroxicarbamoil) fenoxi] fenil } -4-hidrox piperidincarboxamida [C 21] El compuesto preparado en el Ejemplo 15 (19 mg) se disolvió en acetato de etilo (0.5 mL) , se agregó con una solución de ácido clorhídrico/acetato de etilo (4 mol/L, 0.1 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. La solución de la reacción se concentró antes de la purificación en TLC preparativa (diclorometano :metanol = 10:1) para dar el compuesto del título (5.1 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.23 (diclorometano :metanol =* 10:1); ""¦H-NMR (CD30D) : d 7.75 (d, 2H) , 7.15-6.99 (m, 6H) , 6.91 (t, 1H), 6.87 (t, 1H) , 6.27 (t, 1H) , 3.88-3.70 (m, 2H) , 3.28-3.14 (m, 2H) , 1.68-1.48 (m, 4H) , 1.44-1.26 (m, 7H) , 0.87 (t, 6H) .
Ej emplo 17 : 2-metil-2-propanil-3-hidroxi-3-isobutil- 1-azetidincarboxilato Bajo una atmósfera de argón, a un matraz de tres cuellos de 100 -mL se agregó una solución de cloruro de lantano 0.6 M /2 cloruro de litio (LaCl3/2LiCl ) en THF (31.0 mL) la cual se agregó con una solución cloruro de isobutilmagnesio 2.0 M en THF (6.9 mL) mientras se enfría a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 3 horas antes de la adición de 2-metil-2-propanil-3-oxo-l-azetidincarboxilato (1.6 g) se disolvió en THF (4.0 mL) a 0°C. La solución de la reacción se agitó de 0°C a temperatura ambiente durante 15 horas antes de la adición de una solución acuosa de ácido acético al 5% (30 mL) y extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se destiló para dar una sustancia aceitosa marrón (3.2 g) . La sustancia se purificó cromatografía en columna (cromatografía líquida preparativa de presión media W-prep 2XY de Yamazen Corporation (columna: columna principal 2L, columna de inyección L; hexano : acetato de etilo 9:1 —> 7:3)) para dar el compuesto del título (2.0 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.53 (hexano : acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 18: 3 -isobutil-3 -azetidinol A un matraz de evaporación en forma de pera de 200-mL se agregaron el compuesto preparado en el Ejemplo 17 (2.0 g) y metanol (9 mL) y después una solución ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (11 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 7 horas, nuevamente se enfrió a 0°C, se agregó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (43.5 mL) y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar el compuesto del título (973.5 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas. El compuesto del título resultante se usó directamente por la siguiente reacción sin purificación.
TLC: Rf 0.69 (acetato de etilo :metanol = 3:1).
Ejemplo 19: ácido 2- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- {[ (3-hidroxi-3 -isobutil-l-azetidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil } -2 -metilpropanoico [C 22] El compuesto del título (41 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas se obtuvo llevando a cabo los procesos con los mismos propósitos como el Ejemplo 8 ? Ejemplo 9 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 18 (64.6 mg) y el compuesto preparado en el Ejemplo 7 (342.5 mg) .
TLC: Rf 0.15 (diclorometano : etanol = 20:1); -N R (CDCI3) : d 7.31 (d, 2H) , 6.87-7.11 (m, 6H) 6.76 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.21-6.37 (m, 2H) , 3.70-4.01 (m, 4H) , 2.55 (br. s., 2H) , 1.72-1.97 (m, 1H) , 1.61 (d, 2H) , 1.56 (s, 6H) , 0.91 (d, 6H) .
Ejemplos 19(1) a 19(9) Los compuestos de los siguientes Ejemplos se obtuvieron llevando a cabo los procesos con el mismo propósito como el Ejemplo 19 usando un derivado de amina cíclica correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 18 y el compuesto preparado en el Ejemplo 7.
Ejemplo 19(1) : ácido 2- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- { [ (3-hidroxi-3-isobutil-l-pirrolidinil ) carbonil] amino} fenoxi] fenil} -2-metilpropanoico TLC: Rf 0.13 (diclorometano : etanol = 20:1); ^- MR (CDC13) : d 7.29-7.39 (m, 2H) , 6.89-7.07 (m, 6H) , 6.84 (t, 1H) , 6.71 (t, 1H) , 6.30 (t, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 3.39-3.66 (m, 3H) , 3.26 (d, 1H) , 2.52 (br. s., 2H) , 1.73-2.06 (m, 3H) , 1.44-1.68 (m, 8H) , 0.97 (dd, 6H) .
Ejemplo 19 (2) : ácido 2- {4- [3- ( { [ (3R, 4S) -3-fluoro-4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil] carbonil } amino) -5- (4-fluorofenoxi ) fenoxi] fenil} -2-metilpropanoico TLC: Rf 0.31 (diclorometano : etanol = 20:1); ^-NMR (CDC13) : d 7.29-7.43 (m, 2H) , 6.90-7.10 (m, 6H) , 6.77 (t, 1H) , 6.65 (t, 1H) , 6.43 (s, 1H) 6.31 (t, 1H) , 4.20-4.48 (m, 1H) , 3.94 (ddd, 1H) , 3.54 (d, 1H) , 3.19-3.42 (m, 2H) , 1.99-2.25 (m, 2H) , 1.73-1.97 (m, 2H) , 1.34-1.69 (m, 9H) , O .98 (dd, 6H) .
Ejemplo 19 (3) : ácido 2- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5-{ [ (3-hidroxi-3-isopropil-l-pirrolidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil } -2-metilpropanoico TLC: Rf 0.45 (diclorometano imetanol = 10:1); ^"H-NMR (CD30D) : d 7.42-7.34 (m, 2H) , 7.14-6.94 (m, 6H) , 6.93-6.90 (m, 1H) , 6.87 (t, 1H) , 6.21 (t, 1H) , 3.57 (dd, 2H) , 3.48-3.32 (m, 2H) , 2.04-1.68 (m, 3H) , 1.55 (s, 6H) , 0.98 (d, 6H) .
Ejemplo 19 (4) : ácido 2-{4- [3- { [ (3-ciclopentil-3-hidroxi-l-pirrolidinil) carbonil] amino} -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] fenil} -2-metilpropanoico TLC: Rf 0.47 (diclorometano :metanol = 10:1); """H-NMR (CD3OD) : 5 7.41-7.34 (m, 2H) , 7.15-6.95 (m, 6H) , 6.94-6.91 (m, 1H) , 6.87 (t, 1H) , 6.21 (t, 1H) , 3.61-3.50 (m, 2H) , 3.45-3.32 (m, 2H) , 2.15-1.97 (m, 1H) , 1.89 (t, 2H) , 1.55 (s, 6H) , 1.78-1.40 (m, 8H) .
