JP6264134B2 - フェニル誘導体を含有する医薬 - Google Patents
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Description
[1] 一般式(I−1)
R21は、(1)ハロゲン原子、(2)−OR22(基中、R22は(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C1〜4ハロアルキル基を表す。)、(3)−NR23R24(基中、R23およびR24はそれぞれ独立して(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表す。)、または(4)オキソ基を表し、
R31およびR32はそれぞれ独立して(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R2は(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C1〜4ハロアルキル基を表し、
R3およびR4はそれぞれ独立して、(1)ハロゲン原子、(2)C1〜4アルキル基、(3)C1〜4ハロアルキル基、(4)C1〜4アルコキシ基、(5)水酸基、(6)−L−CONR6R7、(7)−L−SO2R8、または(8)−L−COOR9を表し、
R5は(1)ハロゲン原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C1〜4ハロアルキル基を表し、
Lは(1)結合手、(2)式
R6およびR7はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、(3)C1〜4ハロアルキル基、(4)水酸基、(5)−CONR15R16、(6)−SO2NR15R16、(7)−COR17、または(8)−SO2R17を表し、または、R6およびR7は結合する窒素原子と一緒になって、水酸基で置換されていてもよい4〜7員の含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよく、
R8は(1)C1〜4アルキル基、(2)C1〜4ハロアルキル基、または(3)NR10R11を表し、
R9は(1)水素原子、または(2)C1〜8アルキル基を表し、
R10およびR11はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、(3)−CONR15R16、(4)−SO2NR15R16、(5)−COR17、または(6)−SO2R17を表し、
ring1およびring2はそれぞれ独立して、5〜7員の環状基を表し、
R14は(1)水素原子、または(2)水酸基を表し、
R15およびR16はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)5〜7員の環状基を表し、
R17は(1)C1〜4アルキル基、または(2)5〜7員の環状基を表し、
M1およびM2はそれぞれ独立して、(1)結合手、(2)−C(O)−、(3)−O−、(4)−S−、(5)−C(O)O−、(6)−CH2O−、または(7)−C(O)NH−を表し、
nは1〜2の整数を表し、
mは1〜2の整数を表し、
pは0〜5の整数を表し、
qは0〜5の整数を表し、
rは0〜4の整数を表し、
tは1〜4の整数を表し、
pが2以上のとき、複数のR3は同じでも異なっていてもよく、
qが2以上のとき、複数のR4は同じでも異なっていてもよく、
rが2以上のとき、複数のR5は同じでも異なっていてもよく、
tが2以上のとき、複数のR12およびR13はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。]で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド体、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
[2] 前記[1]記載の一般式(I−1)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド体、またはそれらのプロドラッグを含有してなるS1P2介在性疾患の予防および/または治療剤、
[3] S1P2介在性疾患が、血管の収縮に起因する疾患、線維症、呼吸器系疾患、動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、網膜症、緑内障、加齢黄斑変性、腎炎、糖尿病、脂質異常症、肝炎、肝硬変、肝不全、神経障害、関節リウマチ、創傷、疼痛、蕁麻疹、全身性エリテマトーデス(SLE)、または癌である前記[2]記載の剤、
[4] 血管の収縮に起因する疾患が、脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、冠動脈攣縮性疾患、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞、狭心症、不整脈、心房細動、門脈圧亢進症、静脈瘤、腹水、脾腫、肝性脳症または虚血再灌流障害である前記[3]記載の剤、
[5] 血管の収縮に起因する疾患が、門脈圧亢進症または静脈瘤である前記[4]記載の剤、
[6] 持続的な門脈圧低下作用を有することを特徴とする、前記[4]または[5]記載の剤、
[7] 一日一回の投与が可能な前記[6]記載の剤、
[8] 門脈圧亢進症に伴う食道静脈瘤からの一次出血または二次出血の予防剤である前記[4]〜[7]のいずれか1つに記載の剤、
[9] R14が水酸基である前記[2]記載の剤、
[10] M1およびM2がそれぞれ独立して、(1)−C(O)−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−C(O)O−、または(5)−CH2O−である前記[2]記載の剤、
[11] M1およびM2が−O−である前記[10]記載の剤、
[12] 一般式(I)
[13] R1が(1)1〜5個のR21で置換されていてもよいC1〜8アルキル基、または(2)C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3〜7の炭素環である前記[12]記載の剤、
[14] R2が水素原子である前記[12]または[13]記載の剤、
[15] ring1およびring2がそれぞれ独立して、(1)ベンゼン、(2)シクロヘキサン、または(3)ピリジン環である前記[12]〜[14]のいずれか1つに記載の剤、
[16] 一般式(I−1)で示される化合物が、(1)4−(2−エチルブチル)−N−{3−[4−(エチルカルバモイル)フェノキシ]−5−(4−フルオロフェノキシ)フェニル}−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキサミド、(2)4−[3−(4−フルオロフェノキシ)−5−({[4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)フェノキシ]安息香酸、(3)4−(2−エチルブチル)−N−[3−(4−フルオロフェノキシ)−5−{4−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)カルボニル]フェノキシ}フェニル]−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキサミド、(4)2−{4−[3−(4−フルオロフェノキシ)−5−{[(4−ヒドロキシ−4−イソブチル−1−ピペリジニル)カルボニル]アミノ}フェノキシ]フェニル}−2−メチルプロパン酸、(5)1−{4−[3−(4−フルオロフェノキシ)−5−({[4−ヒドロキシ−4−(3−ペンタニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)フェノキシ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸、(6)2−{4−[3−(4−フルオロフェノキシ)−5−{[(3−ヒドロキシ−3−イソブチル−1−アゼチジニル)カルボニル]アミノ}フェノキシ]フェニル}−2−メチルプロパン酸、(7)4−[3−({[4−(2−エチルブチル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)−5−(4−フルオロフェノキシ)フェノキシ]安息香酸、(8)2−{4−[3−({[4−(2−エチルブチル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)−5−(4−フルオロフェノキシ)フェノキシ]フェニル}−2−メチルプロパン酸、または(9)2−(4−{[3−(4−フルオロフェノキシ)−5−{[(4−ヒドロキシ−4−イソブチル−1−ピペリジニル)カルボニル]アミノ}ベンゾイル]オキシ}フェニル)−2−メチルプロパン酸である前記[2]に記載の剤、
[17] 前記[1]記載の一般式(I−1)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド体、またはそれらのプロドラッグと、カルシウム拮抗薬、血栓溶解薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、エンドセリン拮抗薬、抗酸化薬、ラジカルスカベンジャー、PARP阻害薬、アストロサイト機能改善薬、Rhoキナーゼ阻害薬、アンジオテンシンII拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、利尿薬、ホスホジエステラーゼ4阻害薬、プロスタグランジン類、アルドステロン拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、プロスタサイクリン製剤、硝酸薬、βブロッカー、および血管拡張薬から選択される1以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬、
[18] 2−{4−[3−(4−フルオロフェノキシ)−5−{[(4−ヒドロキシ−4−イソブチル−1−ピペリジニル)カルボニル]アミノ}フェノキシ]フェニル}−2−メチルプロパン酸の結晶、
[19] 2−{4−[3−({[4−(2−エチルブチル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)−5−(4−フルオロフェノキシ)フェノキシ]フェニル}−2−メチルプロパン酸の結晶、および
[20] 1−{4−[3−(4−フルオロフェノキシ)−5−({[4−ヒドロキシ−4−(3−ペンタニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)フェノキシ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸の結晶等に関する。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体(E体、Z体、シス体、トランス体)、不斉炭素原子の存在等による光学異性体(R、S体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l体)、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒(例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜40℃で行なわれる。
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
本発明化合物は、S1P2(EDG−5)拮抗活性を有するため、S1P2介在性疾患の予防および/または治療剤として有用である。S1P2介在性疾患としては、血管の収縮に起因する疾患、線維症、呼吸器系疾患、動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、網膜症、緑内障、加齢黄斑変性、腎炎(腎不全を含む)、糖尿病、糖尿病性合併症(糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症等を含む)、脂質異常症、肝炎(非アルコール性脂肪肝炎、アルコール性脂肪肝炎、ウイルス性肝炎等を含む)、肝硬変、肝不全、神経障害、関節リウマチ、創傷、疼痛、蕁麻疹、全身性エリテマトーデス(SLE)、癌等が挙げられる。
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および/または
3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
室温において3Lナスフラスコにメチル (4−ヒドロキシフェニル)酢酸(202g)、および炭酸カリウム(233g)を加え、N、N−ジメチルアセトアミド(DMA)(1L)に溶解した。室温において塩化ベンジル(117mL)を加え撹拌した。その後60℃に加熱し、16時間撹拌した。室温まで放冷し、反応溶液をメチル tert−ブチルエーテル(MTBE)(1.3L)で希釈し、水(3L)を加え、有機層を抽出した。得られた有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液で3回洗浄し、続いて水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物(245g)を得た。
TLC:Rf 0.68 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 3.56 (3H), 3.68 (3H), 5.05 (2H), 6.93 (3H), 7.19 (2H), 7.26 - 7.50 (5H)。
アルゴン雰囲気下、1Lの四つ口フラスコに、実施例1で製造した化合物(66.5g)を加え、テトラヒドロフラン(THF)(260mL)に溶解した。−10℃に冷却し、ヨウ化メチル(8.1mL)、および1.53Mのカリウム tert−ブトキシド(85mL)のTHF溶液を、反応溶液の内温を−10℃〜−7.5℃を維持して順々に加えた。この操作を8回繰り返した。その後−10℃で10分間撹拌し、酢酸(50.5mL)をゆっくり滴下した。これを2N水酸化ナトリウム水溶液および飽和重曹水で中和し、酢酸エチル、ヘキサンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去した。そこに活性炭(4g)を加え、室温で30分間撹拌したのち、活性炭をろ過し、溶媒を減圧留去することで、下記物性値を有する標題化合物(73.0g)を得た。
TLC:Rf 0.54 (ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.55 (6H), 3.64 (3H), 5.05 (2H), 6.93 (2H), 7.26 (2H), 7.30 - 7.48 (5H)。
アルゴン雰囲気下、2Lナスフラスコに実施例2で製造した化合物(72.0g)のメタノール(420mL)、および酢酸エチル(150mL)の混合溶液を加えた。アルゴン置換した後、20%パラジウム炭素(7.60g)を加えた。脱気し、水素ガスを封入した。室温で4時間、激しく撹拌した。反応系内をアルゴン置換し、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧留去した後、酢酸エチル(150mL)、ヘキサン(50mL)で希釈した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、灰色がかった白色固体(50g)を得た。酢酸エチル(70mL)を加え固体を加熱、溶解し、ヘキサン(700mL)を加え、室温で撹拌した。析出した固体をろ取、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)で洗浄、乾燥して、下記物性値を有する標題化合物(41.1g)を得た。
TLC:Rf 0.27 (ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.55 (6H), 3.65 (3H), 6.77 (2H), 7.19 (2H)。
アルゴン雰囲気下、室温において、500mLナスフラスコに実施例3で製造した化合物(41.1g)、リン酸カリウム(81.5g)を加えた。反応系内にDMA(128mL)に溶解した1,3−ジフルオロ−5−ニトロベンゼン(30.6g)を加え撹拌した。その後70℃に加熱し、6.5時間撹拌した。室温まで放冷し、反応溶液をMTBE(150mL)で希釈し、氷水(150mL)を加え撹拌した。さらにMTBE、水を加え有機層を抽出した。水層にMTBE、水を加え有機層を抽出した。有機層を集め、1N水酸化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。下記物性値を有する標題化合物(66.0g)を得た。
TLC:Rf 0.68 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.62 (6H), 3.69 (3H), 6.91 (2H), 6.96 - 7.08 (4H), 7.40 (2H), 7.65 (1H)。
アルゴン雰囲気下、室温において、500mLナスフラスコに実施例4で製造した化合物(64g)、4−フルオロフェノール(40g)、リン酸カリウム(102g)を加え、DMA(130mL)に溶解し撹拌した。その後100℃に加熱し、10時間撹拌した。室温まで放冷し、反応溶液をMTBE(200mL)で希釈し、氷水(400mL)を加え撹拌した。さらにMTBE、1N水酸化ナトリウム水溶液、および水で洗浄した。水層をMTBEで2回抽出した。有機層を集め、1N水酸化ナトリウム水溶液で2回洗浄後、続いて水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にエタノール(104mL)を加え加熱、溶解した。ヘキサン(520mL)をゆっくり加え、室温で撹拌し固体を析出させた。桐山ロート(#5B−φ95)でろ取、ヘキサン/エタノール(10:1)で洗浄し、得られた残渣を50℃で減圧乾燥した。下記物性値を有する標題化合物(54.8g)を得た。
TLC:Rf 0.57 (ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60 (6H), 3.68 (3H), 6.91 (1H), 6.91 (1H), 6.98 - 7.14 (4H), 7.36 (1H), 7.39 (1H), 7.40 (1H), 7.46 (1H)。
アルゴン雰囲気下、500mLナスフラスコに実施例5で製造した化合物(53.6g)を加え、メタノール(50mL)、および酢酸エチル(175mL)の混合溶液を加えた。溶解するまで加熱し、アルゴン置換した後、5%パラジウム炭素(10.8g)を加えた。脱気し、水素ガスを封入した。室温で3時間激しく撹拌した。反応系内をアルゴン置換し、セライトでろ過、酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物(43.9g)を得た。
TLC:Rf 0.13 (ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.57 (6H), 3.66 (3H), 3.69 (NH, 2H), 5.97 (1H), 6.02 (2H), 6.96 (2H), 6.99 (2H), 7.01 (2H), 7.28 (2H)。
アルゴン雰囲気下、室温において、500mLナスフラスコに実施例6で製造した化合物(43.9g)に、炭酸水素ナトリウム(18.6g)を加え、酢酸エチル(111mL)に溶解した。0℃に冷却し、2,2,2−トリクロロエチル クロロホルマート(15.7mL)を内温が10℃を上回らないように15分間かけてゆっくり滴下した。その後、室温下で60分間撹拌し、薄層クロマトグラフィーで2,2,2−トリクロロエチル クロロホルマートが消失したことを確認した後、反応溶液に水を加え撹拌した。さらにヘキサンを加え固体を析出させた。桐山ロート(#5B−φ95)でろ取、水およびヘキサン/酢酸エチル(3:1)で洗浄し、得られた残渣を50℃で減圧乾燥した。下記物性値を有する標題化合物(58.5g)を得た。
