TR201808812T4 - Fenil derivesi. - Google Patents

Fenil derivesi. Download PDF

Info

Publication number
TR201808812T4
TR201808812T4 TR2018/08812T TR201808812T TR201808812T4 TR 201808812 T4 TR201808812 T4 TR 201808812T4 TR 2018/08812 T TR2018/08812 T TR 2018/08812T TR 201808812 T TR201808812 T TR 201808812T TR 201808812 T4 TR201808812 T4 TR 201808812T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
group
hydroxy
phenoxy
trifluoromethyl
acid
Prior art date
Application number
TR2018/08812T
Other languages
English (en)
Inventor
Kusumi Kensuke
Naganawa Atsushi
Otsuki Kazuhiro
Sekiguchi Tetsuya
Shinozaki Koji
Yamamoto Hiroshi
Yamamoto Yasuko
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co filed Critical Ono Pharmaceutical Co
Publication of TR201808812T4 publication Critical patent/TR201808812T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Abstract

Mevcut buluşun bir amacı, vasküler daralma, fibrozis ve respiratuar hastalıktan kaynaklanan bir hastalık gibi S1P 2 aracılı bir hastalığın terapisine yönelik faydalı bir ilacın geliştirilmesi amacıyla güçlü insan S1P 2 antagonistik aktiviteye sahip bir bileşiği sağlamaktır. Tüm sembollerin, spesifikasyonda açıklanan ile aynı anlama sahip olduğu genel formül (I) ile temsil edilen bileşik, belirli sübstitüsyon bölgelerinde bir halojen atomuna veya haloalkil grubuna ve bir fenoksi grubuna sahiptir ve bu nedenle güçlü insan S1P 2 antagonistik aktivitesine sahiptir. Bu nedenle bileşik, vasküler daralma, fibrozis ve respiratuar hastalıktan kaynaklanan bir hastalık gibi S1P 2 aracılı bir hastalığa yönelik terapötik bir ajan olabilir.

Description

TARIFNAME FENIL DERIVESI TEKNIK SAHA Mevcut bulus, genel formül (I) ile temsil edilen bir bilesik: 511,361; '5 Burada tüm semboller, asagida açiklanan ile ayni anlama sahiptir ve bir tuzu, solvati veya N-oksidi (buradan sonra bazen mevcut bilesik olarak kisaltilir) ile ilgilidir.
ALTYAPI TEKNIGI bundan böyle bazen 81 P olarak kisaltilacaktir] sifingolipidlerin metabolik döngüsü veya salgilayici sifingosin kinazlarin hücre içi eylemi olarak sentetize edilen bir lipittir. Bu düsünülür.
S1P reseptörleri arasindan S reseptörleri bakimindan, mRNA'sinin güçlü ifadesinin kalp, akciger, mide ve Ince bagirsak dokularinda onaylandigi ve koroner arteriyosklerosiz için model olan karotid balon yaralanmasinin deney farelerindeki normal intimal hücrelerinde, bunun mRNA'sinin ifade miktarinin normal intimal hücrelerle karsilastirildiginda önemli ölçüde azaldigi yayinlanmistir (Bakiniz Patent Belgesi 1).
Ayrica 81 P reseptörlerinin (özellikle S1P2 reseptörleri) portal hipertansiyon ve astimda bulundugu da belirtilmistir (Bakiniz Patent Olmayan Belge 1). Reseptörlerin fibrosiz ve kanser baslangici ile iliskili bag doku büyüme faktörlerinin (CTFG'Ier) ifadesine dahil oldugu da bilinir (Bakiniz Patent Olmayan Belge 2).
Asagidaki bilesikler mevcut bulusun ilgili teknigi olarak bilinir.
S1P2 antagonistik aktivitesine sahip bilesikler olarak, özellikle S1P2 reseptörlerine etki eden ve fibrosize yönelik terapötik olarak yararli olan genel formül (a): 38 da 5 | jxazvazzawvig (a) R1? N/ \Rsa ile temsil edilen pirazopiridin bilesikleri veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, burada R”, R2a ve R:Sa bir C1-8 alkil grubunu temsil eder; R4a bir hidrojen atomunu temsil eder; R5a ve Rea ayni veya farklidir ve bir hidrojen atomunu, bir 01-8 alkil grubunu, bir C1-6 alkoksi grubunu, bir halojen atomunu temsil eder; X5i -NH-, -O-, - CH2-'yi temsil eder; Ya -NH-“yi temsil eder; Za -CO-“yu temsil eder; Wa -NH-'yi temsil eder; ve halka Aa bir aril grubunu, bir heteroaril grubunu temsil eder (ilgili gruplarin tanimlari özetlenir) açiklanir (Bakiniz Patent Belgesi 2).
S1P2 antagonistik aktivitesine sahip oldugu bilinen bilesikler, genel formül (b): Ab-X'J-Yb-Zb-Bb (b) ile temsil edilen bir piperidin iskeletine sahip bilesikleri de içerebilir burada Ab bir sübstitüent içerebilen siklik bir grubu temsil eder; Xb omurgada 1 ila 3 atoma sahip bir tek bagi veya ara parçayi temsil eder; Yb omurgada 1 ila 3 atoma sahip bir tek bagi veya ara parçayi temsil eder; Zb omurgada 1 ila 3 atoma sahip bir tek bagi veya ara parçayi temsil eder; ve Bb bir tek parçayi içerebilen siklik bir grubu (Bakiniz Patent Belgesi 3) ve bir azetidin iskeletine sahip bilesikleri temsil eder (Bakiniz Patent Belgesi 4). Önceki teknik belgeleri, belirli sübstitüsyon pozisyonlarinda iki spesifik sübstitüent, özellikle bir halojen atomu veya haloalkil grubu ve bir fenoksi grubu içeren bulus bilesiginin, insan SiPz antagonistik aktivitesini önemli ölçüde gelistirebildigini açiklamaz veya ileri sürmez.
Patent Belgesi 1: Japon Patent Basvurusu Bülten No. H6-234797 Patent Belgesi 2: WC 01/98301 Patent Disi Belge 1: Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 320, BULUSUN AÇIKLAMASI Mevcut bulusun bir amaci, bilesigin çözünürlügünü arttirmak ve tibbi bir ürününü saglamak üzere Patent Belgesi 3'te açiklanan bilesikler tarafindan yetersiz derecede gösterilen insan 81 P2 antagonistik aktivitesine sahip bilesikleri saglamaktir.
Mevcut bulusçular, yukaridaki problemi çözmek ve gelismis insan S1P2 antagonistik aktivitesine sahil bilesigi bulmak amaciyla kapsamli çalismalar yapmistir. Sonuç olarak mevcut bulusçular, belirli sübstitüsyon pozisyonlarinda spesifik sübstitüentlere, özellikle bir halojen atomu veya haloalkil grubu ve bir fenoksi grubuna sahip bilesigin, Patent Belgesi 3'te açiklanan bilesige göre önemli ölçüde gelismis insan S1P2 antagonistik aktivitesine sahip oldugunu beklenmedik bir sekilde bulmustur, böylelikle mevcut bulus tamamlanmistir.
Dolayisiyla mevcut bulus, genel formül (I) ile temsil edilen bir bilesige, bir tuzuna, solvatina veya N-oksidine yönlendirilir: 701/ '~ / R21 grubu ile sübstitüe edilebilen C2-8 alkenil grubu, (3) 1 ila 5 R21 grubu ile sübstitüe edilebilen 02-8 alkinil grubu veya (4) C1-4 alkil grubu, Ci-4 haloalkil grubu, Ci-4 alkoksi grubu ve bir halojen atomundan olusan gruptan seçilen 1 ila 5 sübstitüent ile sübstitüe edilebilen C3-7 karbosikli temsil eder; R“, (1) halojen atomu, (2) OR22 (bu grupta R”, (1) hidrojen atomu, (2) C1-4 alkil grubu R24 sirasiyla ve bagimsiz olarak (1) hidrojen atomu veya (2) C1-4 alkil grubunu temsil eder) veya (4) bir okso grubunu temsil eder; R2, (1) hidrojen atomu, (2) Ci-4 alkil grubu veya (3) C1-4 haloalkil grubunu temsil eder; R4, (1) halojen atomu, (2) C1-4 alkil grubu veya (3) C1-4 haloalkil grubunu temsil eder; L, (1) bir bag, (2) asagidaki formül ile temsil edilen bir grup: R12 R1:: burada A, (1) bir bag veya (2) bir oksijen atomunu temsil eder; R12 ve R13 sirasiyla ve bagimsiz olarak (1) hidrojen atomu, (2) Ci-4 alkil grubu, (3) hidroksi grubu veya (4) NH2'yi temsil eder veya (5) R12 ve R”, eklendikleri karbon atomu ile birlikte 03-? karbosikl olusturabilir ve sag taraftaki ok, -CONR6R7, -802R8 veya -COOR9'a baglanir, alkil grubu ile sübstitüe edilebilen bir nitrojen atomunu temsil eder; R6 ve R7 sirasiyla ve bagimsiz olarak (1) hidrojen atomu, (2) C1-4 alkil grubu, (3) CI-4 haloalkil grubu, (4) hidroksi grubu, (5) -CONR -SOzR17'yi temsil eder veya R6 ve R7, eklendikleri nitrojen atomu ile birlikte bir hidroksi grubu ile sübstitüe edilebilen 4 ila 7 üyeli nitrojen içeren doymus heterosikli olusturabilir; R8, (1) C1-4 alkil grubu, (2) C1-4 haloalkil grubu veya (3) NR1°R11'i temsil eder; R9, (1) hidrojen atomu veya (2) C1-8 alkil grubunu temsil eder; R1° ve R11 sirasiyla ve bagimsiz olarak (1) hidrojen atomu, (2) C - SOzNR -SOzR17`yi temsil eder; halka 1, 5 ila 7 üyeli siklik bir grubu temsil eder; ila 7 üyeli siklik bir grubu temsil eder; R”, (1) C1-4 alkil grubu veya (2) 5 ila 7 üyeli siklik bir grubu temsil eder; temsil eder; M2, bir halojen atomu veya C1-4 haloalkil grubunu temsil eder; n, 1 ila 2 olan bir tamsayiyi temsil eder; m, 1 ila 2 olan birtamsayiyi temsil eder; p, 0 ila 5 olan bir tamsayiyi temsil eder; r, 0 ila 4 olan bir tamsayiyi temsil eder; t, 1 ila 4 olan bir tamsayiyi temsil eder; p, 2 veya daha fazla oldugunda birçok R3 grubu, ayni veya farkli olabilir; r, 2 veya daha fazla oldugunda birçok R4 grubu, ayni veya farkli olabilir ve t, 2 veya daha fazla oldugunda birçok R12 ve R13 grubu sirasiyla. ayni veya farkli olabilir.
Ayni zamanda genel formül (l) ile temsil edilen bilesigi, tuzunu, solvatini veya N- oksidini içeren farmasötik bir bilesim saglanir.
Bulus ayrica, vasküler daralma, fibrozis, respiratuar hastalik, arteriyoskleroz, periferik arter tikanikligi hastaligi, retinopati, glokom, yasa bagli maküler dejenerasyon, nefrit, diyabet, diyabetik komplikasyon, dislipidemi, hepatit, hepatik siroz, hepatik yetmezlik, nöropati, romatoid artrit, yara, agri, ürtiker, sistemik Iupus eritematozus (SLE) ve kanserden kaynaklanan bir hastaliktan seçilen 81P2 aracili bir hastaligin profilaksisinde ve/veya terapisinde kullanilmaya yönelik genel formül (l) ile temsil edilen bilesige, tuzu, solvati veya N-oksidine veya bunu içeren farmasötik bilesime yönlendirilir.
Mevcut bulusun tercih edilen düzenlemeleri, bagimli istemlerde verilir.
Mevcut bilesik, yüksek insan S1P2 antagonistik aktiviteye sahiptir ve bu nedenle vasküler daralma ve fibrozisten kaynaklanan hastaliklar gibi S1P2 aracili hastaliklarin terapisinde faydalidir.
BULUSUN GERÇEKLESTIRILMESINE YÖNELIK EN iYi YÖNTEM Mevcut bulus, asagida detayli olarak açiklanmaktadir.
Burada kullanilan halojen atomu, flor, klor, brom ve iyot anlamina gelir.
