CN1874991A - 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途 - Google Patents

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Abstract

具有结合S1P受体(特别是EDG－6，优选EDG－1和EDG－6)能力的化合物。例如，通式(I)的化合物及其盐、其溶剂化物或其前药能够结合S1P受体(特别是EDG－6，优选EDG－1和EDG－6)，因而可用于预防和/或治疗对移植的免疫反应、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病、变应性疾病等。在式(I)中，环A为环状基团；环B为任选取代的环状基团；X为主链具有1～8个原子的间隔基团等；Y为主链具有1～10个原子的间隔基团等；n为0或1，条件是：当n为0时，m为1，及R1为氢原子或取代基；当n为1时，m为0或1～7的整数，及R1为取代基，而且当m为2或更大时，各R1可以彼此相同或相异。

Description

能够结合S1P受体的化合物及其药物用途
技术领域
本发明涉及能够与神经鞘氨醇-1-磷酸酯(下文中某些情况下也称之为S1P)受体结合的化合物，其可用作药物和以其为活性成分的药物。
更具体地，本发明涉及：
(1)能与S1P受体(特别是EDG-6、优选EDG-1和EDG-6)结合的化合物；
(2)包含该化合物作为活性成分的药物；
(3)下面式(I)所示的化合物及其前药和盐：
式中所有符号与下文中所述的同义；以及
(4)包含式(I)所示的化合物、其前药或其盐作为活性成分的药物。
背景技术
神经鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)具有式(A)所示的结构式，其是通过神经鞘脂类的细胞内代谢转换或者分泌的神经鞘氨醇激酶的细胞外作用而产生的脂类。已经指出，S1P充当细胞间和细胞内的信使(Biochem.Pharm.， 58，201(1999))。
Figure A20048003202200102
作为S1P的受体，已经知道的有EDG-1(G蛋白偶联的受体)及其类似的分子，EDG-3，EDG-5，EDG-6，及EDG-8(也分别称之为S1P1，S1P3，S1P2，S1P4，及S1P5)。它们与EDG-2，EDG-4和EDG-7一起称为EDG受体族，其中EDG-2、EDG-4和EDG-7为溶血磷脂酸(LPA)的受体。S1P受体结合S1P并通过与该受体偶联的G-蛋白将信号提供到细胞中。已知Gs，Gi，Gq和G12/13是S1P受体可与之偶联的G-蛋白，而且认为该受体与诸如细胞增殖的增加、细胞增殖的抑制、细胞趋化性的诱导、细胞趋化性的抑制等反应有关。
体外实验表明，S1P的生物学作用包括平滑肌细胞或癌细胞迁移的抑制，血小板聚集，细胞趋化性的诱导，细胞趋化性的抑制等，而且体内试验的结果表明，S1P具有控制血压，促进血管发生，降低肾血流量，抑制肺纤维化，促进淋巴细胞归巢于淋巴器官等作用。据认为，这些不同的生理作用是存在于细胞膜中的S1P受体介导的。然而，几乎没有澄清的事实是，实践中排除了S1P受体的亚型介导这些作用的一些情形。
最近，对EDG-1人工破坏特定基因(knock-out)的小鼠进行了研究，该研究有力地表明，S1P通过EDG-1诱导血管发生(Yujing Liu，et al.，J.Clin.Invest.， 106，951(2000))。因此，这暗示EDG-1激动剂可用作治疗血管发育不全导致的疾病的药剂。例如，其可以用作预防和/或治疗下列疾病的药剂：周围动脉疾病如闭塞性动脉硬化、血栓闭塞性血管炎、伯格氏病或糖尿病性神经病，静脉曲张如痔、肛裂、肛瘘，主动脉的壁间动脉瘤，脓毒症，炎性疾病如脉管炎、肾炎或肺炎，不同器官缺血或血渗透性增加导致的各种水肿性疾病如心肌梗死、脑梗死、咽峡炎、DIC(弥散性血管内凝血)、胸膜炎、充血性心力衰竭或多器官衰竭。而且，其还可用作角膜、皮肤、消化器官等创伤愈合的增强剂，例如，预防和/或治疗褥疮、烧伤、慢性溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的药剂。另外，其还可用作与各种器官移植相伴随的血管的术前、术后和/或预兆性的活化剂，例如，用作诸如心脏移植、肾移植、皮移植或肝移植等移植器官的接合活化剂。
另一方面，与其它的EDG受体不同，EDG-6定位并强烈地表达于包括脾、白细胞、淋巴结、胸腺、骨髓、肺等的淋巴和造血系统的细胞中，这暗示其可能与发炎期间或者免疫系统中的S1P的作用紧密相关(Biochem.Biophys.Res.Commun.， 268，583(2000))。
此外，已知EDG-6多肽或其同系物与免疫调节、抗炎性等相关，这使这些物质可潜在地用于治疗自身免疫性疾病(全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力等)，变应性疾病(特应性皮炎、哮喘等)，炎症，感染，溃疡，淋巴瘤，恶性肿瘤，非白血性白血病，动脉硬化，与淋巴细胞渗入组织有关的疾病等。
因此，作用于EDG-6的药物可用作下列疾病的预防剂和/或治疗剂：移植排斥，移植器官的排斥，移植物抗宿主病，自身免疫性疾病(全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力等)，变应性疾病(特应性皮炎、哮喘等)，炎症，感染，溃疡，淋巴瘤，恶性肿瘤，非白血性白血病，动脉硬化，与淋巴细胞渗入组织有关的疾病等。
已知具有类似神经鞘氨醇结构的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐(CAS登记号为162359-56-0，下文中称之为″FTY720″)具有免疫抑制作用。然而，其靶分子长时间以来一直不清楚。最近已经澄清，FTY720在体内磷酸化，且磷酸化的FTY-720与S1P受体结合(参见Science， 296，346(2002)；及J.Biol.Chem.， 277，21453(2002))。详细的研究发现，磷酸化的FTY720与S1P受体的多个亚型，即EDG-1、EDG-3、EDG-6和EDG-8结合。
FTY720是下面式(Y)所示的2-氨基-1，3-丙二醇化合物之一：
Figure A20048003202200121
式中RY代表可具有取代基的直链或支链的碳链，可具有取代基的芳基，可具有取代基的环烷基等；R2Y，R3Y，R4Y和R5Y相同或相异并且各自代表氢原子，烷基，芳烷基，酰基或烷氧基羰基(仅摘录了符号定义中的必要部分)。已经披露，这些化合物可用作免疫抑制剂(见WO 94/008943)。
作为最近的FTY720在人肾移植中的临床试验结果，据报道，FTY720具有显著降低急性排斥反应发生率的作用。已经发现，FTY720的主要作用是降低外周血中的淋巴细胞数，而不抑制淋巴细胞在病毒感染中的增殖或活化、记忆功能及识别外源物的能力。因而，这表明FTY720可用于治疗诸如移植排斥等疾病。
然而，另据报道，FTY720具有给药后导致心动过缓的副作用(J.Am.Soc.Nephrol.， 13，1073(2002))。因此，在其使用中应给予足够的关注。从而，需要疗效高且副作用很小的高度安全的药物。
最近，据报道，EDG-1激动剂可用作免疫抑制剂。然而，从未指出是EDG-6激动剂还是拮抗剂用作免疫抑制剂(见WO 03/061567)。
此外，还披露，下面式(S)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其水合物：
式中ArS代表苯基或萘基；AS代表羧基等；nS代表2，3或4；R1S和R2S各自独立地代表氢原子，卤原子，羟基，羧基，可被1～3个卤原子取代的C1-6烷基，或者可被1～3个卤原子取代的苯基；R3S代表氢原子或可被1～3个羟基或卤原子取代的C1-4烷基；R4S各自独立地代表羟基，卤原子，羧基等；CS代表C1-8烷基，C1-8烷氧基，苯基等，或者CS为空(nil)；BS代表苯基，C5-16烷基等(仅摘录了符号定义中的必要部分)；及
下面式(T)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其水合物：
式中ArT代表苯基或萘基；AT代表羧基等；mT代表0或1；nT代表0或1；R1T和R2T各自独立地代表氢原子，卤原子，羟基，羧基，可被卤原子取代的C1-4烷基或苯基等；R3T代表氢原子，可被羟基或卤原子取代的C1-4烷基等；R4T各自独立地代表卤原子，C1-4烷基，C1-3烷氧基等；CT代表C1-8烷基，C1-8烷氧基，苯基等，或者CT为空；BT代表苯基，C5-16烷基，等(仅摘录了符号定义中的必要部分)；
可用作EDG-1激动剂(见WO 03/062248和WO 03/062252)。
此外，作为EDG-1激动剂，还已知下面式(Z)所示的羧酸衍生物、其前药或其无毒盐：
式中R1Z代表C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤原子，硝基或三氟甲基；环AZ代表C5-7单环碳环基或者含一或两个氮原子、一个氧原子和/或一个硫原子的5-至7-元单环杂环基；EZ代表-CH2-，-O-，-S-或-NR6Z-，其中R6Z代表氢原子或C1-8烷基；R2Z代表C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤原子，硝基或三氟甲基；R3Z代表氢原子或C1-8烷基；R4Z代表氢原子或C1-8烷基，或者R2Z与R4Z可一起形成-CH2CH2-或-CH＝CH-；GZ代表-CONR7Z-，-NR7ZCO-，-SO2NR7Z-，-NR7ZSO2-，-CH2NR7Z-或-NR7ZCH2-，其中R7Z代表氢原子，C1-8烷基等；QZ代表C1-4亚烷基等；pZ代表0或1～5的整数；qZ代表4～6的整数；rZ代表0或1～4的整数； 代表单键或双键(WO02/092068)。
发明内容
免疫抑制剂可用于预防和/或治疗炎性疾病、变应性疾病和/或移植排斥。然而，已知目前使用的很多免疫抑制剂经常具有严重的副作用。而且，其作用在短时间内降低。令人担心的是，上述的FTY720还受代谢酶的影响。此外，据报道，FTY720在实际临床试验中还显示出包括心动过缓的副作用。因此，急需开发具有延长的药理作用、很小的副作用和高的安全性且从不受代谢酶影响的药物。
通过深入研究可作为药物的神经鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)受体，本发明人意想不到地发现，本发明的化合物具有强烈的结合EDG-6的能力。他们还发现，本发明的一些化合物对EDG-1具有强烈的拮抗活性。他们进一步发现，本发明的具有结合EDG-6能力的化合物，特别是本发明的对EDG-1具有拮抗活性的化合物，对外周血液中的淋巴细胞和免疫抑制作用的降低，具有额外的效果。而且，他们还惊奇地发现，本发明的化合物的药理活性可以长时间地保持，并由此完成了本发明。
本发明涉及下列内容：
1.式(I)所示的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药：
式中环A代表环状基团；
环B代表可进一步具有取代基的环状基团；
X代表化学键或其主链中具有1～8个原子的间隔基团，其中该间隔基团中的一个原子可与环B上的取代基一起形成可具有取代基的环状基团；
Y代表化学键或其主链中具有1～10个原子的间隔基团，其中该间隔基团中的一个原子可与环B上的取代基一起形成可具有取代基的环状基团；
n代表0或1，其中当n为0时，m为1，及R1为氢原子或取代基；当n为1时，m为0或1～7的整数，及R1为取代基，而且当m为2或更大时，各R1可以彼此相同或相异。
2.根据项1的化合物，其为式(I)所示的化合物：
Figure A20048003202200151
式中所有符号与上面项1中所述的同义，并且
排除下面式(Ia)所示的化合物：
Figure A20048003202200152
式中R1a代表C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤原子，硝基或三氟甲基；
环Aa代表C5-7单环碳环基或者含一或两个氮原子、一个氧原子和/或一个硫原子的5-至7-元单环杂环基；
Ea代表-CH2-，-O-，-S-或-NR6a-，其中R6a代表氢原子或C1-8烷基；
R2a代表C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤原子，硝基或三氟甲基；
R3a代表氢原子或C1-8烷基；
R4a代表氢原子或C1-8烷基，或者
R2a和R4a可一起形成-CH2CH2-或-CH＝CH-；
Ga代表-CONR7a-，-NR7aCO-，-SO2NR7a-，-NR7aSO2-，-CH2NR7a-或-NR7aCH2-，其中R7a代表氢原子，C1-8烷基，Cyc1或被Cyc1取代的C1-8烷基，且Cyc1代表C5-7单环碳环基或者含一或两个氮原子、一个氧原子和/或一个硫原子的5-至7-元单环杂环基；
Qa代表C1-4亚烷基或者
Figure A20048003202200153
式中J1，J2，J3和J4各自独立地代表碳原子或氮原子，其中氮原子的数目为2或更小；R5a代表(1)C1-8烷基，(2)卤原子，(3)硝基，(4)氰基，(5)三氟甲基，(6)三氟甲氧基，(7)苯基，(8)四唑基，(9)-OR9a，(10)-SR10a，(11)-COOR11a，(12)-NR12aR13a，(13)-CONR14aR15a，(14)-SO2NR16aR17a，(15)-NR18aCOR19a，(16)-NR20aSO2R21a，(17)-SO2R22a，或者(18)-OP(O)(OR23a)2，其中R9a至R18a、R20a和R23a各自独立地代表氢原子，C1-8烷基，Cyc2或被Cyc2取代的C1-8烷基，或者R12a与R13a、R14a与R15a或R16a与R17a可与其相连的氮原子结合在一起形成含一或两个氮原子、一个氧原子和/或一个硫原子的5-至7-元单环杂环基，其中该杂环基可以被C1-8烷基、羟基或氨基所取代；R19a和R21a各自独立地代表C1-8烷基，Cyc2或被Cyc2取代的C1-8烷基；R22a代表羟基，C1-8烷基，Cyc2或被Cyc2取代的C1-8烷基；及Cyc2代表C5-7单环碳环基或者含一或两个氮原子、一个氧原子和/或一个硫原子的5-至7-元单环杂环基；
p代表0或1～5的整数；
q代表4～6的整数；
r代表0或1～4的整数；
s代表0或1～4的整数；及
Figure A20048003202200161
代表单键或双键。
3.根据上面项2的化合物，该化合物如下面的式(IA)所示：
式中Y1和Y2各自独立地代表化学键或者其主链中具有1～9个原子的间隔基团，其中Y1和Y2的主链的总原子数为9或更小；
R7代表氢原子或取代基，也可以与Y1和/或Y2所示的间隔基团中的一个原子结合在一起形成可具有取代基的含氮杂环基；及
其它符号与上面项1中所述的同义。
4.根据上面项2的化合物，其如下面的式(IB)所示：
式中环B1代表可具有取代基的含氮杂环基，其中Y所示的间隔基团中的氮原子与环B上的取代基及Y1结合在一起；及
其它符号与上面项1和3中所述的同义。
5.根据上面项2的化合物，其中环A为苯、茚满、茚或萘环。
6.根据上面项2的化合物，其中环B为可具有取代基的C5-12单环或双环碳环基。
7.根据上面项6的化合物，其中环B为可具有取代基的苯或萘环。
8.根据上面项2的化合物，其中环B为5-至12-元单环或双环杂环基，该杂环基包含1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，并且可以是部分或完全饱和的。
9.根据上面项2的化合物，其中环B为可具有取代基的二氢萘，茚，6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯，吡啶，吲哚，色烯，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并噁唑，二氢苯并氧杂卓(dihydrobenzoxepine)，四氢异喹啉，异二氢吲哚或四氢苯并氮杂卓(tetrahydrobenzazepine)环。
10.根据上面项4的化合物，其中环B1所示的含氮杂环基为吡咯，四氢吡啶，二氢吡咯或四氢氮杂卓(tetrahydroazepine)环。
11.根据上面项2的化合物，其中X为其主链中具有1～8个原子的二价基团，该二价基团为选自下列基团的1～4个基团的组合：可被取代的C1-8亚烷基，可被取代的C2-8亚链烯基，可被取代的氮原子，-CO-，-O-，可被取代的C3-6亚环烷基，及可被取代的亚苯基。
12.根据上面项11的化合物，其中X为可具有取代基的-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-(CH2)7-，-(CH2)8-，-CH2-O-，-(CH2)2-O-，-(CH2)3-O-，-(CH2)4-O-，-(CH2)5-O-，-CH＝CH-CH2-O-或-亚环丙基-CH2-O-，这里每个基团的右侧与环B相连。
13.根据上面项2的化合物，其中Y为其主链中具有1～10个原子的二价基团，该二价基团为选自下列基团的1～4个基团的组合：可被取代的C1-10亚烷基，可被取代的C2-10亚链烯基，可被取代的C2-10亚炔基，可被取代的氮原子，-CO-，-O-，-S-，可被取代的亚苯基，-(可被取代的吖丙啶)-，-(可被取代的吖丁啶)-，-(可被取代的吡咯烷)-，-(可被取代的哌啶)-，-(可被取代的哌嗪)-，及-(可被取代的四氢吡啶)-。
14.根据上面项13的化合物，其中Y为各自可被取代的-(CH2)3-NHCH2-，-(CH2)3-NCH3-CH2-，-(CH2)3-NH-(CH2)2-，-(CH2)2-NH-(CH2)2-，-(CH2)2-CONHCH2-，-(CH2)2-CONH-(间亚苯基)-，-CRY1＝CH-CH2-NH-(CH2)4-，-CRY1＝CH-CH2-NH-(CH2)5-，-CRY1＝CH-CH2-NH-(CH2)2-，-CH＝CRY1-CH2-NH-(CH2)2-，-CRY1＝CH-CH2-NH-CH2-，-CH2-(吖丁啶)-，-(CH2)2-(吖丁啶)-，-(CH2)3-(吖丁啶)-，-CRY1＝CH-CH2-(吖丁啶)-，-CH＝CRY1-CH2-(吖丁啶)-，-(CH2)3-(哌啶)-或-CRY1＝CH-CH2-(哌啶)-，这里RY1代表氢原子、卤原子或可被1～3个卤原子取代的C1-4烷基，而且每个基团的右侧与环B相连。
15.根据上面项3的化合物，其中Y1为其主链中具有1～4个原子的二价基团，该二价基团为选自下列基团的1～4个基团的组合：C1-3亚烷基和-CO-。
16.根据上面项15的化合物，其中Y1为可各自被取代的-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)2-CO-，-CO-(CH2)2-或-(CH2)3-。
17.根据上面项3的化合物，其中Y2为其主链中具有1～5个原子的二价基团，该二价基团为选自下列基团的1～4个基团的组合：可被取代的C1-3亚烷基和可被取代的亚苯基。
18.根据上面项17的化合物，其中Y2为可各自被取代的-CH2-，-(CH2)2-或-(间亚苯基)-。
19.根据上面项2的化合物，其中R1所示的取代基为卤原子，可被取代的C1-20烷基，或者可被取代的C1-20烷氧基。
20.根据上面项19的化合物，其中R1所示的取代基为氟，氯，溴，甲基，三氟甲基或甲氧基。
21.根据上面项3的化合物，其中R7为氢原子或可被取代的C1-20烷基。
22.根据上面项2的化合物，其为下面的式(I-S-3a)所示的化合物：
Figure A20048003202200181
式中XS与上面项1中所述的X同义，其中XS不为-(CH2)q-Ea-；RS0，RS1，RS2，RS3，RS4，RS5，RS6，RS7，RS8，RS9，RS10和RS11各自独立地代表氢原子，卤原子，或者可被1～3个卤原子取代的C1-4烷基；Ea，q及其它符号与上面项1和2中所述的同义，或者
为下面的式(I-S-7a)所示的化合物：
式中RS0，RS1，RS2，RS3，RS4，RS5和RS6各自具有与上述相同的含义；RS12，RS13，RS14和RS15各自独立地代表氢原子，卤原子，或者可被1～3个卤原子取代的C1-4烷基；Ea，q及其它符号与上面项1和2中所述的同义。
23.根据上面项2的化合物，其为下面的式(I-T)所示的化合物：
Figure A20048003202200191
式中RS16，RS17，RS18，RS19和RS20各自独立地代表氢原子，卤原子，或者可被1～3个卤原子取代的C1-4烷基；及其它符号与上面项1、2和22中所述的同义。
24.根据上面项2的化合物，其为下面的式(I-U)所示的化合物：
式中RS21，RS22，RS23，RS24，RS25和RS26各自独立地代表氢原子，卤原子，或者可被1～3个卤原子取代的C1-4烷基；及其它符号与上面项1、2和22中所述的同义。
25.根据上面项2的化合物，该化合物为
(1)N-{(2E)-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙-2-烯基}-β-丙氨酸，
(2)N-{[6-(3-苯基丙氧基)-2-萘基]甲基}-β-丙氨酸，
(3)1-{[6-(3-苯基丙氧基)-2-萘基]甲基}吖丁啶-3-羧酸，
(4)1-{[6-(3-苯基丙氧基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-羧酸，
(5)N-{(2E)-3-[2-甲基-4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙-2-烯基}-β-丙氨酸，
(6)1-{(2E)-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]-2-丙烯基}哌啶-4-羧酸，
(7)1-{(2E)-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]-2-丙烯基}吖丁啶-3-羧酸，
(8)N-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸，
(9)3-({(2E)-3-[4-(3-苯基丙基)苯基]-2-丁烯基}氨基)丙酸，
(10)3-({(2E)-3-[4-(3-环己基丙氧基)-2-甲基苯基]-2-丙烯基}氨基)丙酸，
(11)1-{[1-甲基-6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸，
(12)N-{[1-(5-苯基戊基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-β-丙氨酸，
(13)3-[4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙酸，
(14)1-(6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基甲基)-3-吖丁啶羧酸，或者
(15)1-(6-[3-(4-氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基甲基)-3-吖丁啶羧酸。
26.根据上面项1的化合物，该化合物为
(1)N-((2E)-3-{2-甲基-4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}丙-2-烯基)-β-丙氨酸，
(2)N-((2E)-3-{4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-2-丙烯基)-β-丙氨酸，或者
(3)3-({[1-甲基-6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}氨基)丙酸。
27.一种药物组合物，其包含上面项1中的式(I)所示的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药。
28.根据上面项27的药物组合物，其为S1P受体结合剂。
29.根据上面项28的药物组合物，其为可对EDG-1具有结合能力的EDG-6结合剂。
30.根据上面项29的药物组合物，其中该可对EDG-1具有结合能力的EDG-6结合剂为EDG-6激动剂，并且可对EDG-1具有拮抗活性。
31.根据上面项27的药物组合物，其为预防和/或治疗与EDG-1和/或EDG-6有关的疾病的药剂。
32.根据上面项31的药物组合物，其中所述与EDG-1和/或EDG-6有关的疾病为移植排斥，自身免疫性疾病和/或变应性疾病。
33.根据上面项31的药物组合物，其中所述与EDG-1和/或EDG-6有关的疾病为肾、肝、心脏、肺、真皮移植片、角膜、骨、骨髓细胞和/或胰岛细胞的移植排斥，胶原性疾病，全身性红斑狼疮，类风湿性关节炎，多发性硬化，牛皮癣，炎性肠病，克罗恩氏病，自身免疫性糖尿病，肺纤维化，特应性皮炎和/或哮喘。
34.根据上面项27的药物组合物，其为免疫抑制剂。
35.根据上面项27的药物组合物，其为致使淋巴细胞减少的药剂。
36.根据上面项28、31、34和35中任一项的药物组合物，该药物组合物包含下列化合物、其盐、其溶剂化物或其前药：
(1)2-[3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙酰基氨基]乙酸，
(2)3-[3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙基氨基]丙酸，
(3)3-[2-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)乙基氨基]丙酸，
(4)2-[3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙基氨基]乙酸，
(5)2-[N-甲基-3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙基氨基]乙酸，
(6)N-((2E)-3-{2-甲基-4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}丙-2-烯基)-β-丙氨酸，
(7)N-((2E)-3-{4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-2-丙烯基)-β-丙氨酸，
(8)3-({[1-甲基-6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}氨基)丙酸，
(9)3-羧基-5-[3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙酰基氨基]苯甲酸，或者
(10)2-氯-5-[3-(2-氟-4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙酰基氨基]苯甲酸。
37.一种药物，该药物包含根据上面项1的式(I)所示的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药，以及选自下列中的一种或至少两种：抗代谢药，烷化剂，T细胞活化抑制剂，神经钙蛋白抑制剂，增殖信号抑制剂，类固醇，免疫抑制剂，用于免疫抑制的抗体，治疗排斥反应的药剂，抗生素，抗病毒剂，及抗真菌剂。
38.一种免疫抑制剂和/或致使淋巴细胞减少的药剂，其包含具有结合EDG-6的能力并且可能具有结合EDG-1的能力的化合物。
39.根据上面项38的免疫抑制剂和/或致使淋巴细胞减少的药剂，其为预防和/或治疗移植排斥、自身免疫性疾病和/或变应性疾病的药剂。
40.一种预防和/或治疗哺乳动物中与EDG-1和/或EDG-6有关的疾病的方法，该方法包括给药于哺乳动物以有效量的根据上面项1的式(I)所示的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药。
41.一种用于哺乳动物的免疫抑制和/或淋巴细胞减少的方法，该方法包括给药于哺乳动物以有效量的根据上面项1的式(I)所示的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药。
42.根据上面项1的式(I)所示的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药的用途，其用于预防和/或治疗与EDG-1和/或EDG-6有关的疾病的药物的制备。
43.根据上面项1的式(I)所示的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药的用途，其用于免疫抑制剂和/或致使淋巴细胞减少的药剂的制备。
44.一种药物，其包含具有与S1P受体结合的能力的化合物。
45.根据上面项44的药物，其为免疫抑制剂和/或致使淋巴细胞减少的药剂。
46.根据上面项45的药物，其中该S1P受体为EDG-1和EDG-6。
47.根据上面项45的药物，其中该S1P受体为EDG-6。
48.根据上面项46的药物，其中该具有结合EDG-1和EDG-6的能力的化合物为EDG-1激动剂和EDG-6激动剂。
49.根据上面项47的药物，其中该具有结合EDG-6的能力的化合物为EDG-6激动剂。
50.根据上面项45的药物，其为预防和/或抑制排斥的药剂。
51.根据上面项50的药物，其中所述排斥为移植排斥，T-细胞介导的排斥，急性排斥和/或慢性排斥。
52.根据上面项51的药物，其中所述移植为器官、组织和/或细胞移植。
53.根据上面项52的药物，其中所述器官为肾、肝、心脏和/或肺，所述组织为真皮移植片、角膜和/或骨，所述细胞为骨髓细胞和/或胰岛细胞。
54.根据上面项45的药物，其为预防和/或治疗自身免疫性疾病和/或变应性疾病的药剂。
55.根据上面项54的药物，其中所述变应性疾病为特应性皮炎。
56.根据上面项45的药物，其中所述致使淋巴细胞减少的药剂为促进淋巴细胞归巢于次级淋巴组织的药剂，抑制淋巴细胞从淋巴结(lymph nod)到血液中再循环的药剂，或者保护癌症治疗期间外周血中的淋巴细胞的药剂。
57.一种药剂，该药剂包含能够与S1P受体结合的化合物，及与之组合的选自下列中的一种或至少两种：抗代谢药，烷基化剂，T细胞活化抑制剂，神经钙蛋白抑制剂，增殖信号抑制剂，类固醇，免疫抑制剂，用于免疫抑制的抗体，治疗排斥反应的药剂，抗生素，抗病毒剂，及抗真菌剂。
58.一种制备式(I)所示的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药的方法等。
在本说明书中，S1P意指神经鞘氨醇-1-磷酸酯((2S，3R，4E)-2-氨基-3-羟基十八碳-4-烯基-1-磷酸酯)。EDG意指内皮分化基因，其为通称，包括EDG-1至EDG-8。在这些EDG中，EDG-1、EDG-3、EDG-5、EDG-6和EDG-8被认为是S1P受体(分别单独地命名为S1P1、S1P3、S1P2、S1P4和S1P5)。
在本说明书中，″具有与受体结合能力的化合物″包括激动剂、拮抗剂和反激动剂。
在本说明书中，所述激动剂包括完全激动剂和部分激动剂。
在本说明书中，与EDG-6有关的疾病包括，例如，移植排斥，移植器官的排斥，移植物抗宿主病，自身免疫性疾病(全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力等)，变应性疾病(特应性皮炎、哮喘等)，炎症，感染，溃疡，淋巴瘤，恶性肿瘤，非白血性白血病，动脉硬化，与淋巴细胞渗入组织有关的疾病等。
在本说明书中，与EDG-1有关的疾病包括，例如，急性心力衰竭，咽峡炎，中风，跌打损伤，遗传疾病，周围动脉疾病如闭塞性动脉硬化、血栓闭塞性血管炎、伯格氏病或糖尿病性神经病，脓毒症，脉管炎，肾炎，肺炎，脑梗死，心肌梗死，水肿性疾病，静脉曲张如痔、肛裂、肛瘘，主动脉的壁间动脉瘤，DIC，胸膜炎，充血性心力衰竭，多器官衰竭，褥疮，烧伤，慢性溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，骨质疏松，肺纤维化，间质性肺炎，慢性肝炎，硬化性肝炎，慢性肾衰竭，肾小球硬化症等。EDG-1还参与伴随各种器官移植的血管的术前、术后和/或预兆性活化，例如，移植器官如心脏移植、肾移植、皮移植或肝移植的接合活化。
在本说明书中，移植排斥意指发于移植物移植3个月内的急性排斥，发生于其后的慢性排斥，及移植物抗宿主病。
在本说明书中，移植物是指移植的器官(例如肾、肝、心脏、肺、小肠等)，移植的组织(例如真皮移植片(如全层皮片、表皮片、真皮片、Davis移植皮片等)、角膜、骨、胚胎组织等)，或者移植的细胞(例如骨髓细胞、造血干细胞、外周血干细胞、脐带血干细胞、胰岛细胞、其一部分的郎格罕氏(Langerhan)细胞、肝细胞、神经元细胞、肠内上皮细胞等)。作为优选的器官，可以提及肾、肝、心脏和肺。作为优选的组织，可以提及真皮移植片和角膜。作为优选的细胞，可以提及骨髓细胞和胰岛细胞。
在本说明书中，T细胞介导的，意指T细胞参与疾病的形成、加剧和持续中的某些步骤。
在本说明书中，自身免疫性疾病包括，例如，胶原性疾病，全身性红斑狼疮，类风湿性关节炎，多发性硬化，肾病综合征，狼疮性肾炎，Sjoegren氏综合征，硬皮病，多发性肌炎，牛皮癣，炎性肠病，克罗恩氏病，混合性结缔组织病，原发性粘液性水肿，Addison氏疾病，发育不良性贫血，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性血小板减少，自身免疫性糖尿病(I型糖尿病)，眼葡萄膜炎，抗受体疾病，重症肌无力，甲状腺毒症，甲状腺炎，Hashimoto氏疾病等。
在本说明书中，变应性疾病包括，例如，特应性皮炎，哮喘，鼻炎，结膜炎，花粉症等。作为优选的变应性疾病，可提及特应性皮炎。
在本说明书中，免疫抑制剂是指用于预防和/或治疗移植排斥、自身免疫性疾病、各种恶性肿瘤、癌症、变应性疾病等的药剂。作为这种药剂，可以使用抗代谢药、烷化剂、T细胞活化抑制剂(T细胞功能抑制剂)、神经钙蛋白抑制剂、增殖信号抑制剂、类固醇、用于免疫抑制的抗体、其它用于排斥的药物等。
在本说明书中，致使淋巴细胞减少的药剂是指具有下列作用的药物：减少外周血中的淋巴细胞，减少循环的淋巴细胞，降低渗透的淋巴细胞的量，促进淋巴细胞归巢于次级淋巴组织，抑制淋巴细胞从淋巴结到血液的再循环，抑制淋巴细胞的核酸合成途径(嘧啶代谢系统和嘌呤代谢系统)中的酶等。
在本说明书中，次级淋巴组织包括，例如，淋巴结，Peyer氏斑(肠内淋巴组织)，脾等。
在本说明书中，促进淋巴细胞归巢于次级淋巴组织的作用是指，促进淋巴细胞迁移至次级淋巴组织，增强次级淋巴组织中淋巴细胞的分离，延长淋巴细胞在次级淋巴组织中的维持的作用等。由于这些作用，淋巴细胞可以在遭受炎症或排斥等的部位减少。
在本说明书中，保护癌症治疗期间外周血中的淋巴细胞的作用是指，在癌症治疗(尤其是化疗和放疗等)之前，预先使外周血中的淋巴细胞归巢于次级淋巴组织，进而保护淋巴细胞的作用。该作用包括在给用大量抗癌剂的移植前步骤中保护淋巴细胞。已经知道，采用抗癌剂通过化疗等的癌症治疗伴有严重的副作用，如造血细胞的机能减退，从而使患者易于感染。通过上述作用，可以降低这种副作用。
在本说明书中，环状基团为，例如碳环基或杂环基。
在本说明书中，碳环基为，例如C3-15碳环基。C3-15碳环基包括C3-15单环、双环或三环碳环芳基，部分或完全饱和的碳环基，具有螺键的双环碳环基，及桥连双环碳环基。其实例包括环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷，环壬烷，环癸烷，环十一烷，环十二烷，环十三烷，环十四烷，环十五烷，环戊烯，环己烯，环庚烯，环辛烯，环戊二烯，环己二烯，环庚二烯，环辛二烯，苯，戊搭烯(pentalene)，全氢戊搭烯，甘菊环，全氢甘菊环，茚，全氢茚，茚满，萘，二氢萘，四氢萘，全氢萘，6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯，5H-苯并[7]轮烯，庚搭烯，全氢庚搭烯，亚联苯基(biphenylene)，不对称引达省(as-indacene)，对称引达省，苊，二氢苊，芴，非那烯(phenalene)，菲，蒽，螺[4.4]壬烷，螺[4.5]癸烷，螺[5.5]十一烷，二环[2.2.1]庚烷，二环[2.2.1]庚-2-烯，二环[3.1.1]庚烷，二环[3.1.1]庚-2-烯，二环[2.2.2]辛烷，二环[2.2.2]辛-2-烯，金刚烷，及降金刚烷环等。
在本说明书中，C5-12单环或双环碳环基为，例如部分或完全饱和的C5-12单环或双环碳环芳基。其实例包括环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷，环壬烷，环癸烷，环十一烷，环十二烷，环十三烷，环十四烷，环十五烷，环戊烯，环己烯，环庚烯，环辛烯，环戊二烯，环己二烯，环庚二烯，环辛二烯，苯，戊搭烯，全氢戊搭烯，甘菊环，全氢甘菊环，茚，全氢茚，茚满，萘，二氢萘，四氢萘，全氢萘，6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯，5H-苯并[7]轮烯，庚搭烯，及全氢庚搭烯环等。
在本说明书中，C5-7单环碳环基为，例如可部分或完全饱和的C5-7单环碳环芳基。其实例包括环戊烷，环己烷，环庚烷，环戊烯，环己烯，环庚烯，环戊二烯，环己二烯，环庚二烯，及苯环等。
在本说明书中，杂环基为，例如，含1～5个选自氧原子、氮原子和硫原子的3-至15-元杂环基。含1～5个选自氧原子、氮原子和硫原子的3-至15-元杂环基包括，例如3-至15-元单环、双环或三环的杂环芳基，具有螺键的双环杂环基，及桥连的双环杂环基，这些基团各自包含1～5个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，并且可以是部分或完全饱和的。其实例包括吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，氮杂卓(azepine)，二氮杂卓，呋喃，吡喃，氧杂卓(oxepine)，噻吩，噻喃，硫杂卓(thiepine)，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，呋咱，噁二唑，噁嗪，噁二嗪，氧氮杂卓(oxazepine)，氧二氮杂卓，噻二唑，噻嗪，噻二嗪，硫氮杂卓，硫二氮杂卓，吲哚，异吲哚，中氮茚，苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噻吩，异苯并噻吩，二硫杂萘，吲唑，喹啉，异喹啉，喹嗪，嘌呤，酞嗪(phthalazine)，喋啶，二氮杂萘(naphthyridine)，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并咪唑，色烯，苯并氧杂卓，苯并氧氮杂卓，苯并氧二氮杂卓，苯并硫杂卓，苯并硫氮杂卓，苯并硫二氮杂卓，苯并氮杂卓，苯并二氮杂卓，苯并呋咱，苯并噻二唑，苯并三唑，咔唑，β-咔啉，吖啶，吩嗪，二苯并呋喃，氧杂蒽，二苯并噻吩，吩噻嗪，吩噁嗪，吩噁噻(phenoxathiin，苯氧硫杂环己二烯)，噻蒽，菲啶，菲咯啉，萘嵌间二氮杂苯，氮丙啶，吖丁啶，吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，三唑啉，三唑烷，四唑啉，四唑烷，吡唑啉，吡唑烷，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，二氢吡嗪，四氢吡嗪，哌嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，全氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，全氢哒嗪，二氢氮杂卓，四氢氮杂卓，全氢氮杂卓，二氢二氮杂卓，四氢二氮杂卓，全氢二氮杂卓，环氧乙烷，氧杂环丁烷，二氢呋喃，四氢呋喃，二氢吡喃，四氢吡喃，二氢氧杂卓，四氢氧杂卓，全氢氧杂卓，硫杂丙环，硫杂环丁烷，二氢噻吩，四氢噻吩，二氢噻喃，四氢噻喃，二氢硫杂卓，四氢硫杂卓，全氢硫杂卓，二氢噁唑，四氢噁唑(噁唑烷)，二氢异噁唑，四氢异噁唑(异噁唑烷)，二氢噻唑，四氢噻唑(噻唑烷)，二氢异噻唑，四氢异噻唑(异噻唑烷)，二氢呋咱，四氢呋咱，二氢噁二唑，四氢噁二唑(噁二唑烷)，二氢噁嗪，四氢噁嗪，二氢噁二嗪，四氢噁二嗪，二氢氧氮杂卓，四氢氧氮杂卓，全氢氧氮杂卓，二氢氧二氮杂卓，四氢氧二氮杂卓，全氢氧二氮杂卓，二氢噻二唑，四氢噻二唑(噻二唑烷)，二氢噻嗪，四氢噻嗪，二氢噻二嗪，四氢噻二嗪，二氢硫氮杂卓，四氢硫氮杂卓，全氢硫氮杂卓，二氢硫二氮杂卓，四氢硫二氮杂卓，全氢硫二氮杂卓，吗啉，硫代吗啉，氧硫杂环己烷，二氢吲哚，异二氢吲哚，二氢苯并呋喃，全氢苯并呋喃，二氢异苯并呋喃，全氢异苯并呋喃，二氢苯并噻吩，全氢苯并噻吩，二氢异苯并噻吩，全氢异苯并噻吩，二氢吲唑，全氢吲唑，二氢喹啉，四氢喹啉，全氢喹啉，二氢异喹啉，四氢异喹啉，全氢异喹啉，二氢酞嗪，四氢酞嗪，全氢酞嗪，二氢二氮杂萘，四氢二氮杂萘，全氢二氮杂萘，二氢喹喔啉，四氢喹喔啉，全氢喹喔啉，二氢喹唑啉，四氢喹唑啉，全氢喹唑啉，二氢噌啉，四氢噌啉，全氢噌啉，苯并氧硫杂环己烷，二氢苯并噁嗪，二氢苯并噻嗪，吡嗪并吗啉，二氢苯并噁唑，全氢苯并噁唑，二氢苯并噻唑，全氢苯并噻唑，二氢苯并咪唑，全氢苯并咪唑，二氢苯并氮杂卓，四氢苯并氮杂卓，二氢苯并二氮杂卓，四氢苯并二氮杂卓，苯并二氧杂庚环，二氢苯并氧氮杂卓，四氢苯并氧氮杂卓，二氢咔唑，四氢咔唑，全氢咔唑，二氢吖啶，四氢吖啶，全氢吖啶，二氢二苯并呋喃，二氢二苯并噻吩，四氢二苯并呋喃，四氢二苯并噻吩，全氢二苯并呋喃，全氢二苯并噻吩，二氧戊环，二噁烷，二硫戊环，二噻烷，二氧杂茚满，苯并二噁烷，色烯，色满，苯并二硫戊环，及苯并二噻烷环等。
在本说明书中，包含1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，并且可以是部分或完全饱和的5-至12-元的单环或双环杂环芳基为，例如5-至12-元单环或双环杂环芳基，具有螺键的双环杂环基，或者桥连的双环杂环基，其各自包含1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，并且可以是部分或完全饱和的。其实例包括吡咯，咪唑，三唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，氮杂卓，二氮杂卓，呋喃，吡喃，氧杂卓，噻吩，噻喃，硫杂卓，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，呋咱，噁二唑，噁嗪，噁二嗪，氧氮杂卓，氧二氮杂卓，噻二唑，噻嗪，噻二嗪，硫氮杂卓，硫二氮杂卓，吲哚，异吲哚，中氮茚，苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噻吩，异苯并噻吩，二硫杂萘，吲唑，喹啉，异喹啉，喹嗪，酞嗪，二氮杂萘，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并咪唑，色烯，苯并氧杂卓，二氢苯并氧杂卓，苯并氧氮杂卓，苯并氧二氮杂卓，苯并硫杂卓，苯并硫氮杂卓，苯并硫二氮杂卓，苯并氮杂卓，苯并二氮杂卓，苯并呋咱，苯并噻二唑，苯并三唑，吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，三唑啉，三唑烷，吡唑啉，吡唑烷，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，二氢吡嗪，四氢吡嗪，哌嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，全氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，全氢哒嗪，二氢氮杂卓，四氢氮杂卓，全氢氮杂卓，二氢二氮杂卓，四氢二氮杂卓，全氢二氮杂卓，二氢呋喃，四氢呋喃，二氢吡喃，四氢吡喃，二氢氧杂卓，四氢氧杂卓，全氢氧杂卓，二氢噻吩，四氢噻吩，二氢噻喃，四氢噻喃，二氢硫杂卓，四氢硫杂卓，全氢硫杂卓，二氢噁唑，四氢噁唑(噁唑烷)，二氢异噁唑，四氢异噁唑(异噁唑烷)，二氢噻唑，四氢噻唑(噻唑烷)，二氢异噻唑，四氢异噻唑(异噻唑烷)，二氢呋咱，四氢呋咱，二氢噁二唑，四氢噁二唑(噁二唑烷)，二氢噁嗪，四氢噁嗪，二氢噁二嗪，四氢噁二嗪，二氢氧氮杂卓，四氢氧氮杂卓，全氢氧氮杂卓，二氢氧二氮杂卓，四氢氧二氮杂卓，全氢氧二氮杂卓，二氢噻二唑，四氢噻二唑(噻二唑烷)，二氢噻嗪，四氢噻嗪，二氢噻二嗪，四氢噻二嗪，二氢硫氮杂卓，四氢硫氮杂卓，全氢硫氮杂卓，二氢硫二氮杂卓，四氢硫二氮杂卓，全氢硫二氮杂卓，吗啉，硫代吗啉，氧硫杂环己烷，二氢吲哚，异二氢吲哚，二氢苯并呋喃，全氢苯并呋喃，二氢异苯并呋喃，全氢异苯并呋喃，二氢苯并噻吩，全氢苯并噻吩，二氢异苯并噻吩，全氢异苯并噻吩，二氢吲唑，全氢吲唑，二氢喹啉，四氢喹啉，全氢喹啉，二氢异喹啉，四氢异喹啉，全氢异喹啉，二氢酞嗪，四氢酞嗪，全氢酞嗪，二氢二氮杂萘，四氢二氮杂萘，全氢二氮杂萘，二氢喹喔啉，四氢喹喔啉，全氢喹喔啉，二氢喹唑啉，四氢喹唑啉，全氢喹唑啉，二氢噌啉，四氢噌啉，全氢噌啉，苯并氧硫杂环己烷，二氢苯并噁嗪，二氢苯并噻嗪，吡嗪并吗啉，二氢苯并噁唑，全氢苯并噁唑，二氢苯并噻唑，全氢苯并噻唑，二氢苯并咪唑，全氢苯并咪唑，二氢苯并氮杂卓，四氢苯并氮杂卓，二氢苯并二氮杂卓，四氢苯并二氮杂卓，苯并二氧杂庚环，二氢苯并氧氮杂卓，四氢苯并氧氮杂卓，二氧戊环，二噁烷，二硫戊环，二噻烷，二氧杂茚满，苯并二噁烷，色满，苯并二硫戊环，及苯并二噻烷环等。
在本说明书中，含一或两个氮原子、一个氧原子和/或一个硫原子的5-至7-元单环杂环基为，例如含一或两个氮原子、一个氧原子和/或一个硫原子的5-至7-元单环杂环芳基，其可以是部分或完全饱和的。其实例包括吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，氮杂卓，二氮杂卓，呋喃，吡喃，氧杂卓，噻吩，硫杂因(thiaine)(噻喃)，硫杂卓，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，呋咱，噁二唑，噁嗪，噁二嗪，氧氮杂卓，氧二氮杂卓，噻二唑，噻嗪，噻二嗪，硫氮杂卓，硫二氮杂卓，吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，吡唑啉，吡唑烷，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，二氢吡嗪，四氢吡嗪，哌嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，全氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，全氢哒嗪，二氢氮杂卓，四氢氮杂卓，全氢氮杂卓，二氢二氮杂卓，四氢二氮杂卓，全氢二氮杂卓，二氢呋喃，四氢呋喃，二氢吡喃，四氢吡喃，二氢噻吩，四氢噻吩，二氢硫杂因(二氢噻喃)，四氢硫杂因(四氢噻喃)，二氢噁唑，四氢噁唑，二氢异噁唑，四氢异噁唑，二氢噻唑，四氢噻唑，二氢异噻唑，四氢异噻唑，二氢噁二唑，四氢噁二唑，二氢噻二唑，四氢噻二唑，四氢噁二嗪，四氢噻二嗪，四氢氧氮杂卓，四氢氧二氮杂卓，全氢氧氮杂卓，全氢氧二氮杂卓，四氢硫氮杂卓，四氢硫二氮杂卓，全氢硫氮杂卓，全氢硫二氮杂卓，吗啉，及硫代吗啉环等。
在本说明书中，通过取代基及与之相连的氮原子形成的含一或两个氮原子、一个氧原子和/或一个硫原子的5-至7-元单环杂环基为，例如含一或两个氮原子、一个氧原子和/或一个硫原子的5-至7-元单环杂环芳基，其可以是部分或完全饱和的。其实例包括吡咯，咪唑，吡唑，吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，吡唑啉，吡唑烷，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，二氢吡嗪，四氢吡嗪，哌嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，全氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，全氢哒嗪，二氢氮杂卓，四氢氮杂卓，全氢氮杂卓，二氢二氮杂卓，四氢二氮杂卓，全氢二氮杂卓，四氢噁唑，四氢异噁唑，四氢噻唑，四氢异噻唑，二氢噁二唑，四氢噁二唑，二氢噻二唑，四氢噻二唑，四氢噁二嗪，四氢噻二嗪，四氢氧二氮杂卓，全氢氧氮杂卓，全氢氧二氮杂卓，四氢硫二氮杂卓，全氢硫氮杂卓，全氢硫二氮杂卓，吗啉，及硫代吗啉环等。
在本说明书中，可进一步具有取代基的环状基团中的环状基团，可被取代的环状基团及″被环状基团取代的″环状基团，与上述的环状基团同义。
在本说明书中，对″其可以具有取代基″中的取代基没有具体的限制，只要其为取代基即可。其实例包括可被取代的C1-20烷基，可被取代的C2-20链烯基，可被取代的C2-20炔基，可被取代的C1-20亚烷基，可被取代的环状基团，氧代基，羟基，可被取代的C1-20烷氧基，可被取代的C2-20链烯氧基，可被取代的C2-20炔氧基，可被可具有取代基的环状基团保护的羟基，可被取代的C1-20酰氧基，硫代基，巯基，可被取代的C1-20烷硫基，可被取代的C2-20链烯基硫基，可被取代的C2-20炔基硫基，可被环状基团取代的巯基(该环状基团是可被取代的)，可被取代的C1-20烷基亚硫酰基，可被取代的C2-20链烯基亚硫酰基，可被取代的C2-20炔基亚硫酰基，可被环状基团取代的亚硫酰基(该环状基团是可被取代的)，可被取代的C1-20烷基硫酰基，可被取代的C2-20链烯基硫酰基，可被取代的C2-20炔基硫酰基，可被环状基团取代的硫酰基(该环状基团是可被取代的)，可被取代的亚磺基，可被取代的磺基，可被取代的氨磺酰基(当有两个取代基时，它们可与其相连的氮原子一起形成含一或两个氮原子、一个氧原子和/或一个硫原子的5-至7-元单环杂环基(该杂环基可被C1-8烷基、羟基或氨基取代))，可被取代的羰基，可被取代的羧基，可被取代的C1-20酰基，可被取代的氨甲酰基(当有两个取代基时，它们可与其相连的氮原子一起形成含一或两个氮原子、一个氧原子和/或一个硫原子的5-至7-元单环杂环基(该杂环基可被C1-8烷基、羟基或氨基取代))，氰基，可被取代的脒基(当有两个取代基时，它们可与其相连的氮原子一起形成含一或两个氮原子、一个氧原子和/或一个硫原子的5-至7-元单环杂环基(该杂环基可被C1-8烷基、羟基或氨基取代))，硝基，亚硝基，可被取代的亚氨基，可被取代的氨基(当有两个取代基时，它们可与其相连的氮原子一起形成含一或两个氮原子、一个氧原子和/或一个硫原子的5-至7-员单环杂环基(该杂环基可被C1-8烷基、羟基或氨基取代))，卤原子等。
在本说明书中，R1，R7，R27，R29，R30，及R31所代表的取代基，具有与上述可进一步具有取代基的环状基团中的取代基相同的含义。
在本说明书中，″可具有取代基″中的取代基为，例如，C1-20烷基，C2-20链烯基，C2-20炔基，C1-20亚烷基，环状基团，被环状基团取代的C1-20烷基，氧代基，羟基，C1-20烷氧基，C2-20链烯氧基，C2-20炔氧基，可被环状基团保护的羟基，C1-20酰基硫基，硫代基，巯基，C1-20烷硫基，C2-20链烯基硫基，C2-20炔基硫基，被环状基团取代的巯基，C1-20烷基亚硫酰基，C2-20链烯基亚硫酰基，C2-20炔基亚硫酰基，被环状基团取代的亚硫酰基，C1-20烷基硫酰基，C2-20链烯基硫酰基，C2-20炔基硫酰基，被环状基团取代的硫酰基，被环状基团取代的C1-20烷基硫酰基，亚磺基，磺基，氨磺酰基，羧基，C1-20酰基，被环状基团取代的C1-20酰基，被环状基团取代的羰基，氨甲酰基，氰基，脒基，硝基，亚硝基，亚氨基，氨基，卤原子等。它们可在任何可取代的位置，被任何可取代的数目的取代基所取代。
在本说明书中，C1-20烷基包括，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基，二十烷基，及其异构体。
在本说明书中，C1-8烷基包括，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，及其异构体。
在本说明书中，C2-20链烯基包括，例如，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，癸烯基，十一碳烯基，十二碳烯基，十三碳烯基，十四碳烯基，十五碳烯基，十六碳烯基，十七碳烯基，十八碳烯基，十九碳烯基，二十碳烯基，及其异构体。
在本说明书中，C2-20炔基包括，例如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基，癸炔基，十一碳炔基，十二碳炔基，十三碳炔基，十四碳炔基，十五碳炔基，十六碳炔基，十七碳炔基，十八碳炔基，十九碳炔基，二十碳炔基，及其异构体。
在本说明书中，C1-20亚烷基包括，例如，亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚庚基，亚辛基，亚壬基，亚癸基，亚十一烷基，亚十二烷基，亚十三烷基，亚十四烷基，亚十五烷基，亚十六烷基，亚十七烷基，亚十八烷基，亚十九烷基，亚二十烷基，及其异构体。
在本说明书中，C1-20烷氧基包括，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基，壬氧基，癸氧基，十一烷氧基，十二烷氧基，十三烷氧基，十四烷氧基，十五烷氧基，十六烷氧基，十七烷氧基，十八烷氧基，十九烷氧基，二十烷氧基，及其异构体。
在本说明书中，C1-8烷氧基包括，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基，及其异构体。
在本说明书中，C2-20链烯氧基包括，例如，乙烯氧基，丙烯氧基，丁烯氧基，戊烯氧基，己烯氧基，庚烯氧基，辛烯氧基，壬烯氧基，癸烯氧基，十一碳烯氧基，十二碳烯氧基，十三碳烯氧基，十四碳烯氧基，十五碳烯氧基，十六碳烯氧基，十七碳烯氧基，十八碳烯氧基，十九碳烯氧基，二十碳烯氧基，及其异构体。
在本发明中，C2-20炔氧基包括，例如，乙炔氧基，丙炔氧基，丁炔氧基，戊炔氧基，己炔氧基，庚炔氧基，辛炔氧基，壬炔氧基，癸炔氧基，十一碳炔氧基，十二碳炔氧基，十三碳炔氧基，十四碳炔氧基，十五碳炔氧基，十六碳炔氧基，十七碳炔氧基，十八碳炔氧基，十九碳炔氧基，二十碳炔氧基，及其异构体。
在本说明书中，C1-20烷硫基包括，例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，戊硫基，己硫基，庚硫基，辛硫基，壬硫基，癸硫基，十一烷硫基，十二烷硫基，十三烷硫基，十四烷硫基，十五烷硫基，十六烷硫基，十七烷硫基，十八烷硫基，十九烷硫基，二十烷硫基，及其异构体。
在本说明书中，C2-20链烯基硫基包括，例如，乙烯基硫基，丙烯基硫基，丁烯基硫基，戊烯基硫基，己烯基硫基，庚烯基硫基，辛烯基硫基，壬烯基硫基，癸烯基硫基，十一碳烯基硫基，十二碳烯基硫基，十三碳烯基硫基，十四碳烯基硫基，十五碳烯基硫基，十六碳烯基硫基，十七碳烯基硫基，十八碳烯基硫基，十九碳烯基硫基，二十碳烯基硫基，及其异构体。
在本说明书中，C2-20炔基硫基包括，例如，乙炔基硫基，丙炔基硫基，丁炔基硫基，戊炔基硫基，己炔基硫基，庚炔基硫基，辛炔基硫基，壬炔基硫基，癸炔基硫基，十一碳炔基硫基，十二碳炔基硫基，十三碳炔基硫基，十四碳炔基硫基，十五碳炔基硫基，十六碳炔基硫基，十七碳炔基硫基，十八碳炔基硫基，十九碳炔基硫基，二十碳炔基硫基，及其异构体。
在本说明书中，C1-20烷基亚硫酰基包括，例如，甲基亚硫酰基，乙基亚硫酰基，丙基亚硫酰基，丁基亚硫酰基，戊基亚硫酰基，己基亚硫酰基，庚基亚硫酰基，辛基亚硫酰基，壬基亚硫酰基，癸基亚硫酰基，十一烷基亚硫酰基，十二烷基亚硫酰基，十三烷基亚硫酰基，十四烷基亚硫酰基，十五烷基亚硫酰基，十六烷基亚硫酰基，十七烷基亚硫酰基，十八烷基亚硫酰基，十九烷基亚硫酰基，二十烷基亚硫酰基，及其异构体。
在本说明书中，C2-20链烯基亚硫酰基包括，例如，乙烯基亚硫酰基，丙烯基亚硫酰基，丁烯基亚硫酰基，戊烯基亚硫酰基，己烯基亚硫酰基，庚烯基亚硫酰基，辛烯基亚硫酰基，壬烯基亚硫酰基，癸烯基亚硫酰基，十一碳烯基亚硫酰基，十二碳烯基亚硫酰基，十三碳烯基亚硫酰基，十四碳烯基亚硫酰基，十五碳烯基亚硫酰基，十六碳烯基亚硫酰基，十七碳烯基亚硫酰基，十八碳烯基亚硫酰基，十九碳烯基亚硫酰基，二十碳烯基亚硫酰基，及其异构体。
在本说明书中，C2-20炔基亚硫酰基包括，例如，乙炔基亚硫酰基，丙炔基亚硫酰基，丁炔基亚硫酰基，戊炔基亚硫酰基，己炔基亚硫酰基，庚炔基亚硫酰基，辛炔基亚硫酰基，壬炔基亚硫酰基，癸炔基亚硫酰基，十一碳炔基亚硫酰基，十二碳炔基亚硫酰基，十三碳炔基亚硫酰基，十四碳炔基亚硫酰基，十五碳炔基亚硫酰基，十六碳炔基亚硫酰基，十七碳炔基亚硫酰基，十八碳炔基亚硫酰基，十九碳炔基亚硫酰基，二十碳炔基亚硫酰基，及其异构体。
在本说明书中，C1-20烷基硫酰基包括，例如，甲基硫酰基，乙基硫酰基，丙基硫酰基，丁基硫酰基，戊基硫酰基，己基硫酰基，庚基硫酰基，辛基硫酰基，壬基硫酰基，癸基硫酰基，十一烷基硫酰基，十二烷基硫酰基，十三烷基硫酰基，十四烷基硫酰基，十五烷基硫酰基，十六烷基硫酰基，十七烷基硫酰基，十八烷基硫酰基，十九烷基硫酰基，二十烷基硫酰基，及其异构体。
在本说明书中，C2-20链烯基硫酰基包括，例如，乙烯基硫酰基，丙烯基硫酰基，丁烯基硫酰基，戊烯基硫酰基，己烯基硫酰基，庚烯基硫酰基，辛烯基硫酰基，壬烯基硫酰基，癸烯基硫酰基，十一碳烯基硫酰基，十二碳烯基硫酰基，十三碳烯基硫酰基，十四碳烯基硫酰基，十五碳烯基硫酰基，十六碳烯基硫酰基，十七碳烯基硫酰基，十八碳烯基硫酰基，十九碳烯基硫酰基，二十碳烯基硫酰基，及其异构体。
在本说明书中，C2-20炔基硫酰基包括，例如，乙炔基硫酰基，丙炔基硫酰基，丁炔基硫酰基，戊炔基硫酰基，己炔基硫酰基，庚炔基硫酰基，辛炔基硫酰基，壬炔基硫酰基，癸炔基硫酰基，十一碳炔基硫酰基，十二碳炔基硫酰基，十三碳炔基硫酰基，十四碳炔基硫酰基，十五碳炔基硫酰基，十六碳炔基硫酰基，十七碳炔基硫酰基，十八碳炔基硫酰基，十九碳炔基硫酰基，二十碳炔基硫酰基，及其异构体。
在本说明书中，C1-20酰基包括，例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，壬酰基，癸酰基，十一碳酰基，十二碳酰基，十三碳酰基，十四碳酰基，十五碳酰基，十六碳酰基，十七碳酰基，十八碳酰基，十九碳酰基，二十碳酰基，及其异构体。
在本说明书中，C1-20酰氧基包括，例如，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，己酰氧基，庚酰氧基，辛酰氧基，壬酰氧基，癸酰氧基，十一碳酰氧基，十二碳酰氧基，十三碳酰氧基，十四碳酰氧基，十五碳酰氧基，十六碳酰氧基，十七碳酰氧基，十八碳酰氧基，十九碳酰氧基，二十碳酰氧基，及其异构体。
在本说明书中，可被保护的羟基的保护基，具有与上述″可被取代的″中的取代基相同的含义。
在本说明书中，卤原子包括，例如，氟，氯，溴，及碘。
在本说明书中，化学键是指原子间不通过其它原子直接相连。
在本说明书中，其主链中具有1～10个原子的间隔基团是指，其中1～10个原子连续相连于其主链中的间隔物(spacing)。这种情况下，主链的原子数应当如此计数，使得主链中的原子数最小。其主链中具有1～10个原子的间隔基团包括，例如，其主链中具有1～10个原子的二价基团，其为1～4个选自下列的组合：可被取代的C1-10亚烷基，可被取代的C2-10亚链烯基，可被取代的C2-10亚炔基，可被取代的氮原子(-NH-)，-CO-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-(可被取代的碳环基)-，-(可被取代的杂环基)-等。
在本说明书中，C1-10亚烷基包括，例如，亚甲基，亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，1，6-亚己基，1，7-亚庚基，1，8-亚辛基，1，9-亚壬基，1，0-亚癸基，及其异构体。
在本说明书中，C2-10亚链烯基包括，例如，亚乙烯基，亚丙烯基，亚丁烯基，亚戊烯基，亚己烯基，亚庚烯基，亚辛烯基，亚壬烯基，亚癸烯基，及其异构体。
在本说明书中，C2-10亚炔基包括，例如，亚乙炔基，亚丙炔基，亚丁炔基，亚戊炔基，亚己炔基，亚庚炔基，亚辛炔基，亚壬炔基，亚癸炔基，及其异构体。
在本说明书中，其主链中具有1～9个原子的间隔基团是指，其中1～9个原子连续相连于其主链中的间隔物。这种情况下，主链的原子数应当如此计数，使得主链中的原子数最小。其主链中具有1～9个原子的间隔基团包括，例如，其主链中具有1～9个原子的二价基团，其为1～4个选自下列的组合：可被取代的C1-9亚烷基，可被取代的C2-9亚链烯基，可被取代的C2-9亚炔基，可被取代的氮原子(-NH-)，-CO-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-(可被取代的碳环基)-，-(可被取代的杂环基)-等。
在本说明书中，C1-9亚烷基包括，例如，亚甲基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，1，6-亚己基，1，7-亚庚基，1，8-亚辛基，1，9-亚壬基，及其异构体。