Ejemplo 19(5) : ácido 2 - {4 - [3 - { [ (3 -ciclohexil -3-hidroxi-l-pirrolidinil) carbonil] amino} -5- (4-fluorofenoxi ) fenoxi] fenil} -2-metilpropanoico TLC: Rf 0.48 (diclorometano :metanol = 10:1); XH-N R (CD3OD) : d 7.41-7.35 (m, 2H) , 7.13-6.94 (m, 6H) , 6.93-6.90 (m, 1H) , 6.87 (t, 1H) , 6.21 (t, 1H) , 3.60-3.50 (m, 2H) , 3.47-3.32 (m, 2H) , 1.98-1.61 (m, 7H) , 1.55 (s, 6H) , 1.49-1.09 (ra, 6H) .
Ejemplo 19 (6) : ácido 1- {4- [3- { [ (3-ciclopentil -3 -hidroxi-l-pirrolidinil) carbonil] amino} -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] fenil}ciclopropancarboxílico TLC: Rf 0.49 (diclorometano :metanol * 10:1); 1H-NMR (CDC13) : d 7.32-7.26 (m, 2H) , 7.07-6.97 (m, 4H) , 6.96-6.91 (m, 2H) , 6.90 (t, 1H) , 6.70 (t, 1H) , 6.32 (t, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 3.64-3.47 (m, 2H) , 3.43 (d, 1H) , 3.30 (d, 1H) , 2.04-1.95 (m, 1H) , 1.93-1.84 (m, 2H) , 1.77-1.49 (m, 8H) , 1.46-1.33 (m, 2H) , 1.27-1.19 (m, 2H) .
Ejemplo 19 (7) : ácido 1- {4- [3- { [ (3-ciclohexil-3-hidroxi-l-pirrolidinil) carbonil] amino} -5- (4-fluorofenoxi ) fenoxi] fenil } ciclopropancarboxílico TLC: Rf 0.49 (diclorometano :metanol = 10:1); 1H-NMR (CDCI3) : d 7.31-7.26 (ra, 2H) , 7.06-6.97 (m, 4H) , 6.96-6.91 (m, 2H) , 6.90 (t, 1H) , 6.70 (t, 1H) , 6.32 (t, 1H) , 6.21 (s, 1H) , 3.64-3.50 (m, 2H) , 3.46 (d, 1H) , 3.27 (d, 1H) , 1.99-1.55 (m, 9H) , 1.47-1.31 (m, 2H) , 1.30-1.07 (m, 6H) .
Ejemplo 19(8) : ácido 2 - {4 - [3 - { [ (3 -ciclohexil - 3 -hidroxi-l-pirrolidinil) carbonil] amino} -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] fenoxi} -2-metilpropanoico TLC: Rf 0.28 (diclorometano rmetanol = 10:1); Hí-NMR (CDCI3) : d 7.05-6.94 (m, 4H) , 6.92-6.86 (m, 4H) , 6.75 (t, 1H) , 6.60 (t, 1H) , 6.30-6.25 (m, 2H) , 3.57-3.47 (m, 2H) , 3.43 (d, 1H) , 3.25 (d, 1H) , 1.96-1.85 (m, 1H) , 1.85-1.66 (m, 6H) , 1.58 (s, 6H) , 1.45-1.33 (m, 1H) , 1.24-1.11 (m, 5H) .
Ejemplo 19(9) : ácido 1- {4- [3- { [ (3-ciclohexil-3-hidroxi-l-pirrolidinil) carbonil] aminoj -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] fenoxi } ciclopropancarboxílico TLC: Rf 0.28 (diclorometano :metanol * 10:1); ¦"¦H-N R (CDC13) : d 7.06- 6.92 (m, 4H) , 6.89-6.78 (m, 4H) , 6.63-6.51 (m, 3H) , 6.29 (t, 1H) , 3.50-3.29 (m, 3H) , 3.15 (d, 1H) , 1.89-1.59 (m, 6H) , 1.58-1.48 (m, 3H) , 1.35-1.03 (m, 8H) .
Ejemplo 20: 4- { [3- (4-fluorofenoxi) -5-nitrofenil] tiojbenzoato de metilo Bajo una atmósfera de argón, el compuesto preparado en el Ejemplo 10 (6.01 g) se disolvió en DMA (60 mL) , se agregaron a esto carbonato de potasio (7.62 g) y 4-carbometoxibenceno tiol (2.80 g) y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, se extrajo con MTBE, secuencialmente se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Lo concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9:1 ? 4:1) para dar el compuesto del título (2.28 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.59 (hexano : acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo 21: 4- { [3-amino-5- (4- fluorofenoxi) fenil] tiojbenzoato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 20 (1.12 g) y ácido acético (11.2 mL) se disolvieron en agua (0.86 mL) , se agregó con fierro (777 mg) con porciones pequeñas y la reacción se dejó proseguir a 90°C por 1.5 horas. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó con acetato de etilo (30 mL) y se agitó por 20 minutos. Se usó Celite (nombre comercial) para filtración y lo filtrado se concentró bajo presión reducida después de la adición de tolueno. El residuo resultante se agregó con acetato de etilo, se lavó con agua, una solución de carbonato hidrógeno de sodio saturada y una solución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9:1 —> 1:1) para dar el compuesto del título (830 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.17 (hexano : acetato de etilo = 4:1).
Ejemplo 22: ácido 4- { [3- (4-fluorofenoxi) -5- ( { [4- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil}amino) fenil] tio}benzoico El compuesto del título (12.0 g) que tiene las siguientes propiedades físicas se obtuvo llevando a cabo los procesos con los mismos propósitos como el Ejemplo 7 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 9 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 21; cloroformiato de 2 , 2 , 2 -tricloroétilo; y 4-(4-fluorofenil) -4 -piperidinol en lugar de 4-isobutil-4-piperidinol .
TLC: Rf 0.52 (cloroformo :metanol : etanol = 9:1:0.1); ^-NMR (CD30D) : d 1.73, 2.00, 3.32-3.44, 4.03, 6.62, 6.95-7.18, 7.24-7.36, 7.46-7.55, 7.86-7.99.