Burada kullanilan C1-8 alkil grubu, örnegin metil, etil, propil, bütil, pentil, hekzil, heptil, octyl, izopropil, izobütil, sec-bütil, tert-bütil, 1-metilbütil, 1-etilpropil, 1,1-dimetilpropil, dimetilbütil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2,3-dimetilbütil, 1-metilhekzil, 1- etilpentil, 2-etilpentil, 1-propilbütil, 2-metiI-3-hekzil, 1,2-dimetilpentil, 1,3-dimetilpentil, metilbütil, 1,1-dimetilpentil, 1,1,3-trimetilbütil, 1,1-dietilpropil, 2-metilhekzil, 3- metilhekzil, 4-metilhekzil, 5-metilhekzil, 3-etilpentil, 1-metilheptil, 2-metilheptil, 3- 1-propilpentil, 2-pr0pilpentil, 1,5-dimetilhekzil, 1-etiI-4-metilpentil, 1-propil-3-metilbütil, 1,1-dimetilhekzil, 1-etiI-1-metilpentil ve 1,1-dietilbütil gruplarini içerebilen lineer veya dallanmis Cl-8 alkil gruplarini içerebilir.
Burada kullanilan CI-4 alkil grubu, örnegin metil, etil, propil, bütil, izopropil, izobütil, sec- bütil ve tert-bütil gruplarini içerebilen lineer veya dallanmis C1-4 alkil gruplarini içerebilir.
Burada kullanilan CI-4 haloalkil grubu, florometil grubu, klorometil grubu, bromometil grubu, iyodometil grubu, diflorometil grubu, triflorometil grubu, 1-fl0roetil grubu, 2- floroetil grubu, 2-kl0roetil grubu, pentafloroetil grubu, 1-fl0ropropil grubu, 2-kloropropil grubu anlamina gelir.
Burada kullanilan C2-8 alkenil grubu, örnegin vinil, propenil, butenil, pentenil, hekzenil, hekzadienil, heptenil, heptadienil, oktenil, oktadienil, 2-metilpropen-1-il, 2-etil-1-buten- 1-il, 2-metilbuten-2-il ve 2-metilpenten-2-il gruplarini içerebilen lineer veya dallanmis 02-8 alkenil gruplarini içerebilir.
Burada kullanilan C2-4 alkenilen grubu, etenilen, propenilen ve bütenilen gruplarini içerebilir.
Burada kullanilan 02-8 alkinil grubu, örnegin etinil, propinil, bütinil, pentinil, hekzinil, hekzadiinil, heptinil, heptadiinil, oktinil, oktadiinil ve 3,3-dimetiI-1-butin-1-il gruplarini içerebilen lineer veya dallanmis C2-8 alkinil gruplarini içerebilir.
Burada kullanilan C1-4 alkoksi `grubu örnegin, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec-butoksi ve tert-butoksi gruplarini içerebilir.
Burada kullanilan C3-7 karbosikl, kismen veya tamamen doymus olabilen ve örnegin siklopropan, siklobütan, siklopentan, siklohekzan, sikloheptan, siklobuten, siklopenten, siklohekzan, siklohepten, siklobutadien, siklopentadien, siklohekzadien, sikloheptadien ve benzen halkalarini içerebilen 03-7 monosiklik karbosikl veya C3-7 karbosikl anlamina gelir.
Burada kullanilan C5-7 karbosikl, kismen veya tamamen doymus olabilen ve örnegin siklopentan, siklohekzan, sikloheptan, siklopenten, siklohekzen, siklohepten, siklopentadien, siklohekzadien, sikloheptadien ve benzen halkalarini içerebilen C5-7 monosiklik karbosikl veya 05-? karbosikl anlamina gelir.
Burada kullanildigi üzere 4 ila 7 üyeli nitrojen Içeren doymus heterosikl, bir oksijen atomu, nitrojen atomu ve sülfür atomu içeren ve kaçinilmaz olarak bir veya birkaç nitrojen atomu içeren kismen veya tamamen doymus 4 ila 7 üyeli monosiklik heterosikllere refere eder. Örnegin azetidin, pirolin, pirolidin, imidazolin, imidazolidin, triazolin, triazolidin, tetrazolin, tetrazolidin, pirazolin, pirazolidin, dihidropiridin, tetrahidropiridin, piperidin, dihidropirazin, tetrahidropirazin, piperazin, dihidropirimidin, tetrahidropirimidin, perhidropirimidin, dihidropiridazin, tetrahidropiridazin, perhidropiridazin, dihidroazepin, tetrahidroazepin, perhidroazepin, dihidrodiazepin, tetrahidrodiazepin, perhidrodiazepin, dihidrooksazol, tetrahidrooksazol (oksazolidin), dihidroizooksazol, tetrahidroizooksazol (izooksazolidin), dihidrotiyazol, tetrahidrotiyazol (tiyazolidin), dihidroizotiyazol, tetrahidroizotiyazol (izotiyazolidin), dihidrofurazan, tetrahidrofurazan, dihidrooksadiazol, tetrahidrooksadiazol (oksadiazolidin), dihidrooksazin, tetrahidrooksazin, dihidrooksadiazin, tetrahidrooksadiazin, dihidrooksazepin, tetrahidrooksazepin, perhidrooksazepin, dihidrooksadiazepin, tetrahidrooksadiazepin, perhidrooksadiazepin, dihidrotiyadiazol, tetrahidrotiyadiazol (tiyadiazolidin), dihidrotiyazin, tetrahidrotiyazin, dihidrotiyadiazin, tetrahidrotiyadiazin, dihidrotiyazepin, tetrahidrotiyazepin, perhidrotiyazepin, dihidrotiyadiazepin, tetrahidrotiyadiazepin, perhidrotiyadiazepin, morfolin ve tiyomorfolin halkalarindan bahsedilebilir.
Burada kullanildigi üzere 5 ila 7 üyeli siklik grup, 05-? karbosikl ve 5 ila 7 üyeli heterosikl anlamina gelir. 05-?' karbosikl yukaridaki ile ayni anlama sahiptir ve 5 ila 7 üyeli heterosikl, 5 ila 7 üyeli doymamis heterosiklleri ve 5 ila 7 üyeli doymus heterosiklleri içerebilir. 5 ila 7 üyeli heterosikller örnegin pirolin, pirolidin, imidazolin, imidazolidin, triazolin, triazolidin, tetrazolin, tetrazolidin. pirazolin, pirazolidin, dihidropiridin, tetrahidropiridin, piperidin, dihidropirazin, tetrahidropirazin, piperazin, dihidropirimidin, tetrahidropirimidin, perhidropirimidin, dihidropiridazin, tetrahidropiridazin, perhidropiridazin, dihidroazepin, tetrahidroazepin, perhidroazepin, dihidrodiazepin, tetrahidrodiazepin, perhidrodiazepin, dihidrofuran, tetrahidrofuran, dihidropiran, tetrahidropiran, dihidrooksepin, tetrahidrooksepin, perhidrooksepin, dihidrotiyofen, tetrahidrotiyofen, dihidrotiyopiran, tetrahidrotiyopiran, dihidrotiyepin, tetrahidrotiyepin, perhidrotiyepin, dihidrooksazol, tetrahidrooksazol (oksazolidin), dihidroizooksazole, tetrahidroizooksazol (izooksazolidin), dihidrotiyazol, tetrahidrotiyazol (tiyazolidin), dihidroizotiyazol, tetrahidroizotiyazol (izotiyazolidin), dihidrofurazan, tetrahidrofurazan, dihidrooksadiazol, tetrahidrooksadiazol (oksadiazolidin), dihidrooksazin, tetrahidrooksazin, dihidrooksadiazin, tetrahidrooksadiazin, dihidrooksazepin, tetrahidrooksazepin, perhidrooksazepin, dihidrooksadiazepin, tetrahidrooksadiazepin, perhidrooksadiazepin, dihidrotiyadiazol, tetrahidrotiyadiazol (tiyadiazolidin), dihidrotiyazin, tetrahidrotiyazin, dihidrotiyadiazin, tetrahidrotiyadiazin, dihidrotiyazepin, tetrahidrotiyazepin, perhidrotiyazepin, dihidrotiyadiazepin, tetrahidrotiyadiazepin, perhidrotiyadiazepie. morfolin, tiyomorfolin, oksatiyan, dioksolan, dioksan, ditiyolan, ditiyan, pirol, imidazol, triazoli tetrazol, pirazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, azepin, diazepin, furan, piran, oksepin, tiyofen, tiyopiran, tiyepin, oksazol, izooksazol, tiyazol, izotiyazol, furazan, oksadiazol, oksazin, oksadiazin, oksazepin, oksadiazepin, tiyadiazol, tiyazin, tiyadiazin, tiyazepin ve tiyadiazepin halkalarini içerebilir.
Mevcut bulusta R1 tercihen, 1 ila 5 R21 grubu ile sübstitüe edilebilen C1-8 alkil grubu veya Ci -4 alkil grubu, C1-4 haloalkil grubu, CI-4 alkoksi grubu ve halojen atomundan olusan gruptan seçilen 1 ila 5 sübstitüent ile sübstitüe edilebilen 05-?' karbosikl ve daha çok tercih edildigi üzere dallanmis C1-8 alkil grubu veya halojen atomu ve triflorometil grubu ile sübstitüe edilebilen bir siklopentan, siklohekzan veya benzen halkasidir.
Dallanmis 01-8 alkil grubu tercihen, bir izopropil, izobütili 2-etilbütil, 2-metilpentil veya 3-metilpentil grubudur.
Mevcut bulusta R21 tercihen, bir flor atomudur.
Mevcut bulusta R2 tercihen, bir hidrojen atomudur.
Mevcut bulusta R3 tercihen, -L-CONR6R7, -L-SOzR8 veya -L-COORg'dur.
Mevcut bulusta M1 tercihen, -0- veya -C(O)O-'dur.
Mevcut bulusta M2 tercihen, bir flor atomu, klor atomu veya CI-4 haloalkil grubu, daha çok tercih edildigi üzere C1-4 haloalkil grubudur ve CI-4 haloalkil grubu tercihen, florometil grubu, diflorometil grubu veya triflorometil grubudur.
Mevcut bulusta halka 1 tercihen bir benzeri, piridazin, pirimidin, pirazin, piridin veya siklohekzan halkasi ve daha çok tercih edildigi üzere bir benzen halkasidir.
Mevcut bulusta genel formül (I) ile temsil edilen bilesik tercihen, genel formül (H) ile temsil edilen bir bilesiktir: (R3), burada tüm semboller, yukaridaki ile ayni anlama sahiptir. Genel formülde (I-1) R2 tercihen bir hidrojen atomudur; R3 tercihen, -L-CONR5R7, -L-802R8 veya -L-COOR9 ve daha çok tercih edildigi üzere -L-CONR5R70r -L-COOR9`dur; M2 tercihen florometil grubu, diflorometil grubu veya triflorometil grubudur ve daha çok tercih edildigi üzere triflorometil grubudur; halka 1 tercihen benzen, piridin veya siklohekzan halkasidir ve halka 1 daha çok tercih edildigi üzere bir benzen halkasidir.
Mevcut bulusta genel formül (I) ile temsil edilen bilesik tercihen, genel formül (H) ile temsil edilen bir bilesiktir: R1-1x/c/vm ?2 (R4), 11/ 1/ (R3), burada tüm semboller, yukaridaki ile ayni anlama sahiptir. Genel formülde (I-1) R2 tercihen, bir hidrojen atomudur; R3 tercihen, -L-CONR6R7, -L-SOzR8 veya -L-COOR9 ve daha çok tercih edildigi üzere -L-CONRGR7 veya -L-COOR9'dur; M2 tercihen, Cl-4 haloalkil grubudur; C1-4 haloalkil grubu daha çok tercih edildigi üzere bir florometil grubu, diflorometil grubu veya triflorometil grubudur; halka 1 tercihen, benzen, piridin veya siklohekzan halkasidir ve daha çok tercih edildigi üzere bir benzen halkasidir.
Mevcut bulusta Örneklerde açiklanan bilesikler daha çok tercih edilir ve özellikle 4- siklopentiI-4-hidroksi-N-[3-{4-[(metilsülfoniI)karbamoiI]ph enoksi}-5-(trifl0rometiI)feniI]-1- piperidin karboksamid veya 1-{4-[3-{[(3-siklohekziI-3-hidroksi-1-pirolidinil)karb0nil]amin o}-5-(triflorometiI)fenoksi]fenil}siklopentankarboksilik asit tercih edilir.