TLC:Rf 0.45 (ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.58 (6H), 3.66 (3H), 4.77 (2H), 6.36 (1H), 6.73 (1H), 6.78 (br, 1H), 6.82 (br, 1H), 6.93 - 7.10 (6H), 7.31 (2H)。
アルゴン雰囲気下、室温において、500mLナスフラスコに実施例7で製造した化合物(26.6g)をDMA(31mL)に溶解し、4−イソブチル−4−ピペリジノール(9.53g)を加え撹拌した。その後90℃に加熱し、2時間撹拌した。さらに、4−イソブチル−4−ピペリジノール(1.45g)、ジイソプロピルエチルアミン(818μL)を加え、2時間撹拌した。室温まで放冷し、反応溶液をMTBEで希釈し、氷水を加え有機層を抽出した。得られた水層をMTBEで抽出した。有機層を集め、1N塩酸水溶液で2回、1N水酸化ナトリウム水溶液で3回、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。下記物性値を有する標題化合物(24.8g)を得た。
TLC:Rf 0.46 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 0.97 (6H), 1.05 (1H), 1.41 (2H), 1.50 - 1.70 (10H), 1.75 - 1.90 (1H), 3.20 - 3.35 (2H), 3.66 (3H), 3.70 - 3.80 (2H), 6.25 - 6.35 (2H), 6.71 (1H), 6.81 (1H), 6.90 - 7.05 (6H), 7.29 (2H)。
TLC:Rf 0.53 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.28 - 7.33 (m, 2H), 6.94 - 7.01 (m, 4H), 6.89 - 6.93 (m, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.25 (t, 1H), 3.60 - 3.73 (m, 2H), 3.12 - 3.25 (m, 2H), 1.71 - 1.85 (m, 1H), 1.46 - 1.59 (m, 10H), 1.34 (d, 2H), 0.92 (d, 6H)。
1,3−ジフルオロ−5−ニトロベンゼン、実施例3で製造した化合物またはその代わりに相当するフェノール誘導体、4−フルオロフェノールまたはその代わりに相当するフェノール誘導体、2,2,2−トリクロロエチル クロロホルマート、および4−イソブチル−4−ピペリジノールまたはその代わりに相当するピペリジン誘導体を用いて、実施例4→実施例5→実施例6→実施例7→実施例8→実施例9と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD):δ 8.01 (d, 2H) 7.18 - 6.99 (m, 6H) 6.94 - 6.87 (m, 2H) 6.29 (t, 1H) 3.90 - 3.75 (m, 2H) 3.28 - 3.15 (m, 2H) 1.63 - 1.47 (m, 4H) 1.45 - 1.26 (m, 7H) 0.87 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.38 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 8.63 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 5H), 7.02 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.57 - 1.53 (m, 2H)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 8.63 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.48 (dd, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 7H), 7.02 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.33 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 8.48 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.00 - 7.12 (m, 4H), 6.95 (t, 2H), 6.34 (t, 1H), 3.83 (d, 2H), 3.14 - 3.29 (m, 2H), 1.28 - 1.68 (m, 11H), 0.87 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.33 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 8.43 (s, 1H), 7.97 - 8.04 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.90 - 7.02 (m, 4H), 6.86 - 6.89 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.15 - 6.29 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 5H), 3.13 - 3.28 (m, 2H), 1.49 - 1.71 (m, 4H), 1.23 - 1.44 (m, 7H), 0.87 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.37 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 8.03 (d, 2H), 7.06 - 7.18 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.84 - 6.93 (m, 3H), 6.73 - 6.81 (m, 1H), 6.53 (br. s., 1H), 6.37 - 6.41 (m, 1H), 3.73 - 3.83 (m, 2H), 3.22 - 3.34 (m, 2H), 1.55 - 1.65 (m, 5H), 1.28 - 1.42 (m, 7H), 0.79 - 0.90 (m, 6H)。
TLC:Rf 0.24 (ジクロロメタン:メタノール=1:2);
1H-NMR (CDCl3):δ 8.02 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 6.72 (t, 1H), 6.42 - 6.31 (m, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.37 - 3.14 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.75 - 1.50 (m, 5H), 1.44 - 1.28 (m, 8H), 0.85 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.26 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 8.09 - 7.97 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.45 (t, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.39 - 3.17 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 4H), 1.45 - 1.26 (m, 9H), 0.84 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.33 (クロロホルム:メタノール=5:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.60 (d, 1H), 7.08 - 6.80 (m, 8H), 6.25 (t, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 1.66 - 1.30 (m, 11H), 0.86 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.38 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.97 - 8.05 (m, 2H), 6.97 - 7.05 (m, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.18 - 4.25 (m, 1H), 3.79 (d, 2H), 3.23 - 3.35 (m, 2H), 1.84 - 2.00 (m, 2H), 1.69 - 1.84 (m, 2H), 1.46 - 1.65 (m, 6H), 1.22 - 1.45 (m, 11H), 0.85 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.25 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.34 (t, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.38 - 3.14 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 4H), 1.45 - 1.24 (m, 8H), 0.84 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.24 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 8.11 - 7.96 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 6.99 (t, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.41 (t, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.39 - 3.14 (m, 2H), 1.75 - 1.50 (m, 6H), 1.44 - 1.25 (m, 7H), 0.85 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.36 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.24 (d, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 6H), 6.81 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (brs, 1H), 6.31 (dd, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 1.60 - 1.58 (m, 4H), 1.39 - 1.33 (m, 8H), 0.84 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.29 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 8.01 (d, 2H), 7.19 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 6.69 (m, 6H), 6.51 (br. s., 1H), 6.33 (t, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.35 - 3.11 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 4H), 1.43 - 1.18 (m, 8H), 0.84 (t, 6 H)。
TLC:Rf 0.16 (ジクロロメタン:メタノール:エタノール=100:10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.48 - 7.62 (m, 1H), 6.91 - 7.10 (m, 5H), 6.77 - 6.87 (m, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.57 (br. s., 1H), 6.25 (br. s., 1H), 3.55 - 3.83 (m, 2H), 3.03 - 3.30 (m, 2H), 1.41 - 1.57 (m, 4H), 1.21 - 1.40 (m, 7H), 0.81 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.48 (ジクロロメタン:メタノール=8:2);
1H-NMR (CD3OD):δ 8.46 (s, 1H), 7.77 - 7.86 (m, 2H), 7.00 - 7.20 (m, 5H), 6.83 - 6.91 (m, 2H), 6.25 - 6.30 (m, 1H), 3.82 (d, 2H), 3.14 - 3.28 (m, 2H), 1.20 - 1.67 (m, 11H), 0.86 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.19 (クロロホルム:メタノール=19:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 6.54 - 7.20 (m, 10H), 6.30 (s, 1H), 3.71 (br. s., 2H), 3.56 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 2H), 1.13 - 1.47 (m, 13H), 0.64 - 0.93 (m, 6H)。
TLC:Rf 0.22 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.95 - 8.05 (m, 2H), 6.99 - 7.16 (m, 6H), 6.89 - 6.90 (m, 2H), 6.27 (dd, 1H), 3.77 - 3.82 (m, 2H), 3.18 - 3.28 (m, 2H), 1.76 - 1.93 (m, 1H), 1.46 - 1.65 (m, 4H), 1.38 (d, 2H), 0.96 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.25 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.88 - 7.96 (m, 2H), 7.71 - 7.80 (m, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.02 - 7.11 (m, 2H), 6.90 - 6.97 (m, 3H), 3.69 - 3.73 (m, 2H), 3.11 - 3.20 (m, 2H), 1.45 - 1.54 (m, 4H), 1.19 - 1.33 (m, 7H), 0.75 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.39 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.33 (d, 2H), 6.92 - 7.05 (m, 6H), 6.77 - 6.78 (m, 1H), 6.65 - 6.68 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.24 - 6.32 (m, 1H), 3.70 - 3.77 (m, 2H), 3.14 - 3.31 (m, 2H), 1.52 - 1.65 (m, 10H), 1.29 - 1.42 (m, 7H), 0.84 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.30 (クロロホルム:メタノール=5:1);
1H-NMR (CDCl3+CD3OD): δ 7.69 (d, 1H), 7.20 - 6.84 (m, 9H), 6.26 (t, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.66 - 1.48 (m, 4H), 1.37 (d, 2H), 0.95 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.33 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.81 (d, 1H), 6.96 - 7.05 (m, 4H), 6.67 - 6.82 (m, 4H), 6.29 (t, 1H), 3.66 - 3.76 (m, 2H), 3.14 - 3.25 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.49 - 1.62 (m, 4H), 1.23 - 1.39 (m, 7H), 0.82 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.70 (クロロホルム:メタノール=5:1);