Ejemplo 23: 4 -hidroxi-4 -isobutil -2 -metílpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo Bajo una atmósfera de argón, en un matraz de evaporación en forma de pera de 50-mL se pesó una solución del complejo cloruro de lantano-cloruro de litio en THF (15.6 mL) y se enfrió a 0°C. A la solución se agregó por goteo una solución de cloruro de isobutilmagnesio en THF (3.5 mL) y se agitó a 0°C por 3 horas. Se agregó adicionalmente por goteo una solución de 2-metil-4-oxopiperidina-l-carboxilato de tere-butilo (1 g) en THF (2.0 mL) . La solución de la reacción se agitó a 0°C por 1 hora, se calentó a 25°C, se vertió en ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Lo filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9:1 —» 3:1) para dar el compuesto del título (450 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.51 (hexano : acetato de etilo = 3:1).
Ejemplo 24: clorhidrato de 2-metil-4-isobutil-4-hidroxipiperidina En un matraz de evaporación en forma de pera de 100-mL se pesó el compuesto preparado en el Ejemplo 23 (440 mg) y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno (4 mol/L) en 1,4-dioxano (5.0 mL) . La solución de la reacción se agitó a 25°C por 30 minutos antes de la concentración para dar el compuesto del título (336 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.
^-NMR (CD3OD) : d 1.01 (d, 6H) , 1.34 (d, 3H) , 1.50-1.58 (m, 3H) , 1.67-1.88 (m, 2H) , 1.92-2.02 (m, 2H) , 3.03 (dt, 1H) , 3.27-3.38 (m, 2H) .
Ejemplo 25: ácido 2- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4 -isobutil-2-metil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil } -2-metilpropanoico El compuesto del título (60 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas se obtuvo llevando a cabo los procesos con los mismos propósitos como el Ejemplo 8 —> Ejemplo 9 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 24 (48 mg) y el compuesto preparado en el Ejemplo 7 (100 mg) .
TLC: Rf 0.33 (cloroformo :metanol = 19:1); 1H-NMR (CDCI3) : d 0.97 (dd, 6H) , 1.36 (t, 2H) , 1.38 (d, 3H) , 1.47-1.75 (m, 10H) , 1.77-1.89 (m, 1H) , 3.36 (dt, 1H) , 3.71-3.79 (m, 1H) ( 4.26-4.35 (m, 1H) , 6.29 (t, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 6.69 (t, 1H) , 6.81 (t, 1H) , 6.96-7.02 (m, 6H) , 7.35 (d, 2H) .
Ej emplo 26: 2- (bencidridenamino) -2- [4- {3- (4-fluorofenoxi) -5-nitro-fenoxi}fenil] acetato de etilo Al compuesto preparado en el Ejemplo 11 (1.0 g) se agregaron [ (difenilmetilen) amino] acetato de etilo (652 mg) y fosfato de potasio (1.41 g) y se suspendió en tolueno (7.4 mL) . El sistema de reacción se desgasificó, se purgó con argón, se agregó con Pd(t-Bu3P)2 (23 mg) , se desgasificó nuevamente y se purgó con argón. La solución de la reacción se agitó a 100°C por 17 horas, se enfrió a 0°C, se ajustó a pH 7 por adición de agua y ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica secuencialmente se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 100:0 —> 9:1) para dar el compuesto del título (456 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.36 (hexano : acetato de etilo = 3:1).
Ej emplo 2J7: amino{4- [3- (4-fluorofenoxi) -5-nitrofenoxi] fenil jacetato de etilo El compuesto preparado en el Ejemplo 26 (356 mg) se disolvió en etanol (4 mL) y DME (3 mL) , se agregó con ácido clorhídrico 1 N (1.8 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. La solución de la reacción concentrada se enfrió a 0°C, se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica secuencialmente se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 80:20 —> 60:40) para obtener el compuesto del título (253 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.28 (hexano : acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 28: 2 - (benciloxicarbonilamino) -2 - { 4 - [3 - (4 -fluorofenoxi) -5-nitrofenoxi] feniljacetato de etilo El compuesto preparado en el Ejemplo 27 (253 mg) se disolvió en acetato de etilo (2.5 mL) y se agregó con carbonato hidrógeno de sodio (100 mg) y cloroformiato de bencilo (112 mg) a 0°C. La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 13 horas, se agregó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica secuencialmente se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo resultante obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 100:0 ? 85:15) para dar el compuesto del título (234 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.32 (hexano : acetato de etilo = 5:1).
Ejemplo 29: 2 - {4 - [3 -amino-5- (4- fluorofenoxi) fenoxi] fenil} -2- (benciloxicarbonilamino) acetato de etilo Al compuesto preparado en el Ejemplo 28 (253 mg) se agregaron fierro (166 mg) , zinc (194 mg) , cloruro de amonio (32 mg) , agua (0.2 mL) y etanol (1.5 mL) y se agitó a 70°C por 3 horas. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y acetato de etilo y se filtró con celite. Lo filtrado resultante se agregó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica secuencialmente se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para dar el compuesto del título (278 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.17 (hexano : acetato de etilo = 3:1).
Ej emplo 30 : ácido Amino{4 - [3 - (4 -fluorofenoxi ) -5- { [ (4 -hidroxi-4 -isobutil-1-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil }acético El compuesto del título (28.4 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas se obtuvo llevando a cabo los procesos con los mismos propósitos como el Ejemplo 7 ? Ejemplo 8 ? Ejemplo 9 ? Ejemplo 6 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 29 y 4 - isobutil -4 -piperidinol .
TLC: Rf 0.15 (diclorometano :metanol : amoníaco acuoso = 160 : 30 : 1) ; ^-NMR (CD3OD) : d 7.45 (d, 2H) , 7.13-6.97 (m, 6H) , 6.83 (dt, 2H) , 6.20 (t, 1H) , 4.50 (s, 1H) , 3.80 (d, 2H) , 3.29-3.16 (m, 2H) , 1.92-1.80 (m, 1H) , 1.67-1.45 (m, 4H) , 1.39 (d, 2H) , 0.97 (d, 6H) .