Mevcut bulus, aksi özellikle belirtilmedikçe tüm izomerleri kapsar. Örnegin alkil grubu, lineer ve dallanmis gruplari içerir. Ayrica mevcut bulus, çift baglar, halkalar ve yogusmus halkalara yönelik geometrik izomerler (E-formlari, Z-formlari, cis formlari ve trans formlari) asimetrik karbon atomlarindan kaynaklanan optik izomerler (R ve S formlari, oi ve B konfigürasyonlari, enantiyomerler ve diastereomerler), optik rotasyon aktivitesine sahip optik olarak aktif maddeler (D, L, d ve I formlari), kromatografi ile ayrilabilen polar maddeler (yüksek polariteli maddeler ve düsük polariteli maddeler), denge bilesikleri, rotamerler, rastgele oranlardaki karisimlari ve rasemik karisimlari Mevcut bulusa göre optik izomerler, sadece %100 safliga sahip olanlari degil ayni zamanda diger optik izomerleri %50'den az içerenleri içerebilir.
Mevcut bulusta aksi özellikle belirtilmedikçe asagidaki sembol: bagin, kagit düzleminden asagi çikinti yaptigini (yani o konfigürasyon) gösterir, asagidaki sembol: Bagin, kagit düzleminin üzerine çikinti yaptigini (yani [3 konfigürasyon) gösterir ve asagidaki sembol: bagin, teknikte uzman bir kisi için anlasilir oldugu üzere 0( konfigürasyon, ß konfigürasyon veya bu konfigürasyonlarin rastgele oranlardaki karisimi oldugunu gösterir.
Genel formül (I) ile temsil edilen bilesik iyi bilinen bir yöntemle tuza dönüstürülür. Tuz tercihen suda çözülebilirdir. Uygun tuzlar alkali metal (örnegin potasyum veya sodyum) tuzlari, toprak alkali metal (örnegin kalsiyum veya magnezyum) tuzlari, amonyum tuzlari, farmasötik olarak kabul edilebilir organik amin (örnegin tetrametilamonyum, trietilamin, metilamin, dimetilamin, siklopentilamin, benzilamin, fenetilamin, piperidin, monoetanolamin, dietanolamin, tris(hidroksimetil)amin0metan, Iisin, arginin veya N- metiI-D-glukamin) tuzlar veya asit katki tuzlari (inorganik asit tuzlari (örnegin hidrokloridler, hidrobromidler, hidroiyodidler, sülfatlar, fosfatlar veya nitratlar), organik asit tuzlarini (örnegin asetatlar, trifloroasetatlar, Iaktatlar, tartaratlar, oksalatlar, fumaratlar, maleatlar, benzoatlar, sitratlar, metan sülfonatlar, etan sülfonatlar, benzen sülfonatlar, tolüen sülfonatlar, Izetionatlar, glukuronatlar veya glukonatlar) içerebilir.
Genel formül (I) ile temsil edilen bilesik ve bunun tuzu bir solvata da dönüstürülebilir.
Solvat tercihen düsük toksisiteye sahiptir ve suda çözünebilir. Uygun solvatlar, örnegin su ve alkollü solventler (örnegin etanol) içerebilir.
Genel formül (I) ile temsil edilen bilesigin N-oksidi. yukarida açiklandigi üzere nitrojen atomunun okside edildigi genel formül (I) ile temsil edilen bilesige refere eder. Genel formül (I) ile temsil edilen bilesigin N-oksidi ayni zamanda, alkali (toprak alkali) metal tuzu, amonyum tuzu, organik amin tuzu ve ilave asit tuzu olabilir. Genel formül (I) ile temsil edilen bilesik, bir izotop (örnegin Mevcut bilesik, iyi bilinen yöntemler, örnegin Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition'da (Richard C. Larook, John Wiley & Sons Inc, 1999) açiklanan yöntem veya uygun modifikasyonlar ve kombinasyonlar ile Örneklerde açiklanan yöntem ile üretilebilir.
R2'nin bir hidrojen atomu ve M1'in bir oksijen atomu oldugu genel formülün (I) bilesigi, diger bir deyisle genel formül (I-A) ile temsil edilen bilesik, reaksiyon semasi 1 ile asagidaki sekilde üretilebilir: (R3), burada tüm semboller, yukaridaki ile ayni anlama dahiptir: Reakslyon Semasi 1 0 N. . MI (Rita J 2 `î"\/ "n / (A) halim mn NO; \ ;"033), k.)`\(RI)p H HQ pat/"51)" a M3 T"N^\ 'M2 tipki** (nm: Y Y / i %1?" o 1 , 7._xî \. .; (R4), V' Reakno* 3 haim' ReaGiyon :1 ("A) 1 ) “ßu“, mi,, burada T, karbonil grubuna (örnegin 2,2,2-trikl0roet0ksikarb0nil (Troc) grubu, fenoksikarbonil grubu ve p-nitrofenoksikarbonil grubu) sahip amino grubunun koruma grubunu temsil eder; X1, bir halojen atomunu temsil eder ve diger semboller, yukaridaki ile ayni anlama sahiptir.
Reaksiyon adim formülünde (1), reaksiyon (1), genel formül (A) ile temsil edilen bilesik ve genel formül (ll) ile temsil edilen bilesik arasinda bir eterifikasyon reaksiyonu olarak gerçeklestirilebilir. Bu eterifikasyon reaksiyonu iyi bilinir ve örnegin bir alkali metal hidroksidin (sodyum hidroksid, potasyum hidroksid, Iityum hidroksid), bir alkali metal hidridin (sodyum hidrid), bir toprak alkali metal hidroksidin (baryum hidroksid, kalsiyum hidroksid), bir fosfat (bir potasyum fosfat) veya bir karbonat (sezyum karbonat, sodyum karbonat, potasyum karbonat) veya bunun bir sulu çözeltisinin veya bunun bir karisiminin varliginda, bir organik solventte (N,N-dimetilasetamid, N,N- dimetilformamid, dimetil sülfoksit, kloroform, diklorometan, dietil eter, tetrahidrofuran, metil t-bütil eter) ve 0 ila 100°C sicaklikta geçeklestirilir.
Reaksiyon adim formülünde (1), reaksiyon (2), genel formül (B) ile temsil edilen bilesigin nitro grubunun indirgeme reaksiyonu olarak gerçeklestirilebilir. Genel formül (B) ile temsil edilen bilesigin nitro grubunun indirgenme reaksiyonu iyi bilinir ve örnegin asagida açiklanan yöntemlerle gerçeklestirilir. (1) Reaksiyon, örnegin, bir hidrojenasyon katalistinin (paladyum-karbon, paladyum karasi, paladium, paladyum hidroksid, platinyum dioksid, platinyum- karbon, nikel, Raney nikeli, rutenyum klorid) varliginda, bir asitin (hidrokllorik asit, sülfürük asit, hipoklorüs asit, borik asit, oksalik asit, tetrafloroborik asit, asetik asit, p-toluen sülfonik asit, oksalik asit, trifloroasetik asit, formik asit) varliginda veya yoklugunda, bir solventte [eterler (tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksetan, dietil eter), alkoller (metanol, etanol), benzenler (benzen, tolüen), ketonlar (aseton, metil etiyl keton), nitriller (asetonitril), amidler (dimetilformamid), su, etil asetat, asetik asit veya yukaridakilerden iki veya daha fazlasini içeren karisik solventler], normal veya artirilmis basinçli bir hidrojen atmosferinde, amonyum formatin veya hidrazinin varliginda ve 0 ila 200°C sicaklikta gerçeklestirilir. (2) Reaksiyon, örnegin, bir asitin (hidroklorik asit, hidrobromik asit, amonyum klorid, asetik asit, amonyum format) varliginda veya yoklugunda, bir su ile karisan bir solventte (etanol, metanol, tetrahidrofuran ve benzeri), 0 ila 150°C sicaklikta bir metal reaktifi (örnegin çinko demir, kalay, kalay klorür, demir klorür, samaryum, indiyum veya sodyum borohidrid-nikel klorür) kullanarak gerçeklesti rilir.
Reaksiyon adim formülünde (1), reaksiyon (3) iyi bilinir ve genel formül (C) ile temsil edilen bilesik ve genel formül (IlI) ile temsil edilen bilesik ile, örnegin, bir bazin (piridin, trietilamin, dimetilanilim, dimetilaminopiridin, diizopropiletilamin) varliginda genel formül (III) ile temsil edilen bilesigin genel formül (C) ile temsil edilen bilesik ile bir organik solventte (kloroform, diklorometan, dietil eter, tetrahidrofuran) 0 ila 40°C arasindaki oda sicakliginda reaksiyonuyla gerçeklestirilir. Genel formül (III) ile temsil edilen bilesik, bir organik solventte (etil asetat, dioksan, tetrahidrofuran), bir alkali sulu solüsyon (sodyum hidrojen karbonat solüsyonu, sodyum hidroksid solüsyonu) kullanarak 0 ila 40°C sicaklikta formül (C) ile reaksiyona tabi tutulabilir.
Reaksiyon adim formülünde (1), reaksiyon (4) iyi bilinir ve genel formül (D) ile temsil edilen bilesik ve genel formül (IV) ile temsil edilen bilesik ile, örnegin bir bazin (piridin, trietilamin, dimetilanilim, dimetilaminopiridin, diizopropiletilamin) varliginda, genel formül (D) ile temsil edilen bilesik ile genel formül (IV) ile temsil edilen bilesigin, bir organik solventte (N,N-dimetilasetamid, kloroform, dikllorometan, dietil ether, tetrahidrofuran) 0°C ila reflüks sicakliginda reaksiyonuyla gerçeklestirilir.
Reaksiyon adim formülünde (1), formül ile temsil edilen bilesik koruma grubuna sahip oldugunda, örnegin, R3 korundugunda, gerekirse korumasiz birakma reaksiyonu gerçeklestirilebilir. Koruma gruplarinin korumasiz birakma reaksiyonu iyi bilinir ve örnegin, (1) alkali hidroliz ile korumasiz birakma reaksiyonu, (2) asitik kosullar altinda korumasiz birakma reaksiyonu, (3) hidroliz ile korumasiz birakma reaksiyonu, (4) silil gruplarin korumasiz birakma reaksiyonu, (5) bir metal kullanan korumasiz birakma reaksiyonu, (6) bir metal kompleksi kullanan korumasiz birakma reaksiyonu içerebilen asagidaki yöntemlerle gerçeklestirilebilir.