1H-NMR (CDCl3+CD3OD):δ 7.81 (d, 1H), 7.18 - 6.78 (m, 8H), 6.24 (t, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.68 - 1.48 (m, 4H), 1.40 (d, 2H), 0.95 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.20 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.68 - 7.77 (m, 2H), 6.98 - 7.12 (m, 5H), 6.90 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 3.76 - 3.80 (m, 2H), 3.15 - 3.28 (m, 2H), 1.83 - 1.93 (m, 1H), 1.43 - 1.69 (m, 4H), 1.37 (d, 2H), 0.96 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.47 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.87 (d, 1H), 7.03 - 7.13 (m, 4H), 6.88 - 6.94 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.76 - 3.86 (m, 2H), 3.19 - 3.28 (m, 2H), 1.81 - 1.90 (m, 1H), 1.48 - 1.64 (m, 4H), 1.38 (d, 2H), 0.96 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.31 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.24 (d, 2H), 6.96 - 7.05 (m, 4H), 6.92 (d, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.60 - 6.66 (m, 1H), 6.27 (t, 1H), 3.54 - 3.75 (m, 3H), 3.11 - 3.26 (m, 2H), 1.70 - 1.88 (m, 1H), 1.48 - 1.60 (m, 4H), 1.44 (d, 3H), 1.36 (d, 2H), 0.94 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.17 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.10 (t, 1H), 6.93 - 7.02 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 6.59 - 6.73 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 3.61 - 3.75 (m, 2H), 3.47 (br. s., 2H), 3.08 - 3.26 (m, 2H), 1.77 (dquin, 1H), 1.38 - 1.59 (m, 4H), 1.32 (d, 2H), 0.91 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.17 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 8.38 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.01 - 7.12 (m, 4H), 6.94 - 7.00 (m, 2H), 6.81 (dq, 2H), 6.21 (t, 1H), 3.75 - 3.84 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.16 - 3.29 (m, 2H), 1.77 - 1.93 (m, 1H), 1.45 - 1.64 (m, 4H), 1.38 (d, 2H), 0.97 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.34 (クロロホルム:メタノール=4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.91 (t, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.16 - 6.95 (m, 8H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 6.33 (t, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.41 (クロロホルム:メタノール=4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 6H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 6.28 (t, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.32 (クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.41 - 7.56 (m, 2H), 7.24 - 7.36 (m, 2H), 6.91 - 7.15 (m, 8H), 6.85 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.21 (t, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.69 (q, 1H), 3.19 - 3.41 (m, 2H), 1.98 (td, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.44 (d, 3H)。
TLC:Rf 0.63 (クロロホルム:メタノール:エタノール=9:1:0.1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.97 (d, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.75 (m, 6H), 6.28 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.65 - 1.43 (m, 4H), 1.38 (d, 2H) 1.29 - 1.23 (m, 1H), 0.95 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.63 (クロロホルム:メタノール:エタノール=9:1:0.1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.22 (d, 2H), 7.10 (td, 1H), 7.00 - 6.79 (m, 5H), 6.60 (t, 1H), 6.27 (t, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 4H), 1.37 (d, 2H), 0.95 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.68 (クロロホルム:メタノール:エタノール=9:1:0.1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.70 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.03 - 6.81 (m, 5H), 6.72 (t, 1H), 6.27 (t, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.31 - 3.12 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.48 - 1.65 (m, 4H), 1.33 - 1.42 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 1H), 0.86 - 1.01 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.56 (ジクロロメタン:メタノール=8:2);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.16 - 7.33 (m, 2H), 7.11 (ddd, 1H), 6.92 - 7.03 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.72 - 6.82 (m, 2H), 6.24 (t, 1H), 3.80 (dt, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.16 - 3.29 (m, 2H), 1.77 - 1.95 (m, 1H), 1.43 - 1.67 (m, 4H), 1.38 (d, 2H) 0.97 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.72 (ジクロロメタン:メタノール=8:2);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.31 (d, 2H), 7.19 (td, 1H), 7.06 - 7.15 (m, 1H), 6.91 - 7.02 (m, 3H), 6.81 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.18 (t, 1H), 3.74 - 3.84 (m, 2H), 3.69 (q, 1H), 3.16 - 3.29 (m, 2H), 1.75 - 1.94 (m, 1H), 1.48 - 1.64 (m, 4H), 1.45 (d, 3H), 1.38 (d, 2H), 0.97 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.58 (クロロホルム:メタノール=5:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.98 (d, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 6H), 6.88 (d, 2H), 6.25 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.66 - 1.40 (m, 7H), 1.22 - 1.10 (m, 2H), 0.86 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.31 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.49 (dd, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 6.89 - 7.01 (m, 6H), 6.75 - 6.81 (m, 2H), 6.21 - 6.33 (m, 2H), 3.61 - 3.73 (m, 2H), 3.09 - 3.23 (m, 2H), 1.68 - 1.82 (m, 1H), 1.41 - 1.59 (m, 4H), 1.31 (dd, 2H), 0.88 (dd, 6H)。
TLC:Rf 0.68 (クロロホルム:メタノール:エタノール=9:1:0.1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.99 (d, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 2H), 7.19 - 6.80 (m, 9H), 6.30 (t, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.39 - 3.24 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (d, 2H)。
TLC:Rf 0.40 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.13 (d, 2H), 6.95 - 7.05 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 6.72 - 6.77 (m, 1H), 6.62 - 6.67 (m, 1H), 6.24 - 6.29 (m, 1H), 3.62 - 3.74 (m, 2H), 3.15 - 3.25 (m, 2H), 2.80 - 2.93 (m, 2H), 2.48 - 2.59 (m, 2H), 1.80 (dquin, 1H), 1.43 - 1.62 (m, 4H), 1.35 (d, 2H), 0.93 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.58 (クロロホルム:メタノール:エタノール=9:1:0.1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.22 (d, 2H), 7.06 - 6.90 (m, 6H), 6.83 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.30 (t, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.26 - 3.01 (m, 2H), 1.67 - 1.41 (m, 6H), 1.34 - 1.08 (m, 3H), 1.06 - 0.84 (m, 7H)。
TLC:Rf 0.51 (クロロホルム:メタノール:エタノール=9:1:0.1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.80 (m, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 5H),6.93 - 6.72 (m, 3H), 6.30 (t, 1H) 3.82 (m, 2H) 3.28 - 3.03 (m, 2H), 1.73 - 1.45 (m, 6H), 1.34 - 1.11 (m, 3H), 1.06 - 0.83 (m, 7H)。
TLC:Rf 0.56 (クロロホルム:メタノール:エタノール=9:1:0.1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 6.92 (m, 6H), 6.81 (t, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.29 (t, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.27 - 3.08 (m, 2H), 1.66 - 1.42 (m, 12H), 1.33 - 1.10 (m, 3H), 1.05 - 0.87 (m, 7H)。
TLC:Rf 0.76 (ジクロロメタン:メタノール=3:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 8.49 (s, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 6.92 (m, 5H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 6.35 (t, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 1.70 - 1.44 (m, 6H), 1.28 - 1.08 (m, 2H), 1.06 - 0.91 (m, 7H)。
TLC:Rf 0.51 (ジクロロメタン:メタノール=3:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 8.52 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 4H), 6.92 - 6.81 (m, 1H), 6.38 (t, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 1.73 - 1.46 (m, 6H), 1.29 - 1.06 (m, 2H), 1.05 - 0.90 (m, 7H)。
TLC:Rf 0.32 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 3H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 6.25 (t, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 1H) 1.66 - 1.45 (m, 10H), 1.39 (d, 2H), 0.97 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.52 (ジクロロメタン:メタノール=3:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 8.47 (s, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.34 - 7.09 (m, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.89 - 6.79 (m, 1H), 6.33 (t, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 1H), 1.67 - 1.43 (m, 4H), 1.38 (d, 2H), 0.96 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.72 (ジクロロメタン:メタノール=3:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 8.45 (s, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.86 - 6.73 (m, 3H), 6.30 (t, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 1H), 1.67 - 1.44 (m, 4H), 1.38 (d, 2H), 0.96 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.29 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 8.42 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 1H), 7.05 - 6.90 (m, 3H), 6.89 - 6.78 (m, 3H), 6.25 (t, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 2H) 3.71 (q, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 1.96 - 1.76 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 4H), 1.45 (d, 3H), 1.39 (d, 2H), 0.97 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:エタノール=9:1:0.1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.01 - 6.89 (m, 4H), 6.85 - 6.66 (m, 5H), 6.58 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.59 - 1.21 (m, 11H), 0.72 - 0.87 (m, 6H)。
