KR101972619B1 - 페닐 유도체 - Google Patents

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겐스케 구스미
가즈히로 오츠키
데츠야 세키구치
아키토 가쿠우치
고지 시노자키
히로시 야마모토
시게유키 노나카
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Abstract

화학식 (I-1)로 표시되는 화합물은, 2개의 환상기, 특히 페녹시기를 특정 치환 위치에 도입함으로써, 강력한 인간 S1P2 길항 활성을 갖기 때문에, S1P2 개재성 질환, 예컨대, 혈관의 수축에 기인하는 질환, 섬유증, 호흡기계 질환 등의 치료제가 될 수 있다:
Figure 112014029001539-pct00035

(상기 식에서, 모든 기호는 명세서에 기재된 바와 같음.)

Description

페닐 유도체{PHENYL DERIVATIVE}
본 발명은, 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그(이하, 본 발명 화합물이라 약기하는 경우가 있음.)에 관한 것이다.
Figure 112014029001539-pct00001
(상기 식에서, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.)
스핑고신-1-인산[(2S,3R,4E)-2-아미노-3-히드록시옥타데카-4-에닐-1-인산; 이하 S1P라 약기하는 경우가 있음.]은 세포내에서의 스핑고 지질의 대사회전이나, 세포외에서의 분비성 스핑고신 키나아제의 작용으로 합성되는 지질로서, 세포간 정보전달물질 및 세포내 2차 정보전달물질로서 작용하는 것이 제창되어 있다.
S1P 수용체 중, S1P2(EDG-5/AGR16/H218) 수용체에 관해서는, 그 mRNA의 발현이 심장, 폐, 위, 소장의 조직에서 강하게 확인되는 것, 및 관상동맥의 동맥경화 모델인 쥐 경동맥의 풍선 손상 모델에 있어서, 혈관내막세포에서의 그 mRNA의 발현량이, 정상적인 혈관내막세포에 비하여 유의하게 감소되는 것이 보고되어 있다(특허문헌 1 참조).
또한, 문맥압의 항진이나 천식 등에 S1P 수용체(특히 S1P2 수용체)가 관여하고 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1 참조). 그 외에도, 섬유증이나 암 등의 발증에 관련된 결합 조직 성장인자(Connective Tissue Growth Factor; CTGF)의 발현에 관여하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 2 참조).
그런데, 본 발명의 선행 기술로서, 이하의 화합물이 알려져 있다.
S1P2 길항 활성을 갖는 화합물로서, 화학식 (a)로 표시되는 피라조 피리딘 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염이, S1P2 수용체에 특이적으로 작용하고, 섬유증 치료약으로서 유용하다는 것이 개시되어 있다(특허문헌 2 참조):
Figure 112014029001539-pct00002
(상기 식에서, R1a, R2a 및 R3a는 C1-8 알킬기 등을 나타내고; R4a는 수소 원자 등을 나타내며; R5a 및 R6a는, 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, C1-8 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자 등을 나타내고; Xa는 -NH-, -O-, -CH2- 등을 나타내며; Ya는 -NH- 등을 나타내고; Za는 -CO- 등을 나타내며; Wa는 -NH- 등을 나타내고; 고리 Aa는 아릴기, 헤테로아릴기 등을 나타낸다(단, 각 기의 정의는 발췌하였음).)
또한, S1P2 길항 활성을 갖는 화합물로서, 화학식 (b)로 표시되는 피페리딘 골격을 갖는 화합물(특허문헌 3 참조) 및 아제티딘 골격을 갖는 화합물(특허문헌 4 참조)도 알려져 있다:
Figure 112014029001539-pct00003
(상기 식에서, Ab는 치환기를 갖고 있어도 좋은 환상기를 나타내고, Xb는 단결합 또는 주쇄의 원자수 1∼3의 스페이서를 나타내며, Yb는 단결합 또는 주쇄의 원자수 1∼3의 스페이서를 나타내고, Zb는 단결합 또는 주쇄의 원자수 1∼3의 스페이서를 나타내며, Bb는 치환기를 갖고 있어도 좋은 환상기를 나타낸다.)
한편, 2개의 환상기가 치환되는 벤젠 골격을 갖는 화합물로서는, 예컨대, 화학식 (c)로 표시되는 화합물이, 매트립타아제 저해제로서 알려져 있다(특허문헌 5 참조):
Figure 112014029001539-pct00004
(상기 식에서, P1 c 및 P2 c는 독립적으로 결합수(結合手), 또는 C1-3 알킬을 나타내고; Ac는 CH 또는 N을 나타내며; Bc는 CH 또는 N을 나타내고; R1 c는 수소, 아미노, -NR4 c-CO-ZcR9 cR13 c 등을 나타내며; R3 c는 -C(NR17 c)NH2, 또는 Ac가 CH인 경우에는 R3 c는 아미노 C1-7 알킬도 나타내고; R10 c, R14 c 및 R15 c는 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-7 알킬 등을 나타내며; Qc는 수소 또는 할로겐을 나타내고; R4 c는 수소 또는 C1-7 알킬을 나타내며; Zc는 5-12원의 포화, 부분 포화 또는 방향족성의 고리로서, 단환 또는 이환이라도 좋음; R9 c 및 R13 c는 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-7 알킬 등을 나타내고; R2 c는 C1-7 알킬, 치환되어 있어도 좋은 페닐 등을 나타내며; R17 c는 수소, -OH, C1-7 알콕시 등을 나타낸다(단, 각 기의 정의는 발췌하였음.).)
2개의 환상기, 특히 페녹시기를 특정 치환 위치에 도입한 본 발명 화합물이, 인간 S1P2 길항 활성을 현저하게 향상시킨 것에 관하여, 어느 선행기술 문헌에도 기재도 시사도 없다.
특허문헌 1 : 일본 특허 공개 평성 제6-234797호 공보 특허문헌 2 : 국제 공개 제01/98301호 팜플렛 특허문헌 3 : 국제 공개 제2004/002531호 팜플렛 특허문헌 4 : 국제 공개 제2005/063704호 팜플렛 특허문헌 5 : 국제 공개 제2010/133748호 팜플렛
비특허문헌 1 : 바이오케미컬 앤드 바이오피지컬 리서치 커뮤니케이션(Biochemical and Biophysical Research Communications), 제320권, 제3호, 754-759페이지, 2004년 비특허문헌 2 : 몰레큘러 캔서 리서치(Molecular Cancer Research), 제6권, 제10호, 1649-1656페이지, 2008년
본 발명의 과제는, 특허문헌 3에 기재된 화합물에서는 불충분했던 인간 S1P2 길항 활성을 향상시킨 화합물을 발견하여, 용해도를 더욱 개선시킨 화합물을 의약품으로서 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서, 인간 S1P2 길항 활성을 향상시킨 화합물을 발견하기 위해 예의 검토한 결과, 놀랍게도, 2개의 환상기, 특히 페녹시기를 특정 치환 위치에 도입한 화합물이, 특허문헌 3에 기재된 화합물과 비교하여, 현저히 인간 S1P2 길항 활성이 향상되는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기 [1] 내지 [19] 등에 관한 것이다:
[1] 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그,
Figure 112014029001539-pct00005
[상기 식에서, R1은 (1) 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 좋은 C1∼8 알킬기, (2) 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 좋은 C2∼8 알케닐기, (3) 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 좋은 C2∼8 알키닐기, (4) C1∼4 알킬기, C1∼4 할로알킬기, C1∼4 알콕시기, 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C3∼7의 탄소환, 또는 (5) -CONR31R32를 나타내고,
R21은, (1) 할로겐 원자, (2) -OR22(기 중, R22는 (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타냄.), (3) -NR23R24(기 중, R23 및 R24는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1∼4 알킬기를 나타냄.), 또는 (4) 옥소기를 나타내며,
R31 및 R32는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1∼4 알킬기를 나타내고,
R2는 (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타내며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로, (1) 할로겐 원자, (2) C1∼4 알킬기, (3) C1∼4 할로알킬기, (4) C1∼4 알콕시기, (5) 수산기, (6) -L-CONR6R7, (7) -L-SO2R8, 또는 (8) -L-COOR9를 나타내고,
R5는 (1) 할로겐 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타내며,
L은 (1) 결합수, (2) 식
Figure 112014029001539-pct00006
(여기서, A는 (1) 결합수, 또는 (2) 산소 원자를 나타내고, R12 및 R13은 각각 독립적으로, (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, (3) 수산기, 또는 (4) NH2를 나타내며, 또는 (5) R12 및 R13은 결합하는 탄소 원자와 함께 C3∼7의 탄소환을 형성하여도 좋고, 우측의 화살표는 -CONR6R7, -SO2R8, 또는 -COOR9에 결합하는 것으로 함.)으로 표시되는 기, (3) C2∼4 알케닐렌기, (4) -O-C2∼4 알케닐렌기, (5) 산소 원자, 또는 (6) C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 질소 원자를 나타내고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로, (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, (3) C1∼4 할로알킬기, (4) 수산기, (5) -CONR15R16, (6) -SO2NR15R16, (7) -COR17, 또는 (8) -SO2R17을 나타내며, 또는, R6 및 R7은 결합하는 질소 원자와 함께 수산기로 치환되어 있어도 좋은 4∼7원의 질소 함유 포화 헤테로환을 형성하여도 좋고,
R8은 (1) C1∼4 알킬기, (2) C1∼4 할로알킬기, 또는 (3) NR10R11을 나타내며,
R9는 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1∼8 알킬기를 나타내고,
R10 및 R11은 각각 독립적으로, (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, (3) -CONR15R16, (4) -SO2NR15R16, (5) -COR17, 또는 (6) -SO2R17을 나타내며,
고리 1 및 고리 2는 각각 독립적으로, 5∼7원의 환상기를 나타내고,
R14는 (1) 수소 원자, 또는 (2) 수산기를 나타내며,
R15 및 R16은 각각 독립적으로, (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) 5∼7원의 환상기를 나타내고,
R17은 (1) C1∼4 알킬기, 또는 (2) 5∼7원의 환상기를 나타내며,
M1 및 M2는 각각 독립적으로, (1) 결합수, (2) -C(O)-, (3) -O-, (4) -S-, (5) -C(O)O-, (6) -CH2O-, 또는 (7) -C(O)NH-를 나타내고,
n은 1∼2의 정수를 나타내며,
m은 1∼2의 정수를 나타내고,
p는 0∼5의 정수를 나타내며,
q는 0∼5의 정수를 나타내고,
r은 0∼4의 정수를 나타내며,
t는 1∼4의 정수를 나타내고,
p가 2 이상일 때, 복수의 R3은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,
q가 2 이상일 때, 복수의 R4는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,
r이 2 이상일 때, 복수의 R5는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,
t가 2 이상일 때, 복수의 R12 및 R13은 각각 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.]
[2] R14가 수산기인 상기 [1]에 기재된 화합물,
[3] M1 및 M2가 각각 독립적으로, (1) -C(O)-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -C(O)O-, 또는 (5) -CH2O-인 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물,
[4] M1 및 M2가 -O-인 상기 [3]에 기재된 화합물,
[5] 화학식 (I)로 표시되는 상기 [1]에 기재된 화합물,
Figure 112014029001539-pct00007
[상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
[6] R1이 (1) 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 좋은 C1∼8 알킬기, 또는 (2) C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기, 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C3∼7의 탄소환인 상기 [5]에 기재된 화합물,
[7] R2가 수소 원자인 상기 [5] 또는 [6]에 기재된 화합물,
[8] 고리 1 및 고리 2가 각각 독립적으로, (1) 벤젠, (2) 시클로헥산, 또는 (3) 피리딘 고리인 상기 [5] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물,
[9] (1) 4-(2-에틸부틸)-N-{3-[4-(에틸카르바모일)페녹시]-5-(4-플루오로페녹시)페닐}-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드, (2) 4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]안식향산, (3) 4-(2-에틸부틸)-N-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]페녹시}페닐]-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드, (4) 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}-2-메틸프로판산, (5) 1-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-히드록시-4-(3-펜타닐)-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]페닐}시클로프로판카르복실산, (6) 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(3-히드록시-3-이소부틸-1-아제티디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}-2-메틸프로판산, (7) 4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]안식향산, (8) 2-{4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산, 또는 (9) 2-(4-{[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}벤조일]옥시}페닐)-2-메틸프로판산인 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 화합물,
[10] 상기 [1]에 기재된 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그를 함유하여 이루어지는 의약 조성물,
[11] S1P2 길항제인 상기 [10]에 기재된 의약 조성물,
[12] S1P2 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제인 상기 [10]에 기재된 의약 조성물,
[13] S1P2 개재성 질환이, 혈관의 수축에 기인하는 질환, 섬유증, 호흡기계 질환, 동맥경화증, 말초동맥 폐색증, 망막증, 녹내장, 가령(加齡) 황반변성, 신장염, 당뇨병, 지질 이상증, 간염, 간경변, 간부전, 신경장애, 관절 류머티즘, 창상, 동통, 담마진, 전신성 에리테마토데스(SLE), 또는 암인 상기 [12]에 기재된 의약 조성물,
[14] 혈관의 수축에 기인하는 질환이, 뇌혈관 연축성(攣縮性) 질환, 심혈관 연축성 질환, 관동맥 연축성 질환, 고혈압, 폐고혈압, 심근경색, 협심증, 부정맥, 문맥압 항진증, 정맥류, 또는 허혈 재관류 장애인 상기 [13]에 기재된 의약 조성물,
[15] 섬유증이, 폐섬유증, 간섬유증, 신장섬유증, 심근섬유증, 또는 피부섬유증인 상기 [13]에 기재된 의약 조성물,
[16] 호흡계 질환이, 기관지 천식, 급성 폐장애, 패혈증, 또는 만성 폐색성 폐질환인 상기 [13]에 기재된 의약 조성물,
[17] 상기 [1]에 기재된 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 S1P2 개재성 질환의 예방 및/또는 치료 방법,
[18] S1P2 개재성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 [1]에 기재된 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그, 및
[19] S1P2 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한 상기 [1]에 기재된 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 N-옥사이드체, 또는 이들의 프로드러그의 용도.
본 발명 화합물은, 강력한 인간 S1P2 길항 활성을 갖기 때문에, S1P2 개재성 질환, 예컨대, 혈관의 수축에 기인하는 질환, 섬유증 등의 치료에 유용하다.
도 1은 본 발명 화합물의 결정(실시예 A)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다.
도 2는 본 발명 화합물의 결정(실시예 A)의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다.
도 3은 본 발명 화합물의 결정(실시예 B)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다.
도 4는 본 발명 화합물의 결정(실시예 B)의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다.
도 5는 본 발명 화합물의 결정(실시예 C)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다.
도 6은 본 발명 화합물의 결정(실시예 C)의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서, 할로겐 원자란, 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼8 알킬기란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1∼8 알킬기가 포함되며, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 1-프로필부틸, 2-메틸-3-헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1-에틸-1-메틸부틸, 1-메틸-2-에틸부틸, 1-에틸-2-메틸부틸, 1-에틸-3-메틸부틸, 1,1-디메틸펜틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 1,1-디에틸프로필, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 3-에틸펜틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸, 1-에틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 1-프로필펜틸, 2-프로필펜틸, 1,5-디메틸헥실, 1-에틸-4-메틸펜틸, 1-프로필-3-메틸부틸, 1,1-디메틸헥실, 1-에틸-1-메틸펜틸, 또는 1,1-디에틸부틸기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼4 알킬기란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1∼4 알킬기가 포함되며, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼4 할로알킬기란, 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 요오드메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 1-플루오로프로필기, 2-클로로프로필기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 4,4,4-트리플루오로부틸기, 4-브로모부틸기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2∼8 알케닐기란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2∼8 알케닐기가 포함되며, 예컨대, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 헵타디에닐, 옥테닐, 옥타디에닐, 2-메틸프로펜-1-일, 2-에틸-1-부텐-1-일, 2-메틸부텐-2-일, 또는 2-메틸펜텐-2-일기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2∼4 알케닐렌기란, 에테닐렌, 프로페닐렌, 또는 부테닐렌기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2∼8 알키닐기란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2∼8 알키닐기가 포함되며, 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헥사디이닐, 헵티닐, 헵타디이닐, 옥티닐, 옥타디이닐, 또는 3,3-디메틸-1-부틴-1-일기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼4 알콕시기란, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 또는 tert-부톡시기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C3∼7의 탄소환이란, C3∼7의 단환식 탄소환, 그 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환을 의미하며, 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로부타디엔, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 또는 벤젠 고리를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C5∼7의 탄소환이란, C5∼7의 단환식 탄소환, 그 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 좋은 탄소환을 의미하며, 예컨대, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 또는 벤젠 고리를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 4∼7원의 질소 함유 포화 헤테로환이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼5개의 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부 포화된 4∼7원의 단환 헤테로환 중, 반드시 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 것을 말한다. 예컨대, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 또는 티오모르폴린 고리를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 5∼7원의 환상기란, C5∼7의 탄소환 및 5∼7원의 헤테로환을 의미한다. 여기서, C5∼7의 탄소환은 상기와 동일한 의미를 나타내고, 5∼7원의 헤테로환이란, 5∼7원의 불포화 헤테로환 및 5∼7원의 포화 헤테로환을 포함한다. 5∼7원의 헤테로환으로서는, 예컨대, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 디옥솔란, 디옥산, 디티오란, 디티안, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 또는 티아디아제핀 고리를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R1로서는, 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 좋은 C1∼8 알킬기, 또는 C1∼4 알킬기, C1∼4 할로알킬기, C1∼4 알콕시기, 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C3∼7의 탄소환이 바람직하고, 분지쇄상의 C1∼8 알킬기, 또는 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 벤젠, 시클로프로판, 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 시클로헵탄 고리가 보다 바람직하다. 여기서, 분지쇄상의 C1∼8 알킬기로서는, 이소프로필, 이소부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 또는 3-메틸펜틸기가 바람직하다.
본 발명에 있어서, R2로서는, 수소 원자가 바람직하다.
본 발명에 있어서, R3으로서는, 할로겐 원자, 또는 -L-COOR9가 바람직하다.
본 발명에 있어서, R4로서는, 할로겐 원자, 또는 -L-COOR9가 바람직하다.
본 발명에 있어서, R5로서는, 할로겐 원자, 또는 C1∼4 알킬기가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 고리 1로서는, 벤젠, 피리딘, 또는 시클로헥산 고리가 바람직하고, 벤젠 고리가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 고리 2로서는, 벤젠, 피리딘, 또는 시클로헥산 고리가 바람직하고, 벤젠 고리가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, R14로서는 수산기가 바람직하다.