Bu yöntemler özellikle asagida açiklanmistir. (1) Alkalin hidrolizi ile korumasiz birakma reaksiyonu, örnegin, bir organik solventte (örnegin metanol, tetrahidrofuran ve dioksan), 0 ila 40°C sicaklikta bir alkali metal hidroksid (örnegin sodyum hidroksid, potasyum hidroksid and Iityum hidroksid), bir toprak alkali metal hidroksid (örnegin baryum hidroksid ve kalsiyum hidroksid) veya bir karbonat (örnegin sodyum karbonat ve potasyum karbonat) veya bunun bir sulu solüsyonu veya bunun bir karisimini kullanarak gerçeklestirilir. (2) Asitik kosullar altinda korumasiz birakma reaksiyonu, örnegin bir organik solventte (örnegin diklorometan, kloroform, dioksan, etil asetat, metanol, izopropil alkol, tetrahidrofuran ve anisol) ve bir organik asitte (örnegin asetik asit, trifloroasetik asit, metanesulfonik asit ve p-tosilik asit) veya bir inorganik asitte (örnegin hidroklorik asit ve sülfürik asit) veya bunun bir karisiminda (örnegin hidrojen bromId/asetik asit) 2,2,2-triflor0etanol varliginda veya yoklugunda 0 ila 100°C sicaklikta gerçeklestirilir. (3) Hidroliz ile korumasiz birakma reaksiyonu, örnegin, bir solventte (örnegin eterler (örnegin tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksetan ve dietil eter), alkoller (örnegin metanol ve etanol), benzenler (örnegin benzeri ve toluen), ketonlar (örnegin aseton ve metil etil keton), nitriller (örnegin benzen ve toluen), amidler (örnegin N,N-dimetilf0rmamid), su, etil asetat, asetik asit veya yukaridakilerden iki veya daha fazlasinin karisik solventleri), bir katalistin (paladyum-karbon, paladyum karasi, paladyum hidroksid-karbon, platin oksit ve Raney nikeli), normal veya artirilmis basinçli bir hidrojen atomosferinde veya amonyum formatin varliginda 0 ila 200°C sicaklikta gerçeklestirilir. (4) Silil gruplari korumasiz birakma reaksiyonu, örnegin su ile karisabilen bir organik solventte (örnegin tetrahidrofuran ve asetonitril), tetrabutilamonyum florid kullanarak 0 ila 40°C sicaklikta gerçeklestirilir. Alternatif olarak, reaksiyon, örnegin bir organik asitte (örnegin asetik asit, trifloroasetik asit, metansulfonik asit ve p-tosilik asit) veya bir inorganik asitte (örnegin hidroklorik asit ve sülfürik asitte) veya bunun bir karisiminda (örnegin hidrojen bromid/asetik asit) -10 ila 100°C sicaklikta gerçeklestirilir. (5) Bir metal kullanarak korumasiz birakma reaksiyonu, örnegin bir asitik solventte (örnegin asetik asit, 4.2 ila 7.2 pH degerine sahip tampon veya bunun tetrahidrofuran gibi bir organik solvent ile karisimi) çinko tozu varliginda ultrasonik uygulamayla, gerekirse, 0 ila 40°C sicaklikta gerçeklestirilir. (6) Bir metal kullanarak korumasiz birakma reaksiyonu örnegin, bir yakalama reaktifinin (örnegin tribütiltin hidrid, trietilsilan, dimedon, morfolin, dietilamin ve pirolidin) varliginda, bir organik asitin (örnegin asetik asit, formik asit ve 2- etileksanoik asit) ve/veya bir organik asit tuzunun (örnegin sodyum 2- etileksanoat ve potasyum 2-etileksan0at) varliginda, bir fosfin reaktifinin (örnegin trifenilfosfin) varliginda veya yoklugunda, bir organik solventte (örnegin diklorometan, N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, etil asetat, asetonitril, dioksan ve etanol), su veya bunun karisik bir solventinde bir metal kompleks (örnegin tetrakis trifenilfosfin paladyum (O), bis(trifenilfosfin)paladyum (II) diklorid, paladyum (II) asetat ve tris(trifenilfosfin)rodyum (l) klorid) kullanarak 0 ila 40°C sicaklikta gerçeklestirilir.
Alternatif olarak, korumasiz birakma reaksiyonu örnegin, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999`da açiklanan yöntemle gerçeklestirilebilir.
Hidroksi grubunun koruma grubu örnegin, bir metil grubu, bir tritil grubu. bir metoksimetil (MOM) grubu, bir 1-etoksietil (EE) grubu, bir metoksietoksimetil (MEM) grubu, bir 2-tetrahidr0piranil (THP) grubu, trimetilsilil (TMS) grubu, trietilsilil (TES) grubu, bir t-butildimetilsilil (TBDMS) grubu, bir t-butildifenilsilil (TBDPS) grubu, bir asetil (Ac) grubu, bir pivaloil grubu, bir benzoil grubu, bir benzil (Bn) grubu, bir p- metoksibenzil grubu, bir aliloksikarbonil (Alloc) grubu ve bir 2,2,2-triklor0etoksikarbonil (Troc) grubu içerebilir.
Bir amino grubun koruma grubu örnegin, bir benziloksikarbonil grubu, bir t- butoksikarbonil grubu, bir aliloksikarbonil (Alloc) grubu, bir 1-metiI-1-(4- bifenil)etoksikarbonil (Bpoc) grubu, bir trifluoroasetil grubu, bir 9-fl0renilmetoksikarbonil grubu, bir benzil (Bn) grubu, bir p-metoksibenzil grubu, bir benziloksimetil (BOM) grubu, ve 2-(trimetilsill)etoksimetil (SEM) grubu içerebilir.
Bir hidroksi grubun koruma grubu kolaylikla ve selektif olarak ortadan kaldirilabildigi için özellikle yukarida belirtilenlerle sinirli degildir. Örnegin, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999'da çiklananlar kullanilabilir.
Burada açiklanan reaksiyonlarda, genel formül (A), (II), (III) ve (IV) ile temsil edilen bilesikler gibi baslangiç materyalleri olarak kullanilan bilesikler iyi bilinir veya iyi bilinen yöntemlere göre kolaylikla üretilebilir.
Burada açiklanan reaksiyonlarda, isitmaya eslik eden reaksiyonlar teknikte uzman bir kisiye göre, bir su banyosu, bir yag banyosu, bir kum banyosu veya bir mikro dalga ile gerçeklesti rilebilir.
Burada açiklanan reaksiyonlarda, bir yüksek moleküler polimerde (örnegin polistiren, poliakrilamid, polipropilen ve polietilen glikol) immobilize olan bir kati faz immobilize reaktifi kullanilabilir.
Burada açiklanan reaksiyonlarda, reaksiyon ürünleri normal veya azaltilmis basinçta distilasyon, yüksek performansli sivi kromatografisi gibi klasik pürifikasyon araçlarina göre silika jel veya magnezyum silikat, ince katman kromatografisi, iyon degisimi reçineleri, tutucu reçineler veya kolon kromatografisi veya yikama ve yeniden kristalizasyon kullanarak saflastirilabilir. Pürifikasyon her reaksiyondan ve birkaç reaksiyon sonra gerçeklestirilebilir.
Mevcut bilesik yeterince düsük toksisiteye sahiptir ve bu yüzden güvenle bir ilaç olarak kullanilabilir.
Mevcut bulus bilesigi, S antagonistik aktiviteye sahiptir ve bu nedenle S1P2-aracili bir hastaliga yönelik profilaktik ve/veya terapötik ajan olarak faydalidir.
S1P2-aracili hastalik, vasküler daralma, fibrozis, respiratuar hastalik, arteriyoskleroz, periferik arter tikanikligi hastaligi, retinopati, glokom, yasa bagli maküler dejenerasyon, nefrit, diyabet, diyabetik komplikasyon (diyabetik retinopati ve diyabetik nefropati de dahil), dislipidemi, hepatit, hepatik siroz, hepatik yetmezlik (alkolik olmayan steatohepatit, alkolik steatohepatit ve viral hepatit de dahil), nöropati, romatoid artrit, yara, agri, ürtiker, sistemik Iupus eritematozus (SLE) ve kanseri içerir.
Mevcut bulusta vasküler daralmadan kaynaklanan hastalik, serebral vazospastik hastalik, kardiyak vazospastik hastalik, koroner vazospastik hastalik, hipertansiyon, pulmoner hipertansiyon, miyokard enfarktüsü, anjina, aritmi, atriyel fibrilasyon, portal hipertansiyon, varis, assit, splenomegali, hepatik ensefalopati, iskemi-reperfüzyon hasarini içerebilir.
Burada kullanildigi üzere fibrozis, pulmoner fibrozis, hepatik fibrozis, böbrek fibrozisi, miyokard fibrozisi, Cilt fibrozisini içerebilir.
Burada kullanilan respiratuar hastalik, bronsiyal astim, akut akciger yaralanmasi, sepsis, kronik obstrüktif akciger hastaligini içerebilir.
Mevcut bulusta varis, özofageal varis, mide varisi, duodenal varis, enterik varis, kolonik varis, rektal varisi içerebilir.
Mevcut bilesik, portal basinci düsürebilir ve bu nedenle, portal hipertansiyona yönelik profilaktik ve/veya terapötik ajan olarak ve portal hipertansiyon ile iliskili özofageal varisten kaynaklanan primer veya sekonder kanamaya yönelik profilaktik bir ajan olarak kullanilabilir.
Mevcut bilesik, portal basinci kalici olarak düsürebilir ve bu nedenle günde bir kez uygulama ile portal hipertansiyonun profilaktik ve/veya terapötik etkisini gösterebilir.
Mevcut bilesik asagidakileri yapmak amaciyla bir konkomitan ilaç olarak uygulanacak sekilde baska bir ilaç ile birlestirilebilir: 1) mevcut bilesigin profilaktik ve/veya terapötik etkisini tamamlama ve/veya gelistirme; 2) mevcut bilesigin kinetigini ve alimini iyilestirme ve dozajini azaltma; ve/veya 3) mevcut bilesigin yan etkisini artirma.
Mevcut bilesigin konkomitan ilaci ve baska bir ilaç her iki bileseni bir formülasyonda içeren kombine bir ajan olarak veya ayri ayri uygulanabilir. Bu ayri uygulama eszamanli uygulamayi ve sirali uygulamayi içerebilir. Sirali uygulama baska bir ilaçtan önce mevcut bilesigin uygulanmasini ve mevcut bilesikten önce baska bir ilacin uygulanmasini içerebilir. Bilesenlerin uygulanma sekilleri ayni veya farkli olabilir.
Konkomitan ilaç, mevcut ilacin profilaktik ve/veya terapötik etkisi tamamlandigi ve/veya gelistirildigi sürece sinirlama olmadan her hastalik için profilaktik ve/veya terapötik etki gösterebilir.
Vasküler daralmadan kaynaklanan mevcut bilesigin profilaktik ve/veya terapötik etkisini tamamlama ve/veya gelistirmeye yönelik kullanilan baska bir ilaç, örnegin kalsiyum antagonistleri, trombolitik ajanlar, tromboksan sentaz inhibitörleri, endotelin antagonistleri, antioksidanlar, radikal tutucular, PARP inhibitörleri, astrosit islevini iyilestirme ajanlari, Rho kinaz inhibitörleri, anjiyotensin lI antagonistler, anjiyotensin- dönüstürme enzim inhibitörleri, enzim inhibitörleri, diüretik ajanlar, fosfodiesteraz (PDE) 4 inhibitörleri, prostaglandinler (bundan böyle PG veya PG'Ier olarak kisaltilir), aldosteron antagonistler, endotelin antagonistler, prostasilin formülasyonlari, nitratlari, ß-bloke edicileri, vazodilatörleri içerebilir.
Fibrosize yönelik mevcut bilesigin profilaktik ve/veya terapötik etkisinin tamamlanmasi ve/veya gelistirilmesi için kullanilan baska bir ilaç, örnegin steroidleri, immünosüpresanlar, TGF-ß inhibitörleri, PDE5 inhibitörleri ve benzerlerini içerebilir.
Solunum hastaligina yönelik mevcut bilesigin profilaktik ve/veya terapötik etkisinin tamamlanmasi ve/veya gelistirilmesi için kullanilan baska bir ilaç, örnegin, PDE4 inhibitörleri, steroidleri, ß-agonistleri, Iökotrien alici antagonistleri, trombolsan sentaz inhibitörleri, tromboksan A2 reseptör antagonistleri, araci salim baskilama ajanlari, antihistaminleri, ksanthin türevleri, antikolinerjik ajanlar, sitokin inhibitörleri, PG'Ieri, forskolin formülasyonlari, elastaz inhibitörleri, metaloprotaz inhibitörleri, ekspektoranlari, antibiyotikleri içerebilir.
Kalsiyum antagonistleri örnegin, nifedipin, benidipin hidrokloridi, diltiazem hidrokloridi, verapamil hidrokloridi, nisoldipini, nitrendipini, bepridil hidrokloridi, amlodipin besilati, alteplazi, ürokinazi, tisokinazi, nasaruplazi, nateplazi, doku plasminojen aktivatörü, pamiteplazi, monteplazi içerebilir. Tromboksan sentaz inhibitörleri örnegin, ozagrel hidrokloridi, imitrodast sodyumu içerebilir. Radikal tutucular, örnegin Radicut'u içerebilir. PARP inhibitörleri örnegin, 3-amin0benzamid, 1,3,7-trimetilksantini, PD- Astrosit fonksiyonu iyilestirme ajanlari örnegin, ONO-2506'yi içerebilir.
Rho kinaz inhibitörleri örnegin fasudil hidrokloridi içerebilir.
Anjiotensin II antagonistleri örnegin, Iosartan, kandesartan, valsartan, irbesartan, olmesartan, telmisartani içerebilir.
Anjiyotensin dönüstürme enzimi inhibitörleri örnegin, Iasepril, imidapril hidrokloridi, kinapril hidrokloridi, temokapril hirokloridi, delapril hidrokloridi, benazepril hidrokloridi, kaptopril, trandolapril, perindopril erbümin, enalapril maleat, Iisinoprili içerebilir.
Diüretik ajanlar örnegin, mannitol, furosemid, asetazolamid, diklorofenamid, triklormetiazi, mefrusid, spironolakton, aminofilini içerebilir. 4396, lC-485'I içerebilir.
