CN112423742B - 使用阿克他利预防或治疗肾纤维化或肾脏疾病 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了使用艾拉莫德、瑞吡司特、氯苯扎利、阿克他利、艾芬地尔、贝米特尔、布罗曼坦、艾莫西平、乌地那非和/或伊曲茶碱治疗或预防对象肾纤维化、肾脏疾病或慢性肾脏疾病。

Description

使用阿克他利预防或治疗肾纤维化或肾脏疾病
参考相关申请
本申请要求2018年6月27日提交的美国临时专利申请62/690,738和2019年2月22日提交的美国临时申请62/809,330的优先权，其内容通过引用合并于此。
发明领域
本发明涉及化合物在治疗肾脏疾病中的用途，尤其涉及特定化合物在治疗肾纤维化和/或慢性肾脏疾病中的用途。
背景技术
慢性肾脏疾病(CKD)是一种表现为肾脏损害随着时间的推移而恶化的肾脏疾病，通常是肾纤维化的结果。这会导致肾脏功能逐渐丧失，从而使血液中多余的液体和废物残留在体内，并可能引起其他健康问题。
早期，患有CKD的个体通常无症状。但是，随着疾病的进展，症状可能包括肌肉痉挛，恶心和呕吐，食欲不振，脚和脚踝肿胀以及疲倦。急性肾衰竭的症状包括腹部和背部疼痛，腹泻，呕吐和发烧。
增加CKD风险的因素包括：糖尿病，高血压，心脏病，高龄和该病的家族病史。血液检查可检查肾小球滤过率，尿液检查可检查白蛋白(白蛋白是一种肾脏受损时可进入尿液的蛋白质)，可用于诊断CKD。
目前尚不能治愈肾纤维化或CKD。CKD的治疗通常着重于控制危险因素，治疗的目标仅仅是减慢或阻止CKD的发展。
UUO手术干预的小鼠模型是充分表征的肾损伤的实验模型，最终会导致肾小管间质纤维化，具体取决于梗阻的持续时间。在此模型中，肾纤维化的进展是高度可预测和可再现的，从而在相对短的7到14天时间内导致显著的纤维化和肾单位丢失(Eddy等人，“小鼠模型中慢性肾脏疾病的研究机制”(Investigating mechanisms of chronic kidneydisease in mouse models)，Pediatr Nephrol.，2012年8月；27(8)：1233-47；Grande MT和Lopez-Novoa J M，“阻塞性肾病中的成纤维细胞活化和成肌纤维细胞生成”(Fibroblastactivation and myofibroblast generation in obstructive nephropathy)，Nat RevNephrol.，2009年6月；5(6):319-28)。
替米沙坦是一种用于治疗高血压的血管紧张素受体阻断剂。它是研究治疗慢性肾脏疾病的主要候选药物(Agrawal等,J.Drug.Assess.2016；5(1):24-28)。
本发明提供了通常被研究为其他病理学的潜在疗法的现有药物的新用途，用于治疗和/或减轻肾纤维化和慢性肾脏疾病。
发明内容
在另一个实施方案中，本发明提供了艾拉莫德(Iguratimod)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了瑞吡司特(Repirinast)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了氯苯扎利(Lobenzarit)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了阿克他利(Actarit)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了艾芬地尔(Ifenprodil)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了贝米特尔(Bemithyl)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了布罗曼坦(Bromantane)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了艾莫西平(Emoxypine)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了乌地那非(Udenafil)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了伊曲茶碱(Istradefylline)在预防或治疗对象肾纤维化或肾脏疾病中的方法和用途。
在另一方面，肾脏疾病是慢性肾脏疾病。
附图简要说明
示例性实施方式显示于附图中。旨在将本文公开的实施方式和附图视为说明性的，而非限制性的。
图1显示了第一个实施例中C57BL/6小鼠的14个研究组中每组的平均体重变化的比较(以克为单位)，由假手术对照组“假+载剂(对照)”，手术载剂对照组“载剂(对照)”和12个治疗组组成，包括阳性对照治疗组替米沙坦(Telmisartan)。
图2显示了C57BL/6小鼠的14个研究组中每组的由血浆尿素氮(BUN)构成的肾功能评估(以mg/dL为单位)，由假手术对照组“假+载剂(对照)”，手术载剂对照组“载剂(对照)”和12个治疗组组成，包括阳性对照治疗组。
