CN105611917A - 局部鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂制剂及其使用方法 - Google Patents

Abstract

提供了局部鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂制剂。透皮制剂的各方面包括一定量的与局部递送媒介物组合的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂，所述局部递送媒介物如包括粘合剂层和背衬层的局部贴片。还提供了局部地递送治疗有效量的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂至受试者的方法，如，用于治疗受试者的疾病病状，诸如像多发性硬化的免疫系统病症，如银屑病、痤疮等的过度增殖性皮肤病学病症。还提供了包装的局部制剂、包含此类制剂的试剂盒以及制备此类制剂的方法。

Description

局部鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂制剂及其使用方法

相关申请的交叉引用

依据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2013年10月11日提交的美国临时申请序列号61/890,066的优先权，该申请的公开内容以参考方式并入本文。

引言

神经细胞通过沿着被称作轴突的长纤维发送电信号或动作电位而通信，所述长纤维被包裹在名为髓磷脂的脂肪绝缘物质中。多发性硬化(MS)是其中在脑和脊髓的神经轴突周围的脂肪髓鞘被破坏，导致轴突的脱髓鞘和结疤的疾病。MS影响脑和脊髓中的神经细胞彼此通信的能力。在MS中，人体自身的免疫系统攻击并破坏髓磷脂。当髓磷脂消失时，轴突不再能有效地传导电信号。

鞘氨醇-1-磷酸酯受体的调节剂已经被开发用于炎性病症和自身免疫病状的治疗。例如，命名为芬戈莫德(又名FTY720)的2-氨基-1,3-丙二醇化合物是具有免疫抑制活性的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂。芬戈莫德衍生自真菌辛克莱棒束孢的多球壳菌素(又名ISP-1)代谢物。芬戈莫德是鞘氨醇的结构类似物，并在细胞中通过鞘氨醇激酶磷酸化。芬戈莫德通过在淋巴结螯合淋巴细胞，防止淋巴细胞移动到如中枢神经系统的身体其它区域而起作用，在所述区域处淋巴细胞可以在诸如那些潜在的多发性硬化的自身免疫应答中起作用。据认为，由于芬戈莫德可以螯合髓磷脂抗原特异性CD4T细胞和IFN-γ1型辅助T细胞至淋巴结之中，从而减少了这些T细胞浸润到CNS(在其中它们可以随心所欲地损伤神经轴突周围的髓鞘)中，其对MS的治疗是有效的。

发明概述

提供了局部鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂制剂。透皮制剂的各方面包括一定量的与局部递送媒介物组合的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂，所述局部递送媒介物如包括粘合剂层和背衬层的局部贴片。还提供了局部地递送治疗有效量的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂至受试者的方法，如，用于治疗受试者的疾病病状，诸如像多发性硬化的免疫系统病症，如银屑病、痤疮等的过度增殖性皮肤病学病症。还提供了包装的局部制剂、包含此类制剂的试剂盒以及制备此类制剂的方法。

附图简述

图1提供根据本发明的一个方面的局部贴片制剂的示意图。

图2、图3和图4提供在各种局部贴片制剂上执行的透皮通量试验的结果，其在下面的实验部分更详细地描述。

图5A至图7B提供在各种局部凝胶制剂上执行的透皮通量试验的结果，其在下面的实验部分更详细地描述。

发明详述

提供了局部鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂制剂。透皮制剂的各方面包括一定量的与局部递送媒介物组合的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂，所述局部递送媒介物如包括粘合剂层和背衬层的局部贴片。还提供了局部地递送治疗有效量的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂至受试者的方法，如，用于治疗受试者的疾病病状，诸如像多发性硬化的免疫系统病症，如银屑病、痤疮等的过度增殖性皮肤病学病症。还提供了包装的局部制剂、包含此类制剂的试剂盒以及制备此类制剂的方法。

在更详细地描述本发明之前，应当理解，本发明不局限于所述的特定实施方案，因为这些实施方案理所当然地可以变化。也应当理解，本文所使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并且不旨在限制，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求限制。

如果提供了值的范围，则应当理解，介于该范围上限与下限之间的每个居间值(直至下限单位的十分之一，除非上下文另有明确指出)且该所述范围内的任何其他所述值或居间值均涵盖在所发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包含于较小的范围并且也包含在本发明内，服从所述范围内的任何明确排除的限制。如果所述范围包括限值的一个或两个，则排除这些所包括的限值一者或两者的范围也包括在所发明内。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有如本发明属于的领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。虽然类似或等同于本文描述的那些的任何方法和材料也可以在本发明的实践或测试中使用，但现在描述的是有代表性的示例性方法和材料。

任何公布的引用是针对其在本申请日期前的公开内容，并且不应被视为承认由于存在先前发明而使本发明无权先于本公布。此外，所提供的公布日可不同于可能需要被独立地确认的实际公布日。

应该注意的是，除非上下文另有明确说明，否则如本文以及在所附权利要求中所用的，单数形式“一个(a/an)”和“该(the)”包括复数对象。还应该注意的是，权利要求可以撰写成排除任何可选的元素。因此，该陈述旨在作为与权利要求要素的引用一起使用此类排他性术语如“单独地”、“仅”等,或使用“否定”限制的在先基础。

在阅读本公开之后，如本领域技术人员将显而易见的是，本文描述和示出的每个独立的实施方案具有离散的部件和功能，其在不脱离本发明的范围和精神的前提下可以容易地与任何其它若干实施方案的功能分离或与其组合。任何引述的方法可以引述的事件的顺序或以任何其它逻辑上可能的顺序实现。

在进一步描述本发明中，首先将更详细地描述所述局部制剂的实施方案。此后，更详细地描述所述方法的实施方案的各方面。接下来，更详细地描述包装制剂、试剂盒以及制造所述透皮制剂的方法的实施方案的各方面。

局部制剂

如上概括，提供了鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂的局部制剂。术语“局部的”在本文中是指活性剂的部分皮肤和全身性治疗性递送的一者或两者。因此，局部制剂可以是仅提供活性剂的局部递送的制剂。或者，局部制剂可以是提供活性剂的全身性递送的制剂。局部制剂也可以是提供活性剂的局部和全身性递送的制剂。

活性剂组分可包括一种或多种鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂。如本文所使用的，“鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂”活性剂可以是物质的任何化合物或组合物，所述物质结合于细胞鞘氨醇-1-磷酸酯受体的一个或多个，并且可选择地通过该细胞触发应答。例如，鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂可以是结合到鞘氨醇-1-磷酸酯受体-1(S1P1)、鞘氨醇-1-磷酸酯受体2(S1P2)、鞘氨醇-1-磷酸酯受体3(S1P3)、鞘氨醇-1-磷酸酯受体4(S1P4)或鞘氨醇-1-磷酸酯受体5(S1P5)或它们任意组合的物质的化合物或组合物。“活性剂”是指物质的一种化合物或组合物，当施用至生物体(人或动物)时，所述物质诱导所需的药理学和/或生理学效果。在本文活性剂是局部鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂和其药学上可接受的盐、碱、酯、酰胺、衍生物、多晶型物或前药。

在某些方面中，鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂是2-氨基-1,3-丙二醇化合物，其衍生物和/或其盐。例如，鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂可以是结合至S1P1-S1P5的一个或多个的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇化合物(或其盐)。在一个方面中，鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂是芬戈莫德或其盐。芬戈莫德游离碱具有以下结构：

所述活性剂可作为游离碱或盐存在于局部制剂中。当活性剂作为盐存在时，盐可以变化。在一些情况下，该盐选自氯化物、溴化物、马来酸盐、富马酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、扁桃酸盐、己二酸盐、乙磺酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、L-天冬氨酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸甲酯、(+)樟脑酸盐、(+)樟脑-10-磺酸盐、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷-1，2-二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、戊二酸盐、DL-乳酸盐、I-羟基-2-萘甲酸盐、月桂酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐或其混合物。关注的特定鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂包括但不限于：盐酸芬戈莫德、氢溴酸芬戈莫德、马来酸芬戈莫德和富马酸芬戈莫德。同样关注的是这类试剂的多晶型形式，如盐酸芬戈莫德的多晶型形式。在一些情况下，鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂是局部制剂中唯一或仅有的活性剂。

局部制剂是被配制用于递送鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂至例如人类受试者的哺乳动物受试者的如角质化皮肤表面或粘膜表面的局部位置的组合物。角质化皮肤表面是指受试者的皮肤位置，即动物体的外部覆盖物或外皮的位置。粘膜表面是指受试者中包括如口内部、鼻子内部等的粘膜的位置。虽然制剂用于递送至这样的位置，但它们可以提供如上述的试剂的局部和/或全身性递送。

因为本发明的皮肤递送制剂被配制成递送到局部位置，所以它们被配制成与它们配制用于的局部位置生理上相容。相应地，当与它们配制用于的目标角质化皮肤表面或粘膜表面接触时，递送组合物不引起实质性的(如果有的话)生理反应(例如炎症或刺激)，所述生理反应将使得递送组合物不适合用于局部施用。

本发明的递送组合物包含一定量的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂，其包括在局部递送媒介物组分中。所述递送媒介物组分指不是鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂的递送组合物的那部分。

本发明的局部制剂的递送媒介物组分可根据需要变化，其中给定的递送媒介物组分的特定成分将取决于、至少部分地取决于所述特定组合物的属性。关注的递送组合物包括诸如洗剂(预期用于外部施用的包含呈悬浮液或乳液形式的不溶性物质的液体，包括计量剂量或滴剂、喷雾洗剂等)和溶液的液体制剂，如凝胶(其中分散相已与分散介质结合以产生诸如果冻的半固体材料的胶体)、泡沫、乳膏(软固体或稠液体)和软膏(软、油性制剂)的半固体制剂、搽剂或香膏(balm)、油、糊剂、胶棉等，以及诸如局部贴片的固体制剂。因此，关注的递送媒介物组分包括但不限于：水包油(O/W)和油包水(W/O)型的乳液、乳制品、洗剂、乳膏、软膏、凝胶、浆液、粉末、面膜、小袋(pack)、喷雾剂、气溶胶、棒状剂和贴片。关注的制剂可以包括一种或多种合适的赋形剂，其中在给定制剂中可使用的赋形剂包括但不限于中描述的那些：Loyd,V.Allen,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版，(PharmaceuticalPress,2005)；Lieberman,H.A,Lachman,L.和Schwartz,J.B.编辑，PharmaceuticalDosageForms,1-3卷，Taylor&Francis,1990；和R.I.Mahato,Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems，第二版(Taylor&Francis,2012),L.H.Kircik和J.B.Bikowski,PracticalDermatology(增刊2012年1月)，第3-18页。

