WO2013047701A1 - フェニル誘導体 - Google Patents

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phenoxy
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厚志 長縄
健介 久須美
和裕 大槻
哲也 関口
章人 角内
恒二 篠崎
山本　寛
重幸 野中
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小野薬品工業株式会社
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  • Sphingosine-1-phosphate [(2S, 3R, 4E) -2-amino-3-hydroxyoctadec-4-enyl-1-phosphate; hereinafter abbreviated as S1P. ] Is a lipid synthesized by intracellular sphingolipid turnover and extracellular sphingosine kinase action, and has been proposed to act as an intercellular signal transmitter and intracellular secondary signal transmitter. ing.
  • Non-Patent Document 1 SlP receptors increased and asthma etc. portal pressure (especially SlP 2 receptor) have been reported to be involved.
  • CTGF connective tissue growth factor
  • a compound having S1P 2 antagonistic activity a compound represented by the general formula (a) (Wherein R 1a , R 2a and R 3a represent a C1-8 alkyl group and the like; R 4a represents a hydrogen atom and the like; R 5a and R 6a are the same or different and represent a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, etc.
  • X a represents —NH—, —O—, —CH 2 — and the like; Y a represents —NH— and the like; Z a represents —CO— and the like.
  • W a represents —NH— and the like; ring A a represents an aryl group, a heteroaryl group, etc. (however, the definitions of the respective groups are extracted)) or a pharmaceutically acceptable salt thereof It has been disclosed that a salt specifically acts on the S1P 2 receptor and is useful as a therapeutic agent for fibrosis (see Patent Document 2).
  • a b represents an optionally substituted cyclic group
  • X b represents a single bond or a spacer having 1 to 3 atoms in the main chain
  • Y b represents a single bond or main chain atom
  • Z b represents a single bond or a main chain spacer of 1 to 3 atoms
  • B b represents a cyclic group which may have a substituent.
  • a compound having a piperidine skeleton (see Patent Document 3) and a compound having an azetidine skeleton (see Patent Document 4) are also known.
  • examples of the compound having a benzene skeleton in which two cyclic groups are substituted include, for example, the general formula (c) (Wherein P 1 c and P 2 c independently represent a bond, or C 1-3 alkyl; A c represents CH or N; B c represents CH or N; R 1 c represents hydrogen) , Amino, —NR 4 c —CO—Z c R 9 c R 13 c and the like; R 3 c is —C (NR 17 c ) NH 2 , or R 3 c is amino when A c is CH Also represents C 1-7 alkyl; R 10 c , R 14 c and R 15 c independently represent hydrogen, halogen, C 1-7 alkyl, etc .; Q c represents hydrogen or halogen; R 4 c represents Represents hydrogen or C 1-7 alkyl; Z c is a 5-12 membered saturated, partially saturated or aromatic ring and may be monocyclic or bicyclic; R 9
  • An object of the present invention is to find a compound having improved human S1P 2 antagonistic activity, which was insufficient with the compound described in Patent Document 3, and to provide a compound having further improved solubility as a pharmaceutical product.
  • the present inventors have intensively studied to find a compound having improved human S1P 2 antagonistic activity.
  • two cyclic groups, in particular, phenoxy groups are located at specific substitution positions. It was found that the introduced compound significantly improved human S1P 2 antagonistic activity compared with the compound described in Patent Document 3, and the present invention was completed.
  • R 1 (1) 1 to 5 substituents are C1 may be 1-8 alkyl group R 21, (2) 1-5 optionally substituted by R 21 C2 ⁇ 8 An alkenyl group, (3) a C2-8 alkynyl group optionally substituted with 1-5 R 21 , (4) a C1-4 alkyl group, a C1-4 haloalkyl group, a C1-4 alkoxy group, and a halogen atom
  • R 21 represents (1) a halogen atom
  • (2) —OR 22 wherein R 22 represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, or (3) a C1-4 haloalkyl group).
  • R 23 and R 24 each independently represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C1-4 alkyl group
  • R 31 and R 32 each independently represent (1) a hydrogen atom, or (2) a C1-4 alkyl group
  • R 2 represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, or (3) a C1-4 haloalkyl group
  • R 3 and R 4 are each independently (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a C1-4 haloalkyl group, (4) a C1-4 alkoxy group, (5) a hydroxyl group
  • ( 6) represents -L-CONR 6 R 7 , (7) -L-SO 2 R 8 , or (8) -L-COOR 9
  • R 5 represents (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, or (3) a C1-4 haloalkyl group
  • L is (1) a bond, formula (2) (Wherein
  • a 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be R 8 represents (1) a C1-4 alkyl group, (2) a C1-4 haloalkyl group, or (3) NR 10 R 11 R 9 represents (1) a hydrogen atom, or (2) a C1-8 alkyl group, R 10 and R 11 are each independently (1) a hydrogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) —CONR 15 R 16 , (4) —SO 2 NR 15 R 16 , (5) — Represents COR 17 or (6) -SO 2 R 17 , ring1 and ring2 each independently represent a 5- to 7-membered cyclic group; R 14 represents (1) a hydrogen atom or (2) a hydroxyl group, R 15 and R 16 each independently represent (1) a hydrogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, or (3) a 5-7 membered cyclic group, R 17 represents (1) a C1-4 alkyl group, or (2) a 5-7 membered cyclic group, M 1
  • R 1 is (1) a C1-8 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 R 21 , or (2) a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, a halogen atom, and trifluoro
  • R 2 is a hydrogen atom
  • ring1 and ring2 are each independently (1) benzene, (2) cyclohexane, or (3) a pyridine ring, [9] (1) 4- (2-Ethylbutyl) -N- ⁇ 3- [4- (ethylcarbamoyl) phenoxy] -5- (4-fluorophenoxy)
  • the compound of the present invention has a strong human S1P 2 antagonistic activity, it is useful for the treatment of S1P 2 mediated diseases such as diseases caused by vasoconstriction, fibrosis and the like.
  • 1 represents a powder X-ray diffraction spectrum chart of a crystal of the present compound (Example A).
  • 1 shows a differential scanning calorimetry (DSC) chart of a crystal of the present compound (Example A).
  • 1 represents a powder X-ray diffraction spectrum chart of a crystal of the present compound (Example B).
  • 1 shows a differential scanning calorimetry (DSC) chart of a crystal of the present compound (Example B).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction spectrum chart of a crystal of the present compound (Example C).
  • 1 represents a differential scanning calorimetry (DSC) chart of a crystal of the present compound (Example C).
  • examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the C1-8 alkyl group includes a linear or branched C1-8 alkyl group.
  • the C1-4 alkyl group includes linear or branched C1-4 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and the like.
  • a butyl group is mentioned.
  • the C1-4 haloalkyl group means a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, an iodomethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-chloroethyl group.
  • the C2-8 alkenyl group includes linear or branched C2-8 alkenyl groups such as vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, hexadienyl, heptenyl, heptadienyl, octenyl, Examples include octadienyl, 2-methylpropen-1-yl, 2-ethyl-1-buten-1-yl, 2-methylbuten-2-yl, or 2-methylpenten-2-yl.
  • the C2-4 alkenylene group includes an ethenylene, propenylene, or butenylene group.
  • the C2-8 alkynyl group includes a linear or branched C2-8 alkynyl group, such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, hexadiynyl, heptynyl, heptadiynyl, octynyl, Examples include octadiynyl or 3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl group.
  • the C1-4 alkoxy group includes, for example, a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, or tert-butoxy group.
  • the C3-7 carbocycle means a C3-7 monocyclic carbocycle, a carbocycle in which part or all of which may be saturated, such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane. , Cyclohexane, cycloheptane, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclobutadiene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, or a benzene ring.
  • the C5-7 carbocycle means a C5-7 monocyclic carbocycle, a carbocycle in which part or all of which may be saturated, such as cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane. , Cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, or a benzene ring.
  • the 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring is a partially or fully saturated 4- to 7-membered member containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • monocyclic heterocycles those that always contain one or more nitrogen atoms.
  • the 5- to 7-membered cyclic group means a C5-C7 carbocyclic ring and a 5- to 7-membered heterocyclic ring.
  • the C5-7 carbocycle has the same meaning as described above, and the 5- to 7-membered heterocycle includes a 5- to 7-membered unsaturated heterocycle and a 5- to 7-membered saturated heterocycle.
  • Examples of the 5- to 7-membered heterocycle include pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine , Tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydro Pyran, dihydrooxepin
  • R 1 is a C1-8 alkyl group optionally substituted by 1-5 R 21 , or a C1-4 alkyl group, a C1-4 haloalkyl group, a C1-4 alkoxy group, and a halogen atom.
  • C3-7 carbocyclic ring optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of atoms is preferable, branched C1-8 alkyl group, or halogen atom and trifluoromethyl group More preferred is a benzene, cyclopropane, cyclopentane, cyclohexane or cycloheptane ring optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of
  • the branched C1-8 alkyl group is preferably an isopropyl, isobutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, or 3-methylpentyl group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably a halogen atom or -L-COOR 9 .
  • R 4 is preferably a halogen atom or -L-COOR 9 .
  • R 5 is preferably a halogen atom or a C1-4 alkyl group.
  • ring1 is preferably a benzene, pyridine, or cyclohexane ring, and more preferably a benzene ring.
  • ring2 a benzene, pyridine, or cyclohexane ring is preferable, and a benzene ring is more preferable.
  • R 14 is preferably a hydroxyl group.
  • the bonding direction of each group is not particularly limited, but the right side of each group It is preferable that the bonding hand is bonded to ring1.
  • M 2 represents —C (O) O—, —CH 2 O—, or —C (O) NH—
  • the bonding direction of each group is not particularly limited, but the right side of each group It is preferable that the bonding hand is bonded to ring2.
  • M 1 is preferably —C (O) —, —O—, —S—, —C (O) O—, or —CH 2 O—, more preferably —O—.
  • M 2 is preferably —C (O) —, —O—, —S—, —C (O) O—, or —CH 2 O—, more preferably —O—.
  • the compound represented by the general formula (I) is preferable.
  • the compounds described in the examples are preferred as the preferred compounds, and (1) 4- (2-ethylbutyl) -N- ⁇ 3- [4- (ethylcarbamoyl) phenoxy] -5- (4- Fluorophenoxy) phenyl ⁇ -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide, (2) 4- [3- (4-fluorophenoxy) -5-( ⁇ [4- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-1- Piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) phenoxy] benzoic acid, (3) 4- (2-ethylbutyl) -N- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ 4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl) carbonyl ] Phenoxy ⁇ phenyl] -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide, (4) 2- ⁇ 4
  • alkyl groups include straight chain and branched chain.
  • geometric isomers in double bonds, rings and condensed rings E-form, Z-form, cis-form, trans-form
  • optical isomers due to the presence of asymmetric carbon atoms R, S-form, ⁇ , ⁇ configuration, Enantiomers, diastereomers
  • optically active substances having optical activity D, L, d, 1 form
  • polar forms high polar form, low polar form
  • optical isomers in the present invention may include not only 100% pure but also other optical isomers of less than 50%.
  • the compound represented by the general formula (I-1) is converted into a corresponding salt by a known method.
  • the salt is preferably water-soluble. Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine).
  • inorganic Acid salt hydroochloride, hydrobromide, hydroiodide,
  • the compound represented by the general formula (I-1) and a salt thereof can be converted into a solvate.
  • the solvate is preferably low toxic and water soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates with water and alcohol solvents (for example, ethanol).
  • the N-oxide form of the compound represented by the general formula (I-1) represents an oxidized nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I-1). Further, the N-oxide form of the compound represented by the general formula (I-1) may further be an alkali (earth) metal salt, ammonium salt, organic amine salt, or acid adduct salt.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I-1) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I-1) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in a living body.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I-1) when the compound represented by the general formula (I-1) has a hydroxyl group, the hydroxyl group was acylated, alkylated, phosphorylated or borated.
  • a compound for example, a compound in which the hydroxyl group of the compound of the present invention is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated, etc.
  • Compounds in which the carboxyl group of the compound shown is esterified and amidated eg, the carboxyl group of the compound shown by the general formula (I-1) is ethyl esterified, isopropyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, Dimethylaminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxy Ethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification,
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I-1) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • prodrugs of the compounds represented by the general formula (I-1) can be used under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, “Molecular Design”, pages 163-198. The compound may be changed to the compound represented by the general formula (I-1). Further, the compound represented by the general formula (I-1) is an isotope (for example, 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 35 S, 18 F, 36 Cl, 123 I, 125 I, etc.).
  • the compound of the present invention can be obtained by a known method, for example, the method described in Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) or the method shown in the Examples. It can manufacture by improving etc. suitably and using them in combination.
  • reaction 1 can be carried out by subjecting it to an etherification reaction using a compound represented by general formula (A) and a compound represented by general formula (II).
  • This etherification reaction is known, for example, an alkali metal in an organic solvent (N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.) Hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkali metal hydride (sodium hydride, etc.), alkaline earth metal hydroxide (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.), The reaction is carried out by reacting at 0-100 ° C. in the presence of a phosphate (potassium phosphate, etc.), a carbonate (cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • reaction 2 can be carried out by subjecting it to an etherification reaction in the same manner as in reaction 1 using the compound represented by general formula (B) and the compound represented by general formula (III). .
  • the reaction 3 can be performed by subjecting the compound represented by the general formula (C) to a reduction reaction of a nitro group.
  • This reduction reaction of the nitro group is known and is performed, for example, by the following method.
  • solvent ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol type (methanol, ethanol, etc.), benzene type (benzene, toluene, etc.), ketone type (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitrile type (Acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof], hydrogenation catalyst (palladium-carbon, palladium black, palladium, palladium hydroxide, platinum dioxide) Acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, hypochlorous acid, boric acid, tetrafluoroboric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid) in the presence of platinum-carbon, nickel, Raney
  • the reaction 4 is known, and using the compound represented by the general formula (D) and the compound represented by the general formula (IV), for example, the compound represented by the general formula (IV) is converted into a base.
  • the compound represented by the general formula (IV) is converted into a base.
  • an organic solvent chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the compound represented by the general formula (IV) can be prepared by using an alkaline aqueous solution (sodium hydrogen carbonate solution, sodium hydroxide solution, etc.) in an organic solvent (ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran, etc.) and the general formula (D) and 0. It can also be carried out by reacting at ⁇ 40 ° C.
  • an alkaline aqueous solution sodium hydrogen carbonate solution, sodium hydroxide solution, etc.
  • organic solvent ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • the reaction 5 is known, and the compound represented by the general formula (E) and the compound represented by the general formula (V) are used as a base.
  • the compound represented by the general formula (V) and an organic solvent N, N-dimethylacetamide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 ° C. to reflux temperature.
  • a deprotection reaction when a protecting group is present in the compound represented by each general formula, for example, when R 3 or R 4 is protected, a deprotection reaction can be performed as necessary. .
  • This deprotection reaction of the protecting group is known and can be carried out by the following method. For example, (1) deprotection reaction by alkaline hydrolysis, (2) deprotection reaction under acidic conditions, (3) deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) silyl group deprotection reaction, (5) metal Deprotection reaction to be used, (6) Deprotection reaction using a metal complex, and the like.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out by using, for example, an alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide) in an organic solvent (for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), Performed at 0 to 40 ° C. using an alkaline earth metal hydroxide (eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), an aqueous solution thereof, or a mixture thereof. It is.
  • an alkali metal hydroxide for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide
  • organic solvent for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions is carried out by using, for example, an organic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid) in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, anisole, etc.). , Methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.), or inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.), the presence of 2,2,2-trifluoroethanol
  • an organic acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid
  • organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, anisole, etc.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is, for example, a solvent (eg, ether type (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol type (eg, methanol, ethanol, etc.), benzene type (eg, Benzene, toluene, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or their 2
  • a catalyst for example, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.
  • a catalyst for example, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel,
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out at 0 to 40 ° C. using tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (for example, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.).
  • an organic acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.
  • an inorganic acid eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • a mixture thereof eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.
  • the deprotection reaction using a metal is carried out in the presence of powdered zinc in an acidic solvent (for example, acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixed solution thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran), for example. If necessary, it is carried out at 0 to 40 ° C. while applying ultrasonic waves.
  • an acidic solvent for example, acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixed solution thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran
  • the deprotection reaction using a metal complex is performed by, for example, trapping reagent in an organic solvent (eg, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • an organic solvent eg, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • Electrode Eg, tributyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, diethylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids eg, acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • organic acid salts eg, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • Metal complexes for example, tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (dichloride), in the presence or absence of phosphine reagents (for example, triphenylphosphine) in the presence of sodium, potassium 2-ethylhexanoate, etc.
  • Triphenylphosphine Radium (II), palladium (II), with tris (triphenylphosphine) rhodium (I) etc.), carried out at 0-40 ° C..
  • the deprotection reaction can be performed by a method described in, for example, T. W. Greene, Protective Groups, Organic, Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • hydroxyl protecting groups include methyl, trityl, methoxymethyl (MOM), 1-ethoxyethyl (EE), methoxyethoxymethyl (MEM), 2-tetrahydropyranyl (THP), and trimethylsilyl.
  • TMS triethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group pivaloyl group
  • benzoyl group benzyl (Bn) group
  • examples include a p-methoxybenzyl group, an allyloxycarbonyl (Alloc) group, and a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc) group.
  • amino-protecting groups include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group, trifluoroacetyl group , 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group and the like.
  • the protecting group for the hydroxyl group and amino group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated other than those described above.
  • those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 are used.
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the toxicity of the compound of the present invention is sufficiently low and can be used safely as a pharmaceutical product.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has S1P 2 antagonistic activity, it is useful as a preventive and / or therapeutic agent for S1P 2 mediated diseases.
  • the SlP 2 mediated diseases diseases caused by vasoconstriction, fibrosis, respiratory diseases, arteriosclerosis, peripheral arterial occlusive disease, retinopathy, glaucoma, age-related macular degeneration, nephritis, diabetes mellitus, dyslipidemia , Hepatitis, cirrhosis, liver failure, neuropathy, rheumatoid arthritis, wound, pain, urticaria, systemic lupus erythematosus (SLE), cancer and the like.
  • diseases caused by vasoconstriction include cerebral vasospasm disease, cardiovascular vasospasm disease, coronary vasospasm disease, hypertension, pulmonary hypertension, myocardial infarction, angina, arrhythmia, portal hypertension Varicose veins, ischemia-reperfusion injury and the like.
  • examples of fibrosis include pulmonary fibrosis, liver fibrosis, renal fibrosis, myocardial fibrosis, dermal fibrosis and the like.
  • respiratory diseases include bronchial asthma, acute lung injury, sepsis, chronic obstructive pulmonary disease and the like.
  • the compound of the present invention 1) complementing and / or enhancing the prophylactic and / or therapeutic effect of the compound, It may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs in order to 2) improve the kinetics / absorption of the compound, reduce the dose, and / or 3) reduce the side effects of the compound.
  • the concomitant drug of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination drug containing both components in one preparation, or may be administered in separate preparations.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration with a time difference may be such that the compound of the present invention is administered first and the other drug may be administered later, or the other drug may be administered first and the compound of the present invention may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • the disease that exerts a preventive and / or therapeutic effect by the above concomitant drug is not particularly limited as long as it is a disease that complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention.
  • Examples of other drugs for complementation and / or enhancement of preventive and / or therapeutic effects on diseases caused by vasoconstriction of the compounds of the present invention include, for example, calcium antagonists, thrombolytic agents, thromboxane synthase inhibitors, Endothelin antagonist, antioxidant, radical scavenger, PARP inhibitor, astrocyte function improving agent, Rho kinase inhibitor, angiotensin II antagonist, angiotensin converting enzyme inhibitor, diuretic, phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, prostagland
  • Examples thereof include gins (hereinafter sometimes abbreviated as PG or PGs), aldosterone antagonists, endothelin antagonists, prostacyclin preparations, nitrates, ⁇ -blockers, or vasodilators.
  • Examples of other drugs for complementation and / or enhancement of the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention on fibrosis include, for example, steroid drugs, immunosuppressive drugs, TGF- ⁇ inhibitors, PDE5 inhibitors and the like. .
  • Examples of other drugs for complementation and / or enhancement of the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention on respiratory diseases include, for example, PDE4 inhibitors, steroid drugs, ⁇ agonists, leukotriene receptor antagonists, thrombosis Xanthine synthase inhibitor, thromboxane A2 receptor antagonist, mediator release inhibitor, antihistamine, xanthine derivative, anticholinergic agent, cytokine inhibitor, PGs, forskolin preparation, elastase inhibitor, metalloprotease inhibitor, An expectorant or antibiotic.
  • PDE4 inhibitors steroid drugs, ⁇ agonists, leukotriene receptor antagonists, thrombosis Xanthine synthase inhibitor, thromboxane A2 receptor antagonist, mediator release inhibitor, antihistamine, xanthine derivative, anticholinergic agent, cytokine inhibitor, PGs, forskolin preparation, elastase inhibitor, metalloprotease inhibitor
  • calcium antagonists examples include nifedipine, benidipine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, verapamil hydrochloride, nisoldipine, nitrendipine hydrochloride, bepridil hydrochloride, amlodipine besylate, lomelidine hydrochloride, efonidipine hydrochloride, and the like.
  • thrombolytic agent examples include alteplase, urokinase, tisokinase, nasarplase, nateplase, tissue plasminogen activator, pamiteplase, and monteplase.
  • Examples of the thromboxane synthase inhibitor include ozagrel hydrochloride and imitrodast sodium.
  • Examples of the radical scavenger include radicut and the like.
  • Examples of the PARP inhibitor include 3-aminobenzamide, 1,3,7-trimethylxanthine, PD-141076, PD-141703, and the like.
  • Examples of the astrocyte function improving drug include ONO-2506.
  • Rho kinase inhibitors examples include fasudil hydrochloride and the like.
  • angiotensin II antagonists examples include losartan, candesartan, valsartan, irbesartan, olmesartan, telmisartan, and the like.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors examples include alacepril, imidapril hydrochloride, quinapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, delapril hydrochloride, benazepril hydrochloride, captopril, trandolapril, perindopril erbumine, enalapril maleate, and lisinopril.
  • diuretics examples include mannitol, furosemide, acetazolamide, dichlorophenamide, metazolamide, trichloromethiazide, mefluside, spironolactone, aminophylline and the like.
  • PDE4 inhibitors include, for example, rolipram, siromilast, Bay 19-8004, NIK-616, roflumilast, cypamfilin, atizolam, SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, ONO-6126, D-4396, IC-485 and the like.
  • Examples of prostaglandins include PG receptor agonists or PG receptor antagonists.
  • Examples of the PG receptor include PGE receptor (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptor (DP, CRTH2), PGF receptor (FP), PGI receptor (IP) or thromboxane receptor (TP). Etc.
  • aldosterone antagonists include drospirenone, mercyrapone, potassium canrenoate, canrenone, eplerenone, ZK-91587 and the like.
  • prostacyclin preparations include trebrostinil sodium, evobrostenol sodium, beraprost sodium, and the like.
  • nitric acid drug examples include amyl nitrite, nitroglycerin, isosorbide nitrate and the like.
