KR20150135281A - 페닐 유도체 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물, 그 N-옥시드체, 또는 그들의 프로드러그(이하, 본 발명 화합물이라고 약기하는 경우가 있다.)에 관한 것이다.
[화학식 1]
(식 중, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.)
스핑고신-1-인산[(2S,3R,4E)-2-아미노-3-히드록시옥타데카-4-에닐-1-인산; 이하 S1P라고 약기하는 경우가 있다.]은 세포 내에서의 스핑고지질의 대사회전이나, 세포 외에서의 분비성 스핑고신 키나아제의 작용으로 합성되는 지질이며, 세포간 정보전달물질 및 세포 내 2차 정보전달물질로서 작용하는 것이 제창되어 있다.
S1P 수용체 중, S1P2(EDG-5/AGR16/H218) 수용체에 관해서는 그 mRNA의 발현이 심장, 폐, 위, 소장의 조직에서 강하게 인지되는 것, 및 심관상동맥의 동맥경화 모델인 쥐 경동맥의 풍선 손상 모델에 있어서, 혈관내막세포에서의 그 mRNA의 발현량이 정상적인 혈관내막세포에 비해 의미 있게 감소하는 것이 보고되어 있다(특허문헌 1 참조).
또, 문맥압의 항진이나 천식 등에 S1P 수용체(특히 S1P2 수용체)가 관여하고 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1 참조). 그 외에도, 섬유증이나 암 등의 발증에 관련하는 결합조직 성장인자(Connective Tissue Growth Factor; CTGF)의 발현에 관여하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 2 참조).
그런데, 본 발명의 선행기술로서 이하의 화합물이 알려져 있다.
S1P2 길항 활성을 갖는 화합물로서, 일반식 (a)로 표시되는 피라조피리딘 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염이, S1P2 수용체에 특이적으로 작용하고, 섬유증 치료약으로서 유용하다는 것이 개시되어 있다(특허문헌 2 참조):
[화학식 2]
(식 중, R1a, R2a 및 R3a는 C1-8 알킬기 등을 나타내고; R4a는 수소 원자 등을 나타내며; R5a 및 R6a는 동일 또는 상이하여 수소 원자, C1-8 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자 등을 나타내고; Xa는 -NH-, -O-, -CH2- 등을 나타내며; Ya는 -NH- 등을 나타내고; Za는 -CO- 등을 나타내며; Wa는 -NH- 등을 나타내고; 환 Aa는 아릴기, 헤테로아릴기 등을 나타낸다(단, 각 기의 정의는 발췌했다).)
또, S1P2 길항 활성을 갖는 화합물로서, 일반식 (b)로 표시되는 피페리딘 골격을 갖는 화합물(특허문헌 3 참조), 및 아제티딘 골격을 갖는 화합물(특허문헌 4 참조)도 알려져 있다:
[화학식 3]
(식 중, Ab는 치환기를 갖고 있어도 되는 환상기를 나타내고, Xb는 단결합 또는 주쇄의 원자수 1∼3의 스페이서를 나타내며, Yb는 단결합 또는 주쇄의 원자수 1∼3의 스페이서를 나타내고, Zb는 단결합 또는 주쇄의 원자수 1∼3의 스페이서를 나타내며, Bb는 치환기를 갖고 있어도 되는 환상기를 나타낸다.)
2개의 특정 치환기, 구체적으로는 할로겐 원자 또는 할로알킬기 및 페녹시기를 특정의 치환 위치에 도입한 본 발명 화합물이, 인간 S1P2 길항 활성을 현저하게 향상시킨 것에 관하여, 어느 선행기술 문헌에도 기재도 시사도 되어 있지 않다.
바이오케미컬 앤드 바이오피지컬 리서치 커뮤니케이션즈(Biochemical and Biophysical Research Communications), 제320권, 제3호, 754-759 페이지, 2004년
몰레큘러 캔서 리서치(Molecular Cancer Research), 제6권, 제10호, 1649-1656 페이지, 2008년
본 발명의 과제는 특허문헌 3에 기재된 화합물에서는 불충분했던 인간 S1P2 길항 활성을 향상시킨 화합물을 발견하고, 또한 용해도를 개선한 화합물을 의약품으로서 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해, 인간 S1P2 길항 활성을 향상시킨 화합물을 발견하기 위해 예의 검토한 결과, 놀랍게도 2개의 특정 치환기, 구체적으로는 할로겐 원자 또는 할로알킬기 및 페녹시기를 특정의 치환 위치에 도입한 화합물이 특허문헌 3에 기재된 화합물과 비교하여 현저하게 인간 S1P2 길항 활성이 향상되는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은,
[1] 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물, 그 N-옥시드체, 또는 그들의 프로드러그,
[화학식 4]
[식 중, R1은 (1) 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 되는 C1∼8 알킬기, (2) 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 되는 C2∼8 알케닐기, (3) 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 되는 C2∼8 알키닐기, 또는 (4) C1∼4 알킬기, C1∼4 할로알킬기, C1∼4 알콕시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3∼7의 탄소환을 나타내고,
R21은 (1) 할로겐 원자, (2) OR22(기 중, R22는 (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타냄), (3) -NR23R24(기 중, R23 및 R24는 각각 독립하여 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1∼4 알킬기를 나타냄), 또는 (4) 옥소기를 나타내고,
R2는 (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타내며,
R3은 (1) 할로겐 원자, (2) C1∼4 알킬기, (3) C1∼4 할로알킬기, (4) C1∼4 알콕시기, (5) 수산기, (6) -L-CONR6R7, (7) -L-SO2R8, 또는 (8) -L-COOR9를 나타내고,
R4는 (1) 할로겐 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타내며,
L은 (1) 결합손(結合手), (2) 식
[화학식 5]
(여기에서, A는 (1) 결합손, 또는 (2) 산소 원자를 나타내고, R12 및 R13은 각각 독립하여, (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, (3) 수산기, 또는 (4) NH2를 나타내며, 또는 (5) R12 및 R13은 결합하는 탄소 원자와 함께 C3∼7의 탄소환을 형성해도 되고, 우측의 화살표는 -CONR6R7, -SO2R8, 또는 -COOR9에 결합하는 것으로 함)으로 표시되는 기, (3) C2∼4 알케닐렌기, (4) -O-C2∼4 알케닐렌기, (5) 산소 원자, 또는 (6) C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 질소 원자를 나타내며,
R6 및 R7은 각각 독립하여, (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, (3) C1∼4 할로알킬기, (4) 수산기, (5) -CONR15R16, (6) -SO2NR15R16, (7) -COR17, 또는 (8) -SO2R17을 나타내고, 또는 R6 및 R7은 결합하는 질소 원자와 함께 수산기로 치환되어 있어도 되는 4∼7원의 질소 함유 포화 헤테로환을 형성해도 되며,
R8은 (1) C1∼4 알킬기, (2) C1∼4 할로알킬기, 또는 (3) NR10R11을 나타내고,
R9는 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1∼8 알킬기를 나타내며,
R10 및 R11은 각각 독립하여, (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, (3) -CONR15R16, (4) -SO2NR15R16, (5) -COR17, 또는 (6) -SO2R17를 나타내고,
ring1은 5∼7원의 환상기를 나타내며,
R15 및 R16은 각각 독립하여, (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) 5∼7원의 환상기를 나타내고,
R17은 (1) C1∼4 알킬기, 또는 (2) 5∼7원의 환상기를 나타내며,
M1은 (1) 결합손, (2) -C(O)-, (3) -O-, (4) -S-, (5) -C(O)O-, (6) -CH2O-, 또는 (7) -C(O)NH-를 나타내고,
M2는 할로겐 원자 또는 C1∼4 할로알킬기를 나타내며,
n은 1∼2의 정수를 나타내고,
m은 1∼2의 정수를 나타내며,
p는 0∼5의 정수를 나타내고,
r은 0∼4의 정수를 나타내며,
t는 1∼4의 정수를 나타내고,
p가 2 이상일 때, 복수의 R3은 동일해도 상이해도 되며,
r이 2 이상일 때, 복수의 R4는 동일해도 상이해도 되고,
t가 2 이상일 때, 복수의 R12 및 R13은 각각 동일해도 상이해도 된다.]