在某些实施方案中所关注的是局部贴片。局部贴片是被配置成(当局部地施用至受试者皮肤表面时)局部地或透皮地递送活性剂至受试者的局部制剂。所述制剂可包括两层或更多层，其中两层或更多层可以包括至少一种粘合剂基质和背衬。在某些实施方案中，当该制剂局部施用至受试者时，所述两层或多层被配置成向受试者提供治疗有效量的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂的延长递送。

当该局部贴片施用至受试者皮肤部位时，“延长递送”是指该局部贴片被配制用于在延长的时间段(如，多天的时间段)内向受试者提供治疗有效量的活性剂。例如，延长的时间段可以是如下时间段：其为1天或更长(即，24小时或更长)，诸如2天或更长(即，48小时或更长)，如3天或更长(即，72小时或更长)，诸如4天或更长(即，96小时或更长)，或5天或更长(即120小时或更长)，包括6天或更长(即144小时或更长)，或7天或更长(即168小时或更长)，诸如8天或更长(即192小时或更长)，或9天或更长(即216小时或更长)，或10天或更长(即240小时或更长)，或14天或更长(即336小时或更长)，其中在任何上述范围的一些情况下上限是20天，诸如18天，如15天，包括14天，诸如12天，如10天或9天，如7天。在一些情况下，延长的时间段为2至8天，诸如2至7天，如3至7天。“治疗有效量”是指所述制剂当在其施用的预期时间(如施用的7天时间内)内施用至受试者的皮肤部位时提供活性剂的全身性量，所述全身性量提供所需的治疗活性，如至少缓解被治疗的疾病的一种或多种症状。

在某些实施方案中，所述制剂提供在延长的时间段(如，如上所述延长的时间段)内递送0.0001mg/天或更大的目标剂量的活性剂，如在延长的时间段内递送0.001mg/天或更大，在延长的时间段内0.005mg/天或更大，在延长的时间段内0.01mg/天或更大，在延长的时间段内0.05mg/天或更大，在延长的时间段内0.1mg/天或更大，在延长的时间段内0.25mg/天或更大，包括在延长的时间段内0.5mg/天或更大，诸如在延长的时间段内1.5mg/天或更大，或在延长的时间段内2mg/天或更大，或在延长的时间段内2.5mg/天或更大，或在延长的时间段内3mg/天或更大，或在延长的时间段内3.5mg/天或更大，或在延长的时间段内4mg/天或更大，或在延长的时间段内4.5mg/天或更大，或在延长的时间段内5mg/天或更大，或在延长的时间段内5.5mg/天或更大，或在延长的时间段内6mg/天或更大，或在延长的时间段内6.5mg/天或更大，或在延长的时间段内7mg/天或更大，或在延长的时间段内7.5mg/天或更大，或在延长的时间段内8mg/天或更大，或在延长的时间段内8.5mg/天或更大，或在延长的时间段内9mg/天或更大，或在延长的时间段内9.5mg/天或更大，或在延长的时间段内10mg/天或更大，或在延长的时间段内10.5mg/天或更大，或在延长的时间段内11mg/天或更大，或在延长的时间段内11.5mg/天或更大，或在延长的时间段内12mg/天或更大，或在延长的时间段内12.5mg/天或更大，或在延长的时间段内13mg/天或更大，或在延长的时间段内13.5mg/天或更大，或在延长的时间段内14mg/天或更大，或在延长的时间段内14.5mg/天或更大，或在延长的时间段内15mg/天或更大，其中这些范围的上限可以是25mg/天或更小，诸如20mg/天或更小。在一些情况下，所述制剂被配置成在3天或更长的时间段内提供诸如3至7天，提供0.0001至5.0mg/天的日剂量，诸如0.001至5.0mg/天，包括0.01至5.0mg/天，包括0.1至5.0mg/天，诸如0.15至3.0mg/天。

例如，所述制剂可被配置成在1天或更长时间内递送0.0001mg至5mg的日剂量的活性剂，诸如在2天或更长时间内递送0.0001mg至5mg，包括在3天或更长时间内0.0001mg至5mg，或在5天或更长时间内0.0001mg至5mg，包括在7天或更长时间内0.0001mg至5mg，诸如在10天或更长时间内0.0001mg至5mg，或在14天或更长时间内0.0001mg至5mg，其中在任何上述范围的一些情况下上限为20天，诸如18天，如15天，包括14天，诸如12天，如10天或9天。所述延长的时间段(在其中观察到治疗有效量的活性剂递送至受试者)可变化，并且在一些情况下是1天或更长(即，24小时或更长)，诸如2天或更长(即，48小时或更长)，包括3天或更长(即，72小时或更长)，如4天或更长(即，96小时或更长)，或5天或更长(即120小时或更长)或6天或更长(即144小时或更长)，或7天或更长(即168小时或更长)，或8天或更长(即192小时或更长)，或9天或更长(即216小时或更长)，或10天或更长(即240小时或更长)，或14天或更长(即336小时或更长)，其中在任何上述范围的一些情况下上限是20天，诸如18天，如15天，包括14天，诸如12天，如10天或9天。

对于全身性递送施用，在一些情况下，所述制剂被配置成在给定的持续时间内递送0.1至5mg/天(诸如0.15至2mg/天，包括0.2至1mg/天，如0.25至0.5mg/天)的剂量的活性剂，其中持续时间在一些情况下为2至15天，如3至14天，包括3至10天，如3至7天。

对于局部递送施用，局部剂量可以比全身性剂量低，即用于皮肤的受限面积的局部剂量可以比全身性剂量低10至10,000倍，如10至100倍，所述全身性剂量可使用皮肤的相同目标面积进行递送。在其它实施方案中，如果局部递送部位为相对较大的面积，则递送的剂量可以与面积成正比。例如，如果局部剂量为0.1mg/cm²，则治疗2000cm²的较大面积的剂量可以为200mg。用于局部的持续时间可以为一天多次。对于局部递送施用，在某些情况下，所述制剂被配置成在给定的持续时间内递送0.0001至5mg/天(诸如0.001至2mg/天，包括0.005至1mg/天，如0.01至0.5mg/天)的剂量的活性剂，其中持续时间在一些情况下为2至15天，如3至14天，包括3至10天，诸如3至7天。

而实际通量可发生变化，在某些情况下(如，如使用在下面实施例部分中报告的皮肤渗透测定所确定的)，当所述制剂在延长的时间段内施用至受试者的皮肤部位时，通过该试剂提供皮肤渗透速率为0.05μg/cm²/小时或更大，诸如0.1μg/cm²/小时或更大，包括0.2μg/cm²/小时或更大，或0.3μg/cm²/小时或更大，或0.4μg/cm²/小时或更大，或0.5μg/cm²/小时或更大，或0.6μg/cm²/小时或更大，或0.7μg/cm²/小时或更大，或0.8μg/cm²/小时或更大，或0.9μg/cm²/小时或更大，或1.0μg/cm²/小时或更大，或1.1μg/cm²/小时或更大，或1.2μg/cm²/小时或更大，或1.3μg/cm²/小时或更大，或1.4μg/cm²/小时或更大，或1.5μg/cm²/小时或更大，或1.6μg/cm²/小时或更大，或1.7μg/cm²/小时或更大，或1.8μg/cm²/小时或更大，或1.9μg/cm²/小时或更大，或2.0μg/cm²/小时或更大，其中任何这些范围的上限可以是5μg/cm²/小时或更小，诸如4μg/cm²/小时或更小，如3μg/cm²/小时，包括2μg/cm²/小时。例如，局部制剂可以被配置成表现出在1天或更长时间内0.05μg/cm²/小时或更大的活性剂通量，例如在2天或更长时间内0.05μg/cm²/小时或更大，包括在3天或更长时间内0.05μg/cm²/小时或更大，或在5天或更长时间内0.05μg/cm²/小时或更大，包括在7天或更长时间内0.05μg/cm²/小时或更大，例如在10天或更长时间内0.05μg/cm²/小时或更长，或在14天或更长时间内0.05μg/cm²/小时或更大。活性剂通量可以在制剂施用至受试者皮肤部位的延长时间段内变化，并且可以具有如上述的皮肤渗透速率。在所述制剂被配置成全身性递送的某些情况下，所述制剂用于在2至15天(诸如3至14天，如3至10天，包括3至7天)的时间段内提供0.05至5μg/cm²/小时，诸如0.08至4μg/cm²/小时，包括0.1至3.0μg/cm²/小时，如0.2至2.0μg/cm²/小时的通量。在所述制剂被配置成局部递送的某些情况下，所述制剂用于在2至15天(诸如3至14天、如3至10天、包括3至7天)的时间段内提供0.05至5μg/cm²/小时，诸如0.08至4μg/cm²/小时，包括0.1至3.0μg/cm²/小时，如0.2至2.0μg/cm²/小时的通量。

在某些实施方案中，当所述制剂施用至受试者的皮肤部位持续如上述延长的时间段时，局部贴片制剂被配制成向受试者提供累积递送量(在本文中也称为累积通量)的活性剂。在一些情况下，在延长的时间段内，透皮制剂被配置成提供1μg/cm²或更大的累积递送量的活性剂，如100μg/cm²或更大，包括150μg/cm²或更大，或者200μg/cm²或更大，或者250μg/cm²或更大，或者300μg/cm²或更大，或者350μg/cm²或更大，或者400μg/cm²或更大，或者450μg/cm²或更大，或者500μg/cm²或更大，或者550μg/cm²或更大，或者600μg/cm²或更大，或者650μg/cm²或更大，或者700μg/cm²或更大，或者750μg/cm²或更大，或者800μg/cm²或更大，或者850μg/cm²或更大，或者900μg/cm²或更大，或者950μg/cm²或更大，或1000μg/cm²或更大。在提供全身性递送的一些情况下，透皮制剂被配置成在2至15天(诸如3至14天，包括3到10天，如3至7天)的时间段内提供2.4至1800μg/cm²，诸如5.75至1350μg/cm²，包括7.0至720μg/cm²，如10至350μg/cm²的累积递送量。在提供局部递送的一些情况下，透皮制剂被配置成在针对2至15天(诸如3至14天，包括3到10天，如3至7天)的时间段内提供2.4至1800μg/cm²，诸如5.75至1350μg/cm²，包括7.0至720μg/cm²，如10至350μg/cm²的累积递送量。