在本说明书中，C2-9亚链烯基包括，例如，亚乙烯基，亚丙烯基，亚丁烯基，亚戊烯基，亚己烯基，亚庚烯基，亚辛烯基，亚壬烯基，及其异构体。
在本说明书中，C2-9亚炔基包括，例如，亚乙炔基，亚丙炔基，亚丁炔基，亚戊炔基，亚己炔基，亚庚炔基，亚辛炔基，亚壬炔基，及其异构体。
在本说明书中，其主链中具有1～8个原子的间隔基团是指，其中1～8个原子连续相连于其主链中的间隔物。这种情况下，主链的原子数应当如此计数，使得主链中的原子数最小。其主链中具有1～8个原子的间隔基团包括，例如，其主链中具有1～8个原子的二价基团，其为1～4个选自下列的组合：可被取代的C1-8亚烷基，可被取代的C2-8亚链烯基，可被取代的C2-8亚炔基，可被取代的氮原子(-NH-)，-CO-，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-(可被取代的碳环基)-，-(可被取代的杂环基)-等。
在本说明书中，C1-8亚烷基包括，例如，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，1，6-亚己基，1，7-亚庚基，1，8-亚辛基，及其异构体。
在本说明书中，C2-8亚链烯基包括，例如，亚乙烯基，亚丙烯基，亚丁烯基，亚戊烯基，亚己烯基，亚庚烯基，亚辛烯基，及其异构体。
在本说明书中，C2-8亚炔基包括，例如，亚乙炔基，亚丙炔基，亚丁炔基，亚戊炔基，亚己炔基，亚庚炔基，亚辛炔基，及其异构体。
在本说明书中，C1-3亚烷基包括，例如，亚甲基，亚乙基，1，3-亚丙基，及其异构体。
在本说明书中，C3-6亚环烷基包括，例如，亚环丙基，亚环丁基，亚环戊基，亚环己基，及其异构体。
在本说明书中，通过X所示间隔基团中的一个原子与环B上的取代基结合在一起形成的可具有取代基的环状基团，是指由X所示间隔基团中的一个原子与环B上的一个取代基结合在一起形成的可具有取代基的环状基团。该可具有取代基的环状基团，与前述可进一步具有取代基的环状基团同义。
在本说明书中，通过Y所示间隔基团中的一个原子与环B上的取代基结合在一起形成的可具有取代基的环状基团，是指由Y所示间隔基团中的一个原子与环B上的一个取代基结合在一起形成的可具有取代基的环状基团。该可具有取代基的环状基团，与前述可进一步具有取代基的环状基团同义。
在本说明书中，通过Y1和/或Y2所示间隔基团中的一个原子与R7结合在一起形成的可具有取代基的含氮杂环基，意指由Y1和/或Y2所示间隔基团中的一个原子与R7及Y1或Y2所连接的氮原子结合在一起形成的可具有取代基的含氮杂环基。该可具有取代基的含氮杂环基中的含氮杂环基包括，例如，包含一个氮原子并且可以进一步包含1～4个选自氧原子、氮原子和硫原子等杂原子的3-至15-元杂环基。该包含一个氮原子并且可以进一步包含1～4个选自氧原子、氮原子和硫原子等杂原子的3-至15-元杂环基包括3-至15-元的单环、双环或三环杂环芳基，双环杂环基，及桥连的双环杂环基，它们各自包含一个氮原子，可进一步包含1～4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，而且可以是部分或完全饱和的。其实例包括吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，氮杂卓，二氮杂卓，吲哚，异吲哚，吲唑，嘌呤，吡咯并吡啶，苯并咪唑，苯并氮杂卓，苯并二氮杂卓，苯并三唑，咔唑，β-咔啉，吩噻嗪，吩噁嗪，吡唑并异喹啉，吡唑并二氮杂萘，嘧啶并吲哚，吲哚烷并吲哚(indolydinoindole)，氮丙啶，吖丁啶，吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，三唑啉，三唑烷，四唑啉，四唑烷，吡唑啉，吡唑烷，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，二氢吡嗪，四氢吡嗪，哌嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，全氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，全氢哒嗪，二氢氮杂卓，四氢氮杂卓，全氢氮杂卓，二氢二氮杂卓，四氢二氮杂卓，全氢二氮杂卓，二氢噁唑，四氢噁唑(噁唑烷)，二氢异噁唑，四氢异噁唑(异噁唑烷)，二氢噻唑，四氢噻唑(噻唑烷)，二氢异噻唑，四氢异噻唑(异噻唑烷)，二氢呋咱，四氢呋咱，二氢噁二唑，四氢噁二唑(噁二唑烷)，二氢噁嗪，四氢噁嗪，二氢噁二嗪，四氢噁二嗪，二氢氧氮杂卓，四氢氧氮杂卓，全氢氧氮杂卓，二氢氧二氮杂卓，四氢氧二氮杂卓，全氢氧二氮杂卓，二氢噻二唑，四氢噻二唑(噻二唑烷)，二氢噻嗪，四氢噻嗪，二氢噻二嗪，四氢噻二嗪，二氢硫氮杂卓，四氢硫氮杂卓，全氢硫氮杂卓，二氢硫二氮杂卓，四氢硫二氮杂卓，全氢硫二氮杂卓，吗啉，硫代吗啉，氧硫杂环己烷，二氢吲哚，异二氢吲哚，二氢吲唑，全氢吲唑，二氢喹啉，四氢喹啉，全氢喹啉，二氢异喹啉，四氢异喹啉，全氢异喹啉，二氢酞嗪，四氢酞嗪，全氢酞嗪，二氢二氮杂萘，四氢二氮杂萘，全氢二氮杂萘，二氢喹喔啉，四氢喹喔啉，全氢喹喔啉，二氢喹唑啉，四氢喹唑啉，全氢喹唑啉，四氢吡咯并吡啶，二氢噌啉，四氢噌啉，全氢噌啉，二氢苯并噁嗪，二氢苯并噻嗪，吡嗪并吗啉，二氢苯并噁唑，全氢苯并噁唑，二氢苯并噻唑，全氢苯并噻唑，二氢苯并咪唑，全氢苯并咪唑，二氢苯并氮杂卓，四氢苯并氮杂卓，(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓，2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓等)，二氢苯并二氮杂卓，四氢苯并二氮杂卓，二氢苯并氧氮杂卓，四氢苯并氧氮杂卓，二氢咔唑，四氢咔唑，全氢咔唑，二氢吖啶，四氢吖啶，全氢吖啶，四吡啶并二氮杂萘，四氢-β-咔啉，二氢氮杂卓并吲哚，六氢氮杂卓并吲哚，四氢吡唑并异喹啉，四氢吡唑并二氮杂萘，二氢氮杂卓并吲唑，六氢氮杂卓并吲唑，二氢吡唑并吡啶并氮杂卓，六氢吡唑并吡啶并氮杂卓，四氢嘧啶并吲哚，二氢噻啶并吲哚(dihydrothiadinoindole)，四氢噻啶并吲哚，二氢噁啶并吲哚(dihydrooxadinoindole)，四氢噁啶并吲哚，六氢吲哚烷并吲哚，二氢吲哚并苯并二氮杂卓，八氢吲哚并喹嗪，六氢咪唑并吡啶并吲哚，六氢吡咯并硫氮杂卓并吲哚，氮杂螺[4.4]壬烷，氧氮杂螺[4.4]壬烷，氧氮杂螺[2.5]辛烷，氮杂螺[4.5]癸烷，1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷，2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷，1，4，9-三氮杂螺[5.5]十一烷，氧氮杂螺[4.5]癸烷，氮杂螺[5.5]十一烷，氮杂二环[2.2.1]庚烷，氮杂二环[3.1.1]庚烷，氮杂二环[3.2.1]辛烷(8-氮杂二环[3.2.1]辛烷等)，氮杂二环[2.2.2]辛烷(2-氮杂二环[2.2.2]辛烷等)，氮杂二环[2.1.1]己烷(5-氮杂二环[2.1.1]己烷等)，等。
在本发明中，由Y1所示间隔基团中的一个氮原子和环B上的取代基结合在一起形成的可具有取代基的含氮杂环基，与上述可具有取代基的含氮杂环基同义。
在本发明中，环A优选为C3-15碳环基，更优选为C5-12单环或双环碳环基，最优选为苯、茚满、茚或萘环。
在本发明中，环B所示的可具有取代基的环状基团中的环状基团优选为C3-15碳环基或3-至15-元杂环基，更优选为C5-12单环或双环碳环基或者包含1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子且可部分或完全饱和的5-至12-元单环或双环杂环基，最优选为苯、茚、萘、二氢萘、6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯、吡啶、吲哚、色烯、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、二氢苯并氧杂卓、四氢异喹啉、异二氢吲哚或四氢苯并氮杂卓环。
在本发明中，环B1所示的含氮杂环基优选为吡咯，四氢吡啶，二氢吡咯，四氢氮杂卓等。
在本发明中，环B所示的可具有取代基的环状基团中的取代基优选为可被取代的C1-20烷基、可被取代的C1-20烷氧基、可被取代的羧基或卤原子，更优选为甲基、乙基、丙基，异丙基、叔丁基、甲氧基、羧基、氟、氯或三氟甲基。
在本发明中，X优选为其主链中具有1～8个原子的二价基团，其为1～4个选自下列的组合：可被取代的C1-8亚烷基，可被取代的C2-8亚链烯基，可被取代的氮原子(-NH-)，-CO-，-O-，可被取代的C3-6亚环烷基，可被取代的亚苯基等；更优选为-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-(CH2)7-，-(CH2)8-，-CH2-O-，-(CH2)2-O-，-(CH2)3-O-，-(CH2)4-O-，-(CH2)5-O-，-CH＝CH-CH2-O-，或者-亚环丙基-CH2-O-，每个基团可以是被取代的，且以其右侧与环B相连。
在本发明中，Y优选为其主链中具有1～10个原子的二价基团，其为1～4个选自下列的组合：可被取代的C1-10亚烷基，可被取代的C2-10亚链烯基，可被取代的C2-10亚炔基，可被取代的氮原子(-NH-)，-CO-，-O-，-S-，可被取代的亚苯基，-(可被取代的吖丙啶)-，-(可被取代的吖丁啶)-，-(可被取代的吡咯烷)-，-(可被取代的哌啶)-，-(可被取代的哌嗪)-，-(可被取代的吗啉)-，-(可被取代的氮杂二环[3.2.1]辛烷)-，-(可被取代的氮杂二环[2.2.2]辛烷)-，-(可被取代的氮杂二环[2.1.1]己烷)-，-(可被取代的四氢吡啶)-等；更优选为-(CH2)3-NHCH2-，-(CH2)3-NCH3-CH2-，-(CH2)3-NH-(CH2)2-，-(CH2)2-NH-(CH2)2-，-(CH2)2-CONHCH2-，-(CH2)2-CONH-(间亚苯基)-，-CRY1＝CH-CH2-NH-(CH2)4-，-CRY1＝CH-CH2-NH-(CH2)5-，-CRY1＝CH-CH2-NH-(CH2)2-，-CH＝CRY1-CH2-NH-(CH2)2-，-CRY1＝CH-CH2-NH-CH2-，-CH2-(吖丁啶)-，-(CH2)2-(吖丁啶)-，-(CH2)3-(吖丁啶)-，-CRY1＝CH-CH2-(吖丁啶)-，-CH＝CRY1-CH2-(吖丁啶)-，-(CH2)3-(哌啶)-，-CRY1＝CH-CH2-(哌啶)-，其中RY1代表氢原子、卤原子或可被1～3个卤原子取代的C1-4烷基，且每个基团的右侧与环B相连。
在本发明中，Y1优选为其主链中具有1～4个原子的二价基团，其为1～4个选自可被取代的C1-3亚烷基和-CO-的组合，更优选为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)2-CO-或-(CH2)3-，各基团可以是被取代的。
在本发明中，Y2优选为其主链中具有1～5个原子的二价基团，其为1～4个选自可被取代的C1-3亚烷基、可被取代的亚苯基等的组合，更优选为-CH2-、-(CH2)2-或-(间亚苯基)-，各基团可以是被取代的。
在本发明中，R1所示的取代基优选为卤原子、可被取代的C1-20烷基或可被取代的C1-20烷氧基，更优选为氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或甲氧基。
在本发明中，R7优选为氢原子或可被取代的C1-20烷基，更优选为氢原子或甲基。
在本发明中，由Y1所示间隔基团中的一个原子与R7结合在一起形成的可具有取代基的含氮杂环基优选为可被取代的哌啶、四氢吡啶或吡嗪等，更优选为可具有取代基的四氢吡啶。
在本发明中，由Y2所示间隔基团中的一个原子与R7结合在一起形成的可具有取代基的含氮杂环基优选为可被取代的吖丁啶、吡咯烷、哌啶或四氢吡啶等，更优选为可具有取代基的吖丁啶。
在本发明中，m优选为0、1或2。
在本发明中，n优选为0或1。
作为本发明的具有与S1P受体结合能力的化合物，优选具有与EDG-6结合能力且可能具有与EDG-1结合能力的化合物。更优选该化合物与EDG-1的结合作用是拮抗活性。
在本发明的式(I)所示的化合物中，优选的化合物是下面各式所示的羧酸衍生物、其前药及其盐，式(IA-1)：
式中所有的符号与上述的同义；
式(IA-2)：
式中所有的符号与上述的同义；
式(IA-3)：
Figure A20048003202200392
式中所有的符号与上述的同义；
式(IA-4)：
Figure A20048003202200393
式中所有的符号与上述的同义；及
式(IB)：
式中所有的符号与上述的同义。
更优选的化合物是下面各式所示的羧酸衍生物、其前药及其盐，式(IA-1-1)：
Figure A20048003202200395
式中Y1-1代表可具有取代基的亚乙基，可具有取代基的亚丙基，或者可具有取代基的亚丙烯基；Y2-1代表可具有取代基的亚乙基；其它符号与上述的同义；
式(IA-1-2)：
式中Y2-2代表可具有取代基的亚甲基；其它符号与上述的同义；
式(IA-1-3)：
Figure A20048003202200401
式中Y1-2代表可具有取代基的亚甲基；其它符号与上述的同义；
式(IA-2-1)：
式中环D1代表含氮的杂环基；Y1-3代表可具有取代基的亚甲基，可具有取代基的亚乙基，可具有取代基的亚丙基，或者可具有取代基的亚丙烯基；R27代表氢原子或取代基；t为0或1～5的整数；其它符号与上述的同义；
式(IA-2-2)：
式中环D2代表含氮的杂环基；其它符号与上述的同义；
式(IA-3-1)：
式中环D3代表含氮的杂环基；Y1-4代表化学键或可具有取代基的亚甲基；其它符号与上述的同义；
式(IA-3-2)：
Figure A20048003202200405
式中环D4代表含氮的杂环基；其它符号与上述的同义；
式(IA-3-3)：
式中环D5代表含氮的杂环基；其它符号与上述的同义；
式(IB-1-1)：
式中环B1-1代表含氮的杂环基；其它符号与上述的同义；
式(IB-1-2)：
式中环B1-2代表含氮的杂环基；其它符号与上述的同义；
式(I-1)：
Figure A20048003202200414
式中所有的符号与上述的同义；
式(I-2)：
式中所有的符号与上述的同义；
式(I-S-1)：
Figure A20048003202200416
式中所有的符号与上述的同义；
式(I-S-2)：
式中所有的符号与上述的同义；
式(I-S-3)：
Figure A20048003202200422
式中所有的符号与上述的同义；
式(I-S-3a)：
Figure A20048003202200423
式中所有的符号与上述的同义；
式(I-S-4)：
式中所有的符号与上述的同义；
式(I-S-5)：
Figure A20048003202200425
式中所有的符号与上述的同义；
式(I-S-6)：
Figure A20048003202200426
式中所有的符号与上述的同义；
式(I-S-7)：
式中所有的符号与上述的同义；
式(I-S-7a)：
式中所有的符号与上述的同义；
式(I-T)：
Figure A20048003202200433
式中所有的符号与上述的同义；及
式(I-U)：
式中所有的符号与上述的同义。
在本发明中，RS0优选为氢原子、氟、氯、甲基或三氟甲基，更优选为氢原子、甲基或三氟甲基。
环D1、环D3和环D5所示的含氮杂环基包括，例如，3-至9-元的单环杂环芳基和桥连双环杂环基等，其各自包含一个氮原子，可进一步包含一或两个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，并且可以是部分或完全饱和的。其实例包括吡咯，咪唑，三唑，吡唑，氮丙啶，吖丁啶，吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，三唑啉，三唑烷，吡唑啉，吡唑烷，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，二氢吡嗪，四氢吡嗪，哌嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，全氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，全氢哒嗪，二氢氮杂卓，四氢氮杂卓，全氢氮杂卓，二氢二氮杂卓，四氢二氮杂卓，全氢二氮杂卓，二氢噁唑，四氢噁唑(噁唑烷)，二氢异噁唑，四氢异噁唑(异噁唑烷)，二氢噻唑，四氢噻唑(噻唑烷)，二氢异噻唑，四氢异噻唑(异噻唑烷)，二氢呋咱，四氢呋咱，二氢噁二唑，四氢噁二唑(噁二唑烷)，二氢噁嗪，四氢噁嗪，二氢氧氮杂卓，四氢氧氮杂卓，全氢氧氮杂卓，二氢氧二氮杂卓，四氢氧二氮杂卓，全氢氧二氮杂卓，二氢噻二唑，四氢噻二唑(噻二唑烷)，二氢噻嗪，四氢噻嗪，二氢噻二嗪，四氢噻二嗪，二氢硫氮杂卓，四氢硫氮杂卓，全氢硫氮杂卓，二氢硫二氮杂卓，四氢硫二氮杂卓，全氢硫二氮杂卓，吗啉，硫代吗啉，氧硫杂环己烷，氮杂二环[2.2.1]庚烷，氮杂二环[3.1.1]庚烷，氮杂二环[3.2.1]辛烷(8-氮杂二环[3.2.1]辛烷等)，氮杂二环[2.2.2]辛烷(2-氮杂二环[2.2.2]辛烷等)，二氮杂二环[2.2.2]辛烷，氮杂二环[2.1.1]己烷(5-氮杂二环[2.1.1]己烷等)，等。
环D2和环D4所示的含氮杂环基包括，例如，4-至9-员的单环芳基和桥连杂环基，其各自包含一个氮原子，可进一步包含一或两个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，且可以是部分或完全饱和的。其实例包括吡咯，吡唑，吖丁啶，吡咯啉，吡咯烷，吡唑啉，吡唑烷，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，二氢嘧啶，四氢嘧啶，全氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，全氢哒嗪，二氢氮杂卓，四氢氮杂卓，全氢氮杂卓，二氢二氮杂卓，四氢二氮杂卓，全氢二氮杂卓，二氢异噁唑，四氢异噁唑(异噁唑烷)，二氢异噻唑，四氢异噻唑(异噻唑烷)，二氢噁嗪，四氢噁嗪，二氢氧氮杂卓，四氢氧氮杂卓，全氢氧氮杂卓，二氢氧二氮杂卓，四氢氧二氮杂卓，全氢氧二氮杂卓，二氢噻嗪，四氢噻嗪，二氢硫氮杂卓，四氢硫氮杂卓，全氢硫氮杂卓，二氢硫二氮杂卓，四氢硫二氮杂卓，全氢硫二氮杂卓，氮杂二环[2.2.1]庚烷，氮杂二环[3.1.1]庚烷，氮杂二环[3.2.1]辛烷(8-氮杂二环[3.2.1]辛烷等)，氮杂二环[2.2.2]辛烷(2-氮杂二环[2.2.2]辛烷等)，二氮杂二环[2.2.2]辛烷，氮杂二环[2.1.1]己烷(5-氮杂二环[2.1.1]己烷)，等。
环B1-1所示的含氮杂环基包括，例如，4-至9-元的单环杂环芳基等，其包含一个氮原子，可进一步包含一或两个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，且可以是部分或完全饱和的。其实例包括吡咯，咪唑，三唑，吡唑，吖丁啶，吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，三唑啉，三唑烷，吡唑啉，吡唑烷，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，二氢吡嗪，四氢吡嗪，哌嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，全氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，全氢哒嗪，二氢氮杂卓，四氢氮杂卓，全氢氮杂卓，二氢二氮杂卓，四氢二氮杂卓，全氢二氮杂卓，二氢噁唑，四氢噁唑(噁唑烷)，二氢异噁唑，四氢异噁唑(异噁唑烷)，二氢噻唑，四氢噻唑(噻唑烷)，二氢异噻唑，四氢异噻唑(异噻唑烷)，二氢呋咱，四氢呋咱，二氢噁嗪，四氢噁嗪，四氢噁二嗪，二氢氧氮杂卓，四氢氧氮杂卓，全氢氧氮杂卓，二氢氧二氮杂卓，四氢氧二氮杂卓，全氢氧二氮杂卓，二氢噻嗪，四氢噻嗪，四氢噻二嗪，二氢硫氮杂卓，四氢硫氮杂卓，全氢硫氮杂卓，二氢硫二氮杂卓，四氢硫二氮杂卓，全氢硫二氮杂卓，吗啉，硫代吗啉，等。
环B1-2所示的含氮杂环基包括，例如，5-至9-元的单环杂环芳基等，其包含一个氮原子，可进一步包含一或两个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，且可以是部分或完全饱和的。其实例包括吡咯，吡唑，吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，三唑烷，吡唑啉，吡唑烷，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，二氢吡嗪，四氢吡嗪，哌嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，全氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，全氢哒嗪，二氢氮杂卓，四氢氮杂卓，全氢氮杂卓，二氢二氮杂卓，四氢二氮杂卓，全氢二氮杂卓，二氢噁唑，四氢噁唑(噁唑烷)，二氢异噁唑，四氢异噁唑(异噁唑烷)，二氢噻唑，四氢噻唑(噻唑烷)，二氢异噻唑，四氢异噻唑(异噻唑烷)，二氢噁嗪，四氢噁嗪，二氢氧氮杂卓，四氢氧氮杂卓，全氢氧氮杂卓，二氢氧二氮杂卓，四氢氧二氮杂卓，全氢氧二氮杂卓，二氢噻嗪，四氢噻嗪，四氢噻二嗪，二氢硫氮杂卓，四氢硫氮杂卓，全氢硫氮杂卓，二氢硫二氮杂卓，四氢硫二氮杂卓，全氢硫二氮杂卓，吗啉，硫代吗啉，等。
式(IA-2-1)中的
Figure A20048003202200451
的具体实例包括：
Figure A20048003202200461
式(IA-2-2)中的
Figure A20048003202200462
的具体实例包括：
Figure A20048003202200463
式(IA-3-1)中的
的具体实例包括：
式(IA-3-2)中的
Figure A20048003202200466
的具体实例包括：
Figure A20048003202200471
式(IA-3-3)中的
的具体实例包括：
Figure A20048003202200473
式(IB-1-1)中的
Figure A20048003202200474
的具体实例包括：
Figure A20048003202200475
式(IB-1-2)中的
的具体实例包括：
Figure A20048003202200477
在用于制备药物组合物的式(Ia)所示的化合物中，R1a优选为C1-8烷基、C1-8烷氧基或卤原子，更优选为甲基、甲氧基、氯或氟；环Aa优选为C5-7单环碳环基，更优选为苯环；Ea优选为-O-、-S-或-NR6a-，更优选为-O-；R2a优选为C1-8烷基、C1-8烷氧基或卤原子，更优选为甲基、甲氧基、氯或氟；R3a优选为氢原子、C1-4烷基或卤原子，更优选为氢原子、甲基或氯；R4a优选为氢原子；由R2a和R4a一起形成的基团优选为-CH2CH2-；Ga优选为-CONR7a-、NR7aCO-、-NR7aSO2-、-CH2NR7a-或-NR7aCH2，更优选为-CONR7a-、-CH2NR7a-或-NR7aCH2；R7a优选为氢原子或C1-8烷基，更优选为氢原子或甲基；Qa优选为C1-4亚烷基或者
Figure A20048003202200481
式中所有符号与上面所述的同义；
更优选为亚甲基、亚乙基或亚苯基；J1，J，J3和J4各自优选为碳原子或氮原子，更优选为碳原子；R5a优选为卤原子或-COOR11a，更优选为氯或-COOH；p优选为0、1或2，更优选为0或1；q优选为4、5或6；r优选为0或1；s优选为0或1。
在本发明中，包含上述优选基团和优选环的所有式(I)的化合物是优选的。具体地，更优选的化合物是实施例中所述的化合物以及2-[3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙酰基氨基]乙酸，3-[3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙基氨基]丙酸，3-[2-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)乙基氨基]丙酸，2-[3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙基氨基]乙酸，2-[N-甲基-3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙基氨基]乙酸，3-羧基-5-[3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙酰基氨基]苯甲酸或2-氯-5-[3-(2-氟-4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙酰基氨基]苯甲酸，N-{(2E)-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙-2-烯基}-β-丙氨酸，N-{[6-(3-苯基丙氧基)-2-萘基]甲基}-β-丙氨酸，1-{[6-(3-苯基丙氧基)-2-萘基]甲基}吖丁啶-3-羧酸，1-{[6-(3-苯基丙氧基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-羧酸，N-{(2E)-3-[2-甲基-4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙-2-烯基}-β-丙氨酸，1-{(2E)-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]-2-丙烯基}哌啶-4-羧酸，1-{(2E)-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]-2-丙烯基}吖丁啶-3-羧酸，N-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸，N-((2E)-3-{2-甲基-4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}丙-2-烯基)-β-丙氨酸，N-((2E)-3-{4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-2-丙烯基)-丙氨酸，其前药或其盐，
更具体的实施方案包括下列化合物、其盐、其溶剂化物及其前药，以及实施例中所述的化合物等。
(1)4-{3-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]丙基}吗啉-2-羧酸，
(2)4-((2E)-3-{4-[4-(4-氯苯基)丁基]-2-甲基苯基}-2-丙烯基)-1-甲基哌嗪-2-羧酸，
(3)5-氧代-1-{[6-(5-苯基戊酰基)-2-萘基]甲基}吡咯烷-3-羧酸，
(4)1-(3-{2-甲基-4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-3-氧代丙基)哌啶-4-羧酸，
(5)4-羟基-1-(2-{6-[(4-异丁基苄基)氧基]-1-萘基}乙基)哌啶-4-羧酸，
(6)1-(2-{5-[3-(2，4-二氯苯基)丙氧基]-1H-吲哚-1-基}乙基)吖丁啶-3-羧酸，
(7)1-((2E)-3-{4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-2-丙烯基)氮丙啶-2-羧酸，
(8)N-({6-[4-(3-氯苯基)丁氧基]-2-萘基}甲基)-N-(2-羟基乙基)-β-丙氨酸，
(9)5-{(2E)-3-[2-甲基-4-(4-苯基丁氧基)苯基]-2-丙烯基}-5-氮杂二环[2.1.1]己烷-6-羧酸，
(10)8-{[6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢萘-2-基]甲基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸，
(11)1-({7-[4-(4-氯苯基)丁基]-4-氧代-4H-色烯-3-基}甲基)吡咯烷-3-羧酸，
(12)N-{[6-(3-苯基丙氧基)-3，4-二氢萘-2-基]甲基}-β-丙氨酸，
(13)1-({2-[4-(2-氯苯基)丁基]-1-苯并噻吩-5-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸，
(14)1-({2-[4-(2-萘基)丁基]-1，3-苯并噁唑-5-基}甲基)哌啶-4-羧酸，
(15)N-(2-羟基乙基)-N-({5-[(7E)-8-苯基-7-辛烯酰基(octenoyl)]吡啶-2-基}甲基)-β-丙氨酸，
(16)N-({3-[3-(2，4-二甲基苯基)丙氧基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-8-基}甲基)-β-丙氨酸，
(17)1-{[8-(4-苯基丁氧基)-2，3-二氢-1-苯并氧杂卓-4-基]甲基}吡咯烷-3-羧酸，
(18)1-({2-[(3-异丁基苄基)氧基]-5-氧代-5H-苯并[7]轮烯-6-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸，
(19)N-[(5-壬基-1-苯并噻吩-2-基)甲基]-β-丙氨酸，
(20)3-{4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]哌啶-1-基}丙酸，
(21)3-[5-[4-(3-环己基丙氧基)苄基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙酸，
(22)3-[5-{3-[(6-苯基己基)氧基]苯基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙酸，
(23)3-{4-[3-({5-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}氧基)苯基]-2-氮杂二环[2.2.2]-2-辛基}丙酸，
(24)3-(4-{3-[3-(3-异丁基苯基)丙氧基]苯基}-2-氮杂二环[2.2.2]-2-辛基)丙酸，
(25)3-[3-(3-{2-[3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]丙酸，
(26)3-{4-[3-(辛氧基)苯基]哌啶-1-基}丙酸，
(27)3-(3-{6-[2-(2-氯-6-甲基苯基)乙氧基]-2-萘基}吡咯烷-1-基)丙酸，
(28)3-(2-{4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}吖丁啶-1-基)丙酸，
(29)3-(3-{3-[(5-甲基己基)氧基]苯基}吖丁啶-1-基)丙酸，
(30)3-甲基-3-[6-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]丁酸，
(31)3-(5-氯-6-{3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙酸，
(32)3-[6-甲氧基-5-(辛氧基)-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]丙酸，
(33)3-[7-(3-环己基丙氧基)-1，3，4，5-四氢-2H-2-苯并氮杂卓-2-基]丙酸，
(34)3-{7-[2-(1，1′-联苯-3-基)乙基]-8-氯-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂卓-3-基}丙酸。
异构体：
除非另外具体地说明，否则本发明包括所有的异构体。例如，烷基，链烯基，炔基，烷基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，烷基硫基，烷基亚硫酰基，烷基硫酰基，亚烷基，亚链烯基，亚炔基，酰基及酰氧基包括直链或支链的。而且，本发明包括所有归因于双键、环和稠环的异构体(E-、Z-、顺式-和反式-形式)，归因于存在不对称碳等的异构体(R-、S-、α-和β-构型，对映体和非对映体)，具有旋光性的光活性化合物(D-、L-、d-和1-形式)，色谱分离得到的极性化合物(极性大的化合物和极性小的化合物)，平衡化合物，旋转异构体，其任意比例的混合物和外消旋混合物。
在本发明中，除非另外说明，符号 是指α-构型取代基，符号 是指β-构型取代基，符号
Figure A20048003202200503
是指α-构型、β-构型或α-构型和β-构型适当比例的混合物，符号
Figure A20048003202200504
是指α-构型和β-构型适当比例的混合物，这是本领域的技术人员应当清楚的。
盐和溶剂化物：
本发明化合物可以通过已知的方法转化成盐。该盐优选为无毒和水溶性的盐。
本发明的盐包括，例如，碱金属(如钾、钠和锂)的盐，碱土金属(如钙和镁)的盐，铵盐(如四甲基铵盐和四丁基铵盐)，有机胺(如三乙胺、甲基胺、二甲基胺、环戊基胺、苄基胺、苯乙基胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)甲基胺、赖氨酸、精氨酸和N-甲基-D-葡糖胺)的盐，及酸加成盐[如无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐)以及有机酸盐(如乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、葡糖醛酸盐和葡糖酸盐)，等]。
本发明的化合物或其盐可以通过已知的方法转化成溶剂化物。该溶剂化物优选为无毒和水溶性的溶剂化物。
本发明的溶剂化物包括，例如，水，醇(如甲醇、乙醇等)等的溶剂化物。
前药：
式(I)所示化合物的前药是指在活体内通过与酶或胃酸等反应而转化成式(I)所示化合物的化合物。例如，关于式(I)所示化合物的前药，当式(I)所示化合物具有氨基时，该具有氨基的化合物可以进行，例如，酰化、烷基化或磷酸化(如式(I)所示的其中具有氨基的化合物被二十碳酰基化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、乙酰氧基甲基化、叔丁基化等)；当式(I)所示的化合物具有羟基时，该具有羟基的化合物可以进行，例如，酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化(如式(I)所示的其中具有羟基的化合物被乙酰化、棕榈酰化、丙酰基化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲氨基甲基羰基化)；当式(I)所示的化合物具有羧基时，该具有羧基的式(I)所示的化合物可进行，例如，酯化或酰胺化(如式(I)所示的其中具有羧基的化合物可以制成乙基酯、苯基酯、羧甲基酯、二甲氨基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、乙氧基羰氧基乙基酯、酞基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、环己氧基羰基乙基酯或甲基酰胺)。这些化合物可根据本身已知的方法制备。式(I)所示化合物的前药可以是水合物或非水合物。式(I)所示化合物的前药也可以是在生理条件下转化成式(I)所示化合物的化合物，参见″Iyakuhin no kaihatsu，Vol.7(Bunshi-sekkei)，pp.163-198(Hirokawa-Shoten)，1990″。此外，式(I)所示的化合物也可以用放射性同位素(如3H，14C，35S，125I等)进行标记。
本发明的式(I)所示化合物的前药的实例包括下面式(I-A)所示的化合物：
Figure A20048003202200521
式中R24代表C1-8烷基或者被一或两个羟基或氨基取代的C1-8烷基；其它符号与上述的同义；
下面式(I-B)所示的化合物：
Figure A20048003202200522
式中R25和R26各自独立地代表氢原子，C1-8烷基或者被一或两个羟基或氨基取代的C1-8烷基；其它符号与上述的同义；及
下面式(I-C)所示的化合物：
式中所有符号与上述的同义。
本发明的式(I)所示的各化合物的溶解性和可吸收性是优异的，其具有延长的作用时间(能够与S1P受体(特别是EDG-6、优选EDG-1和EDG-6)结合)，很少受药物代谢酶的影响，并且具有低毒性。这些特性是药物开发中所需的最重要的物理、化学和药学特性。由于满足这些要求，因此，本发明中式(I)所示的化合物很可能用作相当优异的药物(见The Merck Manual of Diagnosisand Therapy，17th Ed.，Merck & Co.)。
可以通过下述的各种实验方法、生物学例中所述的方法及其适当改进的方法，评价本发明中式(I)所示的化合物可以用作药物。还可以通过已知的方法如Yakubutsu bioavailability(Hyouka to kaizen no kagaku)，July 6，1998，Gendaiiryou-sha等中所述的方法，很容易地评价本发明的化合物具有良好的药物动力学性能，如血清半衰期的长度，在胃肠道中的稳定性，经口制剂的吸收，生物利用率等。
(I)评价化合物性能的实验
评价本发明的化合物的溶解性
方法：
将约3～5mg已加热至37℃的试验化合物(实际中用温度计测量)取样于试管中。然后，向其中加入已经在水浴中加热至37℃的溶剂(日本药典规定的法定溶液I、日本药典规定的法定溶液II和添加了牛胆汁酸/人造胆汁(0.5％(w/w)，SIGMA)的法定溶液II)，pH 7.4缓冲液(通过稀释4-倍McIlvaine缓冲液制得)，pH 4.0缓冲液(通过稀释4-倍McIlvaine缓冲液制得)，纯水，及盐水，以分别得到1.5mg/mL的浓度。待在37℃恒温下搅拌30分钟之后，将该混合物通过过滤器(一般为DISMIC-13cp，乙酸纤维素，亲水性的，0.20μm，Advantec)过滤。其后，立即将滤液用试验化合物在其中高度溶解的有机溶剂(乙腈或甲醇)稀释2-倍并搅拌。根据外标法，利用HPLC，通过富集其浓度，可以评价试验化合物的溶解性。
本发明的化合物经口给药于狗的吸收试验
方法：
给禁食的成年猎犬，肌内(i.m.)注射五肽胃泌素(10μg/kg)。其后15分钟，用水(20mL)将每个试验化合物经口给药(100mg/个体)。其后15分钟，肌内注射五肽胃泌素(10μg/kg)。紧接着，在给药试验化合物15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时之后，采集动物血液并用乙腈萃取。然后，通过高效液相色谱(内标法)测量化合物在血浆中的浓度。利用如此得到的在血浆中的血浓度，可以确定血浆浓度曲线下的面积(AUC，μg min/mL)和在血浆中的最大浓度(Cmax，ng/mL)。
(II)评价本发明化合物的功效的实验(细胞因子的测量)
本发明的化合物对细胞因子产生的作用可通过下列实验证实。例如，可以利用THP-1(人单核细胞细胞系)、稀释的全血、小鼠或大鼠，评价本发明的化合物在细胞因子产生系统中的作用。现将说明评价其抑制细胞因子之一TNF-α产生的实验例子。
利用人细胞系抑制TNF-α产生的作用
方法：
向用于细胞培养的96-孔板中，加入50μL份的脂多糖(LPS；Difco#3120-25-0)，该脂多糖利用含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基(下文中称之为RPMI-1640)及含试验化合物的RPMI-1640调节至40ng/mL。进一步加入100μL的THP-1(DAINIPPON PHARMA #06-202)细胞悬浮液，该悬浮液利用RPMI-1640调节至2×106个细胞/mL，接着在37℃(5％CO2，95％空气)培养90分钟。待反应完成后，收集培养物上清液，并利用ELISA试剂盒(Invitrogen #850090192)测量由此制备的TNF-α的量。
可根据下式计算出抑制TNF-α产生的活性，作为抑制率(％)：
         抑制率(％)＝{(AC-AX)/(AC-AB)}×100
AB：在无LPS-诱发时的测量值；
AC：在有LPS-诱发但不存在试验化合物时的测量值；
AX：在有LPS-诱发和存在试验化合物时的测量值。
在不同浓度下测量化合物的抑制率。由此，可通过抑制曲线测定化合物具有50％抑制率时的浓度(IC50)。
利用稀释的全血抑制TNF-α产生的作用
方法：
通过采集男性健康志愿者的肝素化血，得到人外周血。将由此采集的外周血在使用前用RPM1640培养基(Gibco BRL制造)最终稀释10倍。
向用于细胞培养的96-孔板中，加入脂多糖(LPS)溶液(终浓度100ng/ml)(Bacto W.E.coli 055：B5；DIFCO Lab.制造)，试验化合物的溶液，及稀释的全血。待将该混合物在37℃培养6小时之后，将该96-孔板离心并收集上清液。然后，利用ELISA试剂盒(R&D system制造)测量该上清液中由此制备的TNF-α的量。将未处理组与LPS-诱发组之间的TNF-α水平之差作为100％，测定试验化合物的抑制率(％)，并计算出50％抑制的浓度(IC50)。
抑制小鼠中TNF-α产生的作用(静脉内给药)
方法：
可以通过适当修改文献(ed.by Kazuo Ouchi，Seibutsu Kagaku JikkenKoza  12，707(1994)，Hirokawa Shoten，Tokyo)中报导的方法，测量抑制TNF-α产生的活性。例如，可将试验化合物以不同浓度静脉内给药于雌性小鼠(BALB/c，7周龄)，然后腹膜内给药LPS(100μg/小鼠)(Bacto W.E.coli055：B5；DIFCO Lab.制造)。给药LPS 90分钟之后，在醚麻醉下从腹主动脉采集肝素化血。然后，立即制备血浆并贮存于-80℃。利用小鼠细胞因子ELISA试剂盒(Genzyme制造)测定血浆中的TNF-α含量。将未处理组与LPS-诱发组之间的血浆TNF-α含量之差作为100％，测定试验化合物的抑制率(％)，并计算50％抑制的浓度(IC50)。
抑制小鼠中TNF-α产生的作用(经口给药)
方法：
将悬浮于载体中的试验化合物经口给药于小鼠(雄性的C57BL/6)。半小时之后，将脂多糖(LPS，055：B5，Sigma)以60mg/kg的剂量腹膜内给药。向对照组经口给药载体。LPS处理之后60分钟，在醚麻醉下从腹主动脉采集肝素化血。然后，将该血液在4℃下离心(12000r.p.m.)3分钟，得到血浆。用前将所得血浆样品贮存于-80℃。利用ELISA试剂盒(R&D systems)测定血浆中的TNF-α含量。
抑制大鼠中TNF-α产生的作用(经口给药)
方法：
将包含于载体中的试验化合物经口给药于雌性Lew大鼠(CHARLESRIVER LABORATORIES，日本)。其后2小时，将脂多糖(LPS，055：B6，Difco)以10μg/kg的剂量静脉内给药(每组5只动物)。将载体经口给药于对照组(5只动物)。在LPS处理之后90分钟，在醚麻醉下自腹主动脉采集肝素化血。然后，将血液离心分离(12000r.p.m.，3分钟，4℃)，得到血浆。用前将所得血浆样品贮存于-80℃。利用ELISA试剂盒(Genzyme/Techne，#10516)测定血浆中的TNF-α含量。
可根据下式计算抑制TNF-α产生的活性，作为抑制率(％)：
          抑制率(％)＝{(AC-AX)/AC}×100
AB：在LPS-诱发下和没有给药试验化合物时的测量值；
AC：在LPS-诱发下和给药试验化合物时的测量值。
在利用其它细胞因子代替TNF-α的情况下，可以通过适当修改的上述方法，评价本发明的化合物对细胞因子产生的作用。例如，试验可如此进行，培养商购的用于其它细胞因子(例如，Th1型或Th2型细胞因子如IL-1，IL-2，IL-4，IL-5，IL-6，IL-8，IL-12，TGF-β，干扰素γ等)的ELISA试剂盒，代替用于TNF-α的ELISA试剂盒，持续适于每种细胞因子的时间周期，并使用能够诱导每种细胞因子的物质(例如，佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(PMA)，伴刀豆球蛋白A(ConA)等)。
(III)评价本发明的化合物的功效的实验(疾病的动物模型)
利用下面的实验可以证实本发明的化合物对变应性疾病具有预防和/或治疗作用。例如，通过下列实验可以证实对特应性皮炎或变应性鼻炎的预防和/或治疗作用。
小鼠迟发型皮炎模型
方法：
除去14周龄雄性BALB/cAnCrj小鼠(CHARLES RIVERLABORATORIES，日本)的腹毛。在第二天，用滴管将0.1mL 7％的苦基氯(picyl chloride)(PC，Tokyo Kasei Kogyo，cat.C0307)乙醇溶液涂敷于整个除毛部分，以使动物致敏。其后4天，利用滴管将0.02mL/耳的2％PC-橄榄油溶液涂敷于两个耳廓的前面和后面，由此诱发小鼠迟发型皮炎。其后20小时，利用刻度盘式测厚仪(Ozaki Seisakusho)测量两个耳廓的厚度，并计算平均值，由此评价耳廓的水肿。在诱发前30分，将试验化合物悬浮于0.5％的甲基纤维素溶液中，然后经口给药一次或以涂敷剂的形式给药。
作为半抗原，也可以使用4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮；草烯(oxalone))等代替苦基氯。
小鼠DTH模型
方法：
用修剪工具除去小鼠(雄性BALB/c)的腹毛，并将7％(w/v)的2，4，6-三硝基氯苯(TNCB)乙醇溶液(100μl)涂敷在腹部，以使动物致敏。致敏之后7天，将1％(w/v)TNCB-橄榄油溶液涂敷于小鼠的耳廓(右耳，两面)进行诱发。将试验化合物溶解于载体中，然后在施用TNCB之前经口给药或涂敷于右耳的两面(20μL)。给对照组施用载体。在给药试验化合物之前和施用TNCB 24小时后，立即用刻度盘式测厚仪(Ozaki Seisakusho)测量小鼠耳廓的厚度，作为对小鼠DTH模型的功效的指标。
作为半抗原，也可以使用4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮；草烯)等代替TNCB。
连续施用半抗原引起的皮炎的小鼠模型
方法：
将1％(w/v)的TNCB溶液(丙酮∶橄榄油＝4∶1)(20μl)涂敷于小鼠(雄性Balb/c)的耳廓(右耳，两面)，以进行初级致敏。致敏之后7天，施用1％(w/v)的TNCB溶液(丙酮∶橄榄油＝4∶1)(20μl)进行诱发(第0天)。在第2，4，6，8，10，12，14和第16天，重复与第0天相同的过程。将试验化合物溶解于载体中，然后在施用TNCB之前经口给药或涂敷在右耳的两面(20μL)。给对照组施用载体。在给药试验化合物之前和施用TNCB之后24小时，立即用刻度盘式测厚仪(Ozaki Seisakusho)测量小鼠耳廓的厚度，作为对连续施用半抗原引起皮炎的小鼠模型的功效的指标。
作为半抗原，可以使用4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮；草烯)等代替TNCB。
本发明的化合物对患有自发性皮炎发作的NC小鼠的自发性瘙痒行为的抑制作用
方法：
采用患有自发性皮炎发作的雄性NC小鼠。将小鼠放置在监测笼中使之适应环境30分钟。然后，在无人的房间中录制1个小时内的瘙痒行为。通过重放录像，将用后足搔抓面部、耳朵、后颈及这些部分周围的一系列动作，视为单纯的瘙痒行为，并对这些行为进行计数。将试验化合物或对照物(0.5％的甲基纤维素水溶液)以30分钟的时间间隔，经口给药总计3～5次。在第二次给药之后，立即录制瘙痒行为，并计数1～3小时，由此进行评价。
对患有DNFB-诱发皮炎的BN大鼠的自发性瘙痒行为的抑制作用
首先，将0.3％的二硝基氟苯(DNFB)反复地涂敷于Brown Norway(BN)大鼠的头皮，以诱发皮炎。然后，在涂敷之后观察瘙痒行为的增加24～27小时。可以评价本发明的化合物对瘙痒行为的作用。
方法：
向雄性BN大鼠除毛的头皮，涂敷0.3％溶解于丙酮和橄榄油混合溶剂中的DNFB，作为半抗原。向非诱发组，涂敷丙酮和橄榄油混合溶剂。其后一周，再次涂敷这些物质于头皮，并且每隔一天重复该涂敷过程，共重复三次。然后，在第四次涂敷之后24～27小时，将大鼠在无人的房间中进行录像。通过重放录像，将大鼠用后足搔抓施用半抗原部位周围的一系列动作视为单纯的瘙痒行为，并对这些瘙痒行为进行计数。在第三至第六次给药之后12～48小时，将试验化合物或对照物(0.5％的甲基纤维素水溶液)经口给药。向非诱发组，经口给药0.5％的甲基纤维素水溶液。自给药之后30分钟开始，将瘙痒行为录像3小时并计数，由此进行评价。
变应性鼻炎模型
方法：
对雄性Crj Hartley豚鼠(6周龄)，按下面表1所示的方法给药卵清蛋白，由此构建变应性鼻炎模型。
                  表1
  天   剂量   给药途径
  0   0.5mg/0.5mL   腹膜内
  2   1.0mg/0.5mL   腹膜内
  22   0.1％40μL   经鼻(两侧)
  24   0.2％40μL   经鼻(两侧)
  27   0.4％40μL   经鼻(两侧)
  31   0.5％40μL   经鼻(两侧)
  36   1.0％40μL   经鼻(两侧)
  41   1.0％40μL   经鼻(两侧)
在开始42天之后，将管子插入每只豚鼠的气道，该豚鼠处于麻醉状态并通过热垫(heat pat)保持恒温。然后，将40μL的试验化合物或盐水滴入两鼻腔。其后10分钟，将40μL1％的卵清蛋白滴入两鼻腔。在滴加卵清蛋白之后30分钟，用脱脂棉除去鼻中的水分。其后15分钟，将已经称重的脱脂棉插入鼻中15分钟。脱脂棉之间的重量差称为鼻分泌物，由此进行评价。
利用下列实验可以证实本发明的化合物具有免疫抑制作用。例如，可利用心脏、肾、肝、胰腺、肺、骨髓和真皮移植片模型等，证实本发明的化合物对移植排斥的疗效。作为实例，下面将举例说明心脏移植模型。
大鼠异位心脏移植模型
方法：
利用大鼠，从供体大鼠取出心脏并移植到受体大鼠的腹部中。通过经口给药用于预防目的试验化合物，评估心脏移植存活天数，并由此评价疗效。
利用下面的实验可以证实本发明的化合物具有预防和/或治疗自身免疫性疾病的效果。例如，通过下面的实验可以证实预防和/或治疗类风湿性关节炎(如关节炎、变形性关节炎等)的作用。
对大鼠胶原引起的关节炎模型的作用
方法：
使用8周龄的雌性DA大鼠(SLC)。在整个实验期间，动物在喂养室喂养，人工调节该喂养室的温度为24±2℃，湿度为55±5％，且每天循环照明12小时。向动物供给固体饲料(CE-2；CLEA日本)和任意的自来水。在预饲养1周之后，将动物用于实验。按下列方式构建胶原引起的关节炎模型。即，将牛II型胶原(0.3％溶液，COLLAGEN GIJUTSU KENSHUKAI；#K-41，lot.11214，下文中称之为CII)和弗氏不完全佐剂(adjuvant incomplete freund)(DIDCO #0639-60，下文中称之为IFA)按CII∶盐水∶IFA为1∶1∶2的比例混合，并用超声波处理该混合物(20秒×3次，每次间隔1分钟)，得到乳液。将该乳液(0.75mg的CII/mL)以0.1mL一份的量皮下注射到大鼠后背的4个部位。为了另外的致敏，将0.15mL该乳液皮下给药于尾根，以诱导关节炎。将试验化合物悬浮于0.5％的羧甲基纤维素溶液中，并从给药日至第28天，每天利用口腔探头强迫经口给药至胃中两次(早晨和傍晚)。根据Ostermann T.等人的方法(Inflamm.Res.， 44，258-263(1995))，通过给关节炎程度打分，对该关节炎进行评价。可利用器官充盈度测量器(UNICOM，TK-101CMP)测量每个动物的足体积。
小鼠抗体鸡尾酒引起的关节炎
方法：
抗II型胶原的抗体鸡尾酒以2mg/0.5mL/小鼠的剂量静脉内给药于雄性DBA/1 JNCrj小鼠。其后3天，将脂多糖以25μg/0.1mL/小鼠的剂量腹膜内给药，以诱发关节炎。在第10天，可依据红斑和增大的强度分为4个等级，由此评价每个动物的四肢。将试验化合物溶解于等摩尔的0.02mol/L的氢氧化钠溶液中，然后用蒸馏水稀释，并在脂多糖给药之前30分钟，每日经口给药三次。
佐剂诱发的关节炎模型
方法：
利用7周的雄性或雌性Lewis大鼠进行评价。在测量大鼠左后腿的体积之后，将600μg/100μL用作佐剂的干乳酪分枝杆菌(Mycobacterium butyricum)细胞(Difco)于液体石蜡中的悬浮液，皮下注射到右后足垫中。由此构建大鼠佐剂诱发的关节炎模型。通过比较经口给药试验化合物的试验组与未给药的对照组，评价治疗或预防的效果。
本发明的化合物对佐剂诱发的关节炎模型的疼痛反应的作用
可利用异常发声作为指标，评价试验化合物对佐剂诱发的关节炎模型(即慢性关节炎疼痛模型)的疼痛反应的抑制作用。
方法：
使用7周龄的雄性Lewis大鼠。在测量大鼠左后腿的体积之后，将600μg/100μL用作佐剂的干乳酪分枝杆菌(Mycobacterium butyricum)细胞(Difco)于液体石蜡中的悬浮液，皮下注射到右后足垫中。由此构建大鼠佐剂诱发的关节炎模型。注射佐剂之后22天，将左后腿的膝关节弯曲和拉伸5次，然后经口给药试验化合物。实验中采用总是表现出异常发声反应的个体。根据前一天左后腿的水肿体积，将大鼠分组，每组10只动物。将不同剂量的试验化合物和5mL/kg的甲基纤维素水溶液(对照)经口给药。给药之后1小时、2小时、3小时和4小时，观测异常发声反应。通过在每个观测时间点弯曲和拉伸左后腿的膝关节5次，评价止痛效果，并将每次都不表现出异常发声反应的个体视为异常发声反应阴性，同时将在一个或多个评价点上表现出异常发声反应阴性的个体视为止痛效果阳性。
兔外侧半月板切除模型
方法：
将兔(雌性Kbs：NZW(健全)兔)预先饲养1周，然后通过下列方法除去半月板。
将2％的Seractal注射液(0.05ml/kg)皮下给药于兔的后颈。然后，通过耳缘静脉内给药戊巴比妥(Nembutal)注射液(20mg/kg)，使动物麻醉。将右膝用5-倍的碘酊稀释液消毒，在需要时，通过滴加2％的利多卡因注射液至切口部，使动物局部麻醉。
紧接着，以90°角切割右后腿的外上皮和关节囊至髌韧带。切割外侧副韧带，然后切割籽骨韧带。在该步骤中，通过滴加Bosmine注射液来止血。用镊子拾取与外侧半月板的前端组织相连的组织，向前拉动半月板，并在中央的1/3处切割。手术部位用盐水注射液洗涤，并缝合滑膜和关节囊。此外，单独缝合肌肉层和外皮。
外科手术之后，肌肉注射结晶青霉素G钾(5000U/只动物)和硫酸链霉素(100mg/只动物)至左后腿中，以防止感染。饲养兔子，直至外科手术之后第7天将其杀死。在饲养期间，按各次的规定剂量，将试验化合物每天给药两次。
通过向耳缘中静脉内注射戊巴比妥注射液(40mg/kg)，使动物麻醉，然后通过放血将其杀死。收集右膝关节。将膝关节切开，收集股骨和胫骨柱头(tibial capital)，并将其在室温下储存于10％的中性缓冲液福尔马林中。收集所有样品之后，将股骨和胫骨柱头掩饰。然后，利用立体显微镜测量侵入的面积。
可通过统计处理方法进行评价，即借助于Williams多重比较法(EXSAS，Ver 5.00)，比较对照(载体)组和试验化合物给药组的侵入软骨面积。
总体上已经接受了上述实验模型作为OA模型，其中可以诱导极其类似于人变形性关节炎的软骨骨折。
利用下面的实验可以证实本发明的化合物对自身免疫性疾病具有预防和/或治疗作用。例如，通过下面的实验可以确认对神经疾病(多发性硬化)、炎性肠病和肝炎的预防和/或治疗作用。
EAE模型(实验性变应性脑脊髓炎)
方法：
利用Lewis大鼠，通过各种抗原如脊髓或MOG(髓磷脂少突神经胶质细胞糖蛋白(elycoprotein))引起实验性变应性脑脊髓炎。治疗或预防作用可以通过比较经口给药试验化合物组和非给药组来评价。
乙酸诱发的结肠炎模型
方法：
将所需量的5％乙酸溶液装填到带有一次性经口探针(用于小鼠)的1mL注射器中。在戊巴比妥麻醉下，将探针(自尖端长5cm)从肛门到大肠插入到7周龄的雄性SD(CD)IGS大鼠中。插入之后，将5％的乙酸溶液(0.25mL)在10秒内注入到大肠中。然后，拔出探针，并将肛门关闭约1分钟。将所需量的盐水装填到带有一次性经口探针(用于小鼠)的50mL注射器中。然后，将探针(自尖端长8cm)从肛门插到大肠中。插入之后，用盐水(约10mL)洗涤肠道。
在诱发结肠炎之前30分钟和诱发之后8小时，将试验化合物和载体各自按一定的量经口给药。
诱发之后20小时，将动物杀死并取出全部大肠(自肛门至盲肠根)。用盐水洗涤大肠的内容物。待清理取出和洗涤的大肠之后，切下自肛门9cm的部分。自所切下的大肠片段，擦去额外的水分，并利用电子秤称量湿重。通过图像分析，计算所切割的大肠的创伤面积(mm2)。
TNBS-诱发的结肠炎模型
方法：
在戊巴比妥麻醉下，将柔性经口探针(自尖端长8cm)从肛门插到雄性SD(CD)IGS大鼠(7周龄)的大肠中。然后，注入50mg TNBS(2，4，6-三硝基苯磺酸)/20％乙醇/0.25mL/只大鼠或者20％乙醇/0.25mL/只大鼠。待关闭注射部位之后，将动物静置约2小时，以诱发结肠炎。在诱发当天，于诱发前30分钟和诱发后8小时经口给药试验化合物，并于诱发的第二天每天经口给药试验化合物两次(早晨和晚上)。诱发之后3天，在醚麻醉下通过放血杀死大鼠。取出大肠并用盐水洗涤大肠内容物。然后，测量整个大肠的长度。清理大肠之后，切下自肛门9cm的部分。自所切下的大肠片段，擦去额外的水分，并利用电子秤称量湿重。
慢性溃疡性结肠炎模型
方法：
在戊巴比妥麻醉下，利用用于大鼠的柔性经口探针，将1％的乙酸水溶液(10ml/kg)自肛门注入到雄性叙利亚地鼠(6至7周龄)的大肠空腔中。然后，将肛门夹住30分钟，以诱发结肠炎。向正常组中，以同样的方式注入蒸馏水。在诱发结肠炎之前18小时和1小时，以及诱发之后6小时，经口给药试验化合物，即总共给药三次。诱发之后20小时，杀死动物，并收集大肠片段(自肛门7cm)。将所收集的样品沿肠道膜附着部位切割，并用盐水(5ml)清洗肠膜的内部。将所切割的大肠照相，并计算溃疡面积比例(溃疡总面积×100/大肠总面积)。在潜血试验中使用大肠清洗液的上清液。
抑制慢性溃疡性结肠炎的作用
方法：
随意地用7％的硫酸葡聚糖钠水溶液(下文中称之为DSS)供养雄性C57BL/6小鼠。自摄取DSS水溶液开始，每隔一天测量体重和临床分数一次。所述临床分数是按腹泻分数(正常：0，稀粪：2，腹泻：4)和便血分数(正常：0，出血：2，严重出血：4)之和来计算的。在摄取DSS水溶液的第10天，在醚麻醉下从下腔静脉采集肝素化血。利用血细胞计数器测量血细胞容量值。自摄取DSS水溶液的第0天至第10天，每天以一定的剂量重复经口给药试验化合物两次。
对半乳糖胺/LPS-引起的肝病模型的抑制作用
方法：
将试验化合物以不同浓度给药于整夜禁食的雄性小鼠(BALB/c，7～8周龄)。其后30分钟，将半乳糖胺(700mg/kg)与LPS(10μg/kg)(Bacto W.E.coli055：B5；DIFCO Lab制造)的混合物的溶液腹膜内给药，以诱发肝病。各试验化合物均悬浮于0.5％的甲基纤维素中。
诱发之后7小时，在醚麻醉下从腹主动脉采集肝素化血。然后，立即制备血浆。以血浆GPT的增加为指标，评价肝病的程度。血浆GPT是利用GPT测量试剂(Wako Pure Chemicals制造)通过自动分析器测量的。通过将未处理组与肝病诱导组之间的血浆GPT含量差异指定为100％，可以计算试验化合物的抑制率(％)。
利用下列实验，可以确认本发明的化合物对多器官衰竭和脓毒病具有预防和/或治疗作用。
多器官衰竭模型
方法：
通过静脉内给药戊巴比妥(40mg/kg)，麻醉已经禁食约24小时的大鼠。待将导管安装到两个股静脉和将翼状针安装到尾静脉之后，将脂多糖(LPS；0.3mg/kg/h)和试验化合物或者用于给药试验化合物的载体(在对照组的情况下)通过任意静脉连续给药。在给药期间，可根据需要，在苏醒时将动物另外麻醉。在连续静脉内给药开始之后6小时，从腹主动脉采集血液。然后，测量血液的弹性蛋白酶活性，凝固纤维蛋白溶解参数(血纤蛋白原、FDP、血小板计数等)，及生化参数(GOT、GPT、肌酸酐、BUN等)。此外，通过取出肺并测量湿重或测量漏失蛋白(leakage protein)，确定肺损伤的指标，所述漏失蛋白是系统给药于肺中的荧光标记的蛋白。
(IV)评价本发明的化合物对药物代谢酶的抑制作用和/或对药物代谢酶的诱导的抑制作用的实验
利用表达微粒体的CYP1A2抑制作用
方法：
利用通过表达于人淋巴母细胞中而制备的CYP1A2表达微粒体(Gentest)，作为酶系统。作为荧光性底物，使用3-氰基-7-乙氧基香豆素(CEC，Molecular Probes)。
作为反应系统，使用包含CYP1A2表达微粒体(0.05mg/ml)、MgCl2(5mmol/l)和NADPH(1mmol/l)的磷酸盐缓冲液(100mmol/l，200μl；pH 7.4)。向该反应系统中，加入荧光性底物CEC(终浓度10μmol/l)和试验化合物(终浓度3、10或30μmol/l)或者用作阳性对照抑制剂的α-萘黄酮(终浓度0.003或0.01μmol/l；TOKYO KASEI)，并将反应在37℃下进行30分钟。测量底物代谢物的荧光强度(Ex＝409nm，Em＝409nm)(荧光检测器：Spectra MaxGeminin(Molecular Devices))。