[2] R1이 (1) 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 되는 C1∼8 알킬기, 또는 (2) C1∼4 알킬기, C1∼4 할로알킬기, C1∼4 알콕시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3∼7의 탄소환인 상기 [1] 기재의 화합물,
[3] M1이 (1) -O-, 또는 (2) -C(O)O-인 상기 [1] 또는 [2]에 기재한 화합물,
[4] 일반식 (I-1)로 표시되는 상기 [1] 기재의 화합물,
[화학식 6]
[식 중, R1 -1 은 (1) 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 되는 C1∼8 알킬기, 또는 (2) C1∼4 알킬기, C1∼4 할로알킬기, C1∼4 알콕시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3∼7의 탄소환을 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 같은 의미를 나타낸다.]
[5] R2가 수소 원자인 상기 [4] 기재의 화합물,
[6] ring1이 (1) 벤젠, (2) 시클로헥산, 또는 (3) 피리딘환인 상기 [4] 또는 [5]에 기재한 화합물,
[7] 상기 [4] 기재의 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물이, 2-{3-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산, 4-시클로펜틸-4-히드록시-N-[3-{4-[(메틸술포닐)카르바모일]페녹시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페리딘카르복사미드, 4-시클로펜틸-N-[3-{4-[(에틸술포닐)카르바모일]페녹시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드, 1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}시클로프로판카르복시산, 2-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페녹시}-2-메틸프로판산, 1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페녹시}시클로프로판카르복시산, 1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}시클로부탄카르복시산, 1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}시클로펜탄카르복시산, 3-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)안식향산, 2-(4-{[3-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤조일]옥시}페닐)-2-메틸프로판산, 1-{4-[3-클로로-5-({[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]페녹시}시클로프로판카르복시산, 또는 2-[4-(3-플루오로-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시)페닐]-2-메틸프로판산인 상기 [4] 기재의 화합물.
[8] 상기 [4] 기재의 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물이, 4-시클로펜틸-4-히드록시-N-[3-{4-[(메틸술포닐)카르바모일]페녹시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페리딘카르복사미드, 또는 1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}시클로펜탄카르복시산인 상기 [4] 기재의 화합물.
[9] 상기 [1] 기재의 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물, 그 N-옥시드체, 또는 그들의 프로드러그를 함유하여 이루어지는 의약조성물.
[10] S1P2 길항제인 상기 [9] 기재의 의약조성물,
[11] S1P2 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제인 상기 [9] 기재의 의약조성물,
[12] S1P2 개재성 질환이, 혈관의 수축에 기인하는 질환, 섬유증, 호흡기계 질환, 동맥경화증, 말초동맥 폐색증, 망막증, 녹내장, 가령(加齡)황반변성, 신장염, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 지질 이상증, 간염, 간경변, 간부전, 신경장해, 류마티스 관절염, 창상, 동통, 심마진, 전신성 에리테마토데스(SLE), 또는 암인 상기 [11] 기재의 의약조성물,
[13] 혈관의 수축에 기인하는 질환이, 뇌혈관 연축성(攣縮性) 질환, 심혈관 연축성 질환, 관동맥 연축성 질환, 고혈압, 폐고혈압, 심근경색, 협심증, 부정맥, 심방세동, 문맥압 항진증, 정맥류, 복수, 비종, 간성뇌증 또는 허혈 재관류 장해인 상기 [12] 기재의 의약조성물,
[14] 지속적인 문맥압 저하 작용을 갖는 것을 특징으로 하는 상기 [13] 기재의 의약조성물.
[15] 1일 1회의 투여가 가능한 상기 [14] 기재의 제(劑).
[16] 문맥압 항진증에 수반하는 식도정맥류로부터의 1차 출혈 또는 2차 출혈의 예방제인 상기 [13] ∼ [15] 중 어느 하나에 기재한 제.
[17] 상기 [1] 기재의 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물, 그 N-옥시드체, 또는 그들의 프로드러그의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 S1P2 개재성 질환의 예방 및/또는 치료 방법,
[18] S1P2 개재성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 [1] 기재의 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물, 그 N-옥시드체, 또는 그들의 프로드러그, 및
[19] S1P2 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물, 그 N-옥시드체, 또는 그들의 프로드러그의 사용 등에 관한 것이다.
본 발명 화합물은 강력한 인간 S1P2 길항 활성을 갖기 때문에, S1P2 개재성 질환, 예를 들면 혈관의 수축에 기인하는 질환, 섬유증 등의 치료에 유용하다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에 있어서, 할로겐 원자란, 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미한다.
본 발명에 있어서, C1∼8 알킬기란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1∼8 알킬기가 포함되고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 1-프로필부틸, 2-메틸-3-헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1-에틸-1-메틸부틸, 1-메틸-2-에틸부틸, 1-에틸-2-메틸부틸, 1-에틸-3-메틸부틸, 1,1-디메틸펜틸, 1,1,3-트리 메틸부틸, 1,1-디에틸프로필, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 3-에틸펜틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸, 1-에틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 1-프로필펜틸, 2-프로필펜틸, 1,5-디메틸헥실, 1-에틸-4-메틸펜틸, 1-프로필-3-메틸부틸, 1,1-디메틸헥실, 1-에틸-1-메틸펜틸, 또는 1,1-디에틸부틸기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼4 알킬기란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1∼4 알킬기가 포함되고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼4 할로알킬기란, 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 요오도메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 1-플루오로프로필기, 2-클로로프로필기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 4,4,4-트리플루오로부틸기, 4-브로모부틸기를 의미한다.
본 발명에 있어서, C2∼8 알케닐기란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2∼8 알케닐기가 포함되고, 예를 들면, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 헵타디에닐, 옥테닐, 옥타디에닐, 2-메틸프로펜-1-일, 2-에틸-1-부텐-1-일, 2-메틸부텐-2-일, 또는 2-메틸펜텐-2-일기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2∼4 알케닐렌기란, 에테닐렌, 프로페닐렌, 또는 부테닐렌기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2∼8 알키닐기란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2∼8 알키닐기가 포함되고, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헥사디이닐, 헵티닐, 헵타디이닐, 옥티닐, 옥타디이닐, 또는 3,3-디메틸-1-부틴-1-일기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼4 알콕시기란, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 또는 tert-부톡시기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C3∼7의 탄소환이란, C3∼7의 단환식 탄소환, 그 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 되는 탄소환을 의미하고, 예를 들면 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로부타디엔, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타타디엔, 또는 벤젠환을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C5∼7의 탄소환이란, C5∼7의 단환식 탄소환, 그 일부 또는 전부가 포화되어 있어도 되는 탄소환을 의미하고, 예를 들면, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 또는 벤젠환을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 4∼7원의 질소 함유 포화 헤테로환이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼5개의 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부 포화된 4∼7원의 단환 헤테로환 중, 반드시 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 것을 말한다. 예를 들면, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 또는 티오모르폴린환을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 5∼7원의 환상기란, C5∼7의 탄소환 및 5∼7원의 헤테로환을 의미한다. 여기에서, C5∼7의 탄소환은 상기와 동일한 의미를 나타내고, 5∼7원의 헤테로환이란, 5∼7원의 불포화 헤테로환 및 5∼7원의 포화 헤테로환을 포함한다. 5∼7원의 헤테로환으로는 예를 들면, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 디티안, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 또는 티아디아제핀환을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R1로는, 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 되는 C1∼8 알킬기, 또는 C1∼4 알킬기, C1∼4 할로알킬기, C1∼4 알콕시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C5∼7의 탄소환이 바람직하고, 분지쇄상의 C1∼8 알킬기, 또는 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 시클로펜탄, 시클로헥산환 또는 벤젠환이 보다 바람직하다. 여기에서, 분지쇄상의 C1∼8 알킬기로는, 이소프로필, 이소부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 또는 3-메틸펜틸기가 바람직하다.
본 발명에 있어서, R21로는 불소 원자가 바람직하다.
본 발명에 있어서, R2로는 수소 원자가 바람직하다.
본 발명에 있어서, R3으로는 -L-CONR6R7, -L-SO2R8, 또는 -L-COOR9가 바람직하다.
본 발명에 있어서, M1로는 -O-, 또는 -C(O)O-가 바람직하다.
본 발명에 있어서, M2로는 불소 원자, 염소 원자, 또는 C1∼4 할로알킬기가 바람직하고, C1∼4 할로알킬기가 보다 바람직하며, C1∼4 할로알킬기로는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 또는 트리플루오로메틸기가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, ring1로는 벤젠, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피리딘, 또는 시클로헥산환이 바람직하고, 벤젠환이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물로는 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물이 바람직하다.
[화학식 7]
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
일반식 (I-1)에 있어서, R2로는 수소 원자가 바람직하고, R3으로는 -L-CONR6R7, -L-SO2R8, 또는 -L-COOR9가 바람직하며, -L-CONR6R7, 또는 -L-COOR9가 보다 바람직하고, M2로는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기가 바람직하며, 트리플루오로메틸기가 보다 바람직하고, ring1로는 벤젠, 피리딘, 또는 시클로헥산환이 바람직하며, ring1로는 벤젠환이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물로는 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물이 바람직하다.