在一些情况下，所述制剂被配置成在从施用制剂至受试者的时间测量的24小时或更少，诸如18小时或更少(包括12小时或更少)的时间内向受试者提供治疗日剂量(例如，如上述)。在这种情况下，在某些实施方案中，在从施用时间测量的24小时的周期内，从制剂递送至受试者的活性剂的量可为0.1至5.0mg/天，诸如0.15至3.0mg/天，包括0.2至2.0mg/天。在某些情况下，在某些实施方案中，在从施用时间测量的24小时周期中，活性剂通量可为0.05至2.0μg/cm²/小时，诸如0.08至1.5μg/cm²/小时。在一些情况下，在施用制剂至局部位置的前24小时内观察到的通量小于在接下来24小时周期内观察到的通量，如5％或更大的幅度，诸如10％或更大，包括20％或更大。在这些情况下，所述制剂可被配置成提供活性剂的局部递送，因为所述活性剂保留在施用部位的局部区域中。

贴片制剂的大小(即，面积)可变化，但在足以向受试者提供治疗有效量的活性剂的所需延长递送的范围内。在某些实施方案中，所述制剂的大小按照活性剂的所需透皮通量速率和目标剂量来选择。例如，如果透皮通量为0.5μg/cm²/小时并且目标剂量为0.5mg/天，则该透皮制剂可被配置成具有约40cm²的面积。或者例如，如果透皮通量为0.5μg/cm²/小时并且目标剂量为1mg/天，则该透皮贴片可被认为具有约80cm²的面积。在某些实施方案中，所述制剂具有这样的尺寸，使得所述制剂具有2cm²至200cm²的面积，诸如4cm²至150cm²，包括5cm²至100cm²、或10cm²至80cm²、或10cm²至60cm²。在一些情况下，透皮制剂具有20至40cm²的面积。

所述制剂的活性剂层(例如，粘合剂基质层)的厚度可变化。在一些实施方案中，所述制剂具有这样的厚度，其范围足以向受试者提供治疗有效量的活性剂的所需延长递送。在某些实施方案中，所述制剂的厚度按照活性剂的所需透皮递送速率和目标剂量来选择。在一些情况下，该活性剂层的厚度为10μm至500μm，诸如10μm至400μm，包括10μm至300μm，或10μm至250μm，或10μm至200μm，或20μm至200μm，或20μm至150μm，或30μm至150μm，或40μm至150μm，或40μm至125μm。在某些情况下，活性剂层具有50μm至120μm的厚度。

在一些实施方案中，活性剂层基本上不溶于水。不溶于水是指，所述层可以被浸泡在固定体积(如，活性剂层的500倍重量)的水中持续1天或更长，诸如3天或更长，包括1周或更长，或2周或更长，或1个月或更长，诸如1天至6个月，如，1周至3个月，包括1周至1个月(例如1周)，并表现出无显著溶解，如基本上没有可观察到的溶解，如，0.2％或更少的溶解，诸如0.1％或更少的溶解。

根据本公开的实施方案的局部贴片制剂的一个方面是它们是储存稳定的。储存稳定是指该制剂可被储存延长的时间段而活性剂的活性没有显著降解和/或显著减少。在某些实施方案中，当在无菌条件下保持在25℃时，所述制剂稳定6个月或更长时间，诸如1年或更长时间，包括2年或更长时间，如3年或更长时间，等等。在一些情况下，在约60℃下储存至少一个月后，所述制剂中活性剂的量与所述制剂中活性剂的初始量的比率为90％或更多，诸如91％或更多，包括92％或更多，或93％或更多，诸如94％或更多，包括95％或更多，或者更大。

图1示出了根据本发明的实施方案的局部贴片的实施方案的横截面图。在一些实施方案中，所述制剂包括如在图1中所示的活性剂层2，背衬1和释放衬垫3。现在更详细地描述这些层的每一层。

活性剂层

如上综述，本文所述的透皮制剂包括活性剂层。“活性剂”是指诱导所需的药理或生理作用的化学化合物，且包括治疗有效或预防有效的试剂。术语“活性剂”还包括活性剂的药学上可接受的衍生物和类似物，包括但不限于盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、类似物、多晶型物、溶剂化物、水合物等。在一些情况下，活性剂层包含一种活性剂(即，单一的活性剂)。关注的活性剂层包含一定量的存在于诸如粘合剂基质的基质中的活性剂组分。活性剂组分可包括一种或多种鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂，如，如上述的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂。

活性剂层中存在的活性剂的量可以变化。在一些情况下，活性剂的量的范围可以为0.3mg至3g，诸如0.8mg至2g，包括1mg至1g，如2mg至750mg，包括3mg至500mg。在一些情况下，活性剂层(例如，粘合剂基质层)中活性剂的重量％为0.01％至25％，诸如0.2％至20％，包括0.3％至15％。例如，粘合剂基质中的活性剂的重量％可以为0.05％或更多，诸如0.1％或更多，其包括0.5％或更多，或1％或更多，或2％或更多，其中在这种情况下重量％可以为10％或更少，如7.5％或更少，其包括5％或更少。在某些实施方案中，活性剂的重量％为0.05-10重量％的粘合剂基质。

如上概述，活性剂层包含一种或多种活性剂。照此，鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂可为存在于制剂中的仅有的活性剂。在这些实施方案中，所述制剂基本上不含其它活性剂。例如，如上述，活性剂可以是芬戈莫德，并且在这些情况下，芬戈莫德可以是存在于制剂中的仅有的活性剂。在其它实施方案中，活性剂层可以包含两种或更多种活性剂。在一些情况下，活性剂层包含两种活性剂，或三种活性剂，或四种活性剂，或五种活性剂或更多。例如，活性剂层可以包含两种活性剂，诸如第一活性剂和第二活性剂。在包含两种或更多种活性剂的实施方案中，活性剂的一种是鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂(例如，芬戈莫德)，诸如，如上述的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂。

如上概述，活性剂层包含一定量的在基质中的活性剂。在某些实施方案中，所述基质是粘合剂基质。所述基质可以包括聚合材料。用于粘合剂基质的合适聚合物包括但不限于：聚氨酯、丙烯酸酯、苯乙烯嵌段共聚物、硅酮等。例如，粘合剂基质可包括但不限于，丙烯酸酯聚合物、聚硅氧烷、聚异丁烯(PIB)、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯嵌段聚合物、它们的组合等。

合适的基于苯乙烯嵌段共聚物的粘合剂包括但不限于苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SBS)、苯乙烯-乙烯丁烯-苯乙烯共聚物(SEBS)，和它们的二嵌段类似物。

在需要时(例如，在制剂用于使得在使用期间活性剂层接触皮肤的构造中)，活性剂层(如，粘合剂基质)可以包含压敏粘合剂。术语“压敏粘合剂”、“自粘合剂”和“自粘粘合剂”是指当施用压力使粘合剂与表面粘附时形成粘合剂粘合的粘合剂。在一些情况下，所述粘合剂是这样一种粘合剂，其中不需要溶剂、水或热来活化粘合剂。在压敏粘合剂的某些实施方案中，粘结强度的程度正比于用于将粘合剂施用至表面的压力量。

粘合剂基质的压敏粘合剂包括但不限于丙烯酸酯聚合物。丙烯酸酯聚合物可以包括可以是“软”单体或“硬”单体或其组合的各种单体的共聚物。软单体的特征在于具有相对较低的玻璃化转变温度(T_g)，并且包括但不限于例如丙烯酸正丁酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸异辛酯的实例。硬单体的特征在于具有相对较高的T_g，并且包括但不限于诸如苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的实例。丙烯酸酯聚合物可以由共聚物构成，包括二元共聚物(如，由两种单体制成)、三元共聚物(如，由三种单体制成)或四元共聚物(如，由四个单体制成)或由更多数量单体制成的共聚物。丙烯酸酯聚合物可包括交联和非交联的聚合物。所述聚合物可以通过交联剂交联以提供所需的交联聚合物。

产生丙烯酸酯聚合物的单体包括从丙烯酸类、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯、可共聚的次级单体或具有官能团的单体等中选择的至少两种或更多种组分。关注的单体(如，“软”和“硬”单体)包括但不限于丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷酯、甲基丙烯酸十二烷酯、丙烯酸十三烷酯、甲基丙烯酸十三烷酯、丙烯腈、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯等。丙烯酸粘合剂单体的其它实例在Satas,“AcrylicAdhesives,”HandbookofPressure-SensitiveAdhesiveTechnology，第2版，第396-456页(D.Satas编)，VanNostrandReinhold,NewYork(1989)中描述，其公开内容通过引用并入本文。可得自多个商业来源的丙烯酸粘合剂以商品名AROSET、DUROTAK、EUDRAGIT、GELVA和NEOCRYL销售。

在一些实施方案中，活性剂的粘合剂层可以包含压敏粘合剂，其是，或基本上相同于，选自由87-9301(汉高)，87-900A(汉高)等组成的组中的制剂。如在本文使用的术语“基本上相同”是指这样的制剂，其是在有机溶剂溶液中的丙烯酸酯聚合物并且提供在本文所述的功能性。活性剂层可以包含单一压敏粘合剂，或两种或更多种压敏粘合剂的组合。在一些情况下，压敏粘合剂可占10重量％至95重量％，例如20重量％至90重量％，包括20重量％至80重量％，或20重量％至70重量％，或30重量％至70重量％，或30重量％至60重量％的粘合剂基质。

