TW201526928A - 局部鞘胺醇－１－磷酸酯受體激動劑調配物及其使用方法 - Google Patents

局部鞘胺醇－１－磷酸酯受體激動劑調配物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供局部鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑調配物。經皮調配物之態樣包括鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑量與局部遞送媒介(例如，包括黏著層及背襯層的局部貼片)之組合。亦提供局部遞送治療有效量的鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑予個體之方法，例如以治療個體的疾病症狀，諸如免疫系統病症(如多發性硬化症)、過度增生性皮膚學病症(例如，牛皮癬)、痤瘡等等。亦提供包裝之局部調配物、包括該等調配物之套組及製造該等調配物之方法。

Description

局部鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑調配物及其使用方法 相關申請案之交叉參考
根據35 U.S.C.§119(e)，此申請主張在2013年10月11日申請之美國臨時申請案的申請日期之優先權，將其揭示內容併入本文以供參考。
本發明提供局部鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑調配物。經皮調配物之態樣包括鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑量與局部遞送媒介(例如，包括黏著層及背襯層的局部貼片)之組合。亦提供局部遞送治療有效量的鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑予個體之方法，例如以治療個體的疾病症狀，諸如免疫系統病症(如多發性硬化症)、過度增生性皮膚學病症(例如，牛皮癬)、痤瘡等等。亦提供包裝之局部調配物、包括該等調配物之套組及製造該等調配物之方法。
神經細胞係藉由沿著稱為軸突之長纖維發送電信號或動作電位來通訊，該等軸突包裹在稱為髓鞘之脂肪絕緣物質中。多發性硬化症(MS)為其中腦和脊髓之神經軸突周圍的脂肪髓鞘損傷之疾病，導致軸突的脫髓鞘作用及瘢痕。MS影響腦和脊髓中的神經細胞彼此通訊之能力。在MS中，身體的自體免疫系統攻擊且損傷髓鞘。當髓鞘損失時，軸突不可再有效地傳導電信號。
已開發鞘胺醇-1-磷酸酯受體之調節劑治療免疫性病症及自體免疫性症狀。例如，命名為芬戈莫德(fingolimod)(亦稱為FTY720)的2-胺基-1,3-丙二醇化合物為具有免疫抑制活性之鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑。芬戈莫德係衍生自真菌子 囊菌(Isaria sinclairii)之多球殼菌素(亦稱為ISP-1)代謝物。芬戈莫德為鞘胺醇之結構類似物且藉由細胞中的鞘胺醇激酶磷酸化。芬戈莫德係藉由隔離淋巴細胞在淋巴結中而起作用，以防止淋巴細胞移動至身體的其他區域，例如中樞神經系統，淋巴細胞可在此於自體免疫反應中扮演一角色，諸如那些原發性的發性硬化症。咸信芬戈莫德有效治療MS，由於其隔離髓鞘抗原-特異性CD4 T細胞及1型IFN-γ輔助T細胞在淋巴結中的能力，降低該等T細胞滲入CNS中，該等細胞在此隨意地損傷神經軸突周圍的髓鞘。
本發明提供局部鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑調配物。經皮調配物之態樣包括鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑量與局部遞送媒介(例如，包括黏著層及背襯層的局部貼片)之組合。亦提供局部遞送治療有效量的鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑予個體之方法，例如以治療個體的疾病症狀，諸如免疫系統病症(如多發性硬化症)、過度增生性皮膚學病症(例如，牛皮癬)、痤瘡等等。亦提供包裝之局部調配物、包括該等調配物之套組及製造該等調配物之方法。
1‧‧‧背襯層
2‧‧‧活性劑層
3‧‧‧離型襯層
圖1提供根據本發明態樣之局部貼片調配物的圖式。
圖2、3和4提供在各種局部貼片調配物上進行之經皮通量試量的結果，如在下文實驗章節中更詳細的說明。
圖5A至7B提供在各種局部凝膠調配物上進行之經皮通量試量的結果，如在下文實驗章節中更詳細的說明。
本發明提供局部鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑調配物。經皮調配物之態樣包括鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑量與局部遞送媒介(例如，包括黏著層及背襯層的局部貼片)之組合。亦提供局部遞送治療有效量的鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑予個體之方法，例如以治療個體的疾病症狀，諸如免疫系統 病症(如多發性硬化症)、過度增生性皮膚學病症(例如，牛皮癬)、痤瘡等等。亦提供包裝之局部調配物、包括該等調配物之套組及製造該等調配物之方法。
在更詳細說明本發明之前，應瞭解本發明不限於所述之特定具體例，確切而言，當然可能改變。亦應瞭解在本文所使用之技術僅以說明特定具體例為目的，並不意欲限制本發明，因為本發明的範圍僅受到所附申請專利範圍的限制。
在提供值之範圍時，應理解在該範圍及任何其他陳述的上限與下限之間的每一中間值(至下限單位的十分之一，除非上下文另有其他明確的規定)，或在該陳述範圍內的中間值係包含在本發明之內。該等較小範圍的上限及下限可獨立地包括在較小範圍內且亦包含在本發明之內，受到所陳述之範圍內的任何經特定排除之限度的約束。在所陳述之範圍包括限度中之一或兩者時，則排除那些所包括之限度中之一或兩者的範圍亦包括在本發明之內。
除非另有其他定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與屬於本發明之技藝領域中的通常技術者共同瞭解之相同意義。雖然任何類似或等同於那些本文所述者之方法及材料亦可用於本發明的實施或測試中，但是現將說明代表性的例證方法以及材料。
任何發表的引用係因為其在申請日之前揭示，且不應被視為承認憑著先前發明而不給予本發明先於該等發表之權利。再者，所提供之發表日期可能不同於實際的發表日期，該等可能需要分別確認。
應注意如本文及所附申請專利範圍中所使用之單數形式「一」、「一種」及「該」包括複數個指示物，除非上下文另有其他明確的規定。應進一步注意申請專利範圍可經撰寫以排除任何可選擇的要件。確切而言，此陳述意欲當作使用排除性術語(諸如「唯一地」、「僅」及與列舉之申請專利範圍要件有關的類似者)或使用「反面」限制的前置基礎。
如那些熟習本技藝領域者在閱讀此揭示內容時所明白，本文所述及例證之個別具體例的各者具有分立的組件及特性，可將該等輕易地與其他數種具體例中之任一者的特性分開或組合而不會偏離本發明的範疇及精神。任何引用之方法可以所引用之事件的順序或在邏輯上可行的任何其他順序來進行。
在進一步說明本發明時，首先更詳細說明局部調配物的具體例。隨後將更詳細說明方法的具體例態樣。接著將更詳細說明包裝之調配物、套組及製造經皮調配物之方法的具體例態樣。
局部調配物
如上文所概述，提供鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑之局部調配物。本文所使用之術語「局部」係指活性劑經局部皮膚及全身性治療遞送中之任一者或二者。確切而言，局部調配物可為提供僅局部遞送活性劑之調配物。另一選擇地，局部調配物可為提供全身性遞送活性劑之調配物。局部調配物亦可為提供局部及全身性遞送活性劑二者之調配物。
活性劑組份可包括一或多種鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑。如本文所使用之「鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑」活性劑可為結合至細胞的鞘胺醇-1-磷酸酯受體中之一或多者且視需要以該細胞觸發反應的物質之任何化合物或組成物。例如，鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑可為結合至鞘胺醇-1-磷酸酯受體1(S1P1)、鞘胺醇-1-磷酸酯受體2(S1P2)、鞘胺醇-1-磷酸酯受體3(S1P3)、鞘胺醇-1-磷酸酯受體4(S1P4)或鞘胺醇-1-磷酸酯受體5(S1P5)或其任何組合的物質之化合物或組成物。「活性劑」意指在投予有機體(人類或動物)時誘發所欲藥理及/或生理效應的物質之化合物或組成物。活性劑在本文為局部鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑及其醫藥上可接受之鹽、鹼、酯、醯胺、衍生物、多晶形物或前藥。
在特定的態樣中，鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑為2-胺基-1,3-丙二醇化合物、其衍生物及/或其鹽。例如，鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑可為結合至S1P1-S1P5中之一或多者的2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇化合物(或其鹽)。在一個態樣中，鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑為芬戈莫德(Fingolimod)或其鹽。芬戈莫德游離鹼具有以下結構：