[화학식 8]
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
일반식 (I-1)에 있어서, R2로는 수소 원자가 바람직하고, R3으로는 -L-CONR6R7, -L-SO2R8, 또는 -L-COOR9가 바람직하며, -L-CONR6R7, 또는 -L-COOR9가 보다 바람직하고, M2로는 C1∼4 할로알킬기가 바람직하며, C1∼4 할로알킬기로는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 또는 트리플루오로메틸기가 보다 바람직하고, ring1로는 벤젠, 피리딘, 또는 시클로헥산환이 바람직하며, 벤젠환이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 실시예에 기재된 화합물이 보다 바람직하고, 4-시클로펜틸-4-히드록시-N-[3-{4-[(메틸술포닐)카르바모일]페녹시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페리딘카르복사미드, 또는 1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}시클로펜탄카르복시산이 특히 바람직하다.
[이성체]
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 모두 포함한다. 예를 들면, 알킬기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한 이중결합, 환, 축합환에 있어서의 기하이성체(E체, Z체, 시스체, 트랜스체), 비대칭 탄소 원자의 존재 등에 의한 광학이성체(R, S체, α, β배치, 에난티오머(enantiomer), 디아스테레오머(diastereomer), 선광성을 갖는 광학활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고(高)극성체, 저(低)극성체), 평형화합물, 회전이성체, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은, 모두 본 발명에 포함된다. 또, 본 발명에 있어서는 호변이성체에 의한 이성체도 모두 포함한다.
또, 본 발명에 있어서의 광학이성체는 100% 순수한 것뿐만 아니라, 50% 미만의 그 밖의 광학이성체가 포함되어 있어도 된다.
본 발명에 있어서는 특별히 언급하지 않는 한, 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이 기호
[화학식 9]
는 지면의 반대측 (즉 α배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고,
[화학식 10]
는 지면의 앞측 (즉 β배치)에 결합하고 있는 것을 나타내며,
[화학식 11]
는 α배치, β배치 또는 그들의 임의의 비율의 혼합물인 것을 나타낸다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물은 공지의 방법으로 상당하는 염으로 변환된다. 염은 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로는, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염, 산부가물염(무기산염(염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등), 유기산염(아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 젖산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염 등) 등) 등을 들 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 및 그 염은 용매화물로 변환할 수도 있다. 용매화물은 저독성이고 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로는, 예를 들면, 물, 알코올계의 용매(예를 들면, 에탄올 등)와의 용매화물을 들 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물의 N-옥시드체란, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 질소 원자가 산화된 것을 나타낸다. 또, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 N-옥시드체는 또한 상기의 알칼리(토류)금속염, 암모늄염, 유기 아민염, 산부가물염으로 되어 있어도 된다.
또, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는, 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해, 일반식 (I)로 표시되는 화합물로 변환하는 화합물을 말한다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그로는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 수산기를 갖는 경우, 해당 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물(예를 들면, 본 발명 화합물의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등); 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 카르복실기가 에스테르화, 아미드화된 화합물(예, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 카르복실기가 에틸에스테르화, 이소프로필에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등); 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는 수화물 및 비수화물 중 어느 것이어도 된다. 또, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는 히로카와쇼텐(廣川書店) 1990년 간행 「의약품 개발」 제7권 「분자설계」163∼198페이지에 기재되어 있는, 생리적 조건에서 일반식 (I)로 표시되는 화합물로 변화하는 것이어도 된다. 또한 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 동위 원소(예를 들면, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I 등) 등으로 표지되어 있어도 된다.
[본 발명 화합물의 제조방법]
본 발명 화합물은 공지의 방법, 예를 들면, Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)에 기재된 방법, 또는 실시예에 나타내는 방법 등을 적절히 개량하고, 조합하여 이용함으로써 제조할 수 있다.
일반식 (I) 중, R2가 수소 원자, 및 M1이 산소 원자인 화합물, 즉, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물은 하기에 표시되는 반응 공정식 1에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 12]
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
[화학식 13]
(식 중, T는 카르보닐기를 갖는 아미노기의 보호기(예를 들면, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기, 페녹시카르보닐기, p-니트로페녹시카르보닐기 등)를 나타내고, X1은 할로겐 원자를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
반응 공정식 1 중, 반응 1은 일반식 (A)로 표시되는 화합물과, 일반식 (II)로 표시되는 화합물을 이용하여 에테르화 반응으로 처리함으로써 실시할 수 있다. 이 에테르화 반응은 공지이며, 예를 들면 유기 용매(N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메틸 t-부틸에테르 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 금속의 수소화물(수소화나트륨 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등), 인산염(인산칼륨 등), 혹은 탄산염(탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 그 수용액 혹은 이들 혼합물의 존재 하, 0∼100℃에서 반응시킴으로써 실시된다.
반응 공정식 1 중, 반응 2는 일반식 (B)로 표시되는 화합물을 니트로기의 환원 반응으로 처리함으로써 실시할 수 있다. 이 니트로기의 환원 반응은 공지이며, 예를 들면 이하에 나타내는 방법에 의해 실시된다.
(1) 예를 들면 용매[에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 그들의 2 이상의 혼합 용매 등] 중, 수소화 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐흑(黑), 팔라듐, 수산화팔라듐, 이산화백금, 백금-탄소, 니켈, 라니 니켈, 염화루테늄 등)의 존재 하, 산(염산, 황산, 차아염소산, 붕산, 테트라플루오로붕산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하, 포름산암모늄 존재 하 또는 히드라진 존재 하, 0∼200℃의 온도에서 실시된다.
(2) 예를 들면 물에 혼화하는 용매(에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란 등) 중, 산(염산, 브롬화수소산, 염화암모늄, 아세트산, 포름산암모늄 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 금속 시약(아연, 철, 주석, 염화주석, 염화철, 사마륨, 인듐, 수소화붕소나트륨-염화니켈 등)을 이용하여 0∼150℃의 온도에서 실시된다.
반응 공정식 1 중, 반응 3은 공지이며, 일반식 (C)로 표시되는 화합물과, 일반식 (III)으로 표시되는 화합물을 이용하여 예를 들면, 일반식 (III)으로 표시되는 화합물을 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하, 일반식 (C)로 표시되는 화합물과 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 0∼40℃의 온도에서 반응시킴으로써 실시된다. 또는 일반식 (III)으로 표시되는 화합물을 유기 용매(아세트산에틸, 디옥산, 테트라히드로푸란 등) 중, 알칼리 수용액(탄산수소나트륨 용액, 수산화나트륨 용액 등)을 이용하여 일반식 (C)와 0∼40℃에서 반응시킴으로써 실시할 수도 있다.
반응 공정식 1 중, 반응 4는 공지이며, 일반식 (D)로 표시되는 화합물과, 일반식 (IV)로 표시되는 화합물을 이용하여 예를 들면, 일반식 (D)로 표시되는 화합물을 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하, 일반식 (IV)로 표시되는 화합물과 유기 용매(N,N-디메틸아세트아미드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 0℃∼환류 온도의 온도에서 반응시킴으로써 실시된다.
반응 공정식 1 중, 각 일반식으로 표시되는 화합물에 보호기가 존재하는 경우, 예를 들면, R3이 보호되어 있는 경우에는 필요에 따라 탈보호 반응을 실시할 수 있다. 이 보호기의 탈보호 반응은 공지이며, 이하의 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들면, (1) 알칼리 가수 분해에 의한 탈보호 반응, (2) 산성 조건 하에서의 탈보호 반응, (3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응, (4) 실릴기의 탈보호 반응, (5) 금속을 이용하는 탈보호 반응, (6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들의 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 알칼리 가수 분해에 의한 탈보호 반응은 예를 들면, 유기 용매(예를 들면, 메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(예를 들면, 수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 그 수용액 혹은 이들의 혼합물을 이용하여 0∼40℃에서 실시된다.
(2) 산(酸) 조건 하에서의 탈보호 반응은 예를 들면 유기 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 메탄올, 이소프로필알코올, 테트라히드로푸란, 아니솔 등) 중, 유기산(예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-토실산 등), 또는 무기산(예를 들면, 염산, 황산 등) 혹은 이들의 혼합물(예를 들면, 브롬화수소/아세트산 등) 중, 2,2,2-트리플루오로에탄올의 존재 하 또는 비존재 하, 0∼100℃에서 실시된다.