본 발명에 있어서, M1이, -C(O)O-, -CH2O-, 또는 -C(O)NH-를 나타낼 때, 각 기가 결합하는 방향은 특별히 한정되지 않지만, 각 기의 우측의 결합수가 고리 1과 결합하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, M2가, -C(O)O-, -CH2O-, 또는 -C(O)NH-를 나타낼 때, 각 기가 결합하는 방향은 특별히 한정되지 않지만, 각 기의 우측의 결합수가 고리 2와 결합하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, M1로서는 -C(O)-, -O-, -S-, -C(O)O-, 또는 -CH2O-가 바람직하고, -O-가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, M2로서는 -C(O)-, -O-, -S-, -C(O)O-, 또는 -CH2O-가 바람직하고, -O-가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물 중, 화학식 (I)로 표시되는 화합물이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 바람직한 화합물로서는, 실시예에 기재된 화합물이 바람직하고, (1) 4-(2-에틸부틸)-N-{3-[4-(에틸카르바모일)페녹시]-5-(4-플루오로페녹시)페닐}-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드, (2) 4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]안식향산, (3) 4-(2-에틸부틸)-N-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]페녹시}페닐]-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드, (4) 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}-2-메틸프로판산, (5) 1-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-히드록시-4-(3-펜타닐)-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]페닐}시클로프로판카르복실산, (6) 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(3-히드록시-3-이소부틸-1-아제티디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}-2-메틸프로판산, (7) 4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]안식향산, (8) 2-{4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산, (9) 2-(4-{[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}벤조일]옥시}페닐)-2-메틸프로판산이 보다 바람직하다.
[이성체]
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중결합, 고리, 축합환에 있어서의 기하이성체(E체, Z체, 시스체, 트랜스체), 비대칭 탄소 원자의 존재 등에 의한 광학이성체(R, S체, α, β배치, 에난티오머, 다이아스테레오머), 선광성을 갖는 광학활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형화합물, 회전이성체, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은, 전부 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명에 있어서는, 호변이성체에 의한 이성체도 전부 포함한다.
또한, 본 발명에 있어서의 광학이성체는, 100% 순수한 것뿐만 아니라, 50% 미만의 그 밖의 광학이성체가 포함되어 있어도 좋다.
본 발명에 있어서는, 특별히 언급하지 않는 한, 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이 기호
Figure 112014029001539-pct00008
는 지면의 반대쪽(즉 α 배치)에 결합되어 있는 것을 나타내고,
Figure 112014029001539-pct00009
는 지면의 앞쪽(즉 β 배치)에 결합되어 있는 것을 나타내며,
Figure 112014029001539-pct00010
는 α 배치, β 배치 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물인 것을 나타낸다.
화학식 (I-1)로 표시되는 화합물은, 공지된 방법에 의해 상당하는 염으로 변환된다. 염은, 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로는, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염, 산부가물염(무기산염(염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등), 유기산염(아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 젖산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염 등) 등) 등을 들 수 있다.
화학식 (I-1)로 표시되는 화합물 및 이의 염은, 용매화물로 변환할 수도 있다. 용매화물은 저독성 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로서는, 예컨대, 물, 알코올계의 용매(예컨대, 에탄올 등)와의 용매화물을 들 수 있다.
화학식 (I-1)로 표시되는 화합물의 N-옥사이드체란, 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물의 질소 원자가, 산화된 것을 나타낸다. 또한, 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물의 N-옥사이드체는, 또한, 상기한 알칼리(토류) 금속염, 암모늄염, 유기 아민염, 산부가물염으로 되어 있어도 좋다.
또한, 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물의 프로드러그는, 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해, 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물로 변환하는 화합물을 말한다. 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물의 프로드러그로서는, 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물이 수산기를 갖는 경우, 이 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물(예컨대, 본 발명 화합물의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등); 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물의 카르복실기가 에스테르화, 아미드화된 화합물(예, 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물의 카르복실기가 에틸에스테르화, 이소프로필에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등); 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물의 프로드러그는 수화물 및 비수화물 중 어느 것이어도 좋다. 또한, 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물의 프로드러그는, 히로카와쇼텐 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 「분자설계」 163∼198페이지에 기재되어 있는 바와 같은, 생리적 조건에 의해 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물로 변화되는 것이어도 좋다. 또한, 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물은 동위원소(예컨대, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I 등) 등으로 표지되어 있어도 좋다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
본 발명 화합물은, 공지된 방법, 예컨대, Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)에 기재된 방법, 또는 실시예에 나타낸 방법 등을 적절하게 개량하고, 조합하여 이용함으로써 제조할 수 있다.
화학식 (I) 중, R2가 수소 원자인 화합물, 즉, 화학식 (I-A)로 표시되는 화합물은, 하기에서 표시되는 반응 공정식 1에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112014029001539-pct00011
(상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
Figure 112014029001539-pct00012
(상기 식에서, T는, 카르보닐기를 갖는 아미노기의 보호기(예컨대, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기, 페녹시카르보닐기, p-니트로페녹시카르보닐기 등)를 나타내고, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 할로겐 원자를 나타내며, X1, X2 및 X3은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
반응 공정식 1 중, 반응 1은, 화학식 (A)로 표시되는 화합물과, 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 이용하여, 에테르화 반응으로 처리함으로써 행할 수 있다. 이 에테르화 반응은 공지이며, 예컨대 유기 용매(N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메틸 t-부틸에테르 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 금속의 수소화물(수소화나트륨 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등), 인산염(인산칼륨 등), 혹은 탄산염(탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 그 수용액 혹은 이들의 혼합물의 존재 하, 0℃∼100℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
반응 공정식 1 중, 반응 2는, 화학식 (B)로 표시되는 화합물과, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 이용하여, 반응 1과 동일하게 에테르화 반응으로 처리함으로써 행할 수 있다.
반응 공정식 1 중, 반응 3은, 화학식 (C)로 표시되는 화합물을 니트로기의 환원 반응으로 처리함으로써 행할 수 있다. 이 니트로기의 환원 반응은 공지이며, 예컨대 이하에 나타내는 방법에 의해 행해진다.
(1) 예컨대 용매[에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등] 중, 수소화 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 팔라듐, 수산화팔라듐, 이산화백금, 백금-탄소, 니켈, 라니-니켈, 염화루테늄 등)의 존재 하, 산(염산, 황산, 차아염소산, 붕산, 테트라플루오로붕산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하, 포름산암모늄 존재 하 또는 히드라진 존재 하, 0℃∼200℃의 온도에서 행해진다.
(2) 예컨대 물에 혼화하는 용매(에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란 등) 중, 산(염산, 브롬화수소산, 염화암모늄, 아세트산, 포름산암모늄 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 금속 시약(아연, 철, 주석, 염화주석, 염화철, 사마륨, 인듐, 수소화붕소나트륨-염화니켈 등)을 이용하여, 0℃∼150℃의 온도에서 행해진다.
반응 공정식 1 중, 반응 4는 공지이며, 화학식 (D)로 표시되는 화합물과, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 이용하여, 예컨대, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하, 화학식 (D)로 표시되는 화합물과 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 0℃∼40℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다. 또는, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 유기 용매(아세트산에틸, 디옥산, 테트라히드로푸란 등) 중, 알칼리 수용액(탄산수소나트륨 용액, 수산화나트륨 용액 등)을 이용하여, 화학식 (D)와 0℃∼40℃에서 반응시킴으로써 행할 수도 있다.
반응 공정식 1 중, 반응 5는 공지이며, 화학식 (E)로 표시되는 화합물과, 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 이용하여, 예컨대, 화학식 (E)로 표시되는 화합물을 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하, 화학식 (V)로 표시되는 화합물과 유기 용매(N,N-디메틸아세트아미드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 0℃∼환류 온도의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다.
반응 공정식 1 중, 각 화학식으로 표시되는 화합물에 보호기가 존재하는 경우, 예컨대, R3 또는 R4가 보호되어 있는 경우에는, 필요에 따라, 탈보호 반응을 행할 수 있다. 이 보호기의 탈보호 반응은 공지이며, 이하의 방법으로 행할 수 있다. 예컨대, (1) 알칼리 가수 분해에 의한 탈보호 반응, (2) 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응, (3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응, (4) 실릴기의 탈보호 반응, (5) 금속을 이용하는 탈보호 반응, (6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들의 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 알칼리 가수 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(예컨대, 메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(예컨대, 수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 그 수용액 혹은 이들의 혼합물을 이용하여, 0℃∼40℃에서 행해진다.
(2) 산 조건 하에서의 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 메탄올, 이소프로필알코올, 테트라히드로푸란, 아니솔 등) 중, 유기산(예컨대, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-토실산 등), 또는 무기산(예컨대, 염산, 황산 등) 혹은 이들의 혼합물(예컨대, 브롬화수소/아세트산 등) 중, 2,2,2-트리플루오로에탄올의 존재 하 또는 비존재 하, 0℃∼100℃에서 행해진다.
(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 용매(예컨대, 에테르계(예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(예컨대, 메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(예컨대, 벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(예컨대, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(예컨대, 아세토니트릴 등), 아미드계(예컨대, N,N-디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등) 중, 촉매(예컨대, 팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐-탄소, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재 하, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하 또는 포름산암모늄 존재 하, 0℃∼200℃에서 행해진다.
(4) 실릴기의 탈보호 반응은, 예컨대 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 이용하여, 0℃∼40℃에서 행해진다. 또한, 예컨대, 유기산(예컨대, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-토실산 등), 또는 무기산(예컨대, 염산, 황산 등) 혹은 이들의 혼합물(예컨대, 브롬화수소/아세트산 등) 중, -10℃∼100℃에서 행해진다.
(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응은, 예컨대 산성 용매(예컨대, 아세트산, pH 4.2∼7.2의 완충액 또는 이들의 용액과 테트라히드로푸란 등의 유기 용매와의 혼합액) 중, 분말 아연의 존재 하, 필요하면 초음파를 걸면서, 0℃∼40℃에서 행해진다.
(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(예컨대, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올 등), 물 또는 이들의 혼합 용매 중, 트랩 시약(예컨대, 수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘 등), 유기산(예컨대, 아세트산, 포름산, 2-에틸헥산산 등) 및/또는 유기산염(예컨대, 2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재 하, 포스핀계 시약(예컨대, 트리페닐포스핀 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 금속 착체[예컨대, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등]을 이용하여, 0℃∼40℃에서 행해진다.
또한, 상기 이외에도, 예컨대 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999에 기재된 방법에 의해, 탈보호 반응을 행할 수 있다.
수산기의 보호기로서는, 예컨대, 메틸기, 트리틸기, 메톡시메틸(MOM)기, 1-에톡시에틸(EE)기, 메톡시에톡시메틸(MEM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는, 예컨대 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기 등을 들 수 있다.
수산기, 아미노기의 보호기로서는, 상기한 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999에 기재된 것이 이용된다.
본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 출발 원료로서 이용한 화합물, 예컨대, 화학식 (A), (II), (III), (IV), 또는 (V)는 공지이거나 혹은 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 가열을 수반하는 반응은, 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이, 수욕(water bath), 유욕(oil bath), 사욕(sand bath) 또는 마이크로웨이브를 이용하여 행할 수 있다.
본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 적절하게, 고분자 폴리머(예컨대, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌글리콜 등)에 담지시킨 고상(固相) 담지 시약을 이용하여도 좋다.
본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압 하 또는 감압 하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온 교환 수지, 스캐빈저 수지 혹은 칼럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮은 것으로서, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.
[의약품에의 적용]
본 발명 화합물은, S1P2 길항 활성을 갖기 때문에, S1P2 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. S1P2 개재성 질환으로서는, 혈관의 수축에 기인하는 질환, 섬유증, 호흡기계 질환, 동맥경화증, 말초동맥 폐색증, 망막증, 녹내장, 가령황반변성, 신장염, 당뇨병, 지질 이상증, 간염, 간경변, 간부전, 신경장애, 관절 류머티즘, 창상, 동통, 담마진, 전신성 에리테마토데스(SLE), 암 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 혈관의 수축에 기인하는 질환으로서는, 뇌혈관 연축성 질환, 심혈관 연축성 질환, 관동맥 연축성 질환, 고혈압, 폐고혈압, 심근경색, 협심증, 부정맥, 문맥압 항진증, 정맥류, 허혈 재관류 장애 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 섬유증으로서는, 폐섬유증, 간섬유증, 신장섬유증, 심근섬유증, 피부섬유증 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 호흡기계 질환으로서는, 기관지 천식, 급성 폐장애, 패혈증, 만성 폐색성 폐질환 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물은,
1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,
2) 그 화합물의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감, 및/또는
3) 그 화합물의 부작용의 경감
을 위해 다른 약물과 조합하여 병용약으로서 투여하여도 좋다.
본 발명 화합물과 다른 약물의 병용약은, 1개의 제제 속에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하여도 좋고, 또한, 각각의 제제로 하여 투여하는 형태를 취하여도 좋다. 이 각각의 제제로 하여 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는, 본 발명 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약물을 나중에 투여하여도 좋으며, 다른 약물을 먼저 투여하고, 본 발명 화합물을 나중에 투여하여도 좋다. 각각의 투여 방법은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
상기 병용약에 의해, 예방 및/또는 치료 효과가 발휘되는 질환은 특별히 한정되지 않고, 본 발명 화합물의 예방 및/또는 치료 효과가 보완 및/또는 증강되는 질환일 수 있다.
본 발명 화합물의 혈관의 수축에 기인하는 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로서는, 예컨대, 칼슘 길항약, 혈전 용해약, 트롬복산 합성효소 저해약, 엔도텔린 길항약, 항산화약, 라디칼 스캐빈저, PARP 저해약, 아스트로사이트 기능 개선약, Rho 키나아제 저해약, 안지오텐신 II 길항약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 이뇨약, 포스포디에스테라아제(PDE) 4 저해약, 프로스타글란딘류(이하, PG 또는 PG류라 약기하는 경우가 있음.), 알도스테론 길항약, 엔도텔린 길항약, 프로스타사이클린 제제, 질산약, β 브로커, 또는 혈관 확장약 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 섬유증에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로서는, 예컨대, 스테로이드약, 면역 억제약, TGF-β 저해약, PDE5 저해약 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 호흡기계 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로서는, 예컨대, PDE4 저해약, 스테로이드약, β 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 트롬복산 합성효소 저해약, 트롬복산 A2 수용체 길항약, 메디에이터 유리(遊離) 억제약, 항히스타민약, 크산틴 유도체, 항콜린약, 사이토카인 저해약, PG류, 포스콜린 제제, 엘라스타제 저해약, 메탈로프로테아제 저해약, 거담약 또는 항생물질 등을 들 수 있다.
칼슘 길항약으로서는, 예컨대 니페디핀, 염산베니디핀, 염산딜티아젬, 염산베라파밀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 염산베프리딜, 베실산암로디핀, 염산로메리진, 염산에포니디핀 등을 들 수 있다.
혈전 용해약으로서는, 예컨대 알테플라제, 우로키나아제, 티소키나아제, 나사루플라제, 나테플라제, 조직 플러스미노겐 액티베이터, 파미테플라제, 몬테플라제 등을 들 수 있다.
트롬복산 합성효소 저해약으로서는, 예컨대, 염산오자그렐, 이미트로다스트나트륨 등을 들 수 있다.
라디칼 스캐빈저로서는, 예컨대 라디컷 등을 들 수 있다.
PARP 저해약으로서는, 예컨대 3-아미노벤즈아미드, 1,3,7-트리메틸크산틴, PD-141076, PD-141703 등을 들 수 있다.
아스트로사이트 기능 개선약으로서는, 예컨대 ONO-2506 등을 들 수 있다.
Rho 키나아제 저해약으로서는, 예컨대 염산파스딜 등을 들 수 있다.
안지오텐신 II 길항약으로서는, 예컨대 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄 등을 들 수 있다.
안지오텐신 변환 효소 저해약으로서는, 예컨대 아라세프릴, 염산이미다프릴, 염산퀴나프릴, 염산테모카프릴, 염산델라프릴, 염산베나제프릴, 캅토프릴, 트란돌라프릴, 페린도프릴에르부민, 말레산에날라프릴, 리시노프릴 등을 들 수 있다.
이뇨약으로서는, 예컨대, 만니톨, 퓨로세마이드, 아세타졸라미드, 디클로르페나미드, 메타졸라미드, 트리클로르메티아지드, 메프루시드, 스피로노락톤, 아미노피린 등을 들 수 있다.
PDE4 저해약으로서는, 예컨대, 롤리프람, 실로밀라스트, Bay19-8004, NIK-616, 로플루밀라스트, 시팜필린, 아티조람, SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, ONO-6126, D-4396, IC-485 등을 들 수 있다.
프로스타글란딘류(PG)로서는, 예컨대 PG 수용체 아고니스트 또는 PG 수용체 안타고니스트 등을 들 수 있다.
PG 수용체로서는, 예컨대 PGE 수용체(EP1, EP2, EP3, EP4), PGD 수용체(DP, CRTH2), PGF 수용체(FP), PGI 수용체(IP) 또는 트롬복산 수용체(TP) 등을 들 수 있다.
알도스테론 길항약으로서는, 예컨대, 드로스피레논, 메티라폰, 칸레노산칼륨, 칸레논, 에플레레논, ZK-91587 등을 들 수 있다.
프로스타사이클린 제제로서는, 예컨대, 트레프로스티닐나트륨, 에포프로스테놀나트륨, 베라프로스트나트륨 등을 들 수 있다.
질산약으로서는, 예컨대, 아질산아밀, 니트로글리세린, 질산이소소르비드 등을 들 수 있다.
β 브로커로서는, 예컨대, 염산알프레놀롤, 염산부프라놀롤, 염산부페톨롤, 염산옥스프레놀롤, 아테놀롤, 푸마르산비소프롤롤, 염산베탁솔롤, 염산베반톨롤, 타르타르산메토프롤롤, 염산아세부톨롤, 염산셀리프롤롤, 니프라딜롤, 염산틸리솔롤, 나돌롤, 염산프로프라놀롤, 염산인데놀롤, 염산카르테올롤, 핀돌롤, 염산부니트롤롤, 염산란디올롤, 염산에스몰롤, 염산아로티놀롤, 카르베딜롤, 티몰롤말레산염 등을 들 수 있다.
혈관 확장약으로서는, 예컨대, 염산딜티아젬, 염산트리메타지딘, 디피리다몰, 염산에타노펜, 염산딜라제프, 트라피딜, 니코란딜 등을 들 수 있다.
스테로이드약으로서는, 내복약 또는 주사제로서, 예컨대, 아세트산코르티손, 히드로코르티손, 인산히드로코르티손나트륨, 호박산히드로코르티손나트륨, 아세트산플루드로코르티손, 프레드니솔론, 아세트산프레드니솔론, 호박산프레드니솔론나트륨, 부틸아세트산프레드니솔론, 인산프레드니솔론나트륨, 아세트산할로프레돈, 메틸프레드니솔론, 아세트산메틸프레드니솔론, 호박산메틸프레드니솔론나트륨, 트리암시놀론, 아세트산트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 덱사메타손, 아세트산덱사메타손, 인산덱사메타손나트륨, 팔미트산덱사메타손, 아세트산파라메타손, 베타메타손 등을 들 수 있다. 흡입제의 스테로이드약으로서는, 예컨대, 프로피온산베클로메타손, 프로피온산플루티카손, 부데소니드, 플루니솔리드, 트리암시놀론, ST-126P, 시클레소니드, 덱사메타손파로미티오네이트, 모메타손푸란카르보네이트, 프라스테론술포네이트, 데플라자코트, 메틸프레드니솔론술렙타네이트, 메틸프레드니솔론나트륨숙시네이트 등을 들 수 있다.