将试验化合物对代谢物形成的抑制作为指标，以抑制率(％)的形式评价抑制作用。
对人CYP2C9的抑制活性
方法：
本发明的化合物对人CYP2C9的抑制活性可以通过Sato等人的方法来评价(Yakubutsudotai(Xenobio.Metabol.and Dispos.)， 16(2)，115-126(2001))，该方法提高了试验的准确性和/或试验的灵敏度。
对人CYP3A4的抑制活性
方法：
本发明的化合物对人CYP3A4的抑制活性可通过Drug Metabolism andDisposition， 28(12)，1440-1448(2000)所述的改进方法来评价。
例如，制备由磷酸钾缓冲液(pH 7.4)(终浓度：200mM)、六水合氯化镁(终浓度：5mM)、底物(7-苄氧基喹啉(7-BQ)，终浓度：40μM)和表达系统微粒体(Daiichikagakuyakuhin，终浓度：0.25mg/mL)组成的反应溶液。然后，将100μL的反应溶液分配于96孔板中，并加入50μL含试验化合物和0.8％乙腈的水溶液，并在37℃下进行10分钟的预培养。然后，加入50μL还原的烟酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸(NADPH，4mM)以开始反应。在加入NADPH时和培养30分钟之后，测量各孔的荧光强度。作为底物的代谢物，测得羟基喹啉的激发波长为409nm、发射波长为530。通过下面的算式计算试验化合物的抑制率(％)，以得到IC50值。
抑制率(％)＝[1-{(加入试验化合物时的测量值)-(空白值)/(对照值-空白值)}]×100
人CYP3A4诱导作用
方法：
利用制备如下的培养基(MEM(+))，在37℃和5％ CO2的培养箱中培养HepG2细胞：将最小量的具有不含L-谷胱甘肽的Earle氏盐(ICN制造，产品号1210254)的基础培养基Eagle(MOD.)，与1/100倍的MEM Eagle的非必需氨基酸(100×)(ICN制造，产品号1681049)、抗生素-抗霉菌素((100×)，GIBCO制造，产品号15240-096)、L-谷氨酰胺-200mM((100×)，GIBCO，产品号25030-081)及1/10倍的胎牛血清(Sigma，产品号F9423)混合。培养基每隔2～3天进行置换，并将约1/5份实现融合(confluence)的细胞每周继代培养一次。将已在培养瓶(225cm2)中培养的几乎融合的HepG2细胞，以5×104个细胞/MEM(+)500μL/孔的密度播种在24-孔板(IWAKI，产品号3820-024)中，并在37℃和5％ CO2的培养箱中培养2天。紧接着，进行转导如下。向24-孔板的每个孔(MEM 100μl)中加入溶液，该溶液包含通过自生制备的hPXR载体(10ng)、CYP3A4载体(200ng)和pRL-TK载体(200ng)，及预先制备的Tfx(商品名)-20试剂(0.75μL，Promega，产品号E2391，根据所附手册制备)。通过颠倒数次进行混合之后，将该混合物在室温下静置15分钟(DNA-脂质体混合物溶液)。将已经培养2天的细胞用PBS(-)洗涤(每孔1mL)，然后加入上面制备的DNA-脂质体混合物溶液(100μl)。待将细胞在37℃和5％ CO2的培养箱中培养1小时之后，加入MEM(+)(440μL/孔)和试验化合物(利用含1％ DMSO的MEM(+)调节至终浓度的10-倍浓度，60μl/孔)，并将细胞在37℃和5％ CO2的培养箱中另外培养2天。然后，将加入试验化合物之后又培养2天的细胞用PBS(-)(每孔1mL)洗涤一次并加入被动性溶解缓冲液(PLB)(100μl/孔)。将该混合物在室温下静置15分钟或更长时间(溶解溶液)。将20μl/孔一份的如此制备的溶解溶液转移到96-孔白板(Perkin Elmer，产品号23300)中，并加入荧光素酶试验试剂II(LARII)(100μl/孔)。2～24秒之后，加入stop& glo试剂(100μl/孔)，然后利用光度计(Microlumat LB96P，Berth0ld JAPAN)对各化学物质的发光测量2～14秒。所采用的试剂(PLB、LARII和stop & glo试剂)是根据Dual-LuciferaseR Reporter Assay System(Promega，产品号E1910)所附的手册制备和处理的。
计算CYP3A4诱导活性，其中将使用利福平(10μmol/L)作为阳性对照时的CYP3A4转录活性的增加视为100％。
(V)评价本发明的化合物的毒性的实验
致突变性试验
可以根据Anei-ho ni Okeru Henigensei Shiken-Tesuto Gaidorain to GLP(Mutagenicity Test according to Occupational Health and Safety Law-TestGuideline and GLP-)(Ed.by Chemical Substance Investigation Division，Industrial Safety and Health Department，Ministry of Labor；Japan IndustrialSafety and Health Association，1991，chapter 4)中所述的方法评价本发明的化合物的致突变性。
单独的大鼠急性毒性试验
通过单独的静脉内注射剂量或单独的经口给药，将试验化合物给药于六周龄的Crj:CD(SD)大鼠。毒性可通过与不加试验化合物时的值对比来评价。例如，毒性的基本评价可通过观察体力状态、活动能力等来进行。
对大鼠的心脏毒性(心动过缓)
采用SD大鼠，在麻醉下将导管插入到颈静脉和颈动脉(或者股静脉和股动脉)中。将动脉插管的尖端与压力传感器(DX-100，NIHON KOHDEN)相连，并分别通过应变压力放大器(AP-641G，NIHON KOHDEN)和即时心率仪(AT-601G，NIHON KOHDEN)测量血压和心率。在麻醉或促进苏醒的情况下，将试验化合物静脉内或经口给药，并监测血压和心率的变化。
(ii)本发明的化合物的抗hERG IKr电流的活性的评价
方法：
根据Zou等人的报导(Biophys.J.， 74，230-241(1998))，利用过表达的人ether-a-go-go-相关基因(hERG)的HEK293细胞，通过膜片钳(patch-clamp)记录，测量去极化脉冲和接着的复极化脉冲引起的hERG IKr电流的最大电流值(max tale current)。通过比较加入试验化合物之前和加入试验化合物之后10分钟之间的最大电流值，计算变化率(抑制率)。试验化合物对hERG IKr电流的影响可通过该抑制率来评价。
制备本发明的化合物的方法：
本发明中的式(I)所示的化合物可通过适当改进和组合的已知方法如WO02/092068；Synth.Commun.， 33(19)，3347(2003)；Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，2nd Ed.，(RichardC.Larock，John Wiley & Sons Inc.(1999))等中所述的方法，下面所述的方法和/或其所根据的方法，或者实施例中所述的方法来制备。在下述的各方法中，原料可以其盐的形式使用。该盐的实例包括作为上述式(I)化合物的盐而描述的各种盐。
在式(I)所示的化合物中，其中X通过氧与环B相连的化合物，即下面的式(I-D)所示的化合物：
式中X′代表化学键或者其主链中具有1～7个原子的间隔基团；其它符号与上述的同义；
可按下面的方法(1)或(2)制备。
(1)式(I-D)所示的化合物可如此制备，即令下面式(II)所示的化合物：
Figure A20048003202200682
式中所有的符号与上述的同义；
与下面式(III)所示的化合物：
式中R28代表氢原子或保护羧基的基团；其它符号与上述的同义；
经受Mitsunobu反应，接着根据需要除去保护基。该Mitsunobu反应是公知的，例如，其可以在0～60℃下，于有机溶剂(二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯等)中，在偶氮化合物(偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶、1，1′-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)等)和膦化合物(三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦、聚合物负载的三苯基膦等)存在下，通过使这些化合物反应来进行。保护羧基的基团的除去可以通过已知的方法来进行，例如，WO 02/092068中所述的方法或类似的方法和/或Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，John Wiely & Sons Inc.(1999)中所述的方法。对保护羧基的基团没有特殊的限制，可以使用包括上述基团的任何基团，只要其可容易地和选择性地去除。
(2)式(I-D)所示的化合物可如此制备，即令下面式(II)所示的化合物：
Figure A20048003202200691
式中所有的符号与上述的同义；
与下面式(IV)所示的化合物：
式中L代表离去基团如卤原子，甲磺酰氧基(OMs)，甲苯磺酰氧基(OTs)，三氟甲磺酰氧基(OTf)，烷基硫基，烷基亚硫酰基，烷基硫酰基或羟基硫酰基；其它符号与上述的同义；
或者下面式(V)所示的化合物：
Figure A20048003202200693
式中所有的符号与上述的同义；
与下面式(III)所示的化合物：
Figure A20048003202200694
式中所有的符号与上述的同义；
分别经受醚化反应，接着根据需要除去保护基。这些醚化反应都是公知的，例如，其可以在0～100℃下，在有机溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等)中，在碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)，碱土金属氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)或碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)，它们的水溶液或它们的混合物存在下，通过使这些化合物反应来进行。保护基的去除可根据与上述类似的方法来进行。
在式(I)所示的本发明的化合物中，其中Y代表下式的化合物：
Figure A20048003202200695
式中Y2和Y3各自独立地代表化学键或者其主链中具有1～8个原子的间隔基团(条件是Y2和Y3主链中的原子数之和不超过8)；及R7代表氢原子或取代基，或者Y2所示间隔基团中的原子可与R7结合起来形成可具有取代基的杂环基；
即，下面式(I-E)所示的化合物：
式中所有的符号与上述的同义；
可如此制备，即令下面式(VI)所示的化合物：
Figure A20048003202200702
式中所有的符号与上述的同义；
与下面式(VII)所示的化合物：
Figure A20048003202200703
式中所有的符号与上述的同义；
经受还原胺化反应，接着根据需要除去保护基。该还原胺化反应是公知的，例如，其可以在0～100℃的温度下，在有机溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷等，单独的这些溶剂或者包含这些溶剂中两种或多种的任意混合比的混合溶剂)，在存在或不存在有机酸(乙酸等)或者存在或不存在有机碱(三乙胺、碳酸氢钠等)的情况下，利用还原剂(三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化四丁基铵等)，通过使这些化合物反应来进行。保护基的去除可根据与上述类似的方法来进行。
在式(I)所示的本发明的化合物中，其中Y代表下式的化合物：
式中所有的符号与上述的同义；
即，下面式(I-F)所示的化合物：
式中所有的符号与上述的同义；
可如此制备，即令下面式(VIII)所示的化合物：
Figure A20048003202200706
式中所有的符号与上述的同义；
与下面式(IX)所示的化合物：
         L——Y2——COOR28(IX)
式中所有的符号与上述的同义；
或者下面式(X)所示的化合物：
Figure A20048003202200711
式中所有的符号与上述的同义；
与下面式(XI)所示的化合物：
Figure A20048003202200712
式中所有的符号与上述的同义；
分别经受烷基化反应，接着根据需要除去保护基。这些烷基化反应是公知的，例如，其可以在0～100℃下，在有机溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等)，在碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)，碱土金属氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)，碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)，它们的水溶液或它们的混合物存在下，通过使这些化合物反应来进行。保护基的去除可根据与上述类似的方法来进行。
在式(I)所示的本发明的化合物中，其中Y代表下式的化合物：
Figure A20048003202200713
式中Y4代表化学键或者其主链中具有1～7个原子的间隔基团；R29，R30和R31各自独立地代表氢原子或取代基；其它符号与上述的同义；
即，下面式(I-G)所示的化合物：
Figure A20048003202200714
式中所有的符号与上述的同义；
可如此制备，即令下面式(XII)所示的化合物：
Figure A20048003202200721
式中所有的符号与上述的同义；
与式(XIII)所示的化合物：
Figure A20048003202200722
式中所有的符号与上述的同义；
经受到胺上的加成反应，接着根据需要除去保护基。该到胺上的加成反应是公知的，例如，其可以在-78℃至回流的温度下，在有机溶剂(如甲醇、乙醇、丙醇、苯、甲苯、二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)中或者不存在溶剂的情况下，通过使这些化合物反应来进行。保护基的去除可根据与上述类似的方法来进行。
在本发明中，用作原料的式(II)至(XIII)所示的化合物，或者本身是公知的，或者可通过公知的方法容易地制备。
在本说明书的各反应中，可以使用负载在聚合物(如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯或聚乙二醇等)上的固相试剂。
在本说明书的各反应中，所得产物可通过常规技术纯化。例如，该纯化可通过常压蒸馏或减压蒸馏，具有硅胶或硅酸镁的高效液相色谱，薄层色谱，离子交换树脂，捕获剂树脂，柱色谱，洗涤或重结晶来进行。纯化可对每个反应进行，也可以在若干个反应之后进行。
药物应用：
具有与S1P受体(特别是EDG-6，优选EDG-1和EDG-6)结合能力的化合物，可用作免疫抑制剂。与EDG-1的结合方式优选为拮抗作用。
本发明的式(I)所示的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药，具有与EDG-6结合的能力并具有延长的药理作用。因此，它们可用作预防和/或治疗哺乳动物、特别是人的下列疾病的药剂：移植排斥，移植器官的排斥，移植物抗宿主病，自身免疫性疾病(全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力等)，变应性疾病(特应性皮炎、哮喘等)，炎症，感染，溃疡，淋巴瘤，恶性肿瘤，非白血性白血病，动脉硬化，急性心力衰竭，咽峡炎，中风，跌打损伤，遗传疾病等。
除了与EDG-6结合的能力之外，本发明的某些化合物还对EDG-1具有拮抗活性，因此，显示出免疫抑制作用和延长的药理作用。由于这些特性，它们更可用作预防和/或治疗移植排斥、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病、变应性疾病等的药剂。
当为上述目的，使用本发明的式(I)所示的化合物或者本发明的式(I)所示的化合物与其它药物的组合制剂时，其可以正常地全身或局部给药，通常是经口或非经肠给药。给药的剂量可根据例如年龄、体重、症状、所需治疗效果、给药途径及治疗的持续时间来确定。在成人中，每个人经口给药的剂量通常为1ng至100mg，每日若干次，非经肠给药的剂量为0.1ng至100mg，每日若干次，或者由静脉每日连续给药1～24小时。如上所述，要使用的剂量取决于各种条件。因此，存在可以使用低于或高于上述范围的剂量的情形。
当将本发明的式(I)所示的化合物或者本发明的式(I)所示的化合物与其它药物的组合制剂给药时，其可以经口给药的固体剂型，经口给药的液体剂型，及非经肠给药的注射剂、搽剂、栓剂、滴眼剂或吸入剂等形式使用。
经口给药的固体剂型包括压制的片剂，丸剂，胶囊，可分散的粉剂，及颗粒。胶囊包括硬胶囊和软胶囊。片剂包括舌下片剂，口含的粘性片剂，口含的迅速崩解片剂等。此外，在这类固体剂型中，可以将一种、两种或多种活性化合物与载体(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素或淀粉)，粘结剂(如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或铝硅酸镁(magnesium metasilicatealuminate))，崩解剂(如纤维素乙醇酸钙)，润滑剂(如硬脂酸镁)，稳定剂，及助溶剂(如谷氨酸或天冬氨酸)混合，并根据正常制药实践中公知的方法制备。如果需要，固体剂型可涂敷包衣剂(如糖、明胶、羟丙基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)，或者涂敷两层或多层薄膜。而且，所述包衣剂包括可吸收材料如明胶之胶囊内的封壳(containment)。
舌下片剂可根据常规的公知方法制备。例如，在根据本领域的法规制成药剂之后，通过与下述物质混合而使用一种、两种或多种活性物质：载体(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、胶态硅石、淀粉等)，粘结剂(如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、铝硅酸镁(magnesium aluminometasilicate)等)，崩解剂(如淀粉、L-羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲纤维素钠、纤维素乙醇酸钙等)，润滑剂(如硬脂酸镁等)，溶胀剂(如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡巴普(聚羰乙烯)(carbopol)、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、黄原胶、瓜尔胶等)，溶胀佐剂(如葡萄糖、果糖、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖、海藻糖、磷酸盐、柠檬酸盐、硅酸盐、甘氨酸、谷氨酸、精氨酸等)，稳定剂，增溶剂(如聚乙二醇、丙二醇、谷氨酸、天冬氨酸等)，调味剂(如桔味、草莓味、薄荷味、柠檬味、香草味等)等。此外，如果需要，还可以将其涂敷包衣剂(如蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等)，或者涂敷两层或多层薄膜。另外，如果需要，还可以向其中添加防腐剂、抗氧剂、着色剂、甜味剂等常用的添加剂。
口含的粘性片剂可根据常规的公知方法制备。例如，在根据本领域的法规制成药剂之后，通过与下述物质混合来使用一种、两种或多种活性物质：载体(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、硅胶、淀粉等)，粘结剂(如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、铝硅酸镁等)，崩解剂(如淀粉、L-羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲纤维素钠、纤维素乙醇酸钙等)，润滑剂(如硬脂酸镁等)，胶粘剂(如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚羰乙烯、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、黄原胶、瓜尔胶等)，粘性佐剂(如葡萄糖、果糖、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖、海藻糖、磷酸盐、柠檬酸盐、硅酸盐、甘氨酸、谷氨酸、精氨酸等)，稳定剂，增溶剂(如聚乙二醇、丙二醇、谷氨酸、天冬氨酸等)，调味剂(如桔味、草莓味、薄荷味、柠檬味、香草味等)等。此外，如果需要，可以将其涂敷包衣剂(如蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等)，或者涂敷两层或多层。另外，如果需要，还可以向其中添加防腐剂、抗氧剂、着色剂、甜味剂等常用的添加剂。
口含的迅速崩解片剂可根据常规的公知方法制备。例如，可原样使用一种、两种或多种活性物质，或者在根据本领域的惯例通过将用适当的包衣剂(如乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物等)和增塑剂(如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯等)涂敷材料粉末或造粒的材料颗粒制备的活性物质与下述物质混合制成药剂之后来使用一种、两种或多种活性物质：载体(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、胶态硅石、淀粉等)，粘结剂(如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、铝硅酸镁等)，崩解剂(如淀粉、L-羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲纤维素钠、纤维素乙醇酸钙等)，润滑剂(如硬脂酸镁等)，分散佐剂(如葡萄糖、果糖、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖、海藻糖、磷酸盐、柠檬酸盐、硅酸盐、甘氨酸、谷氨酸、精氨酸等)，稳定剂，增溶剂(如聚乙二醇、丙二醇、谷氨酸、天冬氨酸等)，调味剂(如桔味、草莓味、薄荷味、柠檬味、香草味等)等。此外，如果需要，可以将其涂敷包衣剂(如蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等)，或者涂敷两层或多层。另外，如果需要，还可以向其中添加防腐剂、抗氧剂、着色剂、甜味剂等常用的添加剂。
经口给药的液体剂型包括药学上可接受的溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。在这种剂型中，可以将一种、两种或多种活性化合物溶解、悬浮或乳化在本领域常用的稀释剂(如纯净水、乙醇或其混合物)。除此之外，这种剂型还可以包含一些添加剂，如润湿剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、香料、防腐剂或缓冲剂。
非经肠给药的药剂可以呈例如软膏剂、凝胶、霜剂、湿敷剂、糊剂、搽剂、喷雾剂、吸入剂、喷剂、滴眼剂、点鼻剂等形式。这些药剂各自包含一种或多种活性物质，并且可以根据任何公知的方法或常用的配方制备。
软膏剂可以根据任何公知的方法或常用的配方制备。例如，将一种、两种或多种活性物质研磨或溶解于基料中，制得这种软膏剂。软膏剂基料选自公知或常用的材料。稍具体地，可以单独使用或者以其两种或多种的混合物的形式使用高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(如肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯)，蜡(如蜂蜡、鲸蜡、地蜡)，表面活性剂(如聚氧乙烯烷基醚磷酸酯)，高级醇(如鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇(setostearyl alcohol))，硅油(如二甲基聚硅氧烷)，烃(如吸水性凡士林、白凡士林、纯净羊毛脂、液体石蜡)，二醇(如乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇(macrogol))，植物油(如蓖麻油、橄榄油、芝麻油、松节油)，水，吸收促进剂和皮疹预防剂。该基料还可以包含保湿剂、防腐剂、稳定剂、抗氧剂、香料等。
凝胶可以根据任何公知的方法或常用的配方制备。例如，将一种、两种或多种活性物质溶解于基料中，制得这种凝胶。该凝胶基料选自公知或常用的材料。例如，可以单独使用或者以其两种或多种的混合物的形式使用低级醇(如乙醇、异丙醇)，胶凝剂(如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素)，中和剂(如三乙醇胺、二异丙醇胺)，表面活性剂(如聚乙二醇单硬脂酸酯)，树胶，水，吸收促进剂，及皮疹预防剂。凝胶基料还可以包含保湿剂、抗氧剂、香料等。
霜剂可以根据任何公知的方法或常用的配方制备。例如，将一种、两种或多种活性物质溶解于基料中，制得这种霜剂。霜剂基料选自公知或常用的材料。例如，可以单独使用或者以其两种或多种的混合物的形式使用高级脂肪酸酯，低级醇，烃，多元醇(如丙二醇、1，3-丁二醇)，高级醇(如2-己基癸醇、鲸蜡醇)，乳化剂(如聚氧乙烯烷基醚、脂肪酸酯)，水，吸收促进剂，及皮疹预防剂。该霜剂还可以包含保湿剂、抗氧剂、香料等。
湿敷剂可以根据任何公知的方法或常用的配方制备。例如，将一种、两种或多种活性物质溶解于基料中，制得捏和的混合物，然后将该捏和的混合物展开在载体上，制得这种湿敷剂。湿敷剂基料选自公知或常用的材料。例如，可以单独使用或者以其两种或多种的混合物的形式使用增稠剂(如聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、淀粉、明胶、甲基纤维素)，润湿剂(如脲、甘油、丙二醇)，填料(如高岭土、氧化锌、滑石、钙、镁)，水，溶解助剂，增粘剂，及皮疹预防剂。湿敷剂基料还可以包含保湿剂、抗氧剂、香料等。
糊剂可以根据任何公知的方法或常用的配方制备。例如，将一种或多种活性物质溶解于基料中，制得捏和的混合物，然后将该捏和的混合物展开于载体上，制得这种糊剂。糊剂基料选自公知或常用的材料。例如，可以单独使用或者以其两种或多种的混合物的形式使用聚合物基料，脂肪和油，高级脂肪酸，增粘剂，及皮疹预防剂。糊剂基料还可以包含保湿剂、抗氧剂、香料等。
搽剂可以根据任何公知的方法或常用的配方制备。例如，将一种、两种或多种活性物质溶解、悬浮或乳化于单独的水，醇(如乙醇、聚乙二醇)，高级脂肪酸，甘油，肥皂，乳化剂，悬浮剂等中，或者溶解于它们中两种或多种的混合物中，制得这种搽剂。搽剂还可包含保湿剂、抗氧剂、香料等。
喷雾剂、吸入剂、喷剂和气溶胶各自可包含稳定剂如亚硫酸氢钠和能够提供等渗性的缓冲剂如等渗剂(例如氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸)。至于制备喷剂的方法，可以参考US 2868691和US 3095355。
非经肠给药的注射剂可以呈溶液、悬浮液、乳液或者使用时溶解或悬浮于溶剂中的固体注射剂的形式。注射剂是通过将一种、两种或多种活性物质溶解、悬浮或乳化于溶剂中而制备的。作为这种溶剂，可以单独或组合使用注射用蒸馏水，盐水，植物油，醇(如丙二醇、聚乙二醇和乙醇)等。注射剂还可以包含稳定剂，溶解助剂(如谷氨酸、天冬氨酸、Polysolvate 80(商品名))，悬浮剂，乳化剂，安抚剂，缓冲剂，防腐剂等。注射剂在最终步骤灭菌或通过无菌方法制备。作为选择，无菌固体药剂如预先制备的冷冻干燥制品可以制成无菌的，也可以在使用前溶解于注射用无菌蒸馏水或其它溶剂。
非经肠给药的滴眼剂可以呈液体、悬浮液、乳液或软膏的形式，也可以在使用时溶解于溶剂。这些滴眼剂是根据已知的方法制备的。例如，将一种、两种或多种活性物质溶解、悬浮或乳化于溶剂中。作为滴眼剂的溶剂，可以单独或组合使用灭菌的纯净水，盐水，及其它含水或不含水的溶剂(如植物油)。滴眼剂可包含等渗剂(如氯化钠、浓缩甘油)，缓冲剂(如磷酸钠、乙酸钠)，表面活性剂(如Polysolvate 80(商品名)、聚氧乙烯硬脂酸酯40、聚氧乙烯硬化的蓖麻油)，稳定剂(如柠檬酸纳、依地酸钠(sodium edetate))，防腐剂(如苯扎氯铵(benzalconium chloride)、对羟基苯甲酸酯)等，其可根据需要适当地选取。滴眼剂在最终步骤灭菌或通过无菌方法制备。作为选择，无菌固体药剂如预先制备的冷冻干燥制品可以制成无菌的，也可以在使用前溶解于注射用无菌蒸馏水或其它溶剂。
非经肠给药的吸入剂可以呈气溶胶、用于吸入的粉末、用于吸入的液体的形式。用于吸入的液体可在使用时溶解或悬浮于水或其它适当的介质中。这些吸入剂可根据已知的方法制备。例如，可根据需要，由适当地选自下列的材料制备用于吸入的液体：防腐剂(如洁尔灭、对羟基苯甲酸酯)，着色剂，缓冲剂(如磷酸钠、乙酸钠)，等渗剂(如氯化钠、浓缩甘油)，增稠剂(如羧乙烯基聚合物)，吸收促进剂等。
用于吸入的粉末可根据需要，由适当地选自下列的材料制备：助流剂(glidant)(如硬脂酸及其盐)，粘结剂(如淀粉、糊精)，载体(如乳糖、纤维素)，着色剂，防腐剂(如洁尔灭、对羟基苯甲酸酯)，吸收促进剂等。
为了将液体吸入给药，通常使用喷雾器(如喷雾器、雾化器)。为了将粉末吸入给药，通常使用粉末吸入器。
用于经口给药的组合物的其它实例包括用于舌下给药的舌下药物，用于直肠给药的栓剂，及用于阴道给药的阴道栓剂(pressary)，其可通过包含一种或多种活性物质的普通配方制备。
为了下述目的，本发明的式(I)的化合物可通过与其它药物组合，以组合制剂的形式给药：
1)补充和/或增强化合物的预防和/或治疗效果，
2)提高化合物的药物动力学和吸收并降低其剂量，和/或
3)降低化合物的副作用。
本发明的式(I)的化合物与其它药物的组合制剂，可以两组分混合于制剂中的复合剂的形式给药，也可以按两组分借助于单独的制剂的形式给药。借助于单独的制剂进行给药的情形包括同时给药和按时间差给药。对于按时间差给药而言，可以先给药本发明的式(I)的化合物，接着给药其它药物，或者先给药其它药物，接着给药本发明的式(I)的化合物。每种给药的方法相同或相异。
补充和/或增强本发明的化合物的预防和/或治疗效果的与其它药物的组合制剂，并不限于本发明中所示例的那些。其还包括至今已经发现的和根据上述机理在未来将发现的补充和/或增强本发明的化合物的预防和/或治疗效果的与其它药物的组合制剂。
对于对疾病具有预防和/或治疗效果的上述组合药物(combined drug)，没有特殊的限制。换言之，它们可以是能够补充和/或增强本发明的式(I)所示的化合物对疾病的预防和/或治疗效果的药物。例如，作为用于补充和/或增强对EDG-6激动剂适用的移植排斥的预防和/或治疗效果的药剂，可以提及其它免疫抑制剂、抗生素等。作为用于预防和/或治疗自身免疫疾病的药物，可以提及类固醇，非类固醇抗炎药(NSAID)，疾病缓解的抗风湿药(diseasemodifying antirheumatic diseases)(DMARD，缓慢作用的抗风湿药)，其它免疫抑制剂，T细胞抑制剂，抗炎性酶制剂，软骨保护剂，前列腺素，前列腺素合酶抑制剂，IL-1抑制剂，IL-6抑制剂(包括蛋白制剂如抗-IL-6受体抗体)，TN-α抑制剂(包括蛋白制剂如抗-TNF-α抗体)，干扰素-γ激动剂，磷酸二酯酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂等。EDG-6激动剂可与它们组合使用。至于用于补充和/或增强对变应性疾病预防和/或治疗效果的药物，用于补充和/或增强对特应性皮炎预防和/或治疗效果的药物的实例包括免疫抑制剂，类固醇，非类固醇抗炎药，前列腺素，抗过敏剂，介质释放(mediator release)抑制剂，抗组胺药，血小板凝集抑制剂，磷酸二酯酶抑制剂，大麻素-2受体兴奋剂等。
免疫抑制剂的实例包括硫唑嘌呤(azathioprine)(商品名：IMULAN和AZANIN)，咪唑立宾(mizoribine)(商品名：BREDININ)，甲氨蝶呤(methotrexate)(商品名：METHOTREXATE，RHEUMATREX)，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)(商品名：CELLCEPT)，环磷酰胺(cyclophosphamide)(商品名：ENDOXAN P)，环孢霉素A(ciclosporin A)(商品名：NEORAL，SANDIMMUN)，他克莫司(tacrolimus(FK506，商品名：PROGRAF)，西罗莫司(sirolimus)(RAPAMYCIN)，依维莫司(everolimus)(商品名：CERTICAN)，泼尼松龙(prednisolone)(商品名：PREDONIN)，甲泼尼龙(methylprednisolone)(商品名：MEDROL)，鼠单克隆抗体-CD3(orthoclone，OKT3)(商品名：MUROMONAB CD3)，抗人淋巴细胞球蛋白(anti humanlymphocyte globulin)(ALG，商品名：ALBULIN)，脱氧精胍菌素(deoxyspergualin)(DSG，盐酸胍立莫司(gusperimus hydrochloride)，商品名：SPANIDIN)等。
抗生素的实例包括头孢氨呋肟钠(cefuroxime sodium)，三水合美罗培南(meropenem trihydrate)，硫酸萘替米星(netilmicin sulfate)，西索霉素(sisomicinsulfae)，头孢布坦(ceftibuten)，PA-1806，IB-367，妥布拉霉素(tobramycin)，PA-1420，阿霉素(doxorubicin)，硫酸阿司米星(astromicin sulfate)，或者盐酸头孢他美(cefetamet pivoxil hydrochloride)等。
作为吸入剂的抗生素的实例包括PA-1806，IB-367，妥布拉霉素，PA-1420，阿霉素，硫酸阿司米星，或者盐酸头孢他美等。
关于类固醇，对于外用制剂，其实例包括丙酸氯倍美松(clobetasolpropionate)，双醋二氟拉松(diflorasone diacetate)，氟轻松(fluocinonide)，呋喃羧酸莫米松(mometasone furancarboxylate)，二丙酸倍他米松(betamethasonedipropionate)，丙酸丁酸倍他米松(betamethasone butyrate propionate)，戊酸倍他米松(betamethasone valerate)，二氟泼尼酯(difluprednate)，布地奈德(budesonide)，戊酸二氟米松(diflucortolone valerate)，安西奈德(amcinonide)，哈西奈德(halcinonide)，地塞米松(dexamethasone)，丙酸地塞米松(dexamethasone propianate)，地塞米松缬草酸酯(dexamethasone valerate)，醋酸地塞米松(dexamethasone acetate)，氢化可的松(hydrocortisone acetate)，氢化可的松丁酸酯(hydrocortisone butyrate)，丁酸丙酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate propionate)，地泼罗酮丙酸酯(deprodone propionate)，戊酸乙酸强的松龙(prednisolone valerate acetate)，氟轻松(fluocinoloneacetonide)，丙酸倍氯米松(beclometasone propionate)，曲安奈德(triamcinoloneacetonide)，特戊酸氟米松(flumetasone pivalate)，二丙酸别氯地米松(alclometasone dipropionate)，丁氯倍他松(clobetasone butyrate)，泼尼松龙(prednisolone)，二丙酸氯地米松(beclomethasone dipropionate)，氟氢缩松(fludroxycortide)等。内用药和注射剂的实例包括醋酸可的松(cortisoneacetate)，氢化可的松(hydrocortisone)，氢可松磷酯钠(hydrocortisone sodiumphosphate)，氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisone sodium succinate)，醋酸氟氢可的松(fludrocortisone acetate)，泼尼松龙(prednisolone)，醋酸泼尼松龙(prednisolone acetate)，泼尼松龙琥珀酸钠(prednisolone sodium succinate)，强的松龙叔丁乙酯(prednisolone butylacetate)，强的松龙磷酸钠(prednisolonesodium phosphate)，醋酸卤泼尼松(halopredone acetate)，甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)，醋酸甲基氢化泼尼松(methylprednisolone acetate)，甲基氢化泼尼松琥珀酸钠(methylprednisolone sodium succinate)，去炎松(triamcinolone)，醋酸确炎舒松(triamcinolone diacetate)，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，地塞米松，醋酸地塞米松，地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate)，软脂酸地塞米松(dexamethasonepalmitate)，醋酸对氟米松(paramethasone acetate)，倍他米松(betamethasone)等。吸入剂的实例包括二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)，丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)，布地奈德(budesonide)，氟尼缩松(flunisolide)，曲安西龙(triamcinolone)，ST-126P，环索奈德(ciclesonide)，软脂酸地塞米松，莫米松糠酸酯(mometasone furoate)，硫酸普拉酮钠(sodium prasterone sulfate)，地夫可特(deflazacort)，甲泼尼龙磺庚酯(methylprednisolone suleptanate)，甲泼尼龙琥珀酸钠(methylprednisolone sodium succinate)等。
非类固醇抗炎药(NSAID)的实例包括水杨酰水杨酸(sasapyrine)，水杨酸钠，阿斯匹林，二铝酸阿斯匹林制剂(aspirin dialuminate formulation)，二氟尼酸(diflunisal)，吲哚美辛(indomethacin)，舒洛芬(suprofen)，乌芬那酯(ufenamate)，二甲基异丙基甘菊环(dimethylisopropyl azulen)，丁苯羟酸(bufexamac)，联苯乙酸(felbinac)，双氯芬酸(diclofenac)，甲苯酰吡酸钠(tolmetin sodium)，奇诺力(Clinoril)，芬布芬(fenbufen)，napmetone，丙谷美辛(proglumetacin)，法奈基吲哚美辛(indomethacin farnesil)，阿西美辛(acemetacin)，马来酸丙谷他辛(proglumetacin maleate)，氨芬酸钠(amfenacsodium)，莫苯唑酸(mofezolac)，依托度酸(etodolac)，布洛芬(ibuprofen)，布洛芬吡啶甲醇(ibuprofen piconol)，萘普生(naproxen)，氟比洛芬(flurbiprofen)，醋氧乙基氟比洛芬(flurbiprofen axethyl)，酮洛芬(ketoprofen)，苯氧布洛芬钙(fenoprofen calcium)，tiaprofenen，奥沙普秦(oxaprozin)，普拉洛芬(pranoprofen)，环氧洛芬钠(loxoprofen sodium)，aluminoprofen，扎托洛芬(zaltoprofen)，甲芬那酸(mefenamic acid)，甲灭酸铝(aluminum mefenamate)，托芬那酸(tolfenamic acid)，夫洛非宁(floctafenine)，酮保泰松(ketophenylbutazone)，羟苯丁吗酯(oxyfenbutazone)，吡罗昔康(piroxicam)，替诺昔康(tenoxicam)，anpiroxicam，联苯乙酸膏剂(napageln cream)，依匹唑(epirizole)，盐酸羟哌苯噻酮(tiaramide hydrochloride)，盐酸替诺立定(tinoridinehydrochloride)，依莫法宗(emorfazone)，安乃近(sulpyrine)，米格来宁(Migrenin)，散利痛(Saridon)，Sedes G，氨丙毗酮N(Amipylo N)，Sorbon，比林全身退热剂(pyrine system antipyretics)，扑热息痛(acetaminophen)，非那西汀(phenacetin)，甲磺酸胺磺异丙嗪(dimethothiazine mesylate)，西美曲特制剂(simetride formulation)，及安替比林全身退热剂(antipyrine systemantipyretics)等。
疾病缓解的抗风湿病药物(DMARD，缓慢作用的抗风湿病药物)的实例包括，例如，硫代葡萄糖金(gold thioglucose)，金硫苹果酸钠(aurothiomalatesodium)，金诺芬(auranofin)，阿克他利(actarit)，D-青霉胺制剂(D-penicillaminepreparation)，氯苯扎利二钠(lobenzarit disodium)，布西拉明(bucillamine)，羟氯喹(hydroxychloroquine)，柳氮磺吡啶(salazosulfapyridine)，甲氨蝶呤，及来氟米特(leflunomide)等。
抗炎性酶制剂的实例包括，例如，氯化溶菌酶制剂，菠萝蛋白酶，链霉蛋白酶，舍雷肽酶(serrapeptase)，及链激酶-链道酶(streptokinase-streptodornase)等。
软骨保护剂的实例包括，例如，透明质酸钠，葡糖胺，硫酸软骨素，及多硫酸葡糖胺聚糖等。
前列腺素(下文中称之为″PG″)的实例包括PG受体激动剂，及PG受体拮抗剂等。PG受体的实例包括PGE受体(EP1，EP2，EP3，EP4)，PGD受体(DP，CRTH2)，PGF受体(FP)，PGI受体(IP)，或者TX受体(TP)等。
前列腺素合酶抑制剂的实例包括，例如，柳氮磺吡啶，美沙拉秦(mesalazine)，奥沙拉秦(olsalazine)，4-氨基水杨酸，JTE-522，金诺芬，卡洛芬(carprofen)，diphenpyramid，氟诺洛芬(flunoxaprofen)，氟比洛芬(flurbiprofen)，吲哚美辛，酮洛芬，氯诺昔康(lornoxicam)，洛索洛芬(loxoprofen)，美洛昔康(Meloxicam)，奥沙普秦，帕沙米特(parsalmide)，哌布罗新(piproxen)，吡罗昔康，吡罗昔康β-环糊精复合物(piroxicam betadex)，肉桂酸吡罗昔康(piroxicam cinnamate)，茚甲新托品(tropine indomethacinate)，扎托洛芬，及普拉洛芬等。
IL-1抑制剂(包括蛋白制剂如人IL-1受体拮抗剂)的实例包括，例如，阿那白滞素(anakinra)等。
IL-6抑制剂(包括蛋白制剂如抗-IL-6受体抗体)的实例包括，例如，MRA等。
TNF-α抑制剂(包括蛋白制剂如抗-TNF-α抗体)的实例包括，例如，英夫利昔单抗(infliximab)，阿达木单抗(adalimumab)，依那西普(etanercept)等。
磷酸二酯酶抑制剂的实例包括，例如，咯利普兰(rolipram)，西洛司特(cilomilast)(商品名：Ariflo)，Bay 19-8004，NIK-616，罗氟司特(roflumilast)(BY-217)，西潘茶碱(cipamfylline)(BGL-61063)，atizolam(CP-80633)，SCH-351591，YM-976，V-11294A，PD-168787，D-4386，IC-485，及作为PDE-4抑制剂的ONO-6126等。
介质释放抑制剂的实例包括曲尼司特(tranilast)，色甘酸钠(sodiumcromoglicate)，anlexanox，瑞吡司特(repirinast)，异丁司特(ibudilast)，他扎司特(tazanolast)，及吡嘧司特(pemilolast)钠等。
抗组胺药的实例包括酮替芬(ketotifen fumarate)，美喹他嗪(mequitazine)，氮卓斯汀(azelastine hydrochloride)，奥沙米特(oxatomide)，特非那定(terfenadine)，富马酸依美斯汀(emedastine fumarate)，盐酸依匹斯汀(epinastinehydrochloride)，阿司咪唑(astemizole)，依巴斯汀(ebastin)，盐酸西替立嗪(cetirizine hydrochloride)，贝他斯汀(bepotastine)，非索非那定(fexofenadine)，lolatadine，deslolatadine，盐酸奥罗他定(olopatadine hydrochloride)，TAK-427，ZCR-2060，NIP-530，莫米松糠酸酯，咪唑斯汀(mizolastine)，BP-294，安多司特(andolast)，金诺芬，及acribastin等。
毒性：
本发明的化合物具有低毒性，因此，它们用作药物时被认为是足够安全的。
本发明的效果：
具有与S1P受体(特别是EDG-6，优选EDG-1和EDG-6)结合能力的化合物可用作免疫抑制剂。
本发明的式(I)所示的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药是具有与EDG-6结合能力的化合物，并且具有延长的药理作用。因此，它们可用于预防和/或治疗哺乳动物特别是人的移植排斥，移植器官的排斥，移植物抗宿主病，自身免疫性疾病(全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力等)，变应性疾病(特应性皮炎、哮喘等)，炎症，感染，溃疡，淋巴瘤，恶性肿瘤，非白血性白血病，动脉硬化，与淋巴细胞渗入组织有关的疾病等。
除了能够与EDG-6结合之外，本发明的某些化合物还对EDG-1具有拮抗活性，因而具有免疫抑制剂的作用和延长的药理作用。由于这些特性，它们更可用于预防和/或治疗移植排斥，移植物抗宿主病，自身免疫性疾病，变应性疾病等。
具体实施方式
现将通过下面的实施例更详细地说明本发明。然而，不能理解成本发明仅限于这些实施例。关于色谱分离或TLC，括号中的溶剂对应于所使用洗脱剂或展开剂，而且比例是以体积表示的。TLC中使用的氨水是商业上可得到的28％的氨水。关于NMR，括号中的溶剂对应于测量用的溶剂。除非另外注明，MS是利用ESI(电喷电离)方法进行的，并且仅检测阳(正)离子。
本发明中的化合物的命名是通过计算机化的系统进行的，一般是依据IUPAC命名体系如ACD/Name(注册商标，Advanced Chemistry DevelopmentInc.制造)或ACD/Name Batch(注册商标，Advanced Chemistry DevelopmentInc.制造)，或者依据IUPAC命名体系命名化合物的。
实施例1
3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙酸甲酯：
室温下，向3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(2.50g)和3-苯基丙-1-醇(2.8mL)于四氢呋喃(70mL)中的溶液中，加入三苯基膦(5.46g)。紧接着，向其中滴加偶氮二羧酸二乙酯(9.4mL，40％甲苯溶液)，接着在室温下搅拌2小时。然后，将反应混合物浓缩，所得剩余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1至5∶1)进行纯化，得到标题化合物(3.02g)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf 0.45(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.09(m，2H)，2.60(t，2H)，2.80(m，2H)，2.89(t，2H)，3.67(s，3H)，3.94(t，2H)，6.82(d，2H)，7.10(d，2H)，7.20(m，3H)，7.29(m，2H)。
实施例2
3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙醛：
在-78℃下，向实施例1中制备的化合物(1.0g)于干燥二氯甲烷(15mL)中的溶液中，滴加氢化二异丁基铝(3.5mL；0.95M正己烷溶液)，并将该混合物在-78℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中滴加甲醇(0.5mL)，接着在室温下搅拌40分钟。将反应混合物通过Celite(商品名)进行过滤，并浓缩滤液。然后，将所得剩余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1至6∶1)进行纯化，得到标题化合物(614mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.20(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.09(m，2H)，2.77(m，4H)，2.90(t，2H)，3.94(t，2H)，6.82(d，2H)，7.09(d，2H)，7.20(m，3H)，7.27(m，2H)，9.82(t，1H)。
实施例3
N-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}丙氨酸：
室温下，向丙氨酸(7.1mg)于甲醇(0.30mL)中的悬浮液中，加入氢氧化钠(3.4mg)。然后，加入于实施例2中制备的化合物(30mg)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。0℃下，向反应混合物中加入硼氢化钠(4.0mg)，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。反应混合物经硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)纯化，得到标题化合物(14mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf 0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.23(d，3H)，1.81(m，2H)，1.98(m，2H)，2.53(m，2H)，2.72(m，4H)，3.14(q，1H)，3.91(t，2H)，6.83(d，2H)，7.09(d，2H)，7.23(m，5H)。
实施例3(1)至3(38)
类似地实施实施例3的方法，不同之处是利用相应的胺化合物代替丙氨酸，同时利用在实施例2中制备的化合物或相应的醛化合物作为其替代物，接着在需要时通过已知的方法转化成盐。由此得到下列化合物。
实施例3(1)
N-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}甘氨酸：
TLC：Rf0.52(乙酸乙酯∶乙酸∶水＝3∶1∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ2.03(m，4H)，2.64(t，2H)，2.78(m，2H)，2，96(m，2H)，3.45(s，2H)，3.92(t，2H)，6.83(d，2H)，7.18(m，7H)。
实施例3(2)
4-({3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}氨基)丁酸：
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.83(m，2H)，1.94(m，2H)，2.04(m，2H)，2.37(m，2H)，2.65(t，2H)，2.78(m，2H)，2.93(m，2H)，3.00(m，2H)，3.92(t，2H)，6.83(d，2H)，7.19(m，7H)。
实施例3(3)
5-({3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}氨基)戊酸：
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.66(m，4H)，2.03(m，4H)，2.21(t，2H)，2.65(t，2H)，2.78(m，2H)，2.94(m，4H)，3.92(t，2H)，6.83(d，2H)，7.18(m，7H)。
实施例3(4)
2-甲基-N-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}丙氨酸：
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CDCl3∶CD3OD＝5∶1)：δ1.34(s，6H)，1.89(m，2H)，2.03(m，2H)，2.57(m，2H)，2.73(m，4H)，3.87(t，2H)，6.76(d，2H)，7.01(d，2H)，7.13(m，3H)，7.20(m，2H)。
实施例3(5)
N-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}缬氨酸：
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CDCl3∶CD3OD＝5∶1)：δ0.94(m，6H)，1.89(m，2H)，2.01(m，2H)，2.12(m，1H)，2.54(m，2H)，2.72(m，4H)，3.13(d，1H)，3.86(t，2H)，6.75(d，2H)，6.99(d，2H)，7.12(m，3H)，7.20(m，2H)。
实施例3(6)
N-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}苯基丙氨酸：
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CDCl3∶CD3OD＝5∶1)：δ1.72(m，2H)，2.02(m，2H)，2.41(m，2H)，2.62(m，4H)，2.87(m，1H)，3.20(m，1H)，3.46(m，1H)，3.88(m，2H)，6.71(d，2H)，6.89(d，2H)7.16(m，10H)。
实施例3(7)
N-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}丝氨酸：
TLC：Rf0.12(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CDCl3∶CD3OD＝5∶1)：δ2.10(m，4H)，2.67(m，2H)，2.81(t，2H)，3.01(m，2H)，3.44(t，1H)，3.93(m，4H)，6.84(d，2H)，7.10(d，2H)，7.22(m，3H)，7.29(m，2H)。
实施例3(8)
N-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}高丝氨酸：
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CDCl3∶CD3OD＝5∶1)：δ1.99(m，6H)，2.57(t，2H)，2.73(m，2H)，2.91(m，2H)，3.43(m，1H)，3.72(m，2H)，3.87(t，2H)，6.76(d，2H)，7.01(d，2H)，7.12(m，3H)，7.20(m，2H)。
实施例3(9)
2-羟基-3-({3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}氨基)丙酸：
TLC：Rf0.12(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CDCl3∶CD3OD＝5∶1)：δ2.06(m，4H)，2.65(t，2H)，2.81(m，2H)，2.97(m，3H)，3.25(m，1H)，3.97(m，2H)，4.03(t，1H)，6.84(d，2H)，7.09(d，2H)，7.22(m，3H)，7.29(m，2H)。
实施例3(10)
2-甲基-N-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}丝氨酸：
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CDCl3∶CD3OD＝5∶1)：δ1.34(s，3H)，2.07(m，4H)，2.67(t，2H)，2.81(m，2H)，2.92(m，2H)，3.54(d，1H)，3.94(m，3H)，6.84(d，2H)，7.10(d，2H)，7.21(m，3H)，7.29(m，2H)。
实施例3(11)
N-{[6-(3-苯基丙氧基)-2-萘基]甲基}甘氨酸：
TLC：Rf0.13(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CDCl3∶CD3OD＝5∶1)：δ2.19(m，2H)，2.87(t，2H)，3.43(s，2H)，4.10(t，2H)，4.22(s，2H)，7.12(d，1H)，7.27(m，6H)，7.44(dd，1H)，7.77(d，2H)，7.82(d，1H)。
实施例3(12)
4-({[6-(3-苯基丙氧基)-2-萘基]甲基}氨基)丁酸：
TLC：Rf0.17(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CDCl3∶CD3OD＝5∶1)：δ1.84(m，2H)，2.18(m，2H)，2.44(m，2H)，2.86(m，2H)，2.97(m，2H)，4.09(t，2H)，4.13(s，2H)，7.11(d，1H)，7.27(m，6H)，7.43(dd，1H)，7.76(m，3H)。
实施例3(13)
2-羟基-3-({[6-(3-苯基丙氧基)-2-萘基]甲基}氨基)丙酸：
TLC：Rf0.11(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CDCl3∶CD3OD＝5∶1)：δ2.19(m，2H)，2.87(m，2H)，3.11(dd，1H)，3.20(dd，1H)，4.09(m，3H)，4.23(d，1H)，4.29(d，1H)，7.12(d，1H)，7.27(m，6H)，7.44(dd，1H)，7.77(d，2H)，7.82(s，1H)。
实施例3(14)
N-{(2E)-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙-2-烯基}-β-丙氨酸：
TLC：Rf0.13(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ2.07(m，2H)，2.49(t，2H)，2.79(t，2H)，3.16(t，2H)，3.76(dd，2H)，3.96(t，2H)，6.12(dt，1H)，6.78(d，1H)，6.88(d，2H)，7.20(m，5H)，7.39(d，2H)。
实施例3(15)
1-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}吖丁啶-3-羧酸乙酸酯：