(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은 예를 들면 용매(예를 들면, 에테르계(예를 들면, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(예를 들면, 메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(예를 들면, 벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(예를 들면, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(예를 들면, 아세토니트릴 등), 아미드계(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 그들 2 이상의 혼합 용매 등) 중, 촉매(예를 들면, 팔라듐-탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐-탄소, 산화백금, 라니 니켈 등)의 존재 하, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하 또는 포름산암모늄 존재 하, 0∼200℃에서 실시된다.
(4) 실릴기의 탈보호 반응은 예를 들면 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 이용하여 0∼40℃에서 실시된다. 또, 예를 들면, 유기산(예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-토실산 등), 또는 무기산(예를 들면, 염산, 황산 등) 혹은 이들의 혼합물(예를 들면, 브롬화수소/아세트산 등) 중, -10∼100℃에서 실시된다.
(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응은 예를 들면 산성 용매(예를 들면, 아세트산, pH4.2∼7.2의 완충액 또는 그들 용액과 테트라히드로푸란 등의 유기 용매와의 혼합액) 중, 분말 아연의 존재 하, 필요하다면 초음파를 가하면서 0∼40℃에서 실시된다.
(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응은 예를 들면 유기 용매(예를 들면, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올 등), 물 또는 그들의 혼합 용매 중, 트랩 시약(예를 들면, 수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘 등), 유기산(예를 들면, 아세트산, 포름산, 2-에틸헥산산 등) 및/또는 유기산염(예를 들면, 2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재 하, 포스핀계 시약(예를 들면, 트리페닐포스핀 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 금속 착체(예를 들면, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등)을 이용하여 0∼40℃에서 실시된다.
또, 상기 이외에도, 예를 들면 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999에 기재된 방법에 의해 탈보호 반응을 실시할 수 있다.
수산기의 보호기로는 예를 들면, 메틸기, 트리틸기, 메톡시메틸(MOM)기, 1-에톡시에틸(EE)기, 메톡시에톡시메틸(MEM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 트리 메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로는 예를 들면, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기 등을 들 수 있다.
수산기, 아미노기의 보호기로는 상기한 것 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999에 기재된 것이 이용된다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 출발 원료로서 이용한 화합물, 예를 들면, 일반식 (A), (II), (III), 또는 (IV)로 표시되는 화합물은 공지이거나, 혹은 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 가열을 수반하는 반응은 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이, 수욕(水浴), 유욕(油浴), 사욕(砂浴) 또는 마이크로웨이브를 이용하여 실시할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 적절히 고분자 폴리머(예를 들면, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌글리콜 등)에 담지시킨 고상(固相) 담지 시약을 이용해도 된다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예를 들면, 상압 하 또는 감압 하에서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온 교환 수지, 스캐빈저 수지 혹은 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 반응마다 실시해도 되고, 몇 개의 반응 종료 후에 실시해도 된다.
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮은 것으로서, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.
[의약품에의 적용]
본 발명 화합물은 S1P2(EDG-5) 길항 활성을 갖기 때문에 S1P2 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. S1P2 개재성 질환으로는, 혈관의 수축에 기인하는 질환, 섬유증, 호흡기계 질환, 동맥경화증, 말초동맥 폐색증, 망막증, 녹내장, 가령황반변성, 신장염, 당뇨병, 당뇨병성 합병증(당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증 등을 포함한다), 지질 이상증, 간염, 간경변, 간부전(비알코올성 지방간염, 알코올성 지방간염, 바이러스성 간염 등을 포함한다), 신경장해, 류마티스 관절염, 창상, 동통, 심마진, 전신성 에리테마토데스(SLE), 암 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 혈관의 수축에 기인하는 질환으로는, 뇌혈관 연축성 질환, 심혈관 연축성 질환, 관동맥 연축성 질환, 고혈압, 폐고혈압, 심근경색, 협심증, 부정맥, 심방세동, 문맥압 항진증, 정맥류, 복수, 비종, 간성뇌증, 허혈 재관류 장해 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 섬유증으로는, 폐섬유증, 간섬유증, 신장섬유증, 심근섬유증, 피부섬유증 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 호흡기계 질환으로는, 기관지 천식, 급성 폐장해, 패혈증, 만성 폐색성 폐질환 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 정맥류로는, 식도정맥류, 위정맥류, 십이지장 정맥류, 소장 정맥류, 결장 정맥류, 또는 직장 정맥류 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물은 문맥압 저하 작용을 갖기 때문에, 문맥압 항진증의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있는 데 더하여 문맥압 항진증에 수반하는 식도정맥류로부터의 1차 출혈 또는 2차 출혈의 예방제로서도 사용할 수 있다.
본 발명 화합물은 지속적인 문맥압 저하 작용을 갖기 때문에, 1일 1회의 투여로 문맥압 항진증의 예방 및/또는 치료 효과를 이룰 수 있다.
본 발명 화합물은
1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,
2) 그 화합물의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감, 및/또는
3) 그 화합물의 부작용의 경감을 위해 다른 약물과 조합하여 병용약으로서 투여해도 된다.
본 발명 화합물과 다른 약물의 병용약은 1개의 제제 속에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여해도 되고, 또 각각의 제제로 하여 투여하는 형태를 취해도 된다. 이 각각의 제제로 하여 투여하는 경우에는 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또, 시간차에 의한 투여는 본 발명 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약물을 나중에 투여해도 되고, 다른 약물을 먼저 투여하고, 본 발명 화합물을 나중에 투여해도 된다. 각각의 투여 방법은 동일하거나 상이해도 된다.
상기 병용약에 의해, 예방 및/또는 치료 효과를 이루는 질환은 특별히 한정되지 않고, 본 발명 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 된다.
본 발명 화합물의 혈관 수축에 기인하는 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로는, 예를 들면, 칼슘 길항약, 혈전 용해약, 트롬복산 합성효소 저해약, 엔도셀린 길항약, 항산화약, 라디칼 스캐빈저, PARP 저해약, 아스트로사이트(astrocyte) 기능 개선약, Rho 키나아제 저해약, 안지오텐신 II 길항약, 안지오텐신 변환효소 저해약, 이뇨약, 포스포디에스테라아제(PDE)4 저해약, 프로스타글란딘류(이하, PG 또는 PG류로 약기하는 경우가 있다.), 알도스테론 길항약, 엔도셀린 길항약, 프로스타시클린 제제, 질산약, β블록커, 또는 혈관 확장약 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 섬유증에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로는 예를 들면, 스테로이드약, 면역 억제약, TGF-β 저해약, PDE5 저해약 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 호흡기계 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로는, 예를 들면, PDE4 저해약, 스테로이드약, β작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 트롬복산 합성효소 저해약, 트롬복산 A2 수용체 길항약, 메디에이터 유리(遊離) 억제약, 항히스타민약, 크산틴 유도체, 항콜린약, 사이토카인 저해약, PG류, 포스콜린제제, 엘라스타제 저해약, 메탈로프로테아제 저해약, 거담약 또는 항생물질 등을 들 수 있다.
칼슘 길항약으로는, 예를 들면 니페디핀, 염산베니디핀, 염산딜티아젬, 염산베라파밀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 염산베프리딜, 베실산암로디핀, 염산로메리진, 염산에포니디핀 등을 들 수 있다. 혈전 용해약으로는, 예를 들면 알테플라제, 우로키나아제, 티소키나아제, 나사루플라제, 나테플라제, 조직 플라스미노겐 액티베이터, 파미테플라제, 몬테플라제 등을 들 수 있다. 트롬복산 합성효소 저해약으로는, 예를 들면, 염산오자그렐, 이미트로다스트나트륨 등을 들 수 있다. 라디칼 스캐빈저로는 예를 들면 라디컷 등을 들 수 있다. PARP 저해약으로는, 예를 들면 3-아미노벤즈아미드, 1,3,7-트리메틸크산틴, PD-141076, PD-141703 등을 들 수 있다.
아스트로사이트 기능 개선약으로는 예를 들면 ONO-2506 등을 들 수 있다.
Rho 키나아제 저해약으로는, 예를 들면 염산 파스딜(fasudil) 등을 들 수 있다.
안지오텐신 II 길항약으로는, 예를 들면 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄 등을 들 수 있다.
안지오텐신 변환효소 저해약으로는, 예를 들면 알라세프릴, 염산이미다프릴, 염산퀴나프릴, 염산테모카프릴, 염산델라프릴, 염산베나제프릴, 캅토프릴, 트란돌라프릴, 페린도프릴에르부민, 말레산에날라프릴, 리시노프릴 등을 들 수 있다.