Ej emplo 31: 3- (dietilcarbamoil) -1-pirrolidinacarboxilato de bencilo Bajo una atmósfera de argón, ácido 1- [ (benciloxi) carbonil] -3 -pirrolidincarboxílico (500 mg) se disolvió en DMF (5 mL) , se agregó con N, N-dietilamina (0.293 g) , se adicionó con EDC (769 mg) y HOBt (542 mg) y se agitó a temperatura ambiente por 72 horas. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, secuencialmente se lavó con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro antes de la destilación del solvente. El residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 95:5 — 0:1) para dar el compuesto del título (556 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas. 1H-NMR (CDC13) : d 7.38-7.25 (m, 5H) , 5.13 (s, 2H) , 3.75-3.04(m, 8H) , 2.20 (m, 2H) , 1.20 (t, 3H) , 1.11 (t, 3H) .
Ejemplo 32: N, -dietil -3 -pirrolidinacarboxamida El compuesto preparado en el Ejemplo 31 (556 mg) se disolvió en etanol (10 mL) y acetato de etilo (20 mL) y se agregó con paladio en carbono al 5% (100 mg) y la solución de la reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 8 horas. La solución de la reacción se filtró con celite y el solvente se destiló para dar el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas. El compuesto del título resultante se usó por la siguiente reacción sin purificación adicional.
XH-NMR (CDC13) : d 3.50-2.74 (m, 8H) , 1.97 (m, 2H) , 1.20 (t , 3H) , 1.11 (t , 3H) .
Ejemplo 33: ácido 2 -{ 4 - [3 -({ [3 - (dietilcarbamoil )- 1-pirrolidinil] carbonil }amino) -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] fenil} -2-metilpropanoico El compuesto del título (59.4 g) que tiene las siguientes propiedades físicas se obtuvo llevando a cabo los procesos con los mismos propósitos como el Ejemplo 8 ? Ejemplo 9 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 32 (29.8 mg) y el compuesto preparado en el Ejemplo 7 (100 mg) .
[C 23] TLC: Rf 0.60 (cloroformo :metanol = 9:1); ""¦H-NMR (CDCI3) : d 7.31 (m, 2H) , 7.98-6.88 (m, 7H) , 6.68 (m, 1H) , 6.44 (m, 1H) , 6.30 (m, 1H) , 3.74-3.12 (m, 8H) , 2.25-2.00 (m, 2H) , 1.55 (s, 6H) , 1.19 (t, 3H) , 1.09 (t, 3H) .
Ejemplo 33 (1) : ácido 2- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5-( { [3- ( isopropilcarbamoil ) -1-pirrolidinil] carbonil }amino) fenoxi] fenil } -2-metilpropanoico El compuesto del título (63.6 mg) > que tiene las siguientes propiedades físicas se obtuvo llevando a cabo los procesos con el mismo propósito como el Ejemplo 33 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 7 (100 mg) y un derivado pirrolidina correspondiente (27.4 mg) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 32.
TLC: Rf 0.54 (cloroformo :metanol = 9:1); ¦"¦H-NMR (CDC13) : d 7.31 (m, 2H) , 7.04-6.80 (m, 7H) , 6.68 (m, 1H) , 6.48 (m, 1H) , 6.30 (m, 1H) , 5.64 (d, 1H) , 4.03 (m, 1H) , 3.62-3.50 (m, 3H) , 3.33 (m, 1H) , 2.79 (m, 1H) , 2.09 (m, 2H) , 1.56 (s, 6H) , 1.11 (m, 6H) .
Ejemplo 34: 3 , 5 -dinitrobenzoato de metilo En metanol (100 mL) se disolvió cloruro de 3,5-dinitrobenzoilo y se agregó diisopropiletilamina (4.53 mL) a esto mientras se enfría con hielo. La solución de la reacción se agitó por 1 hora y después el solvente se destiló. La sustancia resultante se diluyó con acetato de etilo, secuencialmente se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro antes de destilación del solvente para dar el compuesto del título (4.73 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.31 (hexano : acetato de etilo = 5:1).
Ejemplo 35: 3- (4-fluorofenoxi) -5-nitrobenzoato de metilo El compuesto preparado en el Ejemplo 34 (4.73 g) se disolvió en DMF (40 mL) , se agregó con 4-fluorofenol (2.34 g) y fosfato de potasio (5.32 g) y se agitó durante la noche a 80°C. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, secuencialmente se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro antes de destilación del solvente. El residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 ? 1:1) para dar el compuesto del título (4.81 g) que tiene las siguientes propiedades físicas .
TLC: Rf 0.47 (hexano : acetato de etilo = 5:1).
Ejemplo 36: 3- (4-fluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino)benzoato de metilo El compuesto del título (495 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas se obtuvo llevando a cabo los procesos con los mismos propósitos como el Ejemplo 6 —> Ejemplo 7 ? Ejemplo 8 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 35 y 4-isobutil-4-piperidinol .
"""H-NMR (CDC13) : d 7.40-7.20 (ra, 7H) , 5.13 (s, 2H) , 3.94 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 2.46 (m, 1H) , 1.83 (m, 2H) , 1.57 (m, 6H) .
Ejemplo 37: ácido 3 - (4 -fluorofenoxi ) -5- { [ (4 - hidroxi-4 -isobutil-1-piperidinil) carbonil] amino}benzoico El compuesto preparado en el Ejemplo 36 (495 mg) se disolvió en metanol (5 mL) , se agregó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (1.11 mL) y se agitó a 45°C por 2 horas. La solución de la reacción se neutralizó con la cantidad equivalente de ácido clorhídrico antes de destilación del solvente, dilución con etanol, filtración y desalación para dar el compuesto del título (490 mg) . El compuesto del título resultante se usó por la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 38: ácido 2- (4- { [3- (4-fluorofenoxi) -5- {[ (4- hidroxi -4 -isobuti1-1- piperidinil) carbonil] amino}benzoil] oxi } fenil) -2- metilpropanoico [C 24] Bajo una atmósfera de argón, el compuesto preparado en el Ejemplo 37 (75 mg) se disolvió en DMF (1 mL) , se agregó con EDC (55.5 mg) , HOBt (39.1 mg) , diisopropiletilamina (0.05 mL) y 2- (4 -hidroxifenil ) -2 -metilpropanoato de bencilo (56.5 mg) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, secuencialmente se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro antes de destilación del solvente. El residuo resultante se disolvió en metanol (1 mL) y acetato de etilo (1 mL) , se agregó con paladio en carbono al 5% (50 mg) y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. La solución de la reacción se filtró con celite y el solvente se destiló. El residuo resultante se purificó por cromatografía de capa delgada (cloroformo :metanol = 5:1) para dar el compuesto del título (59.1 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.62 (cloroformo :metanol = 5:1); ^- MR (CDC13) : d 7.58 (m, 2H) , 7.32 (m, 3H) , 7.18-6.90 (m, 6H) , 3.79 (m, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 1.80 (m, 1H) , 1.70-1.45 (m, 4H) , 1.52 (s, 6H) , 1.37 (d, 2H) , 0.95 (d, 6H) .