渗透增强剂

在某些实施方案中，活性剂层包含渗透增强剂。所述渗透增强剂可促进受试者皮肤对活性剂的吸收。渗透增强剂也可被称为经皮吸收增强剂。

渗透促进剂可以包括但不限于以下：脂肪醇，诸如但不限于具有12至22个碳原子的饱和或不饱和高级醇，诸如油醇和月桂醇；脂肪酸，诸如但不限于亚油酸、油酸、亚麻酸、硬脂酸、异硬脂酸和棕榈酸；脂肪酸酯，诸如但不限于肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯和棕榈酸异丙酯；醇胺，诸如但不限于三乙醇胺、三乙醇胺盐酸盐和二异丙醇胺；多元醇烷基醚，诸如但不限于多元醇的烷基醚，所述多元醇诸如甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、双甘油、聚甘油、二乙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、山梨聚糖、山梨醇、异山梨醇、甲基葡糖苷、寡糖和还原寡糖，其中多元醇烷基醚中的烷基部分的碳原子数优选为6至20；聚氧乙烯烷基醚，诸如但不限于这样的聚氧乙烯烷基醚，其中烷基部分的碳原子数为6至20，并且聚氧乙烯链的重复单元(如-OCH₂CH₂-)的数量是1至9，诸如但不限于聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯硬脂醚和聚氧乙烯油基醚；甘油酯(即甘油的脂肪酸酯)，诸如但不限于具有6至18个碳原子的脂肪酸甘油酯，其中所述甘油酯可以是甘油单酯(即，通过酯键共价键合至一个脂肪酸链的甘油分子)，甘油二酯(即，通过酯键共价键合至两个脂肪酸链的甘油分子)，甘油三酯(即，通过酯键共价键合到三个脂肪酸链的甘油分子)或它们的组合，其中所述形成甘油酯的脂肪酸组分包括但不限于辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸(即，硬脂酸)和油酸；多元醇的中链脂肪酸酯；乳酸烷基酯；二元酸烷基酯；酰化氨基酸；吡咯烷酮；吡咯烷酮衍生物以及它们的组合。

渗透增强剂的其它类型包括但不限于乳酸、酒石酸、1,2,6-己三醇、苄醇、羊毛脂、氢氧化钾(KOH)和三(羟甲基)氨基甲烷。渗透增强剂的具体实例包括但不限于：单独的单油酸甘油酯(GMO)和单月桂酸脱水山梨醇酯(SML)、诸如乳酸月桂酯的乳酸酯、月桂酸甲酯、己酰乳酸、月桂酰胺二乙醇胺(LDEA)、二甲基月桂酰胺、聚乙二醇-4月桂基醚(Laureth-4)、焦谷氨酸月桂酯(LP)、单月桂酸脱水山梨醇酯和乙醇，或者一种或多种的组合。所关注的是被定制以增强表面活性剂类型的活性剂的渗透的渗透增强剂。此类渗透增强剂的实例包括如丙二醇、丁二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二乙二醇甲基醚和二甲基异山梨醇等的半极性溶剂和诸如肉豆蔻酸异丙酯、油酸、乳酸月桂酯等的表面活性剂的组合。

在一些情况下，粘合剂基质包含1％至25％(w/w)，诸如从1％至20％(w/w)，并包括从1％至15％(w/w)，或1％至10％(w/w)的量的渗透增强剂。在某些情况下，粘合剂基质包含3％(w/w)，或5％(w/w)，或7％(w/w)，或9％(w/w)的量的渗透增强剂。

其它组分

在一些实施方案中，聚合物基质包括PVP。术语“PVP”或“聚乙烯吡咯烷酮”是指包含作为单体单元的N-乙烯吡咯烷酮的聚合物，其是均聚物或共聚物。PVP聚合物可以是均聚的PVP和共聚物醋酸乙烯酯乙烯吡咯烷酮。均聚的PVP以多种名称已知于制药工业中，包括聚维酮、聚维酮(Polyvidone)、Polyvidonum，可溶Polyvidonum和聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)。醋酸乙烯酯乙烯吡咯烷酮共聚物在制药工业中作为Copolyvidon、共聚维酮和Copolyvidonum已知。当关于PVP使用时术语“可溶的”是指聚合物可溶于水并且通常是基本上不交联的，并具有小于约2,000,000的分子量。使用的可溶PVP的类型和量可变化。在一些情况下，基于聚合物基质的总重量，PVP以1重量％至约40重量％，诸如1重量％至约20重量％的量存在。在一些情况下，PVP具有2,000至1,100,000道尔顿(包括5,000至100,000道尔顿以及7,000至54,000道尔顿)的分子量。所述聚合物可以是交联的，诸如，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP-CLM)。抑制药物结晶的聚乙烯吡咯烷酮(诸如PVP-CLM、PVPK17、PVPK30、PVPK90)，具有吸湿性质，所述吸湿性质改善磨损的持续时间并且改善粘合剂的物理性质，如冷流、粘性、内聚强度。

在某些实施方案中，组合物可以包含非挥发性溶剂(即，相比于丙酮、异丙醇或水是非挥发性的，但仍然可以呈现出一些挥发性的溶剂)，诸如二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇、丙二醇、己二醇和苄醇。非挥发性溶剂可以1重量％至约30重量％诸如2-20重量％并包括3-15％重量的组合物的量存在于组合物中。

局部贴片可选择地包含一种或多种抗氧化剂，诸如但不限于：生育酚及衍生物，如乙酸生育酚酯或聚乙二醇琥珀酸生育酚酯，抗坏血酸及衍生物，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、富马酸、苹果酸、没食子酸丙酯、偏亚硫酸盐和衍生物等。抗氧化剂可以任何方便的量存在，在一些情况下为制剂的0.001至5.0％w/w。

在需要时，组合物还可以包含一种或多种填料。关注的填料包括但不限于：金属氧化物(诸如氧化锌和氧化钛)、金属盐(诸如碳酸钙、碳酸镁和硬脂酸锌)、硅酸化合物(诸如高岭土、滑石、膨润土、Aerosil、含水二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁和硅酸铝镁)和金属氢氧化物(诸如氢氧化铝)。当存在时，此类填料可以为1-75重量％，诸如2-50重量％的粘合剂基质组分。

多层结构

如上概述，本文所述的透皮制剂具有多层结构。多层结构是指所述制剂包括两个或多个不同的层，其中在制剂中不同层的总数可以是两个或更多个，诸如3个或更多，其包括4个或更多，如5个或更多。在一些情况下，不同层的数量可以为2至5层，诸如2至4，包括2或3层。例如，透皮制剂可具有粘合剂基质和背衬。如在本文描述的，根据需要，制剂中每个层的厚度可以相同或不同。

背衬

如上概述，透皮制剂可以包括背衬(例如，支撑层)。背衬可以在一定程度上是柔性的，以使它可以与受试者所希望的局部位置紧密接触。背衬可以由不吸收活性剂并且不允许活性剂从透皮制剂的背衬侧释放的材料制造。关注的背衬材料可以是闭塞的(即，不渗透的)、半闭塞的或透气(可渗透的)的。背衬可以包括但不限于非织造织物、织造织物、膜(包括片材)、箔、多孔体、发泡体、纸、通过在非织造织物或织物上层压膜获得的复合材料以及它们的组合。

非织造织物可包括但不限于下列：聚烯烃树脂，诸如聚乙烯和聚丙烯；聚酯树脂，诸如聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯和聚萘二甲酸乙二酯；人造丝，聚酰胺，聚(酯醚)，聚氨酯，聚丙烯酸树脂，聚乙烯醇，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物；以及它们的组合。织物可包括但不限于：棉花、人造丝、聚丙烯酸树脂、聚酯树脂、聚乙烯醇以及它们的组合。膜可以包括但不限于下列：聚烯烃树脂，诸如聚乙烯(包括低密度和高密度聚乙烯(LDPE，HDPE)和聚丙烯；聚丙烯酸树脂，诸如聚甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸乙酯；聚酯树脂，诸如聚对苯二甲酸乙二酯、聚氯三氟乙烯、丙烯腈丙烯酸甲酯共聚物、聚对苯二甲酸丁二酯和聚萘二甲酸乙二酯；以及聚乙烯醇，乙烯-乙烯醇共聚物，聚氯乙烯，聚苯乙烯，聚氨酯，聚丙烯腈，氟树脂，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物，苯乙烯-丁二烯橡胶，聚丁二烯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚酰胺和聚砜；以及它们的组合。关注的箔包括金属箔，例如铝箔等。纸可以包括但不限于浸渍纸、涂布纸、无木质纸、牛皮纸、日本纸、玻璃纸、合成纸以及它们的组合。复合材料可以包括但不限于通过在上述非织造织物或织物上层压上述膜得到的复合材料。在某些实施方案中，背衬包含聚酯，如聚对苯二甲酸乙二酯(PET)。

背衬的尺寸可以变化，并且在一些情况下，背衬尺寸适于覆盖所希望的局部目标部位。在一些实施方案中，背衬具有一定长度和宽度，长度范围为2至100厘米，诸如4至50厘米，宽度范围为2至100厘米，诸如4至50厘米。

在一些实施方案中，背衬层是不溶于水的。不溶于水是指该背衬层可以在水中浸泡1天或更长，或3天或更长，或5天或更长，诸如1周或更长，或2周或更长(包括1个月或更长)的时间段，并且表现很少的溶解(即使有的话)，例如，没有可观察到的溶解。

背衬层可以与活性剂层的表面接触。例如，当所述制剂被配置使得在施用时活性剂层的一个表面接触皮肤时，所述背衬将与活性剂层的相对表面接触。

释放衬垫

在一些实施方案中，释放衬垫提供在活性剂层(即粘合剂基质)上，并且具体在背衬层远端(即，相对)的活性剂层表面上。释放衬垫可以在使用透皮制剂前帮助保护活性剂层。在某些情况下，释放衬垫被配置成从粘合剂基质移除而不在释放衬垫上保留粘合剂基质。