면역 억제약으로서는, 예컨대, 아자티오푸린, 미조리빈, 메토트렉세이트, 미코페놀산모페틸, 시클로포스파미드, 시클로스포린 A, 타클로리무스, 시롤리무스, 에베로리무스, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 오르토클론 OKT3, 항인간 림프구 글로불린, 데옥시스퍼구알린 등을 들 수 있다.
PDE5 저해약으로서는, 예컨대, 실데나필, 타다라필, 발데나필, 우데나필 등을 들 수 있다.
β 작동약으로서는, 예컨대, 브롬화수소산페노테롤, 황산살부타몰, 황산테르부탈린, 푸마르산포르모테롤, 크시나포산살메테롤, 황산이소프로테레놀, 황산오르시프레날린, 황산클로르프레날린, 에피네프린, 염산트리메토퀴놀, 황산헥소프레날린메실, 염산프로카테롤, 염산툴로부테롤, 툴로부테롤, 염산피르부테롤, 염산클렌부테롤, 염산마부테롤, 염산리토드린, 밤부테롤, 염산도펙사민, 타르타르산멜루아드린, AR-C68397, 레보살부타몰, R,R-포르모테롤, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, S-1319 등을 들 수 있다.
류코트리엔 수용체 길항약으로서는, 예컨대, 프란루카스트 수화물, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 세라트로다스트 등을 들 수 있다.
트롬복산 A2 수용체 길항약으로서는, 예컨대, 세라트로다스트, 라마트로반, 도미트로반칼슘 수화물 등을 들 수 있다.
메디에이터 유리 억제약으로서는, 예컨대, 트라닐라스트, 크로모글리크산나트륨, 암렉사녹스, 레피리나스트, 이부딜라스트, 타자노라스트, 페미로라스트칼륨 등을 들 수 있다.
항히스타민약으로서는, 예컨대, 푸마르산케토티펜, 메퀴타진, 염산아젤라스틴, 옥사토미드, 테르페나딘, 푸마르산에메다스틴, 염산에피나스틴, 아스테미졸, 에바스틴, 염산세티리진, 베포타스틴, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 염산올로파타딘, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, 모메타손프로에이트, 미졸라스틴, BP-294, 안도라스트, 오라노핀, 아크리바스틴 등을 들 수 있다.
크산틴 유도체로서는, 예컨대, 아미노필린, 테오필린, 독소필린, 시팜필린, 디프로필린 등을 들 수 있다.
항콜린약으로서는, 예컨대, 브롬화이프라트로피움, 브롬화옥시트로피움, 브롬화플루트로피움, 브롬화시메트로피움, 테미베린, 브롬화티오트로피움, 레바트로페이트 등을 들 수 있다.
사이토카인 저해약으로서는, 예컨대 토실산 서플라타스트 등을 들 수 있다.
엘라스타제 저해약으로서는, 예컨대, ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665 등을 들 수 있다.
거담약으로서는, 예컨대, 암모니아 회향정, 탄산수소나트륨, 염산브롬헥신, 카르보시스테인, 염산암브록솔, 염산암브록솔 서방제, 메틸시스테인염산염, 아세틸시스테인, 염산 L-에틸시스테인, 티록사폴 등을 들 수 있다.
항생물질로서는, 예컨대, 세프록심나트륨, 메로페넴삼수화물, 황산네틸마이신, 황산시소마이신, 세프티부텐, PA-1806, IB-367, 토브라마이신, PA-1420, 독소루비신, 황산아스트로마이신, 염산세페타메트피복실 등을 들 수 있다. 흡입의 항생제로서는, 예컨대, PA-1806, IB-367, 토브라마이신, PA-1420, 독소루비신, 황산아스트로마이신, 염산세페타메트피복실 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물과 조합하는 병용약으로서는, 현재까지 발견되고 있는 것뿐만 아니라 금후 발견될 것도 포함된다.
본 발명 화합물은, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다. 경구제로서는, 예컨대, 내복용 액제(예컨대, 엘릭시르제, 시럽제, 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제), 내복용 고형제(예컨대, 정제(설하정, 구강내 붕괴정을 포함함), 환제, 캡슐제(경질 캡슐, 연질 캡슐, 젤라틴 캡슐, 마이크로 캡슐을 포함함), 산제, 과립제, 트로키제) 등을 들 수 있다. 비경구제로서는, 예컨대, 액제[예컨대, 주사제(피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제, 점적제 등), 점안제(예컨대, 수성 점안제(수성 점안액, 수성 현탁 점안액, 점성 점안액, 가용화 점안액 등), 비수성 점안제(비수성 점안액, 비수성 현탁 점안액 등)) 등], 외용제(예컨대, 연고(안연고 등)), 점이제 등을 들 수 있다. 이들 제제는, 속방성 제제, 서방성 제제 등의 방출 제어제여도 좋다. 이들 제제는 공지된 방법, 예컨대, 일본약전에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다.
경구제로서의 내복용 액제는, 예컨대, 유효 성분을 일반적으로 이용되는 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조된다. 이 액제는, 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 더 함유하고 있어도 좋다.
경구제로서의 내복용 고형제는, 예컨대, 유효 성분을 부형제(예컨대, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(예컨대, 섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(예컨대, 스테아르산마그네슘 등), 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합하여, 통상적인 방법에 따라 제제화된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(예컨대, 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다.
비경구제로서의 외용제는 공지된 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 연고제는 유효 성분을 기제에 연화(硏和), 또는 용융시켜 제조된다. 연고 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고급지방산 또는 고급지방산 에스테르(예컨대, 아디프산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 아디프산에스테르, 미리스트산에스테르, 팔미트산에스테르, 스테아르산에스테르, 올레산에스테르 등), 납류(예컨대, 밀랍, 경랍, 세레신 등), 계면활성제(예컨대, 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급알코올(예컨대, 세타놀, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올 등), 실리콘 오일(예컨대, 디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류(예컨대, 친수 바셀린, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 유동 파라핀 등), 글리콜류(예컨대, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 마크로골 등), 식물유(예컨대, 피마자유, 올리브유, 참기름, 파라핀유 등), 동물유(예컨대, 밍크유, 난황유, 스쿠알란, 스쿠알렌 등), 물, 흡수 촉진제, 염증 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착향제 등을 더 포함하고 있어도 좋다.
비경구제로서의 주사제에는 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제에 용해 또는 현탁시켜 이용하는 고형의 주사제가 포함된다. 주사제는, 예컨대 유효 성분을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리 식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 이 주사제는, 안정제, 용해보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산, 폴리소르베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 더 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균되거나 무균 조작법에 의해 제조된다. 또한, 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
본 발명 화합물, 또는 본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기한 목적으로 이용하기 위해서는, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다. 투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 상이하지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ng∼1000 mg의 범위에서 1일 1회∼수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 0.1 ng∼10 mg의 범위에서 1일 1회∼수회 비경구 투여되거나, 또는 1일 1시간∼24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여한다. 물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한, 범위를 초과하여 투여가 필요한 경우도 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는, 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내며, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안은 측정에 사용한 용매를 나타낸다.
본 명세서 내에 이용한 화합물명은, 일반적으로 IUPAC의 규칙에 준하여 명명을 행하는 컴퓨터 프로그램, Advanced Chemistry Development사의 ACD/Name(등록상표)를 이용하거나 또는 IUPAC 명명법에 준하여 명명한 것이다.
실시예 1: 메틸[4-(벤질옥시)페닐]아세트산
실온에 있어서 3 ℓ 가지형 플라스크에 메틸(4-히드록시페닐)아세트산(202 g) 및 탄산칼륨(233 g)을 첨가하여 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)(1 ℓ)에 용해하였다. 실온에 있어서 염화벤질(117 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 그 후 60℃로 가열하여 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 반응 용액을 메틸 tert-부틸에테르(MTBE)(1.3 ℓ)로 희석하고, 물(3 ℓ)을 첨가하여, 유기층을 추출하였다. 얻어진 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 3회 세정하고, 계속해서 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(245 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.68(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 3.56(3H), 3.68(3H), 5.05(2H), 6.93(3H), 7.19(2H), 7.26-7.50(5H).
실시예 2: 메틸 2-[4-(벤질옥시)페닐]-2-메틸프로파노에이트
아르곤 분위기 하, 1 ℓ의 4구 플라스크에, 실시예 1에서 제조한 화합물(66.5 g)을 첨가하여 테트라히드로푸란(THF)(260 ㎖)에 용해하였다. -10℃로 냉각시키고, 요오드화메틸(8.1 ㎖) 및 1.53 M의 칼륨 tert-부톡시드(85 ㎖)의 THF 용액을, 반응 용액의 내부 온도를 -10℃∼-7.5℃를 유지하여 순차 첨가하였다. 이 조작을 8회 반복하였다. 그 후 -10℃에서 10분간 교반하고, 아세트산(50.5 ㎖)을 천천히 적하하였다. 이것을 2N 수산화나트륨 수용액 및 포화 중조수로 중화하고, 아세트산에틸, 헥산으로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 그 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 거기에 활성탄(4 g)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 활성탄을 여과하여, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(73.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.54(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.55(6H), 3.64(3H), 5.05(2H), 6.93(2H), 7.26(2H), 7.30-7.48(5H).
실시예 3: 메틸 2-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트
아르곤 분위기 하, 2 ℓ 가지형 플라스크에 실시예 2에서 제조한 화합물(72.0 g)의 메탄올(420 ㎖) 및 아세트산에틸(150 ㎖)의 혼합 용액을 첨가하였다. 아르곤 치환한 후, 20% 팔라듐탄소(7.60 g)를 첨가하였다. 탈기하고, 수소 가스를 봉입하였다. 실온에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응계 내를 아르곤 치환하고, 셀라이트 여과하여, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 감압 증류 제거한 후, 아세트산에틸(150 ㎖), 헥산(50 ㎖)으로 희석하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여, 회색빛을 띤 백색 고체(50 g)를 얻었다. 아세트산에틸(70 ㎖)을 첨가하여 고체를 가열, 용해하고, 헥산(700 ㎖)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 헥산/아세트산에틸(10:1)로 세정, 건조시켜 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(41.1 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.27(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.55(6H), 3.65(3H), 6.77(2H), 7.19(2H).
실시예 4: 메틸 2-[4-(3-플루오로-5-니트로페녹시)페닐]-2-메틸프로파노에이트
아르곤 분위기 하, 실온에 있어서, 500 ㎖ 가지형 플라스크에 실시예 3에서 제조한 화합물(41.1 g), 인산칼륨(81.5 g)을 첨가하였다. 반응계 내에 DMA(128 ㎖)에 용해한 1,3-디플루오로-5-니트로벤젠(30.6 g)을 첨가하여 교반하였다. 그 후 70℃로 가열하고, 6시간 30분간 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 반응 용액을 MTBE(150 ㎖)로 희석하고, 얼음물(150 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. MTBE, 물을 더 첨가하여 유기층을 추출하였다. 수층에 MTBE, 물을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 모아 1N 수산화나트륨 수용액으로 2회 세정하고, 계속해서 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(66.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.68(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.62(6H), 3.69(3H), 6.91(2H), 6.96-7.08(4H), 7.40(2H), 7.65(1H).
실시예 5: 메틸 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-니트로페녹시]페닐}-2-메틸프로파노에이트
아르곤 분위기 하, 실온에 있어서, 500 ㎖ 가지형 플라스크에 실시예 4에서 제조한 화합물(64 g), 4-플루오로페놀(40 g), 인산칼륨(102 g)을 첨가하여 DMA(130 ㎖)에 용해하여 교반하였다. 그 후 100℃로 가열하고, 10시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 반응 용액을 MTBE(200 ㎖)로 희석하고, 얼음물(400 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. MTBE, 1N 수산화나트륨 수용액, 및 물로 더 세정하였다. 수층을 MTBE로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 1N 수산화나트륨 수용액으로 2회 세정한 후, 계속해서 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 에탄올(104 ㎖)을 첨가하여 가열, 용해하였다. 헥산(520 ㎖)을 천천히 첨가하고, 실온에서 교반하여 고체를 석출시켰다. 기리야마 깔때기(#5B-φ95)로 여과하여 취하고, 헥산/에탄올(10:1)로 세정하여, 얻어진 잔류물을 50℃에서 감압 건조시켰다. 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(54.8 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.60(6H), 3.68(3H), 6.91(1H), 6.91(1H), 6.98-7.14(4H), 7.36(1H), 7.39(1H), 7.40(1H), 7.46(1H).
실시예 6: 메틸 2-{4-[3-아미노-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페닐}-2-메틸프로파노에이트
아르곤 분위기 하, 500 ㎖ 가지형 플라스크에 실시예 5에서 제조한 화합물(53.6 g)을 첨가하고, 메탄올(50 ㎖) 및 아세트산에틸(175 ㎖)의 혼합 용액을 첨가하였다. 용해될 때까지 가열하여, 아르곤 치환한 후, 5% 팔라듐탄소(10.8 g)를 첨가하였다. 탈기하고, 수소 가스를 봉입하였다. 실온에서 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응계 내를 아르곤 치환하고, 셀라이트로 여과, 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 여과액을 감압 증류 제거하고, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(43.9 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.13(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.57(6H), 3.66(3H), 3.69(NH, 2H), 5.97(1H), 6.02(2H), 6.96(2H), 6.99(2H), 7.01(2H), 7.28(2H).
실시예 7: 메틸 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}-2-메틸프로파노에이트
아르곤 분위기 하, 실온에 있어서, 500 ㎖ 가지형 플라스크에 실시예 6에서 제조한 화합물(43.9 g)에, 탄산수소나트륨(18.6 g)을 첨가하여, 아세트산에틸(111 ㎖)에 용해하였다. 0℃로 냉각시키고, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(15.7 ㎖)를 내부 온도가 10℃를 상회하지 않도록 15분간에 걸쳐 천천히 적하하였다. 그 후, 실온 하에서 60분간 교반하고, 박층 크로마토그래피로 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트가 소실된 것을 확인한 후, 반응 용액에 물을 첨가하여 교반하였다. 헥산을 더 첨가하여 고체를 석출시켰다. 기리야마 깔때기(#5B-φ95)로 여과하여 취하고, 물 및 헥산/아세트산에틸(3:1)로 세정하여, 얻어진 잔류물을 50℃에서 감압 건조시켰다. 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(58.5 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.58(6H), 3.66(3H), 4.77(2H), 6.36(1H), 6.73(1H), 6.78(br, 1H), 6.82(br, 1H), 6.93-7.10(6H), 7.31(2H).
실시예 8: 메틸 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}-2-메틸프로파노에이트
아르곤 분위기 하, 실온에 있어서, 500 ㎖ 가지형 플라스크에 실시예 7에서 제조한 화합물(26.6 g)을 DMA(31 ㎖)에 용해하고, 4-이소부틸-4-피페리디놀(9.53 g)을 첨가하여 교반하였다. 그 후 90℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 4-이소부틸-4-피페리디놀(1.45 g), 디이소프로필에틸아민(818 ㎕)을 더 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 반응 용액을 MTBE로 희석하고, 얼음물을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 얻어진 수층을 MTBE로 추출하였다. 유기층을 모아 1N 염산 수용액으로 2회, 1N 수산화나트륨 수용액으로 3회, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(24.8 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.46(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.97(6H), 1.05(1H), 1.41(2H), 1.50-1.70(10H), 1.75-1.90(1H), 3.20-3.35(2H), 3.66(3H), 3.70-3.80(2H), 6.25-6.35(2H), 6.71(1H), 6.81(1H), 6.90-7.05(6H), 7.29(2H).
실시예 9: 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
Figure 112014029001539-pct00013
실온에 있어서, 1 ℓ 가지형 플라스크에 실시예 8에서 제조한 화합물(24.8 g)을 메탄올(150 ㎖) 및 THF(150 ㎖)의 혼합 용액에 용해하여 교반하였다. 그 후 45℃로 가열하고, 1N 수산화나트륨 수용액(107 ㎖)을 천천히 첨가한 후 45℃에서 밤새 교반하였다. 2N 수산화나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 1시간 30분간 45℃에서 더 교반하였다. 2N 수산화나트륨 수용액(12 ㎖)을 추가하여, 45분간 55℃에서 교반하였다. 0℃까지 냉각시키고, 얼음과 5N 염산 수용액을 첨가하여 반응계 내가 산성(pH=2)이 될 때까지 첨가하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 더 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=65:35→44:56→30:70)에 의해 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(20 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.53(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.28-7.33(m, 2H), 6.94-7.01(m, 4H), 6.89-6.93(m, 2H), 6.80(t, 1H), 6.61(t, 1H), 6.25(t, 1H), 3.60-3.73(m, 2H), 3.12-3.25(m, 2H), 1.71-1.85(m, 1H), 1.46-1.59(m, 10H), 1.34(d, 2H), 0.92(d, 6H).
실시예 9(1)∼9(64)
1,3-디플루오로-5-니트로벤젠, 실시예 3에서 제조한 화합물 또는 그 대신에 상당하는 페놀 유도체, 4-플루오로페놀 또는 그 대신에 상당하는 페놀 유도체, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 및 4-이소부틸-4-피페리디놀 또는 그 대신에 상당하는 피페리딘 유도체를 이용하여, 실시예 4→실시예 5→실시예 6→실시예 7→실시예 8→실시예 9와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 9(1): 4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]안식향산
Figure 112014029001539-pct00014
TLC: Rf 0.28(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 8.01(d, 2H), 7.18-6.99(m, 6H), 6.94-6.87(m, 2H), 6.29(t, 1H), 3.90-3.75(m, 2H), 3.28-3.15(m, 2H), 1.63-1.47(m, 4H), 1.45-1.26(m, 7H), 0.87(t, 6H).
실시예 9(2): 4-[3-({[4-(4-브로모페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.38(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.63(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.24(t, 2H), 7.15-7.07(m, 5H), 7.02(dd, 1H), 6.31(dd, 1H), 5.18(s, 1H), 3.98-3.94(m, 2H), 3.17-3.10(m, 2H), 1.83-1.76(m, 2H), 1.57-1.53(m, 2H).
실시예 9(3): 4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]안식향산
Figure 112014029001539-pct00015
TLC: Rf 0.38(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.63(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.48(dd, 2H), 7.24(t, 2H), 7.15-7.07(m, 7H), 7.02(dd, 1H), 6.31(dd, 1H), 5.13(s, 1H), 3.98-3.93(m, 2H), 3.18-3.10(m, 2H), 1.84-1.77(m, 2H), 1.59-1.54(m, 2H).
실시예 9(4): 4-[3-(4-클로로페녹시)-5-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.33(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 8.48(s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.00-7.12(m, 4H), 6.95(t, 2H), 6.34(t, 1H), 3.83(d, 2H), 3.14-3.29(m, 2H), 1.28-1.68(m, 11H), 0.87(t, 6H).
실시예 9(5): 4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-메톡시페녹시)페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.33(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 8.43(s, 1H), 7.97-8.04(m, 2H), 7.04(d, 2H), 6.90-7.02(m, 4H), 6.86-6.89(m, 1H), 6.85(t, 1H), 6.15-6.29(m, 1H), 3.78-3.85(m, 5H), 3.13-3.28(m, 2H), 1.49-1.71(m, 4H), 1.23-1.44(m, 7H), 0.87(t, 6H).