TLC:Rf 0.28 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.33 - 7.39 (m, 2H), 6.96 - 7.06 (m, 6H), 6.78 - 6.81 (m, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.30 - 6.32 (m, 1H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 3.20 - 3.31 (m, 2H), 1.53 - 1.64 (m, 8H), 1.43 - 1.53 (m, 4H), 1.19 - 1.31 (m, 4H), 0.90 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.45 (クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.29 (d, 2H), 6.97 - 6.84 (m, 3H), 6.63 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 3.32 - 3.13 (m, 2H), 2.10 - 1.71 (m, 7H), 1.21 - 1.53 (m, 18H), 0.90 - 0.75 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.40 (クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.33 (d, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 3 H), 6.96 (d, 2H), 6.79 - 6.64 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.35 - 6.23 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.32 - 3.10 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 8H), 1.46 - 1.20 (m, 4H), 0.93 - 0.69 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.45 (クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.31 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 6.98 (m, 2H), 6.95 - 6.81 (m, 4H), 6.62 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.47 (m, 4H), 1.36 - 1.18 (m, 8H), 0.88 - 0.73 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.49 (クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.32 (m, 2H), 7.08 - 6.90 (m, 6H), 6.76 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.50 (m, 6H), 1.57 (s, 6H), 1.33 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.33 (クロロホルム:メタノール=19:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.00 - 1.30 (m, 6H), 1.49 - 1.71 (m, 11H), 1.76 - 1.86 (m, 4H), 3.10 - 3.22 (m, 2H), 3.84 - 3.96 (m, 2H), 6.19 (t, 1H), 6.78 - 6.84 (m, 2H), 6.95 - 7.12 (m, 6H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 8.36 (brs, 1H)。
TLC:Rf 0.35 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.21 (t, 1H), 7.04 (d, 4H), 6.82 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.46 (t, 1H), 6.33- 6.29 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.82 (dt, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 10H), 1.40 (d, 2H), 0.96 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.41 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 4H), 6.92 (dd, 1H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.35 (t, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 1.83 (dt, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 10H), 1.40 (d, 2H), 0.97 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.38 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.25 (t, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 3.90 - 3.73 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.19 - 1.75 (m, 9H), 1.55 (s, 6H), 1.68 - 1.45 (m, 4H), 1.40 (d, 2H), 0.98 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.40 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 6.98 (m, 5H), 6.85 - 6.81 (m, 1 H), 6.75 (t, 1H), 6.17 (t, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.64 - 1.45 (m, 4H), 1.39 (d, 2H), 0.97 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.31 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.06 - 6.86 (m, 8H), 6.69 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.28 (t, 1H), 3.70 (dt, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.42 - 1.33 (m, 4H), 0.97 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.53 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 8.32 (d, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 4H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.29 (t, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 1H), 1.85 (dt, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 4H), 1.42 (d, 2H), 1.30 (d, 6H), 1.07 (s, 1H), 0.98 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.13 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.37 (s, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 4H), 6.83 (s, 4H),6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.62 - 6.56 (m, 1H), 6.19 - 6.12 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.62 - 1.38 (m, 16H), 1.35 - 1.23 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.47 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 4H), 6.84 (t, 1H), 6.81 - 6.65 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.34 - 6.31 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.49 (m, 16H), 1.42 - 1.31 (m, 2H)。
アルゴン雰囲気下、室温において、500mLナスフラスコに4−フルオロフェノール(18.5g)、1,3−ジフルオロ−5−ニトロベンゼン(25.0g)をDMA(300mL)に溶解した。反応系内に炭酸セシウム(15.3g)を加え撹拌した。その後50℃に加熱し3時間撹拌、65℃に加熱し1時間撹拌し、さらに85℃に加熱し1時間撹拌した。室温まで放冷し、反応溶液を酢酸エチルで希釈、水を加えて有機層を抽出した。水層に酢酸エチルを加え有機層を抽出した。有機層を集め、水、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物(35.0g)を得た。
TLC:Rf 0.83 (ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 6.98 (dt, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.03 - 7.18 (m, 4H), 7.56 (td, J=2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.62 (dt, J=8.1, 2.2 Hz, 1H)。
室温において、300mL三つ口フラスコに4−ヨードフェノール(44.4g)を加えた後、DMA(140mL)に溶解した実施例10で製造した化合物(34.9g)と、リン酸カリウム(59.2g)を加え、アルゴン置換した。その後105℃に加熱し、7時間撹拌した。室温まで放冷し、反応溶液を酢酸エチルで希釈、水を加え有機層を抽出した。有機層を水で2回、1N水酸化ナトリウムで2回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に種結晶(5mg)を加えて減圧し、固体を析出させた。ヘキサン(300mL)を加えて撹拌し、室温で静置し固体を析出させた。桐山ロートでろ取、ヘキサンで洗浄し、得られた残渣を60℃で減圧乾燥し、標題化合物(53.1g)を得た。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:MTBE=99:1→95:5)により、淡黄色油状物を得た。ヘキサンおよびMTBEの混合溶媒系で再結晶を行い、桐山ロートでろ取、ヘキサンで洗浄し、標題化合物(14.4g)を得た。合計67.5gの下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.31 (ヘキサン:酢酸エチル=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 6.81 - 6.87 (m, 2H), 6.91 (dd, J=2.1 Hz, 1H), 7.02-7.14 (m, 4H), 7.42 - 7.45 (m, 2H), 7.68 - 7.73 (m, 2H)。
アルゴン雰囲気下、室温において、100mLの三つ口フラスコに亜鉛(87mg)のジメトキシエタン(DME)(1.0mL)溶液に塩化リチウム(37.6mg)、クロロトリメチルシラン(TMSCl)(11.3μL)を順に添加した。75℃に加熱し、メチル 1−ブロモシクロプロパンカルボキシラートを滴下し、75℃でさらに2時間撹拌した(この溶液を1液とする)。アルゴン雰囲気下、室温でN−メチル−2−ピロリドン(NMP)(1.0mL)を加え、さらに脱気およびアルゴン封入した。そこにビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(t−Bu3P)2)(23mg)を加え、10分間撹拌後、実施例11で製造した化合物(200mg)を加えた。95℃に加熱し、上記で調整した1液を30分掛けて滴下した。95℃でさらに1.5時間撹拌した。放冷し、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。さらに固体をろ過し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10→80:20→50:50→0:100)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(143mg)を得た。
TLC:Rf 0.42 (ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
TLC:Rf 0.32 (クロロホルム:エタノール=20:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.30 (t, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 1.69 - 1.43 (m, 8H), 1.23 - 1.10 (m, 5H), 1.07 - 0.88 (m, 7H)。
1,3−ジフルオロ−5−ニトロベンゼン、4−ヨードフェノールまたはその代わりに相当するフェノール誘導体、4−フルオロフェノールまたはその代わりに相当するフェノール誘導体、2,2,2−トリクロロエチル クロロホルマート、メチル 1−ブロモシクロプロパンカルボキシラートまたはその代わりに相当する臭化物および4−イソブチル−4−ピペリジノールまたはその代わりに相当するピペリジン誘導体を用いて、実施例10→実施例11→実施例12→実施例13と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
TLC:Rf 0.30 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.29 - 7.32 (m, 2H), 7.01 (d, 4H), 6.88 - 6.97 (m, 3H), 6.55 - 6.61 (m, 1H), 6.31 - 6.32 (m, 1H), 3.74 (d, 2H), 3.13 - 3.20 (m, 2H), 1.51 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.45 (m, 2H), 1.27 - 1.39 (m, 7H), 0.97 (m, 2H), 0.84 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.16 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.24 - 7.29 (m, 2H), 6.95 - 7.02 (m, 4H), 6.91 (d, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.27 (t, 1H), 3.62 - 3.75 (m, 2H), 3.13 - 3.27 (m, 2H), 1.79 (dquin, 1H), 1.39 - 1.64 (m, 6H), 1.34 (d, 2H), 1.06 - 1.13 (m, 2H), 0.92 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.47 (酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 3H), 6.88 (t, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 6.26 (t, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 1H), 1.67 - 1.45 (m, 6H), 1.39 (d, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 2H), 0.97 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.38 (クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.43 - 7.57 (m, 2H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 6.91 - 7.16 (m, 8H), 6.86 (t, 1H), 6.77 - 6.84 (m, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.25 - 3.41 (m, 2H), 1.88 - 2.07 (m, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.48 - 1.63 (m, 2H), 1.07 - 1.24 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.62 (クロロホルム:メタノール:エタノール=9:1:0.1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.10 (td, 1H), 6.99 - 6.81 (m, 5H), 6.62 (t, 1H), 6.28 (t, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.44 (m, 6H), 1.38 (d, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 0.95 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.32 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.11 - 7.20 (m, 1H), 6.95 - 7.07 (m, 4H), 6.88 (t, 1H), 6.60 - 6.74 (m, 3H), 6.28 (t, 1H), 3.63 - 3.76 (m, 2H), 3.12 - 3.27 (m, 2H), 1.73 - 1.86 (m, 1H), 1.49 - 1.65 (m, 6H), 1.36 (d, 2H), 1.06 - 1.14 (m, 2H), 0.93 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.15 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.07 - 6.84 (m, 8H), 6.73 (s, 1H), 6.60 - 6.50 (m, 2H), 6.28 (t, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.47 (m, 12H), 1.41 - 1.31 (m, 4H)。