释放衬垫可以是任何方便的材料，其中代表性的释放衬垫包括聚酯，诸如聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯等。在某些实施方案中，释放衬垫包括涂覆基材，其，例如，可以通过硅酮处理来处理聚乙烯涂覆的无木质纸、聚烯烃涂覆的玻璃纸、聚对苯二甲酸乙二酯(聚酯)膜、聚丙烯膜的一侧而制备。在某些情况下，释放衬垫包括用硅酮处理的聚酯膜。

粘合剂覆盖物

可选地，粘合剂覆盖物可以用于，当施用至皮肤时，增加组合物的粘附。粘合剂覆盖物可以包括存在于背衬材料(诸如多孔的、无孔的、闭塞的或透气的背衬材料)上的粘合剂层。选择粘合剂覆盖物的尺寸以提供所需的功能性，其中在一些情况下选择该尺寸以使得当施用在活性剂制剂上时粘合剂覆盖物延伸超过活性剂制剂一侧或多侧一些距离。在一些情况下，粘合剂覆盖物的面积超过活性剂制剂面积5％或更多，诸如10％或更多，其包括20％或更多。在使用期间，粘合剂覆盖物可由患者、由照顾者施用，或可被集成在试剂盒中。

制造方法

本公开的各方面还包括生产局部组合物(诸如局部贴片，如，如上述的局部贴片)的方法。在某些实施方案中，所述方法包括混合活性剂层前体组合物与鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂以生产活性剂层-鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的混合物。在一些情况下，活性剂层前体组合物是粘合剂基质，照此，所述方法包括混合粘合剂基质与鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂以生产粘合剂基质-鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂混合物。在某些情况下，所述方法还包括施用粘合剂基质-鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂混合物至背衬。所述方法还可以包括施用释放衬垫至在粘合剂基质相对于背衬的一侧上的粘合剂基质。在某些情况下，可首先将粘合剂基质-鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂混合物施用至背衬，接着施用释放衬垫。在其它实施方案中，首先将粘合剂基质-鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂混合物施用至释放衬垫，然后接着施用背衬。在某些情况下，生产透皮制剂的方法还包括将所述透皮制剂放置在包装中。在将透皮制剂放置在包装中后，所述方法可以包括密封包装。

凝胶制剂

如上述，关注的其它局部制剂是凝胶制剂。在凝胶制剂中，存在于凝胶制剂(即，凝胶组合物)中的活性剂的量可以变化。在一些情况下，在凝胶组合物中的活性剂的重量％为0.01％至25％，诸如0.2％至20％，包括0.25％至15％。例如，在凝胶组合物中的活性剂的重量％可为0.05％或更多，诸如0.1％或更多，包括0.25％或更多，或5％或更多，或.75％，如1％或更多，2％或更多，在这种情况下重量％可为10％或更少，例如，7.5％或更少，其包括5％或更少。在某些实施方案中，活性剂的重量％为0.25-2重量％的凝胶组合物。

除了活性剂之外，凝胶制剂还包含凝胶递送媒介物组分，其中所述凝胶递送媒介物可以是水性或非水性凝胶递送媒介物。关注的水性凝胶递送媒介物(即，水凝胶递送媒介物)是除了活性剂之外还包括至少一种水溶性高分子量物质(如，水溶性聚合物凝胶)和水的媒介物。关注的水溶性高分子量物质包括水溶性聚合物，其中关注的聚合物包括但不限于：明胶、淀粉、琼脂、甘露聚糖、藻酸、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、糊精、甲基纤维素、甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素胶、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯树胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶和淀粉丙烯酸酯共聚物或其它淀粉丙烯酸钠接枝共聚物。这些物质的金属盐，以及以有机或无机交联剂的手段交联这些物质的产物也受到关注。具体地讲，交联剂可以包括在主体水凝胶组合物中，其中示例性交联剂包括但不限于：干燥铝羟基凝胶、二羟基乙酸铝、硅铝酸镁、氢氧化铝、偏硅酸铝酸镁、合成硅酸铝、氢氧化钙、硫酸铝铵和氯化钙。这些水溶性聚合物可用于显示在水凝胶组合物中使用的其它起始材料的性质和特征，并在实践中可以单独使用或以2种或更多种的组合使用。存在于粘合剂凝胶中的水溶性高分子量物质的量可以变化，并且在一些情况下为0.5至20％(w/w)，诸如2至15％(w/w)，并且交联剂(如果存在的话)的量在一些情况下可为0.01至2％(w/w)，诸如0.02至1.5％(w/w)，并包括0.03至1％(w/w)。

而任何方便的水都可用作水组分，所关注的是蒸馏水或离子交换水等，这些在本发明的许多实施方案中是优选的。存在于水凝胶媒介物组合物中的水的量足以赋予水凝胶组合物所需的物理性质。水的量将根据采用的特定高分子量物质变化，其中在水凝胶组合物中的水的量，在一些情况下，可以是25重量％或更多，诸如30％或更多的水(w/w)。例如，水的量可为25％至90％，诸如20％至80％，并且包括30至50％。

在需要时，凝胶递送媒介物还可以包括保水剂。所述保水剂或持水剂是这样的试剂，其能够至少减少包含在组合物中的水的挥发，以使得在组合物基质中的水含量在储存和使用该组合物期间保持至少基本上恒定的水平(如果不恒定的话)。可在组合物中采用一种或多种保水剂，其中存在于组合物中的保水剂的量，在一些情况下，可以为1-40重量％，诸如3-30重量％。合适的保水剂或持水剂的实例包括但不限于：1种或多种类型的多价或多羟基糖或醇，诸如甘油、赤藓醇、山梨醇、丙二醇、二乙二醇、1,3-丁二醇和乙二醇等。

除了上述成分之外，在常规局部制剂中使用的各种添加剂也可根据需要适当地复合，包括无机物质，诸如高岭土、膨润土和二氧化钛；防腐剂，诸如对羟基苯甲酸酯；阴离子、阳离子和非离子表面活性剂；金属铝交联剂，诸如氯化铝、氢氧化铝干凝胶和氨乙酸甘羟铝；油，诸如霍霍巴油和蓖麻油；螯合剂，诸如EDTA；pH调节剂，诸如苹果酸、酒石酸和二异丙醇胺；醇，诸如乙醇；保湿剂，诸如透明质酸、芦荟提取物和尿素；以及其它香料和着色剂。该组合物的pH典型地是处在生理上可接受的范围内的一种，其中pH在某些情况下可以为3.0至8.0，如4.0至7.0。

在某些实施方案中，所述制剂提供在延长的时间段(例如，如上述的延长的时间段)内递送0.0001mg/天或更大的目标剂量的活性剂，如在延长的时间段内0.001mg/天或更大，包括在延长的时间段内0.005mg/天或更大，诸如在延长的时间段内0.01mg/天或更大，或在延长的时间段内2mg/天或更大，或在延长的时间段内2.5mg/天或更大，或在延长的时间段内3mg/天或更大，或在延长的时间段内3.5mg/天或更大，或在延长的时间段内4mg/天或更大，或在延长的时间段内4.5mg/天或更大，或在延长的时间段内5mg/天或更大，或在延长的时间段内5.5mg/天或更大，或在延长的时间段内6mg/天或更大，或在延长的时间段内6.5mg/天或更大，或在延长的时间段内7mg/天或更大，或在延长的时间段内7.5mg/天或更大，或在延长的时间段内8mg/天或更大，或在延长的时间段内8.5mg/天或更大，或在延长的时间段内9mg/天或更大，或在延长的时间段内9.5mg/天或更大，或在延长的时间段内10mg/天或更大，或在延长的时间段内10.5mg/天或更大，或在延长的时间段内11mg/天或更大，或在延长的时间段内11.5mg/天或更大，或在延长的时间段内12mg/天或更大，或在延长的时间段内12.5mg/天或更大，或在延长的时间段内13mg/天或更大，或在延长的时间段内13.5mg/天或更大，或在延长的时间段内14mg/天或更大，或在延长的时间段内14.5mg/天或更大，或在延长的时间段内15mg/天或更大，其中这些范围的上限可以是25mg/天或更小，诸如20mg/天或更小，如15mg/天，包括10mg/天。在一些情况下，所述制剂被配置成在2至15天(诸如3至14天，包括3到10天，如3至7天)的时间段内提供0.0001至10mg/天的日剂量，诸如0.001至5mg/天，包括0.005至2mg/天，如0.01至1mg/天。

而实际的通量可发生变化，在一些情况下，当所述制剂在延长的时间段内施用至受试者皮肤部位时，所述制剂提供的皮肤渗透速率为0.05μg/cm²/小时或更大，诸如0.1μg/cm²/小时或更大，其包括0.2μg/cm²/小时或更大，或0.3μg/cm²/小时或更大，或0.4μg/cm²/小时或更大，或0.5μg/cm²/小时或更大，或0.6μg/cm²/小时或更大，或0.7μg/cm²/小时或更大，或0.8μg/cm²/小时或更大，或0.9μg/cm²/小时或更大，或1.0μg/cm²/小时或更大，或1.1μg/cm²/小时或更大，或1.2μg/cm²/小时或更大，或1.3μg/cm²/小时或更大，或1.4μg/cm²/小时或更大，或1.5μg/cm²/小时或更大，或1.6μg/cm²/小时或更大，或1.7μg/cm²/小时或更大，或1.8μg/cm²/小时或更大，或1.9μg/cm²/小时或更大，或2.0μg/cm²/小时或更大，其中这些范围的任何一个的上限可以是5μg/cm²/小时或更小，诸如4μg/cm²/小时或更小，如3μg/cm²/小时，包括2μg/cm²/小时。例如，局部制剂可被配置成在1天或更长时间内表现0.05μg/cm²/小时或更大的活性剂通量，诸如在2天或更长时间内0.05μg/cm²/小时或更大，包括在3天或更长时间内0.05μg/cm²/小时或更大，或在5天或更长时间内0.05μg/cm²/小时或更大，包括在7天或更长时间内0.05μg/cm²/小时或更大，诸如在10天或更长时间内0.05μg/cm²/小时或更大，或在14天或更长时间内0.05μg/cm²/小时或更大。活性剂通量可以在制剂施用至受试者皮肤部位的延长时间段内变化，并且可以具有如上述的皮肤渗透速率。在某些情况下，所述制剂被配置成在2至15天(诸如3至14天，如3至10天，包括3至7天)的时间段内提供0.05至5μg/cm²/小时，诸如为0.08至4μg/cm²/小时，包括0.1至3.0μg/cm²/小时，如0.2至2.0μg/cm²/小时的通量。