活性劑可以游離鹼或鹽存在於局部調配物中。在活性劑以鹽存在時，該鹽可為不同的鹽。在一些情況中，鹽係選自氯化物、溴化物、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、杏仁酸鹽、己二酸鹽、乙烷磺酸鹽、萘-1,5-二磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、L-天冬胺酸鹽、4-乙醯胺基苯甲酸鹽、(+)樟腦酸鹽、(+)樟腦-10-磺酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷-1,2-二磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、戊二酸鹽、DL-乳酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、月桂酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽或其混合物。關注之特定的鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑包括但不限於：芬戈莫德HCl、芬戈莫德HBr、芬戈莫德順丁烯二酸鹽和芬戈莫德反丁烯二酸鹽。亦關注此等劑之多晶形物形式，諸如芬戈莫德鹽酸鹽之多晶形物形式。在一些情況中，鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑為局部調配物中唯一或僅有的活性劑。
局部調配物為經調配而遞送鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑至哺乳類個體(諸如人類個體)的局部位置之組成物，諸如至角質化皮膚表面或黏膜表面。角質化皮膚表面意指個體的皮膚位置，亦即動物身體的外部覆蓋物或外皮的位置。黏膜表面意指包括黏膜的個體位置，諸如嘴巴內部、鼻內部等等。雖然調配物經配置而遞送至此等位置，但是調配物可提供局部及/或全身性遞送藥劑，例如上文所述。
因為本發明的皮膚遞送調配物經調配而遞送至局部位置，所以該等調配物經調配以便與為其而調配之局部位置可生理相容。因此，當與為其而調配之標的角質化皮膚表面或黏膜表面接觸時，遞送組成物不引起可能使得遞送組成物不適合用於局部應用之實質(即便有)的生理反應(諸如發炎或刺激)。
本發明的遞送組成物包括內含在局部遞送媒介組份中的鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑量。遞送媒介組份係指不為鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑的遞送組成物之部分。
本發明的局部調配物之遞送媒介組份係根據要求而改變，在此給定之遞送媒介組份的特定成分將至少部分取決於特定組成物的性質而定。關注之遞送組成物包括液體，諸如洗液(呈懸浮液或乳液形式的含不可溶材料之液體，意欲於 外部應用，包括配量之劑量或滴劑、噴霧洗液等等)及溶液、半固體調配物，諸如凝膠(其中分散相與分散介質組合以製造半固體材料之膠體，諸如凍膠)、泡沫、乳霜(軟固體或稠液)和軟膏(軟的似油製劑)、搽劑或香膏、油、糊劑、膠綿等等，及固體調配物，諸如局部貼片。確切而言，關注之遞送媒介組份包括但不限於：水包油(O/W)和油包水(W/O)型乳液、乳製品、洗劑、乳霜、軟膏、凝膠、乳清、粉劑、面膜、裹布、噴霧劑、氣溶膠、棒狀物和貼片。關注之調配物可包括一或多種適合的賦形劑，可發現在給定之調配物中的用途之賦形劑包括但不限於那些在下列中所述者：Loyd,V.Allen,Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Twenty-first Ed.,(Pharmaceutical Press,2005)；Lieberman,H.A,Lachman,L.and Schwartz,J.B.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Vol 1-3Taylor & Francis,1990；及R.I.Mahato,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug delivery Systems,2nd Ed.(Taylor & Francis,2012),L.H.Kircik和J.B.Bikowski,Practical Dermatology(Suppl.Jan.2012),pp.3-18。
在特定的具體例中，關注的是局部貼片。當局部施予個體的皮膚表面時，則局部調配物為經配置而以局部或經皮遞送活性劑至個體的局部貼片。調配物可包括二或多層，其中二或多層可包括至少黏著劑基質及背襯。在特定的具體例中，當調配物局部施予個體時，則配置二或多層以提供延長遞送治療有效量的鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑予個體。
「延長遞送」意指當局部貼片經延長時期(例如，經多天時期)施予個體的皮膚位置時，則調配局部貼片以提供治療有效量的活性劑予個體。例如，延長時期可為1天或更長期(亦即24小時或更長期)的時期，諸如2天或更長期(亦即48小時或更長期)，例如3天或更長期(亦即72小時或更長期)，諸如4天或更長期(亦即96小時或更長期)，或5天或更長期(亦即120小時或更長期)，包括6天或更長期(亦即144小時或更長期)，或7天或更長期(亦即168小時或更長期)，諸如8天或更長期(亦即192小時或更長期)，或9天或更長期(亦即216小時或更長期)，或10天或更長期(亦即240小時或更長期)，或14天或更長期(亦即336小時或更長期)，其中在任何上述範圍的一些情況中之上限為20天，諸如18天，例如15天，包括14天，諸如12天，例如10天或9天，例如7天。在一些情 況中，延長時期為2至8天，諸如2至7天，例如3至7天。「治療有效量」意指當調配物在其延長之施予時間內(例如，在7天的施予時間內)施予個體的皮膚位置時，該調配物提供全身性活性劑量，其提供所欲治療活性，例如至少減輕欲治療之疾病的一或多種徵候。
在特定的具體例中，調配物提供遞送標的劑量之活性劑，該劑量為在延長時期內以0.0001毫克/天或更大(例如，如上文所述的延長時期)，例如在延長時期內以0.001毫克/天或更大，在延長時期內以0.005毫克/天或更大，在延長時期內以0.01毫克/天或更大，在延長時期內以0.05毫克/天或更大，在延長時期內以0.1毫克/天或更大，在延長時期內以0.25毫克/天或更大，包括在延長時期內以0.5毫克/天或更大，諸如在延長時期內以1.5毫克/天或更大，或在延長時期內以2毫克/天或更大，或在延長時期內以2.5毫克/天或更大，或在延長時期內以3毫克/天或更大，或在延長時期內以3.5毫克/天或更大，或在延長時期內以4毫克/天或更大，或在延長時期內以4.5毫克/天或更大，或在延長時期內以5毫克/天或更大，或在延長時期內以5.5毫克/天或更大，或在延長時期內以6毫克/天或更大，或在延長時期內以6.5毫克/天或更大，或在延長時期內以7毫克/天或更大，或在延長時期內以7.5毫克/天或更大，或在延長時期內以8毫克/天或更大，或在延長時期內以8.5毫克/天或更大，或在延長時期內以9毫克/天或更大，或在延長時期內以9.5毫克/天或更大，或在延長時期內以10毫克/天或更大，或在延長時期內以10.5毫克/天或更大，或在延長時期內以11毫克/天或更大，或在延長時期內以11.5毫克/天或更大，或在延長時期內以12毫克/天或更大，或在延長時期內以12.5毫克/天或更大，或在延長時期內以13毫克/天或更大，或在延長時期內以13.5毫克/天或更大，或在延長時期內以14毫克/天或更大，或在延長時期內以14.5毫克/天或更大，或在延長時期內以15毫克/天或更大，其中該等範圍的上限可為25毫克/天或更少，諸如20毫克/天或更少。在一些情況中，調配物經配置而在3天或更長期時期內(例如，3至7天)提供0.0001至5.0毫克/天之日劑量，諸如0.001至5.0毫克/天，包括0.01至5.0毫克/天，包括0.1至5.0，諸如0.15至3.0毫克/天。
例如，配物可經配置而經1天或更長期遞送從0.0001毫克至5毫克為範圍的活性劑日劑量，諸如經2天或更長期以0.0001毫克至5毫克，包括經3天或更長期以0.0001毫克至5毫克，或經5天或更長期以0.0001毫克至5毫克，包括經7天或更長期以0.0001毫克至5毫克，諸如經10天或更長期以0.0001毫克至5毫克，或經14天或更長期以0.0001毫克至5毫克，其中在上述範圍中之任一者的一些情況中之上限為20天，諸如18天，例如15天，包括14天，諸如12天，例如10天或9天。經觀察遞送治療有效量的活性劑之延長時間可能改變，且在一些情況中為1天或更長期(亦即24小時或更長期)，諸如2天或更長期(亦即48小時或更長期)，包括3天或更長期(亦即72小時或更長期)，例如4天或更長期(亦即96小時或更長期)，或5天或更長期(亦即120小時或更長期)，或6天或更長期(亦即144小時或更長期)，或7天或更長期(亦即168小時或更長期)，或8天或更長期(亦即192小時或更長期)，或9天或更長期(亦即216小時或更長期)，或10天或更長期(亦即240小時或更長期)，或14天或更長期(亦即336小時或更長期)，其中在上述範圍中之任一者的一些事例中之上限為20天，諸如18天，例如15天，包括14天，諸如12天，例如10天或9天。
在一些情況中，用於全身性遞送施予之調配物經配置而經給定期間遞送從0.1至5毫克/天為範圍的活性劑劑量，諸如0.15至2毫克/天，包括0.2至1毫克/天，例如0.25至0.5毫克/天，其中在一些情況中的期間可從2至15天為範圍，例如3至14天，包括3至10天，諸如3至7天。
用於局部遞送施予之局部劑量可比全身性劑量少，亦即用於局限之皮膚面積的局部劑量可比使用相同標的的皮膚面積可能遞送之全身性劑量少10至10,000倍，諸如10至100倍。在又其他的具體例中，若局部遞送位置為相對較大的面積，則遞送之劑量可與面積成比例。例如，若局部劑量為0.1毫克/平方公分，則治療2000平方公分的大面積之劑量可為200毫克。用於局部的期間可為一天多次。在一些情況中，用於局部遞送施予之調配物經配置而經給定期間遞送從0.0001至5毫克/天為範圍的活性劑劑量，諸如0.001至2毫克/天，包括0.005至1毫克/天，例如0.01至0.5毫克/天，其中在一些情況中的期間可從2至15天為範圍，例如3至14天，包括3至10天，諸如3至7天。
