ES2689132T3 - Derivado de fenilo - Google Patents

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ES2689132T3
ES2689132T3 ES16002350.3T ES16002350T ES2689132T3 ES 2689132 T3 ES2689132 T3 ES 2689132T3 ES 16002350 T ES16002350 T ES 16002350T ES 2689132 T3 ES2689132 T3 ES 2689132T3
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ES
Spain
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alkyl group
hydroxy
hydrogen atom
independently represent
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Active
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ES16002350.3T
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Atsushi Naganawa
Kensuke Kusumi
Kazuhiro Otsuki
Tetsuya Sekiguchi
Akito KAKUUCHI
Koji Shinozaki
Hiroshi Yamamoto
Shigeyuki Nonaka
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la formula general (I-1):**Fórmula** donde R1 representa (1) un grupo alquilo C1-8 que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos R21, (2) un grupo alquenilo C2-8 que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos R21, (3) un grupo alquinilo C2-8 que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos R21, (4) un carbociclo C3-7 que puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo haloalquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 y un átomo de halógeno, o (5) -CONR31R32; R21 representa (1) un átomo de halógeno, (2) -OR22 (en el grupo, R22 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 o (3) un grupo haloalquilo C1-4), (3) -NR23R24 (en el grupo, R23 y R24 representan independientemente cada uno (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4) o (4) un grupo oxo; R31 y R32 representan independientemente cada uno (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4; R2 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 o (3) un grupo haloalquilo C1-4; R3 y R4 representan independientemente cada uno (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo haloalquilo C1-4, (4) un grupo alcoxi C1-4, (5) un grupo hidroxi, (6) -L-CONR6R7, (7) -L-SO2R8 o (8) -LCOOR 9; R5 representa (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 o (3) un grupo haloalquilo C1-4; L representa (1) un enlace, (2) un grupo representado por la fórmula:**Fórmula** en la que A representa (1) un enlace o (2) un átomo de oxígeno; R12 y R13 representan independientemente cada uno (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo hidroxi o (4) NH2 o (5) R12 y R13 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un carbociclo C3-7; y la flecha en el lado derecho se une a -CONR6R7, -SO2R8 o -COOR9, (3) un grupo alquenileno C2-4, (4) un grupo alquenileno -O-C2-4, (5) un átomo de oxígeno o (6) un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-4 alquilo; R6 y R7 representan independientemente cada uno (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo haloalquilo C1-4, (4) un grupo hidroxi, (5) -CONR15R16, (6) -SO2-NR15R16, (7) -COR17 o (8) -SO2R17, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo saturado que contiene 4 a 7 miembros de nitrógeno que puede estar sustituido con un grupo hidroxi; R8 representa (1) un grupo alquilo C1-4, (2) un grupo haloalquilo C1-4 o (3) NR10R11; R9 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-8; R10 y R11 representan independientemente cada uno (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) - CONR15R16, (4) -SO2-NR15R16, (5) -COR17 o (6) -SO2R17; el anillo 1 y el anillo 2 representan independientemente cada uno (1) a benceno, (2) un anillo de ciclohexano o (3) de piridina; R14 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo hidroxi; R15 y R16 representan independientemente cada uno (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 o (3) un grupo cíclico de 5 a 7 miembros; R17 representa (1) un grupo alquilo C1-4 o (2) un grupo cíclico de 5 a 7 miembros; M1 and M2 representan independientemente cada uno (2) -C(O)-, (3) -O-, o (5) -C(O)O-; n representa un número entero de 1 a 2; m representa un número entero de 1 a 2; p representa un número entero de 0 a 5; q representa un número entero de 0 a 5; r representa un número entero de 0 a 4; t representa un número entero de 1 a 4; cuando p es 2 o más, una pluralidad de grupos R3 pueden ser iguales o diferentes; cuando q es 2 o más, una pluralidad de grupos R4 pueden ser iguales o diferentes; cuando r es 2 o más, una pluralidad de grupos R5 pueden ser iguales o diferentes; y cuando t es 2 o más, una pluralidad de grupos R12 y R13 pueden ser respectivamente iguales o diferentes; o una sal del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivado de fenilo Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I-1):
imagen1
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe a continuación en el presente documento, y una sal del mismo, un solvato del mismo, o un N-óxido del mismo (a partir de ahora en el presente documento abreviado algunas veces como el presente compuesto).