Ejemplo 39: 4-ciclopropil-N- [3- (4 -fluorofenoxi ) -5- (hidroximetil) fenil] -4 -hidroxi- 1-piperidincarboxamida Bajo una atmósfera de argón, se disolvió 3-{[(4-ciclopropil-4-hidroxi-l-piperidinil) carbonil] amino} -5- (4-fluorofenoxi) benzoato de metilo (201 mg) el cual se obtuvo con el mismo procedimiento como el Ejemplo 36 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 35 y 4-ciclopropil-4- piperidinol en lugar de 4-isobutil-4-piperidd,nol en THF (10 mL) , se agregó con hidruro de diisobutilaluminio (1.407 mL, 1.0 M, una solución en tolueno) y se agitó a 0°C por 1.5 horas. La solución de la reacción se agregó con una solución acuosa sulfato de sodio y se filtró con celite y el solvente se destiló. La solución de la reacción se diluyó adicionalmente con acetato de etilo, secuencialmente se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro antes de destilación del solvente. El residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 95:5 —> 0:1) para dar el compuesto del título (161 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas. 1H-NMR (CDC13) : d 7.06 (m, 1H) , 7.00-6.88 (m, 5H) , 6.79 (m, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.78 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 1.68-1.44 (m, 4H) , 0.89 (m, 1H) , 0.39-0.32 (m, 4H) .
Ejemplo 40: ácido 2 - (4 - { [3 - { [ (4 -ciclopropil-4-hidroxi-l-piperidinil) carbonil] amino} -5- (4-fluorofenoxi ) bencil] oxi } fenil ) -2 -metilpropanoico Bajo una atmósfera de argón, el compuesto preparado en el Ejemplo 39 (153 mg) se disolvió en THF (12 mL) , se agregó con el compuesto preparado en el Ejemplo 3 (89.2 mg) , azodicarboxilato de diisopropilo (0.114 mL) y trifenilfosfina (110 mg) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, secuencialmente se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro antes de destilación del solvente. El residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9:1 -» 0:1). El producto resultante se disolvió adicionalmente en metanol (2 mL) , se agregó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0.575 mL) y se agitó a 45°C por 2 horas. La solución de la reacción se neutralizó con la cantidad equivalente de ácido clorhídrico antes de la concentración y el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa delgada (cloroformo :metanol = 5:1) para dar el compuesto del título (99.0 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: f 0.58 (cloroformo : metanol = 5:1); ^•H-NMR (CDC13) : d 7.30-6.70 (m, 10H) , 6.67 (m, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 4.96 (s, 2H) , 3.80 (m, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 1.70-1.48 (m, 4H) , 1.56 (s, 6H) , 0.93 (m, 1H) , 0.44-0.32 (m, 4H) .
Ejemplo 41: N- [3- (4-fluorofenoxi) -5 -hidroxifenil] -4 -hidroxi-4 - isobutil- 1-piperidincarboxamida El compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas se obtuvo llevando a cabo los procesos con los mismos propósitos como el Ejemplo 4 —> Ejemplo 5 — Ejemplo 6 — Ejemplo 7 -» Ejemplo 8 usando 1, 3-difluoro-5-nitrobenceno, fenilmetanol , 4 - fluorofenol y 4-isobutil-4- piperidinol .
TLC: Rf 0.52 (hexano : acetato de etilo = 1:2).
Ejemplo 42: {4- [3- (4 -fluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil } (oxo) acetato de etilo El compuesto preparado en el Ejemplo 41 (100 mg) y 2- (4-fluorofenil) -2 -oxoacetato de etilo (73 mg) se disolvieron en DMF (0.7 mL) , se agregó con carbonato de cesio (79 mg) y se agitó a 60°C. Después de 2 horas y 4 horas del inicio de la reacción, 2- (4 - fluorofenil ) -2 -oxoacetato de etilo (73 mg) , y 2- (4-fluorofenil) -2-oxoacetato de etilo (73 mg) y carbonato de cesio (132 mg) se agregaron respectivamente y la agitación continúo por un total de 18 horas. La solución de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se agregó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica secuencialmente se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo obtenido después de la destilación bajo presión reducida se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 90:10 —» 50:50) para dar el compuesto del título (43 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.28 (hexano : acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 43: {4- [3- (4 -fluorofenoxi ) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil} (hidroxi) acetato de etilo El compuesto preparado en el Ejemplo 42 (43 mg) se disolvió en metanol (1 mL) y se agitó a 0°C. La solución de la reacción se agregó con borohidruro de sodio (3 mg) , se agitó por 15 minutos, se agregó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica secuencialmente se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo obtenido después de la destilación bajo presión reducida se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 75:25 —» 50:50) para dar el compuesto del título (24 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.12 (hexano : acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 44: ácido { 4 - [3 - (4 -fluorofenoxi ) -5- { [ (4-hidroxi -4 -isobutil - l-piperidinil ) carbonil] amino} fenoxi] fenil } (hidroxi) acético El compuesto preparado en el Ejemplo 43 (24 mg) se disolvió en metanol (0.4 mL) , se agregó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (52 µL) y se agitó a 35°C por 13 horas. La solución se agregó con ácido clorhídrico 1 N por neutralización a 0 °C y se agregó con agua y acetato de etilo por extracción. La capa orgánica secuencialmente se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La destilación bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título (21.6 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.16 (diclorometano :metanol : ácido acético = 100 : 10 : 1) ; 1H-NMR (CDC13) : d 7.38 (d, 2H) , 7.03-6.90 (m, 6H) , 6.78 (S, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.27 (t, 1H) , 5.08 (s, 1H) , 3.67 (d, 2H) , 3.30-3.18 (m, 2H) , 1.77 (td, 1H) , 1.63-1.46 (m, 4H) , 1.34 (d, 2H) , 0.92 (d, 6 H) .