TLC：Rf0.44(乙酸乙酯∶乙酸∶水＝3∶1∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.71-1.92(m，2H)，1.98(s，3H)，1.99-2.12(m，2H)，2.61(t，2H)，2.78(t，2H)，3.09-3.20(m，2H)，3.32-3.46(m，1H)，3.92(t，2H)，4.09-4.26(m，4H)，6.79-6.88(m，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.14-7.29(m，5H)。
实施例3(16)
1-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}脯氨酸：
TLC：Rf0.46(乙酸乙酯∶乙酸∶水＝3∶1∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.82-2.19(m，7H)，2.32-2.48(m，1H)，2.64(t，2H)，2.78(t，2H)，2.96-3.16(m，2H)，3.15-3.29(m，1H)，3.61-3.77(m，1H)，3.80(dd，1H)，3.91(t，2H)，6.76-6.90(m，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.14-7.35(m，5H)。
实施例3(17)
1-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}吡咯烷-3-羧酸：
TLC：Rf0.46(乙酸乙酯∶乙酸∶水＝3∶1∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.92-2.12(m，4H)，2.13-2.38(m，2H)，2.64(t，2H)，2.78(t，2H)，2.98-3.09(m，1H)，3.10-3.20(m，2H)，3.22-3.47(m，3H)，3.52-3.65(m，1H)，3.92(t，2H)，6.84(d，2H)，7.12(d，2H)，7.16-7.33(m，5H)。
实施例3(18)：
1-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}哌啶-2-羧酸：
TLC：Rf0.51(乙酸乙酯∶乙酸∶水＝3∶1∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.44-1.64(m，1H)，1.65-1.91(m，4H)，1.97-2.12(m，4H)，2.12-2.27(m，1H)，2.49-2.70(m，2H)，2.78(t，2H)，2.83-3.06(m，2H)，3.16-3.29(m，1H)，3.34-3.47(m，1H)，3.47-3.62(m，1H)，3.92(t，2H)，6.77-6.87(m，2H)，7.08-7.14(m，2H)，7.14-7.31(m，5H)。
实施例3(19)
1-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}哌啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.44(乙酸乙酯∶乙酸∶水＝3∶1∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.66-1.99(m，4H)，1.99-2.15(m，4H)，2.57-2.71(m，3H)，2.78(t，2H)，2.88-3.39(m，6H)，3.92(t，2H)，6.77-6.89(m，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.16-7.31(m，5H)。
实施例3(20)
1-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}哌啶-4-羧酸：
TLC：Rf0.51(乙酸乙酯∶乙酸∶水＝3∶1∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.78-2.15(m，8H)，2.31-2.47(m，1H)，2.63(t，2H)，2.78(t，2H)，2.88-3.08(m，4H)，3.34-3.50(m，2H)，3.92(t，2H)，6.79-6.88(m，2H)，7.09-7.15(m，2H)，7.14-7.31(m，5H)。
实施例3(21)
N-{[6-(3-苯基丙氧基)-2-萘基]甲基}-β-丙氨酸：
TLC：Rf0.13(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.14-2.24(m，2H)，2.47(t，2H)，2.87(t，2H)，3.09(t，2H)，4.10(t，2H)，4.23(s，2H)，7.12(d，1H)，7.18-7.33(m，6H)，7.43(dd，1H)，7.75-7.82(m，3H)。
实施例3(22)
N-{[6-(3-苯基丙氧基)-2-萘基]甲基}-β-丙氨酸盐酸盐：
TLC：Rf0.13(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ2.09-2.19(m，2H)，2.76(t，2H)，2.84(t，2H)，3.30-3.34(m，2H)，4.09(t，2H)，4.36(s，2H)，7.13-7.29(m，7H)，7.50(dd，1H)，7.79-7.86(m，2H)，7.91(s，1H)。
实施例3(23)
1-{[6-(3-苯基丙氧基)-2-萘基]甲基}吖丁啶-3-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ2.09-2.19(m，2H)，2.84(t，2H)，3.64-3.76(m，1H)，4.09(t，2H)，4.28-4.38(m，4H)，4.52(s，2H)，7.13-7.29(m，7H)，7.45(dd，1H)，7.81-7.85(m，2H)，7.90(s，1H)。
实施例3(24)
1-{[6-(3-苯基丙氧基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.75-1.93(m，2H)，2.09-2.27(m，4H)，2.56-2.65(m，1H)，2.84(t，2H)，3.03-3.14(m，2H)，3.53-3.61(m，2H)，4.10(t，2H)，4.43(s，2H)，7.13-7.29(m，7H)，7.50(dd，1H)，7.81-7.87(m，2H)，7.93(s，1H)。
实施例3(25)
N-{(2E)-3-[2-甲基-4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙-2-烯基}-β-丙氨酸盐酸盐：
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.99-2.12(m，2H)，2.34(s，3H)，2.74-2.81(m，4H)，3.27-3.31(m，2H)，3.83(d，2H)，3.95(t，2H)，6.02(dt，1H)，6.71-6.76(m，2H)，7.07(d，1H)，7.12-7.29(m，5H)，7.44(d，1H)。
实施例3(26)
N-((2E)-3-{2-甲基-4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}丙-2-烯基)-β-丙氨酸盐酸盐：
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.44-1.55(m，2H)，1.61-1.84(m，4H)，2.34(s，3H)，2.63(t，2H)，2.76(t，2H)，3.25-3.30(m，2H)，3.82(d，2H)，3.95(t，2H)，6.02(dt，1H)，6.70-6.74(m，2H)，7.06(d，1H)，7.10-7.26(m，5H)，7.43(d，1H)。
实施例3(27)
1-{(2E)-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]-2-丙烯基}哌啶-4-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.81-2.16(m，6H)，2.36-2.48(m，1H)，2.79(t，2H)，2.90-3.07(m，2H)，3.38-3.51(m，2H)，3.78(d，2H)，3.97(t，2H)，6.07-6.18(m，1H)，6.80(d，1H)，6.89(d，2H)，7.11-7.29(m，5H)，7.41(d，2H)。
实施例3(28)
1-{(2E)-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]-2-丙烯基}吖丁啶-3-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.10(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ2.01-2.12(m，2H)，2.79(t，2H)，3.63-3.71(m，1H)，3.92-3.99(m，4H)，4.23-4.40(m，4H)，5.97-6.09(m，1H)，6.81-6.92(m，3H)，7.11-7.28(m，5H)，7.40(d，2H)。
实施例3(29)
N-((2E)-3-{4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-2-丙烯基)-β-丙氨酸盐酸盐：
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.41-1.57(m，2H)，1.61-1.74(m，2H)，1.74-1.85(m，2H)，2.63(t，2H)，2.76(t，2H)，3.25-3.33(m，2H)，3.80(d，2H)，3，97(t，2H)，6.11(dt，1H)，6.81(d，1H)，6.88(d，2H)，7.08-7.30(m，5H)，7.39(d，2H)。
实施例3(30)
N-({6-[(5-苯基戊基)氧基]-2-萘基}甲基)-β-丙氨酸盐酸盐：
TLC：Rf0.17(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.48-1.63(m，2H)，1.64-1.79(m，2H)，1.80-1.94(m，2H)，2.65(t，2H)，2.76(t，2H)，3.18-3.42(m，2H)，4.10(t，2H)，4.35(s，2H)，7.07-7.29(m，7H)，7.50(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.85(d，1H)，7.88-7.93(m，1H)。
实施例3(31)
1-({6-[(5-苯基戊基)氧基]-2-萘基}甲基)吖丁啶-3-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.14(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.46-1.64(m，2H)，1.64-1.79(m，2H)，1.79-1.95(m，2H)，2.65(t，2H)，3.58-3.76(m，1H)，4.09(t，2H)，4.26-4.39(m，4H)，4.51(s，2H)，7.06-7.29(m，7H)，7.45(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.85(d，1H)，7.88-7.92(m，1H)。
实施例3(32)
1-({6-[(5-苯基戊基)氧基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.16(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.46-1.64(m，2H)，1.63-1.79(m，2H)，1.79-1.97(m，4H)，2.10-2.32(m，2H)，2.55-2.74(m，1H)，2.65(t，2H)，2.98-3.23(m，2H)，3.45-3.65(m，2H)，4.10(t，2H)，4.43(s，2H)，7.07-7.30(m，7H)，7.50(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.87(d，1H)，7.90-7.97(m，1H)。
实施例3(33)
N-{[6-(4-苯基丁氧基)-2-萘基]甲基}-β-丙氨酸盐酸盐：
TLC：Rf0.17(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.78-1.95(m，4H)，2.64-2.79(m，4H)，3.23-3.36(m，2H)，4.07-4.16(m，2H)，4.35(s，2H)，7.09-7.31(m，7H)，7.50(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.85(d，1H)，7.87-7.92(m，1H)。
实施例3(34)
1-{[6-(4-苯基丁氧基)-2-萘基]甲基}吖丁啶-3-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.13(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.79-1.94(m，4H)，2.64-2.77(m，2H)，3.65-3.77(m，1H)，4，06-4.17(m，2H)，4.22-4.42(m，4H)，4.52(s，2H)，7.08-7.30(m，7H)，7.46(dd，1H)，7.83(t，2H)，7.88-7.94(m，1H)。
实施例3(35)
1-{[6-(4-苯基丁氧基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.14(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)。
实施例3(36)
N-({6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-2-萘基}甲基)-β-丙氨酸盐酸盐：
TLC：Rf0.14(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ2.03-2.24(m，2H)，2.76(t，2H)，2.84(t，2H)，3.25-3.36(m，2H)，4.09(t，2H)，4.36(s，2H)，7.16-7.30(m，6H)，7.50(dd，1H)，7.83(t，2H)，7.88-7.94(m，1H)。
实施例3(37)
1-({6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-2-萘基}甲基)吖丁啶-3-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.11(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ2.05-2.21(m，2H)，2.84(t，2H)，3.60-3.79(m，1H)，4.09(t，2H)，4.24-4.40(m，4H)，4.52(s，2H)，7.17-7.31(m，6H)，7.46(dd，1H)，7.79-7.87(m，2H)，7.88-7.94(m，1H)。
实施例3(38)
1-({6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-2-萘基}甲基)哌啶-4-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.15(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.72-1.97(m，2H)，2.03-2.32(m，4H)，2.52-2.71(m，1H)，2.83(t，2H)，2.95-3.20(m，2H)，3.47-3.69(m，2H)，4.09(t，2H)，4.43(s，2H)，7.13-7.32(m，6H)，7.52(dd，1H)，7.76-7.90(m，2H)，7.90-7.99(m，1H)。
实施例4
N-[3-(4-羟基苯基)丙基]-β-丙氨酸叔丁酯：
室温下，向4-(3-氨基丙基)苯酚(1.83g)的甲醇溶液(25mL)中，滴加丙烯酸叔丁酯(1.7mL)，接着在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)，得到标题化合物(1.55g)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.24(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.45(s，9H)，1.79(m，2H)，2.44(t，2H)，2.60(m，4H)，2.83(t，2H)，6.68(d，2H)，6.99(d，2H)。
实施例5
N-(叔丁氧基羰基)-N-[3-(4-羟基苯基)丙基]-β-丙氨酸叔丁酯：
0℃下，向实施例4中制备的化合物(1.55g)的四氢呋喃(30mL)溶液中，滴加二碳酸二叔丁酯(1.15g)的四氢呋喃(3mL)溶液，接着在0℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1至3∶1)，得到标题化合物(1.57g)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.45(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.43(m，18H)，1.79(m，2H)，2.51(m，4H)，3.22(m，2H)，3.42(m，2H)，4.92(s，1H)，6.75(d，2H)，7.03(d，2H)。
实施例6
N-(叔丁氧基羰基)-N-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸叔丁酯：
室温下，向实施例5中制备的化合物(3.6g)于二甲基甲酰胺(36mL)中的溶液中，加入碳酸钾(4.20g)，并向其中滴加(3-溴丙基)苯(2.31mL)，接着在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰-水中，并用混合溶剂萃取(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，两次)。有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1至4∶1)，得到标题化合物(4.44mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.18(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.43(s，18H)，1.81(m，2H)，2.09(m，2H)，2.52(m，4H)，2.81(t，2H)，3.22(m，2H)，3.42(m，2H)，3.94(t，2H)，6.81(d，2H)，7.08(d，2H)，7.21(m，3H)，7.29(m，2H)。
实施例7
N-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸盐酸盐：
Figure A20048003202200951
室温下，向实施例6中制备的化合物(4.68g)于1，4-二噁烷(9mL)中的溶液中，加入4N的氯化氢-1，4-二噁烷溶液(38mL)，接着在室温下搅拌过夜。滤集沉淀物并干燥。由此得到具有下列物理性质的标题化合物(2.87g)。
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ2.02(m，4H)，2.65(t，2H)，2.71(t，2H)，2.78(t，2H)，3.01(m，2H)，3.24(t，2H)，3.92(t，2H)，6.84(d，2H)，7.12(d，2H)，7.20(m，5H)。
实施例8至8(3)
按照实施例6和7的方法，但是利用相应的衍生物代替(3-溴丙基)苯，接着在需要时通过已知的方法转化成相应的盐。由此得到下列化合物。
实施例8
N-(3-{4-[3-(4-甲氧基苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸盐酸盐：
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ2.00(m，4H)，2.69(m，6H)，3.01(m，2H)，3.23(t，2H)，3.74(s，3H)，3.90(t，2H)，6.82(m，4H)，7.11(m，4H)。
实施例8(1)
N-(3-{4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸乙酸盐：
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.90(s，3H)，2.02(m，4H)，2.47(t，2H)，2.64(t，2H)，2.73(t，2H)，2.96(m，2H)，3.11(t，2H)，3.73(s，3H)，3.78(s，3H)，3.91(t，2H)，6.76(m，2H)，6.84(m，3H)，7.12(d，2H)。
实施例8(2)
N-(3-{4-[3-(4-氯苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸盐酸盐：
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ2.02(m，4H)，2.65(t，2H)，2.72(t，2H)，2.78(t，2H)，3.01(m，2H)，3.24(t，2H)，3.92(t，2H)，6.84(d，2H)，7.12(d，2H)，7.18(d，2H)，7.25(d，2H)。
实施例8(3)
N-(3-{4-[(7-氯喹啉-2-基)甲氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸盐酸盐：
TLC：Rf0.14(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.84(m，2H)，2.56(t，2H)，2.65(t，2H)，2.86(m，2H)，3.08(m，2H)，5.34(s，2H)，6.99(d，2H)，7.14(d，2H)，7.66(dd，1H)，7.69(d，1H)，8.06(m，2H)，8.47(d，1H)，8.66(s，2H)。
实施例9
N-[2-(4-羟基苯基)乙基]-N-(三氟乙酰基)-β-丙氨酸甲酯：
室温下，向酪胺(3.0g)于甲醇(40mL)中的溶液中，滴加丙烯酸酯(0.98mL)于甲醇(5.0mL)中的溶液，接着在室温下搅拌13小时。然后，将该混合物浓缩并用甲苯共沸蒸馏。将剩余物溶解于二氯甲烷(30mL)，并在0℃下加入三氟乙酸酐(4.6mL)和吡啶(2.6mL)，接着在室温下搅拌2小时。然后，向反应混合物中加入氯仿(30mL)。有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水和1N盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝40∶1)，得到标题化合物(1.43mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.63(氯仿∶甲醇∶氨水＝8∶1∶0.1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.63(t，2H)，2.77(t，2H)，2.90-2.96(m，3H)，3.55(t，2H)，3.59-3.68(m，2H)，6.71(d，2H)，7.01(d，2H)，8.83(s，1H)。
实施例10
N-(2-{4-[(3-苯基丙-2-炔基)氧基]苯基}乙基)-N-(三氟乙酰基)-β-丙氨酸甲酯：
类似地进行实施例1的方法，不同之处是用在实施例9中制备的化合物代替3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯，同时用3-苯基丙-2-炔-1-醇代替3-苯基丙-1-醇。由此得到具有下列物理性质的标题化合物。
TLC：Rf0.43(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.55(t，1.2H)，2.68(t，0.8H)，2.79-2.92(m，2H)，3.51-3.70(m，4H)，3.67-3.70(m，3H)，4.90(s，2H)，6.93-7.04(m，2H)，7.08-7.19(m，2H)，7.27-7.35(m，3H)，7.39-7.47(m，2H)。
实施例11
N-(2-{4-[(3-苯基丙-2-炔基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸：
Figure A20048003202200971
向实施例10中制备的化合物(39mg)于四氢呋喃(1mL)和甲醇(0.5mL)的混合物中的溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液(0.5mL)，接着搅拌3小时。然后，将反应混合物浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇∶甲酸＝15∶1∶0.5)，得到标题化合物(18mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇∶甲酸＝10∶1∶0.5)；
1H-NMR(CD3OD)：δ2.48(t，2H)，2.95(t，2H)，3.11-3.26(m，4H)，4.93(s，2H)，7.02(d，2H)，7.24(d，2H)，7.27-7.35(m，3H)，7.35-7.43(m，2H)。
实施例12至12(2)
根据实施例1和11的方法进行，不同之处是用相应的醇化合物代替3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯，同时用相应的醇化合物代替3-苯基丙-1-醇，接着在需要时通过已知的方法转化成相应的盐。由此得到下列化合物。
实施例12
N-[2-(4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]氧基}苯基)乙基]-β-丙氨酸甲酸盐：
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶甲酸＝10∶1∶0.5)；
1H-NMR(CD3OD)：δ2.52(t，2H)，2.93(t，2H)，3.14-3.27(m，4H)，4.69(dd，2H)，6.43(dt，1H)，6.73(d，1H)，6.96(d，2H)，7.14-7.26(m，3H)，7.30(t，2H)，7.41(d，2H)，8.32(s，1H)。
实施例12(1)
N-(3-{4-[(3-苯基丙-2-炔基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸：
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇∶甲酸＝10∶1∶0.5)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.89-2.05(m，2H)，2.58(t，2H)，2.67(t，2H)，2.94-3.05(m，2H)，3.17(t，2H)，4.91(s，2H)，6.98(d，2H)，7.17(d，2H)，7.28-7.35(m，3H)，7.35-7.42(m，2H)。
实施例12(2)
N-[3-(4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]氧基}苯基)丙基]-β-丙氨酸：
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇∶甲酸＝10∶1∶0.5)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.83-2.06(m，2H)，2.51(t，2H)，2.67(t，2H)，2.92-3.05(m，2H)，3.14(t，2H)，4.68(dd，2H)，6.43(dt，1H)，6.73(d，1H)，6.92(d，2H)，7.15(d，2H)，7.19-7.26(m，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.37-7.45(m，2H)。
实施例13
(2E)-2-氰基-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙烯酸乙酯：
将4-(3-苯基丙氧基)苯甲醛(240mg)、氰乙酸乙酯(0.094mL)和乙酸铵(74mg)混合，并于微波辐射条件下反应(50W，100℃，10分钟)。然后，向反应混合物中加水，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。重复上述方法三次，得到三份剩余物。将剩余物合并并通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1至7∶1)，得到标题化合物(629mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.39(t，3H)，2.15(m，2H)，2.83(m，2H)，4.04(t，2H)，4.37(q，2H)，6.97(d，2H)，7.21(m，3H)，7.29(m，2H)，7.99(d，2H)，8.17(s，1H)。
实施例14
2-氰基-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯：
在氩气氛下，将乙醇(1mL)加到含有10％水分的钯/碳(250mg)中。紧接着，向其中加入实施例13中制备的化合物(620mg)于乙醇(4mL)和乙酸乙酯(4mL)混合物中的溶液。待用氢气吹扫之后，将该混合物在室温下搅拌2小时。然后，将反应混合物通过Celite(商品名)过滤。浓缩滤液，得到标题化合物(594mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.26(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.28(t，3H)，2.10(m，2H)，2.81(m，2H)，3.18(m，2H)，3.67(dd，1H)，3.95(t，2H)，4.24(q，2H)，6.85(d，2H)，7.19(m，5H)，7.28(m，2H)。
实施例15
3-氨基-2-[4-(3-苯基丙氧基)苄基]丙-1-醇：
向氢化铝锂(131mg)中加入干燥的四氢呋喃(10mL)。然后，向其中滴加实施例14中制备的化合物(290mg)于干燥的四氢呋喃(15mL)中的溶液，接着在60℃搅拌3小时。0℃下，向反应混合物中加入1N的盐酸，接着在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入无水硫酸钠，并将该混合物通过Celite(商品名)进行过滤。浓缩滤液，得到标题化合物(284mg)，其作为粗产物具有下列物理性质。所得化合物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)。
实施例16
N-{3-羟基-2-[4-(3-苯基丙氧基)苄基]丙基}-β-丙氨酸：
Figure A20048003202200991
0℃下，向N-{3-羟基-2-[4-(3-苯基丙氧基)苄基]丙基}-β-丙氨酸叔丁酯(65mg；其是根据实施例4的方法，利用在实施例15中制备的化合物代替4-(3-氨基丙基)苯酚制备的)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中，滴加三氟乙酸(3mL)，接着在室温下搅拌2小时。然后，将反应混合物浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)。将如此得到的粗产物用二乙醚洗涤，得到标题化合物(38mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.56(乙酸乙酯∶乙酸∶水＝3∶1∶1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.86(m，1H)，1.99(m，2H)，2.18(t，2H)，2.59(m，1H)，2.71(m，3H)，2.80(t，2H)，3.37(m，4H)，3.91(t，2H)，6.83(d，2H)，7.09(d，2H)，7.23(m，5H)。
实施例17
氰基[4-(3-苯基丙氧基)苯基]甲基乙酸酯：
向干燥的二氯甲烷(3mL)中，依次滴加四异丙醇钛(0.074mL)和4-(3-苯基丙氧基)苯甲醛(300mg)于干燥二氯甲烷(3mL)中的溶液和三甲基甲硅烷基氰(trimethylsilyl cyanide)，接着在室温下搅拌过夜。0℃下，向反应混合物中加入1N盐酸(3mL)，接着在室温下搅拌6.5小时。加水之后，将反应混合物用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。室温下，向滤液中依次滴加乙酸酐(0.24mL)和吡啶(0.20mL)，接着在室温下搅拌过夜。然后，将反应混合物浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到标题化合物(160mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.05-2.20(m，5H)，2.81(t，2H)，3.98(t，2H)，6.35(s，1H)，6.93(d，2H)，7.16-7.24(m，3H)，7.27-7.34(m，2H)，7.44(d，2H)。
实施例18
3-羟基-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙腈：
在-78℃下，向干燥的四氢呋喃(14mL)中依次滴加正丁基锂(0.94mL；1.6M的己烷溶液)和干燥的乙腈(0.082mL)。搅拌30分钟之后，于-78℃下，向混合物中滴加4-(3-苯基丙氧基)苯甲醛(300mg)于干燥四氢呋喃(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入冰-水中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用二乙醚和己烷的混合溶剂洗涤并过滤，得到标题化合物(238mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.52(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.11(m，2H)，2.18(d，1H)，2.76(m，4H)，3.97(t，2H)，5.00(td，1H)，6.91(d，2H)，7.20(m，3H)，7.30(m，4H)。
实施例19-19(1)
利用在实施例17或18中制备的化合物代替在实施例14中制备的化合物，依次按照实施例15、实施例4和实施例11的方法进行，进而得到下列化合物。
实施例19
N-{2-羟基-2-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸钠盐：
TLC：Rf0.55(乙酸乙酯∶乙酸∶水＝3∶1∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ2.00-2.10(m，2H)，2.38(t，2H)，2.68-2.90(m，6H)，3.94(t，2H)，4.70(dd，1H)，6.86(d，2H)，7.12-7.28(m，7H)。
实施例19(1)
N-{3-羟基-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸：
TLC：Rf0.48(乙酸乙酯∶乙酸∶水＝3∶1∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.98-2.10(m，4H)，2.48(t，2H)，2.78(t，2H)，3.04-3.20(m，4H)，3.94(t，2H)，4.78(t，1H)，6.89(d，2H)，7.12-7.31(m，7H)。
实施例20
1-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙-2-烯-1-醇：
0℃下，向4-(3-苯基丙氧基)苯甲醛(10.4g)于干燥四氢呋喃(100mL)中的溶液中，加入溴(乙烯基)镁于四氢呋喃中的溶液(14％，约1M)。搅拌15分钟之后，将反应混合物加到冷的饱和氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1至3∶1)，得到标题化合物(10.01g)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.24(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.85(d，1H)，2.04-2.17(m，2H)，2.81(t，2H)，3.96(t，2H)，5.14-5.21(m，2H)，5.34(dt，1H)，6.05(ddd，1H)，6.88(d，2H)，7.16-7.23(m，3H)，7.25-7.32(m，4H)。
实施例21
环氧乙烷-2-基[4-(3-苯基丙氧基)苯基]甲醇：
室温下，向实施例20中制备的化合物(3.0g)的溶液中加入间氯过苯甲酸(7.67g；mCPBA)。搅拌4小时之后，将反应混合物倒入冷的0.1N氢氧化钠水溶液中并用混合溶剂(己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)萃取。有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1至2∶1)，得到标题化合物(1.96g)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.29(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.06-2.15(m，2H)，2.23(d，0.5H)，2.76-2.89(m，3.5H)，2.98(dd，0.5H)，3.17-3.27(m，1H)，3.97(t，2H)，4.43(t，0.5H)，4.89(d，0.5H)，6.87-6.93(m，2H)，7.16-7.24(m，3H)，7.26-7.36(m，4H)。
实施例22
N-{2，3-二羟基-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸：
Figure A20048003202201021
向β-丙氨酸(550mg)的2.5N氢氧化钠水溶液(2.2mL)中，加入在实施例21中制备的化合物(350mg)于2-丙醇(2.2mL)中的溶液，接着在50℃下搅拌2小时。然后，将反应混合物冷却，并在0℃下向其中加入1N盐酸(5.5mL)，接着进行浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)，得到标题化合物(313mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.16(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶40∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ2.01-2.10(m，2H)，2.42-2.51(m，2H)，2.78(t，2H)，2.85-3.18(m，4H)，3.84-3.97(m，3H)，4.52(d，0.5H)，4.59(d，0.5H)，6.88-6.92(m，2H)，7.11-7.26(m，5H)，7.26-7.34(m，2H)。
实施例23
N-{2-羟基-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸：
Figure A20048003202201022
利用1-烯丙基-4-(3-苯基丙氧基)苯代替在实施例20中制备的化合物，按照实施例21和实施例22的方法进行，进而得到具有下列物理性质的标题化合物。
TLC：Rf0.19(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ2.00-2.10(m，2H)，2.46(t，2H)，2.66-2.90(m，5H)，2.99-3.19(m，3H)，3.92(t，2H)，3.96-4.04(m，1H)，6.84(d，2H)，7.11-7.29(m，7H)。
实施例24
N-(叔丁氧基羰基)-N-[3-(4-羟基苯基)丙基]-β-丙氨酸：
Figure A20048003202201031
利用3-(4-羟基苯基)丙腈代替在实施例14中制备的化合物，依次按照实施例15、实施例4、实施例5和实施例11的方法进行，进而得到具有下列物理性质的标题化合物。
TLC：Rf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.45(s，9H)，1.81(m，2H)，2.52(t，2H)，2.61(t，2H)，3.22(m，2H)，3.47(t，2H)，6.76(d，2H)，7.02(d，2H)。
实施例25
N-[3-(4-羟基苯基)丙基]-β-丙氨酸盐酸盐：
Figure A20048003202201032
利用在实施例24中制备的化合物代替在实施例6中制备的化合物，按照实施例7的方法进行，得到具有下列物理性质的标题化合物。
TLC：Rf0.69(乙酸乙酯∶乙酸∶水＝3∶1∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.95(m，2H)，2.62(t，2H)，2.72(t，2H)，3.00(m，2H)，3.24(t，2H)，6.71(d，2H)，7.03(d，2H)。
实施例26
N-[2-(4-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙氧基}苯基)乙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
Figure A20048003202201033
步骤A：
-78℃下，向Wang树脂(Argonaut Technology制造；Cat No.800296)(1.06mmol/g，10.6g，11.2mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中，加入N，N-二异丙基乙基胺(17.4mL；100mmol)。进一步加入丙烯酰氯(4.06mL；50mmol)并将混合物在室温下摇动过夜。待抽出溶剂之后，将所得树脂用二氯甲烷洗涤4次，得到丙烯酸酯树脂(10.9g)。
步骤B：
室温下，向该丙烯酸酯树脂(1.5g)中加入4-(2-氨基乙基)苯酚(20mmol)于N-甲基吡咯烷酮(20mL)中的溶液，并将混合物在室温下摇动过夜。待抽出溶剂之后，将所得树脂用二氯甲烷洗涤4次，得到苯酚树脂(1.78g，1.2mmol/g)。
步骤C：
室温下，向该苯酚树脂(50mg，0.060mmol)中加入2-[4-(苄氧基)苯基]乙醇(0.30mmol)。进一步加入混合溶剂(1mL；二氯甲烷∶干燥四氢呋喃＝1∶1)，接着加入三正丁基膦(0.30mmol)和1，1′-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)(0.30mmol)。然后，将混合物在室温下摇动过夜。通过过滤收起树脂，并依次用混合溶剂(二氯甲烷∶四氢呋喃＝1∶1)洗涤3次，用二氯甲烷洗涤3次，用甲醇洗涤4次，用混合溶剂(二氯甲烷∶甲醇＝3∶1)洗涤2次，及用二氯甲烷洗涤3次。紧接着，加入三氟乙酸(0.5mL)和二氯甲烷(0.5mL)，并将该混合物在室温下摇动4小时。滤出树脂并用二氯甲烷洗涤4次之后，浓缩滤液，得到具有下列物理性质的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟)：3.67；MS(m/z)：839(2M+H)+，420(M+H)+。
除非另外注明，HPLC在下列条件下进行。
柱子：Xterra(商品名)MS C18 5μm，4.6×50mm I.D.
流速：3ml/分钟
溶剂A：0.1％的三氟乙酸水溶液
溶剂B：0.1％三氟乙酸-乙腈溶液
在开始测量之后的0.5分钟之内，将溶液A与溶液B的混合比固定在95/5。接下来，在2.5分钟内将溶液A与溶液B的混合比线性地改变至0/100，并0.5分钟的期间内固定于0/100。在接下来的0.01分钟，将溶液A与溶液B的混合比线性地改变至95/5。
实施例26(1)-26(244)
类似地进行实施例26的方法，不同之处是利用4-(2-氨基乙基)苯酚或相应的衍生物作为其替代物，并用2-[4-(苄氧基)苯基]乙醇或相应的衍生物作为其替代物，由此得到下列化合物。
实施例26(1)
N-{2-[4-(2-苯氧基乙氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.34；MS(m/z)：659(2M+H)+，330(M+H)+，266.
实施例26(2)
N-{2-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.48；MS(m/z)：655(2M+H)+，328(M+H)+。
实施例26(3)
N-{2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.58；MS(m/z)：683(2M+H)+，342(M+H)+。
实施例26(4)
N-(2-{4-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.54；MS(m/z)：743(2M+H)+，372(M+H)+。
实施例26(5)
N-(2-{4-[2-(苄硫基(benzylsulfanyl))乙氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.48；MS(m/z)：719(2M+H)+，360(M+H)+。
实施例26(6)
N-{2-[4-(3-苯氧基丙氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.45；MS(m/z)：687(2M+H)+，344(M+H)+。
实施例26(7)
N-{2-[4-(环己基甲氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.56；MS(m/z)：611(2M+H)+，306(M+H)+。
实施例26(8)
N-(2-{4-[2-(2，4-二氟苯基)乙氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.46；MS(m/z)：699(2M+H)+，350(M+H)+。
实施例26(9)
N-(2-{4-[(3-苯氧基苄基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.62；MS(m/z)：783(2M+H)+，392(M+H)+。
实施例26(10)
N-{2-[4-(2-环己基乙氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.64；MS(m/z)：639(2M+H)+，320(M+H)+。
实施例26(11)
N-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.34；MS(m/z)：599(2M+H)+，300(M+H)+。
实施例26(12)
N-{2-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.41；MS(m/z)：627(2M+H)+，314(M+H)+。
实施例26(13)
N-{2-[4-(3，3-二甲基丁氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.51；MS(m/z)：587(2M+H)+，294(M+H)+。
实施例26(14)
N-{2-[4-(3-环己基丙氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.77；MS(m/z)：667(2M+H)+，334(M+H)+。
实施例26(15)
N-(2-{4-[(4-叔丁基苄基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.50；MS(m/z)：711(2M+H)+，356(M+H)+。
实施例26(16)
N-(2-{4-[(4-环己基苄基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.65；MS(m/z)：763(2M+H)+，382(M+H)+。
实施例26(17)
N-{3-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.39；MS(m/z)：655(2M+H)+，328(M+H)+。
实施例26(18)
N-(3-{4-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.46；MS(m/z)：683(2M+H)+，342(M+H)+。
实施例26(19)
N-(3-{4-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.47；MS(m/z)：683(2M+H)+，342(M+H)+。
实施例26(20)
N-(3-{4-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.48；MS(m/z)：683(2M+H)+，342(M+H)+。
实施例26(21)
N-{3-[4-(苄氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.30；MS(m/z)：627(2M+H)+，314(M+H)+。
实施例26(22)
N-(4-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙氧基}苄基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.56；MS(m/z)：406(M+H)+。
实施例26(23)
N-[4-(2-苯氧基乙氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.22；MS(m/z)：316(M+H)+，227。
实施例26(24)
N-{4-[2-(苄氧基)乙氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.21；MS(m/z)：330(M+H)+，241。
实施例26(25)
N-[4-(3-苯基丙氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.35；MS(m/z)：314(M+H)+，225。
实施例26(26)
N-[4-(4-苯基丁氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.43；MS(m/z)：328(M+H)+，239。
实施例26(27)
N-{4-[(5-苯基戊基)氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.54；MS(m/z)：342(M+H)+，253。
实施例26(28)
N-[4-(2-噻吩-2-基乙氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.21；MS(m/z)：306(M+H)+，217。
实施例26(29)
N-{4-[2-(苄硫基)乙氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.33；MS(m/z)：346(M+H)+，151。
实施例26(30)
N-{4-[(6-苯基己基)氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.61；MS(m/z)：356(M+H)+。
实施例26(31)
N-{4-[3-(苄氧基)丙氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.28；MS(m/z)：344(M+H)+，255。
实施例26(32)
N-{4-[(7-苯基庚基)氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.72；MS(m/z)：370(M+H)+。
实施例26(33)
N-[4-(3-苯氧基丙氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.32；MS(m/z)：330(M+H)+，241。
实施例26(34)
N-{4-[(9-苯基壬基)氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.91；MS(m/z)：398(M+H)+，309。
实施例26(35)
N-{4-[(8-苯基辛基)氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.82；MS(m/z)：384(M+H)+，295。
实施例26(36)
N-[4-(环己基甲氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.41；MS(m/z)：292(M+H)+，203。
实施例26(37)
N-[4-(2-环戊基乙氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.41；MS(m/z)：292(M+H)+，203。
实施例26(38)
N-(4-{[5-(苄氧基)戊基]氧基}苄基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.43；MS(m/z)：372(M+H)+，283。
实施例26(39)
N-{4-[4-(苄氧基)丁氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.36；MS(m/z)：358(M+H)+，269。
实施例26(40)
N-{4-[(3-苯氧基苄基)氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.48；MS(m/z)：378(M+H)+，289。
实施例26(41)
N-[4-(2-环己基乙氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.50；MS(m/z)：306(M+H)+，217。
实施例26(42)
N-(4-丁氧基苄基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.15；MS(m/z)：252(M+H)+，163。
实施例26(43)
N-[4-(环戊基甲氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.31；MS(m/z)：278(M+H)+，189。
实施例26(44)
N-[4-(苄氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.18；MS(m/z)：286(M+H)+，197。
实施例26(45)
N-[4-(2-苯基乙氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.26；MS(m/z)：300(M+H)+，211。
实施例26(46)
N-(4-异丁氧基苄基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.17；MS(m/z)：252(M+H)+，163。
实施例26(47)
N-{4-[(4-甲基戊基)氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.38；MS(m/z)：280(M+H)+，191。
实施例26(48)
N-[4-(3，3-二甲基丁氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.34；MS(m/z)：280(M+H)+，191。
实施例26(49)
N-{4-[(2-丙基戊基)氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.59；MS(m/z)：308(M+H)+，219。
实施例26(50)
N-[4-(3-环己基丙氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.61；MS(m/z)：320(M+H)+，231。
实施例26(51)
N-[4-(戊氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.29；MS(m/z)：266(M+H)+，177。
实施例26(52)
N-[4-(己氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.40；MS(m/z)：280(M+H)+，191。
实施例26(53)
N-[4-(庚氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.50；MS(m/z)：294(M+H)+，205。
实施例26(54)
N-[4-(辛氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.62；MS(m/z)：308(M+H)+，219。
实施例26(55)
N-{4-[(4-氯苄基)氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.32；MS(m/z)：320(M+H)+，231。
实施例26(56)
N-[3-(4-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙氧基}苯基)丙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.60；MS(m/z)：434(M+H)+，219。
实施例26(57)
N-{3-[4-(2-苯氧基乙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.33；MS(m/z)：344(M+H)+。
实施例26(58)
N-(3-{4-[2-(苄氧基)乙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.31；MS(m/z)：358(M+H)+。
实施例26(59)
N-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.45；MS(m/z)：342(M+H)+。
实施例26(60)
N-{3-[4-(2-噻吩-2-基乙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.34；MS(m/z)：334(M+H)+。
实施例26(61)
N-(3-{4-[2-(苄硫基)乙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.44；MS(m/z)：374(M+H)+。
实施例26(62)
N-(3-{4-[3-(苄氧基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.38；MS(m/z)：372(M+H)+。
实施例26(63)
N-{3-[4-(3-苯氧基丙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.42；MS(m/z)：358(M+H)+。