이뇨약으로는, 예를 들면, 만니톨, 푸로세미드, 아세타졸라미드, 디클로르페나미드, 메타졸라미드, 트리클로르메티아지드, 메프루시드, 스피로노락톤, 아미노피린 등을 들 수 있다.
PDE4 저해약으로는, 예를 들면, 롤리프람, 실로밀라스트, Bay19-8004, NIK-616, 로플루밀라스트, 시팜필린, 아티조람, SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, ONO-6126, D-4396, IC-485 등을 들 수 있다.
프로스타글란딘류(PG)로는, 예를 들면, PG 수용체 아고니스트 또는 PG 수용체 안타고니스트 등을 들 수 있다.
PG 수용체로는, 예를 들면, PGE 수용체(EP1, EP2, EP3, EP4), PGD 수용체(DP, CRTH2), PGF 수용체(FP), PGI 수용체(IP) 또는 트롬복산 수용체(TP) 등을 들 수 있다.
알도스테론 길항약으로는, 예를 들면, 드로스피레논, 메티라폰, 칸레노산칼륨, 칸레논, 에플레레논, ZK-91587 등을 들 수 있다.
프로스타사이클린 제제로는, 예를 들면, 트레프로스티닐나트륨, 에포프로스테놀나트륨, 베라프로스트나트륨 등을 들 수 있다.
질산약으로는, 예를 들면, 아질산아밀, 니트로글리세린, 질산이소소르비드 등을 들 수 있다.
β블록커로는, 예를 들면, 염산알프레놀롤, 염산부프라놀롤, 염산부페톨롤, 염산옥스프레놀롤, 아테놀롤, 푸마르산비소프롤롤, 염산베탁솔롤, 염산베반톨롤, 타르타르산메토프롤롤, 염산아세부톨롤, 염산셀리프롤롤, 니프라딜롤, 염산틸리솔롤, 나돌롤, 염산프로프라놀롤, 염산인데놀롤, 염산카르테올롤, 핀돌롤, 염산부니트롤롤, 염산란디올롤, 염산에스몰롤, 염산아로티놀롤, 카르베딜롤, 티몰롤말레산염 등을 들 수 있다.
혈관 확장약으로는, 예를 들면, 염산딜티아젬, 염산트리메타지딘, 디피리다몰, 염산에타노펜, 염산딜라제프, 트라피딜, 니코란딜 등을 들 수 있다.
스테로이드약으로는, 내복약 또는 주사제로서, 예를 들면, 아세트산코르티손, 히드로코르티손, 인산히드로코르티손나트륨, 호박산히드로코르티손나트륨, 아세트산플루드로코르티손, 프레드니솔론, 아세트산프레드니솔론, 호박산프레드니솔론나트륨, 부틸아세트산프레드니솔론, 인산프레드니솔론나트륨, 아세트산할로프레돈, 메틸프레드니솔론, 아세트산메틸프레드니솔론, 호박산메틸프레드니솔론나트륨, 트리암시놀론, 아세트산트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 덱사메타손, 아세트산덱사메타손, 인산덱사메타손나트륨, 팔미트산덱사메타손, 아세트산파라메타손, 베타메타손 등을 들 수 있다. 흡입제의 스테로이드약으로는, 예를 들면, 프로피온산베클로메타손, 프로피온산플루티카손, 부데소니드, 플루니솔리드, 트리암시놀론, ST-126P, 시클레소니드, 덱사메타손파로미티오네이트, 모메타손푸란카르보네이트, 프라스테론술포네이트, 데플라자코트, 메틸프레드니솔론술렙타네이트, 메틸프레드니솔론나트륨숙시네이트 등을 들 수 있다.
면역 억제약으로는, 예를 들면, 아자티오프린, 미조리빈, 메토트렉세이트, 미코페놀산모페틸, 시클로포스파미드, 시클로스포린 A, 타클로리무스, 시롤리무스, 에베로리무스, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 오르토클론 OKT3, 항인간 림프구 글로블린, 데옥시스퍼구알린 등을 들 수 있다.
PDE5 저해약으로는, 예를 들면, 실데나필, 타다라필, 발데나필, 우데나필 등을 들 수 있다.
β 작동약으로는, 예를 들면, 브롬화수소산페노테롤, 황산살부타몰, 황산테르부탈린, 푸마르산포르모테롤, 크시나포산살메테롤, 황산이소프로테레놀, 황산오르시프레날린, 황산클로르프레날린, 에피네프린, 염산트리메토퀴놀, 황산헥소프레날린메실, 염산프로카테롤, 염산툴로부테롤, 툴로부테롤, 염산피르부테롤, 염산클렌부테롤, 염산마부테롤, 염산리토드린, 밤부테롤, 염산도펙사민, 타르타르산멜루아드린, AR-C68397, 레보살부타몰, R,R-포르모테롤, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, S-1319 등을 들 수 있다.
류코트리엔 수용체 길항약으로는, 예를 들면, 프란루카스트 수화물, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 세라트로다스트 등을 들 수 있다.
트롬복산 A2 수용체 길항약으로는, 예를 들면, 세라트로다스트, 라마트로반, 도미트로반칼슘 수화물 등을 들 수 있다.
메디에이터 유리 억제약으로는, 예를 들면, 트라닐라스트, 크로모글리크산나트륨, 암렉사녹스, 레피리나스트, 이부딜라스트, 타자노라스트, 페미로라스트칼륨 등을 들 수 있다.
항히스타민약으로는, 예를 들면, 푸마르산케토티펜, 메퀴타진, 염산아젤라스틴, 옥사토미드, 테르페나딘, 푸마르산에메다스틴, 염산에피나스틴, 아스테미졸, 에바스틴, 염산세티리진, 베포타스틴, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 염산올로파타딘, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, 모메타손푸로에이트, 미졸라스틴, BP-294, 안도라스트, 오라노핀, 아크리바스틴 등을 들 수 있다.
크산틴 유도체로는, 예를 들면, 아미노필린, 테오필린, 독소필린, 시팜필린, 디프로필린 등을 들 수 있다.
항콜린약으로는, 예를 들면, 브롬화이프라트로피움, 브롬화옥시트로피움, 브롬화플루트로피움, 브롬화시메트로피움, 테미베린, 브롬화티오트로피움, 레바트로페이트 등을 들 수 있다.
사이토카인 저해약으로는, 예를 들면, 토실산 서플라타스트 등을 들 수 있다.
엘라스타제 저해약으로는, 예를 들면, ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665 등을 들 수 있다.
거담약으로는, 예를 들면, 암모니아 회향정, 탄산수소나트륨, 염산브롬헥신, 카르보시스테인, 염산암브록솔, 염산암브록솔 서방제, 메틸시스테인염산염, 아세틸시스테인, 염산 L-에틸시스테인, 티록사폴 등을 들 수 있다.
항생 물질로는, 예를 들면, 세프록심나트륨, 메로페넴삼수화물, 황산네틸마이신, 황산시소마이신, 세프티부텐, PA-1806, IB-367, 토브라마이신, PA-1420, 독소루비신, 황산아스트로마이신, 염산세페타메트피복실 등을 들 수 있다. 흡입의 항생제로는, 예를 들면, PA-1806, IB-367, 토브라마이신, PA-1420, 독소루비신, 황산아스트로마이신, 염산세페타메트피복실 등을 들 수 있다.
또, 본 발명 화합물과 조합하는 병용약으로는 현재까지 발견되어 있는 것뿐만이 아니라 금후 발견될 것도 포함된다.
본 발명 화합물은, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 경구제로는 예를 들면, 내복용 액제(예를 들면, 엘릭시르제, 시럽제, 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제), 내복용 고형제(예를 들면, 정제(설하정, 구강내 붕괴정을 포함함), 환제, 캡슐제(경질 캡슐, 연질 캡슐, 젤라틴 캡슐, 마이크로 캡슐을 포함함), 산제, 과립제, 트로키제) 등을 들 수 있다. 비경구제로는 예를 들면, 액제(예를 들면, 주사제(피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제, 점적제 등), 점안제(예를 들면, 수성 점안제(수성 점안액, 수성 현탁 점안액, 점성 점안액, 가용화 점안액 등), 비수성 점안제(비수성 점안액, 비수성 현탁 점안액 등)) 등), 외용제(예를 들면, 연고(안연고 등)), 점이제 등을 들 수 있다. 이들 제제는, 속방성 제제, 서방성 제제 등의 방출 제어제여도 된다. 이들 제제는 공지의 방법, 예를 들면, 일본 약전에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다.