Ejemplo 45: N- [3- (4-fluorofenoxi) -5- (4 - { 2 -metil - 1- [ (metilsulfonil) amino] - l-oxo-2 -propanil } fenoxi) fenil] -4-hidroxi-4 -isobutil-l-piperidincarboxamida El compuesto preparado en el Ejemplo 9 (320 mg) , metanosulfonamida (80 mg) , EDC (160 mg) y 4-dimetilaminopiridine (104 mg) se suspendieron en diclorometano (12 mL) y la suspensión se calentó a 70°C por 2 horas con microondas. La solución de la reacción se sometió a destilación bajo presión reducida, después se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con ácido clorhídrico 1 N y una vez con una solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se sometió a destilación del solvente y el residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (diclorometano :metanol 16:1) . El residuo resultante se lavó adicionalmente con hexano y t-butil metil éter para dar el compuesto del título (215 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0.45 (diclorometano :metanol = 8:1); ¦"¦I! -N R (CD3OD) : d 7.32 (d, 2H) , 7.16-6.97 (m, 6H) , 6.85 (t, 1H) , 6.79 (t, 1H) , 6.21 (t, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H) , 3.27-3.15 (m, 5H), 1.98- 1.76 (m, 1H) , 1.54 (s, 6H) , 1.66 -1.47 (m, 4H) , 1.39 (d, 2H), 0.97 (d, 6H) .
Método para preparar cristales del presente compuesto Los compuestos de los Ejemplos en la presente invención pueden ser cristalizados de conformidad con los métodos descritos en los Ejemplos o métodos similares a estos .
Los cristales se sometieron a medición bajo las siguientes condiciones y se obtuvieron las propiedades físicas descritas en los Ejemplos. [1] Espectro de difracción en polvo de rayos-X Condiciones de medición Instrumento: BRUKER D8 DISCOVER con GADDS de BRUKER axs ; Objetivo: Cu; Filtro: ninguno; Voltaje: 40 kV; Corriente: 40 mA; Tiempo de exposición: 3 min. [2] Calorimetría de barrido diferencial (DSC) Condiciones de medición Instrumento: DSC 822e de METTLER TOLEDO; Cantidad de muestra: 1 a 2 mg; Celda de muestra: 40^L de charola de aluminio; Flujo de gas de nitrógeno: 40 mL/min; Velocidad de calentamiento: 10°C/min (25 a 220°C, 25 a 240°C, 25 a 250°C) .
Ejemplo A: Cristal de ácido 2-{4-[3-(4-fluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil} -2-metilpropanoico (cristal tipo A) En el Ejemplo 9, el producto purificado obtenido se agregó con acetato de etilo (7 v/w) y se agitó a 0 a 30°C. La solución se filtró una vez, se agregó con tolueno (3 v/w), se agregó con un cristal sembrado y se agitó a 25°C por 3 horas. La mezcla se agregó con tolueno (10 v/p) , se enfrió a 0°C y se agitó por 1.5 horas. El cristal resultante se filtró y se lavó con tolueno (2 v/p) para dar el cristal del título. El espectro de difracción en polvo de rayos-X y el diagrama de calorimetría de barrido diferencial (DSC) del cristal resultante se muestran en las Figuras 1 y 2, respectivamente. El ángulo de difracción 2T e intensidad relativa en el espectro de difracción en polvo de rayos-X se muestran en la siguiente tabla.
Espectro de difracción en polvo de rayos Tabla 1 El presente cristal mostró el comienzo del pico endotérmico a aproximadamente 143 °C.
Ejemplo B: Cristal de ácido 2- {4- [3- ({ [4- (2-etilbutil) -4 -hidroxi-l-piperidinil] carbonil }amino) -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] fenil} -2-metilpropanoico (cristal tipo A) El compuesto preparado en el Ejemplo 9(20) se agregó con etanol (35 v/p) y agua (10 v/p) . La mezcla se calentó en un baño de aceite a 70°C para disolución. La solución se dejó enfriar de 70°C a 25°C y el cristal resultante entonces se recolectó por filtración y se secó bajo presión reducida para dar el cristal del título. El cristal resultante se analizó y el espectro de difracción en polvo de rayos-X y el diagrama de calorimetría de barrido diferencial del mismo se muestran en las Figuras 3 y 4, respectivamente. El ángulo de difracción 2? e intensidad relativa en el espectro de difracción en polvo de rayos-X se muestran en la siguiente tabla.
Espectro de difracción en polvo de rayos-X: Tabla 2 El presente cristal mostró el comienzo del pico endotérmico a aproximadamente 170 °C.
Ejemplo C: Cristal de ácido l-{4-[3-(4-fluorofenoxi ) -5- ( { [4-hidroxi-4- (3-pentanil) -1-piperidinil] carbonil } amino) fenoxi] fenil jciclopropancarboxílico (cristal tipo A) El compuesto preparado en el Ejemplo 13 se agregó con 15 µ?? de etanol (15 v/p) . La mezcla se calentó en un baño de aceite a 70°C para disolución. La solución se dejó enfriar de 70°C a 25°C y el cristal resultante entonces se recolectó por filtración y se secó bajo presión reducida para dar el cristal del título. El cristal resultante se analizó y el espectro de difracción en polvo de rayos-X y el diagrama de calorimetría de barrido diferencial (DSC) del mismo se muestran en las Figuras 5 y 6, respectivamente. El ángulo de difracción 2? e intensidad relativa en el espectro de difracción en polvo de rayos-X se muestran en la siguiente tabla.
Espectro de difracción en polvo de rayos-X: Tabla 3 El presente cristal mostró el comienzo del pico endotérmico a aproximadamente 182 °C.
Ejemplos experimentales Los efectos de los presentes compuestos fueron verificados con base en los métodos experimentales mostrados aquí abajo como los ejemplos experimentales biológicos y los ejemplos experimentales físicos.