실시예 9(6): 4-[3-(3,4-디플루오로페녹시)-5-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.37(디클로로메탄:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 8.03(d, 2H), 7.06-7.18(m, 1H), 7.03(d, 2H), 6.84-6.93(m, 3H), 6.73-6.81(m, 1H), 6.53(br. s., 1H), 6.37-6.41(m, 1H), 3.73-3.83(m, 2H), 3.22-3.34(m, 2H), 1.55-1.65(m, 5H), 1.28-1.42(m, 7H), 0.79-0.90(m, 6H).
실시예 9(7): 4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-메틸페녹시)페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.24(디클로로메탄:메탄올=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 8.02(d, 2H), 7.14(d, 2H), 7.02(d, 2H), 6.97-6.91(m, 3H), 6.72(t, 1H), 6.42-6.31(m, 2H), 3.84-3.73(m, 2H), 3.37-3.14(m, 2H), 2.33(s, 3H), 1.75-1.50(m, 5H), 1.44-1.28(m, 8H), 0.85(t, 6H).
실시예 9(8): 4-{3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페녹시}안식향산
TLC: Rf 0.26(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 8.09-7.97(m, 2H), 7.58(d, 2H), 7.09(d, 2H), 7.07-7.01(m, 2H), 6.97(t, 1H), 6.92(t, 1H), 6.48(s, 1H), 6.45(t, 1H), 3.85-3.73(m, 2H), 3.39-3.17(m, 2H), 1.65-1.51(m, 4H), 1.45-1.26(m, 9H), 0.84(t, 6H).
실시예 9(9): 2-클로로-4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=5:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.60(d, 1H), 7.08-6.80(m, 8H), 6.25(t, 1H), 3.83(m, 2H), 3.22(m, 2H), 1.66-1.30(m, 11H), 0.86(t, 6H).
실시예 9(10): 4-[3-(시클로헥실옥시)-5-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.38(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.97-8.05(m, 2H), 6.97-7.05(m, 2H), 6.87(t, 1H), 6.66(t, 1H), 6.38(s, 1H), 6.31(t, 1H), 4.18-4.25(m, 1H), 3.79(d, 2H), 3.23-3.35(m, 2H), 1.84-2.00(m, 2H), 1.69-1.84(m, 2H), 1.46-1.65(m, 6H), 1.22-1.45(m, 11H), 0.85(t, 6H).
실시예 9(11): 4-[3-(2-클로로페녹시)-5-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.25(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 8.07-7.95(m, 2H), 7.44(dd, 1H), 7.30-7.20(m, 1H), 7.15-7.05(m, 2H), 7.05-6.99(m, 2H), 6.96(t, 1H), 6.75(t, 1H), 6.45(s, 1H), 6.34(t, 1H), 3.85-3.72(m, 2H), 3.38-3.14(m, 2H), 1.65-1.57(m, 4H), 1.45-1.24(m, 8H), 0.84(t, 6H).
실시예 9(12): 4-[3-(3-클로로페녹시)-5-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.24(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 8.11-7.96(m, 2H), 7.31-7.20(m, 1H), 7.11-7.02(m, 4H), 6.99(t, 1H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.83(t, 1H), 6.43(s, 1H), 6.41(t, 1H), 3.86-3.74(m, 2H), 3.39-3.14(m, 2H), 1.75-1.50(m, 6H), 1.44-1.25(m, 7H), 0.85(t, 6H).
실시예 9(13): {4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페닐}아세트산
TLC: Rf 0.36(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.24(d, 2H), 7.03-6.96(m, 6H), 6.81(dd, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.40(brs, 1H), 6.31(dd, 1H), 3.76-3.72(m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.28-3.20(m, 2H), 1.60-1.58(m, 4H), 1.39-1.33(m, 8H), 0.84(t, 6H).
실시예 9(14): 4-[3-(2,4-디플루오로페녹시)-5-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.29(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 8.01(d, 2H), 7.19-7.06(m, 1H), 7.06-6.69(m, 6H), 6.51(br. s., 1H), 6.33(t, 1H), 3.85-3.65(m, 2H), 3.35-3.11(m, 2H), 1.67-1.50(m, 4H), 1.43-1.18(m, 8H), 0.84(t, 6H).
실시예 9(15): 4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-히드록시안식향산
TLC: Rf 0.16(디클로로메탄:메탄올:에탄올=100:10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.48-7.62(m, 1H), 6.91-7.10(m, 5H), 6.77-6.87(m, 1H), 6.67(t, 1H), 6.57 (br. s., 1H), 6.25 (br. s., 1H), 3.55-3.83(m, 2H), 3.03-3.30(m, 2H), 1.41-1.57(m, 4H), 1.21-1.40(m, 7H), 0.81(t, 6H).
실시예 9(16): 4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]-3-플루오로안식향산
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=8:2);
1H-NMR(CD3OD): δ 8.46(s, 1H), 7.77-7.86(m, 2H), 7.00-7.20(m, 5H), 6.83-6.91(m, 2H), 6.25-6.30(m, 1H), 3.82(d, 2H), 3.14-3.28(m, 2H), 1.20-1.67(m, 11H), 0.86(t, 6H).
실시예 9(17): {4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-플루오로페닐}아세트산
TLC: Rf 0.19(클로로포름:메탄올=19:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 6.54-7.20(m, 10H), 6.30(s, 1H), 3.71(br. s., 2H), 3.56(br. s., 2H), 3.19(br. s., 2H), 1.13-1.47(m, 13H), 0.64-0.93(m, 6H).
실시예 9(18): 4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.22(디클로로메탄:메탄올=9:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.95-8.05(m, 2H), 6.99-7.16(m, 6H), 6.89-6.90(m, 2H), 6.27(dd, 1H), 3.77-3.82(m, 2H), 3.18-3.28(m, 2H), 1.76-1.93(m, 1H), 1.46-1.65(m, 4H), 1.38(d, 2H), 0.96(d, 6H).
실시예 9(19): 4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로벤조일)페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.25(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.88-7.96(m, 2H), 7.71-7.80(m, 2H), 7.40-7.47(m, 2H), 7.02-7.11(m, 2H), 6.90-6.97(m, 3H), 3.69-3.73(m, 2H), 3.11-3.20(m, 2H), 1.45-1.54(m, 4H), 1.19-1.33(m, 7H), 0.75(t, 6H).
실시예 9(20): 2-{4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.39(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.33(d, 2H), 6.92-7.05(m, 6H), 6.77-6.78(m, 1H), 6.65-6.68(m, 1H), 6.44(s, 1H), 6.24-6.32(m, 1H), 3.70-3.77(m, 2H), 3.14-3.31(m, 2H), 1.52-1.65(m, 10H), 1.29-1.42(m, 7H), 0.84(t, 6H).
실시예 9(21): 2-클로로-4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.30(클로로포름:메탄올=5:1);
1H-NMR(CDCl3+CD3OD): δ 7.69(d, 1H), 7.20-6.84(m, 9H), 6.26(t, 1H), 3.80(m, 2H), 3.23(m, 2H), 1.87(m, 1H), 1.66-1.48(m, 4H), 1.37(d, 2H), 0.95(d, 6H).
실시예 9(22): 4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-메틸안식향산
TLC: Rf 0.33(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.81(d, 1H), 6.96-7.05(m, 4H), 6.67-6.82(m, 4H), 6.29(t, 1H), 3.66-3.76(m, 2H), 3.14-3.25(m, 2H), 2.46(s, 3H), 1.49-1.62(m, 4H), 1.23-1.39(m, 7H), 0.82(t, 6H).
실시예 9(23): 4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]-2-메틸안식향산
TLC: Rf 0.70(클로로포름:메탄올=5:1);
1H-NMR(CDCl3+CD3OD): δ 7.81(d, 1H), 7.18-6.78(m, 8H), 6.24(t, 1H), 3.80(m, 2H), 3.23(m, 2H), 2.52(s, 3H), 1.84(m, 1H), 1.68-1.48(m, 4H), 1.40(d, 2H), 0.95(d, 6H).
실시예 9(24): 3-플루오로-4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.20(디클로로메탄:메탄올=9:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.68-7.77(m, 2H), 6.98-7.12(m, 5H), 6.90(dd, 1H), 6.73(dd, 1H), 6.21(dd, 1H), 3.76-3.80(m, 2H), 3.15-3.28(m, 2H), 1.83-1.93(m, 1H), 1.43-1.69(m, 4H), 1.37(d, 2H), 0.96(d, 6H).
실시예 9(25): 4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]-2-메톡시안식향산
TLC: Rf 0.47(디클로로메탄:메탄올=9:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.87(d, 1H), 7.03-7.13(m, 4H), 6.88-6.94(m, 2H), 6.76(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 6.30(dd, 1H), 3.85(s, 1H), 3.76-3.86(m, 2H), 3.19-3.28(m, 2H), 1.81-1.90(m, 1H), 1.48-1.64(m, 4H), 1.38(d, 2H), 0.96(d, 6H).
실시예 9(26): 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}프로판산
TLC: Rf 0.31(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.24(d, 2H), 6.96-7.05(m, 4H), 6.92(d, 2H), 6.82(t, 1H), 6.60-6.66(m, 1H), 6.27(t, 1H), 3.54-3.75(m, 3H), 3.11-3.26(m, 2H), 1.70-1.88(m, 1H), 1.48-1.60(m, 4H), 1.44(d, 3H), 1.36(d, 2H), 0.94(d, 6H).
실시예 9(27): {2-플루오로-4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}아세트산
TLC: Rf 0.17(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.10(t, 1H), 6.93-7.02(m, 4H), 6.87(s, 1H), 6.59-6.73(m, 3H), 6.27(s, 1H), 3.61-3.75(m, 2H), 3.47(br. s., 2H), 3.08-3.26(m, 2H), 1.77(dquin, 1H), 1.38-1.59(m, 4H), 1.32(d, 2H), 0.91(d, 6H).
실시예 9(28): {4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}아세트산
TLC: Rf 0.17(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 8.38(s, 1H), 7.27(d, 2H), 7.01-7.12(m, 4H), 6.94-7.00(m, 2H), 6.81(dq, 2H), 6.21(t, 1H), 3.75-3.84(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.16-3.29(m, 2H), 1.77-1.93(m, 1H), 1.45-1.64(m, 4H), 1.38(d, 2H), 0.97(d, 6H).
실시예 9(29): 2-플루오로-4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=4:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.91(t, 1H), 7.53-7.47(m, 2H), 7.16-6.95(m, 8H), 6.88-6.76(m, 2H), 6.33(t, 1H), 4.08-3.97(m, 2H), 3.40-3.30(m, 2H), 2.07-1.94(m, 2H), 1.77-1.67(m, 2H).
실시예 9(30): {2-플루오로-4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]페닐}아세트산
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=4:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.53-7.46(m, 2H), 7.28(t, 1H), 7.15-7.00(m, 6H), 6.91-6.87(m, 2H), 6.83-6.76(m, 2H), 6.28(t, 1H), 4.06-3.97(m, 2H), 3.63(s, 2H), 3.38-3.30(m, 2H), 2.06-1.93(m, 2H), 1.77-1.68(m, 2H).
실시예 9(31): 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]페닐}프로판산
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.41-7.56(m, 2H), 7.24-7.36(m, 2H), 6.91-7.15(m, 8H), 6.85(t, 1H), 6.80(t, 1H), 6.21(t, 1H), 4.00(d, 2H), 3.69(q, 1H), 3.19-3.41(m, 2H), 1.98(td, 2H), 1.71(d, 2H), 1.44(d, 3H).
실시예 9(32): 4-[3-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올:에탄올=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.97(d, 2H), 7.18-7.06(m, 1H), 7.02-6.75(m, 6H), 6.28(m, 1H), 3.73(m, 2H), 3.30-3.19(m, 2H), 1.89-1.75(m, 1H), 1.65-1.43(m, 4H), 1.38(d, 2H), 1.29-1.23(m, 1H), 0.95(d, 6H).
실시예 9(33): {4-[3-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}아세트산
TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올:에탄올=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.22(d, 2H), 7.10(td, 1H), 7.00-6.79(m, 5H), 6.60(t, 1H), 6.27(t, 1H), 3.70(m, 2H), 3.52(s, 2H), 3.28-3.13(m, 2H), 1.90-1.73(m, 1H), 1.64-1.47(m, 4H), 1.37(d, 2H), 0.95(d, 6H).
실시예 9(34): 2-클로로-4-[3-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.68(클로로포름:메탄올:에탄올=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.70(d, 2H), 7.13(m, 1H), 7.03-6.81(m, 5H), 6.72(t, 1H), 6.27(t, 1H), 3.74(m, 2H), 3.31-3.12(m, 2H), 1.92-1.72(m, 1H), 1.48-1.65(m, 4H), 1.33-1.42(m, 2H), 1.21-1.30(m, 1H), 0.86-1.01(d, 6H).
실시예 9(35): {4-[3-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]-2-플루오로페닐}아세트산
TLC: Rf 0.56(디클로로메탄:메탄올=8:2);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.16-7.33(m, 2H), 7.11(ddd, 1H), 6.92-7.03(m, 1H), 6.85(s, 2H), 6.72-6.82(m, 2H), 6.24(t, 1H), 3.80(dt, 2H), 3.62(s, 2H), 3.16-3.29(m, 2H), 1.77-1.95(m, 1H), 1.43-1.67(m, 4H), 1.38(d, 2H), 0.97(d, 6H).
실시예 9(36): 2-{4-[3-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}프로판산
TLC: Rf 0.72(디클로로메탄:메탄올=8:2);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.31(d, 2H), 7.19(td, 1H), 7.06-7.15(m, 1H), 6.91-7.02(m, 3H), 6.81(t, 1H), 6.78(t, 1H), 6.18(t, 1H), 3.74-3.84(m, 2H), 3.69(q, 1H), 3.16-3.29(m, 2H), 1.75-1.94(m, 1H), 1.48-1.64(m, 4H), 1.45(d, 3H), 1.38(d, 2H), 0.97(d, 6H).
실시예 9(37): 4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-히드록시-4-(3-펜타닐)-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=5:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.98(d, 1H), 7.18-6.98(m, 6H), 6.88(d, 2H), 6.25(m, 1H), 3.90(m, 2H), 3.11(m, 2H), 1.66-1.40(m, 7H), 1.22-1.10(m, 2H), 0.86(t, 6H).
실시예 9(38): (2E)-3-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}아크릴산
TLC: Rf 0.31(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.49(dd, 1H), 7.37-7.45(m, 2H), 6.89-7.01(m, 6H), 6.75-6.81(m, 2H), 6.21-6.33(m, 2H), 3.61-3.73(m, 2H), 3.09-3.23(m, 2H), 1.68-1.82(m, 1H), 1.41-1.59(m, 4H), 1.31(dd, 2H), 0.88(dd, 6H).
실시예 9(39): 4-[3-(2,4-디플루오로페녹시)-5-({[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.68(클로로포름:메탄올:에탄올=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.99(d, 2H), 7.50-7.35(m, 2H), 7.19-6.80(m, 9H), 6.30(t, 1H), 3.94(m, 2H), 3.39-3.24(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.75(d, 2H).
실시예 9(40): 3-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}프로판산
TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.13(d, 2H), 6.95-7.05(m, 4H), 6.90(d, 2H), 6.72-6.77(m, 1H), 6.62-6.67(m, 1H), 6.24-6.29(m, 1H), 3.62-3.74(m, 2H), 3.15-3.25(m, 2H), 2.80-2.93(m, 2H), 2.48-2.59(m, 2H), 1.80(dquin, 1H), 1.43-1.62(m, 4H), 1.35(d, 2H), 0.93(d, 6H).
실시예 9(41): {4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-히드록시-4-(3-펜타닐)-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]페닐}아세트산
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올:에탄올=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.22(d, 2H), 7.06-6.90(m, 6H), 6.83(t, 1H), 6.63(t, 1H), 6.30(t, 1H), 3.79(m, 2H), 3.56(s, 2H), 3.26-3.01(m, 2H), 1.67-1.41(m, 6H), 1.34-1.08(m, 3H), 1.06-0.84(m, 7H).
실시예 9(42): 2-클로로-4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-히드록시-4-(3-펜타닐)-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올:에탄올=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.80(m, 1H), 7.07-6.95(m, 5H), 6.93-6.72(m, 3H), 6.30(t, 1H), 3.82(m, 2H), 3.28-3.03(m, 2H), 1.73-1.45(m, 6H), 1.34-1.11(m, 3H), 1.06-0.83(m, 7H).
실시예 9(43): 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-히드록시-4-(3-펜타닐)-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]페닐}-2-에틸프로판산
TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올:에탄올=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.39-7.29(m, 2H), 7.07-6.92(m, 6H), 6.81(t, 1H), 6.65(t, 1H), 6.29(t, 1H), 3.79(m, 2H), 3.27-3.08(m, 2H), 1.66-1.42(m, 12H), 1.33-1.10(m, 3H), 1.05-0.87(m, 7H).
실시예 9(44): 4-[3-(3,4-디플루오로페녹시)-5-({[4-히드록시-4-(3-펜타닐)-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.76(디클로로메탄:메탄올=3:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 8.49(s, 1H), 8.07-7.97(m, 2H), 7.32-7.23(m, 1H), 7.11-6.92(m, 5H), 6.90-6.80(m, 1H), 6.35(t, 1H), 3.95-3.80(m, 2H), 3.27-3.07(m, 2H), 1.70-1.44(m, 6H), 1.28-1.08(m, 2H), 1.06-0.91(m, 7H).
실시예 9(45): 2-클로로-4-[3-(3,4-디플루오로페녹시)-5-({[4-히드록시-4-(3-펜타닐)-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]안식향산
TLC: Rf 0.51(디클로로메탄:메탄올=3:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 8.52(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.31-7.19(m, 1H), 7.10(d, 1H), 7.07-6.95(m, 4H), 6.92-6.81(m, 1H), 6.38(t, 1H), 4.00-3.80(m, 2H), 3.26-3.08(m, 2H), 1.73-1.46(m, 6H), 1.29-1.06(m, 2H), 1.05-0.90(m, 7H).
실시예 9(46): 2-{4-[3-(3,4-디플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.32(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.43-7.35(m, 2H), 7.31-7.16(m, 1H), 7.04-6.91(m, 3H), 6.90-6.86(m, 1H), 6.86-6.78(m, 2H), 6.25(t, 1H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.28-3.14(m, 2H), 1.95-1.75(m, 1H), 1.66-1.45(m, 10H), 1.39(d, 2H), 0.97(d, 6H).
실시예 9(47): 4-[3-(3,4-디플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]-3-플루오로안식향산
TLC: Rf 0.52(디클로로메탄:메탄올=3:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 8.47(s, 1H), 7.88-7.78(m, 2H), 7.34-7.09(m, 2H), 7.05-6.94(m, 1H), 6.94-6.89(m, 2H), 6.89-6.79(m, 1H), 6.33(t, 1H), 3.86-3.69(m, 2H), 3.28-3.16(m, 2H), 1.93-1.72(m, 1H), 1.67-1.43(m, 4H), 1.38(d, 2H), 0.96(d, 6H).