  • Examples of ⁇ -blockers include alprenolol hydrochloride, bupranolol hydrochloride, bufetrol hydrochloride, coxprenolol hydrochloride, atenolol, bisoprolol fumarate, betaxolol hydrochloride, bevantolol hydrochloride, metoprolol tartrate, acebutolol hydrochloride, ceriprolol hydrochloride, nipradilol, Examples include tilisolol hydrochloride, nadolol, propranolol hydrochloride, indenolol hydrochloride, carteolol hydrochloride, pindolol, bunitrolol hydrochloride, landiolol hydrochloride, esmolol hydrochloride, arotinolol hydrochloride, carvedilol, timolol maleate and the like.
  • vasodilator examples include diltiazem hydrochloride, trimetazidine hydrochloride, dipyridamole, etanophene hydrochloride, dilazep hydrochloride, trapidil, and nicorandil.
  • cortisone acetate for example, cortisone acetate, hydrocortisone, hydrocortisone sodium phosphate, hydrocortisone sodium succinate, fludrocortisone acetate, prednisolone, prednisolone acetate, prednisolone sodium succinate, prednisolone butyl acetate, prednisolone phosphate Sodium, halopredon acetate, methylprednisolone acetate, methylprednisolone acetate, methylprednisolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, triamcinolone acetonide, dexamethasone, dexamethasone acetate, dexamethasone sodium phosphate, dexamethasone palmitate, paramethasone acetate, betamethasone acetate, etc.
  • inhaled steroids examples include beclomethasone propionate, fluticasone propionate, budesonide, flunisolide, triamcinolone, ST-126P, ciclesonide, dexamethasone paromithionate, mometasone furan carbonate, plasterone sulfonate, deflazacote, methylprednisolone Examples include butanate and methylprednisolone sodium succinate.
  • immunosuppressive drugs include azathioprine, mizoribine, methotrexate, mycophenolate mofetil, cyclophosphamide, cyclosporin A, tacrolimus, sirolimus, everolimus, prednisolone, methylprednisolone, orthoclone OKT3, anti-human lymphocyte globulin, deoxyspergaline Etc.
  • PDE5 inhibitors examples include sildenafil, tadalafil, vardenafil, udenafil and the like.
  • ⁇ agonists include, for example, fenoterol hydrobromide, salbutamol sulfate, terbutaline sulfate, formoterol fumarate, salmeterol xinafoate, isoproterenol sulfate, orciprenaline sulfate, chlorprenalin sulfate, epinephrine, trimethquinol hydrochloride, sulfuric acid Hexoprenaline mesyl hydrochloride, procaterol hydrochloride, tulobuterol hydrochloride, tulobuterol hydrochloride, pyrbuterol hydrochloride, clenbuterol hydrochloride, mabuterol hydrochloride, ritodrine hydrochloride, bambuterol, dopexamine hydrochloride, meladrin tartrate, AR-C68397, levosalbutamol, R, R-formoterol, KUR-
  • leukotriene receptor antagonists examples include pranlukast hydrate, montelukast, zafirlukast, seratrodast and the like.
  • thromboxane A2 receptor antagonist examples include seratrodast, ramatroban, domitroban calcium hydrate and the like.
  • mediator release inhibitor examples include tranilast, sodium cromoglycate, amlexanox, repirinast, ibudilast, dazanolast, pemirolast potassium and the like.
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, astemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fexofenadine, loratadine, desloratadine, Kolopatadine hydrochloride, TA -427, ZCR-2060, NIP-530, mometasone furoate, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, acribastine and the like.
  • Examples of xanthine derivatives include aminophylline, theophylline, doxophilin, cypamphylline, diprofylline and the like.
  • Examples of the anticholinergic agent include ipratropium bromide, oxitropium bromide, flutropium bromide, cimetromium bromide, temiverine, tiotropium bromide, levatropeate and the like.
  • cytokine inhibitors include suplatast tosylate and the like.
  • elastase inhibitor examples include ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665 and the like.
  • expectorants include ammonia fennel, sodium bicarbonate, bromhexine hydrochloride, carbocysteine, ambroxol hydrochloride, ambroxol hydrochloride sustained release agent, methylcysteine hydrochloride, acetylcysteine, L-ethylcysteine hydrochloride, tyloxapol, etc. Is mentioned.
  • Antibiotics include, for example, cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netilmicyl sulfate, sisomicin sulfate, ceftibbutene, PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, cephethatopivoxil hydrochloride Etc.
  • inhaled antibiotics include PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, cefetamethopivoxil hydrochloride, and the like.
  • the concomitant drugs combined with the compound of the present invention include not only those found so far but also those found in the future.
  • the compound of the present invention is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • oral preparations include liquids for internal use (for example, elixirs, syrups, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions), solid preparations for internal use (for example, tablets (sublingual tablets, buccal cavity) Disintegrating tablets), pills, capsules (including hard capsules, soft capsules, gelatin capsules, and microcapsules), powders, granules, and troches.
  • parenteral agents examples include liquids (eg, injections (subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, drops, etc.), eye drops (eg, aqueous eye drops (aqueous eye drops) Liquid, aqueous suspension ophthalmic solution, viscous ophthalmic solution, solubilized ophthalmic solution, etc.), non-aqueous ophthalmic solution (non-aqueous ophthalmic solution, non-aqueous suspension ophthalmic solution, etc.))), and external preparations (eg, ointment (eye ointment) Etc.), ear drops and the like. These preparations may be release control agents such as immediate-release preparations and sustained-release preparations. These preparations can be produced by a known method, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • Oral liquids for oral use are produced, for example, by dissolving, suspending or emulsifying active ingredients in diluents (eg, purified water, ethanol or a mixture thereof) generally used.
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • the solid preparation for internal use as an oral preparation includes, for example, an active ingredient as an excipient (for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), a binder (for example, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, aluminum metasilicate). Magnesium oxide, etc.), disintegrating agents (eg, calcium calcium glycolate), lubricants (eg, magnesium stearate), stabilizers, solubilizing agents (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc. According to the formulation. Moreover, you may coat
  • an active ingredient as an excipient for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • a binder for example, hydroxy
  • an ointment is manufactured by kneading or melting an active ingredient in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters for example, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • waxes E.g., beeswax, whale wax, ceresin, etc.
  • surfactants e.g., polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.
  • higher alcohols e.g., cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • silicone oils e.g., Dimethylpolysiloxane, etc.
  • hydrocarbons eg, hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.
  • glycols eg, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene
  • glycols e
  • the parenteral injection includes solutions, suspensions, emulsions and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used, for example, by dissolving, suspending or emulsifying an active ingredient in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (for example, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifying agent, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • the compound of the present invention or the concomitant agent of the compound of the present invention and another drug for the above purpose is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • the dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually orally administered once to several times a day in the range of 1 ng to 1000 mg per adult per dose. Or administered parenterally once or several times a day in the range of 0.1 ng to 10 mg per adult, or continuously administered intravenously in the range of 1 hour to 24 hours per day.
  • an amount smaller than the above dosage may be sufficient, or administration may be necessary beyond the range.
  • the point of separation by chromatography and the solvent in parentheses shown in TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the parentheses shown in the NMR part indicate the solvent used for the measurement.
  • the compound name used in this specification is generally a computer program for naming according to the rules of IUPAC, ACD / Name (registered trademark) of Advanced Chemistry Development, or according to the IUPAC nomenclature. It is named.
  • Example 1 Methyl [4- (benzyloxy) phenyl] acetic acid Methyl (4-hydroxyphenyl) acetic acid (202 g) and potassium carbonate (233 g) were added to a 3 L eggplant flask at room temperature, and N, N-dimethylacetamide (DMA ) (1 L). Benzyl chloride (117 mL) was added and stirred at room temperature. Thereafter, the mixture was heated to 60 ° C. and stirred for 16 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, diluted with methyl tert-butyl ether (MTBE) (1.3 L), water (3 L) was added, and the organic layer was extracted.
  • MTBE methyl tert-butyl ether
  • Example 2 Methyl 2- [4- (benzyloxy) phenyl] -2-methylpropanoate
  • the compound (66.5 g) prepared in Example 1 was added to a 1 L four-necked flask in an argon atmosphere, and tetrahydrofuran was added. Dissolved in (THF) (260 mL). Cool to ⁇ 10 ° C. and maintain a solution of methyl iodide (8.1 mL) and 1.53 M potassium tert-butoxide (85 mL) in THF, and maintain the internal temperature of the reaction solution at ⁇ 10 ° C. to ⁇ 7.5 ° C. And added in order. This operation was repeated 8 times.
  • Example 3 Methyl 2- (4-hydroxyphenyl) -2-methylpropanoate Under an argon atmosphere, a compound (72.0 g) of methanol (420 mL) prepared in Example 2 in a 2 L eggplant flask and ethyl acetate ( 150 mL) of mixed solution was added. After purging with argon, 20% palladium on carbon (7.60 g) was added. Degassed and filled with hydrogen gas. Stir vigorously at room temperature for 4 hours. The reaction system was purged with argon, filtered through celite, and washed with ethyl acetate.
  • Example 4 Methyl 2- [4- (3-fluoro-5-nitrophenoxy) phenyl] -2-methylpropanoate
  • the compound prepared in Example 3 in a 500 mL eggplant flask under an argon atmosphere at room temperature (41. 1 g) and potassium phosphate (81.5 g) were added.
  • 1,3-Difluoro-5-nitrobenzene (30.6 g) dissolved in DMA (128 mL) was added to the reaction system and stirred. Thereafter, the mixture was heated to 70 ° C. and stirred for 6.5 hours.
  • the reaction solution was allowed to cool to room temperature, diluted with MTBE (150 mL), and ice water (150 mL) was added and stirred.
  • Example 5 Methyl 2- ⁇ 4- [3- (4-fluorophenoxy) -5-nitrophenoxy] phenyl ⁇ -2-methylpropanoate Prepared as in Example 4 in a 500 mL eggplant flask under argon atmosphere at room temperature. The compound (64 g), 4-fluorophenol (40 g) and potassium phosphate (102 g) were added and dissolved in DMA (130 mL) and stirred. The mixture was then heated to 100 ° C. and stirred for 10 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, diluted with MTBE (200 mL), and ice water (400 mL) was added and stirred.
  • Example 6 Methyl 2- ⁇ 4- [3-amino-5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] phenyl ⁇ -2-methylpropanoate
  • the compound prepared in Example 5 in a 500 mL eggplant flask under an argon atmosphere ( 53.6 g) was added, and a mixed solution of methanol (50 mL) and ethyl acetate (175 mL) was added. After heating until dissolution and purging with argon, 5% palladium on carbon (10.8 g) was added. Degassed and filled with hydrogen gas. Stir vigorously at room temperature for 3 hours. The reaction system was purged with argon, filtered through celite, and washed with ethyl acetate.
  • Example 7 Methyl 2- ⁇ 4- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(2,2,2-trichloroethoxy) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ -2-methylpropanoate
  • sodium hydrogen carbonate (18.6 g) was added to the compound prepared in Example 6 (43.9 g) in a 500 mL eggplant flask and dissolved in ethyl acetate (111 mL). After cooling to 0 ° C., 2,2,2-trichloroethyl chloroformate (15.7 mL) was slowly added dropwise over 15 minutes so that the internal temperature did not exceed 10 ° C.
  • Example 8 Methyl 2- ⁇ 4- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ -2-methylprop Noate
  • the compound (26.6 g) prepared in Example 7 was dissolved in DMA (31 mL), and 4-isobutyl-4-piperidinol (9.53 g) was added and stirred. . Thereafter, the mixture was heated to 90 ° C. and stirred for 2 hours.
  • Example 9 2- ⁇ 4- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ -2-methylpropanoic acid
  • the compound prepared in Example 8 (24.8 g) was dissolved in a mixed solution of methanol (150 mL) and THF (150 mL) in a 1 L eggplant flask and stirred. Thereafter, the mixture was heated to 45 ° C., 1N aqueous sodium hydroxide solution (107 mL) was slowly added, and the mixture was stirred at 45 ° C. overnight. 2N aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added.
  • Examples 9 (1) to 9 (64) 1,3-difluoro-5-nitrobenzene, the compound prepared in Example 3 or a corresponding phenol derivative, 4-fluorophenol or a corresponding phenol derivative, 2,2,2-trichloroethyl chloroformate , And 4-isobutyl-4-piperidinol or a corresponding piperidine derivative instead, Example 4 ⁇ Example 5 ⁇ Example 6 ⁇ Example 7 ⁇ Example 8 ⁇ Operation for the same purpose as Example 9 To give the following example compounds.
  • Example 9 4- [3-( ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 (2) 4- [3-( ⁇ [4- (4-Bromophenyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 (3) 4- [3- (4-Fluorophenoxy) -5-( ⁇ [4- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 4- [3- (4-Chlorophenoxy) -5-( ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 (5) 4- [3-( ⁇ [4- (2-Ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- (4-methoxyphenoxy) phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 (6) 4- [3- (3,4-difluorophenoxy) -5-( ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 (7) 4- [3-( ⁇ [4- (2-Ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- (4-methylphenoxy) phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 4- ⁇ 3-( ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] phenoxy ⁇
  • Benzoic acid TLC: Rf 0.26 (dichloromethane: methanol 10: 1); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 8.09-7.97 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.45 (t, 1H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.39-3.17 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 4H), 1.45-1.26 (m, 9H), 0.84 (t, 6H).
  • Example 9 2-chloro-4- [3-( ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy]
  • Example 9 4- [3- (cyclohexyloxy) -5-( ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 4- [3- (2-Chlorophenoxy) -5-( ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 (12) 4- [3- (3-Chlorophenoxy) -5-( ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 (13) : ⁇ 4- [3-( ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 9 4- [3- (2,4-difluorophenoxy) -5-( ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 4- [3-( ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] -2-hydroxy Benzoic acid
  • Example 9 4- [3-( ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] -3-fluoro Benzoic acid
  • Example 9 (17) ⁇ 4- [3-( ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] -2- Fluorophenyl ⁇ acetic acid
  • Example 9 4- [3- (4-Fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 (19) 4- [3-( ⁇ [4- (2-Ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- (4-fluorobenzoyl) phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 (20) : 2- ⁇ 4- [3-( ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] phenyl ⁇ -2-Methylpropanoic acid
  • Example 9 2-chloro-4- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] benzoic acid
  • 1 H-NMR CDCl 3 + CD 3 OD: ⁇ 7.69 (d, 1H), 7.20-6.84 (m, 9H), 6.26 (t, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.23 (m, 2H) , 1.87 (m, 1H), 1.66-1.48 (m, 4H), 1.37 (d, 2H), 0.95 (d, 6H).
  • Example 9 4- [3- (4-Fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] -2-methylbenzoic acid
  • 1 H-NMR CDCl 3 + CD 3 OD: ⁇ 7.81 (d, 1H), 7.18-6.78 (m, 8H), 6.24 (t, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.23 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.68-1.48 (m, 4H), 1.40 (d, 2H), 0.95 (d, 6H).
  • Example 9 3-fluoro-4- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 4- [3- (4-Fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] -2-methoxybenzoic acid
  • Example 9 (26) : 2- ⁇ 4- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ propanoic acid
  • Example 9 (27) : ⁇ 2-Fluoro-4- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 9 (28) : ⁇ 4- [3- (4-Fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 9 (30) : ⁇ 2-fluoro-4- [3- (4-fluorophenoxy) -5-( ⁇ [4- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) Phenoxy] phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 9 4- [3- (2,4-difluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 (33) : ⁇ 4- [3- (2,4-difluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 9 2-chloro-4- [3- (2,4-difluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 (35) : ⁇ 4- [3- (2,4-difluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] -2-fluorophenyl ⁇
  • Acetic acid TLC: Rf 0.56 (dichloromethane: methanol 8: 2); 1 H-NMR (CD 3 OD): ⁇ 7.16-7.33 (m, 2H), 7.11 (ddd, 1H), 6.92-7.03 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.72-6.82 (m, 2H ), 6.24 (t, 1H), 3.80 (dt, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.16-3.29 (m, 2H), 1.77-1.95 (m, 1H), 1.43-1.67 (m, 4H), 1.38 (d, 2H) 0.97 (d, 6H).
  • Example 9 4- [3- (4-Fluorophenoxy) -5-( ⁇ [4-hydroxy-4- (3-pentanyl) -1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 (2E) -3- ⁇ 4- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇
  • Example 9 3- ⁇ 4- [3- (4-Fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ propanoic acid
  • Example 9 (41) : ⁇ 4- [3- (4-fluorophenoxy) -5-( ⁇ [4-hydroxy-4- (3-pentanyl) -1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) phenoxy] phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 9 2-chloro-4- [3- (4-fluorophenoxy) -5-( ⁇ [4-hydroxy-4- (3-pentanyl) -1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) phenoxy]
  • Example 9 4- [3- (3,4-difluorophenoxy) -5-( ⁇ [4-hydroxy-4- (3-pentanyl) -1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 2-chloro-4- [3- (3,4-difluorophenoxy) -5-( ⁇ [4-hydroxy-4- (3-pentanyl) -1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) Phenoxy] benzoic acid
  • Example 9 (26) : 2- ⁇ 4- [3- (3,4-difluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ - 2-methylpropanoic acid
  • Example 9 (47) : 4- [3- (3,4-difluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] -3-fluorobenzoic acid
  • Example 9 (48) ⁇ 4- [3- (3,4-difluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] -2-fluorophenyl ⁇
  • Acetic acid TLC: Rf 0.72 (dichloromethane: methanol 3: 1);
  • Example 9 (50) : ⁇ 4- [3-( ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] phenoxy ⁇ acetic acid
  • Example 9 2- ⁇ 4- [3- (4-fluorophenoxy) -5-( ⁇ [4-hydroxy-4- (3-methylbutyl) -1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) phenoxy] phenyl ⁇ -2-Methylpropanoic acid
  • Example 9 2- (4- ⁇ 3-[(4,4-difluorocyclohexyl) oxy] -5- ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ Amino) phenoxy ⁇ phenyl) -2-methylpropanoic acid
  • Example 9 2- ⁇ 4- [3 - ( ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- (2-fluorophenoxy) phenoxy] phenyl ⁇ -2-Methylpropanoic acid
  • Example 9 2- ⁇ 4- [3-( ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- (2-methylphenoxy) phenoxy] phenyl ⁇ -2-Ethylpropanoic acid
  • Example 9 2- ⁇ 4- [3- ⁇ [(4-cyclopentyl-4-hydroxy-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] phenyl ⁇ -2- Methyl propanoic acid
  • Example 9 2- ⁇ 4- [3- ⁇ [(4-cyclohexyl-4-hydroxy-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] phenyl ⁇ -2- Methyl propanoic acid
  • Example 9 2- ⁇ 3- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenoxy ⁇ -2- Methyl propanoic acid
  • Example 9 2- ⁇ 3- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ -2- Methyl propanoic acid
  • Example 9 2- [4- (3-[(4,4-difluorocyclohexyl) oxy] -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy) Phenyl] -2-methylpropanoic acid
  • Example 9 2- ⁇ 3-Fluoro-4- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ -2-Methylpropanoic acid
  • Example 9 N- ⁇ 3- (4-fluorophenoxy) -5-[(6-isopropyl-3-pyridinyl) oxy] phenyl ⁇ -4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinecarboxamide
  • Example 9 2- ⁇ 4- [3- ⁇ [(4-cyclopentyl-4-hydroxy-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] phenoxy ⁇ -2- Methyl propanoic acid
  • Example 9 2- ⁇ 4- [3- ⁇ [(4-cyclopentyl-4-hydroxy-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] -2-fluorophenyl ⁇ -2-Methylpropanoic acid
  • Example 10 1-Fluoro-3- (4-fluorophenoxy) -5-nitrobenzene
  • 4-fluorophenol (18.5 g)
  • 1,3-difluoro-5-nitrobenzene (25.0 g)
  • Cesium carbonate (15.3 g) was added to the reaction system and stirred. Thereafter, the mixture was heated to 50 ° C. and stirred for 3 hours, heated to 65 ° C. and stirred for 1 hour, further heated to 85 ° C. and stirred for 1 hour.
  • the reaction solution was allowed to cool to room temperature, diluted with ethyl acetate, and water was added to extract the organic layer.
  • Example 11 1- (4-Fluorophenoxy) -3- (4-iodophenoxy) -5-nitrobenzene
  • 4-iodophenol (44.4 g) was added to a 300 mL three-necked flask, and then DMA ( Compound (34.9 g) prepared in Example 10 dissolved in 140 mL) and potassium phosphate (59.2 g) were added, and the atmosphere was replaced with argon. Thereafter, it was heated to 105 ° C. and stirred for 7 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, water was added, and the organic layer was extracted.
  • Example 12 Methyl 1- ⁇ 4- [3- (4-Bromophenoxy) -5-nitrophenoxy] phenyl ⁇ cyclopropanecarboxylate Zinc (87 mg) in a 100 mL three neck flask at room temperature under argon atmosphere. Lithium chloride (37.6 mg) and chlorotrimethylsilane (TMSCl) (11.3 ⁇ L) were sequentially added to a dimethoxyethane (DME) (1.0 mL) solution. The mixture was heated to 75 ° C., methyl 1-bromocyclopropanecarboxylate was added dropwise, and the mixture was further stirred at 75 ° C. for 2 hours (this solution was taken as one solution).
  • DME dimethoxyethane
  • N-methyl-2-pyrrolidone (1.0 mL) was added at room temperature, followed by degassing and argon sealing.
  • Bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0) (Pd (t-Bu 3 P) 2 ) (23 mg) was added thereto, and after stirring for 10 minutes, the compound prepared in Example 11 (200 mg) was added. .
  • the mixture was heated to 95 ° C., and the 1 liquid prepared above was added dropwise over 30 minutes. The mixture was further stirred at 95 ° C. for 1.5 hours.
  • the reaction solution was allowed to cool, diluted with ethyl acetate, and filtered through celite.
  • Example 13 1- ⁇ 4- [3- (4-Fluorophenoxy) -5-( ⁇ [4-hydroxy-4- (3-pentanyl) -1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) phenoxy] phenyl ⁇ cyclopropane carboxylic acid Using the compound prepared in Example 12 (22.4 g), 2,2,2-trichloroethyl chloroformate, and 4- (2-ethylbutyl) -4-piperidinol instead of 4-isobutyl-4-piperidinol The title compound (12.0 g) having the following physical data was obtained by subjecting the same procedure as in Example 6 to Example 7 to Example 8 to Example 9.
  • Example 13 (1) to Example 13 (8) 1,3-difluoro-5-nitrobenzene, 4-iodophenol or its corresponding phenol derivative, 4-fluorophenol or its corresponding phenol derivative, 2,2,2-trichloroethyl chloroformate, methyl 1 Similar to Example 10 ⁇ Example 11 ⁇ Example 12 ⁇ Example 13 using bromocyclopropanecarboxylate or its corresponding bromide and 4-isobutyl-4-piperidinol or its corresponding piperidine derivative The following example compounds were obtained by subjecting to the intended operation.
  • Example 13 (3) 1- ⁇ 4- [3- (3,4-difluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ cyclo Propanecarboxylic acid
  • Example 13 (5) 1- ⁇ 4- [3- (2,4-difluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ cyclo Propanecarboxylic acid
  • Example 14 N- [3- (4-carbamoylphenoxy) -5- (4-fluorophenoxy) phenyl] -4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • the corresponding phenol derivative instead of 4-iodophenol, 4-fluorophenol, 2,2,2-trichloroethyl chloroformate, and 4-isobutyl-4-piperidinol
  • 4- (2-ethylbutyl) -4-piperidinol the following physical property values are obtained by subjecting to the same purpose operation as Example 10 ⁇ Example 11 ⁇ Example 6 ⁇ Example 7 ⁇ Example 8. The title compound was obtained.