Ejemplo Experimental Biológico 1: Evaluación de actividad antagonística de S1P2 monitoreando el cambio en la concentración de ión de calcio intracelular Células de ovario de hámster Chino (CHO, por sus siglas en inglés) que sobre expresan el gen S1P2 humano se cultivaron en un medio F12 de Ham que contiene 10% de suero bovino fetal (FBS) , un agente antibiótico/antifúngico y G418. Células CHO que sobreexpresan el gen S1P2 de rata se cultivaron en medio F12 de Ham que contiene 10% de FBS, penicilina/estreptomicina y blasticidina S. Las células cultivadas se incubaron en una solución Fura2-AM (5 µ?) [un medio F12 de Ham que contiene FBS (10%) , amortiguador de HEPES (20 mM, pH 7.2 a 7.5) y probenécido (2.5 mM) ] a 37°C por 60 minutos. Las células se lavaron dos veces con un amortiguador de HEPES que contiene salina balanceada de Hank (20 mM, pH 7.2 a 7.5) y probenécido (2.5 mM) y sumergieron en la misma solución. Se montó una placa en un sistema de selección de fármaco a base de fluorescencia, y la concentración de ión de calcio intracelular se midió por 30 segundos sin estimulación. Se agregó una sustancia de ensayo (la concentración final de S1P2 humano: 0.25 nM a 25 µ? y la concentración final de S1P2 de rata: 0.25 nM a 2.5 µ?) o una solución de dimetilsulfóxido (DMS0) y después de 3 minutos se agregó S1P (concentración final: 300 nM) y el incremento en la concentración de ión de calcio intracelular antes y después de la adición de S1P se midió con un intervalo de 3 segundos (longitud de onda de excitación: 340 nm y 380 nm, longitud de onda de fluorescencia: 540 nm) .
La actividad antagonística de S1P2 se calculó usando la supresión obtenida a partir de la siguiente fórmula, en donde A es un valor de control el cual fue un valor pico después de la adición de S1P (concentración final: 300 nM) en las cavidades se agregó con DMSO sin una sustancia de ensayo y B es una cantidad aumentada después de la adición de S1P en las células tratadas con la sustancia de ensayo: [E 1] Supresión (%) = [ (A-B) /A] X 100 El valor IC50 se calculó a partir de la concentración del presente compuesto el cual mostró el 50% de supresión.
Los compuestos comparativos usados fueron los compuestos descritos en el Ejemplo 1(64) (en lo sucesivo referido como compuesto comparativo A) y Ejemplo 1(85) (en lo sucesivo referido como compuesto comparativo B) en el Documento de Patente 3 (WO 2004/002531) . Las fórmulas estructurales de los compuestos comparativos se muestran abajo respectivamente .
[C 25] Compuesto Comparativo B Las actividades antagonísticas S1P2 de rata y humano de los presentes compuestos y compuestos comparativos se muestran en la siguiente tabla 4.
Tabla 4 Como un resultado, se encontró que los presentes compuestos han mejorado significantemente la actividad antagonística de S1P2 comparada con los compuestos comparativos. Además, los presentes compuestos también han mejorado la diferencia en la actividad antagonística de S1P2 entre especies, es decir, entre humano y rata y de este modo, puede permitir la extrapolación de la eficacia obtenida en modelos patológicos de rata a humano.
Ejemplo Experimental Físico 2: Medición de solubilidad Se preparó una solución para obtener una curva de calibración diluyendo una sustancia de prueba (10 mmol/L, solución de DMSO) en acetonitrilo y agregando acetonitrilo que contiene una sustancia de estándar interno (warfarina) para ajustar a 0.1, 0.4 y 2 umol/L. Se preparó una solución de muestra agregando a 495 uL (pH 6.8) de la segunda solución definida en la Farmacopea Japonesa (una solución usada se obtuvo agregando agua a 250 mL de una solución de reactivo de fosfato dihidrógeno potásico de 0.2 mol/L y 118 mL de una solución de reactivo de hidróxido de sodio de 0.2 mol/L para ajustar a 1000 mL) 5 µL de una sustancia de ensayo (10 mmol/L, solución DMSO) , se agitó a temperatura ambiente por 5 horas, trans iriendo la solución obtenida a una placa con un filtro para filtración a vacío, diluyendo 20 µL del filtrado con acetonitrilo y agregando acetonitrilo que contiene el estándar interno. La solución para obtener una curva de calibración y la solución de muestra (5 L cada una) se inyectaron a LC-MS/MS (Discovery Max de Thermo Scientific) para cuantificación (intervalo de cuantificación : 0.1 a 2 µt???/L) . La solubilidad se calculó multiplicando el valor cuantificado por 50. Cuando el valor calculado estuvo fuera del intervalo de cuantificación, la solubilidad se expresó como < 5 µt???/L o 100 µ????/L.
La solubilidad de los presentes compuestos y los compuestos comparativos se muestra en la siguiente Tabla 5.
Tabla 5 Como un resultado, se encontró que los presentes compuestos tienen solubilidad superior que los compuestos comparativos .
Ejemplos de Formulación Ejemplo de Formulación 1 Se mezclaron los siguientes componentes y después se comprimieron para hacer tabletas de conformidad con el método convencional para obtener 10,000 tabletas que contienen respectivamente 10 mg del ingrediente activo. • 4- (2-etilbutil) -N- [3- (4-fluorofenoxi) -5- {4- [ (4-hidroxi-l-piperidinil) carbonil] fenoxi } fenil] -4 -hidroxi-1-piperidincarboxamida 100 g • Carboximetilcellulosa de calcio (agente desintegrante) 20 g • Estearato de magnesio (lubricante) 10 g • Celulosa microcristalina 870 g Ejemplo de Formulación 2 Se mezclaron los siguientes componentes de conformidad con el método convencional, después se filtraron a través de un filtro de eliminación de polvo, se dividieron a 5 mi por ampolleta, se esterilizó por calentamiento en una autoclave para obtener 10,000 ampolletas que contienen respectivamente 20 mg del ingrediente activo. • ácido 1- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- ( { [4 -hidroxi- - (3-pentanil) -1-piperidinil] carbonil } amino) fenoxi] fenil } ciclopropancarboxílico 200 g · Manitol 20 g • Agua destilada 50 L APLICABILIDAD INDUSTRIAL El presente compuesto tiene alta actividad antagonística de S1P2 humano y de este modo, es útil para terapia de enfermedades mediadas por S1P2 tales como enfermedades que resultan de constricción vascular y fibrosis .