图3显示了C57BL/6小鼠的14个研究组中每组的由肌酐构成的肾功能评估(以mg/dL为单位)，由假手术对照组“假+载剂(对照)”，手术载剂对照组“载剂(对照)”和12个治疗组组成，包括阳性对照治疗组。
图4显示了C7BL/6小鼠的14个研究组中每组的左(结扎的UUO)和右(未结扎)肾脏之间的平均重量差的比较(以克为单位)，由假手术对照组“假+载剂(对照)”，手术载剂对照组“载剂(对照)”和12个治疗组组成，包括阳性对照治疗组替米沙坦(Telmisartan)。
图5显示了C57BL/6小鼠的14个研究组中每组的肾纤维化和间质损伤的评估，其中纤维化水平由组织学评分表示，包括用天狼猩红(Sirius red)染色的三个随机选择的肾脏横截面中的组织学评分0(正常)，1(轻度)，2(中度)或3(重度)，放大倍数x20，由假手术对照组、手术载剂对照组和12个治疗组组成，包括阳性对照治疗组。
图6显示了C57BL/6小鼠的14个研究组中每组的肾纤维化减少，由假手术对照组、手术载剂对照组和12个治疗组组成，包括阳性对照治疗组。
图7显示了第二个实施例中C57BL/6小鼠的10个研究组中每组的平均体重变化的比较(以克为单位)，由假手术对照组“假+载剂(对照)”，手术载剂对照组“载剂(对照)”和8个治疗组组成，包括阳性对照治疗组替米沙坦(Telmisartan)。
图8显示了C57BL/6小鼠的10个研究组中每组的由血浆尿素氮(BUN)构成的肾功能评估(以mg/dL为单位)，由假手术对照组“假+载剂(对照)”，手术载剂对照组“载剂(对照)”和8个治疗组组成，包括阳性对照治疗组。
图9显示了C57BL/6小鼠的10个研究组中每组的由肌酐构成的肾功能评估(以mg/dL为单位)，由假手术对照组“假+载剂(对照)”，手术载剂对照组“载剂(对照)”和8个治疗组组成，包括阳性对照治疗组。
图10显示了C57BL/6小鼠的10个研究组中每组的右肾重量(以克为单位)，由假手术对照组“假+载剂(对照)”，手术载剂对照组“载剂(对照)”和8个治疗组组成，包括阳性对照治疗组替米沙坦(Telmisartan)。
图11显示了C57BL/6小鼠的10个研究组中每组的左肾重量(以克为单位)，由假手术对照组“假+载剂(对照)”，手术载剂对照组“载剂(对照)”和8个治疗组组成，包括阳性对照治疗组替米沙坦(Telmisartan)。
图12显示了C7BL/6小鼠的10个研究组中每组的肾纤维化和间质损伤的评估，其中纤维化水平由组织学评分表示，包括用天狼猩红(Sirius red)染色的三个随机选择的肾脏横截面中的组织学评分0(正常)，1(轻度)，2(中度)或3(重度)，放大倍数x20，由假手术对照组、手术载剂对照组和8个治疗组组成，包括阳性对照治疗组。
图13显示了C57BL/6小鼠的10个研究组中每组的肾纤维化减少，由假手术对照组、手术载剂对照组和8个治疗组组成，包括阳性对照治疗组。
具体实施方式
发明人发现，许多批准用于其他病理学的药理化合物可用于抑制肾纤维化，并可用于预防和/或治疗肾脏疾病。在一些实施方案中，发现在UUO手术干预的鼠模型中，纤维化水平被抑制或减轻。基于本文所述的实验结果，表明本文所述的化合物在某些实施方案中可用于预防和/或治疗肾脏疾病和慢性肾脏疾病。
下面的实施例和数据在两项研究中显示了使用测试化合物抑制或减轻肾纤维化的作用。在第一项研究中，给予治疗有效量的11种药理化合物。在第二项研究中，给予治疗有效量的4种药理化合物，其中一些与替米沙坦联用。药理化合物(以下称为“测试试剂”)被批准用于其他病理学，并与药学上可接受的载剂一起配制以用于递送和吸收。
目前用于治疗肾脏疾病的标准疗法是给予药理化合物替米沙坦，其在本文所述的实验实施例中用作阳性对照。
替米沙坦，2-(4-{[4-甲基-6-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-丙基-1H-1,3-苯并二唑-1-基]甲基}苯基)苯甲酸，是本领域已知用于治疗高血压的血管紧张素受体阻断剂。替米沙坦的化学结构如下：
艾拉莫德的用途
艾拉莫德，N-(7-(甲基磺酰胺基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-苯并吡喃-3-基)甲酰胺在本领域中是已知的抗炎小分子药物，通常用于治疗类风湿病关节炎。艾拉莫德的化学结构如下：
一方面，本发明提供了用艾拉莫德或其药学上可接受的变体在对象中治疗或预防肾纤维化或肾脏疾病的用途和方法。肾脏疾病可以是慢性肾脏疾病。
在一个实施方案中，艾拉莫德的用量为每天0.4-2mg/kg对象。在一个优选的实施方案中，艾拉莫德的用量为每天0.4-0.8mg/kg对象(Xiao F,Zhang F,Zhang LL,Wei W(2018)，在健康成人志愿者中评估艾拉莫德的安全性，耐受性，药代动力学和食物效应的随机化I期研究(A randomized phase I study to evaluate the safety,tolerability,pharmacokinetics and food-effect of Iguratimod in healthy adult volunteers)，Eur J Clin Pharmacol；74(1):69-77)。在又一个优选的实施方案中，艾拉莫德的用量为每天约1.25mg/kg对象。