在某些实施方案中，当所述制剂在如上述的延长时间段内施用至受试者的皮肤部位时，所述制剂被配制用于提供累积递送量(在本文中也称为累积通量)的活性剂至受试者。在一些情况下，所述制剂被配置成在延长的时间段内提供累积递送量的活性剂，所述累积递送量如1μg/cm²或更大，诸如100μg/cm²或更大，包括150μg/cm²或更大，或者200μg/cm²或更大，或者250μg/cm²或更大，或者300μg/cm²或更大，或者350μg/cm²或更大，或者400μg/cm²或更大，或者450μg/cm²或更大，或者500μg/cm²或更大，或者550μg/cm²或更大，或者600μg/cm²或更大，或者650μg/cm²或更大，或者700μg/cm²或更大，或者750μg/cm²或更大，或者800μg/cm²或更大，或者850μg/cm²或更大，或者900μg/cm²或更大，或者950μg/cm²或更大，或1000μg/cm²或更大。在一些情况下，所述制剂被配置成在2至15天(诸如3至14天，包括3至10天，如3至7天)的时间段内提供2.4至1800μg/cm²，诸如5.75至1350μg/cm²，包括7.0至720μg/cm²，如10至350μg/cm²的累积通量。

方法

使用所述局部组合物的方法包括如在延长的时间段内递送活性剂至受试者。在某些实施方案中，该方法包括向所述受试者的皮肤施用局部组合物，如，如在本文所述的透皮贴片，并使施用的局部组合物在受试者皮肤上保持延长的时间段，以在延长的时间段内递送活性剂至受试者。如上述，其中所述局部组合物是局部贴片，该局部组合物包含粘合剂基质，并且同样地在某些情况下，所述制剂在没有任何其它组分(如，覆盖物、敷料等)的情况下施用后粘附至受试者皮肤，以将制剂在受试者皮肤上保持延长的时间段。

所述活性剂可以治疗有效量递送至受试者达到延长的时间段，以治疗受试者的关注的目标症状，如在下面实用性章节所描述。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指至少抑制或改善与困扰受试者的病状相关的症状，其中抑制和改善广义地用于指至少降低与所治疗的病状相关的参数(如症状)的强度。因此，治疗还包括症状被完全抑制的情形，如，防止发生，或停止，如终止，这样受试者不再经受所述症状。因此，治疗同时包括预防和控制症状。

在方法的实践中，本文公开的局部组合物可局部地施用至受试者。例如，所述局部组合物可以施用至任何方便的局部部位(例如，皮肤位点)。施用可以包括使活性剂层接触受试者的皮肤部位。关注的局部部位包括角质化皮肤部位，并且因此包括但不限于受试者的手臂、腿、躯干、臀部、腹部、臀部等。施用后所述制剂覆盖的表面积足以提供所需的活性剂施用量。例如，当局部组合物是局部贴片时，局部贴片可被配置使得粘合剂基质接触皮肤面积，所述皮肤面积的大小为10cm²至200cm²，诸如10cm²至150cm²，包括10cm²至100cm²，或10cm²至80cm²，或10cm²至60cm²。在一些情况下，粘合剂基质接触40cm²的皮肤面积。

局部组合物可以在其已施用的局部部位保持延长的时间段，如，从而递送所需量的活性剂。在一些情况下，所述制剂保持在施用部位的时间段为1天或更长(即，24小时或更长)，诸如2天或更长(即，48小时或更长)，如3天或更长(即，72小时或更长)，诸如4天或更长(即，96小时或更长)，或5天或更长(即，120小时或更长)，或6天或更长(即，144小时或更长)，或7天或更长(即，168小时或更长)，或8天或更长(即，192小时或更长)，或9天或更长(即，216小时或更长)，或10天或更长(即，240小时或更长)，或14天或更长(即，336小时或更长)。在一些情况下，所述透皮制剂在施用部位保持2至8天的时间，诸如3至7天。

在本发明方法的实践中，所述局部组合物在给定时间段(如，被治疗病状的过程)内可以单次或多次施用，当多个制剂在给定的时间段内施用时用药方案可以是每日一次、每周一次、两周一次、每月一次等。在局部组合物已在皮肤部位施用达到所需时间量(如，足以在时间段内递送目标剂量的活性剂至受试者的时间量)后，该组合物可以从皮肤部位除去。新的透皮制剂可以在相同或在不同的皮肤部位施用。例如，对于透皮递送，新的局部组合物可施用至不同的皮肤部位以减少在前施用部位可能发生的皮肤刺激和/或皮肤过敏。或者，对于局部递送，新局部组合物可施用至相同的皮肤部位。在需要时，可采用剂量叠加，如，当第一剂量还在施用时施用第二剂量。叠加时间，即两个不同剂量同时施用至皮肤的时间可以变化，并且在一些情况下可以是1小时至48小时，如，6小时至36小时，诸如12小时至24小时。即使没有叠加时间，也可以有残留活性剂沉积在角质层上作为持续递送的施用部位，同时贴片在新施用部位上的扩散接近其最大递送或稳态递送。

本发明的各方面包括局部地或透皮地递送治疗有效量的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂至受试者的方法。“治疗有效量”是指如，在皮肤或血浆或其它内部身体组织或液体中的水平，所述水平提供如下面讨论的治疗病状的潜在症状或机制的减少、抑制或预防。

本发明递送方法在某些实施方案中将提供治疗水平的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂。在一些实施方案中，透皮递送将在所需时间段(如在0.5小时至1周的时间段)内提供治疗水平的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂。在某些实施方案中，透皮递送治疗有效量的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂将在延长的时间段内提供治疗水平的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂，其中鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂的治疗水平在延长的时间段内在个体中维持相对恒定。“相对恒定”水平是在给定的时间段内变化30％或更少，如25％或更少，其包括20％或更少，诸如15％，包括10％，如5％或更少的水平。延长的时间段是指3小时或更长，诸如2天或更长的时间，如0.5天至2周，诸如1天至1周的时间。

在某些实施方案中，本发明的方法包括诊断步骤。使用任何方便的方案可以将个体诊断为需要本发明的方法。此外，个人可以被告知需要本发明的方法，如他们患有多发性硬化，皮肤增生性疾病等。目标病状的诊断或评估可以使用任何方便的诊断方案执行。诊断多发性硬化的方法包括但不限于下列的一种或多种：磁共振成像方案，其用来识别、表征并且有时确定神经系统(如，脑)病灶；电生理测试，其评估行进通过神经的脉冲以确定脉冲是否正常移动或太慢；以及脑脊髓液分析，其测定评价围绕脑和脊髓的液体以确定表明存在多发性硬化的异常化学物质(例如，抗体)或细胞。

在某些实施方案中，所述方法还可以包括评估包括施用活性剂(如，鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂)的治疗方案的功效。评估治疗功效可以使用任何方便的方案来执行，如，执行诊断方案(诸如以上描述的诊断方案)的一个或多个以确定是否已经发生任何改善。

在一些情况下，透皮制剂可连同一种或多种针对关注的目标病状特异的其它疗法施用。因此，透皮制剂可以单独用于治疗目标病状，或者可以用作其它治疗形式的辅助。

肠胃外施用盐酸芬戈莫德以治疗多发性硬化与口服施用盐酸芬戈莫德的受试者的不良事件(AE)相关，诸如致命的病毒感染、皮肤癌和黄斑水肿。根据本发明方法的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂的透皮递送提供对鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂施用至受试者的速率的更精确的控制。此外，本发明的方法在施用期间提供更恒定的全身性水平的活性剂，从而避免了大量波峰到峰谷的波动(对于磷酸化芬戈莫德(活性)形式多达45％，对于非磷酸化芬戈莫德为20％)，所述波动已借助口服施用的盐酸芬戈莫德观察到并且可引起与这种施用路径相关的AE。

相应地，在某些方面，与鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂(如，盐酸芬戈莫德)的肠胃外(如，口服)施用路径相比，本发明的透皮递送方法引起不良事件(诸如，病毒感染、皮肤癌和/或黄斑水肿)的发生率的降低。例如，与口服施用鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂(如，盐酸芬戈莫德)相比，本发明方法可引起不良事件发生率的降低，如在不良事件发生率上降低5％、10％、15％、20％、25％、50％、75％或更高。虽然本文采用的活性剂表现抗增殖活性，但这种局部组合物可出人意外地如本文描述进行局部施用而没有皮肤病学不良事件的显著发病率。

如下面的实用性章节评述的，本发明的方法和装置可用于治疗各种病状，包括免疫系统病症，如多发性硬化，过度增生性皮肤病学病症例如银屑病、痤疮、皮肤癌等。

在一些实施方案中，本发明的递送方法治疗免疫系统病症，如，该方法适用于免疫系统病症的顿挫性疗法(abortivetherapy)。在其它实施方案中，本发明的递送方法防止免疫系统病症的发生。在一些实施方案中，本发明的递送方法减少或消除免疫系统病症的一种或多种症状。应该理解的是，免疫系统病症可以是鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂(例如，芬戈莫德)与之有效对抗的任何免疫系统病症，包括自身免疫性病症，如，多发性硬化。

适合于借助本发明递送方法治疗的个体包括患有免疫系统病症的个体；和易患免疫系统病症的个体，如具有免疫系统病症病史的个体。适合于借助本发明递送方法治疗的个体还包括患有复发缓解型免疫系统病症的个体，诸如复发缓解型多发性硬化。使用任何方便的方案，可将个体诊断为需要本发明的方法，并且在实施本发明方法之前个体通常被告知需要本发明的方法。

如在本文所述的局部组合物可施用至各种不同类型的受试者。关注的受试者包括但不限于：哺乳动物，人类和非人类，包括食肉目动物(如，狗和猫)、啮齿目动物(如，小鼠、豚鼠和大鼠)、兔类动物(如，家兔)和灵长类动物(如，人、黑猩猩和猴)。在某些实施方案中，受试者(诸如患者)是人类。