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto representado por la fórmula (I- 1) : [C 1] alquilo Cl-8 el cual puede ser sustituido con 1 a 5 grupo (s) R21, (2) un grupo alquenilo C2-8 el cual puede ser sustituido con 1 a 5 grupo (s) R21, (3) un grupo alquinilo C2-8 el cual puede ser sustituido con 1 a 5 grupo (s) R21, (4) un carbociclo C3-7 el cual puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyente (s) seleccionado (s) a partir del grupo que consiste de un grupo alquilo Cl-4, un grupo haloalquilo Cl-4, un grupo alcoxi Cl-4 y un átomo de halógeno, o (5) -CONR31R32; R21 representa (1) un átomo de halógeno, (2) -OR22 (en el grupo, R22 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Cl-4 o (3) un grupo haloalquilo Cl-4) , (3) - NR23R2 en el grupo, R23 y R24 cada uno representan independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo Cl-4) o (4) un grupo oxo; R31 y R32 cada uno representan independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo Cl-4; R2 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Cl-4 o (3) un grupo haloalquilo Cl-4; R3 y R4 cada uno representan independientemente (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo Cl-4, (3) un grupo haloalquilo Cl-4, (4) un grupo alcoxi Cl-4, (5) un grupo hidroxi, (6) -L-C0NR6R7, (7) -L-S02R8 o (8) -L-C00R9; R5 representa (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo Cl-4 o (3) un grupo haloalquilo Cl-4; L representa (1) un enlace, (2) un grupo representado por la fórmula: [C 2] en donde A representa (1) un enlace o (2) un átomo de oxígeno; R12 y R13 cada uno representan independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Cl-4, (3) un grupo hidroxi o (4) NH2 o (5) R12 y R13 junto con el átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un carbociclo C3-7; y la flecha en el lado hacia la derecha se une a -C0NR6R7, -S02R8 o -COOR9, (3) un grupo alquenileno C2-4, (4) un grupo alquenileno -0-C2-4, (5) un átomo de oxígeno o (6) un átomo de nitrógeno el cual puede ser sustituido con un grupo alquilo Cl-4; R6 y R7 cada uno representan independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Cl-4, (3) un grupo haloalquilo Cl-4, (4) un grupo hidroxi, (5) -CONR15R16, (6) -S02NR15R16, (7) -COR17 o (8) -S02R17, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos que puede ser sustituido con un grupo hidroxi; R8 representa (1) un grupo alquilo Cl-4, (2) un grupo haloalquilo Cl-4 o (3) NR10R1:L; R9 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo Cl-8; R10 y R11 cada uno representan independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Cl-4, (3) -CONR15R16, (4) -S02NR1R16, (5) -COR17 o (6) -S02R17; el anillo 1 y el anillo 2 cada uno representan independientemente un grupo cíclico de 5 a 7 elementos; R14 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo hidroxi; R15 y R16 cada uno representan independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo Cl-4 o (3) un grupo cíclico de 5 a 7 elementos; R17 representa (1) un grupo alquilo Cl-4 o (2) un grupo cíclico de 5 a 7 elementos; M1 y M2 cada uno representan independientemente (1¡ un enlace, (2) -C(0)-, (3) -0-, (4) -S-, (5) -C(0)0-, (6) -CH20- o (7) -C(0)NH-; n representa un número entero de 1 a 2 ; m representa un número entero de 1 a 2 ; p representa un número entero de 0 a 5 ; q representa un número entero de 0 a 5, r representa un número entero de 0 a 4 , t representa un número entero de 1 a 4, cuando p es 2 o más, una pluralidad de grupos R3 puede ser la misma o diferente; cuando q es 2 o más, una pluralidad de grupos R4 puede ser la misma o diferente; cuando r es 2 o más, una pluralidad de grupos R5 puede ser la misma o diferente; y cuando t es 2 o más, una pluralidad de grupos R12 y R13 puede ser respectivamente la misma o diferente; una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R14 es un grupo hidroxi .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque M1 y M2 cada uno son independientemente (1) -C(0)-, (2) -0-, (3) -S-, (4) -c(o)o- o (5) -CH20-.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque M1 y M2 son -O- .
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es representado por la fórmula (I) : 3] en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como arriba.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es (1) un grupo alquilo Cl-8 el cual puede ser sustituido con 1 a 5 grupo (s) R21 o (2) un carbociclo C3-7 el cual puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyente (s) seleccionado (s) a partir del grupo que consiste de un grupo alquilo Cl-4, un grupo alcoxi Cl-4, un átomo de halógeno y un grupo trifluorometilo .
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o 6, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque el anillo 1 y el anillo 2 cada uno son independientemente (1) un anillo benceno, (2) ciclohexano o (3) piridina.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque es (1) 4- (2-etilbutil) -N- {3- [4- (etilcarbamoil ) fenoxi] -5- (4-fluorofenoxi ) fenil} -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida, (2) ácido 4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- ( { [4- (4-fluorofenil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil } amino) fenoxi] benzoico, (3) 4- (2-etilbutil) -N- [3- (4 - fluorofenoxi ) -5-{4- [ (4-hidroxi-l-piperidinil) carbonil] fenoxi } fenil] -4-hidroxi-l-piperidincarboxamida, (4) ácido 2- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5-{ [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil} -2-metilpropanoico, (5) ácido 1- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5- ( { [4-hidroxi-4- (3-pentanil ) -1-piperidinil] carbonil }amino) fenoxi] fenil } ciclopropancarboxílico, (6) ácido 2- {4- [3- (4-fluorofenoxi) -5-{ [ (3-hidroxi-3-isobutil-l-azetidinil) carbonil] amino} fenoxi] fenil } -2-metilpropanoico, (7) ácido 4- [3- ({ [4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil } amino) -5- (4-fluorofenoxi) fenoxi] benzoico, (8) ácido 2- {4- [3- ( { [4- (2-etilbutil) -4-hidroxi-l-piperidinil] carbonil} amino) -5- (4- fluorofenoxi) fenoxi] fenil} -2 -metilpropanoico O (9) ácido 2-(4- { [3- (4 -fluorofenoxi) -5- { [ (4-hidroxi-4-isobutil-l-piperidinil) carbonil] amino}benzoil] oxi}fenil) -2-metilpropanoico .
10. Un método para prevenir y/o tratar una enfermedad mediada por S1P2, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula (1-1) de conformidad con la reivindicación 1, la sal del mismo, el solvato del mismo, el N-óxido del mismo o el profármaco del mismo.
11. Un compuesto, caracterizado porque es representado por la fórmula (1-1) de conformidad con la reivindicación 1, la sal del mismo, el solvato del mismo, el N-óxido del mismo o el profármaco del mismo en uso para la profilaxis y/o terapia de una enfermedad mediada por S1P2.
12. Uso del compuesto representado por la fórmula (1-1) de conformidad con la reivindicación 1, la sal del mismo, el solvato del mismo, el N-óxido del mismo o el profármaco del mismo para producir un agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad mediada por S1P2.
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