TLC:Rf 0.16 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 4H), 6.77 - 6.64 (m, 4H), 6.48 - 6.43 (m, 1H), 6.40 - 6.33 (m, 1H), 6.33 - 6.24 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 1.82 (dt, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 6H), 1.39 (d, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 2H), 0.96 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.59 (酢酸エチル);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.74 (d, 2 H), 6.99 - 7.08 (m, 6H), 6.79 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.33 (t, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.11 - 3.36 (m, 2H), 1.25 - 1.62 (m, 11H), 1.15 (s, 1H), 0.78 - 0.94 (m, 6H)。
1,3−ジフルオロ−5−ニトロベンゼン、4−ヨードフェノールの代わりに相当するフェノール誘導体、4−フルオロフェノールまたはその代わりに相当するフェノール誘導体、2,2,2−トリクロロエチル クロロホルマート、および4−イソブチル−4−ピペリジノールの代わりに相当するピペリジン誘導体を用いて、実施例10→実施例11→実施例6→実施例7→実施例8と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
TLC:Rf 0.34 (ジクロロメタン:メタノール=30:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.79 - 7.94 (m, 2H), 6.90 - 7.17 (m, 7H), 6.77 (t, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.29 - 6.39 (m, 1H), 3.77 (d, 2H), 3.18 - 3.38 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.19 - 1.66 (m, 11H), 1.06 (s, 1H), 0.75 - 0.92 (m, 6H)。
TLC:Rf 0.31 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 8.30 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.11 - 6.91 (m, 5H), 6.77 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.34 (t, 1H) 5.52 (br. s., 1H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.40 - 3.18 (m, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 4H), 1.47 - 1.20 (m, 7H), 1.06 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.41 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3+CD3OD):δ 7.78 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 6H), 7.06-7.01 (m, 4H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.33 (t, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.39 (クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3+CD3OD):δ 7.78 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 4H), 7.06 - 6.85 (m, 7H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.33 (t, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.45 (酢酸エチル:メタノール=20:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 8.36 (br. s., 1H), 8.28 (d, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 4H), 6.91 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.32 (t, 1H) 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.36 - 3.16 (m, 2H), 2.26 (s, 3H) 1.79 - 1.46 (m, 4H), 1.46 - 1.21(m, 7H) 1.11 (br. s., 1H), 0.85 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.17 (ヘキサン:酢酸エチル=3:7);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.16 (d, 1H), 7.09 - 6.92 (m, 5H), 6.72 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.20 (t, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.35 - 3.17 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.44 - 1.27 (m, 7H), 1.04 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.36 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 8.57 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.27 - 7.09 (m, 6H), 7.05 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 1.46 - 1.24 (m, 11H), 0.78 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.27 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 8.64 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.27-7.10 (m, 6H), 7.08 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.32 (dd, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.35 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.87 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 4H), 6.97 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.50 (brs, 1H), 6.36 (dd, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 2H), 1.66 (brs, 1H)。
TLC:Rf 0.35 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.87 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 4H), 6.97 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.48 (brs, 1H), 6.37 (dd, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.71 (brs, 1H)。
TLC:Rf 0.15 (ヘキサン:酢酸エチル=3:7);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.40 (d, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.73 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.95 (br. s., 1H), 5.60 (br. s., 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.33 - 3.09 (m, 2H), 2.46 (s, 3 H) 1.64 - 1.45 (m, 4H), 1.43 - 1.26 (m, 7H), 1.12 (s, 1H), 0.84 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.20 (ヘキサン:酢酸エチル=3:7);
1H-NMR (CDCl3):δ 8.20 (dd, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.33 (t, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.34 - 3.15 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 4H), 1.44 - 1.29 (m, 7H), 1.06 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.37 (クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3+CD3OD):δ 7.74 (m, 2H), 7.10 - 6.84 (m, 6H), 6.84 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.33 (t, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.80 - 1.40 (m, 5H), 1.20 - 1.08 (m, 4H), 0.94 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.35 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 8.61 (s, 1H), 7.90 (d, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.32 - 7.05 (m, 11H), 7.00 (dd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.38 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.87 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 6H), 6.94 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.45 (brs, 1H), 6.36 (dd, 1H), 4.77 (brs, 2H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.78 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.38 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.87 (d, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 6H), 6.98 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.45 (brs, 1H), 6.36 (dd, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.79 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.53 (酢酸エチル);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.87 - 7.71 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 6.91 (m, 7H), 6.86 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.42 (s, 1H) 6.36 (t, 1H) 6.20 - 5.40 (m, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 2H) 2.12 - 1.92 (m, 2H) 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.60 (s, 1H)。
TLC:Rf 0.67 (クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 8.02 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 5H), 6.85 (m, 2H), 6.23 (t, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 1.64 - 1.42 (m, 11H), 0.86 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.49 (クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.76 (d, 2H), 6.93 - 7.12 (m, 6H), 6.81 - 6.85 (m, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 6.35 (t, 1H), 5.77 (br. s, 2H), 3.63 - 3.84 (m, 2H), 3.27 (ddd, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.63 - 1.94 (m, 4H), 1.21 (s, 9H)。
TLC:Rf 0.39 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 8.54 (s, 1H), 7.92 (brs, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.30 (brs, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 4H), 7.02 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 1.49 - 1.27 (m, 5H), 0.81 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.54 (クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.74 (m, 2H), 7.10 - 6.80 (m, 8H), 6.58 - 6.30 (m, 3H), 5.78 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.70 - 1.20 (m, 11H), 1.04 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.27 (酢酸エチル);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.77 (d, 2H), 6.96 - 7.09 (m, 6H), 6.85 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.34 (t, 1H) 6.04 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 3.73 - 3.87 (m, 2H), 3.22 (td, 2H) 1.16 - 1.88 (m, 17H), 1.07 (s, 1H)。
TLC:Rf 0.48 (クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.75 (d, 2H), 6.93 - 7.18 (m, 6H), 6.70 - 6.93 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.77 (br. d, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.62 (d, 2H) 3.18 - 3.52 (m, 2H), 2.36 (q, 2H), 2.01 (q, 2H), 1.46 - 1.88 (m, 4H), 1.31 - 1.46 (m, 1H), 0.99 (q, 6H)。