Técnica anterior
Esfingosina-1-fosfato [(2S,3R,4E)-2-amino-3-hidroxioctadeca-4-enil-1-fosfato; [a partir de ahora abreviado algunas veces como S1P] es un lípido que se sintetiza mediante renovación metabólica de esfingolípidos o acción extracelular de esfingosina quinasas secretoras. Se ha propuesto que este lípido actúa como un transmisor intercelular y como un transmisor secundario intracelular. El Documento no de patente 2 revisa la biología del receptor S1P1.
Con respecto a los receptores S1P2 (EDG-5/AGR16/H218) entre los receptores S1P, se ha publicado que la expresión fuerte de su ARNm está confirmada en tejidos de corazón, pulmón, estómago e intestino delgado y que la cantidad de expresión de su ARNm en las células de la íntima en un modelo en ratones de una lesión del globo carotideo, que son el modelo de la arteriesclerosis coronaria, está significativamente disminuida en comparación con la de las células de la íntima (véase el Documento de patente 1).
Se notifica también que los receptores S1P (particularmente los receptores S1P2 ) están implicados en la hipertensión portal, el asma y similares (véase el Documento no de patente 1). Se sabe también que los receptores están implicados en la expresión de los factores de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) asociados con el inicio de la fibrosis, cáncer y similares (véase el Documento no de patente 2).
Se conocen los siguientes compuestos como la técnica relacionada de la presente invención.
Como los compuestos que tienen actividad antagonista de S1P2, compuestos de pirazopiridina o sus sales farmacéuticamente aceptables representadas por la fórmula (a):
imagen2
donde R , R y R representan un grupo alquilo C1-8 y similares; R representa un átomo de hidrógeno y similares; R5a y R6a son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-8, un grupo alcoxi C1-6, un átomo de halógeno y similares; Xa representa -NH-, -O-, -CH2- y similares; Ya representa -NH- y similares; Za representa -CO- y similares; Wa representa -NH- y similares; y el anillo Aa representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo y similares (las definiciones de los grupos respectivos están resumidas), se ha divulgado que actúan específicamente sobre receptores S1P2 y son útiles como agentes terapéuticos para la fibrosis (véase
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Documento de patente 2).
Los compuestos conocidos que tienen actividad antagonista de S1P2 incluyen también compuestos que tienen un esqueleto de piperidina representado por la fórmula (b):
Ab-Xb-Yb-Zb-Bb (b)
en la que Ab representa un grupo cíclico que puede contener un sustituyente; Xb representa un único enlace o un separador que tiene 1 a 3 átomos en la cadena principal; Yb representa un único enlace o un separador que tiene 1 a 3 átomos en la cadena principal; Zb es un único enlace o un separador que tiene 1 a 3 átomos en la cadena principal; y Bb representa un grupo cíclico que puede contener un sustituyente (véase el Documento de Patente 3) y los compuestos que tienen un esqueleto de azetidina (véase el Documento de Patente 4).
Mientras tanto, como los compuestos que tienen un esqueleto de benceno sustituido con dos grupos cíclicos, los compuestos representados por la fórmula (c):
imagen3
en la que P1c y P2c representan independientemente un enlace o un alquilo C1-3; Ac representa CH o N; Bc representa CH o N; R1c representa a hidrógeno, un amino, -NR4c-CO-ZcR9cR13c y similares; R3c representa -C(NR17c)NH2 o cuando Ac es CH, R3c representa también un aminoalquilo C1-7; R10c, R14c y R15c representan independientemente un hidrógeno, un halógeno, un alquilo C1-7 y similares; Qc representa a hidrógeno o a halógeno; R4c representa a hidrógeno o a C1-7 alquilo; Zc es un anillo saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 12 miembros, que puede ser monocíclico o bicíclico; R9c y R13c representan independientemente un hidrógeno, un halógeno, un alquilo C1-7 y similares; R2c representa un alquilo C1-7, un fenilo que puede estar sustituido y similares; y R17c representa un hidrógeno, -OH, un alcoxi C1-7 y similares (las definiciones de los grupos respectivos están resumidas), se conocen como inhibidores de matriptasa (véase Documento de patente 5).