雖然實際通量可能改變，但是在一些情況中，當調配物經延長時期施予個體的皮膚位置時，則由調配物提供0.05微克/平方公分/小時或更大的皮膚滲透率(例如，如使用在下文實驗章節中所記述之皮膚滲透檢定法中所測定)，諸如0.1微克/平方公分/小時或更大，包括0.2微克/平方公分/小時或更大，或0.3微克/平方公分/小時或更大，或0.4微克/平方公分/小時或更大，或0.5微克/平方公分/小時或更大，或0.6微克/平方公分/小時或更大，或0.7微克/平方公分/小時或更大，或0.8微克/平方公分/小時或更大，或0.9微克/平方公分/小時或更大，或1.0微克/平方公分/小時或更大，或1.1微克/平方公分/小時或更大，或1.2微克/平方公分/小時或更大，或1.3微克/平方公分/小時或更大，或1.4微克/平方公分/小時或更大，或1.5微克/平方公分/小時或更大，或1.6微克/平方公分/小時或更大，或1.7微克/平方公分/小時或更大，或1.8微克/平方公分/小時或更大，或1.9微克/平方公分/小時或更大，或2.0微克/平方公分/小時或更大，其中該等範圍的上限可為5微克/平方公分/小時或更少，諸如4微克/平方公分/小時或更少，例如3微克/平方公分/小時，包括2微克/平方公分/小時。例如，局部調配物可經配置而經1天或更長期給出0.05微克/平方公分/小時或更大的活性劑通量，諸如經2天或更長期以0.05微克/平方公分/小時或更大，包括經3天或更長期以0.05微克/平方公分/小時或更大，或經5天或更長期以0.05微克/平方公分/小時或更大，包括經7天或更長期以0.05微克/平方公分/小時或更大，諸如經10天或更長期以0.05微克/平方公分/小時或更大，或經14天或更長期以0.05微克/平方公分/小時或更大。活性劑通量可在延長時期內改變，將調配物施予個體的皮膚位置且可具有如上述之皮膚滲透率。在一些情況中，當調配物經調配而用於全身性遞送時，則調配物經配置而提供從0.05至5微克/平方公分/小時為範圍之通量，諸如0.08至4微克/平方公分/小時，包括0.1至3.0微克/平方公分/小時，例如0.2至2.0微克/平方公分/小時，提供的時期以從2至15天為範圍，諸如3至14天，例如3至10天，包括3至7天。在一些情況中，當調配物經配置而用於局部遞送時，則調配物經配置而提供從0.05至5微克/平方公分/小時為範圍之通量，諸如0.08至4微克/平方公分/小時，包括0.1至3.0微克/平方公分/小時，例如 0.2至2.0微克/平方公分/小時，提供的時期從2至15天為範圍，諸如3至14天，例如3至10天，包括3至7天。
在特定的具體例中，當調配物經上文所述之延長時期施予個體的皮膚位置時，則局部貼片調配物經配置而提供個體累積遞送之活性劑量(在本文亦稱為累積通量)。在一些情況中，經皮調配物經配置而經延長時期提供1微克/平方公分或更大的累積遞送之活性劑量，諸如100微克/平方公分或更大，包括150微克/平方公分或更大，或200微克/平方公分或更大，或250微克/平方公分或更大，或300微克/平方公分或更大，或350微克/平方公分或更大，或400微克/平方公分或更大，或450微克/平方公分或更大，或500微克/平方公分或更大，或550微克/平方公分或更大，或600微克/平方公分或更大，或650微克/平方公分或更大，或700微克/平方公分或更大，或750微克/平方公分或更大，或800微克/平方公分或更大，或850微克/平方公分或更大，或900微克/平方公分或更大，或950微克/平方公分或更大，或1000微克/平方公分或更大。在一些情況中，當提供全身性遞送時，則經皮調配物經配置而提供2.4至1800微克/平方公分之累積遞送量，諸如5.75至1350微克/平方公分，包括7.0至720微克/平方公分，例如10至350微克/平方公分，提供的時期從2至15天為範圍，諸如3至14天，包括3至10天，例如3至7天。在一些情況中，當提供局部遞送時，則經皮調配物經配置而提供2.4至1800微克/平方公分之累積通量，諸如5.75至1350微克/平方公分，包括7.0至720微克/平方公分，例如10至350微克/平方公分，提供的時期從2至15天為範圍，諸如3至14天，包括3至10天，例如3至7天。
在一些情況中，調配物經配置而於24小時或更短期，諸如18小時或更短期，包括12小時或更短期內提供個體治療日劑量(如上述)，如從調配物施予個體的時間測量。在該等情況中，從施予時間起所測量之24小時期間內從調配物遞送至個體的活性劑量在特定的具體例中可從0.1至5.0，諸如0.15至3.0，包括0.2至2.0毫克/天為範圍。在特定的情況中，從施予時間起所測量之24小時期間內的活性劑通量在特定的具體例中可從0.05至2.0，諸如0.08至1.5微克/平方公分/小時為範圍。在一些情況中，在施予調配物至局部位置之後的第一個 24小時期間所觀察之通量少於接下來24小時期間所觀察之通量，例如少於5%或更多，諸如10%或更多，包括20%或更多。在該等情況中，調配物可經配置而提供局部遞送活性劑，因為活性劑維持在施予區域的局部區域內。
貼片調配物的大小(亦即面積)可能改變，但是其在足以提供個體所欲延長遞送之治療有效量的活性劑之範圍內。在特定的具體例中，調配物的大小係鑑於活性劑的所欲經皮通量率及標的劑量來選擇。例如，若經皮通量為0.5微克/平方公分/小時及標的劑量為0.5毫克/天，則經皮調配物可經配置而具有約40平方公分之面積。或例如，若經皮通量為0.5微克/平方公分/小時及標的劑量為1毫克/天，則經皮貼片可經配置而具有約80平方公分之面積。在特定的具體例中，調配物具有的尺寸使得調配物具有從2平方公分至200平方公分為範圍之面積，諸如4平方公分至150平方公分，包括5平方公分至100平方公分，或10平方公分至80平方公分，或10平方公分至60平方公分。在一些例子中，經皮調配物具有20至40平方公分之面積。
調配物之活性劑層(例如，黏著劑基質層)的厚度可能改變。在一些具體例中，調配物具有的厚度係在足以提供個體所欲延長遞送之治療有效量的活性劑之範圍內。在特定的具體例中，調配物的厚度係鑑於活性劑的所欲經皮通量率及標的劑量來選擇。在一些情況中，活性劑層之厚度係從10微米至500微米為範圍，諸如10微米至400微米，包括10微米至300微米，或10微米至250微米，或10微米至200微米，或20微米至200微米，或20微米至150微米，或30微米至150微米，或40微米至150微米，或40微米至125微米。在特定的例子中，活性劑層具有50微米至120微米之厚度。
在一些具體例中，活性劑層實質上不溶於水中。不溶於水中意指該層可浸入固定體積(例如，500倍的活性劑層重量)的水中經1天或更長期，諸如3天或更長期，包括1週或更長期，或2週或更長期，或1個月或更長期，諸如1天至6個月，例如1週至3個月，包括1週至1個月(諸如1週)的時期，且未展現明顯的溶解，例如實質上未觀察到溶解，例如0.2%或更少的溶解，諸如0.1%或更少的溶解。
根據本發明的具體例之局部貼片調配物的態樣為該等具有貯存穩定性。貯存穩定性意指調配物可貯存一段延長時期而不使活性劑有顯著的降解及/或顯著降低的活性。在特定的具體例中，當調配物維持在25℃的無菌條件下時，調配物具有6個月或更長期的穩定性，諸如1年或更長期，包括2年或更長期，例如3年或更長期等等。在一些例子中，在約60℃下貯存至少一個月之後，在調配物中的活性劑量對調配物中的活性劑初始量之比率為90%或更高，諸如91%或更高，包括92%或更高，或93%或更高，諸如94%或更高，包括95%或更高，或更高。
圖1顯示根據本發明的具體例之局部貼片的具體例之橫截面。在一些具體例中，調配物包括活性劑層2、背襯層1及離型襯層3，例如圖1中所示。現更詳細說明該等層之各者。
活性劑層
如上文所檢視，本文所述之經皮調配物包括活性劑層。「活性劑」意指誘發所欲藥理或生理效應之化學化合物且包括有效治療或有效預防之劑。術語「活性劑」亦包括活性劑的醫藥上可接受之衍生物及類似物，包括但不限於鹽、酯、醯胺、前藥、活性代謝物、類似物、多晶形物、溶劑合物、水合物及類似者。在一些情況中，活性劑層包括一種活性劑(亦即單一活性劑)。關注之活性劑層包括存在於基質(諸如黏著劑基質)中的活性劑組份量。活性劑組份可包括一或多種鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑，例如上文所述。
存在於活性劑層中的活性劑量可能改變。在一些情況中，活性劑量可從0.3毫克至3公克為範圍，諸如0.8毫克至2公克，包括1毫克至1公克，例如2毫克至750毫克，包括3毫克至500毫克。在一些情況中，在活性劑層(例如，黏著劑基質層)中的活性劑之重量%係以從0.01%至25%為範圍，諸如0.2%至20%，包括0.3%至15%。例如，在黏著劑基質中的活性劑之重量%可為0.05%或更多，諸如0.1%或更多，包括0.5%或更多，或1%或更多，或2%或更多，在此等情況中的重量%可為10%或更少，例如7.5%或更少，包括5%或更少。在特定的具體例中，活性劑之重量%係從黏著劑基質重量的0.05至10%為範圍。
如上文所概述，活性劑層包括一或多種活性劑。確切而言，鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑可為存在於調配物中唯一的活性劑。在該等具體例中，調配物實質上沒有其他的活性劑。例如，如上文所述，活性劑可為芬戈莫德，且在該等情況中，芬戈莫德可為存在於調配物中唯一的活性劑。在其他的具體例中，活性劑層可包括二或多種活性劑，在一些例子例中，活性劑層包括兩種活性劑，或三種活性劑，或四種活性劑，或五種活性劑或更多。例如，活性劑層可包括兩種活性劑，諸如第一活性劑和第二活性劑。在包括二或多種活性劑的具體例中，活性劑之一為鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑(例如，芬戈莫德)，諸如上文所述。
如上文所概述，活性劑層包括在基質中的活性劑量。在特定的具體例中，基質為黏著劑基質。基質可包括聚合物材料。適合於黏著劑基質的聚合物包括但不限於：聚胺甲酸酯、聚丙烯酸酯、苯乙烯嵌段共聚物、聚矽氧烷及類似者。例如，黏著劑基質可包括但不限於丙烯酸酯聚合物、聚矽氧烷、聚異丁烯(PIB)、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯嵌段聚合物、其組合及類似者。
適合的以苯乙烯嵌段共聚物為主之黏著劑包括但不限於苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SBS)、苯乙烯-乙烯丁烯-苯乙烯共聚物(SEBS)及其二嵌段類似物。
在有要求時(例如，在調配物經配置而使得活性劑層在使用期間接觸皮膚的配置中)，活性劑層(例如，黏著劑基質)可包括壓感性黏著劑。術語「壓感性黏著劑」、「自黏著劑」及「自黏著膠」意指當施予壓力而使黏著劑黏附於表面時，形成黏合之黏著劑。在一些情況中，黏著劑為不需要溶劑、水或熱而使黏著劑活化之劑。在壓感性黏著劑的特定具體例中，黏合強度的程度係與用以施予黏著劑至表面的壓力量成比例。