Prostaglandinler (PG'ler) örnegin, PG reseptör agonistleri, PG reseptör antagonistlerini içerebilir.
PG reseptör örnegin, PGE reseptörleri (EP1, EP2, EP3 ve EP4), PGD reseptörleri (DP ve CRTH2), bir PGF reseptörü (FP), bir PGI reseptörü (IP), bir tromboksan reseptörünü (TP) içerebilir.
Aldosteron antagonistleri örnegin, drospirenon, metirapon, kanrenoat potasyum, kanrenon, eplerenon, ZK-91587'yi içerebilir.
Prostasilin formülasyonlari örnegin, treprostinil sodyum, epoprostenol sodyum, beraprost sodyumu içerebilir.
Nitratlar örnegin, amil nitrit, nitrogliserin, izosorbid dinitrati içerebilir. ß-bloke ediciler örnegin, alprenolol hidroklorid, bupranolol hidroklorid, bufetolol hidroklorid, oksiprenolol hidroklorid, atenolol, bisoprolol fumarat, betaksolol hidroklorid, bevantolol hidroklorid, metoprolol tartarat, asebutolol hidroklorid, seliprolol hidroklorid, nipradilol, tilisolol hidroklorid, nadorol, propranolol hidroklorid, indenolol hidroklorid, karteolol hidroklorid, pindolol, bunitrolol hidroklorid, Iandiolol hidroklorid, esmolol hidroklorid, arotinolol hidroklorid, karvedilol, timolol maleati içerebilir.
Vazodilatörler örnegin, diltiazem hidroklorid, trimetazidin hidroklorid, dipiridamol, etanofen hidroklorid, dilazep hidroklorid, trapidil, nikorandili içerebilir.
Steroidler oral uygulama veya enjeksiyona yönelik ajanlar olarak örnegin kortizon asetat, hidrokortizon, hidrokortizon sodyum fosfat, hidrokortizon sodyum süksinat, fludrokortizon asetat, prednisolon, prednisolon asetat, prednisolon sodyum süksinat, prednisolon bütilasetat, prednisolon sodyum fosfat, halopredon asetat, metilprednisolon, metilprednisolon asetat, metilprednisolon sodyum süksinat, triamsinolon, triamsinolon diasetat, triamsinolon asetonid, deksametason, deksametason asetat, deksamethason sodyum fosfat, deksametason palmitat, parametason asetat, betametasonu içerebilir. Inhalasyon steroidleri örnegin, beklometason propionat, flutisason propionati. budesonid, flunisolid, triamsinolon. ST- 126P, siklesonid, deksametason palomitionat, mometason furonat, prasteron sulfonat, deflazakort, metilprednisolon sleptanat, metilprednisolon sodyum süksinati içerebilir.
Immünosüpresanlar örnegin, azatioprin, mizoribin, metotreksat, miyosofenolat mofetil, siklofosfamid, siklosporin A, takrolimus, sirolimus, everolimus, prednisolon, metilprednisolon, ortoklon OKT3, anti-human Iimfosit globülin, deokspergualin içerebilir.
PDE5 inhibitörleri örnegin sildenafil, tadalafil, vardenafil, udenafili içerebilir.
B agonistleri örnegin, fenoterol hidrobromid, salbutamol sulfat, terbutalin sulfat, formoterol fumarat, salmeterol ksinafoat, izoproterenol sülfat, orciprenalin sülfat, klorprenalin sülfat, epinefrin, trimetokinol hidroklorid, heksoprenalin sülfat, prokaterol hidroklorid, tulobuterol hidroklorid, tulobuterol, pirbuterol hidroklorid, klenbuterol hidroklorid, mabuterol hidroklorid, ritodrin hidroklorid, bambuterol, dopeksamin Leukotrien reseptörü antagonistleri örnegin, pranlukast hidrati, montelukast, zafirlukast, seratrodasti içerebilir.
Tromboksan A2 reseptörü antagonistleri örnegin, seratrodast, ramatroban, domitroban kalsiyum hidrati içerebilir.
Araci salimini baskilama ajanlari örnegin, tranilast, kromolin sodyum, amileksanoks, repirinast, ibudilast, tazanolast, pemirolast potasyumu içerebilir.
Antihistaminler örnegin, ketotifen fumarat, mekitazin, azelastin hidroklorid, oksatomid, terfenadin, emedastin fumarat, epinastin hidroklorid, astemizol, ebastin, setirizin hidroklorid, bepotastin, feksofenadin, Ioratadin, desloratadin, olopatadin hidroklorid, oranofin, akrivastini içerebilir.
Ksantin türevleri örnegin, aminofilin, teofilin, doksofilin, sipamfilin, diprofilini içerebilir.
Antikolinerjik ajanlar örnegin ipratropyum bromidi, oksitropyum bromidi, flutropyum bromidi, simetropyum bromidi, temiverin, tiotropyum bromidi, revatropati içerebilir.
Siyotokin inhibitörleri örnegin suplatast tosilati içerebilir. 665'l içerebilir.
Ekspektoranlar örnegin, foeniküle amonyak ruhunu, sodyum hidrojen karbonat, bromheksin hidroklorid, karbosistein, ambroksol hidroklorid, ambroksol hidroklorid sürekli salim preparasyonu, metilsistein hidroklorid, asetilsistein, L-etilsistein hidroklorid, tiloksapol içerebilir.
Antibiotikler örnegin, sefuroksim sodyum, meropenem trihidrat, netilmisin sülfat, astromisin sülfat, sefetamet pivoksil hidroklorid. Inhalasyon antibiotikleri örnegin, PA- hidroklorid içerebilir.
Mevcut bilesik genellikle oral veya parenteral formda sistematik veya yerel olarak uygulanir. Oral formülasyonlari örnegin, oral uygulamaya yönelik sivilar (örnegin eliksirler, suruplar, farmasötik olarak kabul edilebilir solüsyonlar, süspansiyonlar ve emülsiyonlar), oral uygulamaya yönelik kati maddeler (örnegin tabletler (dil alti tabletler ve agizda çözünen tabletler), haplar, kapsülleri (sert kapsüller, yumusak kapsüller, jelatin kapsüller ve mikrokapsüller), tozlar, granüller ve troseler) içerebilir. Parenteral formülasyonlar örnegin sivilari (örnegin enjeksiyonlari (deri alti enjeksiyonlari, damar için enjeksiyonlari, kas içi enjeksiyonlari, karin içi enjeksiyonlari, infüzyonlar), oftalmik solüsyonlar (örnegin sulu oftalmik solüsyonlari (sulu oftalmik solüsyonlari, sulu oftalmik solüsyonlar, viskoz oftalmik solüsyonlar ve çözülebilir oftalmik solüsyonlar), susuz oftalmik solüsyonlar (susuz oftalmik solüsyonlar, susuz oftalmik süspansiyonlar), topikal formülasyonlari (örnegin merhemler (oftalmik merhemler)), kulak damlalarini içerebilir. Bu formülasyonlar hizli salim preparasyonlari veya sürekli salim salimlari gibi kontrollü salim preparasyonlari olabilir. Bu formülasyonlar Japon Farmakopesinde açiklanan yöntem gibi iyi bilinen yöntemlere göre üretilebilir.
Oral uygulama sivilari örnegin, genellikle kullanilan sulandiricidaki etken maddeyi (örnegin saflastirilmis su, etanol ve bunun bir karisimi) çözerek, süspanse ederek veya emülsifiye ederek üretilir. Sivilar bir islatma ajani, bir süspanse etme ajani, emülgatör, bir tatlandirici ajan, bir aroma, bir koruyucu, bir tamponlama ajani de içerebilir.
Oral uygulamaya yönelik kati maddeler klasik yöntemlere göre örnegin, etken madde bir tasiyici (örnegin Iaktoz, manitol, glükoz, mikrokristalin selüloz ve nisasta), bir baglayici (örnegin hidroksipropil selüloz, polivinilpirolidon ve magnezyum alüminometasilikat), bir dagitici (örnegin kalsiyum karboksimetil selüloz), bir yaglayici (örnegin magnezyum stearat), bir stabilizör, bir solüsyon adjuvani (glutamik asit, aspartik asit) ile karistirarak formüle edilir. Kati maddeler istenirse, bir kaplama ajani ile (örnegin sükroz, jelatin, hidroksipropil selüloz ve hidroksipropil metilselüloz fitalat) kaplanabilir ve iki veya daha fazla katman ile kaplanabilir.
Parenteral formülasyonlar olarak topikal formülasyonlar iyi bilinen yöntemlere veya klasik formülasyonlara göre üretilir. Örnegin, merhemler etken maddenin bir baz içinde ögütülmesi veya eritilmesi yoluyla üretilir. Merhemlere yönelik baz bu iyi bilinen veya klasik olarak kullanilanlar arasindan seçilir. Asagidakilerden biri veya daha fazlasi örnegin, tek basina veya kombinasyonla kullanilabilir: daha yüksek yag asidi veya daha yüksek yag asidi esteri (örnegin adipik asit, miristik asit, palmitik asit, stearik asit, oleik asit, adipat ester, miristat ester, palmitat ester, stearat ester ve oleat ester), bir mum (örnegin bal mumu, balina mumu ve seresin), bir sürfaktan (örnegin polioksietilen alkil eter fosfat esterler), daha yüksek bir alkol (örnegin setanol, stearil alkol ve setostearil alkol), bir silikon yagi (örnegin dimetilpolisiloksan), bir hidrokarbon (örnegin hidrofilik petrolatum, beyaz petrolatum, saflastirilmis Ianolin ve sivi parafin), bir glikol (örnegin etilen glikol, dietilen glikol, propilen glikol, polietilen glikol ve makrogol), bitkisel yag (örnegin kastor yagi, zeytin yagi, susam yagi ve terebentin yagi), hayvansal yag (örnegin mink yagi, yumurta sarisi yagi, skualen ve skualen), su, bir emme iyilestirici araç ve bir kizariklik önleyici araç içerebilir. Formülasyonlar bir nemlendirici, bir koruyucu, bir stabilizör, bir antioksidan, bir aroma verici ajan da içerebilir.
Parenteral formülasyonlar olarak üretilen enjeksiyonlar kullanimdan sonra bir solvent içinde çözülen veya süspanse edilen solüsyonlari, süspansiyonlari, emülgatörleri ve kati madde enjeksiyonlarini içerir. Enjeksiyonlar örnegin, etken maddeyi bir solvent içinde çözerek, süspanse ederek veya emülsifiye ederek kullanilir. Kullanilan solvent, örnegin, enjeksiyonlara yönelik distile su, maden tuzu, bitkisel yag, propilen glikol, polietilen glikol, etanol veya bunun bir kombinasyonu gibi alkollerdir. Enjeksiyonlar bir stabilizör, bir solüsyon adjuvani (örnegin glutamik asit, aspartik asit ve Polysolvate 80®), bir süspanse etme ajani, bir emülgatör ajani, bir yumusatma ajani, bir tamponlama ajani, bir koruyucu da içerebilir. Alternatif olarak, aseptik kati madde formülasyonlari, örnegin, enjeksiyona yönelik sterilize veya aseptik su içinde kullanimdan önce çözülebilen dondurularak kurutulmus formülasyonlar üretilir.
Yukarida açiklanan amaçlara yönelik olarak, mevcut bilesik veya mevcut bilesigin bir konkomitant ajan ve baska bir ilaç, genellikle oral veya parenteral formda sistemik veya lokal olarak uygulanir. Dozaj yas, agirlik, semptomlar, terapötik etki, uygulama yolu, tedavi süresine göre farklilik gösterebilir ve genellikle bir yetiskine oral yolla tek bir dozda 1 ng ila 1000 mg arasinda günde bir veya birkaç defa veya bir yetiskine parenteral tek bir dozda 0.1 ng ila 10 mg arasinda günde bir veya birkaç defa veya damar içinden sürekli olarak günlük 1 saat veya 24 saat uygulanir. Dozaj, yukarida açiklandigi gibi, süphesiz çesitli kosullara göre farklilik gösterebilir ve bu yüzden bazi durumlarda yukarida açiklanan araliktan daha az dozaj yeterli olabilir ve bazi durumlarda yukarida açiklanan araliktan daha fazla dozaj gerekli olabilir. Örnekler Mevcut bulus bundan sonra Örnekler yoluyla detayli olarak açiklanir.