Ningún documento de la técnica anterior divulga o sugiere que el compuesto de la invención que contiene dos grupos cíclicos, particularmente grupos fenoxi en posiciones de sustitución específicas han mejorado significativamente la actividad antagonista de S1P2 humano.
Documento de patente 1: Solicitud de patente japonesa abierta a inspección pública N.° H6-234797
Documento de patente 2: WO 01/98301
Documento de patente 3: WO 2004/002531
Documento de patente 4: WO 2005/063704
Documento de patente 5: WO 2010/133748
Documento no de patente 1: Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 320, n.° 3, págs. 754759, 2004
Documento no de patente 2: Molecular Cancer Research, vol. 6, n.° 10, págs. 1649-1656, 2008 Documento no de patente 2: Current Topics en Medicinal Chemistry, vol. 11, págs. 726-757, 2011
Divulgación de la invención
El problema de la presente invención es proporcionar un compuesto que tiene una actividad antagonista mejorada de S1P2.
Los presentes inventores han llevado a cabo extensos estudios a fin de resolver el anterior problema para encontrar el compuesto que tiene una actividad antagonista mejorada de S1P2 humano. Como resultado, los presentes inventores han descubierto que el compuesto que tiene dos grupos cíclicos, particularmente grupos fenoxi, en determinadas posiciones de sustitución, tiene una actividad antagonista de S1P2 humano significativamente mejorada en comparación con los compuestos divulgados en el Documento de patente 3, completando de esta forma la presente invención.
Por tanto, el anterior compuesto se resuelve mediante un compuesto representado por la fórmula (I-1):
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imagen4
donde R1 representa (1) un grupo alquilo C1-8 que puede estar sustituido con 1 a 5 grupo(s) R21, (2) un grupo alquenilo C2-8 que puede estar sustituido con 1 a 5 grupo(s) R21, (3) un grupo alquinilo C2-8 que puede estar sustituido con 1 a 5 grupo(s) R21, (4) un carbociclo C3-7 que puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyente(s) seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo haloalquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 y un átomo de halógeno, o (5) -CONR31R32;
R representa (1) un átomo de halógeno, (2) -OR (en el que, R representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 o (3) un grupo haloalquilo C1-4), (3) -NR23R24 (en el que, R23 y R24 representan independientemente cada uno (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4) o (4) un grupo oxo;
R31 y R32 representan independientemente cada uno (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4;
R2 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 o (3) un grupo haloalquilo C1-4;
R3 y R4 representan independientemente cada uno (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo haloalquilo C1-4, (4) un grupo alcoxi C1-4, (5) un grupo hidroxi, (6) -L-CONR6R7, (7) -L-SO2R8 o (8) -L-COOR9;
R5 representa (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 o (3) un grupo haloalquilo C1-4;
L representa (1) un enlace, (2) un grupo representado por la fórmula:
imagen5
en el que A representa (1) un enlace o (2) un átomo de oxígeno; R12 y R13 representan independientemente cada uno (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo hidroxi o (4) NH2 o (5) R12 y R13 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un carbociclo C3-7; y la flecha en el lado derecho se une a - CONR6R7, -SO2R8 o -COOR9, (3) un grupo alquenileno C2-4, (4) un grupo alquenileno -O-C2-4, (5) un átomo de oxígeno o (6) un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-4 alquilo;
R6 y R7 representan independientemente cada uno (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo haloalquilo C1-4, (4) un grupo hidroxi, (5) -CONR15R16, (6) -SO2-NR15R16, (7) -COR17 o (8) -SO2R17, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo saturado que contiene 4 a 7 miembros de nitrógeno que puede estar sustituido con un grupo hidroxi;
R8 representa (1) un grupo alquilo C1-4, (2) un grupo haloalquilo C1-4 o (3) NR10R11;
R9 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-8;
R10 y R11 representan independientemente cada uno (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) - CONR15R16, (4) -SO2-NR15R16, (5) -COR17 o (6) -SO2R1,