实施例26(64)
N-(3-{4-[(9-苯基壬基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：4.00；MS(m/z)：426(M+H)+。
实施例26(65)
N-(3-{4-[(8-苯基辛基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.93；MS(m/z)：412(M+H)+。
实施例26(66)
N-{3-[4-(环己基甲氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.55；MS(m/z)：320(M+H)+，219。
实施例26(67)
N-{3-[4-(2-环戊基乙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.53；MS(m/z)：320(M+H)+。
实施例26(68)
N-[3-(4-{[5-(苄氧基)戊基]氧基}苯基)丙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.53；MS(m/z)：400(M+H)+。
实施例26(69)
N-(3-{4-[4-(苄氧基)丁氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.45；MS(m/z)：386(M+H)+。
实施例26(70)
N-(3-{4-[(3-苯氧基苄基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.58；MS(m/z)：406(M+H)+，219。
实施例26(71)
N-{3-[4-(2-环己基乙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.60；MS(m/z)：334(M+H)+，219。
实施例26(72)
N-{3-[4-(环戊基甲氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.44；MS(m/z)：306(M+H)+。
实施例26(73)
N-[3-(4-异丁氧基苯基)丙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.31；MS(m/z)：280(M+H)+。
实施例26(74)
N-(3-{4-[(4-甲基戊基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.51；MS(m/z)：308(M+H)+。
实施例26(75)
N-{3-[4-(3，3-二甲基丁氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.49；MS(m/z)：308(M+H)+。
实施例26(76)
N-(3-{4-[(2-丙基戊基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.71；MS(m/z)：336(M+H)+。
实施例26(77)
N-{3-[4-(3-环己基丙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.75；MS(m/z)：348(M+H)+。
实施例26(78)
N-(3-{4-[(4-氯苄基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.42；MS(m/z)：350，348(M+H)+。
实施例26(79)
N-(3-{4-[2-(4-叔丁基苯基)乙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.69；MS(m/z)：384(M+H)+。
实施例26(80)
N-(3-{4-[2-(2-萘基)乙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.56；MS(m/z)：378(M+H)+。
实施例26(81)
N-{3-[4-(癸氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.99；MS(m/z)：364(M+H)+。
实施例26(82)
N-{2-[4-(2-噻吩-2-基乙氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.27；MS(m/z)：320(M+H)+。
实施例26(83)
N-(2-{4-[(6-苯基己基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.67；MS(m/z)：370(M+H)+，219。
实施例26(84)
N-(2-{4-[3-(苄氧基)丙氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.34；MS(m/z)：358(M+H)+。
实施例26(85)
N-(2-{4-[(7-苯基庚基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.77；MS(m/z)：384(M+H)+。
实施例26(86)
N-(2-{4-[(9-苯基壬基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.95；MS(m/z)：412(M+H)+。
实施例26(87)
N-(2-{4-[(8-苯基辛基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.86；MS(m/z)：398(M+H)+。
实施例26(88)
N-{2-[4-(2-环戊基乙氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.47；MS(m/z)：306(M+H)+。
实施例26(89)
N-[2-(4-{[5-(苄氧基)戊基]氧基}苯基)乙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.49；MS(m/z)：386(M+H)+。
实施例26(90)
N-(2-{4-[4-(苄氧基)丁氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.40；MS(m/z)：372(M+H)+。
实施例26(91)
N-[2-(4-丁氧基苯基)乙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.23；MS(m/z)：266(M+H)+。
实施例26(92)
N-{2-[4-(环戊基甲氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.38；MS(m/z)：292(M+H)+。
实施例26(93)
N-[2-(4-异丁氧基苯基)乙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.23；MS(m/z)：266(M+H)+。
实施例26(94)
N-(2-{4-[(4-甲基戊基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.44；MS(m/z)：294(M+H)+。
实施例26(95)
N-(2-{4-[(2-丙基戊基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.64；MS(m/z)：322(M+H)+，219。
实施例26(96)
N-{2-[4-(戊氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.34；MS(m/z)：280(M+H)+。
实施例26(97)
N-{2-[4-(己氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.45；MS(m/z)：294(M+H)+。
实施例26(98)
N-{2-[4-(庚氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.56；MS(m/z)：308(M+H)+，219。
实施例26(99)
N-{2-[4-(辛氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.67；MS(m/z)：322(M+H)+。
实施例26(100)
N-(2-{4-[(4-氯苄基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.38；MS(m/z)：336，334(M+H)+。
实施例26(101)
N-(2-{4-[2-(4-叔丁基苯基)乙氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.66；MS(m/z)：370(M+H)+。
实施例26(102)
N-(2-{4-[2-(2-萘基)乙氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.49；MS(m/z)：364(M+H)+。
实施例26(103)
N-(2-{4-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.40；MS(m/z)：328(M+H)+。
实施例26(104)
N-{2-[4-(壬氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.80；MS(m/z)：336(M+H)+。
实施例26(105)
N-(2-{4-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.40；MS(m/z)：328(M+H)+。
实施例26(106)
N-{2-[4-(癸氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.89；MS(m/z)：350(M+H)+。
实施例26(107)
N-(2-{4-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.40；MS(m/z)：328(M+H)+。
实施例26(108)
N-[2-(3-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙氧基}苯基)乙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.58；MS(m/z)：420(M+H)+。
实施例26(109)
N-{2-[3-(2-苯氧基乙氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.27；MS(m/z)：330(M+H)+。
实施例26(110)
N-{2-[3-(3-苯基丙氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.38；MS(m/z)：328(M+H)+。
实施例26(111)
N-{2-[3-(4-苯基丁氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.47；MS(m/z)：342(M+H)+。
实施例26(112)
N-(2-{3-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.56；MS(m/z)：356(M+H)+，219。
实施例26(113)
N-(2-{3-[2-(苄硫基)乙氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.38；MS(m/z)：360(M+H)+。
实施例26(114)
N-(2-{3-[(6-苯基己基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.64；MS(m/z)：370(M+H)+。
实施例26(115)
N-(2-{3-[3-(苄氧基)丙氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.34；MS(m/z)：358(M+H)+。
实施例26(116)
N-(2-{3-[(7-苯基庚基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.75；MS(m/z)：384(M+H)+。
实施例26(117)
N-(2-{3-[(9-苯基壬基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.95；MS(m/z)：412(M+H)+。
实施例26(118)
N-(2-{3-[(8-苯基辛基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.84；MS(m/z)：398(M+H)+。
实施例26(119)
N-{2-[3-(环己基甲氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.45；MS(m/z)：320，306(M+H)+。
实施例26(120)
N-{2-[3-(2-环戊基乙氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.45；MS(m/z)：306(M+H)+。
实施例26(121)
N-[2-(3-{[5-(苄氧基)戊基]氧基}苯基)乙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.47；MS(m/z)：386(M+H)+。
实施例26(122)
N-(2-{3-[4-(苄氧基)丁氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.42；MS(m/z)：372(M+H)+。
实施例26(123)
N-(2-{3-[(3-苯氧基苄基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.51；MS(m/z)：392(M+H)+。
实施例26(124)
N-{2-[3-(2-环己基乙氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.58；MS(m/z)：320(M+H)+，219。
实施例26(125)
N-[2-(3-丁氧基苯基)乙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.22；MS(m/z)：266(M+H)+。
实施例26(126)
N-{2-[3-(环戊基甲氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.40；MS(m/z)：336，320，292(M+H)+。
实施例26(127)
N-{2-[3-(苄氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.23；MS(m/z)：300(M+H)+。
实施例26(128)
N-{2-[3-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.33；MS(m/z)：314(M+H)+。
实施例26(129)
N-[2-(3-异丁氧基苯基)乙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.23；MS(m/z)：266(M+H)+。
实施例26(130)
N-(2-{3-[(4-甲基戊基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.44；MS(m/z)：294(M+H)+。
实施例26(131)
N-{2-[3-(3，3-二甲基丁氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.40；MS(m/z)：294(M+H)+。
实施例26(132)
N-(2-{3-[(2-丙基戊基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.62；MS(m/z)：322(M+H)+。
实施例26(133)
N-{2-[3-(3-环己基丙氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.66；MS(m/z)：334(M+H)+。
实施例26(134)
N-{2-[3-(戊氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.33；MS(m/z)：280(M+H)+。
实施例26(135)
N-{2-[3-(己氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.44；MS(m/z)：294(M+H)+。
实施例26(136)
N-{2-[3-(庚氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.56；MS(m/z)：308(M+H)+。
实施例26(137)
N-{2-[3-(辛氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.67；MS(m/z)：322(M+H)+。
实施例26(138)
N-(2-{3-[(4-氯苄基)氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.37；MS(m/z)：336，334(M+H)+。
实施例26(139)
N-(2-{3-[2-(4-叔丁基苯基)乙氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.62；MS(m/z)：370(M+H)+。
实施例26(140)
N-(2-{3-[2-(2-萘基)乙氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.47；MS(m/z)：364(M+H)+。
实施例26(141)
N-(2-{3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.40；MS(m/z)：328(M+H)+。
实施例26(142)
N-{2-[3-(壬氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.78；MS(m/z)：336(M+H)+。
实施例26(143)
N-(2-{3-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.40；MS(m/z)：328(M+H)+。
实施例26(144)
N-{2-[3-(癸氧基)苯基]乙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.88；MS(m/z)：350(M+H)+。
实施例26(145)
N-(2-{3-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯基}乙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.38；MS(m/z)：328(M+H)+。
实施例26(146)
N-(3-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙氧基}苄基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.55；MS(m/z)：406(M+H)+。
实施例26(147)
N-[3-(3-苯基丙氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.33；MS(m/z)：314(M+H)+。
实施例26(148)
N-[3-(4-苯基丁氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.42；MS(m/z)：328(M+H)+。
实施例26(149)
N-{3-[(5-苯基戊基)氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.51；MS(m/z)：342(M+H)+。
实施例26(150)
N-{3-[2-(苄硫基)乙氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.34；MS(m/z)：360，346(M+H)+。
实施例26(151)
N-{3-[(6-苯基己基)氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.60；MS(m/z)：356(M+H)+。
实施例26(152)
N-{3-[3-(苄氧基)丙氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.29；MS(m/z)：344(M+H)+。
实施例26(153)
N-{3-[(7-苯基庚基)氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.69；MS(m/z)：370(M+H)+。
实施例26(154)
N-[3-(3-苯氧基丙氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.31；MS(m/z)：330(M+H)+。
实施例26(155)
N-{3-[(9-苯基壬基)氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.88；MS(m/z)：330(M+H)+。
实施例26(156)
N-{3-[(8-苯基辛基)氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.77；MS(m/z)：384(M+H)+。
实施例26(157)
N-[3-(2-环戊基乙氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.38；MS(m/z)：292(M+H)+。
实施例26(158)
N-(3-{[5-(苄氧基)戊基]氧基}苄基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.42；MS(m/z)：372(M+H)+。
实施例26(159)
N-{3-[4-(苄氧基)丁氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.33；MS(m/z)：358(M+H)+。
实施例26(160)
N-{3-[(3-苯氧基苄基)氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.45；MS(m/z)：378(M+H)+。
实施例26(161)
N-[3-(2-环己基乙氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.45；MS(m/z)：306(M+H)+。
实施例26(162)
N-(3-丁氧基苄基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.14；MS(m/z)：252(M+H)+。
实施例26(163)
N-[3-(环戊基甲氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.29；MS(m/z)：278(M+H)+。
实施例26(164)
N-[3-(苄氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.16；MS(m/z)：286(M+H)+。
实施例26(165)
N-[3-(2-苯基乙氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.25；MS(m/z)：300(M+H)+。
实施例26(166)
N-(3-异丁氧基苄基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.16；MS(m/z)：252(M+H)+。
实施例26(167)
N-{3-[(4-甲基戊基)氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.36；MS(m/z)：280(M+H)+。
实施例26(168)
N-[3-(3，3-二甲基丁氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.33；MS(m/z)：280(M+H)+。
实施例26(169)
N-{3-[(2-丙基戊基)氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.56；MS(m/z)：308(M+H)+。
实施例26(170)
N-[3-(3-环己基丙氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.58；MS(m/z)：320(M+H)+。
实施例26(171)
N-[3-(戊氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.25；MS(m/z)：266(M+H)+。
实施例26(172)
N-[3-(己氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.40；MS(m/z)：280(M+H)+。
实施例26(173)
N-[3-(庚氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.47；MS(m/z)：294(M+H)+。
实施例26(174)
N-[3-(辛氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.60；MS(m/z)：308(M+H)+。
实施例26(175)
N-{3-[(4-氯苄基)氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.31；MS(m/z)：322，320(M+H)+。
实施例26(176)
N-{3-[2-(4-叔丁基苯基)乙氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.58；MS(m/z)：356(M+H)+。
实施例26(177)
N-{3-[2-(2-萘基)乙氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.42；MS(m/z)：350(M+H)+。
实施例26(178)
N-{3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.34；MS(m/z)：314(M+H)+。
实施例26(179)
N-[3-(壬氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.71；MS(m/z)：322(M+H)+。
实施例26(180)
N-{3-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.34；MS(m/z)：314(M+H)+。
实施例26(181)
N-[3-(癸氧基)苄基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.80；MS(m/z)：336(M+H)+。
实施例26(182)
N-{3-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苄基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.33；MS(m/z)：314(M+H)+。
实施例26(183)
N-[3-(3-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙氧基}苯基)丙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.64；MS(m/z)：434(M+H)+。
实施例26(184)
N-{3-[3-(2-苯氧基乙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.33；MS(m/z)：344(M+H)+。
实施例26(185)
N-{3-[3-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.45；MS(m/z)：342(M+H)+。
实施例26(186)
N-{3-[3-(4-苯基丁氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.53；MS(m/z)：356(M+H)+。
实施例26(187)
N-(3-{3-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.64；MS(m/z)：370(M+H)+。
实施例26(188)
N-(3-{3-[(6-苯基己基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.73；MS(m/z)：384(M+H)+。
实施例26(189)
N-(3-{3-[3-(苄氧基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.40；MS(m/z)：372(M+H)+。
实施例26(190)
N-(3-{3-[(7-苯基庚基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.82；MS(m/z)：398(M+H)+。
实施例26(191)
N-(3-{3-[(9-苯基壬基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：4.00；MS(m/z)：426(M+H)+。
实施例26(192)
N-(3-{3-[(8-苯基辛基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.89；MS(m/z)：412(M+H)+。
实施例26(193)
N-{3-[3-(2-环戊基乙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.51；MS(m/z)：320(M+H)+。
实施例26(194)
N-[3-(3-{[5-(苄氧基)戊基]氧基}苯基)丙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.51；MS(m/z)：400(M+H)+。
实施例26(195)
N-(3-{3-[4-(苄氧基)丁氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.45；MS(m/z)：386(M+H)+。
实施例26(196)
N-(3-{3-[(3-苯氧基苄基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.55；MS(m/z)：406(M+H)+。
实施例26(197)
N-{3-[3-(2-环己基乙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.60；MS(m/z)：334(M+H)+。
实施例26(198)
N-[3-(3-丁氧基苯基)丙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.29；MS(m/z)：280(M+H)+。
实施例26(199)
N-{3-[3-(环戊基甲氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.42；MS(m/z)：306(M+H)+。
实施例26(200)
N-{3-[3-(苄氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.29；MS(m/z)：314(M+H)+。
实施例26(201)
N-{3-[3-(2-苯基乙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.38；MS(m/z)：328(M+H)+。
实施例26(202)
N-[3-(3-异丁氧基苯基)丙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.29；MS(m/z)：280(M+H)+。
实施例26(203)
N-(3-{3-[(4-甲基戊基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.49；MS(m/z)：308(M+H)+。
实施例26(204)
N-{3-[3-(3，3-二甲基丁氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.45；MS(m/z)：308(M+H)+。
实施例26(205)
N-(3-{3-[(2-丙基戊基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.69；MS(m/z)：336(M+H)+。
实施例26(206)
N-{3-[3-(3-环己基丙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.71；MS(m/z)：348(M+H)+。
实施例26(207)
N-{3-[3-(戊氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.42；MS(m/z)：294(M+H)+。
实施例26(208)
N-{3-[3-(己氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.51；MS(m/z)：308(M+H)+。
实施例26(209)
N-{3-[3-(庚氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.60；MS(m/z)：322(M+H)+。
实施例26(210)
N-{3-[3-(辛氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.71；MS(m/z)：336(M+H)+。
实施例26(211)
N-(3-{3-[(4-氯苄基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.42；MS(m/z)：350，348(M+H)+。
实施例26(212)
N-(3-{3-[2-(4-叔丁基苯基)乙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.67；MS(m/z)：384(M+H)+。
实施例26(213)
N-(3-{3-[2-(2-萘基)乙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.53；MS(m/z)：378(M+H)+。
实施例26(214)
N-(3-{3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.45；MS(m/z)：342(M+H)+。
实施例26(215)
N-{3-[3-(壬氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.84；MS(m/z)：350(M+H)+。
实施例26(216)
N-(3-{3-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.45；MS(m/z)：342(M+H)+。
实施例26(217)
N-{3-[3-(癸氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.93；MS(m/z)：364(M+H)+。
实施例26(218)
N-(3-{3-[2-(2-甲基苯基)乙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.44；MS(m/z)：342(M+H)+。
实施例26(219)
N-(3-{4-[3-(4-氟苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.49；MS(m/z)：360(M+H)+。
实施例26(220)
N-(3-{4-[3-(4-溴苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.60；MS(m/z)：422，420(M+H)+。
实施例26(221)
N-[3-(4-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙氧基}苯基)丙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.62；MS(m/z)：410(M+H)+。
实施例26(222)
N-(3-{4-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.55；MS(m/z)：356(M+H)+。
实施例26(223)
N-(3-{4-[3-(2-氯苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.55；MS(m/z)：378，376(M+H)+。
实施例26(224)
N-(3-{4-[3-(2，6-二氯苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.64；MS(m/z)：412，410(M+H)+。
实施例26(225)
N-(3-{4-[3-(4-氯苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.58；MS(m/z)：378，376(M+H)+。
实施例26(226)
N-(3-{4-[3-(2-甲基苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.49；MS(m/z)：356(M+H)+。
实施例26(227)
N-(3-{4-[3-(3-氯苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.56；MS(m/z)：378，376(M+H)+。
实施例26(228)
N-(3-{4-[3-(4-甲氧基苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.44；MS(m/z)：372(M+H)+。
实施例26(229)
N-(3-{4-[3-(2-溴苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.58；MS(m/z)：422，420(M+H)+。
实施例26(230)
N-(3-{4-[3-(3-硝基苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.44；MS(m/z)：387(M+H)+。
实施例26(231)
N-(3-{4-[3-(3-氟苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.49；MS(m/z)：360(M+H)+。
实施例26(232)
N-(3-{4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.34；MS(m/z)：402(M+H)+。
实施例26(233)
N-(3-{4-[3-(3-苯氧基苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.71；MS(m/z)：434(M+H)+。
实施例26(234)
N-(3-{4-[3-(3，4-二氟苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.53；MS(m/z)：378(M+H)+。
实施例26(235)
N-(3-{4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.31；MS(m/z)：432(M+H)+。
实施例26(236)
N-[3-(4-{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙氧基}苯基)丙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.64；MS(m/z)：426(M+H)+。
实施例26(237)
N-[3-(4-{3-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丙氧基}苯基)丙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.69；MS(m/z)：478(M+H)+。
实施例26(238)
N-(3-{4-[3-(3-溴苯基)丙氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.60；MS(m/z)：422，420(M+H)+。
实施例26(239)
N-[3-(4-{3-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙氧基}苯基)丙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.75；MS(m/z)：478(M+H)+。
实施例26(240)
N-[3-(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]丙氧基}苯基)丙基]-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.60；MS(m/z)：410(M+H)+。
实施例26(241)
N-{3-[4-(3-苯基丁氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.53；MS(m/z)：356(M+H)+。
实施例26(242)
N-{3-[4-(二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基甲氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.44；MS(m/z)：340(M+H)+。
实施例26(243)
N-{3-[4-(2-甲基-3-苯基丙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.55；MS(m/z)：356(M+H)+。
实施例26(244)
N-{3-[4-(3，3-二苯基丙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
HPLC保留时间(分钟)：3.62；MS(m/z)：418(M+H)+。
实施例27
N-{3-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸盐酸盐：
Figure A20048003202201341
步骤A：
0℃下，向氯三苯甲基树脂(Argonaut Technology制造；Cat No.800380)(1.00mmol/g，1.0g，1.0mmol)于二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中，滴加实施例24中制备的化合物(323mg)于N，N-二异丙基乙基胺(0.70mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶剂中的溶液。待用二氯甲烷(2mL)洗涤之后，将该混合物在室温下摇动5小时。然后，通过过滤收起树脂，并依次用混合溶剂(二氯甲烷∶甲醇∶二异丙基乙基胺＝51∶6∶3)洗涤3次，用二氯甲烷洗涤3次，用N，N-二甲基甲酰胺洗涤2次，及用二氯甲烷洗涤2次，并干燥，得到酚树脂(1.195g)。
步骤B：
室温下，向该酚树脂(100mg)中加入4-苯基丁-1-醇(0.42mmol)，接着加入干燥的四氢呋喃(0.4mL)和二氯甲烷(0.4mL)。室温下，向其中滴加三正丁基膦(0.42mmol)，并进一步加入1，1′-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)(0.42mmol)。将该混合物在室温下摇动5小时。通过过滤收起树脂，用混合溶剂(二氯甲烷∶四氢呋喃＝1∶1)洗涤4次，用二氯甲烷洗涤2次，然后干燥，得到苯基醚树脂(约100mg)。
步骤C：
室温下，向该苯基醚树脂(约100mg)中加入乙酸(0.2mL)、三氟乙醇(0.2mL)和二氯甲烷(0.6mL)，并将该混合物在室温下摇动3小时。通过过滤收起树脂，并用混合溶剂(乙酸∶三氟乙醇∶二氯甲烷＝1∶1∶3)洗涤2次，用二氯甲烷洗涤4次。浓缩滤液，剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1至乙酸乙酯)，由此得到N-(叔丁氧基羰基)-N-{3-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸(2mg；Boc化合物)。
步骤D：
室温下，向该Boc化合物中加入4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液(1mL)，接着搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物(2mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.76(m，4H)，1.96(m，2H)，2.68(m，6H)，3.01(m，2H)，3.24(t，2H)，3.94(m，2H)，6.83(d，2H)，7.17(m，7H)。
实施例27(1)-27(9)
类似地进行实施例27的方法，不同之处是用相应的化合物代替4-苯基丁-1-醇，由此得到下列化合物。对于实施例27(9)的化合物，省略步骤D，
实施例27(1)
N-(3-{4-[(6-苯基己基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸盐酸盐：
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.42(m，4H)，1.64(m，2H)，1.74(m，2H)，1.96(m，2H)，2.66(m，6H)，3.01(m，2H)，3.24(t，2H)，3.91(t，2H)，6.83(d，2H)，7.13(m，5H)，7.22(m，2H)。
实施例27(2)
N-(3-{4-[(7-苯基庚基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸盐酸盐：
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.38(m，6H)，1.62(m，2H)，1.72(m，2H)，1.96(m，2H)，2.66(m，6H)，3.01(m，2H)，3.23(t，2H)，3.92(t，2H)，6.83(d，2H)，7.12(m，5H)，7.23(m，2H)。
实施例27(3)
N-[3-(4-丁氧基苯基)丙基]-β-丙氨酸盐酸盐：
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ0.97(t，3H)，1.47(m，2H)，1.73(m，2H)，1.96(m，2H)，2.67(m，4H)，3.01(m，2H)，3.23(t，2H)，3.93(t，2H)，6.84(d，2H)，7.12(d，2H)。
实施例27(4)
N-{3-[4-(戊氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸盐酸盐：
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ0.94(t，3H)，1.41(m，4H)，1.72(m，2H)，1.96(m，2H)，2.65(t，2H)，2.71(t，2H)，3.01(m，2H)，3.24(t，2H)，3.92(t，2H)，6.84(d，2H)，7.12(d，2H)。
实施例27(5)
N-{3-[4-(己氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸盐酸盐：
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ0.91(m，3H)，1.35(m，4H)，1.48(m，2H)，1.74(m，2H)，1.96(m，2H)，2.65(t，2H)，2.71(t，2H)，3.01(m，2H)，3.24(t，2H)，3.93(t，2H)，6.84(d，2H)，7.12(d，2H)。
实施例27(6)
N-{3-[4-(庚氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸盐酸盐：
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ0.90(m，3H)，1.32(m，8H)，1.72(m，2H)，1.96(m，2H)，2.65(t，2H)，2.70(t，2H)，3.01(m，2H)，3.23(t，2H)，3.92(t，2H)，6.84(d，2H)，7.12(d，2H)。
实施例27(7)：N-{3-[4-(辛氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸盐酸盐：
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ0.90(m，3H)，1.31(m，10H)，1.74(m，2H)，1.96(m，2H)，2.65(t，2H)，2.71(t，2H)，3.01(m，2H)，3.24(t，2H)，3.92(t，2H)，6.84(d，2H)，7.12(d，2H)。
实施例27(8)
N-{3-[4-(壬氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸盐酸盐：
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ0.89(m，3H)，1.29(m，12H)，1.73(m，2H)，1.96(m，2H)，2.65(t，2H)，2.71(t，2H)，3.01(m，2H)，3.24(t，2H)，3.92(t，2H)，6.84(d，2H)，7.12(d，2H)。
实施例27(9)
N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-{4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}丙基)-β-丙氨酸：
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.45(s，9H)，1.67(m，8H)，2.53(t，2H)，2.64(m，4H)，3.23(t，2H)，3.47(t，2H)，3.92(t，2H)，6.81(d，2H)，7.07(d，2H)，7.18(m，2H)，7.27(m，3H)。
实施例28
N-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}-N-(3-苯基丙基)-β-丙氨酸三氟乙酸盐：
Figure A20048003202201381
向N-{3-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸叔丁酯(8.0mg)于二氯乙烷(0.2mL)中的溶液中，加入3-苯基丙醛(0.008mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(21mg)，并将该混合物在室温下摇动17小时。然后，将反应混合物通过加入甲醇(1.0mL)进行稀释。待加入镧甲苯磺酸树脂(lanthanum toluenesulfonicacid resin)(MIMOTOPE制造；Cat No.MIL1025)(2pins，0.3mmol)，令该混合物静置1小时。然后，将树脂从反应混合物中取出，用二氯甲烷和甲醇洗涤，然后在5％的三乙胺-甲醇溶液(1.0mL×2)中浸渍30分钟。回收所得溶液，合并然后浓缩。向剩余物中加入三氟乙酸(1.0mL)和二氯甲烷(1.0mL)，接着在室温下搅拌16小时并浓缩，由此得到标题化合物(10mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf 0.81(乙酸乙酯∶乙酸∶水＝3∶1∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.83-2.00(m，4H)，1.99-2.13(m，2H)，2.57-2.69(m，4H)，2.70-2.84(m，4H)，3.04-3.20(m，4H)，3.40(t，2H)，3.91(t，2H)，6.83(d，1H)，7.11(d，2H)，7.14-7.33(m，10H)。
实施例29
3-({(2E)-3-[4-(3-苯基丙基)苯基]-2-丁烯基}氨基)丙酸盐酸盐：
向β-丙氨酸(433mg)于甲醇(30ml)中的悬浮液中加入氢氧化钠(204mg)。然后，在0℃下向该混合物中加入三甲氧基甲烷(532μl)。进一步加入(2E)-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丁-2-烯醛(1.43g)于甲醇(30ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃下向该混合物中加入硼氢化钠(221mg)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入2N的盐酸(5.5ml)之后，将反应混合物浓缩。向所得剩余物中加入氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶10∶1的混合溶剂，接着进行过滤。向如此得到的沉淀物中加水，并将该混合物离心分离，得到沉淀物。将所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)。0℃下，向该纯净产物于二噁烷(100ml)和水(15ml)中的悬浮液中，加入4mol/l的氯化氢-二噁烷溶液(0.9ml)。将反应混合物浓缩，剩余物用二乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(1.16g)，其具有下列物理性质。
熔点：181-186℃；
TLC：Rf0.19(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.39(d，J＝9.00Hz，2H)，7.11-7.28(m，5H)，6.88(d，J＝9.00Hz，2H)，5.77(tq，J＝7.50，1.50Hz，1H)，3.96(t，J＝6.50Hz，2H)，3.88(d，J＝7.50Hz，2H)，3.30-3.34(m，2H)，2.74-2.83(m，4H)，2.15(d，J＝1.50Hz，3H)，2.00-2.11(m，2H)。
实施例29(1)至29(4)
类似地进行实施例29的方法，不同之处是用相应的醛化合物代替(2E)-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丁-2-烯醛和相应的胺化合物，由此得到下面所示的本发明的化合物。对于实施例29(4)的化合物，省略向盐酸盐的转化。
实施例29(1)
3-({(2E)-3-[4-(3-环己基丙氧基)-2-甲基苯基]-2-丙烯基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ0.84-1.01(m，2H)1.13-1.40(m，6H)1.61-1.83(m，7H)2.34(s，3H)2.77(t，J＝6.50Hz，2H)3.22-3.29(m，2H)3.82(d，J＝7.00Hz，2H)3.93(t，J＝6.50Hz，2H)5.95-6.09(m，1H)6.68-6.76(m，2H)7.06(d，J＝15.50Hz，1H)7.43(d，J＝9.50Hz，1H)。
实施例29(2)
3-({[1-甲基-6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}氨基)丙酸盐酸盐：
熔点：162.5-163.3℃；
TLC：Rf0.16(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.09-7.33(m，6H)，6.66-6.80(m，2H)，3.95-4.01(m，2H)，3.93(s，2H)，3.25-3.34(m，2H)，2.71-2.83(m，4H)，2.61-2.71(m，2H)，2.26-2.38(m，2H)，2.15(s，3H)，1.72-1.83(m，4H)。
实施例29(3)
1-{[1-甲基-6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.14(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.03-7.39(m，6H)，6.64-6.82(m，2H)，4.20-4.48(m，2H)，4.16(s，2H)，3.92-4.06(m，2H)，3.57-3.82(m，1H)，3.24-3.36(m，2H)，2.61-2.79(m，4H)，2.17-2.29(m，5H)，1.72-1.83(m，4H)；
熔点：121-122℃。
实施例29(4)
N-{[1-(5-苯基戊基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-β-丙氨酸：
TLC：Rf0.23(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.66(d，J＝1.50Hz，1H)，7.46(d，J＝8.50Hz，1H)，7.16-7.26(m，4H)，7.06-7.14(m，3H)，6.46(d，J＝3.00Hz，1H)，4.25(s，2H)，4.18(t，J＝7.00Hz，2H)，3.15(t，J＝6.50Hz，2H)，2.53(t，J＝7.50Hz，2H)，2.48(t，J＝6.50Hz，2H)，1.78-1.90(m，2H)，1.54-1.66(m，2H)，1.23-1.36(m，2H)。
实施例30
3-[4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙酸三氟乙酸盐：
Figure A20048003202201401
依次按照实施例4和实施例16的方法进行，不同之处是用4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基-1，2，3，6-四氢吡啶代替4-(3-氨基丙基)苯酚，由此得到具有下列物理性质的标题化合物。
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝8∶2∶0.4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.40(d，J＝8.97Hz，2H)，7.10-7.30(m，5H)，6.90(d，J＝8.97Hz，2H)，5.92-6.09(m，1H)，3.96(t，J＝6.22Hz，2H)，3.89-4.00(m，2H)，3.52(t，J＝7.04Hz，2H)，3.47-3.68(m，2H)，2.88(t，J＝7.04Hz，2H)，2.83-2.92(m，2H)，2.79(t，J＝7.80Hz，2H)，1.97-2.14(m，2H)。
实施例31-01至31-94
类似地进行实施例29的方法，不同之处是用相应的胺化合物代替β-丙氨酸，用相应的醛化合物代替(2E)-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丁-2-烯醛，由此得到具有下列物理性质的标题化合物。
实施例31-01