TLC:Rf 0.38 (ヘキサン:酢酸エチル=3:7);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.83 - 7.71 (m, 2H), 7.12 - 6.96 (m, 6H), 6.93 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.34 (t, 1H), 4.36 (q, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.38 - 3.09 (m, 2H), 2.66 (d, 3H), 1.69 - 1.49 (m, 4H), 1.42 - 1.29 (m, 7H), 1.08 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.46 (ヘキサン:酢酸エチル=3:7);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.12 - 6.98 (m, 6H), 6.95 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.34 (t, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.36 - 3.19 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.68 - 1.50 (m, 4H), 1.44 - 1.28 (m, 7H), 1.04 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.60 (クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.74 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 5H), 6.76 (t, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.34 (t, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.66 - 1.20 (m, 11H), 1.07 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.39 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.58 (d, 1H), 6.89 - 7.07 (m, 5H), 6.82(br. s., 1H), 6.39 - 6.63 (m, 3H), 6.30 (br. s., 1H), 3.78 (d, 2H), 3.18 - 3.36 (m, 2H), 3.03 (br. s., 3H), 1.55 - 1.63 (m, 4H), 1.30 - 1.42 (m, 6H), 0.85 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.16 (ヘキサン:酢酸エチル=2:3);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.30 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.93 - 7.08 (m, 5H), 6.80 - 6.83 (m, 1H), 6.49 (t, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.26 - 6.31 (m, 1H), 3.71 - 3.80 (m, 2H), 3.18 - 3.33 (m, 2H), 1.54 - 1.61 (m, 4H), 1.29 - 1.43 (m, 7H), 0.85 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.29 (ヘキサン:酢酸エチル=2:3);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.83 (dd, 2H), 7.10 (dd, 2 H), 7.01 - 7.05 (m, 4H), 6.95 - 6.97 (m, 1H), 6.76 - 6.79 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.33 - 6.36 (m, 1H), 3.77 (dt, 2H), 3.21 - 3.34 (m, 2H), 3.10 (q, 2H), 1.57 - 1.65 (m, 4H), 1.32 - 1.44 (m, 7H), 1.24 - 1.32 (m, 3H), 1.02 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.20 (ヘキサン:酢酸エチル=3:7);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.83 - 7.58 (m, 2H), 7.10 - 6.93 (m, 6H), 6.80 (d, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.33 (t, 1H), 6.07 (br. s., 1H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.39 - 3.14 (m, 2H), 3.00 (d, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 4H), 1.44 - 1.28 (m, 7H), 1.03 (s, 1H), 0.86 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.42 (ジクロロメタン:メタノール=10:1)。
実施例9(1)で製造した化合物、およびO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミンの代わりに相当するアミン誘導体を用いて、実施例15と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.08 - 6.94 (m, 6H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.33 (t, 1H), 6.13 - 5.96 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.34 - 3.16 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 4H), 1.43 - 1.29 (m, 7H) 1.25 (t, 3H), 1.04 (s, 1H) 0.85 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.42 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.71 (d, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 6H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.92 - 5.78 (m, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.38 - 3.13 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 4H), 1.45 - 1.30 (m, 7H), 1.26 (d, 6H), 1.03 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.42 (ジクロロメタン:メタノール=1:2);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 6H), 6.83 (t, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.33 (t, 1H) 3.89 - 3.49 (m, 10H), 3.34 - 3.17 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 4H), 1.45 - 1.27 (m, 7H), 1.05 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.25 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.08 - 6.95 (m, 6H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.32 (t, 1H), 4.78 - 4.52 (m, 1H), 4.39 (br. s., 2H), 4.24 - 3.83 (m, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.34 - 3.01 (m, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 4H), 1.45 - 1.27 (m, 7H), 1.24 (d, 1H), 0.83 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.23 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 6H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.32 (t, 1H), 4.65 - 4.35 (m, 1H), 3.90 - 3.68 (m, 4H), 3.67 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.05 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.15 - 1.92 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 4H), 1.42 - 1.25 (m, 7H), 1.16 (br. s., 1H) 0.84 (t, 6H)。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 6H), 6.93 (t, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.32 (t, 1H), 4.40 - 3.90 (m, 3H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.41 - 3.07 (m, 4H), 2.10 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.45 (m, 6H), 1.43 - 1.24 (m, 7H), 1.17 (br. s., 1H), 0.84 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.35 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.36 (d, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 6H), 6.93 - 6.72 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.32 (t, 1H), 4.05 - 3.50 (m, 4H), 3.49 - 3.10 (m, 5H), 2.45 - 2.25 (m, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.40 (m, 6H), 1.40 - 1.20 (m, 7H), 1.20 (d, 1H), 0.84 (t, 6H)。
TLC:Rf 0.23 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.75 (d, 2H), 7.15 - 6.99 (m, 6H), 6.91 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.27 (t, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 4H), 1.44 - 1.26 (m, 7H), 0.87 (t, 6H)。
アルゴン雰囲気下、100mLの3つ口フラスコに0.6M塩化ランタン・2塩化リチウム(LaCl3・2LiCl)のTHF溶液(31.0mL)を加え、0℃に冷却しながら2.0MイソブチルマグネシウムクロリドのTHF溶液(6.9mL)を加えた。0℃で3時間撹拌後、THF(4.0mL)に溶解させた2−メチル−2−プロパニル−3−オキソ−1−アゼチジンカルボキシラート(1.6g)を0℃で加えた。0℃から室温まで15時間かけて撹拌した後、反応液に5%酢酸水溶液(30mL)を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、茶色油状物(3.2 g)を得た。カラムクロマトグラフィー(山善社製中圧分取液体クロマトグラフ W-prep 2XY (カラム:メインカラム2L、インジェクトカラムL;ヘキサン:酢酸エチル9:1→7:3))で精製し、下記物性値を有する標題化合物(2.0g)を得た。
TLC:Rf 0.53 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
200mLナスフラスコに実施例17で製造した化合物(2.0g)、メタノール(9mL)を加え、0℃で4N塩酸/酢酸エチル溶液(11mL)を加えた。室温で7時間撹拌後、再び0℃にし5N水酸化ナトリウム水溶液(43.5mL)を加え、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物(973.5mg)を得た。得られた標題化合物は精製することなく,そのまま次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.69 (酢酸エチル:メタノール=3:1)。
TLC:Rf 0.15 (ジクロロメタン:エタノール=20:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.31 (d, 2H), 6.87 - 7.11 (m, 6H), 6.76 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.21 - 6.37 (m, 2H), 3.70 - 4.01 (m, 4H), 2.55 (br. s., 2H), 1.72 - 1.97 (m, 1H), 1.61 (d, 2H), 1.56 (s, 6H), 0.91 (d, 6H)。
実施例18で製造した化合物の代わりに相当する環状アミン誘導体、および実施例7で製造した化合物を用いて、実施例19と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
TLC:Rf 0.13 (ジクロロメタン:エタノール=20:1):
1H-NMR (CDCl3):δ 7.29 - 7.39 (m, 2H), 6.89 - 7.07 (m, 6H), 6.84 (t, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.30 (t, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.39 - 3.66 (m, 3H), 3.26 (d, 1H), 2.52 (br. s., 2H), 1.73 - 2.06 (m, 3H), 1.44 - 1.68 (m, 8H), 0.97 (dd, 6H)。
TLC:Rf 0.31(ジクロロメタン:エタノール=20:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.29 - 7.43 (m, 2H), 6.90 - 7.10 (m, 6H), 6.77 (t, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.20 - 4.48 (m, 1H), 3.94 (ddd, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.19 - 3.42 (m, 2H), 1.99 - 2.25 (m, 2H), 1.73 - 1.97 (m, 2H), 1.34 - 1.69 (m, 9H), 0.98 (dd, 6H)。
TLC:Rf 0.45 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.14 - 6.94 (m, 6H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.21 (t, 1H), 3.57 (dd, 2H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 2.04 - 1.68 (m, 3H), 1.55 (s, 6H), 0.98 (d, 6H)。
TLC:Rf 0.47 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.15 - 6.95 (m, 6H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.21 (t, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 1H), 1.89 (t, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.78 - 1.40 (m, 8H)。
TLC:Rf 0.48 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.13 - 6.94 (m, 6H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.21 (t, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 1.98 - 1.61 (m, 7H), 1.55 (s, 6H), 1.49 - 1.09 (m, 6H)。
TLC:Rf 0.49 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 4H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.32 (t, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.64 - 3.47 (m, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.77 - 1.49 (m, 8H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.49 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 4H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.32 (t, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.46 (d, 1H), 3.27 (d, 1H), 1.99 - 1.55 (m, 9H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 1.30 - 1.07 (m, 6H)。
TLC:Rf 0.28 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.05 - 6.94 (m, 4H), 6.92 - 6.86 (m, 4H), 6.75 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.30 - 6.25 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 6H), 1.58 (s, 6H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 5H)。
TLC:Rf 0.28 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.06- 6.92 (m, 4H), 6.89 - 6.78 (m, 4H), 6.63 - 6.51 (m, 3H), 6.29 (t, 1H), 3.50 - 3.29 (m, 3H), 3.15 (d, 1H), 1.89 - 1.59 (m, 6H), 1.58 - 1.48 (m, 3H), 1.35 - 1.03 (m, 8H)。
アルゴン雰囲気下、実施例10で製造した化合物(6.01g)をDMA(60mL)に溶解し、炭酸カリウム(7.62g)と4−カルボメトキシベンゼンチオール(2.80g)を加えて、反応混合物を75℃で3時間撹拌した。室温まで冷却し、反応混合物を水に注ぎ、MTBEで抽出し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(2.28g)を得た。