Kromatografi separasyonu ve TLC bölümlerinde parantez içinde açiklanan solventler kullanilan elüsyon solventlerini veya gelistirme solventlerini belirtir ve oranlar hacim oranlari ile temsil edilir.
NMR'nin bölümlerinde parantez içinde açiklanan solventler ölçümler için kullanilan solventleri belirtir.
Bilesikler mevcut spesifikasyonda, IUPAC kurallari veya IUPAC nomenklatür sistemine göre belirten, Advanced Chemistry Development`in bir bilgisayar programi, ACDIName® kullanilarak belirtilir. Örnek 1: Benzil 2-metiI-2-{3-[3-nitro-5-(triflorometil)fenoksi]fenil}pr0panoat Argon atmosferi altinda 1,3-dinitro-5-(triflorometiI)benzen (1.52 9) ve benzil 2-(3- hidroksifenil)-2-metilpropanoat ( (10 mL) eklenmistir ve karisima potasyum sülfat (2.04 9) eklenmistir, akabinde 90°C'de 9 saat karistirilmistir. Reaksiyon solüsyonu oda sicakligina sogutulmustur, etil asetat ile seyreltilmistir, su ile iki kez yikanmistir, tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve solvent damitilmistir. Ortaya çikan kalinti, asagidaki fiziksel özelliklere sahip basliktaki bilesigi (2.82 9) vermek üzere silika jel kromatografisi (hekzanzetil asetat = 100:0 -› 0:100) ile saflastirilmistir. Örnek 2: Benzil 2-{3-[3-amino-5-(triflorometil)fenoksi]fenil}-2-metilpropanoat Örnek 1'de üretilen bilesik (2.82 9), oda sicakliginda etanol (50 mL) ve su (10 mL) içinde çözülmüstür, bu solüsyona amonyum klorid (327 mg) eklenmistir. Akabinde demir (1.88 9), 90°C'de 2 saat karistirilan reaksiyon solüsyonuna eklenmistir.
Reaksiyon solüsyonu oda sicakligina sogutulmustur ve selit ile filtrelenmistir. Ortaya çikan filtrat konsantre edilmistir, etil asetat ile seyreltilmistir, su ile yikanmistir, tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve solvent damitilmistir. Asagidaki fiziksel özelliklere sahip basliktaki bilesik (2.63 9) bu sekilde elde edilmistir. Örnek 3: Benzil 2-metil-2-{3-[3-{[(2,2,2-trikloroetoksi)karbonil]amino}-5- (triflorometiI)fenoksi]feniI}propanoat Örnek 2`de üretilen bilesik (2.63 9), oda sicakliginda etil asetat (50 mL) içinde çözülmüstür. Sodyum hidrojen karbonat (2.57 9) solüsyona eklenmistir ve karistirilirken 2,2,2-trikl0r0etil kloroformat (, damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon solüsyonu 4 saat karistirilmistir, su ile iki kez yikanmistir, tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve solvent damitilmistir. Ortaya çikan kalinti, asagidaki fiziksel özelliklere sahip basliktaki bilesigi (3.33 9) vermek üzere silika jel kromatografisi (hekzan:etil asetat = 10020 -› 0:100) ile saflastirilmistir. Örnek 4: 3-siklohekzil-3-pirolidinol Alevde kurutulmus üç boyunlu bir balona Iantan klorid bis(lityum klorid) (LaCI3-2LICI) eklenmistir ve argon atmosferi altinda karisim oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir.
O°Ctde tetrahidrofuran (TH F) (10 mL) içindeki benzil 3-0kso-1-pirolidin karboksilat (5.00 9) solüsyonu, akabinde kademeli olarak isitilan ve oda sicakliginda bir gece karistirilan reaksiyon solüsyonuna damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon solüsyonuna %10 asetik asit ( eklenmistir ve 15 dakika karistirilmistir. Organik katman ayrilmistir ve solvent damitilmistir. Ortaya çikan kalinti, silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat = 9:1 -› 0:100) ile kismen saflastirilmistir ve solventin damitilmasindan sonra metanol (50 mL) ve etil asetat (50 mL) ile seyreltilmistir. Seyreltilmis solüsyona %5 paladyum- karbon (100 mg) eklenmistir ve hidrojen atmosferi altinda oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Solüsyon selit ile filtrelenmistir ve solvent, 1.40 9 primer kristal ve 2.0 9 kalinti olarak asagidaki fiziksel özelliklere sahip basliktaki bilesigi vermek üzere damitilmistir. Örnek 5: 2-{3-[3-{[(3-siklohekzil-S-hidroksi-1-pirolidinil)karbonil]amin o}-5- (triflorometil)fenoksi]feniI}-2-metilpropanoik asit ßi 3 c; 6› `/oi-i Örnek 3'te üretilen bilesik ( içine eklenmistir ve mikrodalga reaktöründe (CEM Corporation, DISCOVER) mikrodalga isinlamasi altinda 90°C`de 15 dakika karistirilmistir. Reaksiyon solüsyonu oda sicakligina sogutulmustur, etil asetat ile seyreltilmistir, su ile iki kez yikanmistir, tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve solvent damitilmistir. Ortaya çikan kalinti, silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat = 921 -› 0:100) ile kismen saflastirilmistir ve solventin damitilmasindan sonra metanol (5 mL) ve etil asetat (5 mL) ile seyreltilmistir. Solüsyona %5 paladyum-karbon (10 mg) eklenmistir ve hidrojen atmosferi altinda oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir.
Solüsyon selit ile filtrelenmistir ve solvent, asagidaki fiziksel özelliklere sahip basliktaki bilesigi (199 mg) vermek üzere damitilmistir.
TLC: Rf 0.33 (diklorometanzmetanol = 10:1); Ornek 5 (1) ila 5 (7) Asagidaki Örnek bilesikleri, benzil 2-(3-hidroksifeniI)-2-metilpropanoat veya alternatif olarak bir fenol derivesi ve Örnek 4'te üretilen bilesik veya alternatif olarak ilgili bir piperidin derivesi kullanilarak Örnek 1 -› Örnek 2 -› Örnek 3 -› Örnek 5 ile ayni amaçlari olan proseslerin gerçeklestirilmesi yoluyla elde edilmistir. Örnek 5 (1):4-siklopentil-4-hidroksi-N-[3-{4-[(metilsülfoniI)karbamoil]fenoksi}-5- (triflorometil)fenil]-1-piperidin karboksamid 1.35. Örnek 5 (2): 4-siklopentil-N-[3-{4-[(etilsülfoniI)karbamoil]fenoksi}-5- (triflorometil)fenil]-4-hidroksi-1-piperidin karboksamid TLC: Rf 0.26 (diklorometan : metanol = 10:1): Örnek 5 (3):1-{4-[3-{[(3-siklohekziI-3-hidroksi-1-pirolidiniI)karboniI]amin o}-5- (triflorometil)fenoksi]feniI)siklopropankarboksilik asit TLC: Rf 0.56 (diklorometan : metanol = 10:1); (triflorometil)fenoksi]fenoksi}-2-metilpropanoik asit TLC: Rf 0.17 (diklorometan : metanol = 10:1): 1.13. Örnek 5 (5):1-{4-[3-{[(3-siklohekziI-3-hidroksi-1-pirolidinil)karbonil]amin o}-5- (triflorometil)fenoksi]fenoksi}sikIopropankarboksilik asit TLC: Rf 0.11 (diklorometan : metanol = 10:1); Örnek 5 (6):1-{4-[3-{[(3-siklohekziI-3-hidroksi-1-pirolidinil)karbonil]amin o}-5- (triflorometil)fenoksi]feniI}siklobütankarboksilik asit TLC: Rf 0.69 (kloroform : metanol = 5:1); (triflorometil)fenoksi]feniI}siklopentankarboksilik asit TLC: Rf 0.46 (kloroform : metanol = 5:1); Örnek 6: (+)-1-{4-[3-{[(3-siklohekzil-3-hidroksi-1-pirolidinil)karbonil] amino}-5- (triflorometil)fenoksi]feniI}siklobütankarboksilik asit ve (-)-1-{4-[3-{[(3-siklohekzil- 3-hidroksi-1-pirolidinil)karbonil] amino}-5- (triflorometil)fenoksi]feniI}siklobütankarboksilik asit Örnek 5 (6)`da üretilen bilesik, HPLC (kullanilan kolon: Daicel Corporation, CHIRALPAK AD (4.6 mm x 250 mm); gelistirme solventi: hekzanzetanol:trifloroasetik asit = 50:50:1; akis orani: 1 mL/dakika) ile optik ayristirma islemine tabi tutulmustur.
Yukaridaki optik ayristirma kosulari altinda Örnek 5 (6)'daki optik olarak aktif maddeler, sirasiyla birinci pikte (retansiyon süresi: yaklasik 4.5 dakika) ve ikinci pikte (retansiyon süresi: yaklasik 5.5 dakika) elde edilmistir. Birinci pikte elde edilen bilesigin optik rotasyonu asagidaki gibidir.
Bu nedenle birinci pikteki bilesigin, Örnek 5 (6)'daki dekstrorotator optik madde oldugu ve ikinci pikteki bilesigin, Örnek 5 (6)'daki Ievorotator optik madde oldugu bulunmustur. (triflorometil)fenoksi]feniI}-2-metilpropanoik asit ve (-)-2-{3-[3-{[(3-siklohekziI-3- hidroksi-1-pirolidinil)karbonil]amino}-5-(triflorometiI)fenoksi]fenil}-2- metilpropanoik asit Örnek 5'te üretilen bilesikten dekstrorotator ve Ievorotator optik maddeler, Örnek 6'da açiklanan optik ayristirma kosullari altinda elde edilmistir. Örnek 7: (Reference) 3-{[(4-hidroksi-4-izobütil-1-piperidinil)karbonil]amino}-5-(tri florometil)benzoik asit Asagidaki fiziksel özelliklere sahip basliktaki bilesik (957 mg), 4-izobütil-4-piperidin0l kullanilarak Örnek 5 ile ayni amaca sahip prosesin gerçeklestirilmesi ile elde edilmistir ve bilesik, Örnek 1'de üretilen bilesik yerine metil 3-nitro-5-(trifl0rometil)benzoat (5.3 9) kullanilarak Örnek 2 -› Örnek 3 ile ayni amaca sahip proseslerin gerçeklestirilmesi ile elde edilmistir. Örnek 8: 2-(4-{[3-{[(4-hidroksi-4-izobütil-1-piperidinil)karbonil]amino} -5- (triflorometil)benzoil]oksi}feniI)-2-metiIpropanoik asit Örnek 7'de üretilen bilesik (-2- metilpropanoat (125 mg) içinde çözülmüstü r, buna 1-etiI-3-(3- dimetilaminopropil)karb0diimid hidroklorid (EDC) (111 mg), 1-hidr0ksibenzotriazol monohidrat (HOBt) (78.2 mg) ve diizopropiletilamin ( eklenmistir ve oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Reaksiyon solüsyonu etil asetat ile seyreltilmistir, su ile iki kez yikanmistir, tuzlu su ile yikanmistir ve anhidröz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve solvent damitilmistir. Ortaya çikan kalinti, silika jel kromatografisi (hekzan : etil asetat = 9:1 -› 0:100) ile kismen saflastirilmistir, solvent damitilmistir ve solüsyon, metanol (1 mL) ve etil asetat (1 mL) ile seyreltilmistir.
Solüsyona %5 paladyum-karbon (10 mg) eklenmistir ve hidrojen atmosferi altinda oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon solüsyonu selit ile filtrelenmistir ve solvent, asagidaki fiziksel özelliklere sahip basliktaki bilesigi (27.5 mg) vermek üzere damitilmistir.
TLC: Rf 0.68 (kloroform : metanol = 5:1); Örnek 9: 1-{4-[3-kloro-5-({[4-(4-florofenil)-4-hidroksi-1-piperidinil Asagidaki fiziksel özelliklere sahip basliktaki bilesik, 1,3-dinitro-5-kl0r0benzen, benzil 2- (3-hidroksifenil)-2-metilpropan0at yerine ilgili fenol derivesi ve Örnek 4*te üretilen bilesik yerine ilgili bir piperidin derivesi kullanilarak Örnek 1 -› Örnek 2 -› Örnek 3 -› Örnek 5 ile ayni amaca sahip proseslerin gerçeklestirilmesi ile elde edilmistir.