黏著劑基質的壓感性黏著劑包括但不限於丙烯酸酯共聚物。丙烯酸酯共聚物可包括各種單體之共聚物，該單體可為「軟」單體或「硬」單體或其組合。軟單體的特徵在於具有相對較低的玻璃轉換溫度(Tg)且包括但不限於以下實例：諸如丙烯酸正丁酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸異辛酯。硬單體的特徵在於具有相對較高的Tg且包括但不限於以下實例：諸如苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、丙 烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。丙烯酸酯共聚物可由包括二聚物(例如，由二個單體所形成)、三聚物(例如，由三個單體所形成)或四聚物(例如，由四個單體所形成)之共聚物，或由更多數量的單體所形成之共聚物所組成。丙烯酸酯共聚物可包括交聯和非交聯聚合物。聚合物可藉由交聯劑而交聯，以提供所欲交聯聚合物。
製造丙烯酸酯聚合物之單體包括至少二或多個選自下列之組份：丙烯酸、丙烯酸烷酯、甲基丙烯酸酯、可共合聚的二次單體或具有官能基的單體及類似者。關注之單體(例如，「軟」和「硬」單體)包括但不限於丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸異辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二酯、甲基丙烯酸十二酯、丙烯酸十三酯、甲基丙烯酸十三酯、丙烯腈、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯及類似者。丙烯酸系黏著劑單體的其他實例說明於Satas,“Acrylic Adhesives,”Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive.Technology,2nd ed.,pp.396-456(D.Satas,ed.),Van Nostrand Reinhold,New York(1989)中，將其揭示內容併入本文以供參考。取自許多市場來源的丙烯酸系黏著劑係以商品名稱AROSET、DUROTAK、EUDRAGIT、GELVA和NEOCRYL銷售。
在一些具體例中，活性劑黏著層可包括壓感性黏著劑，其為或實質上與選自由下列者所組成之群組的調配物相同的調配物：DuroTak® 87-9301(Henkel)、DuroTak® 87-900A(Henkel)及類似者。如本文所使用之術語「實質上相同」係指為有機溶劑溶液中的丙烯酸酯聚合物且提供如本文所述之功能性的調配物。活性劑層可包括單一壓感性黏著劑或二或多種壓感性黏著劑之組合。在一些情況中，壓感性黏著劑可構成從黏著劑基質重量的10%至95%，諸如20%至90%，包括20%至80%，或20%至70%，或30%至70%，或30%至60%。
滲透增強劑
在特定的具體例中，活性劑層包括滲透增強劑。滲透增強劑可促進活性劑被個體皮膚吸收。滲透增強劑亦可被稱為經皮吸收增強劑。
滲透增強劑可包括但不限於下列者：脂族醇，諸如但不限於具有12至22個碳原子之飽和或不飽和高級醇，諸如油醇和月桂醇；脂肪酸，諸如但不限於亞麻油酸、油酸、次亞麻油酸、硬脂酸、異硬脂酸和棕櫚酸；脂肪酸酯，諸如但不限於肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯和棕櫚酸異丙酯；醇胺，諸如但不限於三乙醇胺、三乙醇胺鹽酸鹽和二異丙醇胺；多元醇烷基醚，諸如但不限於其中在多元醇烷基醚中的烷基部份之碳原子數較佳為6至20個的多元醇之烷基醚：諸如甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、雙甘油、聚甘油、二乙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、山梨糖醇酐、山梨糖醇、異山梨醇酯(isosorbide)、甲基葡糖苷、寡聚糖和還原性寡聚糖；聚氧乙烯烷基醚，諸如但不限於其中烷基部份之碳原子數為6至20個且聚氧乙烯鏈之重複單位(例如，-OCH2CH2-)數為1至9個，諸如但不限於聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯鯨蠟醚、聚氧乙烯硬脂醯醚和聚氧乙烯油醚；甘油酯(亦即甘油之脂肪酸酯)，諸如但不限於具有6至18個碳原子之脂肪酸的甘油酯，其中甘油酯可為單甘油酯(亦即甘油分子係經由酯鍵聯與一個脂肪酸鏈共價鍵結)、二甘油酯(亦即甘油分子係經由酯鍵聯與二個脂肪酸鏈共價鍵結)、三甘油酯(亦即甘油分子係經由酯鍵聯與三個脂肪酸鏈共價鍵結)或其組合，其中形成甘油酯之脂肪酸組份包括但不限於辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸(亦即硬脂酸)及油酸；多元醇之中鏈脂肪酸酯；乳酸烷酯；二元酸烷酯；醯化胺基酸；吡咯啶酮；吡咯啶酮衍生物；及其組合。
另外類型的滲透增強劑包括但不限於乳酸、酒石酸、1,2,6-己三醇、苯甲醇、羊毛脂、氫氧化鉀(KOH)和參(羥甲基)胺基甲烷。滲透增強劑的特定實例包括但不限於單獨或一或多者之組合的甘油單油酸酯(GMO)、山梨糖醇酐單月桂酸酯(SML)、乳酸酯(諸如乳酸月桂酯)、月桂酸甲酯、己醯基乳酸、月桂醯胺二乙醇胺(LDEA)、二甲基月桂醯胺、聚乙二醇-4月桂醚(Laureth-4)、焦麩胺酸月桂酸酯(LP)、山梨糖醇酐單月桂酸酯及乙醇。關注的是專用於增強界面活性劑型活性劑之滲透的滲透增強劑。此等滲透增強劑的實例包括半極性溶劑(例如，丙二醇、丁二醇、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、二乙二醇甲醚和異山梨醇二甲酯等等)與界面活性劑(諸如肉豆蔻酸異丙酯、油酸、乙酸月桂酯等等)之組合。
在一些例子中，黏著劑基質含有從1%至25%(w/w)為範圍之滲透增強劑量，諸如從1%至20%(w/w)，及包括從1%至15%(w/w)，或1%至10%(w/w)。在特定的例子中，黏著劑基質含有3%(w/w)，或5%(w/w)，或7%(w/w)，或9%(w/w)之滲透增強劑量。
另外的組份
在一些具體例中，聚合物基質包括PVP。術語「PVP或聚乙烯基吡咯啶酮」係指含有N-乙烯基吡咯啶酮作為單體單元之聚合物，其為均聚物或共聚物。PVP聚合物可為均聚物PVP及共聚物乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯啶酮。均聚物PVP係以各種名稱而為醫藥工業所知，包括Povidone、Polyvidone、Polyvidonum、可溶性Polyvidonum及聚(1-乙烯基-2-吡咯啶酮)。共聚物乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯啶酮係以Copolyvidon、Copolyvidone和Copolyvidonum而為醫藥工業所知。當與PVP有關而使用時，術語「可溶性」意指聚合物可溶於水中且通常實質上不交聯，且具有少於約2,000,000之分子量。所使用之PVP的量及類型可能改變。在一些情況中，PVP係以聚合物基質總重量為基準計從1%至月40重量%之量存在，諸如從1%至約20重量%。在一些情況中，PVP具有2,000至1,100,000道耳吞之分子量，包括5,000至100,000道耳吞，及7,000至54,000道耳吞。可將聚合物交聯，諸如交聯之乙烯基吡咯啶酮(PVP-CLM)。抑制藥物結晶之聚乙烯基吡咯啶酮(諸如PVP-CLM、PVP K17、PVP K30、PVP K90)具有改進磨損期限的吸濕性質及改進黏著劑的物理性質，例如冷流、黏性、黏聚強度。
在特定的具體例中，組成物可包括非揮發性溶劑(亦即與丙酮、異丙醇或水相比而沒有揮發性，但是仍然可展現一定的揮發性之溶劑)，諸如二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯啶酮、異山梨醇二甲酯、丙二醇、己二醇和苯甲醇。非揮發性溶劑可以介於組成物重量的1%與30%之間的量存在於組成物中，諸如2至20%，及包括3至15%。
局部貼片可視需要包括一或多種抗氧化劑，諸如但不限於：生育酚和衍生物(例如，生育酚乙酸酯或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)、抗壞血酸和衍生物(例如，抗壞血酸棕櫚酸酯)、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、反丁烯二酸、蘋果 酸、沒食子酸丙酯、偏硫酸氫鹽和衍生物等等。抗氧化劑可以任何適宜的量存在，在一些情況中從調配物的0.001至5.0% w/w為範圍。
在有要求時，組成物可進一步包括一或多種填充劑。關注的填充劑包括但不限於：金屬氧化物(諸如氧化鋅和氧化鈦)、金屬鹽(諸如碳酸鈣、碳酸鎂和硬脂酸鋅)、矽酸化合物(諸如高嶺土、滑石、硼潤土、氣相二氧化矽、水合二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂和鋁偏矽酸鎂)及金屬氫氧化物(諸如氫氧化鋁)。當存在時，此等填充劑可為黏著劑基質組份重量的1至75%，諸如2至50%。
多層結構
如上文所概述，本文所述之經皮調配物具有多層結構。多層結構意指調配物包括二或多個分立層，其中調配物中的分立層總數為二或多個，諸如3或多個，包括4或多個，例如5或多個。在一些情況中，分立層數量可以從2至5個為範圍，諸如從2至4，包括2或3層。例如，經皮調配物可具有黏著劑基質及背襯。如上文所述，在調配物中的各層厚度可按要求而相同或不同。
背襯
如上文所概述，經皮調配物可包括背襯(例如，支撐層)。背襯可柔軟至使其與個體的所欲局部位置密切接觸之程度。背襯可從不吸收活性劑且不容許活性劑從經皮調配物的背襯面釋出之材料製造。關注之背襯材料可為閉合(亦即不滲透)、半閉合或可透氣(可滲透)。背襯可包括但不限於非編織物、編織物、薄膜(包括薄片)、箔片、多孔體、發泡體、紙、藉由在非編織物或織物上層壓薄膜而獲得的複合材料及其組合。
非編織物可包括但不限於下列者：聚烯烴樹脂，諸如聚乙烯和聚丙烯；聚酯樹脂，諸如聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯和聚萘二甲酸乙二酯；嫘縈、聚醯胺、聚(酯醚)、聚胺甲酸酯、聚丙烯酸系樹脂、聚乙烯醇、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物；及其組合。織物可包括但不限於棉、嫘縈、聚丙烯酸系樹脂、聚酯樹脂、聚乙烯醇及其組合。薄膜可包括但不限於下列者：聚烯烴樹脂，諸如聚乙烯(包括低密度與高密度聚乙 烯(LDPE、HDPE))和聚丙烯；聚丙烯酸系樹脂，諸如聚甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸乙酯；聚酯樹脂，諸如聚對苯二甲酸乙二酯、聚氯三氟乙烯、丙烯腈丙烯酸甲酯共聚物、聚對苯二甲酸丁二酯和聚萘二甲酸乙二酯；及聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚胺甲酸酯、聚丙烯腈、氟樹脂、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚醯胺和聚碸；及其組合。關注之箔片包括金屬箔片，例如鋁箔片等等。紙可包括但不限於浸漬紙、塗被紙、道林紙、牛皮紙、日本紙、玻璃紙、合成紙及其組合。複合材料可包括但不限於藉由在上述非編織物或織物上層壓上述薄膜而獲得的複合材料。在特定的具體例中，背襯包括聚酯，諸如聚對苯二甲酸乙二酯(PET)。