  • Examples 14 (1) -14 (30) 1,3-difluoro-5-nitrobenzene, corresponding phenol derivative instead of 4-iodophenol, 4-fluorophenol or equivalent phenol derivative, 2,2,2-trichloroethyl chloroformate, and 4-
  • the corresponding piperidine derivative in place of isobutyl-4-piperidinol, the following examples are used by subjecting the same objective operation as in Example 10 ⁇ Example 11 ⁇ Example 6 ⁇ Example 7 ⁇ Example 8. A compound was obtained.
  • Example 14 4- (2-ethylbutyl) -N- ⁇ 3- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] phenyl ⁇ -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 14 (2) 5- [3-( ⁇ [4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] -2-pyridine
  • Example 14 N- [3- (4-carbamoylphenoxy) -5- (4-fluorophenoxy) phenyl] -4- (4-chlorophenyl) -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • 1 H-NMR CDCl 3 + CD 3 OD: ⁇ 7.78 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 6H), 7.06-7.01 (m, 4H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.33 ( t, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
  • Example 14 N- [3- (4-carbamoylphenoxy) -5- (4-fluorophenoxy) phenyl] -4- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • 1 H-NMR (CDCl 3 + CD 3 OD): ⁇ 7.78 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.06-6.85 (m, 7H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.33 ( t, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
  • Example 14 (6) N- ⁇ 3-[(2,6-dimethyl-3-pyridinyl) oxy] -5- (4-fluorophenoxy) phenyl ⁇ -4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy- 1-piperidinecarboxamide
  • Example 14 (7) 4- (2-ethylbutyl) -N- [3- (4-fluorophenoxy) -5- (4-sulfamoylphenoxy) phenyl] -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 14 4- (4-Bromophenyl) -N- [3- (4-fluorophenoxy) -5- (4-sulfamoylphenoxy) phenyl] -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 14 (9) 4- (4-bromophenyl) -N- ⁇ 3- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] phenyl ⁇ -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 14 (10) : N- ⁇ 3- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] phenyl ⁇ -4-hydroxy-4- [4- (trifluoromethyl) phenyl]- 1-piperidinecarboxamide
  • Example 14 (11) : N- [3- (4-carbamoyl-3-methylphenoxy) -5- (4-fluorophenoxy) phenyl] -4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 14 (12) N- [3- (2-carbamoylphenoxy) -5- (4-fluorophenoxy) phenyl] -4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 14 N- [3- (4-carbamoylphenoxy) -5- (4-fluorophenoxy) phenyl] -4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinecarboxamide
  • Example 14 (15) : N- [3- (4-fluorophenoxy) -5- (4-sulfamoylphenoxy) phenyl] -4- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 14 (16) : N- ⁇ 3- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] phenyl ⁇ -4- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 14 (17) N- [3- (4-carbamoylphenoxy) -5- (4-fluorophenoxy) phenyl] -4- (3-fluorophenyl) -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • TLC Rf 0.53 (ethyl acetate);
  • Example 14 (19) N- [3- (4-carbamoylphenoxy) -5- (4-fluorophenoxy) phenyl] -4- (3,3-dimethyl-1-butyn-1-yl) -4- Hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 14 N- [3- (4-carbamoyl-3-chlorophenoxy) -5- (4-fluorophenoxy) phenyl] -4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 14 N- [3- (4-carbamoylphenoxy) -5- (4-fluorophenoxy) phenyl] -4-cycloheptyl-4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • TLC Rf 0.27 (ethyl acetate );
  • Example 14 N- [3- (4-carbamoylphenoxy) -5- (4-fluorophenoxy) phenyl] -4- (2-ethyl-1-buten-1-yl) -4-hydroxy- 1-piperidinecarboxamide
  • Example 14 4- (2-ethylbutyl) -N- ⁇ 3- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (methylsulfamoyl) phenoxy] phenyl ⁇ -4-hydroxy-1-piperidine
  • Example 14 N- ⁇ 3- [4- (dimethylsulfamoyl) phenoxy] -5- (4-fluorophenoxy) phenyl ⁇ -4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidine
  • Example 14 N- [3- (4-carbamoyl-3-hydroxyphenoxy) -5- (4-fluorophenoxy) phenyl] -4- (2-ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 14 4- (2-ethylbutyl) -N- ⁇ 3- [4- (ethylsulfonyl) phenoxy] -5- (4-fluorophenoxy) phenyl ⁇ -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 14 (4-ethylbutyl) -N- ⁇ 3- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (methylcarbamoyl) phenoxy] phenyl ⁇ -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 15 4- (2-ethylbutyl) -N- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ 4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) carbamoyl] phenoxy ⁇ phenyl] -4- Hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • the compound (20 mg) prepared in Example 9 (1) was dissolved in DMF (200 ⁇ L), and O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) hydroxylamine (4.2 mg), 1-ethyl-3- ( 3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC) (19 mg) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (HOBt) (15 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • EDC 1-ethyl-3- ( 3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole monohydrate
  • Example 15 (1) to 15 (7) Using the compound prepared in Example 9 (1) and the corresponding amine derivative instead of O- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) hydroxylamine, the same procedure as in Example 15 was followed. The following example compounds were obtained.
  • Example 15 4- (2-ethylbutyl) -N- ⁇ 3- [4- (ethylcarbamoyl) phenoxy] -5- (4-fluorophenoxy) phenyl ⁇ -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 15 (2) 4- (2-ethylbutyl) -N- ⁇ 3- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (isopropylcarbamoyl) phenoxy] phenyl ⁇ -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 15 4- (2-ethylbutyl) -N- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ 4-[(3-hydroxy-1-azetidinyl) carbonyl] phenoxy ⁇ phenyl] -4 -Hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 15 (5) 4- (2-ethylbutyl) -N- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ 4-[(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) carbonyl] phenoxy ⁇ phenyl] -4 -Hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 15 (6) 4- (2-ethylbutyl) -N- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ 4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl) carbonyl] phenoxy ⁇ phenyl] -4 -Hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 15 (7) 4- (2-ethylbutyl) -N- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ 4-[(3-hydroxy-1-piperidinyl) carbonyl] phenoxy ⁇ phenyl] -4 -Hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 16 4- (2-ethylbutyl) -N- ⁇ 3- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (hydroxycarbamoyl) phenoxy] phenyl ⁇ -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • the compound prepared in Example 15 (19 mg) was dissolved in ethyl acetate (0.5 mL), a hydrochloric acid / ethyl acetate solution (4 mol / L, 0.1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.
  • Example 17 2-Methyl-2-propanyl-3-hydroxy-3-isobutyl-1-azetidinecarboxylate
  • 0.6 M lanthanum chloride / lithium dichloride (LaCl 3. 2LiCl) in THF (31.0 mL) was added, and 2.0 M isobutylmagnesium chloride in THF (6.9 mL) was added while cooling to 0 ° C.
  • 2-methyl-2-propanyl-3-oxo-1-azetidinecarboxylate 1.6 g
  • THF 4.0 mL
  • Example 18 3-isobutyl-3-azetidinol
  • a 200 mL eggplant flask was charged with the compound prepared in Example 17 (2.0 g) and methanol (9 mL), and a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (11 mL) was added at 0 ° C. .
  • the mixture was again brought to 0 ° C, 5N aqueous sodium hydroxide solution (43.5 mL) was added, and the mixture was extracted twice with methylene chloride.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (973.5 mg) having the following physical property values.
  • the obtained title compound was directly used in the next reaction without purification.
  • Example 19 2- ⁇ 4- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(3-hydroxy-3-isobutyl-1-azetidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ -2-methylpropanoic acid Using the compound produced in Example 18 (64.6 mg) and the compound produced in Example 7 (342.5 mg), the same physical properties as those shown in Example 8 ⁇ Example 9 were applied. The title compound (41 mg) having a value was obtained.
  • Examples 19 (1) to 19 (9) The following example compound was obtained by subjecting the corresponding cyclic amine derivative instead of the compound produced in Example 18 and the compound produced in Example 7 to the same operation as in Example 19. .
  • Example 19 (2) 2- ⁇ 4- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(3-hydroxy-3-isobutyl-1-pyrrolidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ -2- Methylpropanoic acid
  • Example 19 (2) 2- ⁇ 4- [3-( ⁇ [(3R, 4S) -3-fluoro-4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- (4- Fluorophenoxy) phenoxy] phenyl ⁇ -2-methylpropanoic acid
  • Example 19 (2) 2- ⁇ 4- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(3-hydroxy-3-isopropyl-1-pyrrolidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ -2- Methyl propanoic acid
  • Example 19 (4) : 2- ⁇ 4- [3- ⁇ [(3-cyclopentyl-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) carbonyl] amino ⁇ -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] phenyl ⁇ -2- Methyl propanoic acid
  • Example 19 (5) 2- ⁇ 4- [3- ⁇ [(3-cyclohexyl-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) carbonyl] amino ⁇ -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] phenyl ⁇ -2- Methyl propanoic acid
  • Example 19 2- ⁇ 4- [3- ⁇ [(3-cyclohexyl-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) carbonyl] amino ⁇ -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] phenoxy ⁇ -2- Methyl propanoic acid
  • Example 20 Methyl 4- ⁇ [3- (4-fluorophenoxy) -5-nitrophenyl] thio ⁇ benzoate
  • the compound (6.01 g) prepared in Example 10 was dissolved in DMA (60 mL) under an argon atmosphere.
  • Potassium carbonate (7.62 g) and 4-carbomethoxybenzenethiol (2.80 g) were added, and the reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into water, extracted with MTBE, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 21 Methyl 4- ⁇ [3-amino-5- (4-fluorophenoxy) phenyl] thio ⁇ benzoate
  • the compound (1.12 g) prepared in Example 20 was mixed with acetic acid (11.2 mL) and water (0 .86 mL), iron (777 mg) was added in several portions, and the mixture was reacted at 90 ° C. for 1.5 hours.
  • the mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate (30 mL) was added, and the mixture was stirred for 20 minutes.
  • the mixture was filtered using Celite (trade name), toluene was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 22 4- ⁇ [3- (4-fluorophenoxy) -5-( ⁇ [4- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) phenyl] thio ⁇ benzoic acid
  • Example 7 implementation using the compound prepared in Example 21, 2,2,2-trichloroethyl chloroformate and 4- (4-fluorophenyl) -4-piperidinol in place of 4-isobutyl-4-piperidinol
  • Example 8 The title compound (12.0 g) having the following physical data was obtained by subjecting it to the same operation as in Example 9.
  • Example 23 tert-butyl 4-hydroxy-4-isobutyl-2-methylpiperidine-1-carboxylate Under an argon atmosphere, a THF solution (15.6 mL) of a lanthanum chloride lithium complex was weighed into a 50 mL eggplant flask, and 0 Cooled to ° C. To this solution was added dropwise a solution of isobutylmagnesium chloride in THF (3.5 mL), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours. Further, tert-butyl 2-methyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate (1 g) was added. A THF solution (2.0 mL) was added dropwise.
  • Example 24 2-methyl-4-isobutyl-4-hydroxypiperidine hydrochloride The compound (440 mg) prepared in Example 23 was weighed into a 100 mL eggplant flask and hydrogen chloride (4 mol / L) in 1,4-dioxane solution. (5.0 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 30 min and concentrated to give the title compound (336 mg) having the following physical data.
  • Example 25 2- ⁇ 4- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-2-methyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ -2 -Methylpropanoic acid
  • Example 26 Ethyl 2- (benzhydrideneamino) -2- [4- ⁇ 3- (4-fluorophenoxy) -5-nitro-phenoxy ⁇ phenyl] acetate Compound prepared in Example 11 (1.0 g) To the mixture, ethyl [(diphenylmethylene) amino] acetate (652 mg) and potassium phosphate (1.41 g) were added and suspended in toluene (7.4 mL). The reaction system was degassed and purged with argon, Pd (t-Bu 3 P) 2 (23 mg) was added, and degassed and purged with argon again. The reaction solution was stirred at 100 ° C.
  • Example 27 Ethyl amino ⁇ 4- [3- (4-fluorophenoxy) -5-nitrophenoxy] phenyl ⁇ acetate
  • the compound prepared in Example 26 (356 mg) was dissolved in ethanol (4 mL) and DME (3 mL). 1N hydrochloric acid (1.8 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • the concentrated reaction solution was cooled at 0 ° C., neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 28 Ethyl 2- (benzyloxycarbonylamino) -2- ⁇ 4- [3- (4-fluorophenoxy) -5-nitrophenoxy] phenyl ⁇ acetate
  • the compound prepared in Example 27 (253 mg) was treated with ethyl acetate. (2.5 mL) and sodium bicarbonate (100 mg) and benzyl chloroformate (112 mg) were added at 0 ° C.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 13 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 29 Ethyl 2- ⁇ 4- [3-amino-5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] phenyl ⁇ -2- (benzyloxycarbonylamino) acetate
  • the compound prepared in Example 28 (253 mg) was mixed with iron (253 mg).
  • 166 mg zinc (194 mg), ammonium chloride (32 mg), water (0.2 mL) and ethanol (1.5 mL) were added and stirred at 70 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and ethyl acetate, and filtered through celite. To the obtained filtrate was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 30 Amino ⁇ 4- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ acetic acid Prepared in Example 29 The title compound (28.4 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting the compound and 4-isobutyl-4-piperidinol to the same operation as in Example 7 ⁇ Example 8 ⁇ Example 9 ⁇ Example 6. Got.
  • Example 31 Benzyl 3- (diethylcarbamoyl) -1-pyrrolidinecarboxylate 1-[(Benzyloxy) carbonyl] -3-pyrrolidinecarboxylic acid (500 mg) was dissolved in DMF (5 mL) under an argon atmosphere. N-diethylamine (0.293 g) was added, EDC (769 mg) and HOBt (542 mg) were further added, and the mixture was stirred at room temperature for 72 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with 1N hydrochloric acid, 1N aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Example 32 N, N-diethyl-3-pyrrolidinecarboxamide
  • the compound prepared in Example 31 (556 mg) was dissolved in ethanol (10 mL) and ethyl acetate (20 mL), 5% palladium on carbon (100 mg) was added and hydrogen was added.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 8 hours, filtered through Celite, and the solvent was distilled off to obtain the title compound having the following physical property values.
  • the obtained title compound was used in the next reaction without further purification.
  • Example 33 2- ⁇ 4- [3-( ⁇ [3- (diethylcarbamoyl) -1-pyrrolidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] phenyl ⁇ -2-methylpropanoic acid Using the compound prepared in Example 32 (29.8 mg) and the compound prepared in Example 7 (100 mg), the title compound having the following physical property values was subjected to the same purpose operation as in Example 8 ⁇ Example 9. Compound (59.4 g) was obtained.
  • Example 33 2- ⁇ 4- [3- (4-fluorophenoxy) -5-( ⁇ [3- (isopropylcarbamoyl) -1-pyrrolidinyl] carbonyl ⁇ amino) phenoxy] phenyl ⁇ -2-methyl Propanoic acid
  • Example 35 Methyl 3- (4-fluorophenoxy) -5-nitrobenzoate
  • the compound prepared in Example 34 (4.73 g) was dissolved in DMF (40 mL) to give 4-fluorophenol (2.34 g) and Potassium phosphate (5.32 g) was added and stirred at 80 ° C. overnight.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Example 36 Methyl 3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ benzoate
  • Example 37 3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ benzoic acid
  • the compound prepared in Example 36 (495 mg) was dissolved in methanol (5 mL). 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.11 mL) was added and stirred at 45 ° C. for 2 hours.
  • the reaction mixture was neutralized with the same amount of hydrochloric acid, the solvent was evaporated, diluted with ethanol, filtered, and desalted to give the title compound (490 mg). The obtained title compound was used in the next reaction without further purification.
  • Example 38 2- (4- ⁇ [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ benzoyl] oxy ⁇ phenyl) -2- Methylpropanoic acid
  • EDC 55.5 mg
  • HOBt 39.1 mg
  • diisopropylethylamine 0.05 mL
  • benzyl 2- (4 -Hydroxyphenyl) -2-methylpropanoate 56.5 mg
  • Example 39 4-Cyclopropyl-N- [3- (4-fluorophenoxy) -5- (hydroxymethyl) phenyl] -4-hydroxy-1-piperidinecarboxamide
  • Example 40 2- (4- ⁇ [3- ⁇ [(4-cyclopropyl-4-hydroxy-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ -5- (4-fluorophenoxy) benzyl] oxy ⁇ phenyl) -2 -Methylpropanoic acid Under argon atmosphere, the compound prepared in Example 39 (153 mg) was dissolved in THF (12 mL), the compound prepared in Example 3 (89.2 mg), diisopropyl azodicarboxylate (0.114 mL) and Triphenylphosphine (110 mg) was added and stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Example 41 N- [3- (4-fluorophenoxy) -5-hydroxyphenyl] -4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinecarboxamide 1,3-difluoro-5-nitrobenzene, phenylmethanol, 4-fluoro
  • the title compound having the following physical property values was subjected to the same purpose operation as in Example 4 ⁇
  • Example 8 Got.
  • Example 42 Ethyl ⁇ 4- [3- (4-Fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ (oxo) acetate
  • Example 41 The compound prepared in (100 mg) and ethyl 2- (4-fluorophenyl) -2-oxoacetate (73 mg) were dissolved in DMF (0.7 mL), cesium carbonate (79 mg) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C.
  • Example 43 Ethyl ⁇ 4- [3- (4-Fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ (hydroxy) acetate
  • Example 42 The compound prepared in (43 mg) was dissolved in methanol (1 mL) and stirred at 0 ° C. Sodium borohydride (3 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 15 minutes, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 44 ⁇ 4- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ (hydroxy) acetic acid
  • the prepared compound 24 mg was dissolved in methanol (0.4 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (52 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at 35 ° C. for 13 hours.
  • the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid at 0 ° C., and extracted with water and ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 45 N- [3- (4-fluorophenoxy) -5- (4- ⁇ 2-methyl-1-[(methylsulfonyl) amino] -1-oxo-2-propanyl ⁇ phenoxy) phenyl] -4 -Hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinecarboxamide
  • the compound prepared in Example 9 (320 mg), methanesulfonamide (80 mg), EDC (160 mg), and 4-dimethylaminopyridine (104 mg) were suspended in dichloromethane (12 mL). It became cloudy and heated at 70 ° C. for 2 hours using a microwave.
  • each crystal form of the example compound can be produced by the method described in the example or a method analogous thereto.
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • Example A 2- ⁇ 4- [3- (4-Fluorophenoxy) -5- ⁇ [(4-hydroxy-4-isobutyl-1-piperidinyl) carbonyl] amino ⁇ phenoxy] phenyl ⁇ -2-methylpropanoic acid Crystal (type A crystal)
  • ethyl acetate (7 v / w) was added to the obtained purified product, and the mixture was stirred at 0 to 30 ° C. After the solution was filtered once, toluene (3 v / w) was added, seed crystals were seeded, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 3 hours.
  • FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction spectrum of the obtained crystal
  • FIG. 2 shows a differential scanning calorimetry (DSC) chart.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Powder X-ray diffraction spectrum This crystal showed an endothermic peak onset at about 143 ° C.
  • Example B 2- ⁇ 4- [3-( ⁇ [4- (2-Ethylbutyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) -5- (4-fluorophenoxy) phenoxy] phenyl ⁇ -2 -Crystals of methylpropanoic acid (A-type crystals) Ethanol (35 v / w) and water (10 v / w) were added to the compound produced in Example 9 (20). The solution was heated and dissolved in a 70 ° C. oil bath. The solution was allowed to cool from 70 ° C. to 25 ° C., and the obtained crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title crystals.
  • A-type crystals Ethanol (35 v / w) and water (10 v / w) were added to the compound produced in Example 9 (20). The solution was heated and dissolved in a 70 ° C. oil bath. The solution was allowed to cool from 70 ° C. to 25 °
  • the obtained crystal was analyzed, and its powder X-ray diffraction spectrum is shown in FIG. 3, and the differential scanning calorimetry chart is shown in FIG. In addition, the diffraction angle 2 ⁇ and relative intensity in the powder X-ray diffraction spectrum are shown in the following table.
  • Powder X-ray diffraction spectrum This crystal showed an endothermic peak onset at about 170 ° C.
  • Example C 1- ⁇ 4- [3- (4-Fluorophenoxy) -5-( ⁇ [4-hydroxy-4- (3-pentanyl) -1-piperidinyl] carbonyl ⁇ amino) phenoxy] phenyl ⁇ cyclopropane
  • Carboxylic acid crystals (A-type crystals) 15 ⁇ L (15 v / w) of ethanol was added to the compound produced in Example 13. The solution was heated in a 70 ° C. oil bath to dissolve. After allowing to cool from 70 ° C. to 25 ° C., the obtained crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at room temperature to give the title crystals. The obtained crystal was analyzed, and its powder X-ray diffraction spectrum is shown in FIG. 5, and the differential scanning calorimetry (DSC) chart is shown in FIG. In addition, the diffraction angle 2 ⁇ and relative intensity in the powder X-ray diffraction spectrum are shown in the following table.
  • Powder X-ray diffraction spectrum This crystal showed an endothermic peak onset at about 182 ° C.
  • the plate was washed twice with Hank's balanced salt solution containing HEPES buffer (20 mM, pH 7.2 to 7.5) and probenecid (2.5 mM), and immersed in the same solution.
  • the plate was set in the fluorescent drug screening system, and the intracellular calcium ion concentration was measured without stimulation for 30 seconds.
  • Test substance final concentration of human S1P 2: 0.25nM ⁇ 25 ⁇ M, final concentration of rat S1P 2: 0.25nM ⁇ 2.5 ⁇ M
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • SlP final concentration after three minutes : 300 nM
  • the increase in intracellular calcium ion concentration before and after the addition of S1P was measured at intervals of 3 seconds (excitation wavelengths: 340 nm and 380 nm, fluorescence wavelength: 540 nm).
  • the S1P 2 antagonistic activity is the increased value after addition of S1P in the cells treated with the test substance, with the peak value due to S1P (final concentration: 300 nM) in the well added with DMSO instead of the test substance as the control value (A).
  • the inhibition rate (%) was calculated using the following formula.
  • the IC 50 value was calculated as the concentration of the compound of the present invention showing a suppression rate of 50%.
  • Comparative Compound A the compound of Example 1 (64) (hereinafter referred to as Comparative Compound A) and the compound of Example 1 (85) described in Patent Document 3 (WO 2004/002531 pamphlet) (hereinafter referred to as Comparative Compound B). ) was used.
  • the structural formula of each comparative compound is as follows.
  • the compound of the present invention markedly improved human S1P 2 antagonistic activity over the comparative compound. Furthermore, the compounds of the present invention, also species differences of SlP 2 antagonistic activity of human and rat improve, is the efficacy in disease model rat a compound which enhances outer ⁇ to humans.
  • the solubility of the compound of the present invention and the comparative compound was as shown in Table 5 below. As a result, it was found that the compound of the present invention was superior in solubility to the comparative compound.
  • Formulation Example 1 The following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 10,000 tablets each containing 10 mg of the active ingredient. 4- (2-ethylbutyl) -N- [3- (4-fluorophenoxy) -5- ⁇ 4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl) carbonyl] phenoxy ⁇ phenyl] -4-hydroxy-1-piperidine Carboxamide... 100g ⁇ Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant): 20g ⁇ Magnesium stearate (lubricant): 10g ⁇ Microcrystalline cellulose: 870 g
  • Formulation Example 2 The following components were mixed by a conventional method, filtered through a dust removal filter, filled in 5 ml aliquots, and sterilized by heating in an autoclave to obtain 10,000 ampoules containing 20 mg of active ingredient per ampoule.