el anillo 1 y el anillo 2 representan independientemente cada uno un anillo de benceno, piridina o ciclohexano;
R14 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo hidroxi;
R15 y R16 representan independientemente cada uno (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 o (3) un grupo cíclico de 5 a 7 miembros;
R17 representa (1) un grupo alquilo C1-4 o (2) un grupo cíclico de 5 a 7 miembros;
M1 and M2 representan independientemente cada uno (2) -C(O)-, (3) -O-, o (5) -C(O)O-; n representa un número entero de 1 a 2; m representa un número entero de 1 a 2; p representa un número entero de 0 a 5; q representa un número entero de 0 a 5; r representa un número entero de 0 a 4; t representa un número entero de 1 a 4;
cuando p es 2 o más, una pluralidad de grupos R3 pueden ser iguales o diferentes;
cuando q es 2 o más, una pluralidad de grupos R4 pueden ser iguales o diferentes;
cuando r es 2 o más, una pluralidad de grupos R5 pueden ser iguales o diferentes; y
cuando t es 2 o más, una pluralidad de grupos R12 y R13 pueden ser respectivamente iguales o diferentes; o
una de sus sales;
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Se proporciona también el compuesto de la presente invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad mediada por S1P2 seleccionada entre el grupo que consiste en una enfermedad resultante de constricción vascular, fibrosis, enfermedad respiratoria, arteriosclerosis, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, retinopatía, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, nefritis, diabetes, dislipidemia, hepatitis, cirrosis hepática, insuficiencia hepática, neuropatía, artritis reumatoide, herida, dolor, urticaria, lupus eritematoso sistémico y cáncer.
Las realizaciones preferidas de la presente invención se muestran en las reivindicaciones dependientes.
El presente compuesto tiene una elevada actividad antagonista de S1P2 humano y por tanto es útil para el tratamiento de enfermedades mediadas por S1P2 tales como enfermedades resultantes de la constricción y la fibrosis vascular.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un diagrama de un espectro de difracción de rayos X en polvo de un cristal del presente compuesto (Ejemplo A);
La Fig. 2 es un diagrama calorimétrico de barrido diferencial (DSC) de un cristal del presente compuesto (Ejemplo A);
La Fig. 3 es un diagrama de un espectro de difracción de rayos X en polvo de un cristal del presente compuesto (Ejemplo B);
La Fig. 4 es un diagrama calorimétrico de barrido diferencial (DSC) de un cristal del presente compuesto (Ejemplo B);
La Fig. 5 es un diagrama de un espectro de difracción de rayos X en polvo de un cristal del presente compuesto (Ejemplo C); y
La Fig. 6 es un diagrama calorimétrico de barrido diferencial (DSC) de un cristal del presente compuesto (Ejemplo C).
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se describe en detalle a partir de ahora en el presente documento.
El átomo de halógeno, tal como se usa en el presente documento, puede incluir un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El grupo alquilo C1-8 tal como se usa en el presente documento puede incluir grupos alquilo C1-8 lineales o ramificados que pueden incluir, por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2- metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2- metilpropilo, 1, 1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3- dimetilbutilo, 1 -metilhexilo, 1 -etilpentilo, 2-etilpentilo, 1-propilbutilo, 2-metil-3-hexilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3- dimetilpentilo, 1,4-dimetilpentilo, 1 -etil-1 -metilbutilo, 1-metil-2-etilbutilo, 1 -etil-2-metilbutilo, 1 -etil-3-metilbutilo, 1,1- dimetilpentilo, 1,1,3-trimetilbutilo, 1, 1 -dietilpropilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 3- etilpentilo, 1 -metilheptilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5-metilheptilo, 6-metilheptilo, 1 -etilhexilo, 2- etilhexilo, 3-etilhexilo, 1 -propilpentilo, 2-propilpentilo, 1,5-dimetilhexilo, 1 -etil-4-metilpentilo, 1 -propil-3-metilbutilo, 1,1- dimetilhexilo, 1 -etil-1 -metilpentilo o 1, 1 -dietilbutilo.