실시예 9(48): {4-[3-(3,4-디플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]-2-플루오로페닐}아세트산
TLC: Rf 0.72(디클로로메탄:메탄올=3:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 8.45(s, 1H), 7.34-7.15(m, 2H), 7.05-6.94(m, 1H), 6.93-6.87(m, 2H), 6.86-6.73(m, 3H), 6.30(t, 1H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.62(d, 2H), 3.27-3.17(m, 2H), 1.92-1.75(m, 1H), 1.67-1.44(m, 4H), 1.38(d, 2H), 0.96(d, 6H).
실시예 9(49): 2-{4-[3-(3,4-디플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}프로판산
TLC: Rf 0.29(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 8.42(s, 1H), 7.36-7.29(m, 2H), 7.29-7.17(m, 1H), 7.05-6.90(m, 3H), 6.89-6.78(m, 3H), 6.25(t, 1H), 3.87-3.76(m, 2H), 3.71(q, 1H), 3.28-3.14(m, 2H), 1.96-1.76(m, 1H), 1.66-1.50(m, 4H), 1.45(d, 3H), 1.39(d, 2H), 0.97(d, 6H).
실시예 9(50): {4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페녹시}아세트산
TLC: Rf 0.29(클로로포름:메탄올:에탄올=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.01-6.89(m, 4H), 6.85-6.66(m, 5H), 6.58(m, 1H), 6.18(m, 1H), 4.37-4.20(m, 2H), 3.69(m, 2H), 3.14(m, 2H), 1.59-1.21(m, 11H), 0.72-0.87(m, 6H).
실시예 9(51): 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-히드록시-4-(3-메틸부틸)-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.28(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.33-7.39(m, 2H), 6.96-7.06(m, 6H), 6.78-6.81(m, 1H), 6.69(t, 1H), 6.38(s, 1H), 6.30-6.32(m, 1H), 3.71-3.77(m, 2H), 3.20-3.31(m, 2H), 1.53-1.64(m, 8H), 1.43-1.53(m, 4H), 1.19-1.31(m, 4H), 0.90(d, 6H).
실시예 9(52): 2-(4-{3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)옥시]-5-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시}페닐)-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.29(d, 2H), 6.97-6.84(m, 3H), 6.63(m, 1H), 6.41(m, 1H), 6.27(m, 1H), 4.43(m, 1H), 3.80-3.63(m, 2H), 3.32-3.13(m, 2H), 2.10-1.71(m, 7H), 1.21-1.53(m, 18H), 0.90-0.75(t, 6H).
실시예 9(53): 2-{4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(2-플루오로페녹시)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.33(d, 2H), 7.16-7.03(m, 3H), 6.96(d, 2H), 6.79-6.64(m, 2H), 6.42(m, 1H), 6.35-6.23(m, 1H), 3.70(m, 2H), 3.32-3.10(m, 2H), 1.62-1.52(m, 8H), 1.46-1.20(m, 4H), 0.93-0.69(t, 6H).
실시예 9(54): 2-{4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(2-메틸페녹시)페녹시]페닐}-2-에틸프로판산
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.31-7.17(m, 2H), 7.15-6.98(m, 2H), 6.95-6.81(m, 4H), 6.62(m, 1H), 6.58(m, 1H), 6.24(m, 1H), 3.64(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.47(m, 4H), 1.36-1.18(m, 8H), 0.88-0.73(t, 6H).
실시예 9(55): 2-{4-[3-{[(4-시클로펜틸-4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.32(m, 2H), 7.08-6.90(m, 6H), 6.76(m, 1H), 6.66(m, 1H), 6.48(m, 1H), 6.29(m, 1H), 3.74(m, 2H), 3.18(m, 2H), 2.11(m, 4H), 1.78(m, 1H), 1.74-1.50(m, 6H), 1.57(s, 6H), 1.33(m, 2H).
실시예 9(56): 2-{4-[3-{[(4-시클로헥실-4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=19:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.00-1.30(m, 6H), 1.49-1.71(m, 11H), 1.76-1.86(m, 4H), 3.10-3.22(m, 2H), 3.84-3.96(m, 2H), 6.19(t, 1H), 6.78-6.84(m, 2H), 6.95-7.12(m, 6H), 7.35-7.41(m, 2H), 8.36(brs, 1H).
실시예 9(57): 2-{3-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페녹시}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.35(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.21(t, 1H), 7.04(d, 4H), 6.82(t, 1H), 6.71(d, 1H), 6.69(d, 1H), 6.50(t, 1H), 6.46(t, 1H), 6.33-6.29(m, 2H), 3.74(s, 2H), 3.36-3.21(m, 2H), 2.09(s, 1H), 1.82(dt, 1H), 1.63-1.55(m, 10H), 1.40(d, 2H), 0.96(d, 6H).
실시예 9(58): 2-{3-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.41(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.34-7.28(m, 1H), 7.18-7.10(m, 2H), 7.05-6.99(m, 4H), 6.92(dd, 1H), 6.68-6.65(m, 1H), 6.60(t, 1H), 6.40(s, 1H), 6.35(t, 1H), 3.77-3.66(m, 2H), 3.30-3.17(m, 2H), 1.83(dt, 1H), 1.62-1.55(m, 10H), 1.40(d, 2H), 0.97(d, 6H).
실시예 9(59): 2-[4-(3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)옥시]-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시)페닐]-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.38(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.41-7.33(m, 2H), 7.01-6.91(m, 2H), 6.91-6.84(m, 1H), 6.63(t, 1H), 6.25(t, 1H), 4.54-4.40(m, 1H), 3.90-3.73(m, 2H), 3.28-3.16(m, 2H), 2.19-1.75(m, 9H), 1.55(s, 6H), 1.68-1.45(m, 4H), 1.40(d, 2H), 0.98(d, 6H).
실시예 9(60): 2-{3-플루오로-4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.29-7.22(m, 1H), 7.22-7.16(m, 1H), 7.14-6.98(m, 5H), 6.85-6.81(m, 1H), 6.75(t, 1H), 6.17(t, 1H), 3.86-3.71(m, 2H), 3.29-3.15(m, 2H), 1.95-1.73(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.64-1.45(m, 4H), 1.39(d, 2H), 0.97(d, 6H).
실시예 9(61): 1-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페녹시}시클로프로판카르복실산
TLC: Rf 0.31(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.06-6.86(m, 8H), 6.69(t, 1H), 6.58(s, 1H), 6.53(t, 1H), 6.28(t, 1H), 3.70(dt, 2H), 3.26-3.13(m, 2H), 1.90-1.75(m, 1H), 1.69-1.62(m, 2H), 1.61-1.53(m, 4H), 1.42-1.33(m, 4H), 0.97(d, 6H).
실시예 9(62): N-{3-(4-플루오로페녹시)-5-[(6-이소프로필-3-피리디닐)옥시]페닐}-4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.53(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 8.32(d, 1H), 7.31-7.27(m, 1H), 7.15(d, 1H), 7.07-6.98(m, 4H), 6.80-6.75(m, 2H), 6.34(s, 1H), 6.29(t, 1H), 3.81-3.70(m, 2H), 3.34-3.23(m, 2H), 3.12-2.96(m, 1H), 1.85(dt, 1H), 1.64-1.59(m, 4H), 1.42(d, 2H), 1.30(d, 6H), 1.07(s, 1H), 0.98(d, 6H).
실시예 9(63): 2-{4-[3-{[(4-시클로펜틸-4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페녹시}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.13(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.37(s, 1H), 6.99-6.89(m, 4H), 6.83(s, 4H), 6.77-6.71(m, 1H), 6.62-6.56(m, 1H), 6.19-6.12(m, 1H), 3.77-3.66(m, 2H), 3.18-3.02(m, 2H), 1.83-1.68(m, 1H), 1.62-1.38(m, 16H), 1.35-1.23(m, 2H).
실시예 9(64): 2-{4-[3-{[(4-시클로펜틸-4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-플루오로페닐}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.47(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.30-7.21(m, 1H), 7.08-6.97(m, 4H), 6.84(t, 1H), 6.81-6.65(m, 3H), 6.50(s, 1H), 6.34-6.31(m, 1H), 3.85-3.74(m, 2H), 3.30-3.17(m, 2H), 1.93-1.79(m, 1H), 1.73-1.49(m, 16H), 1.42-1.31(m, 2H).
실시예 10: 1-플루오로-3-(4-플루오로페녹시)-5-니트로벤젠
아르곤 분위기 하, 실온에 있어서, 500 ㎖ 가지형 플라스크에 4-플루오로페놀(18.5 g), 1,3-디플루오로-5-니트로벤젠(25.0 g)을 DMA(300 ㎖)에 용해하였다. 반응계 내에 탄산세슘(15.3 g)을 첨가하여 교반하였다. 그 후 50℃로 가열하여 3시간 동안 교반, 65℃로 가열하여 1시간 동안 교반하고, 85℃로 가열하여 1시간 동안 더 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 반응 용액을 아세트산에틸로 희석, 물을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 수층에 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 모아 물, 포화 식염수로 세정한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(35.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.83(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 6.98(dt, J=9.3, 2.3Hz, 1H), 7.03-7.18(m, 4H), 7.56(td, J=2.1, 1.1Hz, 1H), 7.62(dt, J=8.1, 2.2Hz, 1H).
실시예 11: 1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-요오드페녹시)-5-니트로벤젠
실온에 있어서, 300 ㎖ 3구 플라스크에 4-요오드페놀(44.4 g)을 첨가한 후, DMA(140 ㎖)에 용해한 실시예 10에서 제조한 화합물(34.9 g)과, 인산칼륨(59.2 g)을 첨가하여, 아르곤 치환하였다. 그 후 105℃로 가열하고, 7시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 반응 용액을 아세트산에틸로 희석, 물을 첨가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 1N 수산화나트륨으로 2회, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 종결정(5 mg)을 첨가하여 감압하고, 고체를 석출시켰다. 헥산(300 ㎖)을 첨가하여 교반하고, 실온에서 정치하여 고체를 석출시켰다. 기리야마 깔때기로 여과하여 취하고, 헥산으로 세정하여, 얻어진 잔류물을 60℃로 감압 건조시키고, 표제 화합물(53.1 g)을 얻었다. 여과액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:MTBE=99:1→95:5)에 의해, 담황색 유상물을 얻었다. 헥산 및 MTBE의 혼합 용매계에서 재결정을 행하여, 기리야마 깔때기로 여과하여 취하고, 헥산으로 세정하여 표제 화합물(14.4 g)을 얻었다. 합계 67.5 g의 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 6.81-6.87(m, 2H), 6.91(dd, J=2.1Hz, 1H), 7.02-7.14(m, 4H), 7.42-7.45(m, 2H), 7.68-7.73(m, 2H).
실시예 12: 메틸 1-{4-[3-(4-브로모페녹시)-5-니트로페녹시]페닐}시클로프로판카르복실레이트
아르곤 분위기 하, 실온에 있어서, 100 ㎖의 3구 플라스크에 아연(87 mg)의 디메톡시에탄(DME)(1.0 ㎖) 용액에 염화리튬(37.6 mg), 클로로트리메틸실란(TMSCl)(11.3 ㎕)을 차례로 첨가하였다. 75℃로 가열하여, 메틸 1-브로모시클로프로판카르복실레이트를 적하하고, 75℃에서 2시간 동안 더 교반하였다(이 용액을 1액으로 함). 아르곤 분위기 하, 실온에서 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)(1.0 ㎖)을 첨가하고, 추가로, 탈기 및 아르곤 봉입하였다. 거기에 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(Pd(t-Bu3P)2)(23 mg)을 첨가하여, 10분간 교반한 후, 실시예 11에서 제조한 화합물(200 mg)을 첨가하였다. 95℃로 가열하고, 상기에서 조정한 1액을 30분에 걸쳐 적하하였다. 95℃에서 1시간 30분간 더 교반하였다. 방냉하고, 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하여, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 고체를 더 여과하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10→80:20→50:50→0:100)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(143 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=4:1).
실시예 13: 1-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-히드록시-4-(3-펜타닐)-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]페닐}시클로프로판카르복실산
Figure 112014029001539-pct00016
실시예 12에서 제조한 화합물(22.4 g), 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 및 4-이소부틸-4-피페리디놀 대신에 4-(2-에틸부틸)-4-피페리디놀을 이용하여, 실시예 6→실시예 7→실시예 8→실시예 9와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(12.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.32(클로로포름:에탄올=20:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.30-7.25(m, 2H), 7.05-6.97(m, 3H), 6.96-6.90(m, 2H), 6.88(t, 1H), 6.65(t, 1H), 6.30(t, 1H), 3.81(m, 2H), 3.25-3.09(m, 2H), 1.69-1.43(m, 8H), 1.23-1.10(m, 5H), 1.07-0.88(m, 7H).
실시예 13(1)∼실시예 13(8)
1,3-디플루오로-5-니트로벤젠, 4-요오드페놀 또는 그 대신에 상당하는 페놀 유도체, 4-플루오로페놀 또는 그 대신에 상당하는 페놀 유도체, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트, 메틸 1-브로모시클로프로판카르복실레이트 또는 그 대신에 상당하는 브롬화물 및 4-이소부틸-4-피페리디놀 또는 그 대신에 상당하는 피페리딘 유도체를 이용하여, 실시예 10→실시예 11→실시예 12→실시예 13과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 13(1): 1-{4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페닐}시클로프로판카르복실산
TLC: Rf 0.30(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.29-7.32(m, 2H), 7.01(d, 4H), 6.88-6.97(m, 3H), 6.55-6.61(m, 1H), 6.31-6.32(m, 1H), 3.74(d, 2H), 3.13-3.20(m, 2H), 1.51-1.58(m, 4H), 1.40-1.45(m, 2H), 1.27-1.39(m, 7H), 0.97(m, 2H), 0.84(t, 6H).
실시예 13(2): 1-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}시클로프로판카르복실산
TLC: Rf 0.16(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.24-7.29(m, 2H), 6.95-7.02(m, 4H), 6.91(d, 2H), 6.85(t, 1H), 6.60(t, 1H), 6.27(t, 1H), 3.62-3.75(m, 2H), 3.13-3.27(m, 2H), 1.79(dquin, 1H), 1.39-1.64(m, 6H), 1.34(d, 2H), 1.06-1.13(m, 2H), 0.92(d, 6H).
실시예 13(3): 1-{4-[3-(3,4-디플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}시클로프로판카르복실산
TLC: Rf 0.47(아세트산에틸:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.39-7.30(m, 2H), 7.31-7.16(m, 1H), 7.04-6.92(m, 3H), 6.88(t, 1H), 6.86-6.81(m, 2H), 6.26(t, 1H), 3.90-3.75(m, 2H), 3.28-3.16(m, 2H), 1.95-1.75(m, 1H), 1.67-1.45(m, 6H), 1.39(d, 2H), 1.22-1.13(m, 2H), 0.97(d, 6H).
실시예 13(4): 1-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]페닐}시클로프로판카르복실산
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.43-7.57(m, 2H), 7.28-7.39(m, 2H), 6.91-7.16(m, 8H), 6.86(t, 1H), 6.77-6.84(m, 1H), 6.22(t, 1H), 4.00(d, 2H), 3.25-3.41(m, 2H), 1.88-2.07(m, 2H), 1.71(d, 2H), 1.48-1.63(m, 2H), 1.07-1.24(m, 2H).
실시예 13(5): 1-{4-[3-(2,4-디플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}시클로프로판카르복실산
TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올:에탄올=9:1:0.1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.35-7.22(m, 2H), 7.10(td, 1H), 6.99-6.81(m, 5H), 6.62(t, 1H), 6.28(t, 1H), 3.72(m, 2H), 3.30-3.16(m, 2H), 1.90-1.70(m, 1H), 1.67-1.44(m, 6H), 1.38(d, 2H), 1.15-1.07(m, 2H), 0.95(d, 6H).
실시예 13(6): 1-{2-플루오로-4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}시클로프로판카르복실산
TLC: Rf 0.32(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.11-7.20(m, 1H), 6.95-7.07(m, 4H), 6.88(t, 1H), 6.60-6.74(m, 3H), 6.28(t, 1H), 3.63-3.76(m, 2H), 3.12-3.27(m, 2H), 1.73-1.86(m, 1H), 1.49-1.65(m, 6H), 1.36(d, 2H), 1.06-1.14(m, 2H), 0.93(d, 6H).
실시예 13(7): 1-{4-[3-{[(4-시클로펜틸-4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페녹시}시클로프로판카르복실산
TLC: Rf 0.15(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.07-6.84(m, 8H), 6.73(s, 1H), 6.60-6.50(m, 2H), 6.28(t, 1H), 3.80-3.69(m, 2H), 3.24-3.10(m, 2H), 1.91-1.76(m, 1H), 1.70-1.47(m, 12H), 1.41-1.31(m, 4H).
실시예 13(8): 1-{3-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페녹시}시클로프로판카르복실산
TLC: Rf 0.16(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.26-7.21(m, 1H), 7.07-7.01(m, 4H), 6.77-6.64(m, 4H), 6.48-6.43(m, 1H), 6.40-6.33(m, 1H), 6.33-6.24(m, 1H), 3.79-3.66(m, 2H), 3.35-3.20(m, 2H), 1.82(dt, 1H), 1.63-1.51(m, 6H), 1.39(d, 2H), 1.33-1.25(m, 2H), 0.96(d, 6H).
실시예 14: N-[3-(4-카르바모일페녹시)-5-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
Figure 112014029001539-pct00017
1,3-디플루오로-5-니트로벤젠, 4-요오드페놀 대신에 상당하는 페놀 유도체, 4-플루오로페놀, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 및 4-이소부틸-4-피페리디놀 대신에 4-(2-에틸부틸)-4-피페리디놀을 이용하여 실시예 10→실시예 11→실시예 6→실시예 7→실시예 8과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.59(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.74(d, 2H), 6.99-7.08(m, 6H), 6.79(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.33(t, 1H), 3.76(d, 2H), 3.11-3.36(m, 2H), 1.25-1.62(m, 11H), 1.15(s, 1H), 0.78-0.94(m, 6H).
실시예 14(1)∼14(30)
1,3-디플루오로-5-니트로벤젠, 4-요오드페놀 대신에 상당하는 페놀 유도체, 4-플루오로페놀 또는 그 대신에 상당하는 페놀 유도체, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 및 4-이소부틸-4-피페리디놀 대신에 상당하는 피페리딘 유도체를 이용하여, 실시예 10→실시예 11→실시예 6→실시예 7→실시예 8과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 14(1): 4-(2-에틸부틸)-N-{3-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]페닐}-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.34(디클로로메탄:메탄올=30:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.79-7.94(m, 2H), 6.90-7.17(m, 7H), 6.77(t, 1H), 6.42(s, 1H), 6.29-6.39(m, 1H), 3.77(d, 2H), 3.18-3.38(m, 2H), 3.04(s, 3H), 1.19-1.66(m, 11H), 1.06(s, 1H), 0.75-0.92(m, 6H).
실시예 14(2): 5-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-피리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.31(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 8.30(d, 1H), 8.14(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.11-6.91(m, 5H), 6.77(t, 1H), 6.45(s, 1H), 6.34(t, 1H), 5.52(br. s., 1H), 3.85-3.72(m, 2H), 3.40-3.18(m, 2H), 1.69-1.52(m, 4H), 1.47-1.20(m, 7H), 1.06(s, 1H), 0.85(t, 6H).