  • the compound of the present invention has a strong human S1P 2 antagonistic activity, it is useful for the treatment of S1P 2 mediated diseases such as diseases caused by vasoconstriction, fibrosis and the like.

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Abstract

　一般式（Ｉ－１）（式中、すべての記号は明細書記載の通り。）で示される化合物は、２つの環状基、特にフェノキシ基を特定の置換位置に導入することによって、強力なヒトＳ１Ｐ２拮抗活性を有することから、Ｓ１Ｐ２介在性疾患、例えば、血管の収縮に起因する疾患、線維症、呼吸器系疾患等の治療剤となり得る。

Description

フェニル誘導体
　本発明は、一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）に関する。
　スフィンゴシン－１－リン酸［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）－２－アミノ－３－ヒドロキシオクタデカ－４－エニル－１－リン酸；以下Ｓ１Ｐと略することがある。］は細胞内でのスフィンゴ脂質の代謝回転や、細胞外での分泌性スフィンゴシンキナーゼの作用で合成される脂質であり、細胞間情報伝達物質および細胞内二次情報伝達物質として働くことが提唱されている。
　Ｓ１Ｐ受容体のうち、Ｓ１Ｐ２（ＥＤＧ－５／ＡＧＲ１６／Ｈ２１８）受容体に関しては、そのｍＲＮＡの発現が心臓、肺、胃、小腸の組織で強く認められること、および心冠状動脈の動脈硬化モデルであるネズミ頚動脈のバルーン障害モデルにおいて、血管内膜細胞でのそのｍＲＮＡの発現量が、正常な血管内膜細胞に比べて有意に減少することが報告されている（特許文献１参照）。
　また、門脈圧の亢進や喘息等にＳ１Ｐ受容体（特にＳ１Ｐ２受容体）が関与していることが報告されている（非特許文献１参照）。他にも、線維症や癌等の発症に関連する結合組織成長因子（Connective Tissue Growth Factor；ＣＴＧＦ）の発現に関与することが知られている（非特許文献２参照）。
　ところで、本発明の先行技術として、以下の化合物が知られている。
　Ｓ１Ｐ２拮抗活性を有する化合物として、一般式（ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａはＣ１－８アルキル基等を表し；Ｒ４ａは水素原子等を表し；Ｒ５ａおよびＲ６ａは、同一または異なって水素原子、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子等を表し；Ｘａは－ＮＨ－、－Ｏ－、－ＣＨ２－等を表し；Ｙａは－ＮＨ－等を表し；Ｚａは－ＣＯ－等を表し；Ｗａは－ＮＨ－等を表し；環Ａａはアリール基、ヘテロアリール基等を表す（但し、各基の定義は抜粋した）。）で示されるピラゾピリジン化合物またはその製薬上許容される塩が、Ｓ１Ｐ２受容体に特異的に作用し、線維症治療薬として有用であることが開示されている（特許文献２参照）。
　また、Ｓ１Ｐ２拮抗活性を有する化合物として、一般式（ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ａｂは置換基を有していてもよい環状基を表わし、Ｘｂは単結合または主鎖の原子数１～３のスペーサーを表わし、Ｙｂは単結合または主鎖の原子数１～３のスペーサーを表わし、Ｚｂは単結合または主鎖の原子数１～３のスペーサーを表わし、Ｂｂは置換基を有していてもよい環状基を表わす。）で示される、ピペリジン骨格を有する化合物（特許文献３参照）、およびアゼチジン骨格を有する化合物（特許文献４参照）も知られている。
　一方、２つの環状基が置換するベンゼン骨格を有する化合物としては、例えば、一般式（ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｐ１ ｃおよびＰ２ ｃは独立して結合手、またはＣ１－３アルキルを表し；ＡｃはＣＨまたはＮを表し；ＢｃはＣＨまたはＮを表し；Ｒ１ ｃは水素、アミノ、－ＮＲ４ ｃ－ＣＯ－ＺｃＲ９ ｃＲ１３ ｃ等を表し；Ｒ３ ｃは－Ｃ（ＮＲ１７ ｃ）ＮＨ２、またはＡｃがＣＨの場合にはＲ３ ｃはアミノＣ１－７アルキルも表し；Ｒ１０ ｃ、Ｒ１４ ｃおよびＲ１５ ｃは独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－７アルキル等を表し；Ｑｃは水素またはハロゲンを表し；Ｒ４ ｃは水素またはＣ１－７アルキルを表し；Ｚｃは５－１２員の飽和、部分飽和または芳香族性の環であり、単環または二環でもよい；Ｒ９ ｃおよびＲ１３ ｃは独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－７アルキル等を表し；Ｒ２ ｃはＣ１－７アルキル、置換されていてもよいフェニル等を表し；Ｒ１７ ｃは水素、－ＯＨ、Ｃ１－７アルコキシ等を表す（但し、各基の定義は抜粋した。）。）で示される化合物が、マトリプターゼ阻害剤として知られている（特許文献５参照）。
　２つの環状基、特にフェノキシ基を特定の置換位置に導入した本発明化合物が、ヒトＳ１Ｐ２拮抗活性を顕著に向上させたことに関して、いずれの先行技術文献にも記載も示唆もない。
特開平６－２３４７９７号公報 国際公開第０１／９８３０１号パンフレット 国際公開第２００４／００２５３１号パンフレット 国際公開第２００５／０６３７０４号パンフレット 国際公開第２０１０／１３３７４８号パンフレット
バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochemical and Biophysical Research Communications）、第３２０巻、第３号、７５４－７５９ページ、２００４年 モレキュラー・キャンサー・リサーチ（Molecular Cancer Research）、第６巻、第１０号、１６４９－１６５６ページ、２００８年
　本発明の課題は、特許文献３記載の化合物では不十分であったヒトＳ１Ｐ２拮抗活性を向上した化合物を見出し、さらに溶解度を改善した化合物を医薬品として提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決するため、ヒトＳ１Ｐ２拮抗活性を向上させた化合物を見出すべく鋭意検討した結果、驚くべきことに、２つの環状基、特にフェノキシ基を特定の置換位置に導入した化合物が、特許文献３記載の化合物と比較して、顕著にヒトＳ１Ｐ２拮抗活性が向上することを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、
［１］　一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ｒ１は（１）１～５個のＲ２１で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ２１で置換されていてもよいＣ２～８アルケニル基、（３）１～５個のＲ２１で置換されていてもよいＣ２～８アルキニル基、（４）Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４ハロアルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、または（５）－ＣＯＮＲ３１Ｒ３２を表し、
Ｒ２１は、（１）ハロゲン原子、（２）－ＯＲ２２（基中、Ｒ２２は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表す。）、（３）－ＮＲ２３Ｒ２４（基中、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ独立して（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表す。）、または（４）オキソ基を表し、
Ｒ３１およびＲ３２はそれぞれ独立して（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ２は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）Ｃ１～４アルコキシ基、（５）水酸基、（６）－Ｌ－ＣＯＮＲ６Ｒ７、（７）－Ｌ－ＳＯ２Ｒ８、または（８）－Ｌ－ＣＯＯＲ９を表し、
Ｒ５は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
Ｌは（１）結合手、（２）式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （ここで、Ａは（１）結合手、または（２）酸素原子を表し、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）水酸基、または（４）ＮＨ２を表し、または（５）Ｒ１２およびＲ１３は結合する炭素原子と一緒になってＣ３～７の炭素環を形成してもよく、右側の矢印は－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＣＯＯＲ９に結合するものとする。）で示される基、（３）Ｃ２～４アルケニレン基、（４）－Ｏ－Ｃ２～４アルケニレン基、（５）酸素原子、または（６）Ｃ１～４アルキル基で置換されていてもよい窒素原子を表し、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）水酸基、（５）－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、（６）－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、（７）－ＣＯＲ１７、または（８）－ＳＯ２Ｒ１７を表し、または、Ｒ６およびＲ７は結合する窒素原子と一緒になって、水酸基で置換されていてもよい４～７員の含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ８は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（３）ＮＲ１０Ｒ１１を表し、
Ｒ９は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～８アルキル基を表し、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、（４）－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、（５）－ＣＯＲ１７、または（６）－ＳＯ２Ｒ１７を表し、
ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ２はそれぞれ独立して、５～７員の環状基を表し、
Ｒ１４は（１）水素原子、または（２）水酸基を表し、
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）５～７員の環状基を表し、
Ｒ１７は（１）Ｃ１～４アルキル基、または（２）５～７員の環状基を表し、
Ｍ１およびＭ２はそれぞれ独立して、（１）結合手、（２）－Ｃ（Ｏ）－、（３）－Ｏ－、（４）－Ｓ－、（５）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、（６）－ＣＨ２Ｏ－、または（７）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－を表し、
ｎは１～２の整数を表し、
ｍは１～２の整数を表し、
ｐは０～５の整数を表し、
ｑは０～５の整数を表し、
ｒは０～４の整数を表し、
ｔは１～４の整数を表し、
ｐが２以上のとき、複数のＲ３は同じでも異なっていてもよく、
ｑが２以上のとき、複数のＲ４は同じでも異なっていてもよく、
ｒが２以上のとき、複数のＲ５は同じでも異なっていてもよく、
ｔが２以上のとき、複数のＲ１２およびＲ１３はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ、
［２］　Ｒ１４が水酸基である前記［１］記載の化合物、
［３］　Ｍ１およびＭ２がそれぞれ独立して、（１）－Ｃ（Ｏ）－、（２）－Ｏ－、（３）－Ｓ－、（４）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または（５）－ＣＨ２Ｏ－である前記［１］または［２］記載の化合物、
［４］　Ｍ１およびＭ２が－Ｏ－である前記［３］記載の化合物、
［５］　一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される前記［１］記載の化合物、
［６］　Ｒ１が（１）１～５個のＲ２１で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、または（２）Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環である前記［５］記載の化合物、
［７］　Ｒ２が水素原子である前記［５］または［６］記載の化合物、
［８］　ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ２がそれぞれ独立して、（１）ベンゼン、（２）シクロヘキサン、または（３）ピリジン環である前記［５］～［７］のいずれかに記載の化合物、
［９］　（１）４－（２－エチルブチル）－Ｎ－｛３－［４－（エチルカルバモイル）フェノキシ］－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル｝－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド、（２）４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸、（３）４－（２－エチルブチル）－Ｎ－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛４－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）カルボニル］フェノキシ｝フェニル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド、（４）２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸、（５）１－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－ヒドロキシ－４－（３－ペンタニル）－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、（６）２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（３－ヒドロキシ－３－イソブチル－１－アゼチジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸、（７）４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］安息香酸、（８）２－｛４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸、または（９）２－（４－｛［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル］オキシ｝フェニル）－２－メチルプロパン酸である前記［１］～［８］のいずれかに記載の化合物、
［１０］　前記［１］記載の一般式（Ｉ－１）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
［１１］　Ｓ１Ｐ２拮抗剤である前記［１０］記載の医薬組成物、
［１２］　Ｓ１Ｐ２介在性疾患の予防および／または治療剤である前記［１０］記載の医薬組成物、
［１３］　Ｓ１Ｐ２介在性疾患が、血管の収縮に起因する疾患、線維症、呼吸器系疾患、動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、網膜症、緑内障、加齢黄斑変性、腎炎、糖尿病、脂質異常症、肝炎、肝硬変、肝不全、神経障害、関節リウマチ、創傷、疼痛、蕁麻疹、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、または癌である前記［１２］記載の医薬組成物、
［１４］　血管の収縮に起因する疾患が、脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、冠動脈攣縮性疾患、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞、狭心症、不整脈、門脈圧亢進症、静脈瘤、または虚血再灌流障害である前記［１３］記載の医薬組成物、
［１５］　線維症が、肺線維症、肝線維症、腎線維症、心筋線維症、または皮膚線維症である前記［１３］記載の医薬組成物、
［１６］　呼吸系疾患が、気管支喘息、急性肺障害、敗血症、または慢性閉塞性肺疾患である前記［１３］記載の医薬組成物、
［１７］　前記［１］記載の一般式（Ｉ－１）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ｓ１Ｐ２介在性疾患の予防および／または治療方法、
［１８］　Ｓ１Ｐ２介在性疾患の予防および／または治療のための前記［１］記載の一般式（Ｉ－１）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ、および
［１９］　Ｓ１Ｐ２介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記［１］記載の一般式（Ｉ－１）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグの使用等に関する。
　本発明化合物は、強力なヒトＳ１Ｐ２拮抗活性を有するため、Ｓ１Ｐ２介在性疾患、例えば、血管の収縮に起因する疾患、線維症等の治療に有用である。
本発明化合物の結晶（実施例Ａ）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。 本発明化合物の結晶（実施例Ａ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す。 本発明化合物の結晶（実施例Ｂ）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。 本発明化合物の結晶（実施例Ｂ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す。 本発明化合物の結晶（実施例Ｃ）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。 本発明化合物の結晶（実施例Ｃ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～８アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～８アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－メチルペンチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１－エチル－１－メチルプロピル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、１－メチルヘキシル、１－エチルペンチル、２－エチルペンチル、１－プロピルブチル、２－メチル－３－ヘキシル、１，２－ジメチルペンチル、１，３－ジメチルペンチル、１，４－ジメチルペンチル、１－エチル－１－メチルブチル、１－メチル－２－エチルブチル、１－エチル－２－メチルブチル、１－エチル－３－メチルブチル、１，１－ジメチルペンチル、１，１，３－トリメチルブチル、１，１－ジエチルプロピル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、３－エチルペンチル、１－メチルヘプチル、２－メチルヘプチル、３－メチルヘプチル、４－メチルヘプチル、５－メチルヘプチル、６－メチルヘプチル、１－エチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、１－プロピルペンチル、２－プロピルペンチル、１，５－ジメチルヘキシル、１－エチル－４－メチルペンチル、１－プロピル－３－メチルブチル、１，１－ジメチルヘキシル、１－エチル－１－メチルペンチル、または１，１－ジエチルブチル基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～４アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～４アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～４ハロアルキル基とは、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、２－クロロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３－クロロプロピル基、４，４，４－トリフルオロブチル基、４－ブロモブチル基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ２～８アルケニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ２～８アルケニル基が含まれ、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル、２－メチルプロペン－１－イル、２－エチル－１－ブテン－１－イル、２－メチルブテン－２－イル、または２－メチルペンテン－２－イル基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ２～４アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、またはブテニレン基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ２～８アルキニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ２～８アルキニル基が含まれ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル、または３，３－ジメチル－１－ブチン－１－イル基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～４アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、またはｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ３～７の炭素環とは、Ｃ３～７の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、またはベンゼン環が挙げられる。
　本発明において、Ｃ５～７の炭素環とは、Ｃ５～７の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、またはベンゼン環が挙げられる。
　本発明において、４～７員の含窒素飽和ヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された４～７員の単環ヘテロ環のうち、必ず１個以上の窒素原子を含むものをいう。例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、またはチオモルホリン環が挙げられる。
　本発明において、５～７員の環状基とは、Ｃ５～７の炭素環および５～７員のヘテロ環を意味する。ここで、Ｃ５～７の炭素環は前記と同じ意味を表し、５～７員のヘテロ環とは、５～７員の不飽和ヘテロ環および５～７員の飽和ヘテロ環を含む。５～７員のヘテロ環としては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、またはチアジアゼピン環が挙げられる。
　本発明において、Ｒ１としては、１～５個のＲ２１で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、またはＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４ハロアルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環が好ましく、分枝鎖状のＣ１～８アルキル基、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン環がより好ましい。ここで、分枝鎖状のＣ１～８アルキル基としては、イソプロピル、イソブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、または３－メチルペンチル基が好ましい。
　本発明において、Ｒ２としては、水素原子が好ましい。
　本発明において、Ｒ３としては、ハロゲン原子、または－Ｌ－ＣＯＯＲ９が好ましい。
　本発明において、Ｒ４としては、ハロゲン原子、または－Ｌ－ＣＯＯＲ９が好ましい。
　本発明において、Ｒ５としては、ハロゲン原子、またはＣ１～４アルキル基が好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ１としては、ベンゼン、ピリジン、またはシクロヘキサン環が好ましく、ベンゼン環がより好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ２としては、ベンゼン、ピリジン、またはシクロヘキサン環が好ましく、ベンゼン環がより好ましい。
　本発明において、Ｒ１４としては水酸基が好ましい。
　本発明において、Ｍ１が、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－を表すとき、各基が結合する向きは特に限定されないが、各基の右側の結合手がｒｉｎｇ１と結合することが好ましい。
　本発明において、Ｍ２が、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－を表すとき、各基が結合する向きは特に限定されないが、各基の右側の結合手がｒｉｎｇ２と結合することが好ましい。
　本発明において、Ｍ１としては－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－ＣＨ２Ｏ－が好ましく、－Ｏ－がより好ましい。
　本発明において、Ｍ２としては－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－ＣＨ２Ｏ－が好ましく、－Ｏ－がより好ましい。
　本発明において、一般式（Ｉ－１）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ）で示される化合物が好ましい。
　本発明において、好ましい化合物としては、実施例に記載された化合物が好ましく、（１）４－（２－エチルブチル）－Ｎ－｛３－［４－（エチルカルバモイル）フェノキシ］－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル｝－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド、（２）４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸、（３）４－（２－エチルブチル）－Ｎ－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛４－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）カルボニル］フェノキシ｝フェニル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド、（４）２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸、（５）１－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－ヒドロキシ－４－（３－ペンタニル）－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、（６）２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（３－ヒドロキシ－３－イソブチル－１－アゼチジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸、（７）４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］安息香酸、（８）２－｛４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸、（９）２－（４－｛［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル］オキシ｝フェニル）－２－メチルプロパン酸がより好ましい。
［異性体］
　本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素原子の存在等による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
　また、本発明における光学異性体は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
　本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。
　一般式（Ｉ－１）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）等が挙げられる。
　一般式（Ｉ－１）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。
　一般式（Ｉ－１）で示される化合物のＮ－オキシド体とは、一般式（Ｉ－１）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、一般式（Ｉ－１）で示される化合物のＮ―オキシド体は、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。
　また、一般式（Ｉ－１）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式（Ｉ－１）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ－１）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ－１）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ－１）で示される化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ－１）で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ－１）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ－１）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163～198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ－１）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ－１）で示される化合物は同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
　［本発明化合物の製造方法］
　本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
　一般式（Ｉ）のうち、Ｒ２が水素原子である化合物、すなわち、一般式（Ｉ－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、下記で示される反応工程式１によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、Ｔは、カルボニル基を有するアミノ基の保護基（例えば、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基、フェノキシカルボニル基、ｐ－ニトロフェノキシカルボニル基等）を表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立してハロゲン原子を表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は同じでも異なっていてもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応工程式１中、反応１は、一般式（Ａ）で示される化合物と、一般式（II）で示される化合物を用いて、エーテル化反応に付すことにより行うことができる。このエーテル化反応は公知であり、例えば有機溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル ｔ－ブチル エーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ金属の水素化物（水素化ナトリウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）、リン酸塩（リン酸カリウム等）、もしくは炭酸塩（炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、０～１００℃で反応させることにより行なわれる。
　反応工程式１中、反応２は、一般式（Ｂ）で示される化合物と、一般式（III）で示される化合物を用いて、反応１と同様にエーテル化反応に付すことにより行うことができる。
　反応工程式１中、反応３は、一般式（Ｃ）で示される化合物をニトロ基の還元反応に付すことにより行うことができる。このニトロ基の還元反応は公知であり、例えば以下に示す方法によって行なわれる。
　（１）例えば溶媒［エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、水素化触媒（パラジウム－炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、白金－炭素、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウム等）の存在下、酸（塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、ギ酸アンモニウム存在下またはヒドラジン存在下、０～２００℃の温度で行なわれる。
　（２）例えば水に混和する溶媒（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等）中、酸（塩酸、臭化水素酸、塩化アンモニウム、酢酸、ギ酸アンモニウム等）の存在下または非存在下、金属試薬（亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄、サマリウム、インジウム、水素化ホウ素ナトリウム－塩化ニッケル等）を用いて、０～１５０℃の温度で行なわれる。
　反応工程式１中、反応４は公知であり、一般式（Ｄ）で示される化合物と、一般式（IV）で示される化合物を用いて、例えば、一般式（IV）で示される化合物を塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、一般式（Ｄ）で示される化合物と有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０～４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。または、一般式（IV）で示される化合物を有機溶媒（酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（炭酸水素ナトリウム溶液、水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、一般式（Ｄ）と０～４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
　反応工程式１中、反応５は公知であり、一般式（Ｅ）で示される化合物と、一般式（Ｖ）で示される化合物を用いて、例えば、一般式（Ｅ）で示される化合物を塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、一般式（Ｖ）で示される化合物と有機溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０℃～還流温度の温度で反応させることにより行なわれる。
　反応工程式１中、各一般式で示される化合物に保護基が存在する場合、例えば、Ｒ３またはＲ４が保護されている場合には、必要に応じて、脱保護反応を行うことができる。この保護基の脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。例えば、（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、（２）酸性条件下における脱保護反応、（３）加水素分解による脱保護反応、（４）シリル基の脱保護反応、（５）金属を用いる脱保護反応、（６）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
　これらの方法を具体的に説明すると、
　（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０～４０℃で行なわれる。
　（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２－トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０～１００℃で行なわれる。
　（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒（例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム－炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０～２００℃で行なわれる。
　（４）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０～４０℃で行なわれる。また、例えば、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、－１０～１００℃で行なわれる。
　（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ4.2～7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０～４０℃で行なわれる。
　（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２－エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０－４０℃で行なわれる。
　また、上記以外にも、例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
　水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１－エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
　アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１－メチル－１－（４－ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
　水酸基、アミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
　本明細書中の各反応において、出発原料として用いた化合物、例えば、一般式（Ａ）、（II）、（III）、（IV）、または（Ｖ）は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
　本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
　本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
　本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
　［毒性］
　本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
　［医薬品への適用］
　本発明化合物は、Ｓ１Ｐ２拮抗活性を有するため、Ｓ１Ｐ２介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。Ｓ１Ｐ２介在性疾患としては、血管の収縮に起因する疾患、線維症、呼吸器系疾患、動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、網膜症、緑内障、加齢黄斑変性、腎炎、糖尿病、脂質異常症、肝炎、肝硬変、肝不全、神経障害、関節リウマチ、創傷、疼痛、蕁麻疹、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、癌等が挙げられる。
　本発明において、血管の収縮に起因する疾患としては、脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、冠動脈攣縮性疾患、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞、狭心症、不整脈、門脈圧亢進症、静脈瘤、虚血再灌流障害等が挙げられる。
　本発明において、線維症としては、肺線維症、肝線維症、腎線維症、心筋線維症、皮膚線維症等が挙げられる。
　本発明において、呼吸器系疾患としては、気管支喘息、急性肺障害、敗血症、慢性閉塞性肺疾患等が挙げられる。
　本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
　本発明化合物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
　上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
　本発明化合物の血管の収縮に起因する疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、カルシウム拮抗薬、血栓溶解薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、エンドセリン拮抗薬、抗酸化薬、ラジカルスカベンジャー、ＰＡＲＰ阻害薬、アストロサイト機能改善薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害薬、アンジオテンシンII拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、利尿薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４阻害薬、プロスタグランジン類（以下、ＰＧまたはＰＧ類と略記することがある。）、アルドステロン拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、プロスタサイクリン製剤、硝酸薬、βブロッカー、または血管拡張薬等が挙げられる。
　本発明化合物の線維症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、ステロイド薬、免疫抑制薬、ＴＧＦ－β阻害薬、ＰＤＥ５阻害薬等が挙げられる。
　本発明化合物の呼吸器系疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、ＰＤＥ４阻害薬、ステロイド薬、β作動薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイトカイン阻害薬、ＰＧ類、フォルスコリン製剤、エラスターゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、去痰薬または抗生物質等が挙げられる。
　カルシウム拮抗薬としては、例えばニフェジピン、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸ベプリジル、ベシル酸アムロジピン、塩酸ロメリジン、塩酸エホニジピン等が挙げられる。
　血栓溶解薬としては、例えばアルテプラーゼ、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、ナサルプラーゼ、ナテプラーゼ、組織プラスミノゲンアクチベーター、パミテプラーゼ、モンテプラーゼ等が挙げられる。
　トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
　ラジカルスカベンジャーとしては、例えばラジカット等が挙げられる。
　ＰＡＲＰ阻害薬としては、例えば３－アミノベンズアミド、１，３，７－トリメチルキサンチン、ＰＤ－１４１０７６、ＰＤ－１４１７０３等が挙げられる。
　アストロサイト機能改善薬としては、例えばＯＮＯ－２５０６等が挙げられる。
　Ｒｈｏキナーゼ阻害薬としては、例えば塩酸ファスジル等が挙げられる。
　アンジオテンシンII拮抗薬としては、例えばロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン等が挙げられる。
　アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えばアラセプリル、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリル、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル等が挙げられる。
　利尿薬としては、例えば、マンニトール、フロセミド、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、トリクロルメチアジド、メフルシド、スピロノラクトン、アミノフィリン等が挙げられる。
　ＰＤＥ４阻害薬としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト、Ｂａｙ１９－８００４、ＮＩＫ－６１６、ロフルミラスト、シパムフィリン、アチゾラム、ＳＣＨ－３５１５９１、ＹＭ－９７６、Ｖ－１１２９４Ａ、ＰＤ－１６８７８７、ＯＮＯ－６１２６、Ｄ－４３９６、ＩＣ－４８５等が挙げられる。
　プロスタグランジン類（ＰＧ）としては、例えばＰＧ受容体アゴニストまたはＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
　ＰＧ受容体としては、例えばＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）またはトロンボキサン受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
　アルドステロン拮抗薬としては、例えば、ドロスピレノン、メルチラポン、カンレノ酸カリウム、カンレノン、エプレレノン、ＺＫ－９１５８７等が挙げられる。
　プロスタサイクリン製剤としては、例えば、トレブロスチニルナトリウム、エボブロステノールナトリウム、ベラプロストナトリウム等が挙げられる。
　硝酸薬としては、例えば、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等が挙げられる。
　βブロッカーとしては、例えば、塩酸アルプレノロール、塩酸ブプラノロール、塩酸ブフェトロール、塩酸コクスプレノロール、アテノロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、酒石酸メトプロロール、塩酸アセブトロール、塩酸セリプロロール、ニプラジロール、塩酸チリソロール、ナドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、ピンドロール、塩酸ブニトロロール、塩酸ランジオロール、塩酸エスモロール、塩酸アロチノロール、カルベジロール、チモロールマレイン酸塩等が挙げられる。
　血管拡張薬としては、例えば、塩酸ジルチアゼム、塩酸トリメタジジン、ジピリダモール、塩酸エタノフェン、塩酸ジラゼプ、トラピジル、ニコランジル等が挙げられる。