艾拉莫德或其药学上可接受的变体可以口服，静脉内或以本领域已知的方式给予对象。艾拉莫德或其药学上可接受的变体也可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予。
瑞吡司特的用途
瑞吡司特，7,8-二甲基-4,5-二氧代-5,6-二氢-4H-吡喃并[3,2-c]喹啉-2-羧酸3-甲基丁基酯，在本领域中是已知的抗组胺药。瑞吡司特的化学结构如下：
一方面，本发明提供了用瑞吡司特或其药学上可接受的变体在对象中治疗或预防肾纤维化或肾脏疾病的用途和方法。肾脏疾病可以是慢性肾脏疾病。
在一个实施方案中，瑞吡司特的用量为0.5-25mg/kg对象。在优选的实施方案中，瑞吡司特的用量为1-5mg/kg对象。在进一步优选的实施方案中，瑞吡司特的用量为约2.5mg/kg对象。在进一步优选的实施方案中，瑞吡司特的用量为约7.5mg/kg对象。
结合以上瑞吡司特的实施方案，本发明还提供了在用替米沙坦治疗的对象中治疗或预防肾纤维化或肾脏疾病的用途和方法。在一个实施方案中，与瑞吡司特组合使用的替米沙坦的用量为0.1-5mg/kg对象。在优选的实施方案中，与瑞吡司特组合使用的替米沙坦的用量为0.1-1mg/kg对象。在进一步优选的实施方案中，与瑞吡司特组合使用的替米沙坦的用量为约0.25mg/kg对象。
在另一个实施方案中，瑞吡司特的用量为75-105mg/kg对象。在优选的实施方案中，瑞吡司特的用量为每天80-100mg/kg对象。在另一个优选的实施方案中，瑞吡司特的用量为每天85-95mg/kg对象。在进一步优选的实施方案中，瑞吡司特的用量为约90mg/kg对象。
瑞吡司特或其药学上可接受的变体以及替米沙坦，可以口服，静脉内或以本领域已知的方式给予对象。瑞吡司特或其药学上可接受的变体以及替米沙坦，也可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予。
氯苯扎利的用途
氯苯扎利，2-[(2-羧基苯基)氨基]-4-氯苯甲酸，是本领域已知的用于治疗关节炎的免疫调节剂。氯苯扎利的化学结构如下：
一方面，本发明提供了用氯苯扎利或其药学上可接受的变体在对象中治疗或预防肾纤维化或肾脏疾病的用途和方法。肾脏疾病可以是慢性肾脏疾病。
在一个实施方案中，氯苯扎利的用量为每天1-20mg/kg对象。在优选的实施方案中，氯苯扎利的用量为2-15mg/kg对象。在另一个优选的实施方案中，氯苯扎利的用量为3-10mg/kg对象。在进一步优选的实施方案中，氯苯扎利的用量为约4mg/kg对象。
氯苯扎利或其药学上可接受的变体可以口服，静脉内或以本领域已知的方式给予对象。氯苯扎利或其药学上可接受的变体也可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予。
阿克他利的用途
阿克他利，(4-乙酰胺基苯基)乙酸，是本领域已知的用于治疗类风湿性关节炎的减轻疾病的抗风湿药。阿克他利的化学结构如下：
一方面，本发明提供了用阿克他利或其药学上可接受的变体在对象中治疗或预防肾纤维化或肾脏疾病的用途和方法。肾脏疾病可以是慢性肾脏疾病。
在一个实施方案中，阿克他利的用量为1-20mg/kg对象。在优选的实施方案中，阿克他利的用量为2-10mg/kg对象。在另一个优选的实施方案中，阿克他利的用量为3-8mg/kg对象。在进一步优选的实施方案中，阿克他利的用量为约5mg/kg对象。
阿克他利或其药学上可接受的变体可以口服，静脉内或以本领域已知的方式给予对象。阿克他利或其药学上可接受的变体也可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予。
艾芬地尔的用途
艾芬地尔，4-[2-(4-苄基哌啶-1-鎓-1-基)-1-羟丙基]苯酚；2,3,4-三羟基-4-氧代丁酸酯，在本领域中被称为选择性NMDA受体(谷氨酸)拮抗剂。艾芬地尔最初在1970年代初期开发作为血管扩张剂。目前正在研究艾芬地尔用于治疗青少年PTSD。艾芬地尔的化学结构如下：
一方面，本发明提供了用艾芬地尔或其药学上可接受的变体在对象中治疗或预防肾纤维化或肾脏疾病的用途和方法。肾脏疾病可以是慢性肾脏疾病。
在一个优选的实施方案中，艾芬地尔的用量为0.2-20mg/kg对象，优选0.5-10mg/kg对象。在另一个优选的实施方案中，艾芬地尔的用量为1-5mg/kg对象。在另一个更优选的实施方案中，艾芬地尔的用量为约1mg/kg对象。
艾芬地尔或其药学上可接受的变体可以口服，静脉内或以本领域已知的方式给予对象。艾芬地尔或其药学上可接受的变体也可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予。
贝米特尔的用途
贝米特尔，2-乙基硫烷基-1H-苯并咪唑，在本领域中是已知的合成活性保护剂(actoprotector)、抗氧化剂和抗诱变剂，常常用于提高身体机能。贝米特尔的化学结构如下：
一方面，本发明提供了用贝米特尔或其药学上可接受的变体在对象中治疗或预防肾纤维化或肾脏疾病的用途和方法。肾脏疾病可以是慢性肾脏疾病。