背襯的大小可能改變，且在一些情況中，背襯係以覆蓋所欲局部標的位置而定大小。在一些具體例中，背襯具有從2至100公分的長度，諸如4至50公分，及從2至100公分為範圍的寬度，諸如4至50公分。
在一些具體例中，背襯層不溶於水中。不溶於水中意指背襯層可浸入水中經1天或更長的時期，或3天或更長期，或5天或更長期，諸如1週或更長期，或2週或更長期，包括1個月或更長期，且即使有任何溶解亦展現甚少，例如未觀察到溶解。
背襯層可與活性劑層的表面接觸。例如，當調配物經配置而使得活性劑層的一個表面在施予時接觸皮膚，背襯將於活性劑層的對側表面接觸。
離型襯層
在一些具體例中，離型襯層係提供在活性劑層(亦即黏著劑基質)上且具體地在背襯層的遠側(亦即對側)之活性劑層表面上。離型襯層可助於保護在使用經皮調配物之前的活性劑層。在特定的例子中，離型襯層經配置而從黏著劑基質移除，不保留黏著劑基質於離型襯層上。
離型襯層可為任何適宜的材料，其中代表性離型襯層包括聚酯，諸如聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯及類似者。在特定的具體例中，離型襯層包括塗佈之襯底，例如其可藉由以聚矽氧烷處理經聚乙烯塗佈之道林紙、經聚烯烴塗佈之 玻璃紙、聚對苯二甲酸乙二酯(聚酯)薄膜、聚丙烯薄膜或類似者的一個面而製得。在特定的情況中，離型襯層包括以聚矽氧烷處理之聚酯薄膜。
黏著劑覆蓋片
可視需要使用黏著劑覆蓋片以增加組成物在施予皮膚時的黏著性。黏著劑覆蓋片可包括存在於背襯材料上的黏著層，諸如多孔、無孔、閉合或可透氣的背襯材料。黏著劑覆蓋片的尺寸經選擇以提供所欲功能性，其中在一些情況中，所選擇的尺寸使得黏著劑覆蓋片在施予活性劑調配物上時延伸一段距離而超出活性劑調配物的面之一或多者。在一些情況中，黏著劑覆蓋片的面積比活性劑調配物的面積多超過5%或更多，諸如10%或更多，包括20%或更多。在使用期間，黏著劑覆蓋片可由病患、護理人員施予，或可整合在套組中。
製造方法
本發明的態樣亦包括製造局部組成物之方法，諸如局部貼片，例如上述貼片。在特定的具體例中，該方法包括將活性劑層前驅物組成物與鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑混合，以製造活性劑層-鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑混合物。在一些例子例中，活性劑層前驅物組成物為黏著劑基質，且確切而言，該方法包括將黏著劑基質與鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑混合，以製造黏著劑基質-鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑混合物。在特定的情況中，該方法進一步包括將黏著劑基質-鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑混合物施加於背襯。該方法可進一步包括將離型襯層施加於背襯對側的黏著劑基質面上的黏著劑基質。在特定的例子中，可將黏著劑基質-鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑混合物先施加於背襯，接著施加離型襯層。在其他的具體例中，將黏著劑基質-鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑混合物先施加於離型襯層及接著施加背襯。在特定的情況中，製造經皮調配物之方法進一步包括將經皮調配物放入包裝中。在將經皮調配物放入包裝中之後，該方法可包括將包裝密封。
凝膠調配物
如上文所述，關注之其他局部調配物為凝膠調配物。在凝膠調配物中，存在於凝膠調配物(亦即凝膠組成物)中的活性劑量可能改變。在一些情況中，在凝膠組成物中的活性劑之重量%係以從0.01%至25%為範圍，諸如0.2%至20%，包括0.25%至15%。例如，在凝膠組成物中的活性劑之重量%可為0.05%或更多，諸如0.1%或更多，包括0.25%或更多，或5%或更多，或75%，例如1%或更多，2%或更多，其中在此等情況中，重量%可為10%或更少，例如7.5%或更少，包括5%或更少。在特定的具體例中，活性劑之重量%係以從凝膠組成物重量的0.25至2%。
除了活性劑以外，凝膠調配物包括凝膠遞送媒介組份，其中該凝膠遞送媒介可為水性或非水性凝膠遞送媒介。關注的水性凝膠遞送媒介(亦即含水凝膠遞送媒介)為除了活性劑以外還包括至少水溶性高分子量物質(例如，水溶性聚合物凝膠)及水之媒介。關注的水溶性高分子量物質包括水溶性聚合物，其中關注的聚合物包括但不限於：明膠、澱粉、瓊脂、甘露聚糖、藻酸、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、糊精、甲基纖維素、甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、纖維素膠、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮。阿拉伯樹膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、刺梧桐樹膠和澱粉丙烯酸酯共聚物或其他的澱粉丙烯酸鈉接枝共聚物。亦關注該等的金屬鹽，以及該等藉助於有機或無機交聯劑交聯之產物。特定言之，交聯劑可包括在本發明的水凝膠組成物中，其中交聯劑的實例包括但不限於：無水鋁羥基凝膠、二羥基乙酸鋁、鋁偏矽酸鎂。氫氧化鋁、偏矽酸鋁酸鎂、合成矽酸鋁、氫氧化鈣、硫酸鋁銨和氯化鈣。可使用該等水溶性聚合物引出在水凝膠組成物中所使用之其他材料的性質及特徵，且實際上可單獨或以2或多個組合使用。存在於黏著劑凝膠中的水溶性高分子量物質之量可能改變，且在一些情況中，該量係以從0.5至20%(w/w)為範圍，諸如2至15%(w/w)，及在一些情況中，交聯劑之量(若存在)可以從0.01至2%(w/w)為範圍，諸如從0.02至1.5%(w/w)，及包括從0.03至1%(w/w)。
雖然任何適宜的水可用作為水組份，但是關注的水為蒸餾水或離子交換水或類似者，其在本發明的許多具體例中較佳。存在於水凝膠媒介組成物中的水 量足以賦予水凝膠組成物所欲物理性質。水量將取決於所使用之特別的高分子量物質而改變，其中在一些情況中，在水凝膠組成物中的水量可為25重量%或更多水，諸如30%或更多水(w/w)。例如，水量可以從25%至90%為範圍，諸如從20%至80%，及包括從30%至50%。
在有要求時，凝膠遞送媒介可進一步包括保水劑。保水劑或蓄水劑為能夠至少減少組成物中含有的水蒸發之任何劑，使得組成物主體中的水含量在組成物貯存及使用期間維持至少大致上恆定(即使非恆定)的程度。可使用一或多種保水劑於組成物，其中在一些情況中，存在於組成物中的保水劑之量可以從1至40重量%為範圍，諸如從3至30重量%。適合的保水劑或蓄水劑的實例包括但不限於：一或多種類型的多價或多元糖或醇，諸如甘油、赤藻糖醇、山梨糖醇、丙二醇、二乙二醇、1,3-丁二醇、乙二醇及類似者。
除了前述成分以外，在必要時亦可適當地化合在常見的局部製劑中所使用之各種添加劑，包括無機物質，諸如高嶺土、硼潤土和二氧化鈦；保存劑，諸如對羥基苯甲酸酯；陰離子性、陽離子性和非離子性界面活性劑；金屬鋁交聯劑，諸如氯化鋁、無水氫氧化鋁凝膠和胺基乙酸二羥基鋁；油，諸如荷荷芭油(jojoba oil)和蓖麻油；螯合劑，諸如EDTA；pH調節劑，諸如蘋果酸、酒石酸和二異丙醇胺；醇，諸如乙醇；水分保留劑，例如玻尿酸、蘆薈萃取物和尿素；及其他香料與著色劑。組成物之pH通常係落在生理可接受之範圍內，其中在一些情況中，pH可從3.8至8.0，諸如從4.0至7.0。
在特定的具體例中，調配物提供遞送標的劑量之活性劑，該劑量為在延長時期內以0.0001毫克/天或更大(例如，如上文所述的延長時期)，例如在延長時期內以0.001毫克/天或更大，包括在延長時期內以0.005毫克/天或更大，諸如在延長時期內以0.01毫克/天或更大，或在延長時期內以2毫克/天或更大，或在延長時期內以2.5毫克/天或更大，或在延長時期內以3毫克/天或更大，或在延長時期內以3.5毫克/天或更大，或在延長時期內以4毫克/天或更大，或在延長時期內以4.5毫克/天或更大，或在延長時期內以5毫克/天或更大，或在延長時期內以5.5毫克/天或更大，或在延長時期內以6毫克/天或更大，或在延長時期內以6.5毫克/天或更大，或在延長時期內以7毫克/天或更大，或在延長時期內 以7.5毫克/天或更大，或在延長時期內以8毫克/天或更大，或在延長時期內以8.5毫克/天或更大，或在延長時期內以9毫克/天或更大，或在延長時期內以9.5毫克/天或更大，或在延長時期內以10毫克/天或更大，或在延長時期內以10.5毫克/天或更大，或在延長時期內以11毫克/天或更大，或在延長時期內以11.5毫克/天或更大，或在延長時期內以12毫克/天或更大，或在延長時期內以12.5毫克/天或更大，或在延長時期內以13毫克/天或更大，或在延長時期內以13.5毫克/天或更大，或在延長時期內以14毫克/天或更大，或在延長時期內以14.5毫克/天或更大，或在延長時期內以15毫克/天或更大，其中該等範圍的上限可為25毫克/天或更少，諸如20毫克/天或更少，例如15毫克/天，包括10毫克/天。在一些情況中，調配物經配置而提供0.0001至10毫克/天之日劑量，諸如0.001至5.0毫克/天，包括0.005至2毫克/天，例如0.01至1毫克/天，提供的時期為2至15天，諸如3至14天，包括3至10天，例如3至7天。