　ステロイド薬としては、内服薬または注射剤として、例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。吸入剤のステロイド薬としては、例えば、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ－１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
　免疫抑制薬としては、例えば、アザチオプリン、ミゾリビン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、オルソクローンＯＫＴ３、抗ヒトリンパ球グロブリン、デオキシスパーガリン等が挙げられる。
　ＰＤＥ５阻害薬としては、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル等が挙げられる。
　β作動薬としては、例えば、臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリンメシル、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ－Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、Ｒ、Ｒ－フォルモテロール、ＫＵＲ－１２４６、ＫＵＬ－７２１１、ＡＲ－Ｃ８９８５５、Ｓ－１３１９等が挙げられる。
　ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト等が挙げられる。
　トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物等が挙げられる。
　メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
　抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ－４２７、ＺＣＲ－２０６０、ＮＩＰ－５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ－２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
　キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
　抗コリン薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート等が挙げられる。
　サイトカイン阻害薬としては、例えばトシル酸スプラタスト等が挙げられる。
　エラスターゼ阻害薬としては、例えば、ＯＮＯ－５０４６、ＯＮＯ－６８１８、ＭＲ－８８９、ＰＢＩ－１１０１、ＥＰＩ－ＨＮＥ－４、Ｒ－６６５等が挙げられる。
　去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ－エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
　抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ－１８０６、ＩＢ－３６７、トブラマイシン、ＰＡ－１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。吸入の抗生剤としては、例えば、ＰＡ－１８０６、ＩＢ－３６７、トブラマイシン、ＰＡ－１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。
　また、本発明化合物と組み合わせる併用薬としては、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　本発明化合物は、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
　経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
　非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
　非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
　本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
　以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
　ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Advanced Chemistry Development社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
実施例１：メチル［４－（ベンジルオキシ）フェニル］酢酸
　室温において３Ｌナスフラスコにメチル（４－ヒドロキシフェニル）酢酸（２０２ｇ）、および炭酸カリウム（２３３ｇ）を加え、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（1Ｌ）に溶解した。室温において塩化ベンジル（１１７ｍＬ）を加え撹拌した。その後６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温まで放冷し、反応溶液をメチル ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１．３Ｌ）で希釈し、水（３Ｌ）を加え、有機層を抽出した。得られた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、続いて水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物（245ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.68 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.56 (3H), 3.68 (3H), 5.05 (2H), 6.93 (3H), 7.19 (2H), 7.26 - 7.50 (5H)。
実施例２：メチル　２－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－２－メチルプロパノアート
　アルゴン雰囲気下、１Ｌの四つ口フラスコに、実施例１で製造した化合物（66.5ｇ)を加え、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２６０ｍＬ）に溶解した。－１０℃に冷却し、ヨウ化メチル（８．１ｍＬ）、および１．５３Ｍのカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（８５ｍＬ）のＴＨＦ溶液を、反応溶液の内温を－１０℃～－７．５℃を維持して順々に加えた。この操作を８回繰り返した。その後－１０℃で１０分間撹拌し、酢酸（５０．５ｍＬ）をゆっくり滴下した。これを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和重曹水で中和し、酢酸エチル、ヘキサンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去した。そこに活性炭（４ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌したのち、活性炭をろ過し、溶媒を減圧留去することで、下記物性値を有する標題化合物（７３．０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.54 （ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.55 (6H), 3.64 (3H), 5.05 (2H), 6.93 (2H), 7.26 (2H), 7.30 - 7.48 (5H)。
実施例３：メチル　２－（４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパノアート
　アルゴン雰囲気下、２Ｌナスフラスコに実施例２で製造した化合物（７２．０ｇ）のメタノール（４２０ｍＬ）、および酢酸エチル（１５０ｍＬ）の混合溶液を加えた。アルゴン置換した後、２０％パラジウム炭素（７．６０ｇ）を加えた。脱気し、水素ガスを封入した。室温で４時間、激しく撹拌した。反応系内をアルゴン置換し、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧留去した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、灰色がかった白色固体（５０ｇ）を得た。酢酸エチル（７０ｍＬ）を加え固体を加熱、溶解し、ヘキサン（７００ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。析出した固体をろ取、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で洗浄、乾燥して、下記物性値を有する標題化合物（41.1ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.27 （ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.55 (6H), 3.65 (3H), 6.77 (2H), 7.19 (2H)。
実施例４：メチル　２－［４－（３－フルオロ－５－ニトロフェノキシ）フェニル］－２－メチルプロパノアート
　アルゴン雰囲気下、室温において、５００ｍＬナスフラスコに実施例３で製造した化合物（４１．１ｇ）、リン酸カリウム（８１．５ｇ）を加えた。反応系内にＤＭＡ（１２８ｍＬ）に溶解した１，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（３０．６ｇ）を加え撹拌した。その後７０℃に加熱し、６．５時間撹拌した。室温まで放冷し、反応溶液をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で希釈し、氷水（１５０ｍＬ）を加え撹拌した。さらにＭＴＢＥ、水を加え有機層を抽出した。水層にＭＴＢＥ、水を加え有機層を抽出した。有機層を集め、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。下記物性値を有する標題化合物（６６．０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.68 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.62 (6H), 3.69 (3H), 6.91 (2H), 6.96 - 7.08 (4H), 7.40 (2H), 7.65 (1H)。
実施例５：メチル　２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－ニトロフェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパノアート
　アルゴン雰囲気下、室温において、５００ｍＬナスフラスコに実施例４で製造した化合物（６４ｇ）、４－フルオロフェノール（４０ｇ）、リン酸カリウム（１０２ｇ）を加え、ＤＭＡ（１３０ｍＬ）に溶解し撹拌した。その後１００℃に加熱し、１０時間撹拌した。室温まで放冷し、反応溶液をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈し、氷水（４００ｍＬ）を加え撹拌した。さらにＭＴＢＥ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、および水で洗浄した。水層をＭＴＢＥで２回抽出した。有機層を集め、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄後、続いて水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にエタノール（１０４ｍＬ）を加え加熱、溶解した。ヘキサン（５２０ｍＬ）をゆっくり加え、室温で撹拌し固体を析出させた。桐山ロート（＃５Ｂ－φ９５）でろ取、ヘキサン／エタノール（１０：１）で洗浄し、得られた残渣を５０℃で減圧乾燥した。下記物性値を有する標題化合物（５４．８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.57 （ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.60 (6H), 3.68 (3H), 6.91 (1H), 6.91 (1H), 6.98 - 7.14 (4H), 7.36 (1H), 7.39 (1H), 7.40 (1H), 7.46 (1H)。
実施例６：メチル　２－｛４－［３－アミノ－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパノアート
　アルゴン雰囲気下、５００ｍＬナスフラスコに実施例５で製造した化合物（５３．６ｇ）を加え、メタノール（５０ｍＬ）、および酢酸エチル（１７５ｍＬ）の混合溶液を加えた。溶解するまで加熱し、アルゴン置換した後、５％パラジウム炭素（１０．８ｇ）を加えた。脱気し、水素ガスを封入した。室温で３時間激しく撹拌した。反応系内をアルゴン置換し、セライトでろ過、酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物（４３．９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.13 （ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.57 (6H), 3.66 (3H), 3.69 (NH, 2H), 5.97 (1H), 6.02 (2H), 6.96 (2H), 6.99 (2H), 7.01 (2H), 7.28 (2H)。
実施例７：メチル　２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（２，２，２－トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパノアート
　アルゴン雰囲気下、室温において、５００ｍＬナスフラスコに実施例６で製造した化合物（４３．９ｇ）に、炭酸水素ナトリウム（１８．６ｇ）を加え、酢酸エチル（１１１ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却し、２，２，２－トリクロロエチル　クロロホルマート（１５．７ｍＬ）を内温が１０℃を上回らないように１５分間かけてゆっくり滴下した。その後、室温下で６０分間撹拌し、薄層クロマトグラフィーで２，２，２－トリクロロエチル　クロロホルマートが消失したことを確認した後、反応溶液に水を加え撹拌した。さらにヘキサンを加え固体を析出させた。桐山ロート（＃５Ｂ－φ９５）でろ取、水およびヘキサン／酢酸エチル（３：１）で洗浄し、得られた残渣を５０℃で減圧乾燥した。下記物性値を有する標題化合物（５８．５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.58 (6H), 3.66 (3H), 4.77 (2H), 6.36 (1H), 6.73 (1H), 6.78 (br, 1H), 6.82 (br, 1H), 6.93 - 7.10 (6H), 7.31 (2H)。
実施例８：メチル　２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパノアート
　アルゴン雰囲気下、室温において、５００ｍＬナスフラスコに実施例７で製造した化合物（２６．６ｇ）をＤＭＡ（３１ｍＬ）に溶解し、４－イソブチル－４－ピペリジノール（９．５３ｇ）を加え撹拌した。その後９０℃に加熱し、２時間撹拌した。さらに、４－イソブチル－４－ピペリジノール（１．４５ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（８１８μＬ）を加え、２時間撹拌した。室温まで放冷し、反応溶液をＭＴＢＥで希釈し、氷水を加え有機層を抽出した。得られた水層をＭＴＢＥで抽出した。有機層を集め、１Ｎ塩酸水溶液で２回、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で３回、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。下記物性値を有する標題化合物（２４．８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.46 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.97 (6H), 1.05 (1H), 1.41 (2H), 1.50 - 1.70 (10H), 1.75 - 1.90 (1H), 3.20 - 3.35 (2H), 3.66 (3H), 3.70 - 3.80 (2H), 6.25 - 6.35 (2H), 6.71 (1H), 6.81 (1H), 6.90 - 7.05 (6H), 7.29 (2H)。
実施例９：２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　室温において、１Ｌナスフラスコに実施例８で製造した化合物（２４．８ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）、およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合溶液に溶解し撹拌した。その後４５℃に加熱し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０７ｍＬ）をゆっくり加えた後４５℃で一晩撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。１時間撹拌したのち、溶媒を減圧留去し、さらに１．５時間、４５℃で撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を追加し、４５分間、５５℃で撹拌した。０℃まで冷却し、氷と５Ｎ塩酸水溶液を加え反応系内が酸性（ｐＨ＝２）となるまで加えた。酢酸エチルで希釈し、抽出した。さらに、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５→４４：５６→３０：７０）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（２０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.53 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.28 - 7.33 (m, 2H), 6.94 - 7.01 (m, 4H), 6.89 - 6.93 (m, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.25 (t, 1H), 3.60 - 3.73 (m, 2H), 3.12 - 3.25 (m, 2H), 1.71 - 1.85 (m, 1H), 1.46 - 1.59 (m, 10H), 1.34 (d, 2H), 0.92 (d, 6H)。
実施例９（１）～９（６４）
　１，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン、実施例３で製造した化合物またはその代わりに相当するフェノール誘導体、４－フルオロフェノールまたはその代わりに相当するフェノール誘導体、２，２，２－トリクロロエチル　クロロホルマート、および４－イソブチル－４－ピペリジノールまたはその代わりに相当するピペリジン誘導体を用いて、実施例４→実施例５→実施例６→実施例７→実施例８→実施例９と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
実施例９（１）：４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　8.01 (d, 2H) 7.18 - 6.99 (m, 6H) 6.94 - 6.87 (m, 2H) 6.29 (t, 1H) 3.90 - 3.75 (m, 2H) 3.28 - 3.15 (m, 2H) 1.63 - 1.47 (m, 4H) 1.45 - 1.26 (m, 7H) 0.87 (t, 6H)。
実施例９（２）：４－［３－（｛［４－（４－ブロモフェニル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.38 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　8.63 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 5H), 7.02 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.57 - 1.53 (m, 2H)。
実施例９（３）：４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.38 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　8.63 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.48 (dd, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 7H), 7.02 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 2H)。
実施例９（４）：４－［３－（４－クロロフェノキシ）－５－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.33 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　8.48 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.00 - 7.12 (m, 4H), 6.95 (t, 2H), 6.34 (t, 1H), 3.83 (d, 2H), 3.14 - 3.29 (m, 2H), 1.28 - 1.68 (m, 11H), 0.87 (t, 6H)。
実施例９（５）：４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－メトキシフェノキシ）フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.33 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　8.43 (s, 1H), 7.97 - 8.04 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.90 - 7.02 (m, 4H), 6.86 - 6.89 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.15 - 6.29 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 5H), 3.13 - 3.28 (m, 2H), 1.49 - 1.71 (m, 4H), 1.23 - 1.44 (m, 7H), 0.87 (t, 6H)。
実施例９（６）：４－［３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－５－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.37 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　8.03 (d, 2H), 7.06 - 7.18 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.84 - 6.93 (m, 3H), 6.73 - 6.81 (m, 1H), 6.53 (br. s., 1H), 6.37 - 6.41 (m, 1H), 3.73 - 3.83 (m, 2H), 3.22 - 3.34 (m, 2H), 1.55 - 1.65 (m, 5H), 1.28 - 1.42 (m, 7H), 0.79 - 0.90 (m, 6H)。
実施例９（７）：４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－メチルフェノキシ）フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.24 （ジクロロメタン：メタノール＝１：２）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　8.02 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 6.72 (t, 1H), 6.42 - 6.31 (m, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.37 - 3.14 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.75 - 1.50 (m, 5H), 1.44 - 1.28 (m, 8H), 0.85 (t, 6H)。
実施例９（８）：４－｛３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノキシ｝安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.26 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　8.09 - 7.97 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.45 (t, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.39 - 3.17 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 4H), 1.45 - 1.26 (m, 9H), 0.84 (t, 6H)。
実施例９（９）：２－クロロ－４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.33 （クロロホルム：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　7.60 (d, 1H), 7.08 - 6.80 (m, 8H), 6.25 (t, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 1.66 - 1.30 (m, 11H), 0.86 (t, 6H)。
実施例９（１０）：４－［３－（シクロヘキシルオキシ）－５－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.38 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.97 - 8.05 (m, 2H), 6.97 - 7.05 (m, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.18 - 4.25 (m, 1H), 3.79 (d, 2H), 3.23 - 3.35 (m, 2H), 1.84 - 2.00 (m, 2H), 1.69 - 1.84 (m, 2H), 1.46 - 1.65 (m, 6H), 1.22 - 1.45 (m, 11H), 0.85 (t, 6H)。
実施例９（１１）：４－［３－（２－クロロフェノキシ）－５－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.25 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.34 (t, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.38 - 3.14 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 4H), 1.45 - 1.24 (m, 8H), 0.84 (t, 6H)。
実施例９（１２)：４－［３－（３－クロロフェノキシ）－５－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.24 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　8.11 - 7.96 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 6.99 (t, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.41 (t, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.39 - 3.14 (m, 2H), 1.75 - 1.50 (m, 6H), 1.44 - 1.25 (m, 7H), 0.85 (t, 6H)。
実施例９（１３）：｛４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.36 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.24 (d, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 6H), 6.81 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (brs, 1H), 6.31 (dd, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 1.60 - 1.58 (m, 4H), 1.39 - 1.33 (m, 8H), 0.84 (t, 6H)。
実施例９（１４）：４－［３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.29 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　8.01 (d, 2H), 7.19 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 6.69 (m, 6H), 6.51 (br. s., 1H), 6.33 (t, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.35 - 3.11 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 4H), 1.43 - 1.18 (m, 8H), 0.84 (t, 6 H)。
実施例９（１５）：４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］－２－ヒドロキシ安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.16 （ジクロロメタン：メタノール：エタノール＝１００：１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.48 - 7.62 (m, 1H), 6.91 - 7.10 (m, 5H), 6.77 - 6.87 (m, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.57 (br. s., 1H), 6.25 (br. s., 1H), 3.55 - 3.83 (m, 2H), 3.03 - 3.30 (m, 2H), 1.41 - 1.57 (m, 4H), 1.21 - 1.40 (m, 7H), 0.81 (t, 6H)。
実施例９（１６）：４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］－３－フルオロ安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.48 （ジクロロメタン：メタノール＝８：２）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　8.46 (s, 1H), 7.77 - 7.86 (m, 2H), 7.00 - 7.20 (m, 5H), 6.83 - 6.91 (m, 2H), 6.25 - 6.30 (m, 1H), 3.82 (d, 2H), 3.14 - 3.28 (m, 2H), 1.20 - 1.67 (m, 11H), 0.86 (t, 6H)。
実施例９（１７）：｛４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］－２－フルオロフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.19 （クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　6.54 - 7.20 (m, 10H), 6.30 (s, 1H), 3.71 (br. s., 2H), 3.56 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 2H), 1.13 - 1.47 (m, 13H), 0.64 - 0.93 (m, 6H)。
実施例９（１８）：４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.22 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　7.95 - 8.05 (m, 2H), 6.99 - 7.16 (m, 6H), 6.89 - 6.90 (m, 2H), 6.27 (dd, 1H), 3.77 - 3.82 (m, 2H), 3.18 - 3.28 (m, 2H), 1.76 - 1.93 (m, 1H), 1.46 - 1.65 (m, 4H), 1.38 (d, 2H), 0.96 (d, 6H)。
実施例９（１９）：４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロベンゾイル）フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.25 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.88 - 7.96 (m, 2H), 7.71 - 7.80 (m, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.02 - 7.11 (m, 2H), 6.90 - 6.97 (m, 3H), 3.69 - 3.73 (m, 2H), 3.11 - 3.20 (m, 2H), 1.45 - 1.54 (m, 4H), 1.19 - 1.33 (m, 7H), 0.75 (t, 6H)。
実施例９（２０）：２－｛４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.39 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.33 (d, 2H), 6.92 - 7.05 (m, 6H), 6.77 - 6.78 (m, 1H), 6.65 - 6.68 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.24 - 6.32 (m, 1H), 3.70 - 3.77 (m, 2H), 3.14 - 3.31 (m, 2H), 1.52 - 1.65 (m, 10H), 1.29 - 1.42 (m, 7H), 0.84 (t, 6H)。
実施例９（２１）：２－クロロ－４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.30 （クロロホルム：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3+CD3OD): δ　7.69 (d, 1H), 7.20 - 6.84 (m, 9H), 6.26 (t, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.66 - 1.48 (m, 4H), 1.37 (d, 2H), 0.95 (d, 6H)。
実施例９（２２）：４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］－２－メチル安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.33 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.81 (d, 1H), 6.96 - 7.05 (m, 4H), 6.67 - 6.82 (m, 4H), 6.29 (t, 1H), 3.66 - 3.76 (m, 2H), 3.14 - 3.25 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.49 - 1.62 (m, 4H), 1.23 - 1.39 (m, 7H), 0.82 (t, 6H)。
実施例９（２３）：４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］－２－メチル安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.70 （クロロホルム：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3+CD3OD):δ　7.81 (d, 1H), 7.18 - 6.78 (m, 8H), 6.24 (t, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.68 - 1.48 (m, 4H), 1.40 (d, 2H), 0.95 (d, 6H)。
実施例９（２４）：３－フルオロ－４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.20 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CD3OD):δ　7.68 - 7.77 (m, 2H), 6.98 - 7.12 (m, 5H), 6.90 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 3.76 - 3.80 (m, 2H), 3.15 - 3.28 (m, 2H), 1.83 - 1.93 (m, 1H), 1.43 - 1.69 (m, 4H), 1.37 (d, 2H), 0.96 (d, 6H)。
実施例９（２５）：４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］－２－メトキシ安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.47 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CD3OD):δ　7.87 (d, 1H), 7.03 - 7.13 (m, 4H), 6.88 - 6.94 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.76 - 3.86 (m, 2H), 3.19 - 3.28 (m, 2H), 1.81 - 1.90 (m, 1H), 1.48 - 1.64 (m, 4H), 1.38 (d, 2H), 0.96 (d, 6H)。
実施例９（２６）：２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.31 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.24 (d, 2H), 6.96 - 7.05 (m, 4H), 6.92 (d, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.60 - 6.66 (m, 1H), 6.27 (t, 1H), 3.54 - 3.75 (m, 3H), 3.11 - 3.26 (m, 2H), 1.70 - 1.88 (m, 1H), 1.48 - 1.60 (m, 4H), 1.44 (d, 3H), 1.36 (d, 2H), 0.94 (d, 6H)。
実施例９（２７）：｛２－フルオロ－４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.17 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.10 (t, 1H), 6.93 - 7.02 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 6.59 - 6.73 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 3.61 - 3.75 (m, 2H), 3.47 (br. s., 2H), 3.08 - 3.26 (m, 2H), 1.77 (dquin, 1H), 1.38 - 1.59 (m, 4H), 1.32 (d, 2H), 0.91 (d, 6H)。
実施例９（２８）：｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.17 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CD3OD):δ　8.38 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.01 - 7.12 (m, 4H), 6.94 - 7.00 (m, 2H), 6.81 (dq, 2H), 6.21 (t, 1H), 3.75 - 3.84 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.16 - 3.29 (m, 2H), 1.77 - 1.93 (m, 1H), 1.45 - 1.64 (m, 4H), 1.38 (d, 2H), 0.97 (d, 6H)。
実施例９（２９）：２－フルオロ－４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.34 （クロロホルム：メタノール＝４：１）；
1H-NMR (CD3OD):δ　7.91 (t, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.16 - 6.95 (m, 8H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 6.33 (t, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H)。
実施例９（３０）：｛２－フルオロ－４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.41 （クロロホルム：メタノール＝４：１）；
1H-NMR (CD3OD):δ　7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 6H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 6.28 (t, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H)。
実施例９（３１）：２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.32 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CD3OD):δ　7.41 - 7.56 (m, 2H), 7.24 - 7.36 (m, 2H), 6.91 - 7.15 (m, 8H), 6.85 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.21 (t, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.69 (q, 1H), 3.19 - 3.41 (m, 2H), 1.98 (td, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.44 (d, 3H)。
実施例９（３２）：４－［３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.63 （クロロホルム：メタノール：エタノール＝９：１：0.1）；
1H-NMR (CDCl3):δ　7.97 (d, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.75 (m, 6H), 6.28 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.65 - 1.43 (m, 4H), 1.38 (d, 2H) 1.29 - 1.23 (m, 1H), 0.95 (d, 6H)。
実施例９（３３）：｛４－［３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.63 （クロロホルム：メタノール：エタノール＝９：１：0.1）；
1H-NMR (CDCl3):δ　7.22 (d, 2H), 7.10 (td, 1H), 7.00 - 6.79 (m, 5H), 6.60 (t, 1H), 6.27 (t, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 4H), 1.37 (d, 2H), 0.95 (d, 6H)。
実施例９（３４）：２－クロロ－４－［３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.68 （クロロホルム：メタノール：エタノール＝９：１：0.1）；
1H-NMR (CDCl3):δ　7.70 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.03 - 6.81 (m, 5H), 6.72 (t, 1H), 6.27 (t, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.31 - 3.12 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.48 - 1.65 (m, 4H), 1.33 - 1.42 (m, 2H), 1.21 - 1.30 (m, 1H), 0.86 - 1.01 (d, 6H)。
実施例９（３５）：｛４－［３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］－２－フルオロフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.56 （ジクロロメタン：メタノール＝８：２）；
1H-NMR (CD3OD):δ　7.16 - 7.33 (m, 2H), 7.11 (ddd, 1H), 6.92 - 7.03 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.72 - 6.82 (m, 2H), 6.24 (t, 1H), 3.80 (dt, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.16 - 3.29 (m, 2H), 1.77 - 1.95 (m, 1H), 1.43 - 1.67 (m, 4H), 1.38 (d, 2H) 0.97 (d, 6H)。
実施例９（３６）：２－｛４－［３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.72 （ジクロロメタン：メタノール＝８：２）；