在一个实施方案中，贝米特尔的用量为1-80mg/kg对象。在优选的实施方案中，贝米特尔的用量为5-50mg/kg对象。在另一个优选的实施方案中，贝米特尔的用量为10-30mg/kg对象。在另一个优选的实施方案中，贝米特尔的用量为15-20mg/kg对象。在另一个更优选的实施方案中，贝米特尔的用量为约17mg/kg对象。
结合以上贝米特尔的实施方案，本发明还提供了在用替米沙坦治疗的对象中治疗或预防肾纤维化或肾脏疾病的用途和方法。在一个实施方案中，与贝米特尔组合使用的替米沙坦的用量为0.1-2mg/kg对象。在优选的实施方案中，与贝米特尔组合使用的替米沙坦的用量为0.1-0.5mg/kg对象。在进一步优选的实施方案中，与贝米特尔组合使用的替米沙坦的用量为约0.25mg/kg对象。
贝米特尔或其药学上可接受的变体以及替米沙坦，可以口服，静脉内或以本领域已知的方式给予对象。贝米特尔或其药学上可接受的变体以及替米沙坦，也可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予。
布罗曼坦的用途
布罗曼坦，N-(4-溴苯基)金刚烷-2-胺，是神经衰弱治疗领域中已知的非典型金刚烷家族的精神刺激药和抗焦虑药。布罗曼坦的化学结构如下：
一方面，本发明提供了用布罗曼坦或其药学上可接受的变体在对象中治疗或预防肾纤维化或肾脏疾病的用途和方法。肾脏疾病可以是慢性肾脏疾病。
在一个实施方案中，布罗曼坦的用量为0.5-10mg/kg对象。在优选的实施方案中，布罗曼坦的用量为1-3mg/kg对象。在优选的实施方案中，布罗曼坦的用量为1.7-3.3mg/kg对象。在进一步优选的实施方案中，布罗曼坦的用量为约2.5mg/kg对象。
布罗曼坦或其药学上可接受的变体可以口服，静脉内或以本领域已知的方式给予对象。布罗曼坦或其药学上可接受的变体也可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予。
艾莫西平的用途
艾莫西平，2-乙基-6-甲基-3-羟基吡啶，在本领域中是已知的抗氧化剂。艾莫西平的化学结构如下：
一方面，本发明提供了用艾莫西平或其药学上可接受的变体在对象中治疗或预防肾纤维化或肾脏疾病的用途和方法。肾脏疾病可以是慢性肾脏疾病。
在一个实施方案中，艾莫西平的用量为每天1-50mg/kg对象。在另一个优选的实施方案中，艾莫西平的用量为5-30mg/kg对象。在另一个优选的实施方案中，艾莫西平的用量为10-20mg/kg对象。在另一个更优选的实施方案中，艾莫西平的用量为约13mg/kg对象。
艾莫西平或其药学上可接受的盐可以口服，静脉内或以本领域已知的方式给予对象。艾莫西平或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予。
乌地那非的用途
乌地那非，C25H36N6O4S，5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，用于治疗勃起功能障碍。乌地那非的化学结构如下：
一方面，本发明提供了用乌地那非或其药学上可接受的变体在对象中治疗或预防肾纤维化或肾脏疾病的用途和方法。肾脏疾病可以是慢性肾脏疾病。
在一个实施方案中，乌地那非的用量为1-10mg/kg对象。在优选的实施方案中，乌地那非的用量为2-5mg/kg对象。在优选的实施方案中，乌地那非的用量为1.7-3.3mg/kg对象。在进一步优选的实施方案中，乌地那非的用量为约3mg/kg对象。
乌地那非或其药学上可接受的变体可以口服，静脉内或以本领域已知的方式给予对象。乌地那非或其药学上可接受的变体也可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予。
伊曲茶碱的用途
伊曲茶碱，8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，是在本领域中已知的选择性A2A受体拮抗剂，可用于治疗帕金森病的运动障碍。伊曲茶碱的化学结构如下：
一方面，本发明提供了用伊曲茶碱或其药学上可接受的变体在对象中治疗或预防肾纤维化或肾脏疾病的用途和方法。肾脏疾病可以是慢性肾脏疾病。
在一个实施方案中，伊曲茶碱的用量为0.2-5mg/kg对象。在优选的实施方案中，伊曲茶碱的用量为0.3-1.3mg/kg对象。在进一步优选的实施方案中，伊曲茶碱的用量为约0.7mg/kg对象。
伊曲茶碱或其药学上可接受的变体可以口服，静脉内或以本领域已知的方式给予对象。伊曲茶碱或其药学上可接受的变体也可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予。
甲磺司特(Suplatast Tosylate)的用途
甲磺司特，(3-{[4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙基)(二甲基)锍4-甲基苯磺酸盐，是本领域已知的Th2细胞因子抑制剂，用作抗过敏剂。甲磺司特的化学结构如下：
一方面，本发明提供了用甲磺司特或其药学上可接受的盐在对象中治疗或预防肾纤维化或肾脏疾病的用途和方法。肾脏疾病可以是慢性肾脏疾病。
在优选的实施方案中，甲磺司特的用量为1-20mg/kg对象。在另一个优选的实施方案中，甲磺司特的用量为2-10mg/kg对象。在进一步优选的实施方案中，甲磺司特的用量为约5mg/kg对象。