3-({(2E)-3-[3-甲基-4-(3-苯基丙氧基)苯基]-2-丙烯基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.15(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ2.05-2.13(m，2H)，2.23(s，3H)，2.73-2.86(m，4H)，3.24-3.29(m，2H)，3.79(d，J＝7.50Hz，2H)，3.97(t，J＝6.00Hz，2H)，6.03-6.14(m，1H)，6.72-6.83(m，2H)，7.11-7.29(m，7H)。
实施例31-02
3-({(2E)-3-[3-甲基-4-(4-苯基丁氧基)苯基]-2-丙烯基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.16(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.78-1.86(m，4H)，2.19(s，3H)，2.64-2.79(m，4H)，3.23-3.28(m，2H)，3.78(d，J＝7.00Hz，2H)，3.96-4.03(m，2H)，6.03-6.14(m，1H)，6.76(d，J＝15.50Hz，1H)，6.83(d，J＝8.00Hz，1H)，7.09-7.28(m，7H)。
实施例31-03
3-[((2E)-3-{3-甲基-4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-2-丙烯基)氨基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.48-1.58(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.77-1.87(m，2H)，2.15(s，3H)，2.64(t，J＝7.50Hz，2H)，2.75(t，J＝6.50Hz，2H)，3.19-3.28(m，2H)，3.78(d，J＝7.50Hz，2H)，3.97(t，J＝6.00Hz，2H)，6.02-6.14(m，1H)，6.76(d，J＝16.00Hz，1H)，6.83(d，J＝8.00Hz，1H)，7.08-7.27(m，7H)。
实施例31-04
3-({(2E)-3-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]-2-丁烯基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.76-1.82(m，4H)，2.14(d，J＝1.50Hz，3H)，2.64-2.71(m，2H)，2.76(t，J＝6.50Hz，2H)，3.30-3.35(m，2H)，3.87(d，J＝7.50Hz，2H)，3.96-4.01(m，2H)，5.75(tq，J＝7.50，1.50Hz，1H)，6.88(d，J＝9.00Hz，2H)，7.09-7.28(m，5H)，7.38(d，J＝9.00Hz，2H)。
实施例31-05
3-[((2E)-3-{4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-2-丁烯基)氨基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.45-1.56(m，2H)，1.63-1.74(m，2H)，1.74-1.85(m，2H)，2.15(d，J＝1.50Hz，3H)，2.63(t，J＝7.50Hz，2H)，2.76(t，J＝6.50Hz，2H)，3.31-3.37(m，2H)，3.87(d，J＝7.50Hz，2H)，3.96(t，J＝6.50Hz，2H)，5.75(tq，J＝7.50，1.50Hz，1H)，6.87(d，J＝9.00Hz，2H)，7.10-7.26(m，5H)，7.38(d，J＝9.00Hz，2H)。
实施例31-06
3-({[6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}氨基)丙酸盐酸盐：
Figure A20048003202201421
TLC：Rf0.19(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.75-1.82(m，4H)2.34(t，J＝8.00Hz，2H)2.63-2.71(m，2H)2.77(t，J＝6.50Hz，2H)2.85(t，J＝8.00Hz，2H)3.23-3.28(m，2H)3.79(s，2H)3.97(t，J＝6.00Hz，2H)6.62(s，1H)6.68-6.73(m，2H)7.00(d，J＝7.50Hz，1H)7.11-7.28(m，5H)。
实施例31-07
3-({[6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}氨基)丁酸盐酸盐：
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.42(d，J＝7.00Hz，3H)1.75-1.81(m，4H)2.29-2.44(m，2H)2.64-2.71(m，2H)2.73-2.78(m，2H)2.86(t，J＝8.00Hz，2H)3.61-3.72(m，1H)3.82(s，2H)3.97(t，J＝6.00Hz，2H)6.64(s，1H)6.68-6.73(m，2H)7.00(d，J＝7.50Hz，1H)7.11-7.28(m，5H)。
实施例31-08
2-甲基-3-({[6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.30(d，J＝7.00Hz，3H)1.73-1.82(m，4H)2.33(t，J＝7.50Hz，2H)2.63-2.71(m，2H)2.81-2.95(m，3H)3.06(dd，J＝13.00，4.50Hz，1H)3.21-3.29(m，1H)3.79(s，2H)3.97(t，J＝6.00Hz，2H)6.62(s，1H)6.68-6.74(m，2H)7.01(d，J＝8.00Hz，1H)7.10-7.28(m，5H)。
实施例31-09
2-氟-3-({[6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.16(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.74-1.82(m，4H)2.35(t，J＝8.00Hz，2H)2.64-2.71(m，2H)2.86(t，J＝8.00Hz，2H)3.47-3.72(m，2H)3.85(s，2H)3.97(t，J＝6.00Hz，2H)5.36(ddd，J＝48.50，8.00，3.50Hz，1H)6.64(s，1H)6.67-6.76(m，2H)7.01(d，J＝8.00Hz，1H)7.10-7.30(m，5H)。
实施例31-10
3-({(2E)-3-[2-甲基-4-(4-苯基丁氧基)苯基]-2-丙烯基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.72-1.83(m，4H)2.34(s，3H)2.64-2.71(m，2H)2.77(t，J＝6.50Hz，2H)3.23-3.29(m，2H)3.82(d，J＝7.00Hz，2H)3.96(t，J＝6.00Hz，2H)5.96-6.08(m，1H)6.70-6.75(m，2H)7.06(d，J＝15.50Hz，1H)7.09-7.28(m，5H)7.42(d，J＝9.50Hz，1H)。
实施例31-11
3-({(2E)-3-[4-(4-环己基丁氧基)-2-甲基苯基]-2-丙烯基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.23(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ0.81-1.00(m，2H)1.13-1.35(m，6H)1，41-1.54(m，2H)1.62-1.80(m，7H)2.34(s，3H)2.77(t，J＝6.50Hz，2H)3.24-3.29(m，2H)3.82(d，J＝7.50Hz，2H)3.95(t，J＝6.50Hz，2H)5.95-6.10(m，1H)6.70-6.76(m，2H)7.06(d，J＝15.50Hz，1H)7.43(d，J＝9.00Hz，1H)。
实施例31-12
3-({(2E)-3-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]-2-丙烯基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.39(d，J＝8.79Hz，2H)7.09-7.30(m，5H)6.89(d，J＝8.79Hz，2H)6.80(d，J＝16.11Hz，1H)6.10(dt，J＝16.11，7.32Hz，1H)3.92-4.04(m，2H)3.79(dd，J＝7.32，1.01Hz，2H)3.24-3.29(m，2H)2.75(t，J＝6.59Hz，2H)2.60-2.71(m，2H)1.71-1.86(m，4H)。
实施例31-13
3-[((2E)-3-{4-[3-(4-氯苯基)丙氧基]苯基}-2-丙烯基)氨基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.40(d，J＝8.79Hz，2H)7.25(d，J＝8.60Hz，2H)7.19(d，J＝8.60Hz，2H)6.89(d，J＝8.79Hz，2H)6.81(d，J＝15.74Hz，1H)6.11(dt，J＝15.74，7.14Hz，1H)3.96(t，J＝6.13Hz，2H)3.79(d，J＝7.14Hz，2H)3.20-3.29(m，2H)2.69-2.84(m，4H)1.98-2.11(m，2H)。
实施例31-14
3-[((2E)-3-{4-[(4-甲基戊基)氧基]苯基}-2-丙烯基)氨基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.40(d，J＝8.79Hz，2H)6.89(d，J＝8.79Hz，2H)6.81(d，J＝15.74Hz，1H)6.11(dt，J＝15.74，7.32Hz，1H)3.96(t，J＝6.50Hz，2H)3.80(d，J＝7.32Hz，2H)3.22-3.29(m，2H)2.75(t，J＝6.59Hz，2H)1.70-1.84(m，2H)1.51-1.68(m，1H)1.28-1.43(m，2H)0.93(d，J＝6.59Hz，6H)。
实施例31-15
3-[((2E)-3-{2-氯-4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-2-丙烯基)氨基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.59(d，J＝8.79Hz，1H)7.08-7.28(m，6H)6.95(d，J＝2.56Hz，1H)6.87(dd，J＝8.79，2.56Hz，1H)6.18(dt，J＝15.70，7.16Hz，1H)3.97(t，J＝6.41Hz，2H)3.85(dd，J＝7.16，1.01Hz，2H)3.25-3.34(m，2H)2.77(t，J＝6.59Hz，2H)2.63(t，J＝7.69Hz，2H)1.74-1.87(m，2H)1.61-1.74(m，2H)1.41-1.57(m，2H)。
实施例31-16
3-({(2E)-3-[2-氯-4-(4-苯基丁氧基)苯基]-2-丙烯基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.58(d，J＝8.79Hz，1H)7.08-7.31(m，6H)6.96(d，J＝2.56Hz，1H)6.88(dd，J＝8.79，2.56Hz，1H)6.18(dt，J＝15.84，7.19Hz，1H)3.93-4.04(m，2H)3.85(dd，J＝7.19，1.10Hz，2H)3.25-3.33(m，2H)2.77(t，J＝6.59Hz，2H)2.62-2.72(m，2H)1.74-1.84(m，4H)。
实施例31-17
3-[((2E)-3-{2-氯-4-[3-(4-氯苯基)丙氧基]苯基}-2-丙烯基)氨基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.59(d，J＝8.79Hz，1H)7.12-7.31(m，5H)6.96(d，J＝2.56Hz，1H)6.88(dd，J＝8.79，2.56Hz，1H)6.18(dt，J＝15.74，7.32Hz，1H)3.97(t，J＝6.22Hz，2H)3.85(dd，J＝7.32，1.10Hz，2H)3.26-3.34(m，2H)2.71-2.84(m，4H)1.96-2.14(m，2H)；
熔点：119-124℃。
实施例31-18
3-({[6-(3-苯基丙氧基)-2-萘基]甲基}氨基)丙酸：
TLC：Rf0.13(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CDCl3+CD3OD＝5∶1)：δ2.19(m，2H)2.47(t，J＝6.00Hz，2H)2.87(m，2H)3.10(t，J＝6.00Hz，2H)4.10(t，J＝6.50Hz，2H)4.22(s，2H)7.12(d，J＝2.00Hz，1H)7.26(m，6H)7.43(dd，J＝8.50，2.00Hz，1H)7.79(m，3H)。
实施例31-19
3-[((2E)-3-{4-[(4-叔丁基苄基)氧基]-2-氯苯基}-2-丙烯基)氨基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.40(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.61(d，J＝8.78Hz，1H)7.41(d，J＝8.70Hz，2H)7.34(d，J＝8.70Hz，2H)7.17(d，J＝15.92Hz，1H)7.05(d，J＝2.56Hz，1H)6.96(dd，J＝8.78，2.56Hz，1H)6.21(dt，J＝15.92，7.25Hz，1H)5.06(s，2H)3.86(dd，J＝7.25，0.82Hz，2H)3.25-3.35(m，2H)2.78(t，J＝6.68Hz，2H)1.31(s，9H)。
实施例31-20
3-({(2E)-3-[4-(1，1′-联苯-4-基甲氧基)-2-氯苯基]-2-丙烯基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.41(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.57-7.67(m，5H)7.50(d，J＝8.40Hz，2H)7.39-7.46(m，2H)7.29-7.37(m，1H)7.19(d，J＝15.73Hz，1H)7.10(d，J＝2.38Hz，1H)7.00(dd，J＝8.78，2.38Hz，1H)6.19(dt，J＝15.73，7.25Hz，1H)5.16(s，2H)3.85(dd，J＝7.25，1.10Hz，2H)3.26-3.36(m，2H)2.76(t，J＝6.59Hz，2H)。
实施例31-21
3-[((2E)-3-{2-氯-4-[3-(2-氟苯基)丙氧基]苯基}-2-丙烯基)氨基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.39(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.61(d，J＝8.78Hz，1H)7.12-7.30(m，3H)6.96-7.13(m，2H)6.95(d，J＝2.38Hz，1H)6.88(dd，J＝8.60，2.38Hz，1H)6.21(dt，J＝15.74，7.32Hz，1H)3.99(t，J＝6.13Hz，2H)3.86(dd，J＝7.32，1.10Hz，2H)3.27-3.36(m，2H)2.75-2.88(m，4H)2.00-2.13(m，2H)。
实施例31-22
1-{[6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.11(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ1.75-1.80(m，4H)，2.27(t，J＝8.00Hz，2H)，2.63-2.71(m，2H)，2.82(t，J＝8.00Hz，2H)，3.64-3.78(m，1H)，3.93-4.01(m，4H)，4.16-4.46(m，4H)，6.62(s，1H)，6.68-6.72(m，2H)，7.03(d，J＝9.00Hz，1H)，7.10-7.27(m，5H)；
熔点：152-155℃。
实施例31-23
3-({(2E)-3-[2-甲氧基-4-(3-苯基丙氧基)苯基]-2-丙烯基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.27(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11-7.30(m，5H)，7.03(d，J＝16.1Hz，1H)，6.35-6.62(m，2H)，6.05-6.26(m，1H)，3.89-4.06(m，2H)，3.64-3.89(m，5H)，3.15-3.37(m，2H)，2.65-2.89(m，4H)，1.94-2.16(m，2H)。
实施例31-24
3-({(2E)-3-[2-甲氧基-4-(4-苯基丁氧基)苯基]-2-丙烯基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.28(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.36(d，J＝8.23Hz，2H)7.09-7.30(m，5H)7.02(d，J＝16.28Hz，1H)3.88-4.07(m，2H)3.62-3.88(m，5H)3.16-3.40(m，2H)2.46-2.85(m，4H)1.71-1.87(m，4H)。
实施例31-25
3-[((2E)-3-{2-甲氧基-4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-2-丙烯基)氨基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.30(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09-7.29(m，5H)，7.02(d，J＝15.9Hz，1H)，6.41-6.58(m，2H)，6.04-6.30(m，1H)，3.98(t，J＝6.4Hz，2H)，3.67-3.89(m，5H)，3.05-3.43(m，2H)，2.74(t，J＝6.6Hz，2H)，2.54-2.71(m，2H)，1.76-1.88(m，2H)，1.60-1.76(m，2H)，1.42-1.59(m，2H)。
实施例31-26
3-{[(6-{3-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙氧基}-2-萘基)甲基]氨基}丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.16(氯仿∶甲醇∶乙酸＝9∶1∶0.5)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.73-7.97(m，6H)7.52(dd，J＝8.32，1.56Hz，1H)7.25(d，J＝2.47Hz，1H)7.19(dd，J＝8.87，2.47Hz，1H)4.37(s，2H)4.14(t，J＝5.95Hz，2H)3.28-3.37(m，2H)3.01-3.13(m，2H)2.71-2.86(m，2H)2.15-2.31(m，2H)。
实施例31-27
3-[({6-[3-(2-氯苯基)丙氧基]-2-萘基}甲基)氨基]丙酸乙酸盐：
TLC：Rf0.17(氯仿∶甲醇∶乙酸＝9∶1∶0.5)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.89(s，1H)7.82(d，J＝8.42Hz，1H)7.80(d，J＝8.42Hz，1H)7.49(dd，J＝8.60，1.65Hz，1H)7.33-7.39(m，1H)7.27-7.33(m，1H)7.11-7.26(m，4H)4.31(s，2H)4.12(t，J＝6.13Hz，2H)3.20(t，J＝6.22Hz，2H)2.92-3.04(m，2H)2.52(t，J＝6.22Hz，2H)2.08-2.24(m，2H)1.95(s，3H)。
实施例31-28
3-[({6-[3-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-2-萘基}甲基)氨基]丙酸乙酸盐：
TLC：Rf0.17(氯仿∶甲醇∶乙酸＝9∶1∶0.5)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.89(s，1H)7.83(d，J＝8.50Hz，1H)7.80(d，J＝8.50Hz，1H)7.50(dd，J＝8.42，1.46Hz，1H)7.35(d，J＝8.50Hz，2H)7.25(d，J＝2.38Hz，1H)7.14-7.21(m，2H)4.32(s，2H)4.19(t，J＝6.04Hz，2H)3.15-3.25(m，4H)2.49-2.57(m，2H)2.08-2.20(m，2H)1.93(s，3H)。
实施例31-29
3-({(2Z)-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]-2-丁烯基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.10-7.29(m，7H)，6.94(d，J＝9.00Hz，2H)，5.55(tq，J＝7.00，1.50Hz，1H)，3.97(t，J＝6.00Hz，2H)，3.63(dd，J＝7.00，1.00Hz，2H)，3.12(t，J＝6.50Hz，2H)，2.80(t，J＝7.50Hz，2H)，2.62(t，J＝6.50Hz，2H)，2.12-2.15(m，3H)，2.02-2.11(m，2H)。
实施例31-30
3-[((2E)-3-{2-氯-4-[(4-丙基苄基)氧基]苯基}-2-丙烯基)氨基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.25(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.14-7.23(m，3H)，7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.18(dt，J＝9.0，8.8Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.85(dd，J＝7.3，0.9Hz，2H)，3.26-3.34(m，2H)，2.76(t，J＝6.6Hz，2H)，2.55-2.63(m，2H)，1.56-1.71(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例31-31
3-[((2E)-3-{2-氯-4-[(4-戊基苄基)氧基]苯基}-2-丙烯基)氨基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.22(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.60(d，J＝8.78Hz，1H)7.32(d，J＝8.23Hz，2H)7.12-7.23(m，3H)7.06(d，J＝2.56Hz，1H)6.96(dd，J＝8.60，2.56Hz，1H)6.09-6.31(m，1H)5.06(s，2H)3.85(dd，J＝7.23，1.01Hz，2H)3.22-3.39(m，2H)2.76(t，J＝6.59Hz，2H)2.61(t，J＝8.10Hz，2H)1.54-1.68(m，2H)1.25-1.42(m，4H)0.89(t，J＝6.90Hz，3H)。
实施例31-32
3-[((2E)-3-{2-氯-4-[(4-己基苄基)氧基]苯基}-2-丙烯基)氨基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.25(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11-7.25(m，3H)，7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.06-6.30(m，1H)，5.06(s，2H)，3.85(dd，J＝7.2，1.0Hz，2H)，3.19-3.40(m，2H)，2.76(t，J＝6.3Hz，2H)，2.54-2.66(m，2H)，1.50-1.69(m，2H)，1.26-1.38(m，6H)，0.83-0.93(m，3H)。
实施例31-33
3-[((2E)-3-{2-氯-4-[(4-环己基苄基)氧基]苯基}-2-丙烯基)氨基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.22(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13-7.25(m，3H)，7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.04-6.30(m，1H)，5.06(s，2H)，3.84(d，J＝6.6Hz，2H)，2.70-2.79(m，2H)，2.42-2.58(m，2H)，1.69-1.89(m，5H)，1.20-1.52(m，6H)。
实施例31-34
3-[((2E)-3-{2-氯-4-[(4-异丁基苄基)氧基]苯基}-2-丙烯基)氨基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.24(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，7.12-7.25(m，3H)，7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.18(dt，J＝15.6，7.2Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.85(dd，J＝7.2，1.2Hz，2H)，3.25-3.35(m，2H)，2.75(t，J＝6.5Hz，2H)，2.48(d，J＝7.3Hz，2H)，1.76-1.95(m，1H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例31-35
3-[((2E)-3-{4-[2-(1，1′-联苯-4-基)乙氧基]-2-氯苯基}-2-丙烯基)氨基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.25(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.48-7.68(m，5H)7.24-7.47(m，4H)7.18(d，J＝15.92Hz，1H)6.99(d，J＝2.56Hz，1H)6.91(dd，J＝8.69，2.56Hz，1H)6.05-6.28(m，1H)4.25(t，J＝6.68Hz，2H)3.85(dd，J＝7.32，1.10Hz，2H)3.20-3.39(m，2H)3.11(t，J＝6.68Hz，2H)2.76(t，J＝6.68Hz，2H)。
实施例31-36
3-[((2E)-3-{4-[(4-丁基苄基)氧基]-2-氯苯基}-2-丙烯基)氨基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.20(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11-7.24(m，3H)，7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.18(dt，J＝15.9，7.1Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.85(dd，J＝7.1，1.1Hz，2H)，3.24-3.38(m，2H)，2.76(t，J＝6.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H)，1.50-1.68(m，2H)，1.25-1.43(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例31-37
3-{[(2E)-3-(2-氯-4-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙氧基}苯基)-2-丙烯基]氨基}丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.19(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.49-7.67(m，3H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝15.7Hz，1H)，6.97(d，J＝2.6Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.07-6.29(m，1H)，4.00(t，J＝6.1Hz，2H)，3.85(d，J＝7.2Hz，2H)，3.17-3.41(m，2H)，2.89(dd，J＝8.1，7.3Hz，2H)，2.68-2.82(m，2H)，2.01-2.19(m，2H)。
实施例31-38
3-({[1-甲基-6-(3-苯基丙氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.50Hz，1H)，7.11-7.28(m，5H)，6.71-6.79(m，2H)，3.92-3.99(m，4H)，3.27-3.33(m，2H)，2.73-2.82(m，6H)，2.33(t，J＝7.00Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.01-2.11(m，2H)。
实施例31-39
1-{[1-甲基-6-(3-苯基丙氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.50Hz，1H)，7.11-7.28(m，5H)，6.76(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.72(d，J＝2.50Hz，1H)，4.20-4.45(m，4H)，4.16(s，2H)，3.96(t，J＝6.50Hz，2H)，3.67-3.78(m，1H)，2.69-2.83(m，4H)，2.20-2.29(m，5H)，2.01-2.11(m，2H)。
实施例31-40
3-({[6-(4-苯基丁氧基)-1H-茚-2-基]甲基}氨基)丙酸：
TLC：Rf 0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.04-7.33(m，7H)，6.92-6.97(m，1H)，6.74-6.84(m，1H)，4.03-4.10(m，2H)，3.96-4.02(m，2H)，3.44-3.52(m，2H)，3.14-3.21(m，2H)，2.63-2.72(m，2H)，2.46-2.54(m，2H)，1.75-1.83(m，4H)。
实施例31-41
3-({(2E)-2-甲基-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]-2-丙烯基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.12-7.29(m，7H)，6.91(d，J＝8.50Hz，2H)，6.65-6.68(m，1H)，3.97(t，J＝6.00Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.25-3.30(m，2H)，2.75-2.85(m，4H)，2.01-2.12(m，2H)，2.00(d，J＝1.00Hz，3H)。
实施例31-42
3-({(2E)-2-甲基-3-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]-2-丙烯基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.10-7.29(m，7H)，6.91(d，J＝8.50Hz，2H)，6.64-6.67(m，1H)，3.97-4.02(m，2H)，3.76(s，2H)，3.25-3.29(m，2H)，2.78(t，J＝6.50Hz，2H)，2.64-2.71(m，2H)，2.00(d，J＝1.00Hz，3H)，1.76-1.82(m，4H)。
实施例31-43
3-[({6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)氨基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf 0.30(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.50Hz，1H)，7.25(d，J＝8.50Hz，2H)，7.19(d，J＝8.50Hz，2H)，6.75(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.72(d，J＝2.50Hz，1H)，3.91-3.99(m，4H)，3.27-3.34(m，2H)，2.73-2.82(m，6H)，2.29-2.38(m，2H)，2.16(t，J＝1.5Hz，3H)，2.00-2.11(m，2H)。
实施例31-44
1-({6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.50Hz，1H)，7.25(d，J＝8.50Hz，2H)，7.19(d，J＝8.50Hz，2H)，6.76(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.71(d，J＝2.50Hz，1H)，4.15-4.47(m，6H)，3.96(t，J＝6.00Hz，2H)，3.65-3.80(m，1H)，2.69-2.82(m，4H)，2.20-2.29(m，5H)，1.99-2.11(m，2H)；
熔点：147-150℃。
实施例31-45
3-({[6-(3-环己基丙氧基)-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基]甲基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf 0.30(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.50Hz，1H)，6.71-6.78(m，2H)，3.90-3.98(m，4H)，3.26-3.34(m，2H)，2.73-2.82(m，4H)，2.29-2.37(m，2H)，2.16(t，J＝1.50Hz，3H)，1.61-1.83(m，7H)，1.12-1.40(m，6H)，0.84-1.01(m，2H)。
实施例31-46
1-{[6-(3-环己基丙氧基)-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.50Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.71(d，J＝2.50Hz，1H)，4.18-4.48(m，4H)，4.16(s，2H)，3.94(t，J＝6.50Hz，2H)，3.67-3.79(m，1H)，2.70-2.77(m，2H)，2.20-2.29(m，5H)，1.61-1.82(m，7H)，1.11-1.39(m，6H)，0.83-1.00(m，2H)；
熔点：160-163℃。
实施例31-47
1-({1-甲基-6-[3-(4-甲基苯基)丙氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.50Hz，1H)，7.06-7.08(m，4H)，6.75(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.71(d，J＝2.50Hz，1H)，4.17-4.48(m，4H)，4.16(s，2H)，3.94(t，J＝6.00Hz，2H)，3.65-3.78(m，1H)，2.69-2.77(m，4H)，2.19-2.29(m，8H)，1.97-2.09(m，2H)。
实施例31-48
1-[(1-甲基-6-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.56(d，J＝8.00Hz，2H)，7.40(d，J＝8.00Hz，2H)，7.33(d，J＝8.50Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.71(d，J＝2.50Hz，1H)，4.17-4.49(m，4H)，4.16(s，2H)，3.98(t，J＝6.00Hz，2H)，3.64-3.78(m，1H)，2.89(t，J＝7.50Hz，2H)，2.69-2.77(m，2H)，2.20-2.29(m，5H)，2.05-2.15(m，2H)。
实施例31-49
1-({6-[3-(2-氯苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.25-7.38(m，3H)，7.13-7.24(m，2H)，6.77(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.73(d，J＝2.50Hz，1H)，4.18-4.43(m，4H)，4.16(s，2H)，3.99(t，J＝6.00Hz，2H)，3.65-3.76(m，1H)，2.90-2.97(m，2H)，2.70-2.77(m，2H)，2.20-2.29(m，5H)，2.02-2.13(m，2H)。
实施例31-50
1-({6-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.33(d，J＝8.50Hz，1H)，7.16-7.27(m，2H)，6.98-7.10(m，2H)，6.76(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.72(d，J＝2.50Hz，1H)，4.19-4.46(m，4H)，4.16(s，2H)，3.98(t，J＝6.00Hz，2H)，3.65-3.78(m，1H)，2.83(t，J＝7.50Hz，2H)，2.70-2.77(m，2H)，2.20-2.29(m，5H)，2.00-2.11(m，2H)；
熔点：133-135℃。
实施例31-51
1-{[1-氯-6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.15(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.56(d，J＝8.60Hz，1H)，7.06-7.35(m，5H)，6.63-6.88(m，2H)，4.29(s，2H)，4.22-4.59(m，4H)，3.94-4.06(m，2H)，3.61-3.81(m，1H)，2.84(t，J＝8.40Hz，2H)，2.60-2.75(m，2H)，2.47(t，J＝7.20Hz，2H)，1.67-1.90(m，4H)。
实施例31-52
3-({[1-氯-6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}氨基)丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.27(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00-7.35(m，5H)，6.64-6.86(m，2H)，4.08(s，2H)，3.94-4.04(m，2H)，3.19-3.45(m，2H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，2.79(t，J＝6.5Hz，2H)，2.63-2.72(m，2H)，2.53(t，J＝7.5Hz，2H)，1.74-1.84(m，4H)。
实施例31-53
1-({6-[3-(4-氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.50Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.50，5.50Hz，2H)，6.98(t，J＝8.50Hz，2H)，6.76(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.72(d，J＝2.50Hz，1H)，4.18-4.43(m，4H)，4.16(s，2H)，3.95(t，J＝6.00Hz，2H)，3.66-3.75(m，1H)，2.69-2.82(m，4H)，2.20-2.28(m，5H)，1.99-2.10(m，2H)；
熔点：135-137℃。
实施例31-54
1-({6-[2-(4-叔丁基苯基)乙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30-7.35(m，3H)，7.20(d，J＝8.50Hz，2H)，6.77(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.72(d，J＝2.50Hz，1H)，4.20-4.46(m，4H)，4.13-4.19(m，4H)，3.61-3.78(m，1H)，3.01(t，J＝7.00Hz，2H)，2.69-2.76(m，2H)，2.18-2.28(m，5H)，1.30(s，9H)。
实施例31-55
1-{[6-(1，1′-联苯-4-基甲氧基)-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.58-7.64(m，4H)，7.49(d，J＝8.00Hz，2H)，7.42(t，J＝8.00Hz，2H)，7.29-7.36(m，2H)，6.87(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.83(d，J＝2.50Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.21-4.44(m，4H)，4.15(s，2H)，3.64-3.77(m，1H)，2.70-2.79(m，2H)，2.19-2.30(m，5H)。
实施例31-56
1-({6-[3-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.17(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30-7.37(m，3H)，7.14-7.20(m，1H)，6.77(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，6.72(d，J＝2.6Hz，1H)，4.19-4.45(m，4H)，4.16(s，2H)，4.06(t，J＝6.1Hz，2H)，3.62-3.78(m，1H)，3.07-3.18(m，2H)，2.68-2.78(m，2H)，2.22(s，3H)，2.19-2.29(m，2H)，1.97-2.10(m，2H)。
实施例31-57
1-[(6-{3-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙氧基}-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.20(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.82(s，2H)，7.77(s，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.70(d，J＝2.6Hz，1H)，4.19-4.45(m，4H)，4.16(s，2H)，4.00(t，J＝6.0Hz，2H)，3.62-3.77(m，1H)，2.95-3.04(m，2H)，2.67-2.76(m，2H)，2.22(s，3H)，2.19-2.30(m，2H)，2.07-2.18(m，2H)。
实施例31-58
1-{[1-甲基-6-(辛氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.17(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.72(d，J＝2.6Hz，1H)，4.18-4.44(m，4H)，4.16(s，2H)，3.96(t，J＝6.4Hz，2H)，3.63-3.77(m，1H)，2.69-2.77(m，2H)，2.22(s，3H)，2.17-2.31(m，2H)，1.68-1.81(m，2H)，1.23-1.53(m，10H)，0.84-0.95(m，3H)。
实施例31-59
1-{[6-(3，3-二苯基丙氧基)-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.27(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.10-7.37(m，11H)，6.63-6.73(m，2H)，4.19-4.45(m，5H)，4.15(s，2H)，3.88(t，J＝6.3Hz，2H)，3.64-3.77(m，1H)，2.66-2.76(m，2H)，2.44-2.57(m，2H)，2.20(s，3H)，2.16-2.29(m，2H)；
熔点：77-83℃。
实施例31-60
1-({1-甲基-6-[(4-丙基苄基)氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.23(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.27-7.36(m，3H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.80(d，J＝2.7Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.21-4.43(m，4H)，4.15(s，2H)，3.62-3.76(m，1H)，2.68-2.78(m，2H)，2.58(t，J＝7.8Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.19-2.30(m，2H)，1.56-1.71(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；
熔点：144-150℃。
实施例31-61
1-({6-[(4-异丁基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.20(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.24-7.43(m，3H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，6.73-6.94(m，2H)，5.04(s，2H)，4.16(s，2H)，4.06-4.47(m，4H)，3.60-3.82(m，1H)，2.73(t，J＝8.4Hz，2H)，2.48(d，J＝7.1Hz，2H)，2.13-2.31(m，5H)，1.69-1.98(m，1H)，0.90(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例31-62
1-({6-[(4-叔丁基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.20(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.37-7.43(m，2H)，7.29-7.36(m，3H)，6.84(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.80(d，J＝2.7Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.19-4.43(m，4H)，4.16(s，2H)，3.62-3.78(m，1H)，2.69-2.77(m，2H)，2.21(s，3H)，2.19-2.29(m，2H)，1.31(s，9H)。
实施例31-63
1-({1-甲基-6-[3-(2-甲基苯基)丙氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.22(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.02-7.15(m，4H)，6.77(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.73(d，J＝2.6Hz，1H)，4.21-4.42(m，4H)，4.16(s，2H)，3.98(t，J＝6.0Hz，2H)，3.63-3.77(m，1H)，2.68-2.84(m，4H)，2.30(s，3H)，2.22(s，3H)，2.19-2.32(m，2H)，1.96-2.07(m，2H)；
熔点：160-165℃。
实施例31-64
1-({1-甲基-6-[(4-苯基丁基)硫基(sulfanyl)]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.17(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05-7.27(m，7H)，4.23-4.42(m，4H)，4.18(s，2H)，3.62-3.77(m，1H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，2.67-2.78(m，2H)，2.61(t，J＝7.4Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.20-2.30(m，2H)，1.57-1.81(m，4H)。
实施例31-65
1-{[1-甲基-6-(2-萘基甲氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.81-7.91(m，4H)，7.54(dd，J＝8.50，1.50Hz，1H)，7.44-7.51(m，2H)，7.35(d，J＝8.50Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.87(d，J＝2.50Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.19-4.45(m，4H)，4.16(s，2H)，3.64-3.77(m，1H)，2.74(t，J＝8.00Hz，2H)，2.20-2.29(m，5H)。
实施例31-66
1-{[1-甲基-6-(2-喹啉基甲氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸二盐酸盐：
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ9.17(d，J＝8.50Hz，1H)，8.32-8.41(m，2H)，8.15-8.24(m，2H)，7.95-8.03(m，1H)，7.44(d，J＝9.00Hz，1H)，7.03-7.07(m，2H)，5.73(s，2H)，4.38-4.49(m，2H)，4.16-4.34(m，4H)，3.65-3.82(m，1H)，2.80(t，J＝8.00Hz，2H)，2.23-2.34(m，5H)。
实施例31-67
1-{[6-(1-苯并噻吩-2-基甲氧基)-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.80-7.84(m，1H)，7.73-7.79(m，1H)，7.27-7.39(m，4H)，6.91(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.86(d，J＝2.50Hz，1H)，5.38(d，J＝1.00Hz，2H)，4.18-4.43(m，4H)，4.16(s，2H)，3.63-3.77(m，1H)，2.75(t，J＝8.00Hz，2H)，2.20-2.29(m，5H)。
实施例31-68
1-({6-[3-(3，4-二氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.33(d，J＝8.50Hz，1H)，7.07-7.18(m，2H)，6.96-7.03(m，1H)，6.76(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.72(d，J＝2.50Hz，1H)，4.18-4.47(m，4H)，4.16(s，2H)，3.96(t，J＝6.00Hz，2H)，3.66-3.78(m，1H)，2.68-2.82(m，4H)，2.20-2.30(m，5H)，2.00-2.10(m，2H)；
熔点：132-133℃。
实施例31-69
1-{[6-(4-丁基苯氧基)-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基]甲基}吖丁啶-3-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.14(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85-6.98(m，2H)，6.73-6.83(m，2H)，4.20-4.45(m，4H)，4.17(s，2H)，3.58-3.81(m，1H)，2.67-2.79(m，2H)，2.60(t，J＝7.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.17-2.32(m，2H)，1.52-1.66(m，2H)，1.29-1.44(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例31-70
1-{[6-(1-苯并呋喃-2-基甲氧基)-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf 0.28(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.55-7.59(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.36(d，J＝8.50Hz，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.18-7.24(m，1H)，6.92(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.85-6.88(m，2H)，5.20(s，2H)，4.20-4.45(m，4H)，4.16(s，2H)，3.66-3.78(m，1H)，2.75(t，J＝7.50Hz，2H)，2.19-2.29(m，5H)。
实施例31-71
1-({1-甲基-6-[(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲氧基]-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ8.03-8.09(m，2H)，7.47-7.57(m，3H)，7.39(d，J＝8.50Hz，1H)，6.90-6.97(m，2H)，5.46(s，2H)，4.20-4.43(m，4H)，4.16(s，2H)，3.63-3.76(m，1H)，2.77(t，J＝7.50Hz，2H)，2.20-2.31(m，5H)。
实施例31-72
1-[(1-甲基-6-{[(2E)-3-苯基-2-丙烯基]氧基}-3，4-二氢-2-萘基)甲基]-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.37-7.45(m，2H)，7.27-7.38(m，3H)，7.19-7.26(m，1H)，6.85(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.81(d，J＝2.50Hz，1H)，6.74(dt，J＝16.00，1.50Hz，1H)，6.44(dt，J＝16.00，5.50Hz，1H)，4.71(dd，J＝5.50，1.50Hz，2H)，4.19-4.44(m，4H)，4.16(s，2H)，3.65-3.76(m，1H)，2.72-2.79(m，2H)，2.20-2.30(m，5H)。
实施例31-73
1-({6-[3-(3-氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.33(d，J＝8.50Hz，1H)，7.21-7.30(m，1H)，7.02(d，J＝8.00Hz，1H)，6.84-6.98(m，2H)，6.76(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.72(d，J＝2.50Hz，1H)，4.20-4.43(m，4H)，4.16(s，2H)，3.96(t，J＝6.00Hz，2H)，3.64-3.78(m，1H)，2.81(t，J＝7.50Hz，2H)，2.73(t，J＝8.00Hz，2H)，2.19-2.29(m，5H)，2.01-2.12(m，2H)；
熔点：157-161℃。
实施例31-74
1-({6-[3-(2，4-二氯苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.14(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.41(d，J＝2.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.71(d，J＝2.4Hz，1H)，4.19-4.42(m，4H)，4.16(s，2H)，3.99(t，J＝6.0Hz，2H)，3.62-3.76(m，1H)，2.87-2.96(m，2H)，2.69-2.78(m，2H)，2.22(s，3H)，2.18-2.29(m，2H)，2.00-2.12(m，2H)；
熔点：121-126℃。
实施例31-75
1-({6-[3-(2，4-二甲基苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.16(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.72(d，J＝2.6Hz，1H)，4.19-4.43(m，4H)，4.16(s，2H)，3.96(t，J＝6.1Hz，2H)，3.62-3.77(m，1H)，2.67-2.80(m，4H)，2.25(s，3H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H)，2.15-2.32(m，2H)，1.91-2.04(m，2H)；
熔点：132-136℃。
实施例31-76