경구제로서의 내복용 액제는 예를 들면, 유효 성분을 일반적으로 이용되는 희석제(예를 들면, 정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화됨으로써 제조된다. 또한 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 된다.
경구제로서의 내복용 고형제는, 예를 들면, 유효 성분을 부형제(예를 들면, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(예를 들면, 섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(예를 들면, 스테아르산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합하여, 통상적인 방법에 따라 제제화된다. 또, 필요에 따라 코팅제(예를 들면, 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 되고, 또 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 된다.
비경구제로서의 외용제는 공지된 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예를 들면, 연고제는 유효 성분을 기제에 연화(硏和), 또는 용융시켜 제조된다. 연고 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예를 들면, 고급지방산 또는 고급지방산 에스테르(예를 들면, 아디프산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 아디프산에스테르, 미리스트산에스테르, 팔미트산에스테르, 스테아르산에스테르, 올레산에스테르 등), 납류(예를 들면, 밀랍, 경랍, 세레신 등), 계면활성제(예를 들면, 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급알코올(예를 들면, 세타놀, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올 등), 실리콘유(예를 들면, 디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류(예를 들면, 친수 바셀린, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 유동 파라핀 등), 글리콜류(예를 들면, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 마크로골 등), 식물유(예를 들면, 피마자유, 올리브유, 참기름, 테레핀유 등), 동물유(예를 들면, 밍크유, 난황유, 스쿠알란, 스쿠알렌 등), 물, 흡수 촉진제, 염증 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 된다.
비경구제로서의 주사제에는 용액, 현탁액, 유탁액 및 사용시 용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제가 포함된다. 주사제는 예를 들면, 유효 성분을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜서 이용된다. 용제로서 예를 들면, 주사용 증류수, 생리 식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 그들의 조합이 이용된다. 또한 이 주사제는 안정제, 용해 보조제(예를 들면, 글루타민산, 아스파라긴산, 폴리소르베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있어도 된다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 제조된다. 또 무균의 고형제, 예를 들면 동결건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
본 발명 화합물, 또는 본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기의 목적으로 이용하기 위해서는 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1ng∼1000mg의 범위에서 1일 1회∼ 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 0.1ng∼10mg의 범위에서 1일 1회∼수회 비경구 투여되거나, 또는 1일 1시간∼24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여된다. 물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지의 조건에 따라 변동하므로, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또 범위를 초과하여 투여가 필요한 경우도 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 서술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내며, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안은 측정에 사용한 용매를 나타낸다.
본 명세서 내에 이용한 화합물명은 일반적으로 IUPAC의 규칙에 준하여 명명을 실시하는 컴퓨터 프로그램, Advanced Chemistry Development사의 ACD/Name(등록상표)를 이용하거나 또는 IUPAC 명명법에 준하여 명명한 것이다.
[실험예]
실시예 1: 벤질 2-메틸-2-{3-[3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}프로파노에이트
[화학식 14]
아르곤 분위기 하, 실온에서 1,3-디니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(1.52g)과 벤질 2-(3-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트(1.735g)를 디메틸포름아미드(DMF)(10mL)에 첨가하고, 황산칼륨(2.04g)을 첨가한 후, 90℃에서 9시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸로 희석 후, 두 번 수세하고, 포화식염수로 세정한 후에 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사(殘渣)를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0→0:100)에 의해 정제하고, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(2.82g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.18-6.80, 5.12, 1.62.
실시예 2: 벤질 2-{3-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2-메틸프로파노에이트
[화학식 15]
실온에서, 실시예 1에서 제조한 화합물(2.82g)을 에탄올(50mL) 및 물(10mL)에 녹이고, 염화암모늄(327mg)을 첨가했다. 그 후, 반응액에 철(1.88g)을 첨가하고, 90℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 셀라이트 여과했다. 얻어진 여과액을 일단 농축하고, 아세트산에틸로 희석 후 수세하고, 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거함으로써 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(2.63g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.36-7.00, 6.89, 6.60, 6.36, 5.12, 1.62.
실시예 3: 벤질 2-메틸-2-{3-[3-{[(2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}프로파노에이트
[화학식 16]
실온에서, 실시예 2에서 제조한 화합물(2.63g)을 아세트산에틸(50mL)에 용해하고, 탄산수소나트륨(2.57g)을 첨가하고, 교반하면서 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(0.824mL)를 적하(滴下)했다. 반응액을 4시간 교반한 후, 두 번 수세하고, 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산: 아세트산에틸=100:0→0:100)에 의해 정제하고, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(3.33g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.50-6.90, 5.12, 4.82, 1.61.
실시예 4: 3-시클로헥실-3-피롤리디놀
[화학식 17]
플레임 드라이한 3구 플라스크에, 염화란탄·2염화리튬(LaCl3·2LiCl)(0.6M, 100mL)을 첨가하고, 브로모(시클로헥실)마그네슘(1M, 33mL)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하 실온에서 1시간 교반했다. 0℃에서 반응액에 벤질 3-옥소-1-피롤리딘카르복실레이트(5.00g)의 테트라히드로푸란(THF)(10mL) 용액을 적하하고, 서서히 온도를 상승시키면서 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 10% 아세트산(100mL)을 첨가하여, 15분 교반한 후, 유기층을 분리하고, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→0:100)로 조정제(粗精製)하고, 용매를 증류 제거 후, 메탄올(50mL) 및 아세트산에틸(50mL)에 희석했다. 희석액에 5% 팔라듐-탄소(100mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에 두고 2시간 교반했다. 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거함으로써 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 제 1 결정으로서 1.40g, 잔사로서 2.0g을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 3.40-3.20, 2.00-1.20.
실시예 5: 2-{3-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
[화학식 18]
실시예 3에서 제조한 화합물(357mg) 및 실시예 4에서 제조한 화합물(100mg)을 DMF(1mL)에 첨가하고, 마이크로웨이브 반응장치(CEM사 제조 DISCOVER)를 이용하여 마이크로웨이브 조사 하 90℃에서 15분간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸로 희석 후, 두 번 수세하고, 포화식염수로 세정한 후에 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산: 아세트산에틸=9:1→0:100)로 조정제하고, 용매를 증류 제거 후 메탄올(5mL), 아세트산에틸(5mL)에 희석했다. 5% 팔라듐-탄소(10mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하 실온에 두고 2시간 교반했다. 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거함으로써 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(199mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.36-7.23, 7.18-7.15, 7.12-7.10, 6.95-6.89, 6.48, 3.65-3.46, 3.27, 2.00-1.54, 1.45-1.08.
실시예
5(1)∼5(7)
벤질 2-(3-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 또는 그 대신에 상당하는 페놀 유도체, 및 실시예 4에서 제조한 화합물 또는 그 대신에 상당하는 피페리딘 유도체를 이용하여, 실시예 1→실시예 2→실시예 3→실시예 5와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 5(1): 4-시클로펜틸-4-히드록시-N-[3-{4-[(메틸술포닐)카르바모일]페녹시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페리딘카르복사미드
[화학식 19]
TLC: Rf 0.21(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 8.02, 7.63-7.53, 7.47-7.36, 7.13-7.02, 6.96-6.87, 4.01-3.78, 3.24, 3.27-3.16, 1.99-1.75, 1.72-1.35.
실시예 5(2): 4-시클로펜틸-N-[3-{4-[(에틸술포닐)카르바모일]페녹시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드
TLC: Rf 0.26(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 8.02, 7.62-7.55, 7.46-7.39, 7.15-7.03, 6.95-6.88, 4.00-3.83, 3.41, 3.28-3.16, 1.98-1.78, 1.72-1.40, 1.36.
실시예 5(3): 1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}시클로프로판카르복시산
TLC: Rf 0.56(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.50, 7.37-7.28, 7.23, 7.00-6.89, 6.42, 3.66-3.54, 3.50, 3.31, 2.02-1.58, 1.32-1.18.
실시예 5(4): 2-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페녹시}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.17(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.32-7.24, 6.96-6.86, 6.49, 3.66-3.44, 3.30, 2.01-1.52, 1.45-1.13.
실시예 5(5): 1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페녹시}시클로프로판카르복시산
TLC: Rf 0.11(디클로로메탄:메탄올=10:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.63-7.58, 7.50-7.46, 7.12-7.00, 6.93-6.88, 3.73-3.64, 3.57, 3.39, 2.10-1.71, 1.64-1.55, 1.52-1.26, 1.25-1.18.
실시예 5(6): 1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}시클로부탄카르복시산
TLC: Rf 0.69(클로로포름:메탄올=5:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.65, 7.41, 7.29, 6.97, 6.81, 3.60-3.30, 2.80, 2.40, 2.00-1.08.