甲磺司特或其药学上可接受的盐可以口服，静脉内或以本领域已知的方式给予对象。甲磺司特或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予。
组合使用
在另一方面，本发明提供了药物组合使用治疗或预防对象的慢性肾脏疾病的用途和方法，所述药物选自以下一种或多种：艾拉莫德、瑞吡司特、氯苯扎利、阿克他利、艾芬地尔、贝米特尔、布罗曼坦、艾莫西平、乌地那非、伊曲茶碱和甲磺司特。在另一方面，本发明提供了药物组合使用治疗或预防对象的慢性肾脏疾病的用途和方法，所述药物选自艾拉莫德、瑞吡司特、氯苯扎利、阿克他利、艾芬地尔、贝米特尔、布罗曼坦、艾莫西平、乌地那非、伊曲茶碱、甲磺司特中的一种或多种，以及西科维洛(Cenicriviroc)、替米沙坦，降胆固醇药、抗高血压药、或促红细胞生成素中的一种或多种。
组合使用的降胆固醇药的实例包括：阿托伐他汀(Lipitor)，氟伐他汀(Lescol)，洛伐他汀，匹伐他汀(Livalo)，普伐他汀(Pravachol)，瑞舒伐他汀钙(Crestor)，辛伐他汀(Zocor)和烟酸，阿利若单抗(Alirocumab)(Praluent)，埃佛罗库单抗(Evolocumab)(Repatha)，阿利若单抗(Praluent)和埃佛罗库单抗(Repatha)。组合使用的抗高血压药的例子包括：抗高血压药，钙通道阻断剂，ACE抑制剂血管紧张素II受体阻断剂，利尿剂和β阻断剂。已知的血管紧张素II受体拮抗剂的实例包括血管紧张素I受体亚型拮抗剂和血管紧张素II受体亚型拮抗剂。合适的血管紧张素II受体拮抗剂包括氯沙坦和缬沙坦。合适的钙通道阻断剂包括例如，维拉帕米，地尔硫卓，尼卡地平，硝苯地平，氨氯地平，非洛地平，尼莫地平和贝普地尔。利尿剂包括例如，呋塞米，氯噻嗪(diuril)，阿米洛利和氢氯噻嗪(hydrodiuril)。氯沙坦，坎地沙坦，替米沙坦，缬沙坦，奥美沙坦，厄贝沙坦等可用作降压药。
本文所用的术语“有效量”是指足以在接受治疗的对象中赋予期望的预防或治疗作用的活性成分的量。一方面，用于抑制或减轻肝脂肪变性，小叶炎症，肝细胞球囊扩张或NASH衍生的HCC的有效量改善或减轻一种或多种症状、病状或进展。在一些实施方案中，使用测量各种疾病进展相关指标的本领域已知方法来确定和评估症状、病状或进展，例如通过经由免疫组织化学染色分析肝切片。在一些实施方案中，有效量由本领域技术人员确定，例如，评估给药途径和频率、接受药理化合物的对象的体重和种类。在一些实施方案中，有效量的药理化合物与药学上可接受的载剂一起配制并给予对象。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指载剂在本领域中已知与药理化合物相容，同时对于接受治疗的对象也是安全的。在一些实施方案中，药学上可接受的载剂由本领域技术人员确定，例如评估药理化合物在所述载剂中的溶解度。
参考以下实施例进一步描述本发明的示例性实施方案，这些实施例旨在说明而不是限制本发明。在第一项研究中，给予治疗有效量的10种药理化合物。在第二项研究中，给予治疗有效量的4种药理化合物，其中一些组合给予替米沙坦。
实施例1
材料与方法
使用体重23-25g的雄性9-12周龄的C57BL/6小鼠。在研究开始前，使所有小鼠适应最少5天，在整个研究过程中以12:12的光照-黑暗周期单独饲养在微型隔离器中，采用标准小鼠维持饲料(Harlan Teklad 2018)，食物和水随意获取。手术前，对所有小鼠称重，作为基线体重。
根据本领域已知的先前描述的方法进行UUO手术干预(Le Meur Y等，肾炎症部位的巨噬细胞积累取决于M-CSF/c-fms途径(Macrophage accumulation at a site ofrenal inflammation is dependent on the M-CSF/c-fms pathway),J LeukocyteBiol.,72:530-537；2002)。
首先通过腹膜内注射用生理盐水(10μL/g体重)中的啮齿动物混合物(氯胺酮10mg/mL和Xyaline 1mg/mL)麻醉所有小鼠。踏板反射和触须的运动被用来确定意识丧失状态。在所有动物中经过约5分钟的时间后，确认了意识丧失状态。然后将所有小鼠的腹部左侧剃毛。剃毛区域首先用碘擦拭，然后用酒精擦拭。用#22手术刀在皮肤上切一个垂直切口，然后皮肤回缩。然后通过腹膜进一步切开约2.5cm的切口，避开任何主要血管。然后腹膜回缩，暴露左肾。
然后，用无菌镊子将输尿管钩在肾脏正下方，然后将肾脏轻轻向上拨，从而使左肾浮现出来。将输尿管在肾脏正下方的两个点处用5-0手术线结扎，切掉多余的缝线并在结扎后丢弃。然后将肾脏轻轻放回其正确的解剖位置，并用1mL无菌生理盐水灌洗腹部以补充体液流失。用5-0Mersilene缝合腹膜，然后缝合皮肤，并用碘轻轻擦拭切口部位。然后将所有小鼠单独放置在干净的笼子中，该笼子放置在热毯的顶部，直到约30-60分钟后恢复。在一些实施例中，通过遵循UUO手术干预过程的除结扎以外的所有步骤来进行假手术作为对照。