雖然實際通量可能改變，但是在一些情況中，當調配物經延長時期施予個體的皮膚位置時，則由調配物提供0.05微克/平方公分/小時或更大的皮膚滲透率，諸如0.1微克/平方公分/小時或更大，包括0.2微克/平方公分/小時或更大，或0.3微克/平方公分/小時或更大，或0.4微克/平方公分/小時或更大，或0.5微克/平方公分/小時或更大，或0.6微克/平方公分/小時或更大，或0.7微克/平方公分/小時或更大，或0.8微克/平方公分/小時或更大，或0.9微克/平方公分/小時或更大，或1.0微克/平方公分/小時或更大，或1.1微克/平方公分/小時或更大，或1.2微克/平方公分/小時或更大，或1.3微克/平方公分/小時或更大，或1.4微克/平方公分/小時或更大，或1.5微克/平方公分/小時或更大，或1.6微克/平方公分/小時或更大，或1.7微克/平方公分/小時或更大，或1.8微克/平方公分/小時或更大，或1.9微克/平方公分/小時或更大，或2.0微克/平方公分/小時或更大，其中該等範圍之任一者的上限可為5微克/平方公分/小時或更少，諸如4微克/平方公分/小時或更少，例如3微克/平方公分/小時，包括2微克/平方公分/小時。例如，局部調配物可經配置而經1天或更長期給出0.05微克/平方公分/小時或更大的活性劑通量，諸如經2天或更長期以0.05微克/平方公分/小時或更大，包括經3天或更長期以0.05微克/平方公分/小時或更大，或經5天或更長期以0.05微克/平方 公分/小時或更大，包括經7天或更長期以0.05微克/平方公分/小時或更大，諸如經10天或更長期以0.05微克/平方公分/小時或更大，或經14天或更長期以0.05微克/平方公分/小時或更大。活性劑通量可在延長時期內改變，將調配物施予個體的皮膚位置且可具有如上述之皮膚滲透率。在一些情況中，調配物經配置而提供從0.05至5微克/平方公分/小時為範圍之通量，諸如0.08至4微克/平方公分/小時，包括0.1至3.0微克/平方公分/小時，例如0.2至2.0微克/平方公分/小時，提供的時期以從2至15天為範圍，諸如3至14天，例如3至10天，包括3至7天。
在特定的具體例中，當調配物經上文所述之延長時期施予個體的皮膚位置時，則調配物經配置而提供個體累積遞送之活性劑量(在本文亦稱為累積通量)。在一些情況中，調配物經配置而經延長時期提供1微克/平方公分或更大的累積遞送之活性劑量，諸如100微克/平方公分或更大，包括150微克/平方公分或更大，或200微克/平方公分或更大，或250微克/平方公分或更大，或300微克/平方公分或更大，或350微克/平方公分或更大，或400微克/平方公分或更大，或450微克/平方公分或更大，或500微克/平方公分或更大，或550微克/平方公分或更大，或600微克/平方公分或更大，或650微克/平方公分或更大，或700微克/平方公分或更大，或750微克/平方公分或更大，或800微克/平方公分或更大，或850微克/平方公分或更大，或900微克/平方公分或更大，或950微克/平方公分或更大，或1000微克/平方公分或更大。在一些情況中，調配物經配置而提供2.4至1800微克/平方公分之累積通量，諸如5.75至1350微克/平方公分，包括7.0至720微克/平方公分，例如10至350微克/平方公分，提供的時期以從2至15天為範圍，諸如3至14天，包括3至10天，例如3至7天。
方法
使用局部組成物之方法包括遞送活性劑予個體，例如經延長時期。在特定的具體例中，該方法包括將局部組成物施予個體皮膚，例如上文所述之經皮貼片，且維持施予之局部組成物於個體皮膚上，經延長時期遞送活性劑予個體。如上文所述，當局部組成物為局部貼片時，則局部組成物包括黏著劑基質，且 確切而言，在特定的情況中，調配物在施予之後黏附於個體皮膚而沒有任何另外的組份(例如，覆蓋片、敷料等等)，使調配物經延長時期維持在個體皮膚上。
可將活性劑以治療有效量經延長時期遞送予個體，以治療關注之個體的標的症狀，例如在下文的實用性章節中所述。「治療」意指至少抑制或改善與折磨個體之症狀相關的徵候，其中以廣義使用的抑制及改善係指至少降低與治療中的症狀相關的參數(例如，徵候)之大小。確切而言，治療亦包括其中症狀完全被抑制(例如，阻止發生或停止，例如終止)，使得個體不再經歷該症狀。確切而言，治療包括預防及管制症狀兩者。
在實施該方法時，本文所揭示之局部組成物可局部施予個體。例如，可將局部組成物施予任何適宜的局部位置(例如，皮膚位置)。施予可包括使活性劑層與個體的皮膚位置接觸。關注之局部位置包括角質化皮膚位置，及因此包括但不限於個體的臂、腿、軀幹、髖關節、腹部、臀部等等。在施予之後，由調配物覆蓋之表面積足以提供所欲活性劑投予量。例如，當局部組成物為局部貼片時，則局部貼片可經配置而使得黏著劑基質接觸從10平方公分至200平方公分大小為範圍之皮膚面積，諸如10平方公分至150平方公分，包括10平方公分至100平方公分，或10平方公分至80平方公分，或10平方公分至60平方公分。在一些例子中，黏著劑基質接觸40平方公分之皮膚面積。
可將局部組成物經延長時期維持在其施予之局部位置上，例如以遞送所欲活性劑量。在一些情況中，調配物維持在施予位置上的時期為1天或更長期(亦即24小時或更長期)，諸如2天或更長期(亦即48小時或更長期)，例如3天或更長期(亦即72小時或更長期)，諸如4天或更長期(亦即96小時或更長期)，或5天或更長期(亦即120小時或更長期)，或6天或更長期(亦即144小時或更長期)，或7天或更長期(亦即168小時或更長期)，或8天或更長期(亦即192小時或更長期)，或9天或更長期(亦即216小時或更長期)，或10天或更長期(亦即240小時或更長期)，或14天或更長期(亦即336小時或更長期)。在一些情況中，經皮調配物係經2至8天的時期(諸如3至7天)維持在施予位置上。
在實施本發明的方法時，可將局部組成物於指定之時期內(例如，治療症狀的過程中)以單一次或複數次施予，其中當複數個調配物於指定之時期內投予時， 則給藥時程可為每天、每週、每兩週、每個月等等。在局部組成物經所欲時間量(例如，經一段時期足以遞送標的劑量的活性劑予個體的時間量)施予皮膚位置之後，可將組成物自皮膚位置移除。可將新的經皮調配物施予相同或不同的皮膚位置上。例如，可將經皮遞送之新的局部組成物施予不同的皮膚位置，以降低在先前施予位置上可能發生的皮膚刺激及/或皮膚過敏。另一選擇地，可將局部遞送之新的局部組成物施予相同的皮膚位置。在有要求時，可使用重疊的劑量，例如在施予第二劑量時，同時仍施予第一劑量。重疊期(亦即兩種不同的劑量同時施予皮膚期間的時間)可能改變，且在一些情況中可為1小時至48小時，例如6小時至36小時，諸如12小時至24小時。即使沒有重疊期時，可能有沉積在作為持續遞送的施予位置之角質層中的殘餘活性劑，同時從新施予位置上的貼片之擴散達到其最大的遞送或穩態遞送。
本發明的態樣包括局部或經皮遞送治療有效量的鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑予個體之方法。「治療有效量」意指例如在皮膚中或在血漿中或其他的體內組織或流體中的值，提供減輕、抑制或預防在欲治療之症狀下的徵候或機制。
在特定的具體例中，本發明的遞送方法提供鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑之治療水平。在一些具體例中，經皮遞送係在所欲時期內(例如在從0.5小時至1週為範圍的時期內)提供鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑之治療水平。在特定的具體例中，經皮遞送治療有效量的鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑將在延長時期內提供鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑之治療水平，其中鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑之治療水平在延長時期內於個體中維持相對恆定。 「相對恆定」水平為在指定之時期內達到30%或更少的改變之水平，例如25%或更少，包括20%或更少，諸如15%，包括10%，例如5%或更少。延長時期意指3小時或更長的時間，諸如2天或更長期，例如從0.5天至2週為範圍的時間，諸如從1天至1週。
在特定的具體例中，本發明的方法包括診斷步驟。可使用任何適宜的規程來診斷需要本發明的方法之個體。另外，個體可能被告知需要本發明的方法，例如個體正受到多發性硬化症、皮膚學上的皮膚增生性疾病等等的折磨。可使 用任何適宜的診斷規程來進行標的症狀的診斷或評定。診斷多發性硬化症之方法包括但不限於下列中之一或多者：磁共振成像規程，其被用於鑑定、特徵化及有時追溯神經系統(例如，腦)損害；電生理學試驗，其評定經過神經的脈衝行徑，以測定脈衝移動是否正常或太慢；及腦-脊髓流體檢定，該等檢定係評估腦和脊髓周圍的流體，以鑑定示意多發性硬化症存在的異常化學物(例如，抗體)或細胞。
在特定的具體例中，本發明的方法可進一步包括評定治療規程的功效，包括活性劑的投予(例如，鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑)。評定治療功效可使用任何習知的規程來進行，例如執行診斷規程中之一或多者(諸如上文所述)，以測定是否出現任何改進。
在一些情況中，經皮調配物可結合對關注之標的症狀具有專一性的一或多種另外的治療法一起投予。確切而言，經皮調配物可單獨用於治療標的症狀，或另一選擇地可用作為其他治療形式的輔助法。
用於治療多發性硬化症的非經腸投予之芬戈莫德HCl係與在經口投予芬戈莫德HCl之個體中的不利事件(AE)有關，諸如致命的病毒感染、皮膚癌和黃斑水腫。根據本發明的方法經皮遞送之鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑提供更精確的控制鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑投予個體的速率。而且，本發明的方法之投予期間提供更恆定的全身性水平之活性劑，由此避免經口投予芬戈莫德HCl所觀察到顯著的波峰至波谷之波動(磷酸化(活性)形式之芬戈莫德高達45%及非磷酸化之芬戈莫德高達20%)，且該波動可能引起與此投予途徑有關的AE。
據此，在特定的態樣中，與非經腸(例如，經口)途徑投予鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑(例如，芬戈莫德HCl)相比，本發明的經皮遞送方法導致不利事件的發生率降低(例如，致命的病毒感染、皮膚癌及/或黃斑水腫)。例如，本發明的方法可導致不利事件的發生率降低，諸如與經口投予鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑(例如，芬戈莫德HCl)相比而不利事件的發生率降低5%、10%、15%、20%、25%、50%、75%或更大。雖然本文所使用之活性劑展現抗增生活 性，但是該等的局部組成物可驚訝地如本文所述經局部投予而沒有顯著的皮膚學不利事件之發生率。