实用性

本发明的局部组合物、方法和试剂盒可用于很多环境，包括各种病状的治疗。例如，所述制剂、方法和试剂盒可用于治疗受试者的免疫系统病症。可根据本发明方法治疗的免疫系统病症包括但不限于：多发性硬化、自身免疫性脑脊髓炎、关节炎、狼疮(如，狼疮性肾炎)、移植(如，同种异体移植物)排斥反应等。

如上所述，鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂可以是芬戈莫德游离碱或其盐，如，盐酸芬戈莫德。已经示出，盐酸芬戈莫德在治疗包括多发性硬化的一些自身免疫性病症中是有效的。参见，如，Kappos等,OralFingolimod(FTY720)forRelapsingMultipleSclerosis(2006)，N.Engl.J.Med.；355:1124-1140，和Cohen等,OralFingolimodorIntramuscularInterferonforRelapsingMultipleSclerosis(2010)N.Engl.J.Med.；362:402-415。在某些方面，本发明的方法是治疗受试者的多发性硬化的方法，所述方法包括通过离子电渗递送治疗有效量的盐酸芬戈莫德至受试者。

可采用在本文描述的方法和设备的特定应用包括但不限于：在以下美国专利号中描述的那些：5,604,229、5,505,715、6,004,565和6,121,329；以及在以下公布的美国专利申请号中描述的那些：2005/0090520；2009/0275553；2010/0160259；和2010/0168078。

关注的施用还包括过度增殖性皮肤病学病症的治疗，如银屑病、痤疮、皮肤癌等。

试剂盒

还提供用于在实践在本文描述的某些方法中使用的试剂盒。在某些实施方案中，所述试剂盒包含如上述的一种或多种透皮制剂。在给定的包含两种或更多种制剂的试剂盒中，所述制剂可单独包装或存在于共用容器中。

在某些实施方案中，所述试剂盒包含存在于密封包装中的透皮制剂。密封包装可以包括包装材料，其防止湿气、氧气和其它试剂的通过，即，包装包括在湿气/氧气阻隔材料中。可以采用任何合适的阻隔材料，其中关注的阻隔材料包括金属层，如铝，其中在某些实施方案中，阻隔层是铝层。阻隔层可具有足以提供阻隔功能的厚度，其中所述厚度可为约5μm至15μm，诸如约5μm至10μm。在某些实施方案中，包装是阻隔层与一种或多种附加层如聚合物层、纸层等结合的层压制品。试剂盒的各种组分可以存在于分开的容器中，或者它们的一些或全部可以预结合。例如，在一些情况下，所述试剂盒的一种或多种组分作为小袋存在于密封包装中，所述小袋可以是无菌的，如无菌的箔袋或封包。

在某些实施方案中，试剂盒将还包括用于实践本发明方法的说明或用于实现本发明方法的手段(例如，指导用户获取提供说明的网页的网站URL)，其中这些说明可以印刷在衬底上，其中衬底可以是包装说明书、包装、反应物容器等的一个或多个。在本发明的试剂盒中，若可能方便或需要，一种或多种组分存在于相同或不同的容器中。

以说明而非限制的方式提供以下实施例。

实施例

I.局部贴片制剂

A.材料和方法

1.芬戈莫德制剂的制备

通过溶剂蒸发方法制备芬戈莫德碱或盐酸芬戈莫德制剂。使用涡旋混合器以最小量的有机溶剂(乙醇或异丙醇)溶解药物。将称重量的其它成分(如果存在)和所需量的有机溶剂(乙酸乙酯或庚烷)加入到药物溶液中并充分混合。将粘合剂加入到药物和其它赋形剂的混合物中，并混合直至均匀。将均匀浆液(约30-60％固体含量)浇铸到释放衬垫(硅酮或含氟聚合物涂覆的聚酯膜)上，并在65℃-80℃下干燥10-90分钟。然后将粘合剂膜层压到PET背衬上，切割成所需大小，并且装袋。在这项研究中使用的其它成分是PVPCLM、单月桂酸甘油酯、乳酸月桂酯、二甲基亚砜、PVPK30、PVPK90或Eudragit

2.透皮通量测试

使用人尸体皮肤，并且将表皮层(角质层和表皮)从全厚皮肤分离作为皮肤膜。借助弓形钻孔机将样品冲切至约2.0cm²的最终直径。移除释放衬垫并且将药物递送系统放置在表皮/角质层的顶部上，使药物粘合剂层朝向角质层。施加温和压力以在粘合剂层和角质层之间实现良好接触。Franz池的供体和受体侧被夹紧在一起，并且将包含0.9％氯化钠、1％吐温80和0.01％庆大霉素的受体溶液加入到Franz池中。在实验持续时间内将池维持在33℃。以规则间隔取出受体溶液样品并且通过HPLC测量活性剂浓度。移除的受体溶液用新鲜溶液代替以保持漏槽条件。从接收器隔室中药品累积量对时间的曲线的斜率计算通量。

B.结果

1.贴片实施例1

从芬戈莫德碱贴剂和盐酸芬戈莫德贴剂获得的芬戈莫德的体外渗透

为了评价芬戈莫德通过皮肤的渗透，制备在丙烯酸酯聚合物(Duro-Tak900A)中的芬戈莫德制剂。由于芬戈莫德在粘合剂中的低溶解度(小于1％)，使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为溶解度助剂和重结晶抑制剂。还评价了从盐酸芬戈莫德贴片获得的芬戈莫德的渗透。为了改善药物的盐形式的皮肤输送，EudragitEPO阳离子共聚物被用于形成药物的游离碱，从而促进药物通过皮肤的渗透。

使用先前描述的一般方法，制备在Duro-Tak900A中的包含EudragitEPO和/或PVPK30的盐酸芬戈莫德(FHCl)和芬戈莫德碱(FB)制剂。每个制剂中的成分的详情示于表1。测量通过人尸体皮肤的通量，并且将结果示于图2中。所有制剂提供通过皮肤的芬戈莫德的渗透。

表1

2.贴片实施例2

从用Duro-Tak9301粘合剂制备的芬戈莫德碱制剂获得的芬戈莫德的通量

评估从在Duro-Tak87-9301粘合剂中的包含增溶剂和/或增强剂的芬戈莫德制剂得到的芬戈莫德的渗透。由于芬戈莫德在粘合剂中的低溶解度(小于1％)，PVPK90被用作溶解度助剂和重结晶抑制剂。其它成分，即乳酸月桂酯(LL)、单油酸甘油酯(GMO)、二甲基亚砜(DMSO)被用作增溶剂和增强剂。在包含高百分比液体的制剂(制剂G)中加入Aerosil(ARS)以提高贴剂的均匀性。

用先前描述的一般方法，制备在Duro-Tak9301粘合剂中的包含乳酸月桂酯(LL)、单油酸甘油酯(GMO)、二甲基亚砜(DMSO)、(ARS)和PVPK90的芬戈莫德碱制剂。各个制剂中的成分的详情示于表2中。测量通过人尸体皮肤的通量，并将结果示于图3中。LL和GMO似乎对芬戈莫德通量具有增强效果。包含DMSO的制剂(G)显示药物早于其它制剂(D、E和F)渗透至受体溶液。这表明，DMSO可用于缩短芬戈莫德渗透的滞后时间。然而，从G获得的通量在2天后下降。DMSO和其它赋形剂之间的量的平衡或者溶解度和增强效果之间的平衡，将需要进一步的评估。

表2

3.贴片实施例3

从用PIB粘合剂制备的芬戈莫德碱制剂获得的芬戈莫德的通量

还评估了从PIB粘合剂中的芬戈莫德制剂获得的芬戈莫德的通量。由于芬戈莫德在粘合剂中的低溶解度(小于1％)，PVPCLM被用作溶解度助剂和重结晶抑制剂。其它成分，即乳酸月桂酯(LL)、单油酸甘油酯(GMO)、二甲基亚砜(DMSO)被用作增溶剂和增强剂。在包含高百分比液体的制剂(制剂K)中，加入Aerosil(ARS)以提高贴剂的均匀性。

使用先前描述的一般方法，制备在PIB粘合剂中的芬戈莫德碱制剂。各个制剂中的成分的详情示于表3中。测量通过人尸体皮肤的通量，并将结果示于图4中。在PIB粘合剂中的制剂还提供通过皮肤的芬戈莫德的渗透。包含LL的制剂(J和K)的通量似乎比那些不含LL的制剂(H和I)的通量低。当LL存在于所述制剂中时，由于药物溶解度的增加，会有这种观察结果。

表3

通量结果表明，在施用制剂至皮肤之后，药物第一次出现在受体溶液中有滞后时间。这个滞后时间可由芬戈莫德在皮肤上的结合性质引起。芬戈莫德在皮肤中的结合引起芬戈莫德在皮肤中的沉积。结果是，芬戈莫德可以局部且有效地用于治疗皮肤病学病症。II.局部凝胶制剂

A.材料和方法

1.制剂的制备

通过将药物溶解在水中，然后加入羟丙基甲基纤维素(HPMC)制备1％盐酸芬戈莫德凝胶制剂。将所述溶液彻底混合过夜直至形成均匀澄清的凝胶。通过溶解所需量的药物在水中，制备0.25％、0.5％、0.75％、1.0％和2.0％盐酸芬戈莫德凝胶。

2.透皮通量测试

使用人尸体皮肤并且将表皮层(角质层和表皮)从全层皮肤分离作为皮肤膜，并且放置在Franz池的顶部。Franz池的供体隔室腔和受体侧被夹紧在一起。将包含0.9％氯化钠的受体溶液加入到池中。将溶液样品或凝胶样品插入表皮/角质层顶部的供体隔室腔。在整个实验过程中将所述池维持在33℃的温度。以规则间隔取出受体溶液样品并且通过HPLC测定活性剂浓度。移除的受体溶液用新鲜的溶液代替以保持漏槽的条件。从接收器隔室中的药物的累积量对时间的斜率计算通量。