TLC:Rf 0.59 (ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例20で製造した化合物(1.12g)を酢酸(11.2mL)と水(0.86mL)に溶解し、鉄(777mg)を数回に分けて加え、90℃で1.5時間反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル(30mL)を加えて20分間撹拌した。セライト(商品名)を用いてろ過し、トルエンを加えて減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(830mg)を得た。
TLC:Rf 0.17 (ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例21で製造した化合物、2,2,2−トリクロロエチル クロロホルマートおよび4−イソブチル−4−ピペリジノールの代わりに4−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジノールを用いて、実施例7→実施例8→実施例9と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(12.0g)を得た。
TLC:Rf 0.52 (クロロホルム:メタノール:エタノール=9:1:0.1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.73, 2.00, 3.32 - 3.44, 4.03, 6.62, 6.95 - 7.18, 7.24 - 7.36, 7.46 - 7.55, 7.86 - 7.99。
アルゴン雰囲気下、50mLナスフラスコに塩化ランタン塩化リチウム錯体のTHF溶液(15.6mL)を量り取り、0℃に冷却した。この溶液に、塩化イソブチルマグネシウムのTHF溶液(3.5mL)を滴下し、0℃にて3時間撹拌した後、さらにtert−ブチル 2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(1g)のTHF溶液(2.0mL)を滴下した。反応液を0℃で1時間撹拌した後、25℃まで昇温し、塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→3:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(450mg)を得た。
TLC:Rf 0.51 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
100mLナスフラスコに実施例23で製造した化合物(440mg)を量り取り、塩化水素(4mol/L)の1,4−ジオキサン溶液(5.0mL)を加えた。反応液を25℃で30分間撹拌した後、濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物(336mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD):δ 1.01 (d, 6H), 1.34 (d, 3H), 1.50 - 1.58 (m, 3H), 1.67 - 1.88 (m, 2H), 1.92 - 2.02 (m, 2H), 3.03 (dt, 1H), 3.27 - 3.38 (m, 2H)。
実施例24で製造した化合物(48mg)および実施例7で製造した化合物(100mg)を用いて、実施例8→実施例9と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(60mg)を得た。
TLC:Rf 0.33 (クロロホルム:メタノール=19:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 0.97 (dd, 6H), 1.36 (t, 2H), 1.38 (d, 3H), 1.47 - 1.75 (m, 10H), 1.77 - 1.89 (m, 1H), 3.36 (dt, 1H), 3.71 - 3.79 (m, 1H), 4.26 - 4.35 (m, 1H), 6.29 (t, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.96 - 7.02 (m, 6H), 7.35 (d, 2H)。
実施例11で製造した化合物(1.0g)にエチル [(ジフェニルメチレン)アミノ]アセタート(652mg)およびリン酸カリウム(1.41g)を加え、トルエン(7.4mL)に懸濁した。反応系内を脱気、アルゴン置換してPd(t−Bu3P)2(23mg)を加え、再度脱気、アルゴン置換した。反応液を100℃で17時間撹拌した後、0℃に冷却し水、1N塩酸を加えてpH7に調整し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→9:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(456mg)を得た。
TLC:Rf 0.36 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
実施例26で製造した化合物(356mg)をエタノール(4mL)、DME(3mL)に溶解し、1N塩酸(1.8mL)を加えて室温で15時間撹拌した。濃縮した反応液を0℃で冷却し、飽和重曹水で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20→60:40)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(253mg)を得た。
TLC:Rf 0.28 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例27で製造した化合物(253mg)を酢酸エチル(2.5mL)に溶解し、0℃で炭酸水素ナトリウム(100mg)およびクロロギ酸ベンジル(112mg)を加えた。反応液を室温で13時間撹拌し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→85:15)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(234mg)を得た。
TLC:Rf 0.32 (ヘキサン:酢酸エチル=5:1)。
実施例28で製造した化合物(253mg)に鉄(166mg)、亜鉛(194mg)、塩化アンモニウム(32mg)、水(0.2mL)およびエタノール(1.5mL)を加えて70℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して水、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。得られたろ液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、下記物性値を有する標題化合物(278mg)を得た。
TLC:Rf 0.17 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
実施例29で製造した化合物および4−イソブチル−4−ピペリジノールを用いて、実施例7→実施例8→実施例9→実施例6と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(28.4mg)を得た。
TLC:Rf 0.15 (ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=160:30:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.45 (d, 2H), 7.13 - 6.97 (m, 6H), 6.83 (dt, 2H), 6.20 (t, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.45 (m, 4H), 1.39 (d, 2H), 0.97 (d, 6H)。
アルゴン雰囲気下、1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−ピロリジンカルボン酸(500mg)をDMF(5mL)に溶解し、N,N−ジエチルアミン(0.293g)を加え、さらにEDC(769mg)およびHOBt(542mg)を加えて、室温で72時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→0:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(556mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.38 - 7.25 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.75 - 3.04(m, 8H), 2.20 (m, 2H), 1.20 (t, 3H), 1.11 (t, 3H)。
実施例31で製造した化合物(556mg)をエタノール(10mL)および酢酸エチル(20mL)に溶解し、5%パラジウム炭素(100mg)を加えて水素雰囲気下とし、反応液を室温で8時間撹拌した後、セライトを用いてろ過し、溶媒留去し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた標題化合物はそれ以上の精製を行わず、次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.50 - 2.74 (m, 8H), 1.97 (m, 2H), 1.20 (t, 3H), 1.11 (t, 3H)。
実施例32で製造した化合物(29.8mg)および実施例7で製造した化合物(100mg)を用いて、実施例8→実施例9と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(59.4g)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.31 (m, 2H), 7.98 - 6.88 (m, 7H), 6.68 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 3.74 - 3.12 (m, 8H), 2.25 - 2.00 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.19 (t, 3H), 1.09 (t, 3H)。
実施例7で製造した化合物(100mg)、および実施例32で製造した化合物の代わりに相当するピロリジン誘導体(27.4mg)を用いて、実施例33と同様の目的に操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(63.6mg)を得た。
TLC:Rf 0.54 (クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3) :δ 7.31 (m, 2H), 7.04 - 6.80 (m, 7H), 6.68 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 3H), 3.33 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.11 (m, 6H)。
3,5−ジニトロベンゾイルクロライドをメタノール(100mL)に溶解し、氷冷下においてジイソプロピルエチルアミン(4.53mL)を加えた。反応液を1時間撹拌した後、溶媒留去した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し、下記物性値を有する標題化合物(4.73g)を得た。
TLC:Rf 0.31 (ヘキサン:酢酸エチル=5:1)。
実施例34で製造した化合物(4.73g)をDMF(40mL)に溶解し、4−フルオロフェノール(2.34g)およびリン酸カリウム(5.32g)を加えて80℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(4.81g)を得た。
TLC:Rf 0.47 (ヘキサン:酢酸エチル=5:1)。
実施例35で製造した化合物、および4−イソブチル−4−ピペリジノールを用いて、実施例6→実施例7→実施例8と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(495mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) :δ 7.40 - 7.20 (m, 7H), 5.13 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.57 (m, 6H)。
実施例36で製造した化合物(495mg)をメタノール(5mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(1.11mL)を加えて45℃で2時間撹拌した。反応液を同量の塩酸で中和後、溶媒留去し、エタノールで希釈、ろ過、脱塩することにより、標題化合物(490mg)を得た。得られた標題化合物はそれ以上の精製を行わず、次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.62 (クロロホルム:メタノール=5:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.58 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.18 - 6.90 (m, 6H), 3.79 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.70 - 1.45 (m, 4H), 1.52 (s, 6H), 1.37 (d, 2H), 0.95 (d, 6H)。
アルゴン雰囲気下、実施例35で製造した化合物および4−イソブチル−4−ピペリジノールの代わりに4−シクロプロピル−4−ピペリジノールを用いて、実施例36と同様の操作により得られた、メチル 3−{[(4−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)カルボニル]アミノ}−5−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾアート(201mg)をTHF(10mL)に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.407mL、1.0M、トルエン溶液)を加え、0℃で1.5時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム水溶液を加えて、セライトを用いてろ過し、溶媒留去した。さらに、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→0:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(161mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.06 (m, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 5H), 6.79 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 4H), 0.89 (m, 1H), 0.39 - 0.32 (m, 4H)。
アルゴン雰囲気下、実施例39で製造した化合物(153mg)をTHF(12mL)に溶解し、実施例3で製造した化合物(89.2mg)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.114mL)およびトリフェニルホスフィン(110mg)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→0:1)で精製した。さらに、得られた生成物をメタノール(2mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.575mL)を加えて、45℃で2時間撹拌した。反応液を同量の塩酸で中和後濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=5:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(99.0mg)を得た。
TLC:Rf 0.58 (クロロホルム:メタノール=5:1);
1H-NMR (CDCl3) :δ 7.30 - 6.70 (m, 10H), 6.67 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 4H), 1.56 (s, 6H), 0.93 (m, 1H), 0.44 - 0.32 (m, 4H)。
1,3−ジフルオロ−5−ニトロベンゼン、フェニルメタノール、4−フルオロフェノールおよび4−イソブチル−4−ピペリジノールを用いて、実施例4→実施例5→実施例6→実施例7→実施例8と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.52 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2)。
実施例41で製造した化合物(100mg)およびエチル 2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソアセタート(73mg)をDMF(0.7mL)に溶解し、炭酸セシウム(79mg)を加えて60℃で撹拌した。反応開始2時間後に、エチル 2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソアセタート(73mg)を、4時間後にエチル 2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソアセタート(73mg)および炭酸セシウム(132mg)をさらに加えて、合計18時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10→50:50)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(43mg)を得た。
TLC:Rf 0.28 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例42で製造した化合物(43mg)をメタノール(1mL)に溶解し、0℃で撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム(3mg)を加えて15分撹拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=75:25→50:50)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(24mg)を得た。
TLC:Rf 0.12 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例43で製造した化合物(24mg)をメタノール(0.4mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液(52μL)を加えて35℃で13時間撹拌した。0℃で1N塩酸を加えて中和し、水および酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧留去することにより、下記物性値を有する標題化合物(21.6mg)を得た。