El grupo alquilo C1-4 tal como se usa en el presente documento puede incluir grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados que pueden incluir, por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo o terc- butilo.
El grupo haloalquilo C1-4 tal como se usa en el presente documento puede incluir un grupo fluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo bromometilo, un grupo yodometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 1- fluoroetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo 1-fluoropropilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 3-fluoropropilo, un grupo 3-cloropropilo, un grupo 4,4,4-trifluorobutilo o un grupo 4- bromobutilo.
El grupo alquenilo C2-8 tal como se usa en el presente documento puede incluir grupos alquenilo C2-8 lineales o ramificados que pueden incluir, por ejemplo, grupos vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, hexadienilo, heptenilo, heptadienilo, octenilo, octadienilo, 2-metilpropen-1-ilo, 2-etil-1-buten-1-ilo, 2-metilbuten-2-ilo o 2- metilpenten-2-ilo.
El grupo alquenileno C2-4 tal como se usa en el presente documento puede incluir grupos etenileno, propenileno o butenileno.
El grupo alquinilo C2-8 tal como se usa en el presente documento puede incluir grupos alquinilo C2-8 lineales o
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ramificados que pueden incluir, por ejemplo, grupos etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, hexadiinilo, heptinilo, heptadiinilo, octinilo, octadiinilo o 3,3-dimetil-1-butin-1-ilo.
El grupo alcoxi C1-4 tal como se usa en el presente documento puede incluir, por ejemplo, grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi.
El carbociclo C3-7 tal como se usa en el presente documento significa un carbociclo C3-7 monocíclico o un carbociclo C3-7 que puede estar parcial o completamente saturado y puede incluir, por ejemplo, anillos de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclobutadieno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno o benceno.
El carbociclo C5-7 tal como se usa en el presente documento significa un carbociclo C5-7 monocíclico o un carbociclo C5-7 que puede estar parcial o completamente saturado y puede incluir, por ejemplo, anillos de ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno o benceno.
El heterociclo saturado que contiene 4 a 7 miembros de nitrógeno, tal como se usa en el presente documento, se refiere a heterociclos monocíclicos de 4 a 7 miembros parcial o completamente saturados que contienen 1 a 5 heteroátomos seleccionado entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y contienen inevitablemente uno o más átomos de nitrógeno. Por ejemplo, pueden mencionarse anillos de azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisooxazol, tetrahidroisooxazol (isooxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidine), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina o tiomorfolina.
El grupo cíclico de 5 a 7 miembros tal como se usa en el presente documento significa un carbociclo C5-7 y un heterociclo de 5 a 7 miembros. El carbociclo C5-7 tiene el mismo significado que anteriormente y el heterociclo de 5 a 7 miembros puede incluir heterociclos de 5 a 7 miembros insaturados y heterociclos saturados de 5 a 7 miembros. Los heterociclos de 5 a 7 miembros pueden incluir, por ejemplo, anillos de pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina,
tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrofurano, tetrahidrofurano,
dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepin, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisooxazol, tetrahidroisooxazol (isooxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol,
tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina,
dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepin, tiofeno. tiopirano, tiepina, oxazol, isooxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina o tiadiazepina.
En la presente invención, R1 es preferentemente un grupo alquilo C1-8 que puede estar sustituido con 1 a 5 grupo(s) R21 o un carbociclo C3-7 que puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyente(s) seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo haloalquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 y un átomo de halógeno, y más preferentemente un grupo alquilo C1-8 ramificado o un anillo de benceno, ciclopropano, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano que puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyente(s) seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo trifluorometilo. El grupo alquilo C1-8 ramificado es preferentemente un grupo isopropilo, isobutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo o 3-metilpentilo.
En la presente invención, R2 es preferentemente un átomo de hidrógeno.
En la presente invención, R3 es preferentemente un átomo de halógeno o -L-COOR9.
En la presente invención, R4 es preferentemente un átomo de halógeno o -L-COOR9.
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En la presente invención, R5 es preferentemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4.
En la presente invención, el anillo 1 es un anillo de benceno, piridina o ciclohexano y, preferentemente, un anillo de benceno.