1H-NMR (CD3OD):δ　7.31 (d, 2H), 7.19 (td, 1H), 7.06 - 7.15 (m, 1H), 6.91 - 7.02 (m, 3H), 6.81 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.18 (t, 1H), 3.74 - 3.84 (m, 2H), 3.69 (q, 1H), 3.16 - 3.29 (m, 2H), 1.75 - 1.94 (m, 1H), 1.48 - 1.64 (m, 4H), 1.45 (d, 3H), 1.38 (d, 2H), 0.97 (d, 6H)。
実施例９（３７）：４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－ヒドロキシ－４－（３－ペンタニル）－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.58 （クロロホルム：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CD3OD):δ　7.98 (d, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 6H), 6.88 (d, 2H), 6.25 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.66 - 1.40 (m, 7H), 1.22 - 1.10 (m, 2H), 0.86 (t, 6H)。
実施例９（３８）：（２Ｅ）－３－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.31 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3):δ　7.49 (dd, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 6.89 - 7.01 (m, 6H), 6.75 - 6.81 (m, 2H), 6.21 - 6.33 (m, 2H), 3.61 - 3.73 (m, 2H), 3.09 - 3.23 (m, 2H), 1.68 - 1.82 (m, 1H), 1.41 - 1.59 (m, 4H), 1.31 (dd, 2H), 0.88 (dd, 6H)。
実施例９（３９）：４－［３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－（｛［４－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.68 （クロロホルム：メタノール：エタノール＝９：１：0.1）；
1H-NMR (CDCl3):δ　7.99 (d, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 2H), 7.19 - 6.80 (m, 9H), 6.30 (t, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.39 - 3.24 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (d, 2H)。
実施例９（４０）：３－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.40 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3):δ　7.13 (d, 2H), 6.95 - 7.05 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 6.72 - 6.77 (m, 1H), 6.62 - 6.67 (m, 1H), 6.24 - 6.29 (m, 1H), 3.62 - 3.74 (m, 2H), 3.15 - 3.25 (m, 2H), 2.80 - 2.93 (m, 2H), 2.48 - 2.59 (m, 2H), 1.80 (dquin, 1H), 1.43 - 1.62 (m, 4H), 1.35 (d, 2H), 0.93 (d, 6H)。
実施例９（４１）：｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－ヒドロキシ－４－（３－ペンタニル）－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.58 （クロロホルム：メタノール：エタノール＝９：１：0.1）；
1H-NMR (CDCl3):δ　7.22 (d, 2H), 7.06 - 6.90 (m, 6H), 6.83 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.30 (t, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.26 - 3.01 (m, 2H), 1.67 - 1.41 (m, 6H), 1.34 - 1.08 (m, 3H), 1.06 - 0.84 (m, 7H)。
実施例９（４２）：２－クロロ－４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－ヒドロキシ－４－（３－ペンタニル）－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.51 （クロロホルム：メタノール：エタノール＝９：１：0.1）；
1H-NMR (CDCl3):δ　7.80 (m, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 5H),6.93 - 6.72 (m, 3H), 6.30 (t, 1H) 3.82 (m, 2H) 3.28 - 3.03 (m, 2H), 1.73 - 1.45 (m, 6H), 1.34 - 1.11 (m, 3H), 1.06 - 0.83 (m, 7H)。
実施例９（４３）：２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－ヒドロキシ－４－（３－ペンタニル）－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］フェニル｝－２－エチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.56 （クロロホルム：メタノール：エタノール＝９：１：0.1）；
1H-NMR (CDCl3):δ　7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 6.92 (m, 6H), 6.81 (t, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.29 (t, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.27 - 3.08 (m, 2H), 1.66 - 1.42 (m, 12H), 1.33 - 1.10 (m, 3H), 1.05 - 0.87 (m, 7H)。
実施例９（４４）：４－［３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－５－（｛［４－ヒドロキシ－４－（３－ペンタニル）－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.76 （ジクロロメタン：メタノール＝３：１）；
1H-NMR (CD3OD):δ　8.49 (s, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 6.92 (m, 5H), 6.90 - 6.80 (m, 1H), 6.35 (t, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 1.70 - 1.44 (m, 6H), 1.28 - 1.08 (m, 2H), 1.06 - 0.91 (m, 7H)。
実施例９（４５）：２－クロロ－４－［３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－５－（｛［４－ヒドロキシ－４－（３－ペンタニル）－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.51 （ジクロロメタン：メタノール＝３：１）；
1H-NMR (CD3OD):δ　8.52 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 4H), 6.92 - 6.81 (m, 1H), 6.38 (t, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 1.73 - 1.46 (m, 6H), 1.29 - 1.06 (m, 2H), 1.05 - 0.90 (m, 7H)。
実施例９（４６）：２－｛４－［３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.32 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CD3OD):δ　7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 3H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 6.25 (t, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 1H) 1.66 - 1.45 (m, 10H), 1.39 (d, 2H), 0.97 (d, 6H)。
実施例９（４７）：４－［３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］－３－フルオロ安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.52 （ジクロロメタン：メタノール＝３：１）；
1H-NMR (CD3OD):δ　8.47 (s, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.34 - 7.09 (m, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.89 - 6.79 (m, 1H), 6.33 (t, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 1H), 1.67 - 1.43 (m, 4H), 1.38 (d, 2H), 0.96 (d, 6H)。
実施例９（４８）：｛４－［３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］－２－フルオロフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.72 （ジクロロメタン：メタノール＝３：１）；
1H-NMR (CD3OD):δ　8.45 (s, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.86 - 6.73 (m, 3H), 6.30 (t, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 1H), 1.67 - 1.44 (m, 4H), 1.38 (d, 2H), 0.96 (d, 6H)。
実施例９（４９）：２－｛４－［３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.29 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CD3OD):δ　8.42 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 1H), 7.05 - 6.90 (m, 3H), 6.89 - 6.78 (m, 3H), 6.25 (t, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 2H) 3.71 (q, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 1.96 - 1.76 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 4H), 1.45 (d, 3H), 1.39 (d, 2H), 0.97 (d, 6H)。
実施例９（５０）：｛４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェノキシ｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.29 （クロロホルム：メタノール：エタノール＝９：１：0.1）；
1H-NMR (CDCl3):δ　7.01 - 6.89 (m, 4H), 6.85 - 6.66 (m, 5H), 6.58 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.59 - 1.21 (m, 11H), 0.72 - 0.87 (m, 6H)。
実施例９（５１）：２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－ヒドロキシ－４－（３－メチルブチル）－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3):δ　7.33 - 7.39 (m, 2H), 6.96 - 7.06 (m, 6H), 6.78 - 6.81 (m, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.30 - 6.32 (m, 1H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 3.20 - 3.31 (m, 2H), 1.53 - 1.64 (m, 8H), 1.43 - 1.53 (m, 4H), 1.19 - 1.31 (m, 4H), 0.90 (d, 6H)。
実施例９（５２）：２－（４－｛３－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］－５－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ｝フェニル）－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.45 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3):δ　7.29 (d, 2H), 6.97 - 6.84 (m, 3H), 6.63 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 3.32 - 3.13 (m, 2H), 2.10 - 1.71 (m, 7H), 1.21 - 1.53 (m, 18H), 0.90 - 0.75 (t, 6H)。
実施例９（５３）：２－｛４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（２－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.40 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3):δ　7.33 (d, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 3 H), 6.96 (d, 2H), 6.79 - 6.64 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.35 - 6.23 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.32 - 3.10 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 8H), 1.46 - 1.20 (m, 4H), 0.93 - 0.69 (t, 6H)。
実施例９（５４）：２－｛４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（２－メチルフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝－２－エチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.45 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3):δ　7.31 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 6.98 (m, 2H), 6.95 - 6.81 (m, 4H), 6.62 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.47 (m, 4H), 1.36 - 1.18 (m, 8H), 0.88 - 0.73 (t, 6H)。
実施例９（５５）：２－｛４－［３－｛［（４－シクロペンチル－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.49 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.32 (m, 2H), 7.08 - 6.90 (m, 6H), 6.76 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.50 (m, 6H), 1.57 (s, 6H), 1.33 (m, 2H)。
実施例９（５６）：２－｛４－［３－｛［（４－シクロヘキシル－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.33 （クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　1.00 - 1.30 (m, 6H), 1.49 - 1.71 (m, 11H), 1.76 - 1.86 (m, 4H), 3.10 - 3.22 (m, 2H), 3.84 - 3.96 (m, 2H), 6.19 (t, 1H), 6.78 - 6.84 (m, 2H), 6.95 - 7.12 (m, 6H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 8.36 (brs, 1H)。
実施例９（５７）：２－｛３－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェノキシ｝－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.21 (t, 1H), 7.04 (d, 4H), 6.82 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.46 (t, 1H), 6.33- 6.29 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.82 (dt, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 10H), 1.40 (d, 2H), 0.96 (d, 6H)。
実施例９（５８）：２－｛３－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.41 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 4H), 6.92 (dd, 1H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.35 (t, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 1.83 (dt, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 10H), 1.40 (d, 2H), 0.97 (d, 6H)。
実施例９（５９）：２－［４－（３－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）フェニル］－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.38 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.25 (t, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 3.90 - 3.73 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.19 - 1.75 (m, 9H), 1.55 (s, 6H), 1.68 - 1.45 (m, 4H), 1.40 (d, 2H), 0.98 (d, 6H)。
実施例９（６０）：２－｛３－フルオロ－４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.40 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 6.98 (m, 5H), 6.85 - 6.81 (m, 1 H), 6.75 (t, 1H), 6.17 (t, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.64 - 1.45 (m, 4H), 1.39 (d, 2H), 0.97 (d, 6H)。
実施例９（６１）：１－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェノキシ｝シクロプロパンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.31 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.06 - 6.86 (m, 8H), 6.69 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.28 (t, 1H), 3.70 (dt, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.42 - 1.33 (m, 4H), 0.97 (d, 6H)。
実施例９（６２）：Ｎ－｛３－（４－フルオロフェノキシ）－５－［（６－イソプロピル－３－ピリジニル）オキシ］フェニル｝－４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.53 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　8.32 (d, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 4H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.29 (t, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 1H), 1.85 (dt, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 4H), 1.42 (d, 2H), 1.30 (d, 6H), 1.07 (s, 1H), 0.98 (d, 6H)。
実施例９（６３）：２－｛４－［３－｛［（４－シクロペンチル－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェノキシ｝－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.13 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.37 (s, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 4H), 6.83 (s, 4H),6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.62 - 6.56 (m, 1H), 6.19 - 6.12 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.62 - 1.38 (m, 16H), 1.35 - 1.23 (m, 2H)。
実施例９（６４）：２－｛４－［３－｛［（４－シクロペンチル－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］－２－フルオロフェニル｝－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.47 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 4H), 6.84 (t, 1H), 6.81 - 6.65 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.34 - 6.31 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.49 (m, 16H), 1.42 - 1.31 (m, 2H)。
実施例１０：１－フルオロ－３－（４－フルオロフェノキシ）－５－ニトロベンゼン
　アルゴン雰囲気下、室温において、５００ｍＬナスフラスコに４－フルオロフェノール（１８．５ｇ）、１，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（２５．０ｇ）をＤＭＡ（３００ｍＬ）に溶解した。反応系内に炭酸セシウム（１５．３ｇ）を加え撹拌した。その後５０℃に加熱し３時間撹拌、６５℃に加熱し１時間撹拌し、さらに８５℃に加熱し１時間撹拌した。室温まで放冷し、反応溶液を酢酸エチルで希釈、水を加えて有機層を抽出した。水層に酢酸エチルを加え有機層を抽出した。有機層を集め、水、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物（３５．０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.83 （ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　6.98 (dt, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.03 - 7.18 (m, 4H), 7.56 (td, J=2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.62 (dt, J=8.1, 2.2 Hz, 1H)。
実施例１１：１－（４－フルオロフェノキシ）－３－（４－ヨードフェノキシ）－５－ニトロベンゼン
　室温において、３００ｍＬ三つ口フラスコに４－ヨードフェノール（４４．４ｇ）を加えた後、ＤＭＡ（１４０ｍＬ）に溶解した実施例１０で製造した化合物（３４．９ｇ）と、リン酸カリウム（５９．２ｇ）を加え、アルゴン置換した。その後１０５℃に加熱し、７時間撹拌した。室温まで放冷し、反応溶液を酢酸エチルで希釈、水を加え有機層を抽出した。有機層を水で２回、１Ｎ水酸化ナトリウムで２回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に種結晶（５ｍｇ）を加えて減圧し、固体を析出させた。ヘキサン（３００ｍＬ）を加えて撹拌し、室温で静置し固体を析出させた。桐山ロートでろ取、ヘキサンで洗浄し、得られた残渣を６０℃で減圧乾燥し、標題化合物（５３．１ｇ）を得た。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＭＴＢＥ＝９９：１→９５：５）により、淡黄色油状物を得た。ヘキサンおよびＭＴＢＥの混合溶媒系で再結晶を行い、桐山ロートでろ取、ヘキサンで洗浄し、標題化合物（１４．４ｇ）を得た。合計６７．５ｇの下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.31 （ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　6.81 - 6.87 (m, 2H), 6.91 (dd, J=2.1 Hz, 1H), 7.02-7.14 (m, 4H), 7.42 - 7.45 (m, 2H), 7.68 - 7.73 (m, 2H)。
実施例１２：メチル　１－｛４－［３－（４－ブロモフェノキシ）－５－ニトロフェノキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボキシラート
　アルゴン雰囲気下、室温において、１００ｍＬの三つ口フラスコに亜鉛（８７ｍｇ）のジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１．０ｍＬ）溶液に塩化リチウム（３７．６ｍｇ）、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）（１１．３μＬ）を順に添加した。７５℃に加熱し、メチル　１－ブロモシクロプロパンカルボキシラートを滴下し、７５℃でさらに２時間撹拌した（この溶液を１液とする）。アルゴン雰囲気下、室温でＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）（１．０ｍＬ）を加え、さらに脱気およびアルゴン封入した。そこにビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２）（２３ｍｇ）を加え、１０分間撹拌後、実施例１１で製造した化合物（２００ｍｇ）を加えた。９５℃に加熱し、上記で調整した１液を３０分掛けて滴下した。９５℃でさらに１．５時間撹拌した。放冷し、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。さらに固体をろ過し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０→５０：５０→０：１００）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１４３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.42 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
実施例１３：１－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－ヒドロキシ－４－（３－ペンタニル）－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　実施例１２で製造した化合物（２２．４ｇ）、２，２，２－トリクロロエチル　クロロホルマート、および４－イソブチル－４－ピペリジノールの代わりに４－（２－エチルブチル）－４－ピペリジノールを用いて、実施例６→実施例７→実施例８→実施例９と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（１２．０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.32 （クロロホルム：エタノール＝２０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.30 (t, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 1.69 - 1.43 (m, 8H), 1.23 - 1.10 (m, 5H), 1.07 - 0.88 (m, 7H)。
実施例１３（１）～実施例１３（８）
　１，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン、４－ヨードフェノールまたはその代わりに相当するフェノール誘導体、４－フルオロフェノールまたはその代わりに相当するフェノール誘導体、２，２，２－トリクロロエチル　クロロホルマート、メチル　１－ブロモシクロプロパンカルボキシラートまたはその代わりに相当する臭化物および４－イソブチル－４－ピペリジノールまたはその代わりに相当するピペリジン誘導体を用いて、実施例１０→実施例１１→実施例１２→実施例１３と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
実施例１３（１）：１－｛４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.30 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.29 - 7.32 (m, 2H), 7.01 (d, 4H), 6.88 - 6.97 (m, 3H), 6.55 - 6.61 (m, 1H), 6.31 - 6.32 (m, 1H), 3.74 (d, 2H), 3.13 - 3.20 (m, 2H), 1.51 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.45 (m, 2H), 1.27 - 1.39 (m, 7H), 0.97 (m, 2H), 0.84 (t, 6H)。
実施例１３（２）：１－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.16 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 7.24 - 7.29 (m, 2H), 6.95 - 7.02 (m, 4H), 6.91 (d, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.27 (t, 1H), 3.62 - 3.75 (m, 2H), 3.13 - 3.27 (m, 2H), 1.79 (dquin, 1H), 1.39 - 1.64 (m, 6H), 1.34 (d, 2H), 1.06 - 1.13 (m, 2H), 0.92 (d, 6H)。
実施例１３（３）：１－｛４－［３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.47 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 3H), 6.88 (t, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 6.26 (t, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 1H), 1.67 - 1.45 (m, 6H), 1.39 (d, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 2H), 0.97 (d, 6H)。
実施例１３（４）：１－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.38 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　7.43 - 7.57 (m, 2H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 6.91 - 7.16 (m, 8H), 6.86 (t, 1H), 6.77 - 6.84 (m, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.25 - 3.41 (m, 2H), 1.88 - 2.07 (m, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.48 - 1.63 (m, 2H), 1.07 - 1.24 (m, 2H)。
実施例１３（５）：１－｛４－［３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.62 （クロロホルム：メタノール：エタノール＝９：１：0.1）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.10 (td, 1H), 6.99 - 6.81 (m, 5H), 6.62 (t, 1H), 6.28 (t, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.44 (m, 6H), 1.38 (d, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 0.95 (d, 6H)。
実施例１３（６）：１－｛２－フルオロ－４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.32 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.11 - 7.20 (m, 1H), 6.95 - 7.07 (m, 4H), 6.88 (t, 1H), 6.60 - 6.74 (m, 3H), 6.28 (t, 1H), 3.63 - 3.76 (m, 2H), 3.12 - 3.27 (m, 2H), 1.73 - 1.86 (m, 1H), 1.49 - 1.65 (m, 6H), 1.36 (d, 2H), 1.06 - 1.14 (m, 2H), 0.93 (d, 6H)。
実施例１３（７）：１－｛４－［３－｛［（４－シクロペンチル－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェノキシ｝シクロプロパンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.15 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.07 - 6.84 (m, 8H), 6.73 (s, 1H), 6.60 - 6.50 (m, 2H), 6.28 (t, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.47 (m, 12H), 1.41 - 1.31 (m, 4H)。
実施例１３（８）：１－｛３－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェノキシ｝シクロプロパンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.16 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 4H), 6.77 - 6.64 (m, 4H), 6.48 - 6.43 (m, 1H), 6.40 - 6.33 (m, 1H), 6.33 - 6.24 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 1.82 (dt, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 6H), 1.39 (d, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 2H), 0.96 (d, 6H)。
実施例１４：Ｎ－［３－（４－カルバモイルフェノキシ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　１，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン、４－ヨードフェノールの代わりに相当するフェノール誘導体、４－フルオロフェノール、２，２，２－トリクロロエチル　クロロホルマート、および４－イソブチル－４－ピペリジノールの代わりに４－（２－エチルブチル）－４－ピペリジノールを用いて、実施例１０→実施例１１→実施例６→実施例７→実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.59 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.74 (d, 2 H), 6.99 - 7.08 (m, 6H), 6.79 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.33 (t, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.11 - 3.36 (m, 2H), 1.25 - 1.62 (m, 11H), 1.15 (s, 1H), 0.78 - 0.94 (m, 6H)。
実施例１４（１）～１４（３０）
　１，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン、４－ヨードフェノールの代わりに相当するフェノール誘導体、４－フルオロフェノールまたはその代わりに相当するフェノール誘導体、２，２，２－トリクロロエチル　クロロホルマート、および４－イソブチル－４－ピペリジノールの代わりに相当するピペリジン誘導体を用いて、実施例１０→実施例１１→実施例６→実施例７→実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
実施例１４（１）：４－（２－エチルブチル）－Ｎ－｛３－（４－フルオロフェノキシ）－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.34 （ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.79 - 7.94 (m, 2H), 6.90 - 7.17 (m, 7H), 6.77 (t, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.29 - 6.39 (m, 1H), 3.77 (d, 2H), 3.18 - 3.38 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.19 - 1.66 (m, 11H), 1.06 (s, 1H), 0.75 - 0.92 (m, 6H)。
実施例１４（２）：５－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］－２－ピリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.31 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　8.30 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.11 - 6.91 (m, 5H), 6.77 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.34 (t, 1H) 5.52 (br. s., 1H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.40 - 3.18 (m, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 4H), 1.47 - 1.20 (m, 7H), 1.06 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
実施例１４（３）：Ｎ－［３－（４－カルバモイルフェノキシ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－４－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.41 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)：δ　7.78 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 6H), 7.06-7.01 (m, 4H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.33 (t, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。
実施例１４（４）：Ｎ－［３－（４－カルバモイルフェノキシ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－４－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.39 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)：δ　7.78 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 4H), 7.06 - 6.85 (m, 7H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.33 (t, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。
実施例１４（５）：４－（２－エチルブチル）－Ｎ－｛３－（４－フルオロフェノキシ）－５－［（３－メチル－４－ピリジニル）オキシ］フェニル｝－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.45 （酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　8.36 (br. s., 1H), 8.28 (d, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 4H), 6.91 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.32 (t, 1H) 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.36 - 3.16 (m, 2H), 2.26 (s, 3H) 1.79 - 1.46 (m, 4H), 1.46 - 1.21(m, 7H) 1.11 (br. s., 1H), 0.85 (t, 6H)。
実施例１４（６）：Ｎ－｛３－［（２，６－ジメチル－３－ピリジニル）オキシ］－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル｝－４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.17 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.16 (d, 1H), 7.09 - 6.92 (m, 5H), 6.72 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.20 (t, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.35 - 3.17 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.44 - 1.27 (m, 7H), 1.04 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
実施例１４（７）：４－（２－エチルブチル）－Ｎ－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（４－スルファモイルフェノキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.36 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　8.57 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.27 - 7.09 (m, 6H), 7.05 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 1.46 - 1.24 (m, 11H), 0.78 (t, 6H)。