1-({6-[(4-乙基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.16(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.29-7.37(m，3H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，6.80(d，J＝2.8Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.22-4.42(m，4H)，4.15(s，2H)，3.63-3.78(m，1H)，2.70-2.79(m，2H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.19-2.30(m，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例31-77
1-({6-[(4-环己基苄基)氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.14(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.27-7.41(m，3H)，7.20(d，J＝7.8Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.80(d，J＝2.6Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.20-4.43(m，4H)，4.15(s，2H)，3.62-3.77(m，1H)，2.66-2.78(m，2H)，2.45-2.57(m，1H)，2.21(s，3H)，2.17-2.29(m，2H)，1.70-1.90(m，5H)，1.34-1.54(m，5H)；
熔点：154-158℃。
实施例31-78
1-({6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-1-乙基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.34(d，J＝8.60Hz，1H)，7.23-7.28(m，2H)，7.17-7.22(m，2H)，6.77(dd，J＝8.60，2.56Hz，1H)，6.72(d，J＝2.56Hz，1H)，4.15(s，2H)，4.09-4.54(m，4H)，3.96(t，J＝6.13Hz，2H)，3.63-3.78(m，1H)，2.64-2.85(m，6H)，2.20(t，J＝7.80Hz，2H)，1.96-2.13(m，2H)，1.11(t，J＝7.50Hz，3H)；
熔点：102-105℃。
实施例31-79
1-{[3-甲基-6-(4-苯基丁氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ7.36(d，J＝8.60Hz，1H)，7.13-7.32(m，5H)，7.06(d，J＝2.20Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.60，2.20Hz，1H)，3.974.03(m，2H)，3.60(s，2H)，3.36-3.44(m，2H)，3.25(t，J＝6.68Hz，2H)，3.08-3.20(m，1H)，2.60-2.70(m，2H)，2.15(s，3H)，1.68-1.79(m，4H)。
实施例31-80
1-({6-[3-(2，4-二氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.33(d，J＝8.50Hz，1H)，7.21-7.30(m，1H)，6.82-6.92(m，2H)，6.76(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.72(d，J＝2.50Hz，1H)，4.18-4.44(m，4H)，4.16(s，2H)，3.97(t，J＝6.00Hz，2H)，3.66-3.77(m，1H)，2.81(t，J＝7.50Hz，2H)，2.69-2.77(m，2H)，2.20-2.29(m，5H)，1.99-2.10(m，2H)；
熔点：126-129℃。
实施例31-81
1-({6-[2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基}甲基)-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf 0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.34(d，J＝8.50Hz，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.03-7.10(m，2H)，6.80(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.75(d，J＝2.50Hz，1H)，4.19-4.43(m，4H)，4.16(s，2H)，4.08(t，J＝6.50Hz，2H)，3.64-3.77(m，1H)，2.99-3.14(m，2H)，2.60-2.79(m，5H)，2.20-2.30(m，5H)，1.92-2.02(m，2H)；
熔点：129-132℃。
实施例31-82
1-{[6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲氧基)-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.33(d，J＝8.50Hz，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.07-7.13(m，2H)，6.79(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.74(d，J＝2.50Hz，1H)，4.21-4.41(m，4H)，4.15(s，2H)，3.97(d，J＝7.00Hz，2H)，3.63-3.76(m，1H)，3.06-3.18(m，2H)，2.78-2.99(m，3H)，2.69-2.77(m，2H)，2.19-2.29(m，5H)。
实施例31-83
1-{[6-(二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基甲氧基)-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.20(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.33(d，J＝8.50Hz，1H)，7.05-7.24(m，4H)，6.81(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.77(d，J＝2.50Hz，1H)，4.24-4.43(m，4H)，4.20(d，J＝7.00Hz，2H)，4.16(s，2H)，3.85-3.95(m，1H)，3.64-3.77(m，1H)，3.38(dd，J＝14.00，5.00Hz，1H)，2.96(dd，J＝14.00，2.50Hz，1H)，2.70-2.78(m，2H)，2.20-2.29(m，5H)。
实施例31-84
1-[(1-甲基-6-{3-[3-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-3，4-二氢萘-2-基)甲基]吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.42-7.54(m，4H)，7.31(d，J＝8.60Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.60，2.75Hz，1H)，6.71(d，J＝2.75Hz，1H)，4.11-4.27(m，4H)，4.08(s，2H)，3.97(t，J＝6.13Hz，2H)，3.33-3.51(m，1H)，2.89(t，J＝7.87Hz，2H)，2.72(t，J＝8.05Hz，2H)，2.18-2.29(m，2H)，2.20(s，3H)，2.00-2.16(m，2H)；
熔点：125-133℃。
实施例31-85
1-({1-甲基-6-[3-(3-甲基苯基)丙氧基]-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf 0.26(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.60Hz，1H)，7.06-7.19(m，1H)，6.92-7.04(m，3H)，6.74(dd，J＝8.60，2.74Hz，1H)，6.70(d，J＝2.74Hz，1H)，4.07-4.24(m，4H)，4.05(s，2H)，3.94(t，J＝6.22Hz，2H)，3.33-3.49(m，1H)，2.64-2.81(m，4H)，2.28(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16-2.29(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)；
熔点：148-153℃。
实施例31-86
1-({6-[3-(3-氯苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.60Hz，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.08-7.20(m，2H)，6.75(dd，J＝8.60，2.74Hz，1H)，6.71(d，J＝2.74Hz，1H)，4.10-4.26(m，4H)，4.07(s，2H)，3.96(t，J＝6.13Hz，2H)，3.34-3.51(m，1H)，2.79(t，J＝7.87Hz，2H)，2.66-2.75(m，2H)，2.20(s，3H)，2.16-2.28(m，2H)，1.98-2.11(m，2H)；
熔点：151-153℃。
实施例31-87
1-({6-[3-(3，4-二氯苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.39(d，J＝8.23Hz，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.30(d，J＝8.42Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.23，2.20Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.42，2.65Hz，1H)，6.70(d，J＝2.65Hz，1H)，4.06-4.25(m，4H)，4.04(s，2H)，3.96(t，J＝6.13Hz，2H)，3.33-3.47(m，1H)，2.79(t，J＝8.05Hz，2H)，2.67-2.75(m，2H)，2.19(s，3H)，2.16-2.28(m，2H)，1.99-2.12(m，2H)；
熔点：74-81℃。
实施例31-88
1-({6-[2-(4-乙基苯基)乙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.42Hz，1H)，7.19(d，J＝7.80Hz，2H)，7.12(d，J＝7.80Hz，2H)，6.76(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)，6.71(d，J＝2.56Hz，1H)，4.07-4.27(m，6H)，4.08(s，2H)，3.34-3.48(m，1H)，3.01(t，J＝6.86Hz，2H)，2.66-2.76(m，2H)，2.60(q，J＝7.75Hz，2H)，2.18-2.27(m，2H)，2.19(s，3H)，1.20(t，J＝7.68Hz，3H)；
熔点：158-163℃。
实施例31-89
1-({6-[2-(4-异丙基苯基)乙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.42Hz，1H)，7.20(d，J＝8.24Hz，2H)，7.15(d，J＝8.24Hz，2H)，6.76(dd，J＝8.42，2.65Hz，1H)，6.71(d，J＝2.65Hz，1H)，4.10-4.27(m，6H)，4.07(s，2H)，3.33-3.49(m，1H)，3.01(t，J＝6.86Hz，2H)，2.77-2.93(m，1H)，2.62-2.77(m，2H)，2.19(s，3H)，2.15-2.29(m，2H)，1.22(d，J＝6.95Hz，6H)；
熔点：148-152℃。
实施例31-90
1-[(1-甲基-6-{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙氧基}-3，4-二氢萘-2-基)甲基]吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶5∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.28-7.40(m，2H)，7.18-7.25(m，1H)，7.02-7.15(m，2H)，6.76(dd，J＝8.60，2.75Hz，1H)，6.71(d，J＝2.75Hz，1H)，4.12-4.28(m，4H)，4.08(s，2H)，3.97(t，J＝6.13Hz，2H)，3.35-3.52(m，1H)，2.84(t，J＝7.86Hz，2H)，2.65-2.78(m，2H)，2.21(s，3H)，2.16-2.31(m，2H)，1.97-2.14(m，2H)；
熔点：136-139℃。
实施例31-91
1-{[1-甲基-6-(3-苯基丁氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.10-7.34(m，6H)，6.68(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.64(d，J＝2.50Hz，1H)，4.18-4.46(m，4H)，4.15(s，2H)，3.65-3.94(m，3H)，2.91-3.04(m，1H)，2.67-2.75(m，2H)，2.18-2.28(m，5H)，1.93-2.12(m，2H)，1.30(d，J＝7.00Hz，3H)；
熔点：127-133℃。
实施例31-92
1-{[1-甲基-6-(2-甲基-3-苯基丙氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.50Hz，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.12-7.19(m，3H)，6.75(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.70(d，J＝2.50Hz，1H)，4.36-4.48(m，2H)，4.19-4.33(m，2H)，4.16(s，2H)，3.65-3.86(m，3H)，2.84(dd，J＝13.00，6.50Hz，1H)，2.73(t，J＝8.00Hz，2H)，2.55(dd，J＝13.00，7.50Hz，1H)，2.15-2.29(m，6H)，1.01(d，J＝7.00Hz，3H)；
熔点：105-110℃。
实施例31-93
1-{[1-甲基-6-(1-甲基-3-苯基丙氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.50Hz，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.10-7.18(m，3H)，6.72(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.65(d，J＝2.50Hz，1H)，4.20-4.47(m，5H)，4.16(s，2H)，3.64-3.80(m，1H)，2.66-2.79(m，4H)，2.19-2.31(m，5H)，1.80-2.09(m，2H)，1.29(d，J＝6.00Hz，3H)。
实施例31-94
1-({6-[1-(4-异丁基苯基)乙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.18(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.19-7.29(m，3H)，7.09(d，J＝7.9Hz，2H)，6.65-6.75(m，2H)，5.37(q，J＝6.4Hz，1H)，4.18-4.40(m，4H)，4.12(s，2H)，3.60-3.75(m，1H)，2.59-2.73(m，2H)，2.43(d，J＝7.1Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.11-2.25(m，2H)，1.75-1.88(m，1H)，1.57(d，J＝6.4Hz，3H)，0.87(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例32
3-[甲基({6-[(5-苯基戊基)氧基]-2-萘基}甲基)氨基]丙酸：
向甲基({6-[(5-苯基戊基)氧基]-2-萘基}甲基)胺(15mg)中加入丙烯酸(6.2μl)。进一步向其中加入甲醇，使得总体积为390μL，接着在60℃下搅拌24小时。浓缩反应混合物之后，剩余物通过制备TLC进行纯化(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)，得到本发明的化合物(11.2mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf 0.35(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.79(s，1H)7.77(d，J＝8.51Hz，1H)7.76(d，J＝8.97Hz，1H)7.46(dd，J＝8.51，1.74Hz，1H)7.03-7.31(m，7H)4.01-4.11(m，4H)3.09(t，J＝7.04Hz，2H)2.63(t，J＝7.50Hz，2H)2.53(s，3H)2.48-2.57(m，2H)1.77-1.93(m，2H)1.63-1.77(m，2H)1.43-1.62(m，2H)。
实施例32-01至32-12
类似地进行实施例32的方法，不同之处是用相应的胺化合物代替甲基({6-[(5-苯基戊基)氧基]-2-萘基}甲基)胺，由此得到本发明的具有下列物理性质的化合物。
实施例32-01
3-[乙基({6-[(5-苯基戊基)氧基]-2-萘基}甲基)氨基]丙酸：
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.84(s，1H)7.72-7.82(m，2H)7.47(dd，J＝8.42，1.83Hz，1H)7.06-7.29(m，7H)4.22(s，2H)4.05(t，J＝6.31Hz，2H)3.20(t，J＝6.86Hz，2H)3.00(q，J＝7.20Hz，2H)2.62(t，J＝7.50Hz，2H)2.53(t，J＝6.86Hz，2H)1.76-1.93(m，2H)1.62-1.75(m，2H)1.43-1.61(m，2H)1.25(t，J＝7.20Hz，3H)。
实施例32-02
3-[({6-[(5-苯基戊基)氧基]-2-萘基}甲基)(丙基)氨基]丙酸：
TLC：Rf 0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.89(s，1H)7.84(d，J＝8.78Hz，1H)7.80(d，J＝9.15Hz，1H)7.49(dd，J＝8.42，1.65Hz，1H)7.06-7.30(m，7H)4.39(s，2H)4.08(t，J＝6.40Hz，2H)3.26-3.40(m，2H)2.93-3.13(m，2H)2.64(t，J＝7.68Hz，2H)2.59(t，J＝6.31Hz，2H)1.80-1.94(m，2H)1.62-1.79(m，4H)1.46-1.62(m，2H)0.90(t，J＝7.41Hz，3H)。
实施例32-03
3-[异丙基({6-[(5-苯基戊基)氧基]-2-萘基}甲基)氨基]丙酸：
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.79(s，1H)7.75(d，J＝8.60Hz，1H)7.73(d，J＝9.15Hz，1H)7.48(dd，J＝8.60，1.74Hz，1H)7.04-7.29(m，7H)4.07(t，J＝6.31Hz，2H)4.01-4.13(m，2H)2.93-3.13(m，2H)2.65(t，J＝7.50Hz，2H)2.44(t，J＝6.68Hz，2H)1.79-1.94(m，2H)1.64-1.79(m，2H)1.47-1.63(m，2H)1.25-1.34(m，1H)1.21(d，J＝6.59Hz，6H)。
实施例32-04
3-[(2-羟基乙基)({6-[(5-苯基戊基)氧基]-2-萘基}甲基)氨基]丙酸：
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶10∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.90(s，1H)7.75-7.87(m，2H)7.52(dd，J＝8.32，1.74Hz，1H)7.05-7.30(m，7H)4.46(s，2H)4.09(t，J＝6.40Hz，2H)3.83(t，J＝5.20Hz，2H)3.37(t，J＝6.31Hz，2H)3.20(t，J＝5.20Hz，2H)2.65(t，J＝7.55Hz，2H)2.60(t，J＝6.31Hz，2H)1.80-1.95(m，2H)1.64-1.79(m，2H)1.46-1.63(m，2H)。
实施例32-05
3-{4-甲氧基-4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]-1-哌啶基}丙酸：
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.33(d，J＝8.97Hz，2H)7.09-7.29(m，5H)6.93(d，J＝8.97Hz，2H)3.97(t，J＝6.31Hz，2H)3.38-3.52(m，2H)3.17-3.38(m，4H)2.95(s，3H)2.79(t，J＝7.55Hz，2H)2.57(t，J＝6.59Hz，2H)2.26-2.41(m，2H)1.98-2.24(m，4H)。
实施例32-06
3-{4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]-1-哌啶基}丙酸三氟乙酸盐：
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.09-7.30(m，7H)6.86(d，J＝8.78Hz，2H)3.93(t，J＝6.31Hz，2H)3.60-3.74(m，2H)3.44(t，J＝7.04Hz，2H)3.06-3.23(m，2H)2.84(t，J＝7.04Hz，2H)2.78(t，J＝7.04Hz，2H)2.71-2.91(m，1H)1.98-2.17(m，4H)1.86-1.98(m，2H)。
实施例32-07
3-[5-甲基-4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙酸：
TLC：Rf0.23(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.13-7.31(m，5H)，7.11(d，J＝8.78Hz，2H)，6.90(d，J＝8.78Hz，2H)，3.95(t，J＝6.22Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.26-3.37(m，4H)，2.79(t，J＝7.50Hz，2H)，2.52-2.69(m，4H)，1.95-2.13(m，2H)，1.64(s，3H)。
实施例32-08
3-{4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]-1-哌啶基}丙酸二盐酸盐：
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.10-7.33(m，5H)6.97-7.10(m，2H)6.88(d，J＝7.32Hz，2H)3.92(t，J＝6.31Hz，2H)3.52(t，J＝7.23Hz，2H)3.34-3.78(m，8H)2.89(t，J＝7.23Hz，2H)2.78(t，J＝7.59Hz，2H)1.93-2.14(m，2H)。
实施例32-09
3-[6-(3-苯基丙氧基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ6.99-7.37(m，6H)6.85(dd，J＝8.60，2.74Hz，1H)6.79(d，J＝2.74Hz，1H)4.21-4.66(m，2H)3.95(t，J＝6.31Hz，2H)3.55(t，J＝7.04Hz，2H)3.35-3.85(m，2H)3.03-3.26(m，2H)2.93(t，J＝7.04Hz，2H)2.78(t，J＝7.59Hz，2H)1.96-2.15(m，2H)。
实施例32-10
3-[6-[(5-苯基戊基)氧基]-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.22(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.01-7.32(m，6H)6.83(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)6.79(d，J＝2.56Hz，1H)4.40(s，2H)3.95(t，J＝6.31Hz，2H)3.51-3.68(m，2H)3.54(t，J＝7.04Hz，2H)3.09-3.23(m，2H)2.91(t，J＝7.04Hz，2H)2.63(t，J＝7.55Hz，2H)1.73-1.90(m，2H)1.59-1.73(m，2H)1.36-1.59(m，2H)。
实施例32-11
3-{(3Z)-3-[4-(3-苯基丙氧基)亚苄基]-1-哌啶基}丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.15-7.30(m，5H)7.13(d，J＝8.78Hz，2H)6.91(d，J＝8.78Hz，2H)6.67(s，1H)3.95(t，J＝6.31Hz，2H)3.87-3.96(m，2H)3.31-3.35(m，2H)3.21(t，J＝6.68Hz，2H)2.79(t，J＝7.50Hz，2H)2.45-2.54(m，2H)2.42(t，J＝6.68Hz，2H)2.00-2.14(m，2H)1.88-2.01(m，2H)。
实施例32-12
3-{(3E)-3-[4-(3-苯基丙氧基)亚苄基]-1-哌啶基}丙酸盐酸盐：
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.06-7.30(m，7H)6.89(d，J＝8.78Hz，2H)6.61(s，1H)3.96(t，J＝6.22Hz，2H)3.84(s，2H)3.19-3.40(m，4H)2.79(t，J＝7.50Hz，2H)2.58-2.68(m，2H)2.58(t，J＝6.68Hz，2H)1.98-2.12(m，2H)1.79-1.96(m，2H)。
实施例33
3-[(3-{4-[3-(4-甲基苯基)丙氧基]苯基}丙基)氨基]丙酸盐酸盐：
向实施例5中制备的化合物(48mg)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中，加入3-(4-甲基苯基)丙醇(19mg)、偶氮二羧酸二乙酯(60mg)和聚合物负载的三苯基膦(2.3mmol/g，60mg)，接着在室温下搅拌2天。在滤出不溶物并浓缩该混合物之后，剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到醚化合物。向所得化合物于1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中，加入4N的氯化氢/1，4-二噁烷溶液(0.8mL)，接着在40℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯洗涤，得到本发明的化合物(32.5mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.29(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.01-7.17(m，6H)，6.76-6.91(m，2H)，3.90(t，J＝6.31Hz，2H)，3.24(t，J＝6.59Hz，2H)，2.93-3.08(m，2H)，2.57-2.80(m，6H)，2.28(s，3H)，1.87-2.10(m，4H)。
实施例34
[6-(4-苯基丁氧基)-3，4-亚二氢萘-1(2H)-基]乙腈[6-(4-phenylbutoxy)-3，4-dihdronaphthalen-1(2H)-ylidene]acetonitrile(E/Z混合物)：
向6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(300mg)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中，加入氰甲基膦酸二乙酯(199mg)和氢化钠(60％，97.8mg)，接着在室温下搅拌24小时。加水之后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化，由此得到标题化合物(E/Z混合物，207mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.68(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
实施例35
3-({2-[6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢-1-萘基]乙基}氨基)丙酸盐酸盐：
0℃下，向实施例34中制备的化合物(205mg)于四氢呋喃(6.5mL)中的溶液中，加入1M的氢化二异丁基铝/甲苯溶液(1.4mL)，接着在室温下搅拌3小时。加入2N盐酸之后，将反应混合物搅拌15分钟并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩，并通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化，得到醛化合物。然后，类似地进行实施例29的方法，不同之处是用如此制备的醛化合物代替(2E)-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丁-2-烯醛，由此得到具有下列物理性质的标题化合物。
TLC：Rf0.25(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.08-7.32(m，6H)6.67-6.82(m，2H)5.89(t，J＝4.57Hz，1H)3.89-4.07(m，2H)3.23-3.40(m，2H)3.19(t，J＝7.50Hz，2H)2.83(t，J＝7.59Hz，2H)2.62-2.77(m，6H)2.19-2.29(m，2H)1.72-1.85(m，4H)。
实施例36-1至36-2
依次按照WO 02/092068中的实施例1和实施例2的方法，但是用相应的胺化合物代替2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯，由此得到本发明的具有下列物理性质的化合物。
实施例36-1
{3-[(3-{4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}丙酰基)氨基]苯基}乙酸：
HPLC保留时间(分钟，HPLC的测量条件见实施例26)：4.31；
MS(m/z)：891(2M+H)+，446(M+H)+。
实施例36-2
{4-[(3-{4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}丙酰基)氨基]苯基}乙酸：
HPLC保留时间(分钟，HPLC的测量条件见实施例26)：4.27；
MS(m/z)：891(2M+H)+，446(M+H)+。
实施例37-01至37-32
类似地进行实施例29的方法，不同之处是用相应的胺化合物代替β-丙氨酸，用相应的醛化合物代替(2E)-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丁-2-烯醛，由此得到本发明的具有下列物理性质的化合物。
实施例37-01
1-[(1-甲基-6-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]甲氧基}-3，4-二氢萘-2-基)甲基]吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.60Hz，1H)，7.17-7.26(m，2H)，7.04-7.16(m，3H)，6.79(dd，J＝8.60，2.74Hz，1H)，6.74(d，J＝2.74Hz，1H)，4.11-4.28(m，4H)，4.09(s，2H)，3.90-4.08(m，2H)，3.36-3.50(m，1H)，2.65-2.78(m，2H)，2.15-2.30(m，5H)，1.86-2.02(m，1H)，1.44-1.64(m，1H)，1.03(t，J＝6.68Hz，2H)；
熔点：70-84℃。
实施例37-02
1-({6-[3-(4-氟-3-甲基苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.60Hz，1H)，6.95-7.10(m，2H)，6.81-6.94(m，1H)，6.75(dd，J＝8.60，2.75Hz，1H)，6.70(d，J＝2.75Hz，1H)，4.11-4.27(m，4H)，4.08(s，2H)，3.94(t，J＝6.22Hz，2H)，3.35-3.48(m，1H)，2.66-2.78(m，4H)，2.15-2.31(m，8H)，1.94-2.10(m，2H)。
熔点：149-152℃。
实施例37-03
1-{[1-甲基-6-(喹啉-7-基甲氧基)-3，4-二氢萘-2-基]甲基}吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.23(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ8.83(dd，J＝4.5，1.0Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，6.83-6.97(m，2H)，5.33(s，2H)，4.11-4.28(m，4H)，4.08(s，2H)，3.34-3.52(m，1H)，2.66-2.79(m，2H)，2.13-2.28(m，5H)。
实施例37-04
1-({6-[3-(2，6-二氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.23(氯仿∶甲醇∶氨水＝50∶10∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.14-7.29(m，1H)，6.85-6.95(m，2H)，6.74(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.69(d，J＝2.6Hz，1H)，4.12-4.27(m，4H)，4.10(s，2H)，3.99(t，J＝6.0Hz，2H)，3.34-3.52(m，1H)，2.87(t，J＝7.3Hz，2H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.17-2.28(m，5H)，1.95-2.10(m，2H)；
熔点：144-150℃。
实施例37-05
1-[(1-甲基-6-{3-[2-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-3，4-二氢萘-2-基)甲基]吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇∶氨水＝50∶10∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.39(m，2H)，6.78(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.73(d，J＝2.7Hz，1H)，4.13-4.26(m，4H)，4.10(s，2H)，4.02(t，J＝6.2Hz，2H)，3.34-3.50(m，1H)，2.98(t，J＝7.8Hz，2H)，2.73(t，J＝8.1Hz，2H)，2.18-2.29(m，5H)，1.99-2.14(m，2H)；
熔点：125-127℃。
实施例37-06
1-({6-[3-(3，4-二甲基苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf 0.17(氯仿∶甲醇∶氨水＝50∶10∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝1.5Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，4.12-4.28(m，4H)，4.10(s，2H)，3.94(t，J＝6.3Hz，2H)，3.33-3.49(m，1H)，2.66-2.76(m，4H)，2.15-2.28(m，11H)，1.89-2.09(m，2H)；
熔点：167-172℃。
实施例37-07
1-{[1-甲基-6-(1，2，3，4-四氢萘-2-基甲氧基)-3，4-二氢萘-2-基]甲基}吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.33(d，J＝8.50Hz，1H)，7.04-7.06(m，4H)，6.81(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.77(d，J＝2.50Hz，1H)，4.11-4.24(m，4H)，4.08(s，2H)，3.96(d，J＝6.50Hz，2H)，3.35-3.47(m，1H)，2.96(dd，J＝16.00，5.00Hz，1H)，2.80-2.88(m，2H)，2.70-2.77(m，2H)，2.61(dd，J＝16.00，10.50Hz，1H)，2.19-2.28(m，6H)，2.06-2.14(m，1H)，1.53-1.64(m，1H)。
实施例37-08
1-({6-[(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)甲氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf 0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.63-7.73(m，4H)，7.51(d，J＝8.00Hz，2H)，7.28(t，J＝9.00Hz，2H)，7.17(d，J＝9.50Hz，1H)，6.81-6.85(m，2H)，5.13(s，2H)，3.13-3.56(m，7H)，2.53-2.65(m，2H)，2.10-2.21(m，2H)，2.01(s，3H)。
实施例37-09
1-({6-[3，3-二(4-氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.25-7.32(m，5H)，6.99(t，J＝9.00Hz，4H)，6.69(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.65(d，J＝2.50Hz，1H)，4.14-4.31(m，5H)，4.10(s，2H)，3.87(t，J＝6.00Hz，2H)，3.38-3.49(m，1H)，2.66-2.74(m，2H)，2.42-2.51(m，2H)，2.17-2.27(m，5H)。
实施例37-10
1-{[1-甲基-6-(5-苯基戊氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸：
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.50Hz，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.09-7.19(m，3H)，6.74(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.70(d，J＝2.50Hz，1H)，4.12-4.26(m，4H)，4.09(s，2H)，3.96(t，J＝6.50Hz，2H)，3.36-3.49(m，1H)，2.67-2.76(m，2H)，2.63(t，J＝8.00Hz，2H)，2.17-2.28(m，5H)，1.73-1.84(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)，1.43-1.55(m，2H)；
熔点：129-133℃。
实施例37-11
1-[(6-{3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基)甲基]吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.64(d，J＝2.56Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.23，2.56Hz，1H)，7.46(d，J＝8.23Hz，1H)，7.32(d，J＝8.23Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.23，2.74Hz，1H)，6.72(d，J＝2.74Hz，1H)，4.09-4.24(m，4H)，4.06(s，2H)，4.03(t，J＝6.04Hz，2H)，3.33-3.49(m，1H)，2.88-3.03(m，2H)，2.64-2.79(m，2H)，2.16-2.30(m，5H)，1.98-2.14(m，2H)；
熔点：127-128℃。
实施例37-12
1-{[6-(1，1′-联苯-3-基甲氧基)-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基]甲基}吖丁啶-3-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.15(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.67(s，1H)，7.54-7.62(m，3H)，7.39-7.47(m，4H)，7.30-7.36(m，2H)，6.89(dd，J＝8.70，2.38Hz，1H)，6.85(d，J＝2.38Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.21-4.43(m，4H)，4.16(s，2H)，3.63-3.81(m，1H)，2.69-2.78(m，2H)，2.14-2.30(m，5H)；
熔点：119-120℃。
实施例37-13
1-[(6-{3-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丙氧基}-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基)甲基]吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.87(d，J＝8.23Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.68(d，J＝8.23Hz，1H)，7.32(d，J＝8.60Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.60，2.38Hz，1H)，6.72(d，J＝2.38Hz，1H)，4.12-4.27(m，4H)，4.09(s，2H)，4.04(t，J＝5.95Hz，2H)，3.35-3.48(m，1H)，3.03-3.11(m，2H)，2.69-2.77(m，2H)，2.20-2.29(m，5H)，2.03-2.17(m，2H)；
熔点：119-124℃。
实施例37-14
1-({1-甲基-6-[3-(2，4，5-三氟苯基)丙氧基]-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.60Hz，1H)，7.14-7.26(m，1H)，7.02-7.13(m，1H)，6.75(dd，J＝8.60，2.56Hz，1H)，6.70(d，J＝2.56Hz，1H)，4.04-4.22(m，4H)，4.02(s，2H)，3.98(t，J＝6.04Hz，2H)，3.32-3.46(m，1H)，2.80(t，J＝7.59Hz，2H)，2.66-2.75(m，2H)，2.15-2.29(m，5H)，1.96-2.11(m，2H)；
熔点：159-164℃。
实施例37-15
1-[(6-{3-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基)甲基]吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.45-7.55(m，2H)，7.31(d，J＝8.60Hz，1H)，7.21(t，J＝10.43Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.60，2.65Hz，1H)，6.70(d，J＝2.65Hz，1H)，4.11-4.27(m，4H)，4.08(s，2H)，3.97(t，J＝6.13Hz，2H)，3.33-3.50(m，1H)，2.80-2.91(m，2H)，2.66-2.78(m，2H)，2.16-2.29(m，5H)，2.00-2.13(m，2H)。
实施例37-16
1-[(6-{3-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基)甲基]吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.48(dd，J＝8.60，5.49Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.24，2.65Hz，1H)，7.24-7.34(m，2H)，6.77(dd，J＝8.60，2.56Hz，1H)，6.72(d，J＝2.56Hz，1H)，4.11-4.27(m，4H)，4.08(s，2H)，4.02(t，J＝6.04Hz，2H)，3.33-3.49(m，1H)，2.90-3.03(m，2H)，2.66-2.78(m，2H)，2.16-2.32(m，5H)，1.93-2.13(m，2H)；
熔点：126-128℃。
实施例37-17
1-({1-甲基-6-[3-(2，3，4-三氟苯基)丙氧基]-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.09-7.30(m，3H)，6.65-6.75(m，2H)，3.94(t，J＝6.13Hz，2H)，3.38(s，2H)，3.09-3.22(m，5H)，2.78(t，J＝7.50Hz，2H)，2.53-2.62(m，2H)，2.10-2.19(m，2H)，1.92-2.04(m，5H)；
熔点：151-155℃。
实施例37-18
1-({1-甲基-6-[3-(3，4，5-三氟苯基)丙氧基]-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；δ
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.42Hz，1H)，6.93-7.03(dd，J＝9.00，7.00Hz，2H)，6.76(dd，J＝8.42，2.74Hz，1H)，6.71(d，J＝2.74Hz，1H)，4.09-4.26(m，4H)，4.07(s，2H)，3.97(t，J＝6.04Hz，2H)，3.33-3.51(m，1H)，2.75-2.84(m，2H)，2.72(t，J＝8.41Hz，2H)，2.17-2.29(m，5H)，1.98-2.13(m，2H)；
熔点：140-144℃。
实施例37-19
1-({6-[3-(4-氟-2，6-二甲基苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf 0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.60Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.60，2.84Hz，1H)，6.74(d，J＝2.84Hz，1H)，6.71(d，J＝9.15Hz，2H)，4.11-4.25(m，4H)，4.07(s，2H)，4.02(t，J＝5.85Hz，2H)，3.35-3.49(m，1H)，2.77-2.86(m，2H)，2.69-2.76(m，2H)，2.31(s，6H)，2.17-2.28(m，5H)，1.81-1.98(m，2H)；
熔点：144-146℃。
实施例37-20
1-({6-[3-(3-氯-4-氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.27-7.34(m，2H)，7.05-7.20(m，2H)，6.75(dd，J＝8.51，2.65Hz，1H)，6.70(d，J＝2.65Hz，1H)，4.11-4.27(m，4H)，4.08(s，2H)，3.96(t，J＝6.13Hz，2H)，3.34-3.48(m，1H)，2.67-2.83(m，4H)，2.20-2.29(m，5H)，1.98-2.10(m，2H)；
熔点：118-119℃。
实施例37-21
1-({6-[3-(4-氯-3-氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf 0.26(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30-7.37(m，2H)，7.10(dd，J＝10.43，2.01Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.96，2.01Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.60，2.65Hz，1H)，6.71(d，J＝2.65Hz，1H)，4.10-4.26(m，4H)，4.07(s，2H)，3.97(t，J＝6.22Hz，2H)，3.36-3.50(m，1H)，2.77-2.86(m，2H)，2.66-2.76(m，2H)，2.16-2.30(m，5H)，1.99-2.12(m，2H)；
熔点：126-128℃。
实施例37-22
1-({6-[3-(4-氯-2-氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.24(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，J＝8.42Hz，1H)，7.24(t，J＝8.42Hz，1H)，7.06-7.16(m，2H)，6.75(dd，J＝8.42，2.47Hz，1H)，6.70(d，J＝2.47Hz，1H)，4.10-4.27(m，4H)，4.07(s，2H)，3.97(t，J＝6.13Hz，2H)，3.35-3.50(m，1H)，2.78-2.87(m，2H)，2.67-2.76(m，2H)，2.15-2.32(m，5H)，1.96-2.12(m，2H)；
熔点：160-162℃。
实施例37-23
1-[(6-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基)甲基]吖丁啶-3-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.20(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)
1H-NMR(CD3OD)：δ7.60(d，J＝1.10Hz，1H)，7.41-7.53(m，2H)，7.32(d，J＝8.60Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.60，2.38Hz，1H)，6.70(d，J＝2.38Hz，1H)，4.20-4.45(m，4H)，4.16(s，2H)，3.98(t，J＝6.04Hz，2H)，3.59-3.78(m，1H)，2.88(t，J＝7.80Hz，2H)，2.67-2.77(m，2H)，2.18-2.30(m，5H)，2.00-2.14(m，2H)；
熔点：120-124℃。
实施例37-24
1-({6-[3-(2-氯-4-氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.17(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)
1H-NMR(CD3OD)：δ7.26-7.36(m，2H)，7.17(dd，J＝8.78，2.74Hz，1H)，6.98(td，J＝8.42，2.74Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.40，2.38Hz，1H)，6.72(d，J＝2.38Hz，1H)，4.21-4.41(m，4H)，4.16(s，2H)，3.99(t，J＝6.13Hz，2H)，3.62-3.77(m，1H)，2.91(t，J＝7.50Hz，2H)，2.73(t，J＝6.30Hz，2H)，2.19-2.29(m，5H)，2.00-2.12(m，2H)；
熔点：125-127℃。
实施例37-25
1-({6-[3-(2-氯-3，6-二氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf 0.23(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.35(td，J＝9.01，4.94Hz，1H)，7.26(td，J＝9.01，4.67Hz，1H)，7.14(d，J＝8.23Hz，1H)，6.65-6.72(m，2H)，3.97(t，J＝5.95Hz，2H)，3.38(s，2H)，3.13-3.20(m，5H)，2.86-2.97(m，2H)，2.52-2.62(m，2H)，2.09-2.20(m，2H)，1.89-2.00(m，5H)；
熔点：156-159℃。
实施例37-26
1-({1-甲基-6-[3-(2，4，6-三氟苯基)丙氧基]-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.30(d，J＝8.50Hz，1H)，6.80(dd，J＝9.00，8.00Hz，2H)，6.73(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.68(d，J＝2.50Hz，1H)，4.11-4.25(m，4H)，4.07(s，2H)，3.98(t，J＝6.00Hz，2H)，3.35-3.48(m，1H)，2.84(t，J＝7.50Hz，2H)，2.68-2.76(m，2H)，2.18-2.28(m，5H)，1.97-2.08(m，2H)；
熔点：159-162℃。
实施例37-27
1-{[6-(2，2-二甲基-3-苯基丙氧基)-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基]甲基}吖丁啶-3-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.19(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)
1H-NMR(CD3OD)：δ7.34(d，J＝8.23Hz，1H)，7.03-7.26(m，5H)，6.70-6.85(m，2H)，4.20-4.50(m，4H)，4.17(s，2H)，3.60-3.81(m，1H)，3.54(s，2H)，2.67-2.81(m，4H)，2.20-2.32(m，5H)，1.01(s，6H)；
熔点：124-127℃。
实施例37-28
1-({1-甲基-6-[2-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙氧基]-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf 0.37(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.33(d，J＝8.50Hz，1H)，7.09-7.15(m，1H)，7.01-7.08(m，3H)，6.79(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.74(d，J＝2.50Hz，1H)，4.03-4.25(m，8H)，3.34-3.49(m，1H)，3.01-3.10(m，1H)，2.69-2.80(m，4H)，2.09-2.29(m，6H)，1.70-2.03(m，5H)；
熔点：99-107℃。
实施例37-29
1-({6-[2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.33(d，J＝8.50Hz，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.08-7.13(m，2H)，6.79(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.75(d，J＝2.50Hz，1H)，4.14-4.25(m，4H)，4.07-4.14(m，4H)，3.35-3.48(m，1H)，3.28-3.32(m，1H)，2.69-3.01(m，4H)，2.19-2.39(m，7H)，1.71-1.91(m，2H)；
熔点：163-167℃。
实施例37-30
1-({6-[2-(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸：
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
1H-NMR(CD3OD)：δ7.32(d，J＝8.50Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.50，5.00Hz，1H)，6.91(dd，J＝9.00，2.50Hz，1H)，6.76-6.87(m，2H)，6.74(d，J＝2.50Hz，1H)，4.05-4.24(m，8H)，3.34-3.47(m，1H)，3.28-3.32(m，1H)，2.69-3.02(m，4H)，2.19-2.43(m，7H)，1.76-1.92(m，2H)；
熔点：149-153℃。
实施例37-31
1-({6-[2-(4-异丁基苯基)乙基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-基}甲基)吖丁啶-3-羧酸盐酸盐：
TLC：Rf0.19(正丁醇∶乙酸∶水＝20∶4∶1)
1H-NMR(CD3OD)：δ7.29(d，J＝7.87Hz，1H)，6.99-7.10(m，5H)，6.94(s，1H)，4.24-4.46(m，4H)，4.17(s，2H)，3.53-3.86(m，1H)，2.84-2.86(m，4H)，2.63-2.75(m，2H)，2.41(d，J＝7.14Hz，2H)，2.15-2.30(m，5H)，1.68-1.90(m，1H)，0.87(d，J＝6.77Hz，6H)；
熔点：154-157℃。
实施例37-32
1-{[9-甲基-3-(4-苯基丁氧基)-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-8-基]甲基}吖丁啶-3-羧酸：
Figure A20048003202201841
TLC：Rf 0.42(氯仿∶甲醇∶氨水＝80∶20∶4)；
MS(m/z)：420(M+H)+，319，187.