手术后，将小鼠分为14个单独的研究组，每组8只，在术后恢复后，每天进行一次口服治疗，持续14天。14个研究组中的12个组(以下称为“治疗组”)的小鼠均接受了UUO手术结扎，并分别使用表1所列的不同药理化合物进行治疗。14个研究组中的2个组的小鼠用不含活性成分的药学上可接受的载剂分别处理。所有组中的药学上可接受的载剂是0.5％的羧甲基纤维素(CMC)。在手术后第15天，用CO2处死所有小鼠。
表1
选择的用于动物研究的剂量通过以下方式确定：取最大已知人日剂量，除以成人的平均体重(约60-70kg)，得到人mg/kg剂量。然后将该数字乘以12，即可根据常规的剂量表将其转换为小鼠剂量。参见Nair和Jacob,J Basic Clin Pharm 2016年3月-2016年5月,7(2):27-31。
因此，反向操作以得到人剂量，例如：
艾莫西平＝160mg/kg除以12＝13.3mg/kg。
对每只小鼠进行以下测量和评估。
体重：在第1、2、5、8、10和14天使用实验室天平测量体重。
血清收集：然后从所有小鼠收集血液样品，并分析血浆中的尿素氮和肌酐。血浆储存在-80℃以便将来进行分析。
肾脏重量：然后原位检查UUO，以确保手术结扎扎带保持有效(patent)。结扎的(UUO)和未结扎的肾脏均被取出进行分析。使用实验室天平测量两个肾脏的重量。
组织病理学：使用标准技术，将福尔马林固定的肾脏横截面样品用天狼猩红(Sirius Red)染色，并以x20的放大倍数成像，进行组织病理学评分。将所有三个切片进行染色并评估。该分析是由一名经官方认证的兽医病理学家进行的。根据以下标准评估存在间质损害和严重性评分：0＝正常，1＝轻度，2＝中度，3＝重度。
值是算术平均值。研究组与阳性对照组之间的比较使用了双尾异方差(两个样本的不等方差)斯氏T检验。P值<0.05被认为具有统计学意义。
结果
体重评估：平均体重变化的评估结果示于图1和表2。如前所述，在术后第1、2、5、8、10和14天测量体重。根据每个研究组中所有小鼠的体重平均值计算每个研究组的平均体重变化。
表2：术后平均体重变化(g)
所有研究组均显示出平均体重变化的初始下降，随后平均体重变化的上升直至处死。
除瑞吡司特和伊曲茶碱外，所有治疗组在术后第14天的平均体重变化相比阳性对照组均为较大的正值。这表示与阳性对照治疗组(替米沙坦)相比，瑞吡司特和伊曲茶碱治疗组在治疗后第14天的体重较术后第1天有更大的减轻，而其余的治疗组在治疗后第14天体重却有更大的增加。
治疗组甲磺司特、布罗曼坦在手术后第14天的平均体重变化与手术载剂对照组相当。
贝米特尔治疗组术后第14天的平均体重变化甚至比假手术对照组的平均体重变化还要大。
肾功能评估：如前所述，通过BUN(血尿素氮)评估肾功能和疾病进展。每个研究组的BUN由每个研究组中所有小鼠的BUN平均值组成。结果示于图2和3以及表3中。
表3：肾功能评估结果
除伊曲茶碱治疗组外，所有治疗组的BUN均低于手术载剂对照组。
除伊曲茶碱治疗组外，所有治疗组的BUN均低于阳性对照治疗组。这表明与使用替米沙坦(目前用于治疗肾纤维化的黄金标准)的阳性对照治疗相比，艾拉莫德、瑞吡司特、氯苯扎利、阿克他利、艾芬地尔、贝米特尔、布罗曼坦、艾莫西平和乌地那非的治疗组的肾功能障碍和疾病进展降低。
与假手术对照组相比，治疗组甲磺司特、艾拉莫德、瑞吡司特、氯苯扎利、阿克他利、贝米特尔、布罗曼坦和乌地那非的BUN降低。这表明与未接受任何外科结扎术(UUO)的研究组相比，用这些化合物进行治疗可改善肾功能。在这些化合物中，用贝米特尔治疗可使所有肾脏功能得到最大改善。
具体地，与载剂相比，瑞吡司特(30mg/kg)、贝米特尔(200mg/kg)和布罗曼坦(20mg/kg)的BUN水平显著降低(p<0.05，Tamhane事后检验)。采用Bonferroni事后检验时，甲磺司特(60mg/kg)、艾拉莫德(15mg/kg)、氯苯扎利(48mg/kg)、阿克他利(60mg/kg)和乌地那非(40mg/kg)的BUN也显著降低。与载剂相比，阳性对照替米沙坦(5mg/kg)未显示出显著降低。测试化合物之间的差异不显著。与载剂相比，所有测试的试剂均降低了血清肌酐水平。
肾脏重量评估：如前所述，通过测量结扎(UUO)和未结扎肾脏的重量来评估肾脏重量指标，该指标指示肾脏的功能和病理变化。每个研究组的结扎和未结扎肾脏重量由每个研究组中所有小鼠的肾脏平均重量组成。结果示于表4和图4。
表4：研究组的肾脏重量。
与假手术对照组相比，所有治疗组和手术载剂对照组的结扎肾脏重量均增加。与阳性对照治疗组的结扎肾脏重量相比，除了伊曲茶碱外，所有治疗组的结扎肾脏重量均增加，并且与手术载剂对照组的结扎肾脏重量相比，所有治疗组的结扎肾脏重量均降低。与其余13个研究组(包括手术载剂对照组)相比，伊曲茶碱治疗组的结扎肾脏重量增加。
与阳性对照治疗组相比，在所有治疗组中，与未结扎的肾脏相比，结扎的肾脏的重量增加更大。
具体地，阳性对照替米沙坦(5mg/kg)在数值上显示出两个肾脏之间的差异的最大程度的减少。许多其他试剂显示出这种差异的减少程度较小。
肾纤维化评估：如前所述，通过用天狼猩红(Sirius Red)对肾脏横截面进行组织化学染色来评估肾纤维化和间质损伤。每个研究组的组织学评分由每个研究组中所有小鼠的组织学评分平均值组成。结果示于表5和图5-6。
表5：天狼猩红染色评分.