実施例１４（８）：４－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（４－スルファモイルフェノキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.27 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　8.64 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.27-7.10 (m, 6H), 7.08 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.32 (dd, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 2H)。
実施例１４（９）：４－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－｛３－（４－フルオロフェノキシ）－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.87 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 4H), 6.97 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.50 (brs, 1H), 6.36 (dd, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 2H), 1.66 (brs, 1H)。
実施例１４（１０）：Ｎ－｛３－（４－フルオロフェノキシ）－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－４－ヒドロキシ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.87 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 4H), 6.97 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.48 (brs, 1H), 6.37 (dd, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.71 (brs, 1H)。
実施例１４（１１）：Ｎ－［３－（４－カルバモイル－３－メチルフェノキシ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.15 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.40 (d, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.73 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.95 (br. s., 1H), 5.60 (br. s., 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.33 - 3.09 (m, 2H), 2.46 (s, 3 H) 1.64 - 1.45 (m, 4H), 1.43 - 1.26 (m, 7H), 1.12 (s, 1H), 0.84 (t, 6H)。
実施例１４（１２）：Ｎ－［３－（２－カルバモイルフェノキシ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.20 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　8.20 (dd, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.33 (t, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.34 - 3.15 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 4H), 1.44 - 1.29 (m, 7H), 1.06 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
実施例１４（１３）：Ｎ－［３－（４－カルバモイルフェノキシ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－（３－ペンタニル）－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.37 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3+CD3OD)：δ　7.74 (m, 2H), 7.10 - 6.84 (m, 6H), 6.84 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.33 (t, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.80 - 1.40 (m, 5H), 1.20 - 1.08 (m, 4H), 0.94 (t, 6H)。
実施例１４（１４）：Ｎ－［３－（４－カルバモイルフェノキシ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－フェニル－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ　8.61 (s, 1H), 7.90 (d, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.32 - 7.05 (m, 11H), 7.00 (dd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 2H)。
実施例１４（１５）：Ｎ－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（４－スルファモイルフェノキシ）フェニル］－４－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.38 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.87 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 6H), 6.94 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.45 (brs, 1H), 6.36 (dd, 1H), 4.77 (brs, 2H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.78 (m, 2H)。
実施例１４（１６）：Ｎ－｛３－（４－フルオロフェノキシ）－５－［４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－４－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.38 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.87 (d, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 6H), 6.98 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.45 (brs, 1H), 6.36 (dd, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.79 (m, 2H)。
実施例１４（１７）：Ｎ－［３－（４－カルバモイルフェノキシ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－４－（３－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.53 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.87 - 7.71 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 6.91 (m, 7H), 6.86 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.42 (s, 1H) 6.36 (t, 1H) 6.20 - 5.40 (m, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 2H) 2.12 - 1.92 (m, 2H) 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.60 (s, 1H)。
実施例１４（１８）：Ｎ－［３－（４－カルバモイル－２－クロロフェノキシ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.67 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　8.02 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 5H), 6.85 (m, 2H), 6.23 (t, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 1.64 - 1.42 (m, 11H), 0.86 (t, 6H)。
実施例１４（１９）：Ｎ－［３－（４－カルバモイルフェノキシ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－４－（３，３－ジメチル－１－ブチン－１－イル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.49 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.76 (d, 2H), 6.93 - 7.12 (m, 6H), 6.81 - 6.85 (m, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 6.35 (t, 1H), 5.77 (br. s, 2H), 3.63 - 3.84 (m, 2H), 3.27 (ddd, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.63 - 1.94 (m, 4H), 1.21 (s, 9H)。
実施例１４（２０）：Ｎ－［３－（４－カルバモイルフェノキシ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.39 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (DMSO-d6):δ　8.54 (s, 1H), 7.92 (brs, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.30 (brs, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 4H), 7.02 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 1.49 - 1.27 (m, 5H), 0.81 (d, 6H)。
実施例１４（２１）：Ｎ－［３－（４－カルバモイル－３－クロロフェノキシ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.54 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.74 (m, 2H), 7.10 - 6.80 (m, 8H), 6.58 - 6.30 (m, 3H), 5.78 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.70 - 1.20 (m, 11H), 1.04 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
実施例１４（２２）：Ｎ－［３－（４－カルバモイルフェノキシ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－４－シクロヘプチル－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.27 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.77 (d, 2H), 6.96 - 7.09 (m, 6H), 6.85 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.34 (t, 1H) 6.04 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 3.73 - 3.87 (m, 2H), 3.22 (td, 2H) 1.16 - 1.88 (m, 17H), 1.07 (s, 1H)。
実施例１４（２３）：Ｎ－［３－（４－カルバモイルフェノキシ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－４－（２－エチル－１－ブテン－１－イル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.48 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.75 (d, 2H), 6.93 - 7.18 (m, 6H), 6.70 - 6.93 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.77 (br. d, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.62 (d, 2H) 3.18 - 3.52 (m, 2H), 2.36 (q, 2H), 2.01 (q, 2H), 1.46 - 1.88 (m, 4H), 1.31 - 1.46 (m, 1H), 0.99 (q, 6H)。
実施例１４（２４）：４－（２－エチルブチル）－Ｎ－｛３－（４－フルオロフェノキシ）－５－［４－（メチルスルファモイル）フェノキシ］フェニル｝－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.38 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.83 - 7.71 (m, 2H), 7.12 - 6.96 (m, 6H), 6.93 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.34 (t, 1H), 4.36 (q, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.38 - 3.09 (m, 2H), 2.66 (d, 3H), 1.69 - 1.49 (m, 4H), 1.42 - 1.29 (m, 7H), 1.08 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
実施例１４（２５）：Ｎ－｛３－［４－（ジメチルスルファモイル）フェノキシ］－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル｝－４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.46 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.12 - 6.98 (m, 6H), 6.95 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.34 (t, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.36 - 3.19 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.68 - 1.50 (m, 4H), 1.44 - 1.28 (m, 7H), 1.04 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
実施例１４（２６）：４－（２－エチルブチル）－Ｎ－｛３－［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェノキシ］－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル｝－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.60 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.74 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 5H), 6.76 (t, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.34 (t, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.66 - 1.20 (m, 11H), 1.07 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
実施例１４（２７）：４－（２－エチルブチル）－Ｎ－｛３－（４－フルオロフェノキシ）－５－［３－ヒドロキシ－４－（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.39 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.58 (d, 1H), 6.89 - 7.07 (m, 5H), 6.82(br. s., 1H), 6.39 - 6.63 (m, 3H), 6.30 (br. s., 1H), 3.78 (d, 2H), 3.18 - 3.36 (m, 2H), 3.03 (br. s., 3H), 1.55 - 1.63 (m, 4H), 1.30 - 1.42 (m, 6H), 0.85 (t, 6H)。
実施例１４（２８）：Ｎ－［３－（４－カルバモイル－３－ヒドロキシフェノキシ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.16 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.30 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.93 - 7.08 (m, 5H), 6.80 - 6.83 (m, 1H), 6.49 (t, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.26 - 6.31 (m, 1H), 3.71 - 3.80 (m, 2H), 3.18 - 3.33 (m, 2H), 1.54 - 1.61 (m, 4H), 1.29 - 1.43 (m, 7H), 0.85 (t, 6H)。
実施例１４（２９）：４－（２－エチルブチル）－Ｎ－｛３－［４－（エチルスルホニル）フェノキシ］－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル｝－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.83 (dd, 2H), 7.10 (dd, 2 H), 7.01 - 7.05 (m, 4H), 6.95 - 6.97 (m, 1H), 6.76 - 6.79 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.33 - 6.36 (m, 1H), 3.77 (dt, 2H), 3.21 - 3.34 (m, 2H), 3.10 (q, 2H), 1.57 - 1.65 (m, 4H), 1.32 - 1.44 (m, 7H), 1.24 - 1.32 (m, 3H), 1.02 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
実施例１４（３０）：４－（２－エチルブチル）－Ｎ－｛３－（４－フルオロフェノキシ）－５－［４－（メチルカルバモイル）フェノキシ］フェニル｝－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.20 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.83 - 7.58 (m, 2H), 7.10 - 6.93 (m, 6H), 6.80 (d, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.33 (t, 1H), 6.07 (br. s., 1H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.39 - 3.14 (m, 2H), 3.00 (d, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 4H), 1.44 - 1.28 (m, 7H), 1.03 (s, 1H), 0.86 (t, 6H)。
実施例１５：４－（２－エチルブチル）－Ｎ－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）カルバモイル］フェノキシ｝フェニル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　実施例９（１）で製造した化合物（２０ｍｇ）をＤＭＦ（２００μＬ）に溶解し、Ｏ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ヒドロキシルアミン（４．２ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１９ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）（１５ｍｇ）を加えて室温で２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水を加え、水層をＭＴＢＥで抽出した。有機層を合わせて水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水で洗浄後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１９．６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.42 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）。
実施例１５（１）～１５（７）
　実施例９（１）で製造した化合物、およびＯ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ヒドロキシルアミンの代わりに相当するアミン誘導体を用いて、実施例１５と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
実施例１５（１）：４－（２－エチルブチル）－Ｎ－｛３－［４－（エチルカルバモイル）フェノキシ］－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル｝－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.39 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.08 - 6.94 (m, 6H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.33 (t, 1H), 6.13 - 5.96 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.34 - 3.16 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 4H), 1.43 - 1.29 (m, 7H) 1.25 (t, 3H), 1.04 (s, 1H) 0.85 (t, 6H)。
実施例１５（２）：４－（２－エチルブチル）－Ｎ－｛３－（４－フルオロフェノキシ）－５－［４－（イソプロピルカルバモイル）フェノキシ］フェニル｝－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.42 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.71 (d, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 6H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.92 - 5.78 (m, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.38 - 3.13 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 4H), 1.45 - 1.30 (m, 7H), 1.26 (d, 6H), 1.03 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
実施例１５（３）：４－（２－エチルブチル）－Ｎ－｛３－（４－フルオロフェノキシ）－５－［４－（４－モルホリニルカルボニル）フェノキシ］フェニル｝－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.42 （ジクロロメタン：メタノール＝１：２）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 6H), 6.83 (t, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.33 (t, 1H) 3.89 - 3.49 (m, 10H), 3.34 - 3.17 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 4H), 1.45 - 1.27 (m, 7H), 1.05 (s, 1H), 0.85 (t, 6H)。
実施例１５（４）：４－（２－エチルブチル）－Ｎ－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛４－［（３－ヒドロキシ－１－アゼチジニル）カルボニル］フェノキシ｝フェニル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.25 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.08 - 6.95 (m, 6H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.32 (t, 1H), 4.78 - 4.52 (m, 1H), 4.39 (br. s., 2H), 4.24 - 3.83 (m, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.34 - 3.01 (m, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 4H), 1.45 - 1.27 (m, 7H), 1.24 (d, 1H), 0.83 (t, 6H)。
実施例１５（５）：４－（２－エチルブチル）－Ｎ－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛４－［（３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル）カルボニル］フェノキシ｝フェニル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.23 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 6H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.32 (t, 1H), 4.65 - 4.35 (m, 1H), 3.90 - 3.68 (m, 4H), 3.67 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.05 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.15 - 1.92 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 4H), 1.42 - 1.25 (m, 7H), 1.16 (br. s., 1H) 0.84 (t, 6H)。
実施例１５（６）：４－（２－エチルブチル）－Ｎ－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛４－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）カルボニル］フェノキシ｝フェニル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.30 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 6H), 6.93 (t, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.32 (t, 1H), 4.40 - 3.90 (m, 3H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.41 - 3.07 (m, 4H), 2.10 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.45 (m, 6H), 1.43 - 1.24 (m, 7H), 1.17 (br. s., 1H), 0.84 (t, 6H)。
実施例１５（７）：４－（２－エチルブチル）－Ｎ－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛４－［（３－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）カルボニル］フェノキシ｝フェニル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.36 (d, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 6H), 6.93 - 6.72 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.32 (t, 1H), 4.05 - 3.50 (m, 4H), 3.49 - 3.10 (m, 5H), 2.45 - 2.25 (m, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.40 (m, 6H), 1.40 - 1.20 (m, 7H), 1.20 (d, 1H), 0.84 (t, 6H)。
実施例１６：４－（２－エチルブチル）－Ｎ－｛３－（４－フルオロフェノキシ）－５－［４－（ヒドロキシカルバモイル）フェノキシ］フェニル｝－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　実施例１５で製造した化合物（１９ｍｇ）を酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解し、塩酸／酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、０．１ｍＬ）を加えて室温で２０分攪拌した。反応液を濃縮後、プレパラティブＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（５．１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.23 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　7.75 (d, 2H), 7.15 - 6.99 (m, 6H), 6.91 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.27 (t, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 4H), 1.44 - 1.26 (m, 7H), 0.87 (t, 6H)。
実施例１７：２－メチル－２－プロパニル－３－ヒドロキシ－３－イソブチル－１－アゼチジンカルボキシラート
　アルゴン雰囲気下、１００ｍＬの３つ口フラスコに０．６Ｍ塩化ランタン・２塩化リチウム（ＬａＣｌ３・２ＬｉＣｌ）のＴＨＦ溶液（３１．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却しながら２．０ＭイソブチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（６．９ｍＬ）を加えた。０℃で３時間撹拌後、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解させた２－メチル－２－プロパニル－３－オキソ－１－アゼチジンカルボキシラート（１．６ｇ）を０℃で加えた。０℃から室温まで１５時間かけて撹拌した後、反応液に５％酢酸水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、茶色油状物（３．２ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（山善社製中圧分取液体クロマトグラフW-prep 2XY （カラム：メインカラム２Ｌ、インジェクトカラムＬ；ヘキサン：酢酸エチル９：１→７：３））で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.0ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.53 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例１８：３－イソブチル－３－アゼチジノール
　200ｍＬナスフラスコに実施例１７で製造した化合物（２．０ｇ）、メタノール（９ｍＬ）を加え、０℃で４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１１ｍＬ）を加えた。室温で７時間撹拌後、再び０℃にし５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４３．５ｍＬ）を加え、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物（９７３．５ｍｇ）を得た。得られた標題化合物は精製することなく，そのまま次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.69 (酢酸エチル：メタノール＝３：１)。
実施例１９：２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（３－ヒドロキシ－３－イソブチル－１－アゼチジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　実施例１８で製造した化合物（６４．６ｍｇ）、および実施例７で製造した化合物（３４２．５ｍｇ）を用いて、実施例８→実施例９と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（４１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.15 （ジクロロメタン：エタノール＝２０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.31 (d, 2H), 6.87 - 7.11 (m, 6H), 6.76 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.21 - 6.37 (m, 2H), 3.70 - 4.01 (m, 4H), 2.55 (br. s., 2H), 1.72 - 1.97 (m, 1H), 1.61 (d, 2H), 1.56 (s, 6H), 0.91 (d, 6H)。
実施例１９（１）～１９（９）
　実施例１８で製造した化合物の代わりに相当する環状アミン誘導体、および実施例７で製造した化合物を用いて、実施例１９と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
実施例１９（１）：２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（３－ヒドロキシ－３－イソブチル－１－ピロリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.13 （ジクロロメタン：エタノール＝２０：１）：
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.29 - 7.39 (m, 2H), 6.89 - 7.07 (m, 6H), 6.84 (t, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.30 (t, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.39 - 3.66 (m, 3H), 3.26 (d, 1H), 2.52 (br. s., 2H), 1.73 - 2.06 (m, 3H), 1.44 - 1.68 (m, 8H), 0.97 (dd, 6H)。
実施例１９（２）：２－｛４－［３－（｛［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.31（ジクロロメタン：エタノール＝２０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.29 - 7.43 (m, 2H), 6.90 - 7.10 (m, 6H), 6.77 (t, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.20 - 4.48 (m, 1H), 3.94 (ddd, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.19 - 3.42 (m, 2H), 1.99 - 2.25 (m, 2H), 1.73 - 1.97 (m, 2H), 1.34 - 1.69 (m, 9H), 0.98 (dd, 6H)。
実施例１９（３）：２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（３－ヒドロキシ－３－イソプロピル－１－ピロリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.45 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.14 - 6.94 (m, 6H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.21 (t, 1H), 3.57 (dd, 2H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 2.04 - 1.68 (m, 3H), 1.55 (s, 6H), 0.98 (d, 6H)。
実施例１９（４）：２－｛４－［３－｛［（３－シクロペンチル－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル）カルボニル］アミノ｝－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.47 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.15 - 6.95 (m, 6H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.21 (t, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 1H), 1.89 (t, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.78 - 1.40 (m, 8H)。
実施例１９（５）：２－｛４－［３－｛［（３－シクロヘキシル－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル）カルボニル］アミノ｝－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.48 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.13 - 6.94 (m, 6H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.21 (t, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 1.98 - 1.61 (m, 7H), 1.55 (s, 6H), 1.49 - 1.09 (m, 6H)。
実施例１９（６）：１－｛４－［３－｛［（３－シクロペンチル－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル）カルボニル］アミノ｝－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.49 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 4H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.32 (t, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.64 - 3.47 (m, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.77 - 1.49 (m, 8H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 2H)。
実施例１９（７）：１－｛４－［３－｛［（３－シクロヘキシル－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル）カルボニル］アミノ｝－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.49 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 4H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.32 (t, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.46 (d, 1H), 3.27 (d, 1H), 1.99 - 1.55 (m, 9H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 1.30 - 1.07 (m, 6H)。
実施例１９（８）：２－｛４－［３－｛［（３－シクロヘキシル－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル）カルボニル］アミノ｝－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェノキシ｝－２－メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.05 - 6.94 (m, 4H), 6.92 - 6.86 (m, 4H), 6.75 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.30 - 6.25 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 6H), 1.58 (s, 6H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 5H)。
実施例１９（９）：１－｛４－［３－｛［（３－シクロヘキシル－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル）カルボニル］アミノ｝－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェノキシ｝シクロプロパンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.06- 6.92 (m, 4H), 6.89 - 6.78 (m, 4H), 6.63 - 6.51 (m, 3H), 6.29 (t, 1H), 3.50 - 3.29 (m, 3H), 3.15 (d, 1H), 1.89 - 1.59 (m, 6H), 1.58 - 1.48 (m, 3H), 1.35 - 1.03 (m, 8H)。
実施例２０：メチル　４－｛［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－ニトロフェニル］チオ｝ベンゾアート
　アルゴン雰囲気下、実施例１０で製造した化合物（６．０１ｇ）をＤＭＡ（６０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７．６２ｇ）と４－カルボメトキシベンゼンチオール（２．８０ｇ）を加えて、反応混合物を７５℃で３時間撹拌した。室温まで冷却し、反応混合物を水に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２．２８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.59 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
実施例２１：メチル　４－｛［３－アミノ－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］チオ｝ベンゾアート
　実施例２０で製造した化合物（１．１２ｇ）を酢酸（１１．２ｍＬ）と水（０．８６ｍＬ）に溶解し、鉄（７７７ｍｇ）を数回に分けて加え、９０℃で１．５時間反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて２０分間撹拌した。セライト（商品名）を用いてろ過し、トルエンを加えて減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（８３０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.17 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
実施例２２：４－｛［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェニル］チオ｝安息香酸
　実施例２１で製造した化合物、２，２，２－トリクロロエチル　クロロホルマートおよび４－イソブチル－４－ピペリジノールの代わりに４－（４－フルオロフェニル）－４－ピペリジノールを用いて、実施例７→実施例８→実施例９と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（１２．０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.52 （クロロホルム：メタノール：エタノール＝９：１：0.1）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　1.73, 2.00, 3.32 - 3.44, 4.03, 6.62, 6.95 - 7.18, 7.24 - 7.36, 7.46 - 7.55, 7.86 - 7.99。