En la presente invención, el anillo 2 es un anillo de benceno, piridina o ciclohexano y, preferentemente, un anillo de benceno.
En la presente invención, R14 es preferentemente un grupo hidroxi.
En la presente invención, cuando M1 representa -C(O)O-, la orientación de la unión de los está particularmente limitada; sin embargo, es preferible que el enlace en el lado derecho de se una al anillo 1.
En la presente invención, cuando M2 representa -C(O)O-, la orientación de la unión de los está particularmente limitada; sin embargo, es preferible que el enlace en el lado derecho de se una al anillo 2.
En la presente invención, M1 es -C(O)-, -O- o -C(O)O- y preferentemente -O-.
En la presente invención, M2 es -C(O)-, -O- o -C(O)O- y preferentemente -O-.
En la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (I-1) es preferentemente el compuesto representado por la fórmula (I).
En la presente invención, los compuestos preferibles incluyen los compuestos descritos en los Ejemplos y más preferentemente (1) 4-(2-etilbutil)-N-{3-[4-(etilcarbamoil)fenoxi]-5-(4-fluorofenoxi)fenil}-4-hidroxi-1-piperidina carboxamida, (2) ácido 4-[3-(4-fluorofenoxi)-5-({[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1-
piperidinil]carbonil}amino)fenoxi]benzoico, (3) 4-(2-etilbutil)-N-[3-(4-fluorofenoxi)-5-{4-[(4-hidroxi-1-
piperidinil)carbonil]fenoxi}fenil]-4-hidroxi-1-piperidina carboxamida, (4) ácido 2-{4-[3-(4-fluorofenoxi)-5-{[(4-hidroxi-4- isobutil-1-piperidinil)carbonil]amino}fenoxi]fenil}-2-metilpropanoico, (5) ácido 1-{4-[3-(4-fluorofenoxi)-5-({[4-hidroxi-4- (3-pentanil)-1-piperidinil]carbonil}amino)fenoxi]fenil}ciclopropanocarboxílico, (6) ácido 2-{4-[3-(4-fluorofenoxi)-5-{[(3- hidroxi-3-isobutil-1-azetidinil)carbonil]amino}fenoxi]fenil}-2-metilpropanoico, (7) ácido 4-[3-({[4-(2-etilbutil)-4-hidroxi-1- piperidinil]carbonil}amino)-5-(4-fluorofenoxi) fenoxi]benzoico, (8) ácido 2-{4-[3-({[4-(2-eti lbuti l)-4-h i d roxi-1 -
piperidinil]carbonil}amino)-5-(4-fluorofenoxi)fenoxi]fenil}-2-metilpropanoico, y (9) ácido 2-(4-{[3-(4-fluorofenoxi)-5-{[(4- hidroxi-4-isobutil-1-piperidinil)carbonil]amino}benzoil]oxi}fenil)-2-metilpropanoico.
[Isómeros]
La presente invención abarca todos los isómeros salvo que se indique particularmente otra cosa. Por ejemplo, el grupo alquilo incluye grupos lineales y ramificados. Además, la presente invención abarca isómeros geométricos para dobles enlaces, anillos y anillos condensados (formas E, formas Z, formas cis y formas trans), los isómeros ópticos debidos a los átomos de carbono asimétricos (formas R y S, configuraciones a y p, enantiómeros y diastereómeros), sustancias ópticamente activas que tienen actividad óptica rotatoria (D, L, formas d y 1), sustancias polares que se pueden separar mediante cromatografía (sustancias con polaridad alta y sustancias con polaridad baja), compuestos en equilibrio, rotámeros, sus mezclas en proporciones arbitrarias y las mezclas racémicas. La presente invención también incluye tautómeros.
Los isómeros ópticos de acuerdo con la presente invención pueden incluir no solo los que tienen una pureza del 100 % sino también los que contienen otros isómeros ópticos a menos del 50 %.
grupos respectivos no los grupos respectivos
grupos respectivos no los grupos respectivos
En la presente invención, salvo que se indique particularmente otra cosa, el símbolo:
imagen6
indica que el enlace se
proyecta por debajo del plano del papel (es decir, la configuración a), el símbolo:
indica que el enlace se
proyecta por encima del plano del papel (es decir, la configuración (3), y el símbolo: ^ indica que el enlace es la configuración a, la configuración p o la mezcla de estas configuraciones en proporciones arbitrarias, como es evidente para una persona experta en la materia.