실시예 14(3): N-[3-(4-카르바모일페녹시)-5-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.41(디클로로메탄:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3+CD3OD): δ 7.78(m, 2H), 7.41-7.29(m, 6H), 7.06-7.01(m, 4H), 6.88-6.82(m, 2H), 6.33(t, 1H), 3.94(m, 2H), 3.33(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.72(m, 2H).
실시예 14(4): N-[3-(4-카르바모일페녹시)-5-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.39(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3+CD3OD): δ 7.78(m, 2H), 7.45-7.40(m, 4H), 7.06-6.85(m, 7H), 6.89-6.84(m, 2H), 6.33(t, 1H), 3.94(m, 2H), 3.33(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.72(m, 2H).
실시예 14(5): 4-(2-에틸부틸)-N-{3-(4-플루오로페녹시)-5-[(3-메틸-4-피리디닐)옥시]페닐}-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.45(아세트산에틸:메탄올=20:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 8.36(br. s., 1H), 8.28(d, 1H), 7.09-6.95(m, 4H), 6.91(t, 1H), 6.80(t, 1H), 6.67(d, 1H), 6.46(s, 1H), 6.32(t, 1H), 3.87-3.72(m, 2H), 3.36-3.16(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.79-1.46(m, 4H), 1.46-1.21(m, 7H), 1.11(br. s., 1H), 0.85(t, 6H).
실시예 14(6): N-{3-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]-5-(4-플루오로페녹시)페닐}-4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.17(헥산:아세트산에틸=3:7);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.16(d, 1H), 7.09-6.92(m, 5H), 6.72(t, 1H), 6.63(t, 1H), 6.35(s, 1H), 6.20(t, 1H), 3.83-3.70(m, 2H), 3.35-3.17(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.42(s, 3H), 1.67-1.55(m, 4H), 1.44-1.27(m, 7H), 1.04(s, 1H), 0.85(t, 6H).
실시예 14(7): 4-(2-에틸부틸)-N-[3-(4-플루오로페녹시)-5-(4-술파모일페녹시)페닐]-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.57(s, 1H), 7.81(d, 2H), 7.31(s, 2H), 7.27-7.09(m, 6H), 7.05(dd, 1H), 6.99(dd, 1H), 6.30(dd, 1H), 4.08(s, 1H), 3.74-3.69(m, 2H), 3.11-3.03(m, 2H), 1.46-1.24(m, 11H), 0.78(t, 6H).
실시예 14(8): 4-(4-브로모페닐)-N-[3-(4-플루오로페녹시)-5-(4-술파모일페녹시)페닐]-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.27(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.64(s, 1H), 7.82(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.32(s, 2H), 7.27-7.10(m, 6H), 7.08(dd, 1H), 7.02(dd, 1H), 6.32(dd, 1H), 5.18(s, 1H), 3.98-3.94(m, 2H), 3.18-3.10(m, 2H), 1.83-1.76(m, 2H), 1.58-1.53(m, 2H).
실시예 14(9): 4-(4-브로모페닐)-N-{3-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]페닐}-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.87(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.33(d, 2H), 7.11(d, 2H), 7.05-7.01(m, 4H), 6.97(dd, 1H), 6.79(dd, 1H), 6.50(brs, 1H), 6.36(dd, 1H), 3.96-3.92(m, 2H), 3.42-3.34(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.06-1.95(m, 2H), 1.79-1.75(m, 2H), 1.66(brs, 1H).
실시예 14(10): N-{3-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]페닐}-4-히드록시-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.87(d, 2H), 7.63(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.11(d, 2H), 7.07-7.01(m, 4H), 6.97(dd, 1H), 6.79(dd, 1H), 6.48(brs, 1H), 6.37(dd, 1H), 3.99-3.95(m, 2H), 3.45-3.37(m, 2H), 3.05(s, 3H), 2.11-2.01(m, 2H), 1.82-1.77(m, 2H), 1.71(brs, 1H).
실시예 14(11): N-[3-(4-카르바모일-3-메틸페녹시)-5-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.15(헥산:아세트산에틸=3:7);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.40(d, 1H), 7.09-6.95(m, 4H), 6.86(d, 1H), 6.83-6.77(m, 2H), 6.73(t, 1H), 6.54(s, 1H), 6.32(t, 1H), 5.95(br. s., 1H), 5.60(br. s., 1H), 3.83-3.70(m, 2H), 3.33-3.09(m, 2H), 2.46(s, 3H), 1.64-1.45(m, 4H), 1.43-1.26(m, 7H), 1.12(s, 1H), 0.84(t, 6H).
실시예 14(12): N-[3-(2-카르바모일페녹시)-5-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=3:7);
1H-NMR(CDCl3): δ 8.20(dd, 1H), 7.48-7.37(m, 2H), 7.21(t, 1H), 7.08-6.96(m, 4H), 6.93(d, 1H), 6.87(t, 1H), 6.79(t, 1H), 6.41(s, 1H), 6.33(t, 1H), 5.73(br. s., 1H), 3.83-3.72(m, 2H), 3.34-3.15(m, 2H), 1.66-1.50(m, 4H), 1.44-1.29(m, 7H), 1.06(s, 1H), 0.85(t, 6H).
실시예 14(13): N-[3-(4-카르바모일페녹시)-5-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-히드록시-4-(3-펜타닐)-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.37(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3+CD3OD): δ 7.74(m, 2H), 7.10-6.84(m, 6H), 6.84(m, 1H), 6.79(m, 1H), 6.69(m, 1H), 6.33(t, 1H), 3.81(m, 2H), 3.19(m, 2H), 1.80-1.40(m, 5H), 1.20-1.08(m, 4H), 0.94(t, 6H).
실시예 14(14): N-[3-(4-카르바모일페녹시)-5-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-히드록시-4-페닐-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.35(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.61(s, 1H), 7.90(d, 3H), 7.45(d, 2H), 7.32-7.05(m, 11H), 7.00(dd, 1H), 6.27(dd, 1H), 5.05(s, 1H), 3.97-3.93(m, 2H), 3.19-3.11(m, 2H), 1.85-1.78(m, 2H), 1.60-1.55(m, 2H).
실시예 14(15): N-[3-(4-플루오로페녹시)-5-(4-설파모일페녹시)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.87(d, 2H), 7.44(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.09-7.01(m, 6H), 6.94(dd, 1H), 6.77(dd, 1H), 6.45(brs, 1H), 6.36(dd, 1H), 4.77(brs, 2H), 3.95-3.92(m, 2H), 3.44-3.35(m, 2H), 2.07-1.97(m, 2H), 1.82-1.78(m, 2H).
실시예 14(16): N-{3-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸술포닐)페녹시]페닐}-4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.87(d, 2H), 7.43(dd, 2H), 7.12(d, 2H), 7.09-7.01(m, 6H), 6.98(dd, 1H), 6.79(dd, 1H), 6.45(brs, 1H), 6.36(dd, 1H), 3.97-3.92(m, 2H), 3.45-3.36(m, 2H), 3.05(s, 3H), 2.08-1.98(m, 2H), 1.83-1.79(m, 2H).
실시예 14(17): N-[3-(4-카르바모일페녹시)-5-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.53(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.87-7.71(m, 2H), 7.40-7.30(m, 1H), 7.23-7.13(m, 2H), 7.09-6.91(m, 7H), 6.86(t, 1H), 6.81(t, 1H), 6.42(s, 1H), 6.36(t, 1H), 6.20-5.40(m, 2H), 4.02-3.91(m, 2H), 3.47-3.33(m, 2H), 2.12-1.92(m, 2H), 1.85-1.75(m, 2H), 1.60(s, 1H).
실시예 14(18): N-[3-(4-카르바모일-2-클로로페녹시)-5-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.67(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 8.02(d, 1H), 7.79(m, 1H), 7.18-7.00(m, 5H), 6.85(m, 2H), 6.23(t, 1H), 3.82(m, 2H), 3.20(m, 2H), 1.64-1.42(m, 11H), 0.86(t, 6H).
실시예 14(19): N-[3-(4-카르바모일페녹시)-5-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-(3,3-디메틸-1-부틴-1-일)-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.76(d, 2H), 6.93-7.12(m, 6H), 6.81-6.85(m, 1H), 6.78(t, 1H), 6.44(br. s., 1H), 6.35(t, 1H), 5.77(br. s, 2H), 3.63-3.84(m, 2H), 3.27(ddd, 2H), 2.01(s, 1H), 1.63-1.94(m, 4H), 1.21(s, 9H).
실시예 14(20): N-[3-(4-카르바모일페녹시)-5-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-히드록시-4-이소프로필-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.39(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(DMSO-d6): δ 8.54(s, 1H), 7.92(brs, 1H), 7.89(d, 2H), 7.30(brs, 1H), 7.23(t, 2H), 7.13-7.04(m, 4H), 7.02(dd, 1H), 6.98(dd, 1H), 6.26(dd, 1H), 4.00(s, 1H), 3.84-3.80(m, 2H), 3.04-2.95(m, 2H), 1.49-1.27(m, 5H), 0.81(d, 6H).
실시예 14(21): N-[3-(4-카르바모일-3-클로로페녹시)-5-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.74(m, 2H), 7.10-6.80(m, 8H), 6.58-6.30(m, 3H), 5.78(m, 1H), 3.76(m, 2H), 3.28(m, 2H), 1.70-1.20(m, 11H), 1.04(s, 1H), 0.85(t, 6H).
실시예 14(22): N-[3-(4-카르바모일페녹시)-5-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-시클로헵틸-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.27(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.77(d, 2H), 6.96-7.09(m, 6H), 6.85(t, 1H), 6.79(t, 1H), 6.44(s, 1H), 6.34(t, 1H), 6.04(br. s., 1H), 5.52(br. s., 1H), 3.73-3.87(m, 2H), 3.22(td, 2H), 1.16-1.88(m, 17H), 1.07(s, 1H).
실시예 14(23): N-[3-(4-카르바모일페녹시)-5-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-(2-에틸-1-부텐-1-일)-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.48(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.75(d, 2H), 6.93-7.18(m, 6H), 6.70-6.93(m, 2H), 6.55(s, 1H), 6.33(s, 1H), 5.77(br. d, 2H), 5.17(s, 1H), 3.62(d, 2H), 3.18-3.52(m, 2H), 2.36(q, 2H), 2.01(q, 2H), 1.46-1.88(m, 4H), 1.31-1.46(m, 1H), 0.99(q, 6H).
실시예 14(24): 4-(2-에틸부틸)-N-{3-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸설파모일)페녹시]페닐}-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=3:7);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.83-7.71(m, 2H), 7.12-6.96(m, 6H), 6.93(t, 1H), 6.78(t, 1H), 6.47(s, 1H), 6.34(t, 1H), 4.36(q, 1H), 3.85-3.65(m, 2H), 3.38-3.09(m, 2H), 2.66(d, 3H), 1.69-1.49(m, 4H), 1.42-1.29(m, 7H), 1.08(s, 1H), 0.85(t, 6H).
실시예 14(25): N-{3-[4-(디메틸설파모일)페녹시]-5-(4-플루오로페녹시)페닐}-4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.46(헥산:아세트산에틸=3:7);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.77-7.66(m, 2H), 7.12-6.98(m, 6H), 6.95(t, 1H), 6.79(t, 1H), 6.41(s, 1H), 6.34(t, 1H), 3.85-3.70(m, 2H), 3.36-3.19(m, 2H), 2.70(s, 6H), 1.68-1.50(m, 4H), 1.44-1.28(m, 7H), 1.04(s, 1H), 0.85(t, 6H).
실시예 14(26): 4-(2-에틸부틸)-N-{3-[2-플루오로-4-(메틸술포닐)페녹시]-5-(4-플루오로페녹시)페닐}-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.74(m, 1H), 7.66(m, 1H), 7.14(t, 1H), 7.10-6.98(m, 5H), 6.76(t, 1H), 6.47(m, 1H), 6.34(t, 1H), 3.78(m, 2H), 3.28(m, 2H), 3.07(s, 3H), 1.66-1.20(m, 11H), 1.07(s, 1H), 0.85(t, 6H).
실시예 14(27): 4-(2-에틸부틸)-N-{3-(4-플루오로페녹시)-5-[3-히드록시-4-(메틸술포닐)페녹시]페닐}-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.39(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.58(d, 1H), 6.89-7.07(m, 5H), 6.82(br. s., 1H), 6.39-6.63(m, 3H), 6.30(br. s., 1H), 3.78(d, 2H), 3.18-3.36(m, 2H), 3.03(br. s., 3H), 1.55-1.63(m, 4H), 1.30-1.42(m, 6H), 0.85(t, 6H).
실시예 14(28): N-[3-(4-카르바모일-3-히드록시페녹시)-5-(4-플루오로페녹시)페닐]-4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.16(헥산:아세트산에틸=2:3);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.30(d, 1H), 7.15(dd, 1H), 6.93-7.08(m, 5H), 6.80-6.83(m, 1H), 6.49(t, 1H), 6.42(s, 1H), 6.26-6.31(m, 1H), 3.71-3.80(m, 2H), 3.18-3.33(m, 2H), 1.54-1.61(m, 4H), 1.29-1.43(m, 7H), 0.85(t, 6H).
실시예 14(29): 4-(2-에틸부틸)-N-{3-[4-(에틸술포닐)페녹시]-5-(4-플루오로페녹시)페닐}-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.29(헥산:아세트산에틸=2:3);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.83(dd, 2H), 7.10(dd, 2H), 7.01-7.05(m, 4H), 6.95-6.97(m, 1H), 6.76-6.79(m, 1H), 6.37(s, 1H), 6.33-6.36(m, 1H), 3.77(dt, 2H), 3.21-3.34(m, 2H), 3.10(q, 2H), 1.57-1.65(m, 4H), 1.32-1.44(m, 7H), 1.24-1.32(m, 3H), 1.02(s, 1H), 0.85(t, 6H).
실시예 14(30): 4-(2-에틸부틸)-N-{3-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸카르바모일)페녹시]페닐}-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=3:7);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.83-7.58(m, 2H), 7.10-6.93(m, 6H), 6.80(d, 2H), 6.37(s, 1H), 6.33(t, 1H), 6.07(br. s., 1H), 3.85-3.70(m, 2H), 3.39-3.14(m, 2H), 3.00(d, 3H), 1.62-1.55(m, 4H), 1.44-1.28(m, 7H), 1.03(s, 1H), 0.86(t, 6H).
실시예 15: 4-(2-에틸부틸)-N-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{4-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)카르바모일]페녹시}페닐]-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
Figure 112014029001539-pct00018
실시예 9(1)에서 제조한 화합물(20 mg)을 DMF(200 ㎕)에 용해하고, O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(4.2 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(EDC)(19 mg), 1-히드록시벤조트리아졸일수화물(HOBt)(15 mg)을 첨가하여 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물을 첨가하고, 수층을 MTBE로 추출하였다. 유기층을 합하여 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄수로 세정한 후, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(19.6 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(디클로로메탄:메탄올=10:1).
실시예 15(1)∼15(7)
실시예 9(1)에서 제조한 화합물 및 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 대신에 상당하는 아민 유도체를 이용하여, 실시예 15와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 15(1): 4-(2-에틸부틸)-N-{3-[4-(에틸카르바모일)페녹시]-5-(4-플루오로페녹시)페닐}-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
Figure 112014029001539-pct00019
TLC: Rf 0.39(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.77-7.64(m, 2H), 7.08-6.94(m, 6H), 6.83-6.75(m, 2H), 6.42(s, 1H), 6.33(t, 1H), 6.13-5.96(m, 1H), 3.83-3.72(m, 2H), 3.55-3.44(m, 2H), 3.34-3.16(m, 2H), 1.64-1.50(m, 4H), 1.43-1.29(m, 7H), 1.25(t, 3H), 1.04(s, 1H), 0.85(t, 6H).
실시예 15(2): 4-(2-에틸부틸)-N-{3-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(이소프로필카르바모일)페녹시]페닐}-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.42(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.71(d, 2H), 7.07-6.97(m, 6H), 6.83-6.78(m, 2H), 6.37(d, 1H), 6.32(t, 1H), 5.92-5.78(m, 1H), 4.36-4.14(m, 1H), 3.83-3.72(m, 2H), 3.38-3.13(m, 2H), 1.66-1.49(m, 4H), 1.45-1.30(m, 7H), 1.26(d, 6H), 1.03(s, 1H), 0.85(t, 6H).
실시예 15(3): 4-(2-에틸부틸)-N-{3-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페녹시]페닐}-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.42(디클로로메탄:메탄올=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.45-7.34(m, 2H), 7.08-6.97(m, 6H), 6.83(t, 1H), 6.74(t, 1H), 6.39(s, 1H), 6.33(t, 1H), 3.89-3.49(m, 10H), 3.34-3.17(m, 2H), 1.62-1.52(m, 4H), 1.45-1.27(m, 7H), 1.05(s, 1H), 0.85(t, 6H).
실시예 15(4): 4-(2-에틸부틸)-N-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{4-[(3-히드록시-1-아제티디닐)카르보닐]페녹시}페닐]-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.25(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.58-7.49(m, 2H), 7.08-6.95(m, 6H), 6.89(t, 1H), 6.83(d, 1H), 6.74(t, 1H), 6.32(t, 1H), 4.78-4.52(m, 1H), 4.39(br. s., 2H), 4.24-3.83(m, 2H), 3.85-3.70(m, 2H), 3.34-3.01(m, 2H), 1.61(s, 1H), 1.60-1.52(m, 4H), 1.45-1.27(m, 7H), 1.24(d, 1H), 0.83(t, 6H).
실시예 15(5): 4-(2-에틸부틸)-N-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{4-[(3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]페녹시}페닐]-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.23(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.55-7.40(m, 2H), 7.10-7.00(m, 6H), 6.99-6.92(m, 1H), 6.90-6.79(m, 1H), 6.65(t, 1H), 6.32(t, 1H), 4.65-4.35(m, 1H), 3.90-3.68(m, 4H), 3.67-3.34(m, 2H), 3.30-3.05(m, 2H), 2.28-2.18(m, 1H), 2.15-1.92(m, 2H), 1.64-1.51(m, 4H), 1.42-1.25(m, 7H), 1.16(br. s., 1H), 0.84(t, 6H).
실시예 15(6): 4-(2-에틸부틸)-N-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]페녹시}페닐]-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
Figure 112014029001539-pct00020
TLC: Rf 0.30(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.39-7.31(m, 2H), 7.06-6.96(m, 6H), 6.93(t, 1H), 6.79-6.70(m, 1H), 6.65(t, 1H), 6.32(t, 1H), 4.40-3.90(m, 3H), 3.85-3.70(m, 2H), 3.41-3.07(m, 4H), 2.10-1.80(m, 2H), 1.80-1.70(m, 1H), 1.66-1.45(m, 6H), 1.43-1.24(m, 7H), 1.17(br. s., 1H), 0.84(t, 6H).