TLC: Rf 0.14 (kloroform : metanol = 9:1); Örnek 10: 2-[4-(3-floro-5-{[(4-hidroksi-4-izobütiI-1- piperidiniI)karbonil]amino}fenoksi)fenil]-2-metilpropanoik asit Asagidaki fiziksel özelliklere sahip basliktaki bilesik, 1,3-dinitr0-5-fl0r0benzen, benzil 2- (4-hidroksifenil)-2-metilpr0pan0at ve Örnek 4'te üretilen bilesik yerine ilgili piperidin derivesi kullanilarak Örnek 1 -› Örnek 2 -› Örnek 3 -› Örnek 5 ile ayni amaçlara sahip proseslerin gerçeklestirilmesi yoluyla elde edilmistir.
TLC: Rf 0.49 (kloroform : metanol = 9:1); Mevcut bilesiklerin etkileri bundan sonra gösterilen deneysel yöntemlere göre biyolojik deneysel örnek ve fiziksel deneysel örnek olarak dogrulanmistir.
Biyolojik Deneysel Örnek 1: Hücre içi kalsiyumu iyon konsantrasyonundaki degisimi izleyerek S antagonistik aktivitesinin degerlendirilmesi Insan S hücreleri, %10 fetal bovin serumu (FBS), bir antibiyotik/antifungal ajani ve G418 içeren bir Ham F12 ortaminda üretilmistir. Fare S genini asiri üreten CHO hücreleri, %10 FBS, penisilin/streptomisin ve blastisidin S içeren bir Ham F12 ortaminda üretilmistir. Üretilen hücreler 37°Cide 60 dakika boyunca (5 uM) [PES (%10), HEPES tampon (20 mM, pH 7.2 ila 7.5 içeren bir Ham F12 ortami) ve probenesid (] içeren bir Fura2-AM solüsyonunda inkübe edilmistir. Hücreler HEPES tampon (20 mM, pH 7.2 ila 7.5) ve probenesid ( içeren bir Hanks dengeli tuz ile iki defa yikanmistir ve ayni solüsyona batirilmistir. Floresan bazli ilaç tarama sistemine bir plaka monte edilmistir ve hücre içi kalsiyum iyon konsantrasyonu stimülasyon olmadan 30 saniye boyunca ölçülmüstür. Bir test maddesi (insan Sin geninin nihai konsantrasyonu: 0.25 nM ila 25 (M ve fare 81P2 geninin nihai konsantrasyonu: veya dimetil sülfoksid (DMSO) solüsyonu eklenmistir ve 3 dakika sonra SiP (nihai konsantrasyon: veya eklenmistir ve SlP eklenmeden önce ve eklenmistirkten sonra hücre içi kalsiyum iyon konsantrasyonundaki artis 3 saniyelik araliklarla ölçülmüstür (eksitasyon dalga boyu: 340 nm ve 380 nm, floresan dalga boyu: 540 nm).
S olarak hesaplanmistir, burada A bir test maddesi olmayan DMSO ile eklenmis haznelerde S1P'nin eklenmesinden sonra bir pik degeri olan kontrol degeridir (nihai konsantrasyon: veya ve B, test maddesi ile tedavi edilmis hücrelerde S1P'nin eklenmesinden sonra artirilmis miktaridir: Baskilama (%) = [i'A-Bi/A] x 100 hesaplanmistir. bilesik A olarak refere edilecektir) ve Örnek 1(85)'de (bundan böyle karsilastirmali bilesik B olarak refere edilecektir) açiklanan karsilastirmali bilesikler kullanilmistir.
Karsilastirmali bilesiklerin yapisal formülleri sirasiyla asagida gösterilir.
Karsilastirmali bilesik A ö IN# kek-F Karsilastirmali bilesik B Mevcut bilesiklerin ve karsilastirmali bilesiklerin insan ve siçan S antagonistik aktiviteleri asagidaki Tablo 1'de gösterilmistir.
S1P2 antagonistik aktivitesi IC50 (nM) Bilesik _ Karsilastirmali bilesik A 1600 72 Karsilastirmali bilesik B 1200 27 Sonuç olarak, mevcut bilesiklerin karsilastirmali bilesikler ile karsilastirildiginda insan S1P2 antagonistik aktivitesini önemli ölçüde iyilestirdigi sonucuna ulasilmistir. Ayrica, mevcut bilesikler, türler, baska bir deyisle insan ve fare arasinda arasinda S1P2 antagonistik aktivitedeki farki iyilestirmistir ve bu yüzden fare patolojik modeller ila insanda elde edilen verimliligin ekstrapolasyonunu olanakli kilabilir.
Fiziksel Deneysel Örnek 2: Çözünürlük ölçümü Kalibrasyon egrisi elde etmeye yönelik bir solüsyon, bir test maddesini (10 mmoI/L, DMSO solüsyon) asetonitrilde sulandirarak ve 0.1, 0.4 ve 2 umol/L degerine ayarlamak üzere asetonitril içerigine bir dahili standart madde (varfarin) ekleyerek hazirlanmistir.
Japon Farmokopsisinde (1000 mL'ye ayarlamak üzere 0.2 mol/L potasyum dihidrojen fostaf reaktif solüsyonun 250 mL'sine ve 0.2 mol/L sodyum hidroksid reaktif solüsyonun tanimlanmis ikinci solüsyonun , bir test maddesinin 5 uL'sini ekleyerek, oda sicakliginda 5 saat karistirarak, elde edilen solüsyonu vakum filtrasyon için filtreli bir plakaya aktararak, filtratin 20 uL'sini asetonitril ile sulandirarak ve dahili standarda astonitril içerigi ekleyerek bir numune solüsyon hazirlanmistir. Kalibrasyon egrisi elde etmeye yönelik solüsyon ve numune solüsyon (her biri 5 uL) kantifikasyona yönelik olarak (kantifikasyon araligi: 0.1 ila 2 umoI/L) LC-MS/MS'ye (Discovery Max from Thermo Scientific) enjekte edilmistir. Çözünürlük, kantifiye degeri 50 ile çarparak hesaplanmistir. Kantifiye deger kantifikasyon araliginin disinda oldugunda, çözünürlük < 5 umoI/L veya 100 umoI/L olarak ifade edilmistir.
Mevcut bilesiklerin ve karsilastirmali bilesiklerin çözünürlügü asagidaki Tablo 2'de gösterilir.
Bilesik Çözünürlük (pmoI/L) Karsilastirmali bilesik A < 5 Karsilastirmali bilesik B < 5 Sonuç olarak, mevcut bilesiklerin, karsilastirmali bilesiklerden daha üstün çözünürlüge sahip oldugu belirlenmistir.
Formülasyon Örnegi 1 Asagidaki bilesenler karistirilir ve akabinde, tablet basina sirasiyla 10 mg aktif bilesen içeren 10,000 tablet elde etmek üzere klasik yönteme göre tabletler yapmak amaciyla sikistirilir. 1-{4-[3-{[(3-siklohekziI-3-hidroksi-1-piroIidinil)karbonil]amin o}-5- (triflorometil)fenoksi]feniI}sikl0pentankarboksilik - Karboksimetilselüloz kalsiyum 20 g . Magnezyum Stearat 10 g Formülasyon Örnegi 2 Asagidaki bilesenler, klasik yönteme göre karistirilir, akabinde toz uzaklastirma filtresinden filtrelenir, ampul basina 5 ml olarak bölünür, ampul basina sirasiyla 20 mg aktif bilesen içeren 10,000 ampul elde etmek üzere otoklavda isitma ile sterilize edilir. 1-{4-[3-{[(3-siklohekziI-3-hidroksi-1-pirolidinil)karbonil]amin o}-5- (triflorometil)fenoksi]feniI}siklopentankarboksilik 0 Mannitol 20 g . Damitilmis su 50 L mÜSTRIYEi. UYGULANABILIRLIK Mevcut bilesik yüksek S1P2 antagonistik aktiviteye sahiptir ve bu yüzden vasküler daralma ve fibrosizden kaynaklanan hastaliklar gibi S1P2-aracili hastaliklarin tedavisine yönelik olarak yararlidir.

Claims (1)

  1. ISTEMLER Genel formül (I) ile temsil edilen bir bilesik, bir tuzu, solvati veya N-oksididir: ile sübstitüe edilebilen C2-8 alkinil grubu veya (4) C1-4 alkil grubu, C1-4 haloalkil grubu, Ci-4 alkoksi grubu ve halojen atomundan olusan gruptan seçilen 1 ila 5 sübstitüent ile sübstitüe edilebilen C3-7 karbosikli temsil eder; R“, (1) halojen atomu, (2) OR22 (bu grupta R”, (1) bir hidrojen atomu, (2) C1-4 alkil grubu veya (3) C1-4 haloalkil grubunu temsil eder), (3) -NR23R24 (bu grupta R23 ve R24 sirasiyla ve bagimsiz olarak (1) bir hidrojen atomu veya (2) Ci-4 alkil grubunu temsil eder) veya (4) bir okso grubunu temsil eder; R2, (1) bir hidrojen atomu, (2) C1-4 alkil grubu veya (3) C1-4 haloalkil grubunu temsil eder; R3, (1) halojen atomu, (2) C1-4 alkil grubu, (3) Ci-4 haloalkil grubu, (4) Ci-4 alkoksi grubu, (5) hidroksi grubu, (6) -L-CONR6R7, (7) -L-SOzR8 veya (8) -L- COORg'u temsil eder; R4, (1), halojen atomu, (2) C1-4 alkil grubu veya (3) C1-4 haloalkil grubunu temsil eder; L, (1) bir bag, (2) asagidaki formüle ile temsil edilen bir grup: burada A, (1) bir bag veya (2) bir oksijen atomunu temsil eder; R12 ve R13 sirasiyla ve bagimsiz olarak (1) hidrojen atomu, (2) Ci-4 alkil grubu, (3) hidroksi grubu veya (4) NHz'yi temsil eder veya (5) R12 ve R”, eklendikleri karbon atomu ile birlikte 03-? karbosikl olusturabilir ve sag taraftaki ok, -CONR6R7, - SOzR8 veya -COORQ'a baglanir, veya (6) C1-4 alkil grubu ile sübstitüe edilebilen bir nitrojen atomunu temsil Rs ve R7 sirasiyla ve bagimsiz olarak (1) bir hidrojen atomu, (2) C1-4 alkil SOzNR -802R17`yi temsil eder veya R6 ve R7, eklendikleri nitrojen atomu ile birlikte, bir hidroksi grubu ile sübstitüe edilebilen 4 ila 7 üyeli nitrojen içeren doymus bir heterosikli olusturabilir; R9, (1) bir hidrojen atomu veya (2) C1-8 alkil grubunu temsil eder; R1° ve R11 sirasiyla ve bagimsiz olarak (1) bir hidrojen atomu, (2) C1-4 alkil grubu, (3) -CONR -802R17”yi temsil halka 1, 5 ila 7 üyeli siklik bir grubu temsil eder; R15 ve R16 sirasiyla ve bagimsiz olarak (1) hidrojen atomu, (2) C1-4 alkil grubu veya (3) 5 ila 7 üyeli siklik bir grubu temsil eder; R”, (1) C1-4 alkil grubu veya (2) 5 ila 7 üyeli siklik bir grubu temsil eder; M1, (1) bir bag, (2) -C(O)-, (3) -O-, (4) -S-, (5) -C(O)O-, (6) -CH2O- veya (7) - C(O)NH-'yi temsil eder; M2, bir halojen atomu veya C1-4 haloalkil grubunu temsil eder; n, 1 ila 2 olan bir tamsayiyi temsil eder; m, 1 ila 2 olan bir tamsayiyi temsil eder; p, 0 ila 5 olan bir tamsayiyi temsil eder; r, 0 ila 4 olan bir tamsayiyi temsil eder; t, 1 ila 4 olan bir tamsayiyi temsil eder; p, 2 veya daha fazla oldugunda birçok R3 grubu ayni veya farkli olabilir; r, 2 veya daha fazla oldugunda birçok R4 grubu ayni veya farkli olabilir ve t, 2 veya daha fazla oldugunda birçok R12 ve R13 grubu sirasiyla ayni veya farkli olabilir. . Istem 1'e göre bilesik, bir tuzu, solvati veya N-oksididir, burada R1, (1) 1 ila 5 R21 grubu ile sübstitüe edilebilen bir C1-8 alkil grubu veya (2) C1-4 alkil grubu, C1-4 haloalkil grubu, C1-4 alkoksi grubu ve bir halojen atomundan olusan gruptan seçilen 1 ila 5 sübstitüent ile sübstitüe edilebilen C3-7 karbosikldir. 