El compuesto representado por la fórmula (I-1) se convierte en una sal mediante el método bien conocido. La sal es preferentemente soluble en agua. Las sales adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos (por ejemplo, potasio o sodio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio), sales de amonio, aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales de tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina), sales de adición de ácidos (sales de ácidos
inorgánicos (por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, sulfatos, fosfatos, nitratos), sales de ácidos orgánicos (por ejemplo, acetatos, trifluoroacetatos, lactatos, tartratos, oxalatos, fumaratos, maleatos, benzoatos, citratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, isetionatos, glucuronatos, gluconatos.
5
[Método de producción del presente compuesto]
El presente compuesto se puede producir mediante métodos bien conocidos, por ejemplo, el método descrito en Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edición (Richard C. Larock, 10 John Wiley & Sons Inc, 1999) o el método descrito en los Ejemplos con modificaciones y combinaciones adecuadas.
El compuesto que tiene la fórmula (I) en que R2 es un átomo de hidrógeno, concretamente, el compuesto representado por la fórmula (I-A):
15
imagen7
en el que todos los símbolos tienen los mismos significados que anteriormente, se puede producir como se muestra en la siguiente fórmula de la etapa de reacción 1:

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
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    30
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    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la formula general (I-1):
    imagen1
    donde R1 representa (1) un grupo alquilo C1-8 que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos R21, (2) un grupo alquenilo C2-8 que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos R21, (3) un grupo alquinilo C2-8 que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos R21, (4) un carbociclo C3-7 que puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo haloalquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 y un átomo de halógeno, o (5) -CONR31R32;
    R representa (1) un átomo de halógeno, (2) -OR (en el grupo, R representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 o (3) un grupo haloalquilo C1-4), (3) -NR R (en el grupo, R y R representan independientemente cada uno (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4) o (4) un grupo oxo;
    R31 y R32 representan independientemente cada uno (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4;
    R2 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 o (3) un grupo haloalquilo C1-4;
    R3 y R4 representan independientemente cada uno (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo haloalquilo C1-4, (4) un grupo alcoxi C1-4, (5) un grupo hidroxi, (6) -L-CoNR6R7, (7) -L-SO2R8 o (8) -L- COOR9;
    R5 representa (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 o (3) un grupo haloalquilo C1-4;
    L representa (1) un enlace, (2) un grupo representado por la fórmula:
    ► 12
    A~tCTt
    imagen2
    en la que A representa (1) un enlace o (2) un átomo de oxígeno; R12 y R13 representan independientemente cada uno (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo hidroxi o (4) NH2 o (5) R12 y R13 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un carbociclo C3-7; y la flecha en el lado derecho se une a -CONR6R7, -SO2R8 o -COOR9, (3) un grupo alquenileno C2-4, (4) un grupo alquenileno -O-C2-4, (5) un átomo de oxígeno o (6) un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-4 alquilo;
    R6 y R7 representan independientemente cada uno (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo haloalquilo C1-4, (4) un grupo hidroxi, (5) -CONR15R16, (6) -SO2-NR15R16, (7) -COR17 o (8) -SO2R17, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo saturado que contiene 4 a 7 miembros de nitrógeno que puede estar sustituido con un grupo hidroxi;
    R8 representa (1) un grupo alquilo C1-4, (2) un grupo haloalquilo C1-4 o (3) NR10R11;
    R9 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-8;
    R10 y R11 representan independientemente cada uno (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) - CONR15R16, (4) -SO2-NR15R16, (5) -COR17 o (6) -SO2R17;
    el anillo 1 y el anillo 2 representan independientemente cada uno (1) a benceno, (2) un anillo de ciclohexano o (3) de14piridina;