除氯苯扎利和伊曲茶碱治疗组外，所有治疗组的p值均具有统计学意义。
治疗组甲磺司特和艾莫西平的组织学评分与阳性对照治疗组相同。
与阳性对照治疗组替米沙坦相比，贝米特尔治疗组的组织学评分降低。
具体地，贝米特尔(200mg/kg)、艾莫西平(160mg/kg)、甲磺司特(60mg/kg)和乌地那非(40mg/kg)显示出肾脏纤维化的显著降低。阳性对照替米沙坦(5mg/kg)也显示出显著降低。
结论
与载剂相比，口服给予贝米特尔(200mg/kg)显示肾脏纤维化显著改善，BUN降低，并且似乎可以逆转UUO对体重增加的负面影响。与载剂相比，瑞比司特(30mg/kg)和布罗曼坦(20mg/kg)的BUN显著降低，并且与载剂相比，乌地那非(40mg/kg)、艾莫西平(160mg/kg)和甲磺司特(60mg/kg)显示纤维化显著降低。
口服替米沙坦(5mg/kg)也显示出BUN水平和纤维化降低，尽管前者在统计学上不显著。替米沙坦似乎可以减少UUO模型中肾脏大小的差异，但这种作用的意义尚未确定。
实施例2
材料与方法
在本实施例中，将健康的雌性年轻C57BL/6小鼠用于研究。在研究开始时，小鼠年龄在9-12周之间，体重23-25g。所有小鼠均获自查尔斯河实验室(Charles RiverLaboratories)。
将小鼠维持在温度为70-72°F，湿度为30-70％的受控环境中，光照周期为光照12小时和黑暗12小时。提供Harlan Teklad 2018标准小鼠维持饲料，并且随意饮水。
适应五天后，将小鼠根据体重分组。共十组，每组十只小鼠。如上所述，对十组中的九组分别进行了UUO，而十组中的另一组则进行了假手术以作为非手术对照。
手术后，将小鼠分为10个单独的研究组，每组10只，在术后恢复后，每天进行一次口服治疗，持续14天。10个研究组中的8个组的小鼠均接受了UUO手术结扎，并分别使用表6所列的不同药理化合物进行治疗。10个研究组中的2个组的小鼠用不含活性成分的药学上可接受的载剂分别处理。所有组中的药学上可接受的载剂是0.5％的羧甲基纤维素(CMC)。在手术后第15天，用CO2处死所有小鼠。
表6
选择的用于动物研究的剂量通过以下方式确定：取最大已知人日剂量，除以成人的平均体重(约60-70kg)，得到人mg/kg剂量。将该数字乘以12，即可根据常规的剂量表将其转换为小鼠剂量。参见Nair和Jacob,J Basic Clin Pharm 2016年3月-2016年5月,7(2):27-31。
对每只小鼠进行以下测量和评估。
体重：在第1、4、7、10和14天使用实验室天平测量体重。
血清收集：然后从所有小鼠收集血液样品，并分析血浆中的尿素氮和肌酐。血浆储存在-80℃以便将来进行分析。
肾脏重量：然后原位检查UUO，以确保手术结扎扎带保持有效(patent)。结扎的(UUO)和未结扎的肾脏均被取出进行分析。使用实验室天平测量两个肾脏的重量。
组织病理学：使用标准技术，将福尔马林固定的肾脏横截面样品用天狼猩红(Sirius Red)染色，并以x20的放大倍数成像，进行组织病理学评分。将所有三个切片进行染色并评估。该分析是由一名经官方认证的兽医病理学家进行的。根据以下标准评估存在间质损害和严重性评分：0＝正常，1＝轻度，2＝中度，3＝重度。
数据表示为采用Microsoft Excel或GraphPad Prism 5.00版(适用于Windows)(GraphPad软件，美国加利福尼亚州圣地亚哥)获得的平均值。使用Bonferroni和Tamhane事后检验，使用双向ANOVA分析数据。p＜0.05则认为两组之间的差异是显著的。
结果
体重评估：平均体重变化的评估结果示于图7和表7。如前所述，在术后第1、4、7、10和14天测量体重。根据每个研究组中所有小鼠的体重平均值计算每个研究组的平均体重变化。
表7：术后平均体重变化(g)
在载剂组的前四天观察到体重增加减少，此后体重增加开始恢复。在用瑞吡司特(30和90mg/kg)、贝米特尔(200mg/kg)、布罗曼坦(40mg/kg)和替米沙坦+贝米特尔(3mg/kg+200mg/kg)治疗的组中，体重没有初始降低，并且体重增加在实验期间持续不断。贝米特尔治疗组术后第14天的平均体重变化甚至比假手术对照组的平均体重变化还要大。
肾功能评估：如前所述，通过BUN(血尿素氮)评估肾功能和疾病进展。每个研究组的BUN由每个研究组中所有小鼠的BUN平均值组成。结果示于图8-9以及表8中。
表8：肾功能评估结果
对于表8：*-根据Bonferroni事后检验，与载剂相比显著性差异；#-根据Tamhane事后检验，与载剂相比显著性差异(p<0.05)