실시예 15(7): 4-(2-에틸부틸)-N-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{4-[(3-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]페녹시}페닐]-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.35(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.36(d, 2H), 7.06-6.94(m, 6H), 6.93-6.72(m, 3H), 6.64(s, 1H), 6.32(t, 1H), 4.05-3.50(m, 4H), 3.49-3.10(m, 5H), 2.45-2.25(m, 1H), 2.00-1.75(m, 2H), 1.70-1.40(m, 6H), 1.40-1.20(m, 7H), 1.20(d, 1H), 0.84(t, 6H).
실시예 16: 4-(2-에틸부틸)-N-{3-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(히드록시카르바모일)페녹시]페닐}-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
Figure 112014029001539-pct00021
실시예 15에서 제조한 화합물(19 mg)을 아세트산에틸(0.5 ㎖)에 용해하고, 염산/아세트산에틸 용액(4 mol/ℓ, 0.1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 프리퍼러티브 TLC(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(5.1 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.23(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.75(d, 2H), 7.15-6.99(m, 6H), 6.91(t, 1H), 6.87(t, 1H), 6.27(t, 1H), 3.88-3.70(m, 2H), 3.28-3.14(m, 2H), 1.68-1.48(m, 4H), 1.44-1.26(m, 7H), 0.87(t, 6H).
실시예 17: 2-메틸-2-프로파닐-3-히드록시-3-이소부틸-1-아제티딘카르복실레이트
아르곤 분위기 하, 100 ㎖의 3구 플라스크에 0.6M 염화란탄·2염화리튬(LaCl3·2LiCl)의 THF 용액(31.0 ㎖)을 첨가하여 0℃로 냉각시키면서 2.0M 이소부틸마그네슘클로라이드의 THF 용액(6.9 ㎖)을 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, THF(4.0 ㎖)에 용해시킨 2-메틸-2-프로파닐-3-옥소-1-아제티딘카르복실레이트(1.6 g)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 실온까지 15시간에 걸쳐 교반한 후, 반응액에 5% 아세트산 수용액(30 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하고, 갈색 유상물(3.2 g)을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(야마젠사 제조 중압 분취 액체 크로마토그래프 W-prep 2XY(칼럼:메인 칼럼 2L, 인젝트 칼럼 L; 헥산:아세트산에틸 9:1→7:3))로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(2.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.53(헥산:아세트산에틸=2:1).
실시예 18: 3-이소부틸-3-아제티디놀
200 ㎖ 가지형 플라스크에 실시예 17에서 제조한 화합물(2.0 g), 메탄올(9 ㎖)을 첨가하고, 0℃에서 4N 염산/아세트산에틸 용액(11 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 7시간 동안 교반한 후, 다시 0℃로 하여 5N 수산화나트륨 수용액(43.5 ㎖)을 첨가하고, 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하고, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(973.5 mg)을 얻었다. 얻어진 표제 화합물은 정제하지 않고, 그대로 다음 반응에 이용하였다.
TLC: Rf 0.69(아세트산에틸:메탄올=3:1).
실시예 19: 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(3-히드록시-3-이소부틸-1-아제티디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
Figure 112014029001539-pct00022
실시예 18에서 제조한 화합물(64.6 mg) 및 실시예 7에서 제조한 화합물(342.5 mg)을 이용하여, 실시예 8→실시예 9와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(41 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.15(디클로로메탄:에탄올=20:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.31(d, 2H), 6.87-7.11(m, 6H), 6.76(s, 1H), 6.66(s, 1H), 6.21-6.37(m, 2H), 3.70-4.01(m, 4H), 2.55(br. s., 2H), 1.72-1.97(m, 1H), 1.61(d, 2H), 1.56(s, 6H), 0.91(d, 6H).
실시예 19(1)∼19(9)
실시예 18에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 환상 아민 유도체 및 실시예 7에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 19와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 19(1): 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(3-히드록시-3-이소부틸-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.13(디클로로메탄:에탄올=20:1):
1H-NMR(CDCl3): δ 7.29-7.39(m, 2H), 6.89-7.07(m, 6H), 6.84(t, 1H), 6.71(t, 1H), 6.30(t, 1H), 6.20(s, 1H), 3.39-3.66(m, 3H), 3.26(d, 1H), 2.52(br. s., 2H), 1.73-2.06(m, 3H), 1.44-1.68(m, 8H), 0.97(dd, 6H).
실시예 19(2): 2-{4-[3-({[(3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.31(디클로로메탄:에탄올=20:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.29-7.43(m, 2H), 6.90-7.10(m, 6H), 6.77(t, 1H), 6.65(t, 1H), 6.43(s, 1H), 6.31(t, 1H), 4.20-4.48(m, 1H), 3.94 (ddd, 1H), 3.54(d, 1H), 3.19-3.42(m, 2H), 1.99-2.25(m, 2H), 1.73-1.97(m, 2H), 1.34-1.69(m, 9H), 0.98(dd, 6H).
실시예 19(3): 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(3-히드록시-3-이소프로필-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.45(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.42-7.34(m, 2H), 7.14-6.94(m, 6H), 6.93-6.90(m, 1H), 6.87(t, 1H), 6.21(t, 1H), 3.57(dd, 2H), 3.48-3.32(m, 2H), 2.04-1.68(m, 3H), 1.55(s, 6H), 0.98(d, 6H).
실시예 19(4): 2-{4-[3-{[(3-시클로펜틸-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.47(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.41-7.34(m, 2H), 7.15-6.95(m, 6H), 6.94-6.91(m, 1H), 6.87(t, 1H), 6.21(t, 1H), 3.61-3.50(m, 2H), 3.45-3.32(m, 2H), 2.15-1.97(m, 1H), 1.89(t, 2H), 1.55(s, 6H), 1.78-1.40(m, 8H).
실시예 19(5): 2-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.41-7.35(m, 2H), 7.13-6.94(m, 6H), 6.93-6.90(m, 1H), 6.87(t, 1H), 6.21(t, 1H), 3.60-3.50(m, 2H), 3.47-3.32(m, 2H), 1.98-1.61(m, 7H), 1.55(s, 6H), 1.49-1.09(m, 6H).
실시예 19(6): 1-{4-[3-{[(3-시클로펜틸-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페닐}시클로프로판카르복실산
TLC: Rf 0.49(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.32-7.26(m, 2H), 7.07-6.97(m, 4H), 6.96-6.91(m, 2H), 6.90(t, 1H), 6.70(t, 1H), 6.32(t, 1H), 6.20(s, 1H), 3.64-3.47(m, 2H), 3.43(d, 1H), 3.30(d, 1H), 2.04-1.95(m, 1H), 1.93-1.84(m, 2H), 1.77-1.49(m, 8H), 1.46-1.33(m, 2H), 1.27-1.19(m, 2H).
실시예 19(7): 1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페닐}시클로프로판카르복실산
TLC: Rf 0.49(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.31-7.26(m, 2H), 7.06-6.97(m, 4H), 6.96-6.91(m, 2H), 6.90(t, 1H), 6.70(t, 1H), 6.32(t, 1H), 6.21(s, 1H), 3.64-3.50(m, 2H), 3.46(d, 1H), 3.27(d, 1H), 1.99-1.55(m, 9H), 1.47-1.31(m, 2H), 1.30-1.07(m, 6H).
실시예 19(8): 2-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페녹시}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.28(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.05-6.94(m, 4H), 6.92-6.86(m, 4H), 6.75(t, 1H), 6.60(t, 1H), 6.30-6.25(m, 2H), 3.57-3.47(m, 2H), 3.43(d, 1H), 3.25(d, 1H), 1.96-1.85(m, 1H), 1.85-1.66(m, 6H), 1.58(s, 6H), 1.45-1.33(m, 1H), 1.24-1.11(m, 5H).
실시예 19(9): 1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페녹시}시클로프로판카르복실산
TLC: Rf 0.28(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.06-6.92(m, 4H), 6.89-6.78(m, 4H), 6.63-6.51(m, 3H), 6.29(t, 1H), 3.50-3.29(m, 3H), 3.15(d, 1H), 1.89-1.59(m, 6H), 1.58-1.48(m, 3H), 1.35-1.03(m, 8H).
실시예 20: 메틸 4-{[3-(4-플루오로페녹시)-5-니트로페닐]티오}벤조에이트
아르곤 분위기 하, 실시예 10에서 제조한 화합물(6.01 g)을 DMA(60 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(7.62 g)과 4-카르보메톡시벤젠티올(2.80 g)을 첨가하여 반응 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물을 물에 부어 MTBE로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→4:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(2.28 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.59(헥산:아세트산에틸=4:1).
실시예 21: 메틸 4-{[3-아미노-5-(4-플루오로페녹시)페닐]티오}벤조에이트
실시예 20에서 제조한 화합물(1.12 g)을 아세트산(11.2 ㎖)과 물(0.86 ㎖)에 용해하고, 철(777 mg)을 수회에 나누어 첨가하여 90℃에서 1시간 30분간 반응시켰다. 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸(30 ㎖)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 셀라이트(상품명)를 이용하여 여과하고, 톨루엔을 첨가하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여, 물, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→1:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(830 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.17(헥산:아세트산에틸=4:1).
실시예 22: 4-{[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페닐]티오}안식향산
실시예 21에서 제조한 화합물, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 및 4-이소부틸-4-피페리디놀 대신에 4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디놀을 이용하여, 실시예 7→실시예 8→실시예 9와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(12.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올:에탄올=9:1:0.1);
1H-NMR(CD3OD): δ 1.73, 2.00, 3.32-3.44, 4.03, 6.62, 6.95-7.18, 7.24-7.36, 7.46-7.55, 7.86-7.99.
실시예 23: tert-부틸 4-히드록시-4-이소부틸-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤 분위기 하, 50 ㎖ 가지형 플라스크에 염화란탄 염화리튬 착체의 THF 용액(15.6 ㎖)을 측량하여 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에, 염화이소부틸마그네슘의 THF 용액(3.5 ㎖)을 적하하고, 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(1 g)의 THF 용액(2.0 ㎖)을 더 적하하였다. 반응액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃까지 승온시키고, 염산에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→3:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(450 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.51(헥산:아세트산에틸=3:1).
실시예 24: 2-메틸-4-이소부틸-4-히드록시피페리딘염산염
100 ㎖ 가지형 플라스크에 실시예 23에서 제조한 화합물(440 mg)을 측량하여, 염화수소(4 mol/ℓ)의 1,4-디옥산 용액(5.0 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 30분간 교반한 후, 농축시킴으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(336 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 1.01(d, 6H), 1.34(d, 3H), 1.50-1.58(m, 3H), 1.67-1.88(m, 2H), 1.92-2.02(m, 2H), 3.03(dt, 1H), 3.27-3.38(m, 2H).
실시예 25: 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-2-메틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
실시예 24에서 제조한 화합물(48 mg) 및 실시예 7에서 제조한 화합물(100 mg)을 이용하여, 실시예 8→실시예 9와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(60 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=19:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.97(dd, 6H), 1.36(t, 2H), 1.38(d, 3H), 1.47-1.75(m, 10H), 1.77-1.89(m, 1H), 3.36(dt, 1H), 3.71-3.79(m, 1H), 4.26-4.35(m, 1H), 6.29(t, 1H), 6.38(s, 1H), 6.69(t, 1H), 6.81(t, 1H), 6.96-7.02(m, 6H), 7.35(d, 2H).
실시예 26: 에틸 2-(벤즈히드리덴아미노)-2-[4-{3-(4-플루오로페녹시)-5-니트로-페녹시}페닐]아세테이트
실시예 11에서 제조한 화합물(1.0 g)에 에틸[(디페닐메틸렌)아미노]아세테트(652 mg) 및 인산칼륨(1.41 g)을 첨가하여, 톨루엔(7.4 ㎖)에 현탁시켰다. 반응계내를 탈기, 아르곤 치환하여 Pd(t-Bu3P)2(23 mg)를 첨가하고, 재차 탈기, 아르곤 치환하였다. 반응액을 100℃에서 17시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고 물, 1N 염산을 첨가하여 pH 7로 조정하여 아세트산에틸로 추출하였다 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0→9:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(456 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=3:1).
실시예 27: 에틸 아미노{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-니트로페녹시]페닐}아세테이트
실시예 26에서 제조한 화합물(356 mg)을 에탄올(4 ㎖), DME(3 ㎖)에 용해하고, 1N 염산(1.8 ㎖)을 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 농축한 반응액을 0℃에서 냉각시키고, 포화 중조수로 중화하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20→60:40)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(253 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(헥산:아세트산에틸=1:1).
실시예 28: 에틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-니트로페녹시]페닐}아세테이트
실시예 27에서 제조한 화합물(253 mg)을 아세트산에틸(2.5 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 탄산수소나트륨(100 mg) 및 클로로포름산벤질(112 mg)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 13시간 동안 교반하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0→85:15)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(234 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.32(헥산:아세트산에틸=5:1).
실시예 29: 에틸 2-{4-[3-아미노-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페닐}-2-(벤질옥시카르보닐아미노)아세테이트
실시예 28에서 제조한 화합물(253 mg)에 철(166 mg), 아연(194 mg), 염화암모늄(32 mg), 물(0.2 ㎖) 및 에탄올(1.5 ㎖)을 첨가하여 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켜 물, 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 얻어진 여과액에 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(278 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.17(헥산:아세트산에틸=3:1).
실시예 30: 아미노{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}아세트산
실시예 29에서 제조한 화합물 및 4-이소부틸-4-피페리디놀을 이용하여, 실시예 7→실시예 8→실시예 9→실시예 6와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(28.4 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.15(디클로로메탄:메탄올:암모니아수=160:30:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.45(d, 2H), 7.13-6.97(m, 6H), 6.83(dt, 2H), 6.20(t, 1H), 4.50(s, 1H), 3.80(d, 2H), 3.29-3.16(m, 2H), 1.92-1.80(m, 1H), 1.67-1.45(m, 4H), 1.39(d, 2H), 0.97(d, 6H).
실시예 31: 벤질 3-(디에틸카르바모일)-1-피롤리딘카르복실레이트
아르곤 분위기 하, 1-[(벤질옥시)카르보닐]-3-피롤리딘카르복실산(500 mg)을 DMF(5 ㎖)에 용해하고, N,N-디에틸아민(0.293 g)을 첨가하고, EDC(769 mg) 및 HOBt(542 mg)를 더 첨가하여 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 1N 염산, 1N 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5→0:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(556 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.38-7.25(m, 5H), 5.13(s, 2H), 3.75-3.04(m, 8H), 2.20(m, 2H), 1.20(t, 3H), 1.11(t, 3H).
실시예 32: N,N-디에틸-3-피리딘카르복사미드
실시예 31에서 제조한 화합물(556 mg)을 에탄올(10 ㎖) 및 아세트산에틸(20 ㎖)에 용해하고, 5% 팔라듐탄소(100 mg)를 첨가하여 수소 분위기 하로 하고, 반응액을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 이용하여 여과하고, 용매를 증류 제거하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 표제 화합물은 그 이상의 정제를 행하지 않고, 다음 반응에 이용하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 3.50-2.74(m, 8H), 1.97(m, 2H), 1.20(t, 3H), 1.11(t, 3H).
실시예 33: 2-{4-[3-({[3-(디에틸카르바모일)-1-피롤리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
실시예 32에서 제조한 화합물(29.8 mg) 및 실시예 7에서 제조한 화합물(100 mg)을 이용하여, 실시예 8→실시예 9와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(59.4 g)을 얻었다.
Figure 112014029001539-pct00023
TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.31(m, 2H), 7.98-6.88(m, 7H), 6.68(m, 1H), 6.44(m, 1H), 6.30(m, 1H), 3.74-3.12(m, 8H), 2.25-2.00(m, 2H), 1.55(s, 6H), 1.19(t, 3H), 1.09(t, 3H).
실시예 33(1): 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[3-(이소프로필카르바모일)-1-피롤리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
실시예 7에서 제조한 화합물(100 mg) 및 실시예 32에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 피롤리딘 유도체(27.4 mg)를 이용하여, 실시예 33과 동일한 목적으로 조작시킴으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(63.6 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.54(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3) : δ 7.31(m, 2H), 7.04-6.80(m, 7H), 6.68(m, 1H), 6.48(m, 1H), 6.30(m, 1H), 5.64(d, 1H), 4.03(m, 1H), 3.62-3.50(m, 3H), 3.33(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.09(m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.11(m, 6H).
실시예 34: 메틸 3,5-디니트로벤조에이트
3,5-디니트로벤조일클로라이드를 메탄올(100 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하에 있어서 디이소프로필에틸아민(4.53 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 1시간 동안 교반한 후, 용매를 증류 제거하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(4.73 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=5:1).
실시예 35: 메틸 3-(4-플루오로페녹시)-5-니트로벤조에이트
실시예 34에서 제조한 화합물(4.73 g)을 DMF(40 ㎖)에 용해하고, 4-플루오로페놀(2.34 g) 및 인산칼륨(5.32 g)을 첨가하여 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→1:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(4.81 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.47(헥산:아세트산에틸=5:1).
실시예 36: 메틸 3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}벤조에이트
실시예 35에서 제조한 화합물 및 4-이소부틸-4-피페리디놀을 이용하여 실시예 6→실시예 7→실시예 8과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(495 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ 7.40-7.20(m, 7H), 5.13(s, 2H), 3.94(m, 2H), 3.22(m, 2H), 2.46(m, 1H), 1.83(m, 2H), 1.57(m, 6H).
실시예 37: 3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}안식향산
실시예 36에서 제조한 화합물(495 mg)을 메탄올(5 ㎖)에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액(1.11 ㎖)을 첨가하여 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 동량의 염산으로 중화한 후, 용매를 증류 제거하고, 에탄올로 희석, 여과, 탈염함으로써, 표제 화합물(490 mg)을 얻었다. 얻어진 표제 화합물은 그 이상의 정제를 행하지 않고, 다음 반응에 이용하였다.
실시예 38: 2-(4-{[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}벤조일]옥시}페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112014029001539-pct00024
아르곤 분위기 하, 실시예 37에서 제조한 화합물(75 mg)을 DMF(1 ㎖)에 용해하고, EDC(55.5 mg), HOBt(39.1 mg), 디이소프로필에틸아민(0.05 ㎖) 및 벤질 2-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트(56.5 mg)를 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 다음에, 얻어진 잔류물을 메탄올(1 ㎖) 및 아세트산에틸(1 ㎖)에 용해하고, 5% 팔라듐탄소(50 mg)를 첨가하여 수소 분위기 하, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=5:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(59.1 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.58(m, 2H), 7.32(m, 3H), 7.18-6.90(m, 6H), 3.79(m, 2H), 3.24(m, 2H), 1.80(m, 1H), 1.70-1.45(m, 4H), 1.52(s, 6H), 1.37(d, 2H), 0.95(d, 6H).
실시예 39: 4-시클로프로필-N-[3-(4-플루오로페녹시)-5-(히드록시메틸)페닐]-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
아르곤 분위기 하, 실시예 35에서 제조한 화합물 및 4-이소부틸-4-피페리디놀 대신에 4-시클로프로필-4-피페리디놀을 이용하여, 실시예 36과 동일한 조작에 의해 얻어진, 메틸 3-{[(4-시클로프로필-4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}-5-(4-플루오로페녹시)벤조에이트(201 mg)를 THF(10 ㎖)에 용해하고, 수소화디이소부틸알루미늄(1.407 ㎖, 1.0 M, 톨루엔 용액)을 첨가하여 0℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응액에 황산나트륨 수용액을 첨가하여, 셀라이트를 이용하여 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 아세트산에틸로 더 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5→0:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(161 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.06(m, 1H), 7.00-6.88(m, 5H), 6.79(m, 1H), 6.58(m, 1H), 4.52(s, 2H), 3.78(m, 2H), 3.18(m, 2H), 1.68-1.44(m, 4H), 0.89(m, 1H), 0.39-0.32(m, 4H).