参考例01
6-(苄氧基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
室温下，向6-羟基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(24.3g)于丙酮(160mL)中的溶液中，加入苄基溴(29.4mL)和碳酸钾(31.1g)，接着在40℃下搅拌3.5小时。在滤出不溶物并浓缩该混合物之后，剩余物用叔丁基甲基醚-己烷(1∶4)的混合溶剂洗涤，由此得到标题化合物(34.5g)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
参考例02
7-(苄氧基)-4-甲基-1，2-二氢萘
0℃下，向参考例01中制备的化合物(34.5g)于四氢呋喃(300mL)中的溶液中，加入溴化甲基镁(3M的二乙醚溶液，55mL)，接着在室温下搅拌1小时。然后，将反应混合物冷却至0℃并倒入冰-饱和氯化铵水溶液中。加入2N的盐酸之后，将该混合物在室温下搅拌3小时。然后，将该混合物用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，由此得到标题化合物(24.8g)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.57(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)。
参考例03
6-(苄氧基)-1-甲基-3，4-二氢萘-2-甲醛(6-(benzyloxy)-1-methyl-3，4-dihydronaphthalene-2-carboaldehyde)：
0℃下，向磷酰氯(26.7g)中滴加N，N-二甲基甲酰胺(60mL)，接着搅拌20分钟。然后，向其中缓慢地滴加参考例02中制备的化合物(24.8g)于二氯甲烷(60mL)中的溶液，接着在室温下搅拌90分钟。反应混合物冷却至0℃，倒入冰中，然后静置一会儿。紧接着，将该混合物用己烷-乙酸乙酯(1∶2)的混合溶剂萃取。有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将如此得到的固体用叔丁基甲基醚洗涤，由此得到标题化合物(19.9g)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.50(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
参考例04
6-羟基-1-甲基-3，4-二氢萘-2-甲醛：
0℃下，向茴香硫醚(35mL)中加入三氟乙酸(140mL)。然后，向其中逐份地加入在参考例03中制备的化合物(9.17g)，接着在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入冰中，然后加入5N的氢氧化钠水溶液。待用叔丁基甲基醚洗涤之后，将1N的盐酸加到水层中，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩。将所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)，由此得到标题化合物(6.03g)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.26(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
参考例05
6-[3-(4-氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-甲醛：
类似地进行参考例01的方法，不同之处是用在参考例04中制备的化合物代替6-羟基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮，用1-溴-3-(4-氟苯基)丙烷代替苄基溴，由此得到具有下列物理性质的标题化合物。
TLC：Rf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ10.32(s，1H)，7.48(d，J＝8.50Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.50，5.50Hz，2H)，6.97(t，J＝8.50Hz，2H)，6.78(dd，J＝8.50，2.50Hz，1H)，6.73(d，J＝2.50Hz，1H)，3.99(t，J＝6.00Hz，2H)，2.79(t，J＝7.50Hz，2H)，2.69-2.75(m，2H)，2.47-2.56(m，5H)，2.04-2.14(m，2H)。
参考例06
5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基三氟甲磺酸酯：
-78℃下，向6-羟基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(2.0g)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中，加入三乙胺(5.16mL)和三氟甲磺酸酐(2.49mL)，接着在0℃下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，搅拌该混合物，并用二乙醚萃取之。有机层依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，由此得到标题化合物(2.34g)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15)。
参考例07
6-[(4-异丁基苯基)乙炔基]-3，4-二氢萘-1(2H)-酮：
向碘化亚铜(48mg)中，加入在参考例06中制备的化合物(353mg)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液、三乙胺(279μl)和1-乙炔基-4-异丁基苯(158mg)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，接着在室温下搅拌5分钟。紧接着，向其中加入四(三苯基膦)钯(0)(58mg)，接着搅拌19小时。加入1N盐酸之后，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)，由此得到标题化合物(209mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
参考例08
6-[(4-异丁基苯基)乙炔基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇：
0℃下，向参考例07中制备的化合物(200mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中，加入溴化甲基镁(3M的二乙醚溶液，0.33mL)，接着搅拌30分钟。加水之后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝87∶13)，由此得到标题化合物(154mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.36(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
参考例09
6-[(4-异丁基苯基)乙基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇：
向参考例08中制备的化合物(150mg)于乙醇(4mL)中的溶液中，加入10％的钯/碳(15mg)，接着在氢气流下搅拌15分钟。在通过Celite滤出催化剂之后，浓缩滤液，由此得到标题化合物(153mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
参考例10
7-[2-(4-异丁基苯基)乙基]-4-甲基-1，2-二氢萘：
向参考例09中制备的化合物(150mg)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(1mg)，接着在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并通过硅胶柱色谱(己烷)进行纯化，由此得到标题化合物(129mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.35(己烷)。
参考例11
6-[2-(4-异丁基苯基)乙基]-1-甲基-3，4-二氢萘-2-甲醛：
类似地进行参考例03的方法，不同之处是用在参考例10中制备的化合物代替在参考例02中制备的化合物，由此得到具有下列物理性质的标题化合物。
TLC：Rf0.66(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ10.35(s，1H)，7.46(d，J＝7.87Hz，1H)，7.00-7.14(m，6H)，2.90(s，4H)，2.71(t，J＝7.32Hz，2H)，2.42-2.56(m，7H)，1.76-1.93(m，1H)，0.90(d，J＝6.59Hz，6H)。
参考例12
3-(甲氧基甲氧基)苯甲醛：
向3-羟基苯甲醛(5.0g)于丙酮(120mL)中的溶液中，加入碳酸钾(8.5g)和甲氧基甲基氯(4.0g)，接着在50℃下搅拌6小时。将反应混合物浓缩并向其中加水，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，由此得到标题化合物(6.0g)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.56(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
参考例13
5-(3-羟基苯基)戊酸乙酯
-20℃下，向溴化乙烯基镁(1M四氢呋喃溶液，24.4mL)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中，加入在参考例12中制备的化合物(2.7g)，接着搅拌1小时。加水之后，将反应混合物浓缩。此外，进一步向其中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。向所得剩余物于甲苯(50mL)中的溶液中，加入原乙酸三乙酯(14.9mL)和丙酸(122μL)，接着在130℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并将所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。向如此得到的化合物于甲醇(60mL)中的溶液中，加入10％的钯/碳(285mg)，接着在氢气流下搅拌2小时。在通过Celite滤出催化剂之后，浓缩滤液。向如此得到的化合物于乙醇(40mL)中的溶液中，加入浓盐酸(4mL)，接着在70℃搅拌1小时。通过浓缩反应混合物，得到具有下列物理性质的标题化合物(2.37g)。
TLC：Rf0.37(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
参考例14
5-[3-(4-苯基丁氧基)苯基]戊酸：
类似地进行参考例01的方法，不同之处是用在参考例13中制备的化合物(1.13g)代替6-羟基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮，同时用1-溴-4-苯基丁烷(1.63g)代替苄基溴。向如此得到的化合物于甲醇(2mL)-四氢呋喃(10mL)的混合溶剂中的溶液中，加入5N氢氧化钠(10mL)，接着搅拌3天。加入5N的盐酸之后，将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层干燥并浓缩，由此得到标题化合物(1.45g)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.56(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
参考例15
2-(4-苯基丁氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-酮
向参考例14中制备的化合物(100mg)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中，加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺和草酰氯(40μL)，接着搅拌30分钟。将反应混合物浓缩。向如此得到的剩余物于甲苯(2mL)中的溶液中，加入氯化锡(43μL)，接着在室温下搅拌1小时。加水之后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩，并将所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1至6∶1)，由此得到标题化合物(88mg)，其具有下列物理性质。
TLC：Rf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)。
参考例16
9-甲基-3-(4-苯基丁氧基)-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-8-甲醛：
依次按照参考例02和参考例03的方法进行，只是用在参考例15中制备的化合物代替在参考例01中制备的化合物，由此得到具有下列物理性质的标题化合物。
TLC：Rf0.47(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)。
生物学例
本发明的化合物的药理作用已经通过下列生物学例确认。所有操作均按照常规方法，通过制备基因高度表达的细胞，按照基本的基因工程技术进行。此外，本发明中评价本发明的化合物的测量方法是通过，例如，改进测量方法、测量准确度和/或测量灵敏度进行的。详细的情况如下。还通过常规方法，根据适当修改的基本基因工程技术，制备组织学制剂。
生物学例1
测量本发明的化合物对[3H]-S1P与EDG-6的结合的抑制活性：
方法：
首先，EDG-6-过表达的细胞以2×105个细胞/孔的密度播种于12-孔板。12小时之后，将细胞用0.5mL的试验缓冲液洗涤两次。在测定KD值和Bmax值的饱和结合试验中，将细胞在冰上于0.4mL含不同浓度D-赤-神经鞘氨醇-3-[3H]-1-磷酸酯和2μL 0.01N NaOH的试验缓冲液中培养60分钟。然后，将板孔用0.8mL的试验缓冲液洗涤两次，并通过加入0.1mL 0.5％的TCA(三氯乙酸)，0.4mL溶解缓冲液(2％ Na2CO3，4％NaOH，0.1％ SDS)，及0.1mL1N的盐酸破坏所有的细胞。然后，用移液管在玻璃瓶(Packard)中收集0.5mL的(细胞)溶解溶液。加入7mL的ACSII(Amersham)之后，将该混合物充分搅拌，并用液体闪烁计数器(TRI-CARB 2900TR Packard)测量放射性，由此测定KD值。非特异性结合的值通过加入未标记的终浓度为25μM的S1P代替0.01N的NaOH来测定。在基于如此测定的KD值测定Ki值的竞争性结合试验中，将细胞在冰上于0.4mL包含5nM D-赤-神经鞘氨醇-3-[3H]-1-磷酸酯和0～1μM试验化合物的试验缓冲液中培养60分钟。洗涤之后的后续过程按饱和结合试验中那样进行，并如上述那样测定放射性。
结果：
在100μmol/L下，本发明的化合物对S1P与EDG-6的结合具有50％或更高的抑制活性。例如，3-[3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙基氨基]丙酸的Ki值为0.352μmol/L。
生物学例2
测量本发明的化合物对[3H]-PhS1P到EDG-6的结合的抑制活性：
方法：
利用EDG-6-过表达的CHO的细胞膜片段进行类似的实验。采用1mg蛋白/mL的膜片段，在96-孔板中进行反应。在每个板孔中，加入80μL用2倍的结合缓冲液(100mmol/L Tris pH 7.5，200mM NaCl，30mM NaF，1％ BSA)或具有两倍高浓度的配体溶液稀释的载体(DMSO)溶液及40μL 10nmol/L的[3H]-PhS1P(5，5，6，6，-四锂植物神经鞘氨醇-1-磷酸酯：其是按照下列方法制备的。将根据文献(Tetrahedron Lett.， 38(34)，6027-6030(1997))制备的化合物(抗-7：(4S)-4-[(1S，2R)-1-(苄氧基)-2-羟基十六碳-3-炔-1-基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷(oxazolizine)-3-羧酸叔丁酯)在六甲基二甲硅烷基氨基钾(potassiumhexamethylsilylamide)存在下于四氢呋喃中与苄基溴反应，以保护羟基。然后，将其在氯化氢/甲醇中处理，以除去缩酮基(acetonide group)。将如此得到的化合物在二氯甲烷中在四唑存在下与N，N-二乙基-1，5-二氢-2，4，3-苯并二氧磷杂卓-3-胺(N，N-diethyl-1，5-dihydro-2，4，3-benzodioxaphosphepin-3-amine)反应，然后用间氯过氧苯甲酸氧化。然后，使其在氚气氛和ASCA-2催化剂(NEChemcat制造，负载在活性炭上的4.5％钯-0.5％铂催化剂，参见Fine Chemical，October 1，2002，pages 5 to 14)存在下于甲醇中反应。将所得的化合物用4N的氯化氢/1，4-二噁烷溶液于二氯甲烷中进行处理，进而得到所需的化合物)。进一步加入40μl的膜片段溶液，并于室温下反应60分钟。待反应完成后，将反应混合物用96-孔的Unifilter通过抽吸进行过滤，用50mL的洗涤缓冲液(50mmol/L Tris pH7.5，0.5％ BSA)洗涤三次，并于60℃干燥45分钟。然后，加入50μl/孔的Micro Scint 20，并将培养板用Top Seal-P覆盖。紧接着，用Top Count(Perkin Elmer)测量放射性。
结果：
本发明的化合物在100μmol/L下对S1P与EDG-6的结合具有50％或更高的抑制活性。
生物学例3
通过监测胞内钙离子浓度[Ca2+]i的变化评价本发明的化合物对EDG的拮抗活性：
方法：
将人EDG-1、EDG-3、EDG-5或EDG-8基因过表达的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞培养于Ham′s F12培养基(GIBCO BRL制造)中，该培养基包含10％FBS(胎牛血清)，青霉素/链霉素和杀稻瘟菌素(5μg/ml)。将所培养的细胞在5μMFura2-AM溶液(Ham′s F12培养基，含10％的FBS，20mM HEPES缓冲液(pH7.4)和2.5mM丙磺舒)中和37℃下孵化60分钟。待用含20mM HEPES缓冲液(pH7.4)和2.5mM丙磺舒的Hanks溶液洗涤一次之后，将培养板浸泡在相同的溶液中直到开始试验。然后，将培养板放置在荧光药物筛选系统(FDSS 6000；Hamamatsu Photonics)上，并在没有刺激的情况下测量胞内钙离子浓度30秒。加入试验化合物(终浓度：1nM至10μM，二甲亚砜(DMSO)溶液)，并于其后5分钟加入S1P(终浓度：100nM)。然后，在以3秒的时间间隔加入S1P的之前和之后，测量胞内钙离子浓度的增量(激发波长：340nm和380nm，荧光波长：500nm)。
测定本发明的化合物对各EDG的拮抗活性：利用因含DMSO板孔中的S1P-刺激而产生的峰值代替试验化合物作为对照值(A)，将加入试验化合物之前的值与加入之后的荧光比增加值(B)相比较，并计算胞内钙离子浓度[Ca2+]i的增加比例(％)如下：增加比例(％)＝(B/A)×100。测定试验化合物在每个浓度下的增加比例，并计算EC50。
结果：
例如，3-[3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙基氨基]丙酸对EDG-1的EC50为0.255μmol/L。
生物学例4
计数血液中的淋巴细胞数(1)：
方法：
将试验化合物经口给药于雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles Riber实验室日本有限公司，使用时6周龄)。给药4～72小时之后，在醚麻醉下从腹主动脉采集血液。利用部分如此采集的血液，计数血细胞数，并计数淋巴细胞、嗜中性白细胞和血小板的数目。每组有4或5只动物。
结果：
这表明本发明的化合物降低血液中的淋巴细胞数，因而具有强的淋巴细胞归巢作用。还发现，本发明的化合物的淋巴细胞减少作用在给药之后维持达72小时。例如，3-[3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙基氨基]丙酸在以10、30和100mg/kg给药4小时之后，浓度依赖地降低血液中的淋巴细胞数。
发现本发明的化合物对EDG-1具有拮抗活性，并且具有结合EDG-6的能力，此外，还具有长时间的淋巴细胞减少作用。
生物学例5
计数血液中的淋巴细胞数(2)：
方法：
将试验化合物经口给药于雄性BALB/c小鼠。给药4～72小时之后，在醚麻醉下从腹主动脉采集血液。利用多用途自动血细胞计数器(SF-3000，Sysmex)测量血液中总的白细胞计数、淋巴细胞计数、嗜中性白细胞计数、红细胞计数、血小板计数的数目和血细胞比容值。如此进行评价，即将载体给药组(载体组)的平均血细胞计数作为100％，并由各试验化合物给药组的平均血细胞计数计算载体的百分数。根据试验化合物剂量和载体的百分数制成标准曲线，并算出降低血细胞计数至50％所需的化合物剂量，作为ED50。
生物学例6
计数血液中的淋巴细胞数(3)：
方法：
将本发明的试验化合物或载体每天经口给药于雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles Riber实验室日本有限公司，使用时6周龄)。然后，停止试验化合物或载体的给药，并随着时间监测血液中淋巴细胞计数的恢复速度。例如，将大鼠分为10组，将试验化合物给药10天于5组，同时将载体给药10天于另外的5组。给药10天之后，利用载体组之一和试验化合物给药组之一的大鼠，在给药停止之后的第1、2、3、4、5天，计数血液中的淋巴细胞。在醚麻醉下从腹主动脉中采集全血。利用部分如此采集的血液，计数血细胞数，并利用多用途血细胞计数器(SF-3000，Sysmex)测定淋巴细胞计数、嗜中性白细胞计数和血小板计数。每组有4或5只动物。
生物学例7
对本发明的化合物促进淋巴细胞归巢于淋巴器官的作用的研究(1：淋巴结的组织染色)：
方法：
从生物学例4中使用的已经给药了试验化合物或载体的Sprague-Dawley大鼠(Charles Riber Laboratories，日本，使用时6周龄)取出淋巴结。根据本领域的常用方法，将组织进行福尔马林固定并制成组织切片。通过采用苏木精和曙红的二重染色法，观察淋巴组织即皮层、髓质、边缘窦和淋巴窦等中的状况。
生物学例8
对本发明的化合物促进淋巴细胞归巢于淋巴器官的作用的研究(2：计数淋巴器官中的淋巴细胞)：
方法：
将试验化合物经口给药于雄性BALB/c小鼠。其后20小时，在醚麻醉下通过放血将小鼠杀死。之后立即取出各淋巴器官如Peyer氏斑和胸腺。然后，由此得到淋巴细胞，并进行后续分析。亦即将细胞用抗-CD3抗体、抗-CD4抗体、抗-CD8、抗-B220抗体等染色，并利用流式细胞测定器测定各种阳性细胞。
生物学例9
趋化性试验：
方法：
从小鼠中取下脾或淋巴结，并依据本领域的常用方法(J.Immunol.， 171，3500-3507(2003))由此得到淋巴细胞。将由此得到的淋巴细胞(例如，1×107个细胞/mL)放置在趋化室的上层，同时将S1P或不同的趋化因子如CCL-5和CCL-21放置在下层。将各试验化合物(单独或同时)加到下层或上层，由此观察对淋巴细胞迁移的抑制或促进作用。
生物学例10
血细胞的表型分析：
方法：
从已经单独给药了试验化合物或载体的大鼠中采集全血。然后，将细胞利用抗-CD3抗体、抗-CD45RA抗体、抗-CD4抗体、抗-CD8a抗体、抗-CD161a抗体等进行染色。如此，观察试验化合物对血细胞表型的作用。例如，将细胞悬浮于Spitz型试管中，加入7-AAD生存能力染料(viability dye)、FITC-标记的抗-CD3抗体、FITC-标记的抗-CD45RA抗体、FITC-标记的抗-CD8b抗体、PE-标记的抗-CD4抗体和FITC-标记的抗-CD161a抗体并混合。然后，使该混合物在室温下于暗处静置15分钟。紧接着，加入溶血剂IO Test 3溶解溶液，接着进行搅拌，然后使其在室温下于暗处静置10分钟。紧接着，将该混合物以1300rpm(320g)离心5分钟。将沉淀物悬浮于1mL的DPBS中，并用流式细胞测定器EPICS XL(Beackman Coulter)测量10000或更多个细胞。
生物学例11
EDG-1蛋白的细胞内摄作用分析：
方法：
利用EDG-1-过表达的CHO细胞，依据FASEB，18，551-553(2004)中报导的方法，观察因试验化合物的刺激而引起的EDG-1蛋白的细胞内摄作用。
制剂例
在本发明中实施的制剂例如下。
制剂例1
将3-[3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙基氨基]丙酸(100g)、羧甲基纤维素钙(崩解剂，20.0g)、硬脂酸镁(润滑剂，10.0g)和微晶纤维素(870g)按常规方式混合并冲压，得到10000个片剂，每个片剂包含10mg的活性成分。
制剂例2
将3-[3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙基氨基]丙酸(200g)、甘露醇(2kg)和蒸馏水(50L)按常规方式混合。然后通过防尘过滤器过滤该溶液，接着将5ml的等分试样装入高压灭菌的安瓿中，得到10000支安瓿，每支包含20mg的活性成分。
工业实用性
本发明可应用于药物，详见下面所述。
本发明的式(I)所示的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药，是具有与S1P受体(特别是EDG-6)结合能力的化合物，并且具有延长的药理作用。因此，本发明的化合物可用于预防和/或治疗哺乳动物特别是人的移植排斥，移植器官的排斥，移植物抗宿主病，自身免疫性疾病(全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力等)，变应性疾病(特应性皮炎、哮喘等)，炎症，感染，溃疡，淋巴瘤，恶性肿瘤，非白血性白血病，与淋巴细胞渗入组织有关的疾病等。
除了与EDG-6结合的能力之外，本发明的一些化合物还对EDG-1具有拮抗活性，因此，具有免疫抑制剂作用和延长的药理作用。由于这些特性，它们还可用于预防和/或治疗移植排斥，移植物抗宿主病，自身免疫性疾病，变应性疾病等。

Claims (43)

1.式(I)所示的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药：
Figure A2004800320220002C1
式中环A代表环状基团；
环B代表可进一步具有取代基的环状基团；
X代表化学键或其主链中具有1～8个原子的间隔基团，其中该间隔基团中的一个原子可与环B上的取代基一起形成可具有取代基的环状基团；
Y代表化学键或其主链中具有1～10个原子的间隔基团，其中该间隔基团中的一个原子可与环B上的取代基一起形成可具有取代基的环状基团；
n代表0或1，其中当n为0时，m为1，及R1代表氢原子或取代基；当n为1时，m为0或1～7的整数，及R1代表取代基，而且当m为2或更大时，各R1彼此相同或相异。
2.根据权利要求1的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其为式(I)所示的化合物：
Figure A2004800320220002C2
式中所有的符号均与权利要求1中的同义，而且排除下面式(Ia)所示的化合物：
Figure A2004800320220002C3
式中R1a代表C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤原子，硝基或三氟甲基；
环Aa代表C5-7单环碳环基或者含一或两个氮原子、一个氧原子和/或一个硫原子的5-至7-元单环杂环基；
Ea代表-CH2-，-O-，-S-或-NR6a-，其中R6a代表氢原子或C1-8烷基；
R2a代表C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤原子，硝基或三氟甲基；
R3a代表氢原子或C1-8烷基；
R4a代表氢原子或C1-8烷基，或者
R2a与R4a可一起形成-CH2CH2-或-CH＝CH-；
Ga代表-CONR7a-，-NR7aCO-，-SO2NR7a-，-NR7aSO2-，-CH2NR7a-或者-NR7aCH2-，其中R7a代表氢原子，C1-8烷基，Cyc1或被Cyc1取代的C1-8烷基，且Cyc1代表C5-7单环碳环基或者含一或两个氮原子、一个氧原子和/或一个硫原子的5-至7-元单环杂环基；
Qa代表C1-4亚烷基或者
Figure A2004800320220003C1
式中J1，J2，J3和J4各自独立地代表碳原子或氮原子，其中氮原子的数目为2或更小；R5a代表(1)C1-8烷基，(2)卤原子，(3)硝基，(4)氰基，(5)三氟甲基，(6)三氟甲氧基，(7)苯基，(8)四唑基，(9)-OR9a，(10)-SR10a，(11)-COOR11a，(12)-NR12aR13a，(13)-CONR14aR15a，(14)-SO2NR16aR17a，(15)-NR18aCOR19a，(16)-NR20aSO2R21a，(17)-SO2R22a，或(18)-OP(O)(OR23a)2，其中R9a至R18a、R20a和R23a各自独立地代表氢原子，C1-8烷基，Cyc2或被Cyc2取代的C1-8烷基，或者R12a与R13a、R14a与R15a或R16a与R17a可与其相连氮原子一起形成含一或两个氮原子、一个氧原子和/或一个硫原子的5-至7-元单环杂环基，其中该杂环基可被C1-8烷基、羟基或氨基所取代；R19a和R21a各自独立地代表C1-8烷基，Cyc2或被Cyc2取代的C1-8烷基；R22a代表羟基，C1-8烷基，Cyc2或被Cyc2取代的C1-8烷基；及Cyc2代表C5-7单环碳环基或者含一或两个氮原子、一个氧原子和/或一个硫原子的5-至7-元单环杂环基；
p代表0或1～5的整数；
q代表4～6的整数；
r代表0或1～4的整数；
s代表0或1～4的整数；以及
Figure A2004800320220003C2
代表单键或双键。
3.根据权利要求2的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其如下面的式(IA)所示：
式中Y1和Y2各自独立地代表化学键或者其主链中具有1～9个原子的间隔基团，其中Y1和Y2的主链的总原子数为9或更小；
R7代表氢原子或取代基，也可以与Y1和/或Y2所示间隔基团中的一个原子一起形成可具有取代基的含氮杂环基；及
其它符号与权利要求1中的同义。
4.根据权利要求2的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其如下面的式(IB)所示：
Figure A2004800320220004C2
式中环B1代表可具有取代基的含氮杂环基，其中Y所示的间隔基团中的氮原子与环B上的取代基和Y1结合在一起；及
其它符号与权利要求1～3中任一项所述的同义。
5.根据权利要求2的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其中环A为苯、茚满、茚或萘环。
6.根据权利要求2的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其中环B为可具有取代基的C5-12单环或双环碳环基。
7.根据权利要求6的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其中环B为可具有取代基的苯或萘环。
8.根据权利要求2的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其中环B为5-至12-元单环或双环杂环基，其包含1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，并且可以是部分或完全饱和的。
9.根据权利要求2的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其中环B为可具有取代基的二氢萘，茚，6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯，吡啶，吲哚，色烯，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并噁唑，二氢苯并氧杂卓，四氢异喹啉，异二氢吲哚或四氢苯并氮杂卓环。
10.根据权利要求4的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其中环B1所示的含氮杂环基为吡咯，四氢吡啶，二氢吡咯或四氢氮杂卓环。
11.根据权利要求2的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其中X为其主链中具有1～8个原子的二价基团，该二价基团为选自下列基团的1～4个基团的组合：可被取代的C1-8亚烷基，可被取代的C2-8亚链烯基，可被取代的氮原子，-CO-，-O-，可被取代的C3-6亚环烷基，及可被取代的亚苯基。
12.根据权利要求11的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其中X为各自可被取代的-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-(CH2)7-，-(CH2)8-，-CH2-O-，-(CH2)2-O-，-(CH2)3-O-，-(CH2)4-O-，-(CH2)5-O-，-CH＝CH-CH2-O-或-亚环丙基-CH2-O-，其中每个基团的右侧与环B相连。
13.根据权利要求2的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其中Y为其主链中具有1～10个原子的二价基团，该二价基团为选自下列基团的1～4个基团的组合：可被取代的C1-10亚烷基，可被取代的C2-10亚链烯基，可被取代的C2-10亚炔基，可被取代的氮原子，-CO-，-O-，-S-，可被取代的亚苯基，-(可被取代的吖丙啶)-，-(可被取代的吖丁啶)-，-(可被取代的吡咯烷)-，-(可被取代的哌啶)-，-(可被取代的哌嗪)-，及-(可被取代的四氢吡啶)-。
14.根据权利要求13的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其中Y为各自可被取代的-(CH2)3-NHCH2-，-(CH2)3-NCH3-CH2-，-(CH2)3-NH-(CH2)2-，-(CH2)2-NH-(CH2)2-，-(CH2)2-CONHCH2-，-(CH2)2-CONH-(间亚苯基)-，-CRY1＝CH-CH2-NH-(CH2)4-，-CRY1＝CH-CH2-NH-(CH2)5-，-CRY1＝CH-CH2-NH-(CH2)2-，-CH＝CRY1-CH2-NH-(CH2)2-，-CRY1＝CH-CH2-NH-CH2-，-CH2-(吖丁啶)-，-(CH2)2-(吖丁啶)-，-(CH2)3-(吖丁啶)-，-CRY1＝CH-CH2-(吖丁啶)-，-CH＝CRY1-CH2-(吖丁啶)-，-(CH2)3-(哌啶)-或-CRY1＝CH-CH2-(哌啶)-，其中RY1代表氢原子、卤原子或可被1～3个卤原子取代的C1-4烷基，而且每个基团的右侧与环B相连。
15.根据权利要求3的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其中Y1为其主链中具有1～4个原子的二价基团，该二价基团为选自下列基团的1～4个基团的组合：C1-3亚烷基和-CO-。
16.根据权利要求15的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其中Y1为各自可被取代的-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)2-CO-，-CO-(CH2)2-或-(CH2)3-。
17.根据权利要求3的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其中Y2为其主链中具有1～5个原子的二价基团，该二价基团为选自下列基团的1～4个基团的组合：可被取代的C1-3亚烷基和可被取代的亚苯基。
18.根据权利要求17的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其中Y2为各自可被取代的-CH2-，-(CH2)2-或-(间亚苯基)-。
19.根据权利要求2的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其中R1所示的取代基为卤原子，可被取代的C1-20烷基，或者可被取代的C1-20烷氧基。
20.根据权利要求19的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其中R1所示的取代基为氟，氯，溴，甲基，三氟甲基或甲氧基。
21.根据权利要求3的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其中R7为氢原子或可被取代的C1-20烷基。
22.根据权利要求2的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其为下面的式(I-S-3a)所示的化合物：
式中XS与权利要求1中的X同义，其中XS不为-(CH2)q-Ea-；RS0，RS1，RS2，RS3，RS4，RS5，RS6，RS7，RS8，RS9，RS10和RS11各自独立地代表氢原子，卤原子，或者可被1～3个卤原子取代的C1-4烷基；Ea，q及其它符号与权利要求1和2中任一项所述的同义，或者
为下面的式(I-S-7a)所示的化合物：
Figure A2004800320220006C2
式中RS0，RS1，RS2，RS3，RS4，RS5和RS6各自与上面所述的同义；RS12，RS13，RS14和RS15各自独立地代表氢原子，卤原子，或者可被1～3个卤原子取代的C1-4烷基；Ea，q及其它符号与权利要求1和2中任一项所述的同义。
23.根据权利要求2的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其为下面的式(I-T)所示的化合物：
式中RS16，RS17，RS18，RS19和RS20各自独立地代表氢原子，卤原子，或者可被1～3个卤原子取代的C1-4烷基；其它符号与权利要求1、2和22中任一项所述的同义。
24.根据权利要求2的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，其为下面的式(I-U)所示的化合物：
式中RS21，RS22，RS23，RS24，RS25和RS26各自独立地代表氢原子，卤原子，或者可被1～3个卤原子取代的C1-4烷基；其它符号与权利要求1、2和22中任一项所述的同义。
25.根据权利要求2的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，该化合物为：
(1)N-{(2E)-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙-2-烯基}-β-丙氨酸，
(2)N-{[6-(3-苯基丙氧基)-2-萘基]甲基}-β-丙氨酸，
(3)1-{[6-(3-苯基丙氧基)-2-萘基]甲基}吖丁啶-3-羧酸，
(4)1-{[6-(3-苯基丙氧基)-2-萘基]甲基}哌啶-4-羧酸，
(5)N-{(2E)-3-[2-甲基-4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙-2-烯基}-β-丙氨酸，
(6)1-{(2E)-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]-2-丙烯基}哌啶-4-羧酸，
(7)1-{(2E)-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]-2-丙烯基}吖丁啶-3-羧酸，
(8)N-{3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}-β-丙氨酸，
(9)3-({(2E)-3-[4-(3-苯基丙基)苯基]-2-丁烯基}氨基)丙酸，
(10)3-({(2E)-3-[4-(3-环己基丙氧基)-2-甲基苯基]-2-丙烯基}氨基)丙酸，
(11)1-{[1-甲基-6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}-3-吖丁啶羧酸，
(12)N-{[1-(5-苯基戊基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-β-丙氨酸，
(13)3-[4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]丙酸，
(14)1-(6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基甲基)-3-吖丁啶羧酸，或者
(15)1-(6-[3-(4-氟苯基)丙氧基]-1-甲基-3，4-二氢-2-萘基甲基)-3-吖丁啶羧酸。
26.根据权利要求1的化合物，及其盐、其溶剂化物或其前药，该化合物为：
(1)N-((2E)-3-{2-甲基-4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}丙-2-烯基)-β-丙氨酸，
(2)N-((2E)-3-{4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}-2-丙烯基)-β-丙氨酸，或者
(3)3-({[1-甲基-6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}氨基)丙酸。
27.一种药物组合物，其包含权利要求1中的式(I)所示的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药。
28.根据权利要求27的药物组合物，其为S1P受体结合剂。
29.根据权利要求28的药物组合物，其为可具有与EDG-1结合的能力的EDG-6结合剂。
30.根据权利要求29的药物组合物，其中所述可具有与EDG-1结合的能力的EDG-6结合剂是可以对EDG-1具有拮抗活性的EDG-6激动剂。
31.根据权利要求27的药物组合物，其为预防和/或治疗与EDG-1和/或EDG-6有关的疾病的药剂。
32.根据权利要求31的药物组合物，其中所述与EDG-1和/或EDG-6有关的疾病为移植排斥，自身免疫性疾病和/或变应性疾病。
33.根据权利要求31的药物组合物，其中所述与EDG-1和/或EDG-6有关的疾病是肾、肝、心脏、肺、真皮移植片、角膜、骨、骨髓细胞和/或胰岛细胞的移植排斥，胶原性疾病，全身性红斑狼疮，类风湿性关节炎，多发性硬化，牛皮癣，炎性肠病，克罗恩氏病，自身免疫性糖尿病，肺纤维化，特应性皮炎和/或哮喘。
34.根据权利要求27的药物组合物，其为免疫抑制剂。
35.根据权利要求27的药物组合物，其为致使淋巴细胞减少的药剂。
36.根据权利要求28、31、34和35中任一项的药物组合物，该药物组合物包含下列化合物、其盐、其溶剂化物或其前药：
(1)2-[3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙酰基氨基]乙酸，
(2)3-[3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙基氨基]丙酸，
(3)3-[2-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)乙基氨基]丙酸，
(4)2-[3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙基氨基]乙酸，
(5)2-[N-甲基-3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙基氨基]乙酸，
(6)N-((2E)-3-{2-甲基-4-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}丙-2-烯基)-β-丙氨酸，
(7)N-((2E)-3-{4-[(5-苯基戊基}氧基]苯基}-2-丙烯基)-β-丙氨酸，
(8)3-({[1-甲基-6-(4-苯基丁氧基)-3，4-二氢-2-萘基]甲基}氨基)丙酸，
(9)3-羧基-5-[3-(4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙酰基氨基]苯甲酸，或
(10)2-氯-5-[3-(2-氟-4-(5-苯基戊氧基)苯基)丙酰基氨基]苯甲酸。
37.一种药物，该药物包含根据权利要求1的式(I)所示的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药，以及与之组合的选自下列中的一种或至少两种：抗代谢药、烷基化剂、T细胞活化抑制剂、神经钙蛋白抑制剂、增殖信号抑制剂、类固醇、免疫抑制剂、用于免疫抑制的抗体、治疗排斥反应的药剂、抗生素、抗病毒剂和抗真菌剂。
38.一种免疫抑制剂和/或致使淋巴细胞减少的药剂，该药剂包含具有与EDG-6结合的能力并且可能具有与EDG-1结合的能力的化合物。
39.根据权利要求38的免疫抑制剂和/或致使淋巴细胞减少的药剂，其为预防和/或治疗移植排斥、自身免疫性疾病和/或变应性疾病的药剂。
40.一种预防和/或治疗哺乳动物中与EDG-1和/或EDG-6有关的疾病的方法，该方法包括给药于哺乳动物以有效量的根据权利要求1的式(I)所示的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药。
41.一种用于哺乳动物中的免疫抑制和/或淋巴细胞减少的方法，该方法包括给药于哺乳动物以有效量的根据权利要求1的式(I)所示的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药。
42.根据权利要求1的式(I)所示的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药在制备用于预防和/或治疗与EDG-1和/或EDG-6有关的疾病的药物中的用途。
43.根据权利要求1的式(I)所示的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药在制备免疫抑制剂和/或致使淋巴细胞减少的药剂中的用途。
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