尿素氮(BUN)和肌酐数据分别显示在图2-3和表3中。与载剂相比，给予贝米特尔(200mg/kg)、瑞吡司特(90mg/kg和30mg/kg)和布罗曼坦(40mg/kg)可以显著降低BUN水平。西科维洛也降低了BUN水平，但这种降低并不显著。布罗曼坦是测试的最有效的化合物，其次是瑞吡司特和贝米特尔。阳性对照替米沙坦没有降低BUN的水平，当与瑞吡司特或贝米特尔组合使用时似乎减轻了这些药物降低BUN水平的能力。发现布罗曼坦优于替米沙坦；在其他情况下观察到的试剂之间的差异不显著。在所有测试组中，血清肌酐水平均无差异。
肾脏重量评估：如前所述，通过测量结扎(UUO)和未结扎肾脏的重量来评估肾脏重量指标，该指标指示肾脏的功能和病理变化。每个研究组的结扎和未结扎肾脏重量由每个研究组中所有小鼠的肾脏平均重量组成。结果示于表9和图10-11。
表9：研究组的肾脏重量
/>
对于表9：*-根据Bonferroni事后检验，与载剂相比显著性差异；#-根据Tamhane事后检验，与载剂相比显著性差异(p<0.05)。
载剂组中左侧(结扎)肾脏的重量大大增加。所有测试的化合物均实现了左肾重量的数值减少。替米沙坦(3mg/kg)组合使用贝米特尔(200mg/kg)或瑞吡司特(30mg/kg)可实现最大的减少–只是这些减少采用Bonferroni校正是显著的(两组均是)或者采用Tamhane校正是显著的(对于瑞吡司特)。与载剂组相比，替米沙坦和瑞吡司特的组合还能够显著减少引流的左肾的重量；贝米特尔(200mg/kg)观察到类似的效果。在实验期间，载剂组还发现右(未结扎)肾脏的重量显著增加。所有测试的治疗均能够显著减轻该器官的重量。
肾纤维化评估：如前所述，通过用天狼猩红(Sirius Red)对肾脏横截面进行组织化学染色来评估肾纤维化和间质损伤。每个研究组的组织学评分由每个研究组中所有小鼠的组织学评分平均值组成。结果示于表10和图12-13。
表10：组织学
/>
与载剂相比，贝米特尔(200mg/kg)、瑞吡司特(90mg/kg)和布罗曼坦(40mg/kg)以及替米沙坦(3mg/kg)组合使用贝米特尔(200mg/kg)或瑞吡司特(30mg/kg)能够显著降低肾脏纤维化水平，而较低剂量的瑞吡司特(30mg/kg)、西科维洛(40mg/kg)和阳性对照替米沙坦(3mg/kg)的改善无统计学意义。布罗曼坦的组织学评分在数值上下降最多；根据本测评，布罗曼坦优于替米沙坦(根据Bonferroni事后校正，p<0.05)和西科维洛(根据Bonferroni或Tamhane事后校正，p<0.05)。
结论
与载剂相比，口服给予测试化合物贝米特尔(200mg/kg)、瑞吡司特(90mg/kg)和布罗曼坦(40mg/kg)显示出肾脏纤维化的显著改善和BUN的降低，并似乎扭转了UUO对体重增加的负面影响。在这三种药物中，布罗曼坦降低的纤维化和BUN水平最高。
口服3mg/kg的替米沙坦并没有显示BUN水平或纤维化明显降低。替米沙坦组合使用瑞吡司特(30mg/kg)或贝米特尔(200mg/kg)可显著减少UUO模型中结扎肾脏的大小。
在整个说明书中，阐述了具体细节，以便向本领域技术人员提供更透彻的理解。然而，可能没有示出或详细描述众所周知的元素，以避免不必要地使本公开模糊。因此，说明书和附图应被认为是说明性而非限制性的。
虽然上面已经讨论了许多示例性方面和实施例，但是本领域技术人员将认识到其某些修改、替换、添加和子组合。因此，旨在将所附的权利要求书和此后引入的权利要求书解释为包括所有与本说明书的最宽泛的解释一致的修改、置换、添加和子组合。

Claims (14)

1.瑞吡司特制备用于预防或治疗对象的肾纤维化或与肾纤维化相关肾脏疾病的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述瑞吡司特的用量为0.1-50mg/kg对象。
3.如权利要求2所述的用途，其中，所述瑞吡司特的用量为0.2-35mg/kg对象。
4.如权利要求3所述的用途，其中，所述瑞吡司特的用量为约7.5mg/kg对象。
5.如权利要求1所述的用途，其中，所述瑞吡司特的用量为0.5-10mg/kg对象。
6.如权利要求5所述的用途，其中，所述瑞吡司特的用量为1-5mg/kg对象。
7.如权利要求6所述的用途，其中，所述瑞吡司特的用量为2-3mg/kg对象。
8.如权利要求7所述的用途，其中，所述瑞吡司特的用量为约2.5mg/kg对象。
9.如权利要求1-8中任一项所述的用途，与替米沙坦组合使用。
10.如权利要求1所述的用途，其中，所述瑞吡司特的用量为0.5-20mg/kg对象。
11.如权利要求10所述的用途，其中，所述瑞吡司特的用量为1-10mg/kg对象。
12.如权利要求9所述的用途，其中，所述替米沙坦的用量为0.1-5mg/kg对象。
13.如权利要求12所述的用途，其中，所述替米沙坦的用量为0.2-1mg/kg对象。
14.如权利要求13所述的用途，其中，所述替米沙坦的用量为约0.25mg/kg对象。
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