如下文實用性章節中所檢閱，發現本發明的方法及裝置在治療各種症狀中的用途，包括免疫系統病症(例如，多發性硬化症)、過度增生性皮膚學病症(例如，牛皮癬)、痤瘡、皮膚癌等等。
在一些具體例中，本發明的遞送方法治療免疫系統病症，例如該方法適合於免疫系統病症的早產治療。在其他的具體例中，本發明的遞送方法預防免疫系統病症的發生。在一些具體例中，本發明的遞送方法減少或消除免疫系統病症的一或多種徵候。應瞭解免疫系統病症可為鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑(例如，芬戈莫德)有效對抗的任何免疫系統病症，包括自體免疫性病症，例如多發性硬化症。
適合以本發明的遞送方法治療之個體包括正患有免疫系統病症的個體；及容易患有免疫系統病症的個體，例如具有免疫系統病症之病史的個體。適合以本發明的遞送方法治療之個體亦包括患有反覆發作的免疫系統病症的個體，諸如反覆發作的多發性硬化症。個體可使用任何適宜的規程而診斷為需要本發明的方法，且在實施本發明的方法之前通常被告知需要本發明的方法。
可將局部組成物(例如，上文所述)投予各種不同類型的個體。關注的對象包括但不限於：哺乳類，人類及非人類二者，包括肉食動物(例如，狗和貓)、囓齒目(例如，小鼠、天竺鼠和大鼠)、兔形目(例如，兔子)及靈長類動物(例如，人類、黑猩猩和猴子)。在特定的具體例中，個體(例如，病患)為人類。
實用性
本發明的局部組成物、方法及套組可用於許多場合中，包括治療各種症狀。例如，發現調配物、方法及套組在治療個體的免疫系統病症中的用途。可根據本發明的方法治療之免疫系統病症包括但不限於多發性硬化症、自體免疫性腦脊髓炎、關節炎、狼瘡(例如，狼瘡性腎炎)、移植(例如，異體移植)排斥及類似者。
如上文所提出，鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑可為芬戈莫德游離鹼或其鹽，例如芬戈莫德HCl。經證明芬戈莫德HCl有效於治療各種自體免疫性病症，包括多發性硬化症。參見例如Kappos等人之Oral Fingolimod(FTY720)for Relapsing Multiple Sclerosis(2006)N.Engl.J.Med.；355：1124-1140，及Cohen等人之Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis(2010)N.Engl.J.Med.；362：402-415。在特定的態樣中，本發明的方法為治療個體的多發性硬化症之方法，該方法包括經離子滲入方式遞送治療有效量的芬戈莫德HCl予個體。
其中可使用本文所述之方法及裝置的特殊應用包括但不限於：那些在美國專利案號5,604,229、5,505,715、6,004,565和6,121,329，以及公告之美國專利申請案號2005/0090520、2009/0275553、2010/0160259和2010/0168078中所述者。
關注之應用亦包括過度增生性皮膚學病症(例如，牛皮癬)、痤瘡、皮膚癌等等的治療。
套組
亦提供用於實施本文所述之特定方法的套組。在特定的具體例中，套組包括一或多種如上文所述之經皮調配物。在包括二或多種調配物的給定之套組中，調配物可個別包裝或存在於共同的容器內。
在特定的具體例中，套組包括存在於密封之包裝中的經皮調配物。密封之包裝可包括防止濕氣、氧及其他劑通過的包裝材料，亦即包裝包括濕氣/氧阻擋材料。可使用任何適合的阻擋材料，其中關注之阻擋材料包括金屬層，例如鋁，其中在特定的具體例中，阻擋層為鋁層。阻擋層可具有足以提供阻擋功能的厚度，其中厚度可以從約5微米至15微米為範圍，諸如從約5微米至10微米。在特定的具體例中，包裝為阻擋層與一或多種另外的層之層積物，例如聚合物層、紙層等等。套組的各種組份可存在於個別的容器內，或可將一些或全部的組份預組合。例如，在一些情況中，套組的一或多種組份存在於密封之包裝中，如袋子，其可為無菌鋁箔袋或封套。
在特定的具體例中，套組進一步包括實施本發明的方法之用法說明或獲得該方法之方式(例如，引導使用者至提供用法說明之網頁的網站URL)，其中該等用法說明可印製於內襯物(substrate)上，該內襯物可為包裝插頁、包裝、試劑容器及類似者中之一或多者。在本發明的套組中，一或多個組份可依方便或需求而存在於相同或不同的容器內。
以下的實施例係以例證方式而不以限制方式提出。
實施例 I.局部貼片調配物 A.材料及方法 1.芬戈莫德調配物之製法
芬戈莫德主體或芬戈莫德鹽酸鹽調配物係藉由溶劑蒸發方法而製得。將藥物使用旋渦混合器溶解在少量有機溶劑(乙醇或丙醇)中。將秤重之其他成分(若存在者)及必要量之有機溶劑(乙酸乙酯或庚烷)添加至藥物溶液中且徹底混合。將黏著劑添加至藥物與其他賦形劑之混合物中且混合，直到均勻為止。將均勻的漿液(約30-60%之固體含量)澆注在離型襯層(聚矽氧烷或經氟聚合物塗佈之聚酯膜)上且在65°-80℃下經10-90分鐘乾燥。接著將黏著劑膜層積在PET背襯上，切割成所欲大小且裝袋。在此研究中所使用之其他成分為PVP CLM、單月桂酸甘油酯、乳酸月桂酯、二甲亞碸、Aerosil®、PVP K30、PVP K90或Eudragit EPO®。
2.經皮通量試驗
使用人類大體皮膚且從全層皮膚分離出作為皮膚膜的表皮層(角質層和表皮)。將樣品用拱凸模(arch punch)定形裁切成約2.0平方公分之最終直徑。移除離型襯層且將藥物遞送系統放置於表皮/角質層頂部上，以物藥黏著層面向角質層。輕輕施壓，使黏著層與角質層之間達到良好的接觸。將弗朗滋槽(Franz cell)的供體與受體面一起夾緊且將含有0.9%之氯化鈉、1%之Tween 80及0.01%之建它黴素(Gentamicin)的受體溶液添加至弗朗滋槽中。將槽在實驗期間保持在33℃下。將受體溶液之樣品以固定的時間間隔提取且以HPLC測量活性劑濃度。將 移除之受體溶液以新鮮溶液置換，以維持漏槽條件(sink conditions)。通量係從接受器隔室(receiver compartment)中的藥物累積量對時間標繪之斜率計算出來。
B.結果 1.貼片實施例1 從芬戈莫德主體貼片及芬戈莫德鹽酸鹽貼片所獲得的芬戈莫德之試管內滲透率
為了評估芬戈莫德通過皮膚的滲透率，故製造在丙烯酸酯聚合物(Duro-Tak 900A)中的芬戈莫德調配物。由於芬戈莫德在黏著劑中的低溶解度(少於1%)，所以使用聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)作為溶解助劑及結晶抑制劑。亦評估從芬戈莫德HCl貼片所獲得的芬戈莫德之滲透率。為了改進鹽形式之藥物的皮膚輸送，可使用Eudragit EPO陽離子聚合物來形成藥物的游離鹼且由此促使藥物通過皮膚滲透。
使用先前所述之通用方法，製備在Duro-Tak 900A中的含有Eudragit EPO及/或PVP K30之芬戈莫德HCl(FHCl)及芬戈莫德主體(FB)調配物。將各調配物中的成份明細顯示於表1中。測量通過人類大體皮膚的通量且將結果呈示於圖2中。所有的調配物提供芬戈莫德通過皮膚的滲透率。
貼片實施例2 從以DURO-TAK 9301黏著劑所製備之芬戈莫德主體調配物所獲得的芬戈莫德之通量
評估從在Duro-Tak 87-9301黏著劑中的含有溶解劑及/或增強劑之芬戈莫德調配物所獲得的芬戈莫德之滲透率。由於芬戈莫德在黏著劑中的低溶解度(少於1%)，所以使用PVP K90作為溶解助劑及結晶抑制劑。使用其他的成分，亦即乳酸月桂酯(LL)、單油酸甘油酯(GMO)、二甲亞碸(DMSO)作為溶解劑及增強劑。在含有高百分比之液體的調配物(調配物G)中，添加Aerosil(ARS)以增加貼片的均勻度。
使用先前所述之通用方法，製備在Duro-Tak 9301黏著劑中的含有乳酸月桂酯(LL)、單油酸甘油酯(GMO)、二甲亞碸(DMSO)、Aerosil®(ARS)及PVP K90之芬戈莫德主體調配物。將各調配物中的成份明細顯示於表2中。測量通過人類大體皮膚的通量且將結果呈示於圖3中。LL及GMO對芬戈莫德通量表現出具有增強效果。含有DMSO(G)之調配物顯示藥物至受體溶液中的滲透比其他的調配物(D、E和F)更早。此示意可使用DMSO以縮短芬戈莫德滲透的滯後時間。然而，從G所獲得的通量在2天之後衰退。必須進一步評估DMSO與其他賦形劑的量之間，或溶解度與增強效果之間的平衡。
3.貼片實施例3 從以PIB黏著劑所製備之芬戈莫德主體調配物所獲得的芬戈莫德之通量
亦評估從在PIB黏著劑中的芬戈莫德調配物所獲得的芬戈莫德之滲透率。由於芬戈莫德在黏著劑中的低溶解度(少於1%)，所以使用PVP CLM作為溶解助劑及結晶抑制劑。使用其他的成分，亦即乳酸月桂酯(LL)、單油酸甘油酯(GMO)、二甲亞碸(DMSO)作為溶解劑及增強劑。在含有高百分比之液體的調配物(調配物K)中，添加Aerosil(ARS)以增加貼片的均勻度。
使用先前所述之通用方法，製備在PIB中的芬戈莫德主體調配物。將各調配物中的成份明細顯示於表3中。測量通過人類大體皮膚的通量且將結果呈示於圖4中。在PIB中的調配物亦提供芬戈莫德通過皮膚的滲透率。含有LL(J及K)的調配物之通量表現出比那些沒有LL(H及I)的調配物之通量更低。此觀察結果可能由於當LL存在於調配物中時，使溶解度增加。
通量結果表明對藥物有滯後時間，先出現在受體溶液中，接著在調配物施予皮膚時。此滯後時間可由芬戈莫德在皮膚上的黏合性質而引起。芬戈莫德黏合在皮膚中可導致芬戈莫德沉積在皮膚中。因此，可局部使用芬戈莫德且其有效治療皮膚學病症。
II.局部凝膠調配物 A.材料及方法 1.調配物之製法
1%之芬戈莫德鹽酸鹽凝膠調配物係藉由將藥物溶解在水中，接著添加羥丙基甲基纖維素(HPMC)而製得。將溶液經隔夜徹底混合，直到形成均勻的透明凝膠為止。0.25%、0.5%、0.75%、1.0%和2.0%之芬戈莫德鹽酸鹽凝膠係藉由將必要量之藥物溶解在水中而製得。
2.經皮通量試驗
使用人類大體皮膚且從全層皮膚分離出作為皮膚膜的表皮層(角質層和表皮)，並將其放置在弗朗滋槽頂部上。將弗朗滋槽的供體隔室與受體面一起夾緊。將含有0.9%之氯化鈉的受體溶液添加至槽中。將溶液樣品或凝膠樣品插入在表皮/角質層頂部上的供體隔室中。將槽在整個實驗期間保持在33℃之溫度下。將受體溶液之樣品以固定的時間間隔提取且以HPLC測量活性劑濃度。將移除之受體溶液以新鮮溶液置換，以維持漏槽條件。通量係從接受器隔室中的藥物累積量對時間標繪之斜率計算出來。
3.實驗條件
B.結果 1.凝膠實施例1 從1%之芬戈莫德鹽酸鹽凝膠所獲得的芬戈莫德之試管內滲透率