실시예 5(7):1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}시클로펜탄카르복시산
[화학식 20]
TLC: Rf 0.46(클로로포름:메탄올=5:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.65, 7.46, 7.28, 6.95, 6.80, 3.60-3.20, 2.60, 2.00-1.08.
실시예 6: (+)-1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}시클로부탄카르복시산 및 (-)-1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}시클로부탄카르복시산
실시예 5(6)에서 제조한 화합물을 HPLC(사용 칼럼: 다이셀 화학공업 주식회사 CHIRALPAK AD(4.6mm×250mm); 전개 용매:헥산:에탄올:트리플루오로아세트산=50:50:1; 유속:1mL/min)를 이용하여 광학 분할을 실시했다. 상기 광학 분할 조건에 있어서, 제 1 피크(유지시간: 약 4.5분) 및 제 2 피크(유지시간: 약 5.5분)에 각각 실시예 5(6)의 광학 활성체를 얻었다. 제 1 피크에서 얻어진 화합물의 선광도는 이하와 같았다.
[α]D=-25.8(CHCl3, c=0.33).
따라서, 제 1 피크의 화합물은 실시예 5(6)의 우선성(右旋性)의 광학 활성체이며, 제 2 피크의 화합물은 실시예 5(6)의 좌선성(佐旋性)의 광학 활성체인 것을 알 수 있었다.
실시예 6(1): (+)-2-{3-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산 및 (-)-2-{3-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산
실시예 5에서 제조한 화합물을, 실시예 6에 기재한 광학 분할 조건 하에서 우선성 및 좌선성의 광학 활성체를 얻었다.
실시예 7: 3-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)안식향산
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 메틸 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트(5.3g)를 이용하여, 실시예 2→실시예 3과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써 얻어진 화합물과, 4-이소부틸-4-피페리디놀을 이용하여, 실시예 5와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(957mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.18 (디클로로메탄:메탄올:아세트산=100:10:1);
ESI-MS (Pos. 20V) 389 (M+H).
실시예 8: 2-(4-{[3-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤조일]옥시}페닐)-2-메틸프로판산
[화학식 21]
실시예 7에서 제조한 화합물(150mg)을 DMF(1mL)에 용해하고, 벤질 2-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트(125mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(EDC)(111mg), 1-히드록시벤조트리아졸일수화물(HOBt)(78.2mg), 및 디이소프로필에틸아민(100μL)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석 후, 두 번 수세하고, 포화식염수로 세정한 후에 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→0:100)로 조정제하고, 용매를 증류 제거 후, 메탄올(1mL), 아세트산에틸(1mL)에 희석했다. 5% 팔라듐-탄소(10mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하 실온에 두어 2시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거함으로써 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(27.5 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.68 (클로로포름:메탄올=5:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 8.20-6.80, 3.90, 3.14, 1.80, 1.70-1.50, 1.62, 1.43, 0.99.
실시예 9: 1-{4-[3-클로로-5-({[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]페녹시}시클로프로판카르복시산
1,3-디니트로-5-클로로벤젠, 벤질 2-(3-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트 대신에 상당하는 페놀 유도체, 및 실시예 4에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 피페리딘 유도체를 이용하여 실시예 1→실시예 2→실시예 3→실시예 5와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.14 (클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(CD3OD): δ 7.55, 7.25, 7.10-6.80, 6.55, 4.05, 3.29, 2.99, 1.75, 1.54, 1.20.
실시예 10: 2-[4-(3-플루오로-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시)페닐]-2-메틸프로판산
1,3-디니트로-5-플루오로벤젠, 벤질 2-(4-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트, 및 실시예 4에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 피페리딘 유도체를 이용하여 실시예 1→실시예 2→실시예 3→실시예 5와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.49 (클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.30, 7.00, 6.65, 6.58, 6.30, 3.74, 3.25, 1.80-1.50, 1.41, 0.98.
이하에 생물학적 실험예 및 물리학적 실험예를 나타내고, 이들의 실험 방법에 의거하여 본 발명 화합물의 효과를 확인했다.
생물학적 실험예 1: 세포내 칼슘 이온의 농도 변화를 모니터함에 따른 S1P2(EDG-5) 길항 활성의 평가
인간 S1P2(EDG-5) 유전자를 과잉 발현시킨 중국 햄스터 난소(CHO) 세포를, 10% 소 태아 혈청(FBS), 항생물질-항진균제 및 G418 함유의 Ham's F12 배지에서 배양했다. 래트 S1P2(EDG-5) 유전자를 과잉 발현시킨 CHO 세포는 10% FBS, 페니실린-스트렙토마이신 및 블라스티사이딘 S 함유의 Ham's F12 배지에서 배양했다. 배양한 세포를 Fura2-AM 용액(5μM)[FBS(10%), HEPES 완충액(20mM, pH7.2∼7.5), 및 프로베네시드(2.5mM) 함유의 Ham's F12 배지)] 중에서, 37℃, 60분간 인큐베이션했다. HEPES 완충액(20mM, pH7.2∼7.5) 및 프로베네시드(2.5mM)를 포함하는 행크스 평형 염액으로 2회 세정하고, 동일한 용액에 침지했다. 형광 드러그 스크리닝 시스템에 플레이트를 세트하고, 30초간 무자극으로 세포내 칼슘 이온 농도를 측정했다. 피험 물질(인간 S1P2의 종농도(終濃度): 0.25nM∼25μM, 래트 S1P2의 종농도: 0.25nM∼2.5μM) 혹은 디메틸술폭시드(DMSO) 용액을 첨가하고, 그 3분 후에 S1P(종농도: 30 혹은 300nM)를 첨가하여, S1P 첨가 전후의 세포내 칼슘 이온 농도의 상승을 3초 간격으로 측정했다(여기 파장: 340nm 및 380nm, 형광 파장: 540nm).
S1P2(EDG-5) 길항 활성은 피험 물질 대신에 DMSO를 첨가한 웰에서의 S1P(종농도: 30 혹은 300nM)에 의한 피크값을 컨트롤값(A)으로 하고, 피험 물질을 처치한 세포에서의 S1P 첨가 후의 상승값(B)을 비교하여, 억제율(%)로서 이하의 식을 이용해 산출했다.
[수학식 1]
억제율(%)=[(A-B)/A]×100
IC50값은, 억제율 50%를 나타내는 본 발명 화합물의 농도로서 산출했다.
비교 화합물로서, 특허문헌 3(국제 공개 제2004/002531호 팜플렛) 기재의 실시예 1(64) (이하, 비교 화합물 A로 한다.) 및 실시예 1(85)의 화합물(이하, 비교 화합물 B로 한다.)을 이용했다. 각 비교 화합물의 구조식은 각각 이하와 같다.
[화학식 22]
[화학식 23]
본 발명 화합물과 비교 화합물의 인간 및 래트 S1P2(EDG-5) 길항 활성은 하기 표 1에 나타내는 바와 같았다.
[표 1]
그 결과, 본 발명 화합물은 비교 화합물에 비해, 현저하게 인간 S1P2 길항 활성이 향상되는 것을 알 수 있었다. 또한 본 발명 화합물은 인간 및 래트의 S1P2 길항 활성의 종차(種差)도 개선하여, 래트의 병태 모델에서의 유효성의 인간에의 외삽성(外揷性)을 높이는 화합물이다.
물리학적 실험예 2: 용해도의 측정
검량선 용액은 피험 물질(10mmol/L, DMSO 용액)을 아세토니트릴로 희석하고, 내부 표준 물질(와파린)을 포함하는 아세토니트릴을 첨가하여 0.1, 0.4 및 2μmol/L로 조제했다. 또, 시료 용액은, 국법 2액(0.2mol/L의 인산이수소칼륨 시액 250mL에, 0.2mol/L의 수산화나트륨 시액 118mL 및 물을 첨가하여 1000mL로 한 용액을 이용했다.) 495μL(pH6.8)에 피험 물질(10mmol/L, DMSO 용액) 5μL를 첨가하여, 실온에서 5시간 교반한 후, 용액을 필터 부착 플레이트로 옮겨 흡인 여과하여 여과액 20μL를 아세토니트릴로 희석하고, 내부 표준 물질을 포함하는 아세토니트릴을 첨가하여 조제했다. 검량선 용액 및 시료 용액의 각 5μL를 LC-MS/MS(Thermo Scientific사 제조 Discovery Max)에 주입하여 정량했다(정량 범위 0.1∼2μmol/L). 용해도는 정량값을 50배하여 산출했다. 정량 범위 외의 값이 얻어진 경우의 용해도는 <5μmol/L 또는 100μmol/L로 했다.