실시예 40: 2-(4-{[3-{[(4-시클로프로필-4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}-5-(4-플루오로페녹시)벤질]옥시}페닐)-2-메틸프로판산
아르곤 분위기 하, 실시예 39에서 제조한 화합물(153 mg)을 THF(12 ㎖)에 용해하고, 실시예 3에서 제조한 화합물(89.2 mg), 아조디카르복실산디이소프로필(0.114 ㎖) 및 트리페닐포스핀(110 mg)을 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→0:1)로 정제하였다. 또한, 얻어진 생성물을 메탄올(2 ㎖)에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액(0.575 ㎖)을 첨가하여 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 동량의 염산으로 중화한 후 농축하고, 얻어진 잔류물을 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=5:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(99.0 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=5:1);
1H-NMR(CDCl3) : δ 7.30-6.70(m, 10H), 6.67(m, 1H), 6.51(s, 1H), 4.96(s, 2H), 3.80(m, 2H), 3.24(m, 2H), 1.70-1.48(m, 4H), 1.56(s, 6H), 0.93(m, 1H), 0.44-0.32(m, 4H).
실시예 41: N-[3-(4-플루오로페녹시)-5-히드록시페닐]-4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리딘카르복사미드
1,3-디플루오로-5-니트로벤젠, 페닐메탄올, 4-플루오로페놀 및 4-이소부틸-4-피페리디놀을 이용하여 실시예 4→실시예 5→실시예 6→실시예 7→실시예 8과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.52(헥산:아세트산에틸=1:2).
실시예 42: 에틸 {4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}(옥소)아세테이트
실시예 41에서 제조한 화합물(100 mg) 및 에틸2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세테이트(73 mg)를 DMF(0.7 ㎖)에 용해하고, 탄산세슘(79 mg)을 첨가하여 60℃에서 교반하였다. 반응 개시 2시간 후에, 에틸 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세테이트(73 mg)를, 4시간 후에 에틸 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세테이트(73 mg) 및 탄산세슘(132 mg)을 더 첨가하여 합계 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 방냉하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10→50:50)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(43 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(헥산:아세트산에틸=1:1).
실시예 43: 에틸 {4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}(히드록시)아세테이트
실시예 42에서 제조한 화합물(43 mg)을 메탄올(1 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 교반하였다. 반응액에 수소화붕소나트륨(3 mg)을 첨가하여 15분간 교반하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=75:25→50:50)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(24 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.12(헥산:아세트산에틸=1:1).
실시예 44: {4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}(히드록시)아세트산
실시예 43에서 제조한 화합물(24 mg)을 메탄올(0.4 ㎖)에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액(52 ㎕)을 첨가하여 35℃에서 13시간 동안 교반하였다. 0℃에서 1N 염산을 첨가하여 중화하고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 증류 제거함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(21.6 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.16(디클로로메탄:메탄올:아세트산=100:10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.38(d, 2H), 7.03-6.90(m, 6H), 6.78(s, 1H), 6.64(s, 1H), 6.27(t, 1H), 5.08(s, 1H), 3.67(d, 2H), 3.30-3.18(m, 2H), 1.77(td, 1H), 1.63-1.46(m, 4H), 1.34(d, 2H), 0.92(d, 6H).
실시예 45: N-[3-(4-플루오로페녹시)-5-(4-{2-메틸-1-[(메틸술포닐)아미노]-1-옥소-2-프로파닐}페녹시)페닐]-4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리딘카르복사미드
실시예 9에서 제조한 화합물(320 mg), 메탄술폰아미드(80 mg), EDC(160 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(104 mg)을 디클로로메탄(12 ㎖)에 현탁시켜, 마이크로웨이브를 이용하여 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 아세트산에틸에 용해하고, 1N 염산으로 2회, 포화 식염수로 1회 세정하였다. 유기층을 용매 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=16:1)로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 헥산 및 t-부틸메틸에테르로 더 세정하고, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(215 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(디클로로메탄:메탄올=8:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.32(d, 2H), 7.16-6.97(m, 6H), 6.85(t, 1H), 6.79(t, 1H), 6.21(t, 1H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.27-3.15(m, 5H), 1.98-1.76(m, 1H), 1.54(s, 6H), 1.66-1.47(m, 4H), 1.39(d, 2H), 0.97(d, 6H).
[본 발명 화합물의 결정의 제조 방법]
본 발명에 있어서, 실시예 화합물의 각 결정형은, 실시예에 기재된 방법, 또는 이들에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예에 기재된 각 결정의 물성 데이터는, 이하의 측정 조건에 따라 행해졌다.
[1] 분말 X선 회절 스펙트럼
<측정 조건>
장치: BRUKER axs 제조의, GADDS를 갖는 BRUKER D8 DISCOVER,
타깃: Cu,
필터: 없음,
전압: 40 kV,
전류: 40 mA,
노광 시간: 3 min.
[2] 시차 주사 열량 측정(DSC)
<측정 조건>
장치: METTLER TOLEDO 제조 DSC 822e,
시료량: 1∼2 mg,
시료 셀: 알루미늄팬 40 ㎕,
질소 가스 유량: 40 ㎖/min,
승온 속도: 10℃/min(25℃∼220℃, 25℃∼240℃, 25℃∼250℃).
실시예 A: 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}-2-메틸프로판산의 결정(A형 결정)
실시예 9에 있어서, 얻어진 정제물에 아세트산에틸(7 v/w)을 첨가하여 0℃∼30℃에서 교반하였다. 용액을 1번 여과한 후, 톨루엔(3 v/w)을 첨가하여 종정(種晶)을 파종하고, 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 톨루엔(10 v/w)을 첨가하고, 0℃로 냉각시겨 1시간 30분간 교반하였다. 얻어진 결정을 여과하여 톨루엔(2 v/w)으로 세정하고, 표제의 결정을 얻었다. 얻어진 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 1에, 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 도 2에 각각 도시한다. 또한, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 2θ 및 상대 강도를 이하의 표에 나타낸다.
분말 X선 회절 스펙트럼:
Figure 112014029001539-pct00025
본 결정은, 약 143℃에 흡열 피크의 온셋을 나타내었다.
실시예 B: 2-{4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산의 결정(A형 결정)
실시예 9(20)에서 제조한 화합물에, 에탄올(35 v/w)과 물(10 v/w)을 첨가하였다. 용액을 70℃의 오일 배스에서 가열하여 용해시켰다. 용액을 70℃로부터 25℃까지 방냉한 후, 얻어진 결정을 여과하여 취하고, 감압 건조시켜 표제의 결정을 얻었다. 얻어진 결정을 분석하고, 그 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 3에, 시차 주사 열량 측정 차트를 도 4에 각각 도시한다. 또한, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 2θ 및 상대 강도를 이하의 표에 나타낸다.
분말 X선 회절 스펙트럼:
Figure 112014029001539-pct00026
본 결정은, 약 170℃에 흡열 피크의 온셋을 나타내었다.
실시예 C: 1-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-히드록시-4-(3-펜타닐)-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]페닐}시클로프로판카르복실산의 결정(A형 결정)
실시예 13에서 제조한 화합물에, 에탄올을 15 ㎕(15 v/w) 첨가하였다. 용액을 70℃의 오일 배스에서 가열하여, 용해시켰다. 70℃로부터 25℃까지 방냉한 후, 얻어진 결정을 여과하여 취하고, 실온에서 감압 건조시켜 표제의 결정을 얻었다. 얻어진 결정을 분석하고, 그 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 5에, 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 도 6에 각각 도시한다. 또한, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 2θ 및 상대 강도를 이하의 표에 나타낸다.
분말 X선 회절 스펙트럼:
Figure 112014029001539-pct00027
본 결정은, 약 182℃에 흡열 피크의 온셋을 나타내었다.
[실험예]
이하에 생물학적 실험예 및 물리학적 실험예를 나타내고, 이들의 실험 방법에 기초하여 본 발명 화합물의 효과를 확인하였다.
생물학적 실험예 1: 세포내 칼슘 이온의 농도 변화를 모니터링함에 따른 S1P2 길항 활성의 평가
인간 S1P2 유전자를 과잉 발현시킨 차이니스 햄스터 오바리(CHO) 세포를, 10% 소 태아 혈청(FBS), 항생물질-항진균제 및 G418 함유의 Ham's F12 배지에서 배양하였다. 래트 S1P2 유전자를 과잉 발현시킨 CHO 세포는, 10% FBS, 페니실린-스트렙토마이신 및 블라스티사이딘 S 함유의 Ham's F12 배지에서 배양하였다. 배양한 세포를 Fura2-AM 용액(5 μM)[FBS(10%), HEPES 완충액(20 mM, pH 7.2∼7.5) 및 프로베네시드(2.5 mM) 함유의 Ham's F12 배지)] 내에서, 37℃, 60분간 인큐베이션하였다. HEPES 완충액(20 mM, pH 7.2∼7.5) 및 프로베네시드(2.5 mM)를 포함하는 행크스 평형 염액으로 2회 세정하고, 동일한 용액에 침지하였다. 형광 드러그 스크리닝 시스템에 플레이트를 세트하고, 30초간 무자극으로 세포내 칼슘 이온 농도를 측정하였다. 피험 물질(인간 S1P2의 종농도: 0.25 nM∼25 μM, 래트 S1P2의 종농도: 0.25 nM∼2.5 μM) 혹은 디메틸술폭시드(DMSO) 용액을 첨가하고, 그 3분 후에 S1P(종농도: 300 nM)를 첨가하여, S1P 첨가 전후의 세포내 칼슘 이온 농도의 상승을 3초 간격으로 측정하였다(여기 파장: 340 ㎚ 및 380 ㎚, 형광 파장: 540 ㎚).
S1P2 길항 활성은, 피험 물질 대신에 DMSO를 첨가한 웰에서의 S1P(종농도: 300 nM)에 의한 피크값을 컨트롤값(A)으로 하고, 피험 물질을 처치한 세포에서의 S1P 첨가 후의 상승값(B)과 비교하여, 억제율(%)로 하여 이하의 식을 이용하여 산출하였다.
억제율(%)=[(A-B)/A]×100
IC50값은, 억제율 50%를 나타내는 본 발명 화합물의 농도로서 산출하였다.
비교 화합물로서, 특허문헌 3(국제 공개 제2004/002531호 팜플렛)에 기재된 실시예 1(64)(이하, 비교 화합물 A로 함.) 및 실시예 1(85)의 화합물(이하, 비교 화합물 B로 함.)을 이용하였다. 각 비교 화합물의 구조식은 각각 이하와 같다.
Figure 112014029001539-pct00028

Figure 112014029001539-pct00029

본 발명 화합물과 비교 화합물의 인간 및 래트 S1P2 길항 활성은 하기의 표 4에 나타낸 바와 같았다.
Figure 112014029001539-pct00030
그 결과, 본 발명 화합물은 비교 화합물에 비해, 인간 S1P2 길항 활성이 현저히 향상되는 것을 알 수 있었다. 또한, 본 발명 화합물은, 인간 및 래트의 S1P2 길항 활성의 종차(種差)도 개선하여, 래트의 병태 모델에서의 유효성의 인간에 대한 외삽성(外揷性)을 높이는 화합물이다.
물리학적 실험예 2: 용해도의 측정
검량선 용액은, 피험 물질(10 mmol/ℓ, DMSO 용액)을 아세토니트릴로 희석하고, 내부 표준 물질(와파린)을 포함하는 아세토니트릴을 첨가하여 0.1, 0.4 및 2 μmol/ℓ로 조제하였다. 또한, 시료 용액은, 국법 2액(0.2 mol/ℓ의 인산이수소칼륨 시액 250 ㎖에, 0.2 mol/ℓ의 수산화나트륨 시액 118 ㎖ 및 물을 첨가하여 1000 ㎖로 한 용액을 이용하였음.) 495 ㎕(pH 6.8)에 피험 물질(10 mmol/ℓ, DMSO 용액) 5 ㎕를 첨가하여, 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 용액을 필터가 부착된 플레이트에 옮겨 흡인 여과하여 여과액 20 ㎕를 아세토니트릴로 희석하고, 내부 표준 물질을 포함하는 아세토니트릴을 첨가하여 조제하였다. 검량선 용액 및 시료 용액의 각 5 ㎕를 LC-MS/MS(Thermo Scientific사 제조 Discovery Max)에 주입하여 정량하였다(정량 범위 0.1∼2 μmol/ℓ). 용해도는 정량값을 50배하여 산출하였다. 정량 범위 외의 값이 얻어진 경우의 용해도는, <5 μmol/ℓ 또는 100 μmol/ℓ로 하였다.
본 발명 화합물과 비교 화합물의 용해도는 하기의 표 5에 나타내는 바와 같았다.
Figure 112014029001539-pct00031
그 결과, 본 발명 화합물은 비교 화합물보다도 용해도가 우수한 것을 알 수 있었다.
[제제예]
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정하여, 1정 속에 10 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 1만정을 얻었다.
·4-(2-에틸부틸)-N-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]페녹시}페닐]-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드 … 100 g
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제) … 20 g
·스테아르산마그네슘(윤활제) … 10 g
·미결정 셀룰로오스 … 870 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 제진(除塵) 필터로 여과하여, 5 ㎖씩 앰플에 충전하고, 오토클레이브로 가열 멸균하여, 1앰플 속 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 1만개를 얻었다.
·1-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-히드록시-4-(3-펜타닐)-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]페닐}시클로프로판카르복실산 … 200 g
·만니톨 … 20 g
·증류수 … 50 ℓ
본 발명 화합물은, 강력한 인간 S1P2 길항 활성을 갖기 때문에, S1P2 개재성 질환, 예컨대, 혈관의 수축에 기인하는 질환, 섬유증 등의 치료에 유용하다.

Claims (12)

  1. 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이의 N-옥사이드체:
    Figure 112018094508920-pct00032

    [상기 식에서, R1은 (1) 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 좋은 C1∼8 알킬기, (2) 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 좋은 C2∼8 알케닐기, (3) 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 좋은 C2∼8 알키닐기, (4) C1∼4 알킬기, C1∼4 할로알킬기, C1∼4 알콕시기, 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C3∼7의 탄소환, 또는 (5) -CONR31R32를 나타내고,
    R21은, (1) 할로겐 원자, (2) -OR22(기 중, R22는 (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타냄.), (3) -NR23R24(기 중, R23 및 R24는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1∼4 알킬기를 나타냄.), 또는 (4) 옥소기를 나타내며,
    R31 및 R32는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1∼4 알킬기를 나타내고,
    R2는 (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타내며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, (1) 할로겐 원자, (2) C1∼4 알킬기, (3) C1∼4 할로알킬기, (4) C1∼4 알콕시기, (5) 수산기, (6) -L-CONR6R7, (7) -L-SO2R8, 또는 (8) -L-COOR9를 나타내고,
    R5는 (1) 할로겐 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타내며,
    L은 (1) 결합수(結合手), (2) 식
    Figure 112018094508920-pct00033

    (여기서, A는 (1) 결합수, 또는 (2) 산소 원자를 나타내고, R12 및 R13은 각각 독립적으로, (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, (3) 수산기, 또는 (4) NH2를 나타내며, 또는 (5) R12 및 R13은 결합하는 탄소 원자와 함께 C3∼7의 탄소환을 형성하여도 좋고, 우측의 화살표는 -CONR6R7, -SO2R8, 또는 -COOR9에 결합하는 것으로 함.)으로 표시되는 기, (3) C2∼4 알케닐렌기, (4) -O-C2∼4 알케닐렌기, (5) 산소 원자, 또는 (6) C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 질소 원자를 나타내고,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로, (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, (3) C1∼4 할로알킬기, (4) 수산기, (5) -CONR15R16, (6) -SO2NR15R16, (7) -COR17, 또는 (8) -SO2R17을 나타내며, 또는, R6 및 R7은 결합하는 질소 원자와 함께 수산기로 치환되어 있어도 좋은 4∼7원의 질소 함유 포화 헤테로환을 형성하여도 좋고,
    R8은 (1) C1∼4 알킬기, (2) C1∼4 할로알킬기, 또는 (3) NR10R11을 나타내며,
    R9는 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1∼8 알킬기를 나타내고,
    R10 및 R11은 각각 독립적으로, (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, (3) -CONR15R16, (4) -SO2NR15R16, (5) -COR17, 또는 (6) -SO2R17을 나타내며,
    고리 1 및 고리 2는 각각 독립적으로, 벤젠 또는 피리딘 고리를 나타내고,
    R14는 (1) 수소 원자, 또는 (2) 수산기를 나타내며,
    R15 및 R16은 각각 독립적으로, (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) 5∼7원의 환상기를 나타내고,
    R17은 (1) C1∼4 알킬기, 또는 (2) 5∼7원의 환상기를 나타내며,
    M1 및 M2는 각각 독립적으로, (1) -C(O)-, (2) -O-, 또는 (3) -C(O)O-를 나타내고,
    n은 1∼2의 정수를 나타내며,
    m은 1∼2의 정수를 나타내고,
    p는 0∼5의 정수를 나타내며,
    q는 0∼5의 정수를 나타내고,
    r은 0∼4의 정수를 나타내며,
    t는 1∼4의 정수를 나타내고,
    p가 2 이상일 때, 복수의 R3은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,
    q가 2 이상일 때, 복수의 R4는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,
    r이 2 이상일 때, 복수의 R5는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,
    t가 2 이상일 때, 복수의 R12 및 R13은 각각 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.]
  2. 제1항에 있어서, R14가 수산기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, M1 및 M2가 -O-인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물:
    Figure 112018094508920-pct00034

    [상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, m, n, p, q, r, 고리 1 및 고리 2는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.]
  5. 제4항에 있어서, R1이 (1) 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 좋은 C1∼8 알킬기, 또는 (2) C1∼4 알킬기, C1∼4 알콕시기, 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C3∼7의 탄소환인 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, R2가 수소 원자인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, (1) 4-(2-에틸부틸)-N-{3-[4-(에틸카르바모일)페녹시]-5-(4-플루오로페녹시)페닐}-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드, (2) 4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]안식향산, (3) 4-(2-에틸부틸)-N-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]페녹시}페닐]-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드, (4) 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}-2-메틸프로판산, (5) 1-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-({[4-히드록시-4-(3-펜타닐)-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]페닐}시클로프로판카르복실산, (6) 2-{4-[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(3-히드록시-3-이소부틸-1-아제티디닐)카르보닐]아미노}페녹시]페닐}-2-메틸프로판산, (7) 4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]안식향산, (8) 2-{4-[3-({[4-(2-에틸부틸)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)-5-(4-플루오로페녹시)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산, 또는 (9) 2-(4-{[3-(4-플루오로페녹시)-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}벤조일]옥시}페닐)-2-메틸프로판산인 화합물.
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