3.实验条件

B.结果

1.凝胶实施例1

从1％盐酸芬戈莫德凝胶获得的芬戈莫德的体外渗透

为了评估通过皮肤的芬戈莫德的渗透，制备1％盐酸芬戈莫德凝胶。使用HPMC形成凝胶。测定通过人尸体皮肤的通量，并且将结果示于图5A和5B中。

2.凝胶实施例2

从0.5％盐酸芬戈莫德溶液获得的芬戈莫德的体外渗透

还评估了芬戈莫德从0.5％盐酸芬戈莫德溶液的渗透。测量通过人尸体皮肤的累积药物递送量和通量，并将结果在图6A和6B中示出。

3.凝胶实施例3

从0.25％、0.5％、0.75％、1％和2％盐酸芬戈莫德溶液获得的芬戈莫德的体外渗透

还评估了作为浓度函数的药物递送。测量通过人尸体皮肤的通量，并将结果示于图7A和7B中。0.25％、0.5％、0.75％和1％的盐酸芬戈莫德在24-48小时的实验期间显示相似累积药物递送量和约1-1.5ug/cm2/小时的通量。2％盐酸芬戈莫德与其它较低浓度样品相比似乎具有更高的通量。

C.讨论

在实验的第一个8小时内，在受体溶液中未检测到芬戈莫德。通量结果表明，药物耗费很长时间才第一次出现在受体溶液中。芬戈莫德似乎显著结合至角质层或活性表皮。这阻碍了药物在吸收相中的出现。芬戈莫德结合至皮肤可在皮肤中形成物质沉积，并且通过皮肤被动递送的芬戈莫德的所得滞后时间异常地长。结果，芬戈莫德可以局部且有效地用于皮肤病学病症。

盐酸芬戈莫德通过皮肤的输送可以通过分流路径。来自附属物(毛囊，汗腺管)的气孔的存在可促进供体和受体部位之间的接触，并有助于盐酸芬戈莫德从凝胶或溶液递送进入受体溶液。在本研究中，数据的偏差似乎高。这可能是由于气孔在每个皮肤碎片中的存在的差异以及在制备表皮膜过程中表皮的微尺寸损伤。

尽管有所附的条款，但本公开还通过下列条款限定：

1.一种局部组合物，其包含：

鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂；和

局部递送媒介物。

2.根据条款1所述的局部组合物，其中所述局部组合物是固体。

3.根据条款2所述的局部组合物，其中所述固体是局部贴片。

4.根据条款3所述的局部组合物，其中所述局部贴剂包含：

粘合剂基质，其包含所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂；和

背衬。

5.根据条款4所述的局部组合物，其中所述局部贴片被配置成提供所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂的延长递送。

6.根据条款5所述的局部组合物，其中所述局部贴片被配置成在施用后的2天或更长时间内递送治疗有效量的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂。

7.根据条款5所述的局部组合物，其中所述局部贴片被配置成在施用后的3天至7天内递送治疗有效量的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂。

8.根据条款3所述的局部组合物，其中所述局部贴片被配置成在施用后的3天或更长时间内表现出0.05μg/cm2/小时或更大的所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂的通量。

9.根据条款3所述的局部组合物，其中所述局部贴片被配置成在施用后的3天至7天内表现出0.05至5μg/cm2/小时的所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂的通量。

10.根据条款3所述的局部组合物，其中所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂为0.05重量％或更大的所述粘合剂基质。

11.根据条款10所述的局部组合物，其中所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂以0.05-25重量％的所述粘合剂基质的量存在。

12.根据条款4所述的局部组合物，其中所述粘合剂基质包含PIB聚合物。

13.根据条款4所述的局部组合物，其中所述粘合剂基质包含丙烯酸酯聚合物。

14.根据条款4所述的局部组合物，其中所述粘合剂基质包含渗透增强剂。

15.根据条款14所述的局部组合物，其中所述渗透增强剂选自由乳酸月桂酯(LL)、单油酸甘油酯(GMO)和二甲基亚砜(DMSO)及它们的组合组成的组。

16.根据条款3所述的局部组合物，其中所述局部贴片被配置使得所述粘合剂基质接触大小为2cm2至200cm2的皮肤面积。

17.根据条款16所述的局部组合物，其中所述粘合剂基质具有20μm至200μm的厚度。

18.根据条款3所述的局部组合物，其中所述局部贴片被配置成递送全身性日剂量的所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂。

19.根据条款18所述的局部组合物，其中所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂的所述全身性日剂量在施用后的2天或更长时间内为0.1至5.0mg/天。

20.根据条款19所述的局部组合物，其中所述局部贴片被配置成在施用后的3天或7天内递送0.1至5.0mg/天的日剂量的所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂。

21.根据条款3所述的局部组合物，其中所述局部贴片被配置成递送局部日剂量的所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂。

22.按照条款21所述的局部组合物，其中所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂的局部日剂量在施用后的2天或更长时间内为0.0001至5.0mg/天。

23.根据条款22条所述的局部组合物，其中所述局部贴片被配置成在施用后的3至7天内递送0.0001至5.0mg/天的日剂量的所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂。

24.根据条款1所述的局部组合物，其中所述局部组合物是液体。

25.根据条款24所述的局部组合物，其中所述液体是凝胶。

26.根据条款24所述的局部组合物，其中所述液体是乳膏。

27.根据条款1所述的局部组合物，其中所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂是2-氨基-1,3-丙二醇化合物。

28.根据条款27条所述的局部组合物，其中所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂是芬戈莫德游离碱或其盐。

29.根据条款28所述的局部组合物，其中所述芬戈莫德盐选自由盐酸芬戈莫德、氢溴酸芬戈莫德、马来酸芬戈莫德、富马酸芬戈莫德以及它们的组合组成的组。

30.一种递送鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂至受试者的方法，所述方法包括：

(a)向所述受试者的皮肤施用局部组合物，其包括：

鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂；和

局部递送媒介物；以及

(b)将施用的局部组合物在所述受试者的皮肤上保持一定时间段，所述时间段足以递送所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂至所述受试者。

31.根据条款30所述的方法，其中所述局部组合物是固体。

32.根据条款31所述的方法，其中所述固体是局部贴片。

33.根据条款32所述的方法，其中所述局部贴剂包括：

粘合剂基质，其包含所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂；和

背衬。

34.根据条款32所述的方法，其中所述局部贴片被配置成在延长的时间段内提供所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂的递送。

35.根据条款34所述的方法，其中所述延长的时间段为3天或更长。

36.根据条款35所述的方法，其中所述延长的时间段为3至7天。

37.根据条款30所述的方法，其中局部组合物是液体。

38.根据条款37所述的方法，其中所述液体是凝胶。

39.根据条款37所述的方法，其中所述液体是乳膏。

40.根据条款37所述的方法，其中所述液体包装在分配设备中。

41.根据条款30所述的方法，其中所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂是2-氨基-1,3-丙二醇化合物。

42.根据条款41所述的方法，其中所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂是芬戈莫德或其盐。

43.根据条款42所述的方法，其中所述芬戈莫德盐选自由盐酸芬戈莫德、氢溴酸芬戈莫德、马来酸芬戈莫德、富马酸芬戈莫德以及它们的组合组成的组。

44.一种试剂盒，其包含根据条款1至条款29中任一项所述的两种或更多种透皮制剂。

尽管为了清楚理解的目的前述发明已经通过说明和实例的方式详细描述，但是鉴于本发明的教导对本领域技术人员显而易见是，在不偏离所附权利要求的精神或范围的情况下可以对本发明作出某些改变和修改。

相应地，前述仅仅说明了本发明的原理。应当理解，本领域的技术人员将能够设计不同的安排，其尽管未被本文明确地描述或显示，但使本发明的原则具体化，且包含在其精神和范围内。此外，本文中叙述的所有实例和条件语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理和由本发明者提供以推进现有技术的概念，而被解释为不限定于这些明确叙述的实施例和条件。此外，在本文叙述本发明的原理、方面和实施方案及它们的特定示例的全部陈述旨在均涵盖结构等效物及其功能等效物。此外，预期此类等效物包括当前已知的等效物和将来开发的等效物，即无论结构如何，进行相同功能的开发的任何元件。因此，本发明的范围不旨在限于在本文所示和描述的示例性实施方案。而是，本发明的范围和精神由所附权利要求体现。

Claims (15)

1.一种局部组合物，其包含：

鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂；和

局部递送媒介物。

2.根据权利要求1所述的局部组合物，其中所述局部组合物是固体。

3.根据权利要求2所述的局部组合物，其中所述固体是局部贴剂。

4.根据权利要求3所述的局部组合物，其中所述局部贴剂包括：

包含所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂的粘合剂基质；和

背衬。

5.根据权利要求4所述的局部组合物，其中所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂为0.05重量％或更多的所述粘合剂基质。

6.根据权利要求4或5所述的局部组合物，其中所述粘合剂基质包含PIB聚合物。

7.根据权利要求4或5所述的局部组合物，其中所述粘合剂基质包含丙烯酸酯聚合物。

8.根据权利要求4至7中任一项所述的局部组合物，其中所述粘合剂基质包含渗透增强剂。

9.根据权利要求8所述的局部组合物，其中所述渗透增强剂选自由乳酸月桂酯(LL)、单油酸甘油酯(GMO)和二甲基亚砜(DMSO)以及它们的组合组成的组。

10.根据权利要求1所述的局部组合物，其中所述局部组合物是液体。

11.根据权利要求10所述的局部组合物，其中所述液体是凝胶或乳膏。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的局部组合物，其中所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂是2-氨基-1,3-丙二醇化合物。

13.根据权利要求12所述的局部组合物，其中所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂是芬戈莫德游离碱或其盐。

14.根据权利要求13所述的局部组合物，其中所述芬戈莫德盐选自由盐酸芬戈莫德、氢溴酸芬戈莫德、马来酸芬戈莫德、富马酸芬戈莫德以及它们的组合组成的组。

15.一种递送鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂至受试者的方法，所述方法包括：

(a)施用根据权利要求1至14中任一项所述的局部组合物至所述受试者的皮肤，以及

(b)将施用的局部组合物在所述受试者的皮肤上保持一定时间段，所述时间段足以递送所述鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂活性剂至所述受试者。