    R representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo hidroxi;
    R15 y R16 representan independientemente cada uno (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 o (3) un grupo cíclico de 5 a 7 miembros;
    R17 representa (1) un grupo alquilo C1-4 o (2) un grupo cíclico de 5 a 7 miembros;
    M1 and M2 representan independientemente cada uno (2) -C(O)-, (3) -O-, o (5) -C(O)O-; n representa un número entero de 1 a 2; m representa un número entero de 1 a 2; p representa un número entero de 0 a 5; q representa un número entero de 0 a 5; r representa un número entero de 0 a 4; t representa un número entero de 1 a 4;
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    50
    cuando p es 2 o más, una pluralidad de grupos R3 pueden ser iguales o diferentes;
    cuando q es 2 o más, una pluralidad de grupos R4 pueden ser iguales o diferentes;
    cuando r es 2 o más, una pluralidad de grupos R5 pueden ser iguales o diferentes; y
    cuando t es 2 o más, una pluralidad de grupos R12 y R13 pueden ser respectivamente iguales o diferentes;
    o una sal del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R14 es un grupo hidroxi.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se representa por la fórmula general (I):
    imagen3
    en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que se definen en la reivindicación 1.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R1 es (1) un grupo alquilo C1-8 que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos R21 o (2) un carbociclo C3-7 que puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un átomo de halógeno y un grupo trifluorometilo.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, en el que R2 es un átomo de hidrógeno.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es
    (1) 4-(2-etilbutil)-N-{3-[4-(etilcarbamoil)fenoxi]-5-(4-fluorofenoxi)fenil}-4-hidroxi-1-piperidina carboxamida,
    (2) ácido 4-[3-(4-fluorofenoxi)-5-({[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]carbonil}amino)fenoxi]benzoico,
    (3) 4-(2-etilbutil)-N-[3-(4-fluorofenoxi)-5-{4-[(4-hidroxi-1-piperidinM)carbonM]fenoxi}fenil]-4-hidroxi-1 -pi peridina carboxamida,
    (5) ácido 1-{4-[3-(4-fluorofenoxi)-5-({[4-hidroxi-4-(3-pentanil)-1-
    piperidinil]carbonil}amino)fenoxi]fenil}ciclopropanocarboxílico,
    (6) ácido 2-{4-[3-(4-fluorofenoxi)-5-{[(3-hidroxi-3-isobutil-1-azetidinil)carbonil]amino}fenoxi]fenil}-2-
    metilpropanoico,
    (7) ácido 4-[3-({[4-(2-etilbutil)-4-hidroxi-1-piperidinil]carbonil}amino)-5-(4-fluorofenoxi)fenoxi]benzoico,
    (8) ácido 2-{4-[3-({[4-(2-etilbutil)-4-hidroxi-1-piperidinil]carbonil}amino)-5-(4-fluorofenoxi)fenoxi]fenil}-2- metilpropanoico, o
    (9) ácido 2-(4-{[3-(4-fluorofenoxi)-5-{[(4-hidroxi-4-isobutil-1-piperidinil)carbonil]amino}benzoil]oxi}fenil)-2- metilpropanoico.
  7. 7. Un compuesto representado por la fórmula general (I-1) de acuerdo con la reivindicación 1, o la sal del mismo para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad mediada por S1P2 seleccionada entre el grupo que consiste en una enfermedad resultante de constricción vascular, fibrosis, enfermedad respiratoria, arteriosclerosis, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, retinopatía, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, nefritis, diabetes, dislipidemia, hepatitis, cirrosis hepática, insuficiencia hepática, neuropatía, artritis reumatoide, herida, dolor, urticaria, lupus eritematoso sistémico y cáncer.
  8. 8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad resultante de la constricción vascular se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad vasoespástica cerebral, enfermedad vasoespástica cardiaca, enfermedad vasoespástica coronaria, hipertensión, hipertensión pulmonar, infarto de miocardio, angina, arritmias, hipertensión portal, varices y lesión de isquemia por reperfusión.
  9. 9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la fibrosis se selecciona entre el grupo que consiste en fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis de miocardio y fibrosis de piel.
  10. 10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad respiratoria se selecciona entre el grupo que consiste en asma bronquial, lesión pulmonar aguda, septicemia y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
    imagen4
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    imagen6
    imagen7
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