TLC:Rf 0.16 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸=100:10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 7.38 (d, 2H), 7.03 - 6.90 (m, 6H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.27 (t, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.67 (d, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 1.77 (td, 1H), 1.63 - 1.46 (m, 4H), 1.34 (d, 2H), 0.92 (d, 6 H)。
実施例9で製造した化合物(320mg)、メタンスルホンアミド(80mg)、EDC(160mg)、および4−ジメチルアミノピリジン(104mg)をジクロロメタン(12mL)に懸濁し、マイクロウェーブを用いて70℃で2時間加熱した。反応液を減圧留去した後、酢酸エチルに溶解し、1N塩酸で2回、飽和食塩水で1回洗浄した。有機層を溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=16:1)で精製した。得られた残渣をさらにヘキサンおよびt−ブチルメチルエーテルで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物(215mg)を得た。
TLC:Rf 0.45 (ジクロロメタン:メタノール=8:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.32 (d, 2H), 7.16 - 6.97 (m, 6H), 6.85 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.21 (t, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 5H), 1.98 - 1.76 (m, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.66 - 1.47 (m, 4H), 1.39 (d, 2H), 0.97 (d, 6H)。
本発明において、実施例化合物の各結晶形は、実施例に記載した方法、またはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
[1]粉末X線回折スペクトル
<測定条件>
装置:BRUKER axs製BRUKER D8 DISCOVER with GADDS、
ターゲット:Cu、
フィルター:なし、
電圧:40kV、
電流:40mA、
露光時間:3min。
[2]示差走査熱量測定(DSC)
<測定条件>
装置:METTLER TOLEDO製DSC 822e、
試料量:1〜2mg、
試料セル:アルミパン40μL、
窒素ガス流量:40mL/min、
昇温速度:10℃/min(25〜220℃、25〜240℃、25〜250℃)。
実施例9において、得られた精製物に酢酸エチル(7v/w)を加え、0〜30℃で撹拌した。溶液を一度ろ過した後、トルエン(3v/w)を加え、種晶を播種し、25℃において3時間撹拌した。トルエン(10v/w)を加え、0℃に冷却して1.5時間撹拌した。得られた結晶をろ過してトルエン(2v/w)で洗浄し、標題の結晶を得た。得られた結晶の粉末X線回折スペクトルを図1に、示差走査熱量測定(DSC)チャートを図2にそれぞれ示す。また、粉末X線回折スペクトルにおける回折角2θおよび相対強度を以下の表に示す。
粉末X線回折スペクトル:
実施例9(20)で製造した化合物に、エタノール(35v/w)と水(10v/w)を加えた。溶液を70℃のオイルバスで加熱し溶解させた。溶液を70℃から25℃まで放冷した後、得られた結晶をろ取し、減圧乾燥し、標題の結晶を得た。得られた結晶を分析し、その粉末X線回折スペクトルを図3に、示差走査熱量測定チャートを図4にそれぞれ示す。また、粉末X線回折スペクトルにおける回折角2θおよび相対強度を以下の表に示す。
粉末X線回折スペクトル:
実施例13で製造した化合物に、エタノールを15μL(15v/w)加えた。溶液を70℃のオイルバスで加熱し、溶解させた。70℃から25℃まで放冷した後、得られた結晶をろ取し、室温にて減圧乾燥し、標題の結晶を得た。得られた結晶を分析し、その粉末X線回折スペクトルを図5に、示差走査熱量測定(DSC)チャートを図6にそれぞれ示す。また、粉末X線回折スペクトルにおける回折角2θおよび相対強度を以下の表に示す。
粉末X線回折スペクトル:
以下に生物学的実験例および物理学的実験例を示し、これらの実験方法に基づいて、本発明化合物の効果を確認した。
生物学的実験例1:細胞内カルシウムイオンの濃度変化をモニターすることによるS1P2(EDG−5)拮抗活性の評価
ヒトS1P2(EDG−5)遺伝子を過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリー(CHO)細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)、抗生物質−抗真菌剤およびG418含有のHam’sF12培地で培養した。ラットS1P2(EDG−5)遺伝子を過剰発現させたCHO細胞は、10%FBS、ペニシリン−ストレプトマイシンおよびブラストサイジンS含有のHam’sF12培地で培養した。培養した細胞をFura2−AM溶液(5μM)[FBS(10%)、HEPES緩衝液(20mM、pH7.2〜7.5)、およびプロベネシド(2.5mM)含有のHam’sF12培地)]中で、37℃、60分間インキュベーションした。HEPES緩衝液(20mM、pH7.2〜7.5)およびプロベネシド(2.5mM)を含むハンクス平衡塩液で2回洗浄し、同液に浸した。蛍光ドラッグスクリーニングシステムにプレートをセットし、30秒間無刺激で細胞内カルシウムイオン濃度を測定した。被験物質(ヒトS1P2の終濃度:0.25nM〜25μM、ラットS1P2の終濃度:0.25nM〜2.5μM)もしくはジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を添加し、その3分後にS1P(終濃度:30もしくは300nM)を添加して、S1P添加前後の細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を3秒間隔で測定した(励起波長:340nmおよび380nm、蛍光波長:540nm)。
比較化合物として、特許文献3(国際公開第2004/002531号パンフレット)記載の実施例1(64)(以下、比較化合物Aとする。)および実施例1(85)の化合物(以下、比較化合物Bとする。)を用いた。各比較化合物の構造式はそれぞれ以下の通りである。
検量線溶液は、被験物質(10mmol/L、DMSO溶液)をアセトニトリルで希釈し、内部標準物質(ワーファリン)を含むアセトニトリルを添加して0.1、0.4および2μmol/Lに調製した。また、試料溶液は、局法2液(0.2mol/Lのリン酸二水素カリウム試液250mLに、0.2mol/Lの水酸化ナトリウム試液118mLおよび水を加えて1000mLとした溶液を用いた。)495μL(pH6.8)に被験物質(10mmol/L、DMSO溶液)5μLを添加し、室温で5時間攪拌した後、溶液をフィルター付きプレートに移し吸引ろ過してろ液20μLをアセトニトリルで希釈し、内部標準物質を含むアセトニトリルを添加して調製した。検量線溶液および試料溶液の各5μLをLC−MS/MS(Thermo Scientific社製 Discovery Max)に注入し定量した(定量範囲0.1〜2μmol/L)。溶解度は定量値を50倍して算出した。定量範囲外の値が得られた場合の溶解度は、<5μmol/Lまたは100μmol/Lとした。
ペントバルビタールナトリウム(50mg/kg、腹腔内投与)麻酔下でラット(Crl:CD(SD)、雄、日本チャールス・リバー、7週齢)の総胆管の2カ所を縫合糸にて結紮し、縫合糸間の総胆管を切断することで、処置3週間後に肝障害に伴う門脈圧亢進症を発症させた。本ラットに化合物または媒体(蒸留水)を5mL/kgの用量で経口投与し、門脈圧測定の約2時間前にウレタン(1.3g/kg、皮下投与)にて麻酔した後、回腸静脈を介して圧測定用のカテーテル(20G:テルモ)を門脈まで挿入した。体温低下を防ぐため、門脈圧の測定は保温マット上(37℃)で行い、血栓によるカテーテルの詰まりを防ぐため、測定中はカテーテルにヘパリン加生理食塩液(10ヘパリン単位/mL)を持続注入した(0.8mL/h)。門脈圧は、ひずみ圧力アンプ(AP-601G:日本光電工業)を介してレコーダ(WR3320又はWR3701:グラフテック)記録紙上に記録した。
1mg/kgの比較化合物、本発明化合物または媒体を経口投与し、投与4時間後の門脈圧測定を行った結果、および0.3mg/kgの本発明化合物または媒体を経口投与し、投与24時間後の門脈圧測定を行った結果を、それぞれ表6および表7に示す。各化合物の門脈低下作用は、対照群(媒体投与群)の門脈圧に対する低下率(%)として示した。なお、本モデルにおいて、アンジオテンシンII受容体拮抗剤であるロサルタンは、門脈圧を最大14%低下させるとの報告がある(ジャーナル・オブ・ヘパトロジー(Journal of Hepatology)、第37巻、773−780ページ、2002年)。
製剤例1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
・1−{4−[3−(4−フルオロフェノキシ)−5−({[4−ヒドロキシ−4−(3−ペンタニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)フェノキシ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸…100g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム … 20g
・ステアリン酸マグネシウム … 10g
・微結晶セルロース … 870g
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本を得た。
・2−{4−[3−(4−フルオロフェノキシ)−5−{[(4−ヒドロキシ−4−イソブチル−1−ピペリジニル)カルボニル]アミノ}フェノキシ]フェニル}−2−メチルプロパン酸…200g
・マンニトール … 20g
・蒸留水 … 50L
Claims (17)
- 一般式(I−1)
R21は、(1)ハロゲン原子、(2)−OR22(基中、R22は(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C1〜4ハロアルキル基を表す。)、(3)−NR23R24(基中、R23およびR24はそれぞれ独立して(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表す。)、または(4)オキソ基を表し、
R31およびR32はそれぞれ独立して(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R2は(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C1〜4ハロアルキル基を表し、
R3およびR4はそれぞれ独立して、(1)ハロゲン原子、(2)C1〜4アルキル基、(3)C1〜4ハロアルキル基、(4)C1〜4アルコキシ基、(5)水酸基、(6)−L−CONR6R7、(7)−L−SO2R8、または(8)−L−COOR9を表し、
R5は(1)ハロゲン原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C1〜4ハロアルキル基を表し、
Lは(1)結合手、(2)式
R6およびR7はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、(3)C1〜4ハロアルキル基、(4)水酸基、(5)−CONR15R16、(6)−SO2NR15R16、(7)−COR17、または(8)−SO2R17を表し、または、R6およびR7は結合する窒素原子と一緒になって、水酸基で置換されていてもよい4〜7員の含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよく、
R8は(1)C1〜4アルキル基、(2)C1〜4ハロアルキル基、または(3)NR10R11を表し、
R9は(1)水素原子、または(2)C1〜8アルキル基を表し、
R10およびR11はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、(3)−CONR15R16、(4)−SO2NR15R16、(5)−COR17、または(6)−SO2R17を表し、
ring1およびring2はそれぞれ独立して、5〜7員の環状基を表し、
R14は(1)水素原子、または(2)水酸基を表し、
R15およびR16はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)5〜7員の環状基を表し、
R17は(1)C1〜4アルキル基、または(2)5〜7員の環状基を表し、
M1およびM2はそれぞれ独立して、(1)結合手、(2)−C(O)−、(3)−O−、(4)−S−、(5)−C(O)O−、(6)−CH2O−、または(7)−C(O)NH−を表し、
nは1〜2の整数を表し、
mは1〜2の整数を表し、
pは0〜5の整数を表し、
qは0〜5の整数を表し、
rは0〜4の整数を表し、
tは1〜4の整数を表し、
pが2以上のとき、複数のR3は同じでも異なっていてもよく、
qが2以上のとき、複数のR4は同じでも異なっていてもよく、
rが2以上のとき、複数のR5は同じでも異なっていてもよく、
tが2以上のとき、複数のR12およびR13はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。]で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそのN−オキシド体を含有してなる医薬組成物。 - 請求項1記載の一般式(I−1)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそのN−オキシド体を含有してなるS1P2介在性疾患の予防および/または治療剤。
- S1P2介在性疾患が、血管の収縮に起因する疾患、線維症、呼吸器系疾患、動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、網膜症、緑内障、加齢黄斑変性、腎炎、糖尿病、脂質異常症、肝炎、肝硬変、肝不全、神経障害、関節リウマチ、創傷、疼痛、蕁麻疹、全身性エリテマトーデス(SLE)、または癌である請求項2記載の剤。
- 血管の収縮に起因する疾患が、脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、冠動脈攣縮性疾患、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞、狭心症、不整脈、心房細動、門脈圧亢進症、静脈瘤、腹水、脾腫、肝性脳症または虚血再灌流障害である請求項3記載の剤。
- 持続的な門脈圧低下作用を有することを特徴とする、請求項4記載の剤。
- 一日一回の投与が可能な請求項5記載の剤。
- 門脈圧亢進症に伴う食道静脈瘤からの一次出血または二次出血の予防剤である請求項4〜6のいずれか1項に記載の剤。
- R14が水酸基である請求項2記載の剤。
- M1およびM2がそれぞれ独立して、(1)−C(O)−、(2)−O−、(3)−S−、(4)−C(O)O−、または(5)−CH2O−である請求項2記載の剤。
- M1およびM2が−O−である請求項9記載の剤。
- R1が(1)1〜5個のR21で置換されていてもよいC1〜8アルキル基、または(2)C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3〜7の炭素環である請求項11記載の剤。
- R2が水素原子である請求項11または12記載の剤。
- ring1およびring2がそれぞれ独立して、(1)ベンゼン、(2)シクロヘキサン、または(3)ピリジン環である請求項11〜13のいずれか1項に記載の剤。
- 一般式(I−1)で示される化合物が、(1)4−(2−エチルブチル)−N−{3−[4−(エチルカルバモイル)フェノキシ]−5−(4−フルオロフェノキシ)フェニル}−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキサミド、(2)4−[3−(4−フルオロフェノキシ)−5−({[4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)フェノキシ]安息香酸、(3)4−(2−エチルブチル)−N−[3−(4−フルオロフェノキシ)−5−{4−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)カルボニル]フェノキシ}フェニル]−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキサミド、(4)2−{4−[3−(4−フルオロフェノキシ)−5−{[(4−ヒドロキシ−4−イソブチル−1−ピペリジニル)カルボニル]アミノ}フェノキシ]フェニル}−2−メチルプロパン酸、(5)1−{4−[3−(4−フルオロフェノキシ)−5−({[4−ヒドロキシ−4−(3−ペンタニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)フェノキシ]フェニル}シクロプロパンカルボン酸、(6)2−{4−[3−(4−フルオロフェノキシ)−5−{[(3−ヒドロキシ−3−イソブチル−1−アゼチジニル)カルボニル]アミノ}フェノキシ]フェニル}−2−メチルプロパン酸、(7)4−[3−({[4−(2−エチルブチル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)−5−(4−フルオロフェノキシ)フェノキシ]安息香酸、(8)2−{4−[3−({[4−(2−エチルブチル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]カルボニル}アミノ)−5−(4−フルオロフェノキシ)フェノキシ]フェニル}−2−メチルプロパン酸、または(9)2−(4−{[3−(4−フルオロフェノキシ)−5−{[(4−ヒドロキシ−4−イソブチル−1−ピペリジニル)カルボニル]アミノ}ベンゾイル]オキシ}フェニル)−2−メチルプロパン酸である請求項2に記載の剤。
- 請求項1記載の一般式(I−1)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそのN−オキシド体と、カルシウム拮抗薬、血栓溶解薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、エンドセリン拮抗薬、抗酸化薬、ラジカルスカベンジャー、PARP阻害薬、アストロサイト機能改善薬、Rhoキナーゼ阻害薬、アンジオテンシンII拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、利尿薬、ホスホジエステラーゼ4阻害薬、プロスタグランジン類、アルドステロン拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、プロスタサイクリン製剤、硝酸薬、βブロッカー、および血管拡張薬からなる群から選択される1以上の薬剤とを組み合わせることを特徴とする、血管の収縮に起因する疾患の予防および/または治療剤。
- 線維症が、肺線維症、肝線維症、腎線維症、心筋線維症、または皮膚線維症である請求項3記載の剤。
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