3. Istem 1 veya ?ye göre bilesik, bir tuzu, solvati veya N-oksididir, burada M1, (1) - 0- veya (2) -C(O)O-'dur. 4. Genel formül (H) ile temsil edilen istem 1'e göre bilesik, bir tuzu, solvati veya N-oksididir: burada R”, (1) 1 ila 5 R21 grubu ile sübstitüe edilebilen 01-8 alkil grubu veya (2) C1-4 alkil grubu, C1-4 haloalkil grubu, C1-4 alkoksi grubu ve bir halojen atomundan olusan gruptan seçilen 1 ila 5 sübstitüent ile sübstitüe edilebilen 03- 7 karbosikli temsil eder. 5. Istem 4'e göre bilesik, bir tuzu, solvati veya N-oksididir, burada R2, bir hidrojen atomudur. 6. Istem 4 veya 5'e göre bilesik, bir tuzu, solvati veya N-oksididir, burada halka 1, (1) benzen, (2) siklohekzan veya (3) piridin halkasidir. 7. Asagidakiler olan istem 1'e göre bilesik, bir tuzu, solvati veya N-oksididir: 2-{3-[3-{[(3-siklohekziI-3-hidroksi-1-pirolidinil)karb0nil]amino}-5- (triflorometil)fen0ksi]feniI}-2-metilpropanoik asit, 4-siklopentiI-4-hidroksi-N-[3-{4-[(metilsülfonil)karbam0il]fenoksi}-5- (triflorometil)fenil]-1-piperidin karboksamid, 4-sikl0pentiI-N-[3-{4-[(etilsülfonil)karbamoil]fen0ksi}-5-(triflorometil)fenil]-4- hidroksi-1-piperidin karboksamid, 1 -{4-[3-{[(3-siklohekzil-3-hidroksi-1-pirolidinil)karbonil]amino}-5- (triflorometil)fenoksi]fenil}siklopropankarboksilik asit, 2-{4-[3-{[(3-siklohekziI-3-hidroksi-1-pirolidiniI)karb0niI]amino}-5- (triflorometil)fenoksi]fenoksi}-2-metilpropanoik asit, 1 -{4-[3-{[(3-sikl0hekzil-3-hidroksi-1-pirolidinil)karbonil]amino}-5- (triflorometil)fenoksi]fen0ksi}siklopropankarboksilik asit, 1 -{4-[3-{[(3-siklohekziI-3-hidroksi-1-pirolidinil)karb0nil]amin0}-5- (triflorometil)fen0ksi]fenil}sikl0bütankarboksilik asit, 1 -{4-[3-{[(3-sikl0hekziI-3-hidroksi-1-pirolidiniI)karboniI]amin0}-5- (triflorometil)fen0ksi]fenil}siklopentankarboksilik asit, 2-(4-{[3-{[(4-hidroksi-4-izobütiI-1-piperidinil)karb0nil]amin0}-5- (triflorometil)benzoil]oksi}feniI)-2-metiIpropanoik asit, piperidinil]karb0niI}amin0)fenoksi]fenoksi}sikl0propankarboksilik asit, 2-metilpropan0ik asit, (+)-1-{4-[3-{[(3-siklohekzil-3-hidroksi-1-pirolidinil)karb0nil]amino}-5-(triflorometil) fenoksi]fenil}sikl0bütankarboksilik asit, (-)-1-{4-[3-{[(3-siklohekzil-S-hidroksi-1-pirolidinil)karbonil]amino}-5-(triflorometil) fenoksi]fenil}siklobütankarboksilik asit, (+)-2-{3-[3-{[(3-siklohekzil-S-hidroksi-1-pirolidiriil)karb0nil]amino}-5-(triflorometil) fenoksi]feniI}-2-metilpropanoik asit veya (-)-2-{3-[3-{[(3-siklohekziI-3-hidroksi-1-pirolidinil)karboniI]amino}-5-(trifl0rometil) fenoksi]feniI}-2-metilpropanoik asit. 4-sikl0pentiI-4-hidroksi-N-[3-{4-[(metilsülfonil)karbam0il]fenoksi}-5- (triflorometil)feniI]-1-piperidin karboksamid veya 1-{4-[3-{[(3-siklohekziI-S- hidroksi-1-piroIidiniI)karboniI]amino}-5- (triflorometil)fenoksi]fenil}siklopentankarboksilik asit olan istem 4'e göre bilesik, bir tuzu, solvati veya N-oksididir. Istem 1'e göre genel formül (I) ile temsil edilen bilesigi, tuzunu, solvatini veya N- oksidini içeren farmasötik bir bilesimdir. 10.Vasküler daralma, fibrozis, respiratuar hastalik, arteriyoskleroz, periferik arter tikanikligi hastaligi, retinopati, glokom, yasa bagli maküler dejenerasyon, nefrit, diyabet, diyabetik komplikasyon, dislipidemi, hepatit, hepatik siroz, hepatik yetmezlik, nöropati, romatoid artrit, yara, agri, ürtiker, sistemik Iupus eritematozus (SLE) ve kanserden kaynaklanan bir hastaliktan seçilen S1P2 aracili bir hastaligin profilaksisinde ve/veya terapisinde kullanilmaya yönelik istem ya göre farmasötik bilesimdir. istem 10'a göre farmasötik bilesim olup, özelligi vasküler daralmadan kaynaklanan hastaligin, serebral vazospastik hastalik, kardiyak vazospastik hastalik, koroner vazospastik hastalik, hipertansiyon, pulmoner hipertansiyon, miyokard enfarktüsü, anjina, aritmi, portal hipertansiyon, varis, assit, splenomegali, hepatik ensefalopati veya iskemi-reperfüzyon hasari olmasidir. Istem 11'e göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi farmasötik bilesimin, günde bir kez uygulanmasidir. istem 11 veya 12'ye göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi farmasötik bilesimin, portal hipertansiyon ile iliskili özpofageal varisten kaynaklanan primer veya sekonder kanamanin profilaksisinde kullanima yönelik olmasidir. 14.Vasküler daralma, fibrozis, respiratuar hastalik, arteriyoskleroz, periferik arter tikanikligi hastaligi, retinopati, glokom, yasa bagli maküler dejenerasyon, nefrit, diyabet, diyabetik komplikasyon, dislipidemi, hepatit, hepatik siroz, hepatik yetmezlik, nöropati, romatoid artrit, yara, agri, ürtiker, sistemik Iupus eritematozus (SLE) ve kanserden kaynaklanan bir hastaliktan seçilen 81P2 aracili bir hastaligin profilaksisinde ve/veya terapisinde kullanilmaya yönelik istem 1'e göre genel formül (l) ile temsil edilen bilesik, tuzu, solvati veya N- oksididir.
TR2018/08812T 2013-03-26 2014-03-25 Fenil derivesi. TR201808812T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013063304 2013-03-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201808812T4 true TR201808812T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=51624129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/08812T TR201808812T4 (tr) 2013-03-26 2014-03-25 Fenil derivesi.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9676719B2 (tr)
EP (1) EP2980072B1 (tr)
JP (1) JP6245255B2 (tr)
KR (1) KR20150135281A (tr)
CN (1) CN105189454B (tr)
AU (1) AU2014245879B2 (tr)
BR (1) BR112015024897A2 (tr)
CA (1) CA2907964A1 (tr)
DK (1) DK2980072T3 (tr)
ES (1) ES2671559T3 (tr)
HK (1) HK1214588A1 (tr)
HU (1) HUE038919T2 (tr)
MX (1) MX2015013618A (tr)
MY (1) MY183186A (tr)
NO (1) NO2980072T3 (tr)
NZ (1) NZ712540A (tr)
PH (1) PH12015502203B1 (tr)
PL (1) PL2980072T3 (tr)
PT (1) PT2980072T (tr)
RU (1) RU2639875C2 (tr)
SG (1) SG11201507983XA (tr)
TR (1) TR201808812T4 (tr)
WO (1) WO2014157158A1 (tr)
ZA (1) ZA201507112B (tr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2689132T3 (es) * 2011-09-29 2018-11-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de fenilo
KR102243426B1 (ko) * 2013-03-26 2021-04-21 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 페닐 유도체를 함유하는 의약
US20210038502A1 (en) 2017-11-08 2021-02-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) S1pr2 antagonists for treating diseases involving abnormal immune responses
WO2021026479A1 (en) * 2019-08-07 2021-02-11 Stamford, Andrew Small molecule inhibitors of s1p2 receptor and uses thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06234797A (ja) 1993-02-10 1994-08-23 Tsumura & Co レセプター活性を有する新規ペプチドおよび該ペプチドをコードするｄｎａ
AU2001264313A1 (en) 2000-06-20 2002-01-02 Japan Tobacco Inc. Pyrazolopyridine compounds and use thereof as drugs
EP1522314B1 (en) * 2002-06-26 2014-03-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for diseases caused by vascular contraction or dilation
RU2390519C2 (ru) 2003-08-29 2010-05-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, способное к связыванию с рецептором s1p, и его фармацевтическое применение
CN1590378A (zh) 2003-08-29 2005-03-09 中国科学院上海药物研究所 一类喹喔啉衍生物及其制备方法和用途
BRPI0413923A (pt) 2003-08-29 2006-11-07 Ono Pharmaceutical Co composto capaz de ligar o receptor de s1p e uso farmacêutico do mesmo
CN1874991A (zh) * 2003-08-29 2006-12-06 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
EP1698375B1 (en) * 2003-12-25 2014-04-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidine ring compounds and drugs comprising the same
AU2007245734A1 (en) 2006-04-27 2007-11-08 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of CBX cannabinoid receptor modulators as potassium channel modulators
US20100216767A1 (en) 2006-12-22 2010-08-26 Mina Aikawa Quinazolines for pdk1 inhibition
US20100121052A1 (en) 2008-06-20 2010-05-13 Rama Jain Novel compounds for treating proliferative diseases
WO2010133748A1 (en) 2009-05-18 2010-11-25 Orion Corporation Protease inhibitors
CN102812167A (zh) 2009-12-30 2012-12-05 阿维拉制药公司 蛋白的配体-介导的共价修饰
JPWO2011087051A1 (ja) * 2010-01-14 2013-05-20 国立大学法人金沢大学 Ｓ１ｐ２受容体アンタゴニストを含む粥状動脈硬化治療薬
ES2689132T3 (es) 2011-09-29 2018-11-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de fenilo

Also Published As

Publication number Publication date
PT2980072T (pt) 2018-06-06
US9676719B2 (en) 2017-06-13
CA2907964A1 (en) 2014-10-02
DK2980072T3 (en) 2018-06-14
CN105189454A (zh) 2015-12-23
WO2014157158A1 (ja) 2014-10-02
BR112015024897A2 (pt) 2017-07-18
SG11201507983XA (en) 2015-10-29
ZA201507112B (en) 2018-05-30
ES2671559T3 (es) 2018-06-07
EP2980072B1 (en) 2018-04-25
AU2014245879A1 (en) 2015-10-15
KR20150135281A (ko) 2015-12-02
EP2980072A1 (en) 2016-02-03
JP6245255B2 (ja) 2017-12-13
US20160039757A1 (en) 2016-02-11
PH12015502203A1 (en) 2016-02-01
JPWO2014157158A1 (ja) 2017-02-16
NO2980072T3 (tr) 2018-09-22
MY183186A (en) 2021-02-18
AU2014245879B2 (en) 2017-12-21
HUE038919T2 (hu) 2018-12-28
PH12015502203B1 (en) 2016-02-01
MX2015013618A (es) 2016-02-25
RU2015145460A (ru) 2017-05-02
CN105189454B (zh) 2018-07-13
RU2639875C2 (ru) 2017-12-25
HK1214588A1 (zh) 2016-07-29
PL2980072T3 (pl) 2018-08-31
NZ712540A (en) 2018-06-29
EP2980072A4 (en) 2016-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2467752A1 (en) Piperidin-2-one derivative compounds and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
JP6249076B2 (ja) フェニル誘導体
WO2006051826A1 (ja) 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
WO2005063704A1 (ja) アゼチジン環化合物およびその医薬
EP2382189A1 (en) Toluidine sulfonamides and their use
TR201808812T4 (tr) Fenil derivesi.
JP6264134B2 (ja) フェニル誘導体を含有する医薬
NZ622539B2 (en) Diphenoxyphenyl derivative