본 발명 화합물과 비교 화합물의 용해도는 하기의 표 2에 나타내는 바와 같았다.
[표 2]
그 결과, 본 발명 화합물은 비교 화합물보다도 용해도가 우수한 것을 알 수 있었다.
[제제예]
제제예
1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정하여, 1정 속에 10mg의 활성 성분을 함유하는 정제 1만정을 얻었다.
·1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}시클로펜탄카르복시산…100g
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘 …20g
·스테아르산마그네슘 …10g
·미결정 셀룰로오스 …870g
제제예
2
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 제진(除塵) 필터로 여과하여, 5ml씩 앰플에 충전하고, 오토클레이브로 가열 멸균하여, 1앰플 속 20mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 1만개를 얻었다.
·1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}시클로펜탄카르복시산…200g
·만니톨 …20g
·증류수 …50L
산업상 이용 가능성
본 발명 화합물은, 강력한 인간 S1P2 길항 활성을 갖기 때문에, S1P2 개재성 질환, 예를 들면, 혈관의 수축에 기인하는 질환, 섬유증 등의 치료에 유용하다.
Claims (19)
- 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물, 그 N-옥시드체, 또는 그들의 프로드러그:
[화학식 1]
[식 중, R1은 (1) 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 되는 C1∼8 알킬기, (2) 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 되는 C2∼8 알케닐기, (3) 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 되는 C2∼8 알키닐기, 또는 (4) C1∼4 알킬기, C1∼4 할로알킬기, C1∼4 알콕시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3∼7의 탄소환을 나타내고,
R21은 (1) 할로겐 원자, (2) OR22(기 중, R22는 (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타냄), (3) -NR23R24(기 중, R23 및 R24는 각각 독립하여 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1∼4 알킬기를 나타냄), 또는 (4) 옥소기를 나타내고,
R2는 (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타내며,
R3은 (1) 할로겐 원자, (2) C1∼4 알킬기, (3) C1∼4 할로알킬기, (4) C1∼4 알콕시기, (5) 수산기, (6) -L-CONR6R7, (7) -L-SO2R8, 또는 (8) -L-COOR9를 나타내고,
R4는 (1) 할로겐 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타내며,
L은 (1) 결합손(結合手), (2) 식
[화학식 2]
(여기에서, A는 (1) 결합손, 또는 (2) 산소 원자를 나타내고, R12 및 R13은 각각 독립하여, (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, (3) 수산기, 또는 (4) NH2를 나타내며, 또는 (5) R12 및 R13은 결합하는 탄소 원자와 함께 C3∼7의 탄소환을 형성해도 되고, 우측의 화살표는 -CONR6R7, -SO2R8, 또는 -COOR9에 결합하는 것으로 함)으로 표시되는 기, (3) C2∼4 알케닐렌기, (4) -O-C2∼4 알케닐렌기, (5) 산소 원자, 또는 (6) C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 질소 원자를 나타내며,
R6 및 R7은 각각 독립하여, (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, (3) C1∼4 할로알킬기, (4) 수산기, (5) -CONR15R16, (6) -SO2NR15R16, (7) -COR17, 또는 (8) -SO2R17을 나타내고, 또는 R6 및 R7은 결합하는 질소 원자와 함께 수산기로 치환되어 있어도 되는 4∼7원의 질소 함유 포화 헤테로환을 형성해도 되며,
R8은 (1) C1∼4 알킬기, (2) C1∼4 할로알킬기, 또는 (3) NR10R11을 나타내고,
R9은 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1∼8 알킬기를 나타내며,
R10 및 R11은 각각 독립하여, (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, (3) -CONR15R16, (4) -SO2NR15R16, (5) -COR17, 또는 (6) -SO2R17를 나타내고,
ring1은 5∼7원의 환상기를 나타내며,
R15 및 R16은 각각 독립하여, (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) 5∼7원의 환상기를 나타내고,
R17은 (1) C1∼4 알킬기, 또는 (2) 5∼7원의 환상기를 나타내며,
M1은 (1) 결합손, (2) -C(O)-, (3) -O-, (4) -S-, (5) -C(O)O-, (6) -CH2O-, 또는 (7) -C(O)NH-를 나타내고,
M2는 할로겐 원자 또는 C1∼4 할로알킬기를 나타내며,
n은 1∼2의 정수를 나타내고,
m은 1∼2의 정수를 나타내며,
p는 0∼5의 정수를 나타내고,
r은 0∼4의 정수를 나타내며,
t는 1∼4의 정수를 나타내고,
p가 2 이상일 때, 복수의 R3은 동일해도 상이해도 되며,
r이 2 이상일 때, 복수의 R4는 동일해도 상이해도 되고,
t가 2 이상일 때, 복수의 R12 및 R13은 각각 동일해도 상이해도 된다]. - 제 1 항에 있어서,
R1이 (1) 1∼5개의 R21로 치환되어 있어도 되는 C1∼8 알킬기, 또는 (2) C1∼4 알킬기, C1∼4 할로알킬기, C1∼4 알콕시기, 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C3∼7의 탄소환인 화합물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
M1이 (1) -O-, 또는 (2) -C(O)O-인 화합물. - 제 4 항에 있어서,
R2가 수소 원자인 화합물. - 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
ring1이 (1) 벤젠, (2) 시클로헥산, 또는 (3) 피리딘환인 화합물. - 제 4 항에 있어서,
2-{3-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-2-메틸프로판산, 4-시클로펜틸-4-히드록시-N-[3-{4-[(메틸술포닐)카르바모일]페녹시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페리딘카르복사미드, 4-시클로펜틸-N-[3-{4-[(에틸술포닐)카르바모일]페녹시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-히드록시-1-피페리딘카르복사미드, 1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}시클로프로판카르복시산, 2-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페녹시}-2-메틸프로판산, 1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페녹시}시클로프로판카르복시산, 1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}시클로부탄카르복시산, 1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}시클로펜탄카르복시산, 3-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)안식향산, 2-(4-{[3-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤조일]옥시}페닐)-2-메틸프로판산, 1-{4-[3-클로로-5-({[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]카르보닐}아미노)페녹시]페녹시}시클로프로판카르복시산, 또는 2-[4-(3-플루오로-5-{[(4-히드록시-4-이소부틸-1-피페리디닐)카르보닐]아미노}페녹시)페닐]-2-메틸프로판산인 화합물. - 제 4 항에 있어서,
4-시클로펜틸-4-히드록시-N-[3-{4-[(메틸술포닐)카르바모일]페녹시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페리딘카르복사미드, 또는 1-{4-[3-{[(3-시클로헥실-3-히드록시-1-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}시클로펜탄카르복시산인 화합물. - 제 1 항 기재의 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물, 그 N-옥시드체, 또는 그들의 프로드러그를 함유하여 이루어지는 의약조성물.
- 제 9 항에 있어서,
S1P2 길항제인 의약조성물. - 제 9 항에 있어서,
S1P2 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제인 의약조성물. - 제 11 항에 있어서,
S1P2 개재성 질환이, 혈관의 수축에 기인하는 질환, 섬유증, 호흡기계 질환, 동맥경화증, 말초동맥 폐색증, 망막증, 녹내장, 가령(加齡)황반변성, 신장염, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 지질 이상증, 간염, 간경변, 간부전, 신경장해, 류마티스 관절염, 창상, 동통, 심마진, 전신성 에리테마토데스(SLE), 또는 암인 의약조성물. - 제 12 항에 있어서,
혈관의 수축에 기인하는 질환이, 뇌혈관 연축성(攣縮性) 질환, 심혈관 연축성 질환, 관동맥 연축성 질환, 고혈압, 폐고혈압, 심근경색, 협심증, 부정맥, 문맥압 항진증, 정맥류, 복수, 비종, 간성뇌증 또는 허혈 재관류 장해인 의약조성물. - 제 13 항에 있어서,
지속적인 문맥압 저하 작용을 갖는 것을 특징으로 하는 의약조성물. - 제 14 항에 있어서,
1일 1회의 투여가 가능한 제(劑). - 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
문맥압 항진증에 수반하는 식도 정맥류로부터의 1차 출혈 또는 2차 출혈의 예방제인 제. - 제 1 항 기재의 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물, 그 N-옥시드체, 또는 그들의 프로드러그의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 S1P2 개재성 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
- S1P2 개재성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 제 1 항 기재의 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물, 그 N-옥시드체, 또는 그들의 프로드러그.
- S1P2 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한 제 1 항 기재의 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물, 그 N-옥시드체, 또는 그들의 프로드러그의 사용.
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