実施例２３：ｔｅｒｔ－ブチル　４－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート
　アルゴン雰囲気下、５０ｍＬナスフラスコに塩化ランタン塩化リチウム錯体のＴＨＦ溶液（１５．６ｍＬ）を量り取り、０℃に冷却した。この溶液に、塩化イソブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（３．５ｍＬ）を滴下し、０℃にて３時間撹拌した後、さらにｔｅｒｔ－ブチル　２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（１ｇ）のＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ）を滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌した後、２５℃まで昇温し、塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４５０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.51 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
実施例２４：２－メチル－４－イソブチル－４－ヒドロキシピペリジン塩酸塩
　１００ｍＬナスフラスコに実施例２３で製造した化合物（４４０ｍｇ）を量り取り、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ）の１，４－ジオキサン溶液（５．０ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で３０分間撹拌した後、濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（３３６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD)：δ　1.01 (d, 6H), 1.34 (d, 3H), 1.50 - 1.58 (m, 3H), 1.67 - 1.88 (m, 2H), 1.92 - 2.02 (m, 2H), 3.03 (dt, 1H), 3.27 - 3.38 (m, 2H)。
実施例２５：２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－２－メチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
　実施例２４で製造した化合物（４８ｍｇ）および実施例７で製造した化合物（１００ｍｇ）を用いて、実施例８→実施例９と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.33 （クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.97 (dd, 6H), 1.36 (t, 2H), 1.38 (d, 3H), 1.47 - 1.75 (m, 10H), 1.77 - 1.89 (m, 1H), 3.36 (dt, 1H), 3.71 - 3.79 (m, 1H), 4.26 - 4.35 (m, 1H), 6.29 (t, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.96 - 7.02 (m, 6H), 7.35 (d, 2H)。
実施例２６：エチル　２－（ベンズヒドリデンアミノ）－２－［４－｛３－（４－フルオロフェノキシ）－５－ニトロ－フェノキシ｝フェニル］アセタート
　実施例１１で製造した化合物（１．０ｇ）にエチル［（ジフェニルメチレン）アミノ］アセタート（６５２ｍｇ）およびリン酸カリウム（１．４１ｇ）を加え、トルエン（７．４ｍＬ）に懸濁した。反応系内を脱気、アルゴン置換してＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（２３ｍｇ）を加え、再度脱気、アルゴン置換した。反応液を１００℃で１７時間撹拌した後、０℃に冷却し水、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ７に調整し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４５６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.36 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
実施例２７：エチル　アミノ｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－ニトロフェノキシ］フェニル｝アセタート
　実施例２６で製造した化合物（３５６ｍｇ）をエタノール（４ｍＬ）、ＤＭＥ（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（１．８ｍＬ）を加えて室温で１５時間撹拌した。濃縮した反応液を０℃で冷却し、飽和重曹水で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６０：４０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２５３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.28 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例２８：エチル　２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－ニトロフェノキシ］フェニル｝アセタート
　実施例２７で製造した化合物（２５３ｍｇ）を酢酸エチル（２．５ｍＬ）に溶解し、０℃で炭酸水素ナトリウム（１００ｍｇ）およびクロロギ酸ベンジル（１１２ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１３時間撹拌し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８５：１５）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２３４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.32 （ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）。
実施例２９：エチル　２－｛４－［３－アミノ－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセタート
　実施例２８で製造した化合物（２５３ｍｇ）に鉄（１６６ｍｇ）、亜鉛（１９４ｍｇ）、塩化アンモニウム（３２ｍｇ）、水（０．２ｍＬ）およびエタノール（１．５ｍＬ）を加えて７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して水、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。得られたろ液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、下記物性値を有する標題化合物（２７８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.17 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
実施例３０：アミノ｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝酢酸
　実施例２９で製造した化合物および４－イソブチル－４－ピペリジノールを用いて、実施例７→実施例８→実施例９→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（28.4ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.15 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１６０：３０：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　7.45 (d, 2H), 7.13 - 6.97 (m, 6H), 6.83 (dt, 2H), 6.20 (t, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.45 (m, 4H), 1.39 (d, 2H), 0.97 (d, 6H)。
実施例３１：ベンジル　３－（ジエチルカルバモイル）－１－ピロリジンカルボキシラート
　アルゴン雰囲気下、１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－ピロリジンカルボン酸（５００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミン（０．２９３ｇ）を加え、さらにＥＤＣ（７６９ｍｇ）およびＨＯＢｔ（５４２ｍｇ）を加えて、室温で７２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（５５６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.38 - 7.25 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.75 - 3.04(m, 8H), 2.20 (m, 2H), 1.20 (t, 3H), 1.11 (t, 3H)。
実施例３２：Ｎ，Ｎ－ジエチル－３－ピロリジンカルボキサミド
　実施例３１で製造した化合物（５５６ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加えて水素雰囲気下とし、反応液を室温で８時間撹拌した後、セライトを用いてろ過し、溶媒留去し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた標題化合物はそれ以上の精製を行わず、次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.50 - 2.74 (m, 8H), 1.97 (m, 2H), 1.20 (t, 3H), 1.11 (t, 3H)。
実施例３３：２－｛４－［３－（｛［３－（ジエチルカルバモイル）－１－ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
　実施例３２で製造した化合物（２９．８ｍｇ）および実施例７で製造した化合物（１００ｍｇ）を用いて、実施例８→実施例９と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（５９．４ｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.60 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.31 (m, 2H), 7.98 - 6.88 (m, 7H), 6.68 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 3.74 - 3.12 (m, 8H), 2.25 - 2.00 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.19 (t, 3H), 1.09 (t, 3H)。
実施例３３（１）：２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［３－（イソプロピルカルバモイル）－１－ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
　実施例７で製造した化合物（１００ｍｇ）、および実施例３２で製造した化合物の代わりに相当するピロリジン誘導体（２７．４ｍｇ）を用いて、実施例３３と同様の目的に操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（６３．６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.54 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3) ：δ　7.31 (m, 2H), 7.04 - 6.80 (m, 7H), 6.68 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 3H), 3.33 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.11 (m, 6H)。
実施例３４：メチル　３，５－ジニトロベンゾアート
　３，５－ジニトロベンゾイルクロライドをメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、氷冷下においてジイソプロピルエチルアミン（４．５３ｍＬ）を加えた。反応液を１時間撹拌した後、溶媒留去した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し、下記物性値を有する標題化合物（４．７３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.31 （ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）。
実施例３５：メチル　３－（４－フルオロフェノキシ）－５－ニトロベンゾアート
　実施例３４で製造した化合物（４．７３ｇ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、４－フルオロフェノール（２．３４ｇ）およびリン酸カリウム（５．３２ｇ）を加えて８０℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４．８１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.47 （ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）。
実施例３６：メチル　３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾアート
　実施例３５で製造した化合物、および４－イソブチル－４－ピペリジノールを用いて、実施例６→実施例７→実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（４９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) ：δ　7.40 - 7.20 (m, 7H), 5.13 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.57 (m, 6H)。
実施例３７：３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸
　実施例３６で製造した化合物（４９５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１１ｍＬ）を加えて４５℃で２時間撹拌した。反応液を同量の塩酸で中和後、溶媒留去し、エタノールで希釈、ろ過、脱塩することにより、標題化合物（４９０ｍｇ）を得た。得られた標題化合物はそれ以上の精製を行わず、次の反応に用いた。
実施例３８：２－（４－｛［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル］オキシ｝フェニル）－２－メチルプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　アルゴン雰囲気下、実施例３７で製造した化合物（７５ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ（５５．５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３９．１ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ）およびベンジル　２－（４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパノアート（５６．５ｍｇ）を加えて、室温において終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。次に、得られた残渣をメタノール（１ｍＬ）および酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、溶媒留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（５９．１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.62 （クロロホルム：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.58 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.18 - 6.90 (m, 6H), 3.79 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.70 - 1.45 (m, 4H), 1.52 (s, 6H), 1.37 (d, 2H), 0.95 (d, 6H)。
実施例３９：４－シクロプロピル－Ｎ－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド
　アルゴン雰囲気下、実施例３５で製造した化合物および４－イソブチル－４－ピペリジノールの代わりに４－シクロプロピル－４－ピペリジノールを用いて、実施例３６と同様の操作により得られた、メチル ３－｛［（４－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝－５－（４－フルオロフェノキシ）ベンゾアート（２０１ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．４０７ｍＬ、１．０Ｍ、トルエン溶液）を加え、０℃で１．５時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム水溶液を加えて、セライトを用いてろ過し、溶媒留去した。さらに、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１６１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.06 (m, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 5H), 6.79 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 4H), 0.89 (m, 1H), 0.39 - 0.32 (m, 4H)。
実施例４０：２－（４－｛［３－｛［（４－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝－５－（４－フルオロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）－２－メチルプロパン酸
　アルゴン雰囲気下、実施例３９で製造した化合物（１５３ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、実施例３で製造した化合物（８９．２ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１１４ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（１１０ｍｇ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）で精製した。さらに、得られた生成物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５７５ｍＬ）を加えて、４５℃で２時間撹拌した。反応液を同量の塩酸で中和後濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（９９．０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.58 （クロロホルム：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3) ：δ　7.30 - 6.70 (m, 10H), 6.67 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 4H), 1.56 (s, 6H), 0.93 (m, 1H), 0.44 - 0.32 (m, 4H)。
実施例４１：Ｎ－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－ヒドロキシフェニル］－４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジンカルボキサミド
　１，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン、フェニルメタノール、４－フルオロフェノールおよび４－イソブチル－４－ピペリジノールを用いて、実施例４→実施例５→実施例６→実施例７→実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.52 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）。
実施例４２：エチル　｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝（オキソ）アセタート
　実施例４１で製造した化合物（１００ｍｇ）およびエチル　２－（４－フルオロフェニル）－２－オキソアセタート（７３ｍｇ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（７９ｍｇ）を加えて６０℃で撹拌した。反応開始２時間後に、エチル　２－（４－フルオロフェニル）－２－オキソアセタート（７３ｍｇ）を、４時間後にエチル　２－（４－フルオロフェニル）－２－オキソアセタート（７３ｍｇ）および炭酸セシウム（１３２ｍｇ）をさらに加えて、合計１８時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.28 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例４３：エチル　｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝（ヒドロキシ）アセタート
　実施例４２で製造した化合物（４３ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ）を加えて１５分撹拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→５０：５０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.12 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例４４：｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝（ヒドロキシ）酢酸
　実施例４３で製造した化合物（２４ｍｇ）をメタノール（０．４ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５２μＬ）を加えて３５℃で１３時間撹拌した。０℃で１Ｎ塩酸を加えて中和し、水および酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧留去することにより、下記物性値を有する標題化合物（２１．６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.16 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１００：１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　7.38 (d, 2H), 7.03 - 6.90 (m, 6H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.27 (t, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.67 (d, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 1.77 (td, 1H), 1.63 - 1.46 (m, 4H), 1.34 (d, 2H), 0.92 (d, 6 H)。
実施例４５：Ｎ－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（４－｛２－メチル－１－［（メチルスルホニル）アミノ］－１－オキソ－２－プロパニル｝フェノキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジンカルボキサミド
　実施例９で製造した化合物（３２０ｍｇ）、メタンスルホンアミド（８０ｍｇ）、ＥＤＣ（１６０ｍｇ）、および４－ジメチルアミノピリジン（１０４ｍｇ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に懸濁し、マイクロウェーブを用いて７０℃で２時間加熱した。反応液を減圧留去した後、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１６：１）で精製した。得られた残渣をさらにヘキサンおよびｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（２１５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.45 （ジクロロメタン：メタノール＝８：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　7.32 (d, 2H), 7.16 - 6.97 (m, 6H), 6.85 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.21 (t, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 5H), 1.98 - 1.76 (m, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.66 - 1.47 (m, 4H), 1.39 (d, 2H), 0.97 (d, 6H)。
［本発明化合物の結晶の製造方法］
　本発明において、実施例化合物の各結晶形は、実施例に記載した方法、またはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
　実施例に記載した各結晶の物性データは、以下の測定条件によって行われた。
［１］粉末Ｘ線回折スペクトル
＜測定条件＞
装置：BRUKER axs製BRUKER D8 DISCOVER with GADDS、
ターゲット：Ｃｕ、
フィルター：なし、
電圧：４０ｋＶ、
電流：４０ｍＡ、
露光時間：３ｍｉｎ。
［２］示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
＜測定条件＞
装置：METTLER TOLEDO製DSC 822e、
試料量：１～２ｍｇ、
試料セル：アルミパン４０μＬ、
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ、
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～２２０℃、２５～２４０℃、２５～２５０℃）。
実施例Ａ：２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸の結晶（Ａ型結晶）
　実施例９において、得られた精製物に酢酸エチル（７ｖ／ｗ）を加え、０～３０℃で撹拌した。溶液を一度ろ過した後、トルエン（３ｖ／ｗ）を加え、種晶を播種し、２５℃において３時間撹拌した。トルエン（１０ｖ／ｗ）を加え、０℃に冷却して１．５時間撹拌した。得られた結晶をろ過してトルエン（２ｖ／ｗ）で洗浄し、標題の結晶を得た。得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを図２にそれぞれ示す。また、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角２θおよび相対強度を以下の表に示す。
粉末Ｘ線回折スペクトル：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
 　本結晶は、約１４３℃に吸熱ピークのオンセットを示した。
実施例Ｂ：２－｛４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸の結晶（Ａ型結晶）
　実施例９（２０）で製造した化合物に、エタノール（３５ｖ／ｗ）と水（１０ｖ／ｗ）を加えた。溶液を７０℃のオイルバスで加熱し溶解させた。溶液を７０℃から２５℃まで放冷した後、得られた結晶をろ取し、減圧乾燥し、標題の結晶を得た。得られた結晶を分析し、その粉末Ｘ線回折スペクトルを図３に、示差走査熱量測定チャートを図４にそれぞれ示す。また、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角２θおよび相対強度を以下の表に示す。
粉末Ｘ線回折スペクトル：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
 　本結晶は、約１７０℃に吸熱ピークのオンセットを示した。
実施例Ｃ：１－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－ヒドロキシ－４－（３－ペンタニル）－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸の結晶（Ａ型結晶）
　実施例１３で製造した化合物に、エタノールを１５μＬ（１５ｖ／ｗ）加えた。溶液を７０℃のオイルバスで加熱し、溶解させた。７０℃から２５℃まで放冷した後、得られた結晶をろ取し、室温にて減圧乾燥し、標題の結晶を得た。得られた結晶を分析し、その粉末Ｘ線回折スペクトルを図５に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを図６にそれぞれ示す。また、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角２θおよび相対強度を以下の表に示す。
粉末Ｘ線回折スペクトル：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
 　本結晶は、約１８２℃に吸熱ピークのオンセットを示した。
［実験例］
　以下に生物学的実験例および物理学的実験例を示し、これらの実験方法に基づいて、本発明化合物の効果を確認した。
生物学的実験例１：細胞内カルシウムイオンの濃度変化をモニターすることによるＳ１Ｐ２拮抗活性の評価
　ヒトＳ１Ｐ２遺伝子を過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリー（ＣＨＯ）細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、抗生物質－抗真菌剤およびＧ４１８含有のHam’s F12培地で培養した。ラットＳ１Ｐ２遺伝子を過剰発現させたＣＨＯ細胞は、１０％ＦＢＳ、ペニシリン－ストレプトマイシンおよびブラストサイジンＳ含有のHam’s F12培地で培養した。培養した細胞をＦｕｒａ２－ＡＭ溶液（５μＭ）［ＦＢＳ（１０％）、ＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ７．２～７．５）、およびプロベネシド（２．５ｍＭ）含有のHam’s F12培地）］中で、３７℃、６０分間インキュベーションした。ＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ７．２～７．５）およびプロベネシド（２．５ｍＭ）を含むハンクス平衡塩液で２回洗浄し、同液に浸した。蛍光ドラッグスクリーニングシステムにプレートをセットし、３０秒間無刺激で細胞内カルシウムイオン濃度を測定した。被験物質（ヒトＳ１Ｐ２の終濃度：０．２５ｎＭ～２５μＭ、ラットＳ１Ｐ２の終濃度：０．２５ｎＭ～２．５μＭ）もしくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を添加し、その３分後にＳ１Ｐ（終濃度：３００ｎＭ）を添加して、Ｓ１Ｐ添加前後の細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を３秒間隔で測定した（励起波長：３４０ｎｍおよび３８０ｎｍ、蛍光波長：５４０ｎｍ）。
　Ｓ１Ｐ２拮抗活性は、被験物質の代わりにＤＭＳＯを添加したウェルでのＳ１Ｐ（終濃度：３００ｎＭ）によるピーク値をコントロール値（Ａ）とし、被験物質を処置した細胞でのＳ１Ｐ添加後の上昇値（Ｂ）と比較し、抑制率（％）として以下の式を用いて算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000031
 　ＩＣ５０値は、抑制率５０％を示す本発明化合物の濃度として算出した。
　比較化合物として、特許文献３（国際公開第２００４／００２５３１号パンフレット）記載の実施例１（６４）（以下、比較化合物Ａとする。）および実施例１（８５）の化合物（以下、比較化合物Ｂとする。）を用いた。各比較化合物の構造式はそれぞれ以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　本発明化合物と比較化合物のヒトおよびラットＳ１Ｐ２拮抗活性は下記の表４に示す通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　その結果、本発明化合物は比較化合物に対し、著しくヒトＳ１Ｐ２拮抗活性が向上することがわかった。さらに、本発明化合物は、ヒトおよびラットのＳ１Ｐ２拮抗活性の種差も改善し、ラットの病態モデルでの有効性をヒトへの外挿性を高める化合物である。
物理学的実験例２：溶解度の測定
　検量線溶液は、被験物質（１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＤＭＳＯ溶液）をアセトニトリルで希釈し、内部標準物質（ワーファリン）を含むアセトニトリルを添加して０．１、０．４および２μｍｏｌ／Ｌに調製した。また、試料溶液は、局法２液（０．２ｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素カリウム試液２５０ｍＬに、０．２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム試液１１８ｍＬおよび水を加えて１０００ｍＬとした溶液を用いた。）４９５μＬ（ｐＨ６．８）に被験物質（１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＤＭＳＯ溶液）５μＬを添加し、室温で５時間攪拌した後、溶液をフィルター付きプレートに移し吸引ろ過してろ液２０μＬをアセトニトリルで希釈し、内部標準物質を含むアセトニトリルを添加して調製した。検量線溶液および試料溶液の各５μＬをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（Thermo Scientific社製 Discovery Max）に注入し定量した（定量範囲０．１～２μｍｏｌ／Ｌ）。溶解度は定量値を５０倍して算出した。定量範囲外の値が得られた場合の溶解度は、＜５μｍｏｌ／Ｌまたは１００μｍｏｌ／Ｌとした。
　本発明化合物と比較化合物の溶解度は下記の表５に示す通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
 　その結果、本発明化合物は比較化合物よりも溶解度に優れていることがわかった。
［製剤例］
製剤例１
　以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・４－（２－エチルブチル）－Ｎ－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛４－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）カルボニル］フェノキシ｝フェニル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド　　　　　　　　　…　１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）　　…　　２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）　　　　　　　　…　　１０ｇ
・微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　…　８７０ｇ
製剤例２
　以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・１－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－ヒドロキシ－４－（３－ペンタニル）－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸　　　　　　　　　　　　　　　　…　２００ｇ
・マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…　　２０ｇ
・蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…　　５０Ｌ
　本発明化合物は、強力なヒトＳ１Ｐ２拮抗活性を有するため、Ｓ１Ｐ２介在性疾患、例えば、血管の収縮に起因する疾患、線維症等の治療に有用である。

Claims (12)

  1. 　一般式（Ｉ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１は（１）１～５個のＲ２１で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ２１で置換されていてもよいＣ２～８アルケニル基、（３）１～５個のＲ２１で置換されていてもよいＣ２～８アルキニル基、（４）Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４ハロアルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、または（５）－ＣＯＮＲ３１Ｒ３２を表し、
    Ｒ２１は、（１）ハロゲン原子、（２）－ＯＲ２２（基中、Ｒ２２は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表す。）、（３）－ＮＲ２３Ｒ２４（基中、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ独立して（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表す。）、または（４）オキソ基を表し、
    Ｒ３１およびＲ３２はそれぞれ独立して（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ２は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）Ｃ１～４アルコキシ基、（５）水酸基、（６）－Ｌ－ＣＯＮＲ６Ｒ７、（７）－Ｌ－ＳＯ２Ｒ８、または（８）－Ｌ－ＣＯＯＲ９を表し、
    Ｒ５は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
    Ｌは（１）結合手、（２）式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （ここで、Ａは（１）結合手、または（２）酸素原子を表し、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）水酸基、または（４）ＮＨ２を表し、または（５）Ｒ１２およびＲ１３は結合する炭素原子と一緒になってＣ３～７の炭素環を形成してもよく、右側の矢印は－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＳＯ２Ｒ８、または－ＣＯＯＲ９に結合するものとする。）で示される基、（３）Ｃ２～４アルケニレン基、（４）－Ｏ－Ｃ２～４アルケニレン基、（５）酸素原子、または（６）Ｃ１～４アルキル基で置換されていてもよい窒素原子を表し、
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）水酸基、（５）－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、（６）－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、（７）－ＣＯＲ１７、または（８）－ＳＯ２Ｒ１７を表し、または、Ｒ６およびＲ７は結合する窒素原子と一緒になって、水酸基で置換されていてもよい４～７員の含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよく、
    Ｒ８は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（３）ＮＲ１０Ｒ１１を表し、
    Ｒ９は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～８アルキル基を表し、
    Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、（４）－ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、（５）－ＣＯＲ１７、または（６）－ＳＯ２Ｒ１７を表し、
    ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ２はそれぞれ独立して、５～７員の環状基を表し、
    Ｒ１４は（１）水素原子、または（２）水酸基を表し、
    Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）５～７員の環状基を表し、
    Ｒ１７は（１）Ｃ１～４アルキル基、または（２）５～７員の環状基を表し、
    Ｍ１およびＭ２はそれぞれ独立して、（１）結合手、（２）－Ｃ（Ｏ）－、（３）－Ｏ－、（４）－Ｓ－、（５）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、（６）－ＣＨ２Ｏ－、または（７）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－を表し、
    ｎは１～２の整数を表し、
    ｍは１～２の整数を表し、
    ｐは０～５の整数を表し、
    ｑは０～５の整数を表し、
    ｒは０～４の整数を表し、
    ｔは１～４の整数を表し、
    ｐが２以上のとき、複数のＲ３は同じでも異なっていてもよく、
    ｑが２以上のとき、複数のＲ４は同じでも異なっていてもよく、
    ｒが２以上のとき、複数のＲ５は同じでも異なっていてもよく、
    ｔが２以上のとき、複数のＲ１２およびＲ１３はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ。
  2. 　Ｒ１４が水酸基である請求項１記載の化合物。
  3. 　Ｍ１およびＭ２がそれぞれ独立して、（１）－Ｃ（Ｏ）－、（２）－Ｏ－、（３）－Ｓ－、（４）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または（５）－ＣＨ２Ｏ－である請求項１または２記載の化合物。
  4. 　Ｍ１およびＭ２が－Ｏ－である請求項３記載の化合物。
  5. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される請求項１記載の化合物。
  6. 　Ｒ１が（１）１～５個のＲ２１で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、または（２）Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環である請求項５記載の化合物。
  7. 　Ｒ２が水素原子である請求項５または６記載の化合物。
  8. 　ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ２がそれぞれ独立して、（１）ベンゼン、（２）シクロヘキサン、または（３）ピリジン環である請求項５～７のいずれかに記載の化合物。
  9. 　（１）４－（２－エチルブチル）－Ｎ－｛３－［４－（エチルカルバモイル）フェノキシ］－５－（４－フルオロフェノキシ）フェニル｝－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド、（２）４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］安息香酸、（３）４－（２－エチルブチル）－Ｎ－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛４－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）カルボニル］フェノキシ｝フェニル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボキサミド、（４）２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸、（５）１－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－（｛［４－ヒドロキシ－４－（３－ペンタニル）－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、（６）２－｛４－［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（３－ヒドロキシ－３－イソブチル－１－アゼチジニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸、（７）４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］安息香酸、（８）２－｛４－［３－（｛［４－（２－エチルブチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）－５－（４－フルオロフェノキシ）フェノキシ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸、または（９）２－（４－｛［３－（４－フルオロフェノキシ）－５－｛［（４－ヒドロキシ－４－イソブチル－１－ピペリジニル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル］オキシ｝フェニル）－２－メチルプロパン酸である請求項１～８のいずれかに記載の化合物。
  10. 　請求項１記載の一般式（Ｉ－１）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ｓ１Ｐ２介在性疾患の予防および／または治療方法。
  11. 　Ｓ１Ｐ２介在性疾患の予防および／または治療のための請求項１記載の一般式（Ｉ－１）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ。
  12. 　Ｓ１Ｐ２介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ－１）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグの使用。
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