為了評估芬戈莫德通過皮膚的滲透率，故製造1%之芬戈莫德鹽酸鹽凝膠。使用HPMC形成凝膠。測量通過人類大體皮膚的通量且將結果呈示於圖5A和5B中。
2.凝膠實施例2 從0.5%之芬戈莫德鹽酸鹽溶液所獲得的芬戈莫德之試管內滲透率
亦評估來自0.5%之芬戈莫德鹽酸鹽溶液的芬戈莫德之滲透率。測量累積之藥物遞送量及通過人類大體皮膚的通量且將結果呈示於圖6A和6B中。
3.凝膠實施例3 從0.25%、0.5%、0.75%、1%和2%之芬戈莫德鹽酸鹽溶液所獲得的芬戈莫德之試管內滲透率
亦評估以濃度為函數之藥物遞送。測量通過人類大體皮膚的通量且將結果呈示於圖7A和7B中。0.25%、0.5%、0.75%和1%之芬戈莫德HCl在24-48小時的實驗期間顯示類似的累積之藥物遞送量及約1-1.5微克/平方公分/小時之通量。2%之芬戈莫德HCl表現出具有與其他較低濃度的樣品相比而較高的通量。
C.討論
在實驗的前8小時期間，未在受體溶液中偵測出芬戈莫德。通量結果表明藥物花了長時間首次出現在受體溶液中。芬戈莫德表現出顯著地黏合至角質層或活表皮。此延遲藥物呈接收相的外觀。黏合至皮膚的芬戈莫德可能產生沉積在皮膚中的物質，且藉由通過皮膚遞送之芬戈莫德的所得滯後時間非常長。因此，可局部使用芬戈莫德且其有效於皮膚學病症。
通過皮膚輸送芬戈莫德鹽酸鹽可以經過分流路徑。存在於附屬物(毛囊、汗腺管)的孔有助於供體與受體位置的接觸且促成芬戈莫德HCl從凝膠或溶液遞送至受體溶液中。在本發明的研究中，好像有高的數據偏差。這可能由於在各塊皮膚中存在的孔有差別及在表皮膜準備期間使表皮受到微小的損傷。
雖然已以清楚瞭解為目的而以例證及實例方式於前文說明本發明，但是那些一般熟習所屬技術領域者根據本發明的教示可輕易地明白可在不背離所附申請專利範圍的精神及範疇下對其進行特定變化及修改。
據此，前文僅僅例證本發明的原理。應理解那些熟習所屬技術領域者能夠策劃各種安排，雖然其並未在本文中明確地說明或顯示，但是其具體表現本發明的原理且包括在其精神及範疇內。此外，在本文所引用之所有實例及條件語言主要意欲幫助讀者瞭解本發明的原理及由發明者促進此方面技藝所貢獻之概念，且不能解釋為對此等特定引用之實例及條件的限制。而且，在本文引用之本發明的原理、態樣及具體例以及其特定的實例之所有陳述意欲包含其結構性及官能性二者的相等物。另外，意欲使此等相等物包括目前已知的相等物及將來發展的等同物二者，亦即執行相同的功能而不管其結構的任何經開發之元件。因此，不意欲使本發明的範圍受到本文所顯示及所述之示範性具體例的限制。更確切地說，本發明的範疇及精神係由所附申請專利範圍具體化。
1‧‧‧背襯層
2‧‧‧活性劑層
3‧‧‧離型襯層

Claims (44)

  1. 一種局部組成物，其包含：鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑；及局部遞送媒介。
  2. 根據請求項1之局部組成物，其中該局部組成物為固體。
  3. 根據請求項2之局部組成物，其中該固體為局部貼片。
  4. 根據請求項3之局部組成物，其中該局部貼片包含：黏著劑基質，其包含該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑；及背襯。
  5. 根據請求項4之局部組成物，其中該局部貼片經配置而提供延長遞送之該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑。
  6. 根據請求項5之局部組成物，其中該局部貼片經配置而在施予之後經2天或更長期遞送治療有效量的該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑。
  7. 根據請求項5之局部組成物，其中該局部貼片經配置而在施予之後經3天至7天遞送治療有效量的該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑。
  8. 根據請求項3之局部組成物，其中該局部貼片經配置而在施予之後經3天或更長期給予0.05微克/平方公分/小時或更大的該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑通量。
  9. 根據請求項3之局部組成物，其中該局部貼片經配置而在施予之後經3至7天給予0.05至5微克/平方公分/小時為範圍的該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑通量。
  10. 根據請求項3之局部組成物，其中該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑為該黏著劑基質重量的0.05%或更大。
  11. 根據請求項10之局部組成物，其中該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑係以從該黏著劑基質重量的0.05%至25%為範圍的量存在。
  12. 根據請求項4之局部組成物，其中該黏著劑基質包含PIB聚合物。
  13. 根據請求項4之局部組成物，其中該黏著劑基質包含丙烯酸酯聚合物。
  14. 根據請求項4之局部組成物，其中該黏著劑基質包含滲透增強劑。
  15. 根據請求項14之局部組成物，其中該滲透增強劑係選自由下列者所組成之群組：乳酸月桂酯(LL)、單油酸甘油酯(GMO)、和二甲亞碸(DMSO)及其組合。
  16. 根據請求項3之局部組成物，其中該局部貼片係經配置而使得該黏著劑基質接觸從2平方公分至200平方公分大小為範圍之皮膚面積。
  17. 根據請求項16之局部組成物，其中該黏著劑基質具有從20微米至200微米為範圍的厚度。
  18. 根據請求項3之局部組成物，其中該局部貼片係經配置而遞送全身性日劑量之該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑。
  19. 根據請求項18之局部組成物，其中該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑之全身性日劑量係在施予之後經2天或更長期以從0.1至5.0毫克/天為範圍。
  20. 根據請求項19之局部組成物，其中該局部貼片係經配置而遞送日劑量之該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑，該劑量係在施予之後經3至7天以從0.1至5.0毫克/天為範圍。
  21. 根據請求項第3項之局部組成物，其中該局部貼片係經配置而遞送局部日劑量之該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑。
  22. 根據請求項21之局部組成物，其中該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑之局部日劑量範圍係在施予之後經2天或更長期為0.0001至5.0毫克/天。
  23. 根據請求項22之局部組成物，其中該局部貼片係經配置而遞送日劑量之該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑，該劑量範圍係在施予之後經3至7天為0.0001至5.0毫克/天。
  24. 根據請求項1之局部組成物，其中該局部組成物為液體。
  25. 根據請求項24之局部組成物，其中該液體為凝膠。
  26. 根據請求項24之局部組成物，其中該液體為乳膏。
  27. 根據請求項1之局部組成物，其中該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑為2-胺基-1,3-丙二醇化合物。
  28. 根據請求項27之局部組成物，其中該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑為芬戈莫德(fingolimod)游離鹼或其鹽。
  29. 根據請求項28之局部組成物，其中該芬戈莫德鹽係選自由下列者所組成之群組：芬戈莫德HCl、芬戈莫德HBr、芬戈莫德順丁烯二酸鹽、芬戈莫德反丁烯二酸鹽及其組合。
  30. 一種遞送鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑予個體之方法，該方法包含：(a)將局部組成物施予個體皮膚，該組成物包含：鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑；及局部遞送媒介；及(b)維持該施予之局部組成物於個體皮膚上經足以遞送該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑予個體的時期。
  31. 根據請求項30之方法，其中該局部組成物為固體。
  32. 根據請求項31之方法，其中該固體為局部貼片。
  33. 根據請求項32之方法，其中該局部貼片包含：黏著劑基質，其包含該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑；及背襯。
  34. 根據請求項32之方法，其中該局部貼片經配置而提供延長時期遞送之該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑。
  35. 根據請求項34之方法，其中該延長時期為3天或更長期。
  36. 根據請求項35之方法，其中該延長時期係以3至7天為範圍。
  37. 根據請求項30之方法，其中該局部組成物為液體。
  38. 根據請求項37之方法，其中該液體為凝膠。
  39. 根據請求項37之方法，其中該液體為乳膏。
  40. 根據請求項37之方法，其中該液體係包裝在分配裝置中。
  41. 根據請求項30之方法，其中該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑活性劑為2-胺基-1,3-丙二醇化合物。
  42. 根據請求項41之方法，其中該鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑為芬戈莫德或其鹽。
  43. 根據請求項42之方法，其中該芬戈莫德鹽係選自由下列者所組成之群組：芬戈莫德HCl、芬戈莫德HBr、芬戈莫德順丁烯二酸鹽、芬戈莫德反丁烯二酸鹽及其組合。
  44. 一種套組，其包含二或多種根據請求項1至29中任一項之經皮調配物。
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