KR20160055903A

KR20160055903A - 국소 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 제형 및 이의 사용 방법

Info

Publication number: KR20160055903A
Application number: KR1020167009867A
Authority: KR
Inventors: 아드차라 퐁피라파트; 브렛 버너; 켄스케 무라타
Original assignee: 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드
Priority date: 2013-10-11
Filing date: 2014-08-29
Publication date: 2016-05-18
Also published as: EP3054933A4; TWI619518B; CN105611917A; WO2015053878A1; US20150104497A1; US10188616B2; EP3054933A1; US10022340B2; JP2016532665A; JP6401257B2; TW201526928A; KR101820330B1; US20180289640A1; US10617655B2; US20190151259A1

Abstract

국소 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제 제형이 제공된다. 경피 제형의 양상은 국소 전달 비히클, 예를 들어 접착제층 및 백킹층을 포함하는 국소 패치와 조합된 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제의 양을 포함한다. 예를 들어, 다발성 경화증, 과증식성 피부 장애, 예를 들어 건선, 여드름 등과 같은 면역계 장애와 같은 질환 병증에 대해 대상체를 치료하기 위해, 대상체에게 치료적 유효량의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제를 국소로 전달하는 방법이 또한 제공된다. 패키징된 국소 제형, 이러한 제형을 포함하는 키트, 및 이러한 제형을 제조하는 방법이 또한 제공된다.

Description

국소 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 제형 및 이의 사용 방법{TOPICAL SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR AGONIST FORMULATIONS AND METHODS OF USING THE SAME}

관련 출원에 대한 상호 참조

35 U.S.C. § 119(e)에 따라, 본원은 2013년 10월 11일에 출원된 미국 가출원 제61/890,066호(이의 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함됨)의 출원일에 대한 우선권을 주장한다.

신경 세포는 미엘린이라 불리는 지방 보호 물질에 싸인 액손이라 불리는 긴 섬유 아래로 전기 신호 또는 활동 전위를 전송함으로써 통신한다. 다발성 경화증(multiple sclerosis: MS)은 뇌 및 척수의 신경 액손 주위의 지방 미엘린 수초가 손상되어, 액손의 탈미엘린화 및 반흔을 야기하는 질환이다. MS는 뇌 및 척수에서의 신경 세포가 서로 통신하는 능력에 영향을 미친다. MS에서, 신체 자체의 면역계가 미엘린를 공격하고 손상시킨다. 미엘린이 소실될 때, 액손은 전기 신호를 더 이상 효과적으로 전도할 수 없다.

스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절제는 염증성 장애 및 자가면역 병증의 치료를 위해 개발되었다. 예를 들어, 핀골리모드(fingolimod)(FTY720으로도 공지됨)라 지칭되는 2-아미노-1,3-프로판다이올 화합물은 면역억제 활성을 가지는 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제이다. 핀골리모드는 진균 이사리아 신클라이리(Isaria sinclairii)의 미리오신(ISP-1로도 공지됨) 대사물질로부터 유래한다. 핀골리모드는 스핑고신의 구조 유사체이고, 세포에서 스핑고신 키나제에 의해 인산화된다. 핀골리모드는 림프절에서 림프구를 봉쇄하여, 림프구가 신체의 다른 구역, 예를 들어 중추 신경계(여기서, 이들은 자가면역 반응, 예컨대 다발성 경화증에 기초하는 것에서 역할을 할 수 있음)로 이동하는 것을 방지함으로써 작용한다. 핀골리모드는 미엘린 항원 특이적 CD4 T 세포 및 IFN-감마 1형 헬퍼 T 세포를 림프절로 봉쇄하여, CNS(여기서, 이들은 신경 액손 주위의 미엘린 수초를 자유로이 손상시킴)로의 이 T 세포의 침윤을 감소시키는 이의 능력으로 인해 MS의 치료에 효과적인 것으로 생각된다.

국소 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제 제형이 제공된다. 경피 제형의 양상은 국소 전달 비히클, 예를 들어 접착제층 및 백킹층(backing layer)을 포함하는 국소 패치와 조합된 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제의 양을 포함한다. 예를 들어, 다발성 경화증, 과증식성 피부 장애, 예를 들어 건선, 여드름 등과 같은 면역계 장애와 같은 질환 병증에 대해 대상체를 치료하기 위해, 대상체에게 치료적 유효량의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제를 국소로 전달하는 방법이 또한 제공된다. 패키징된 국소 제형, 이러한 제형을 포함하는 키트, 및 이러한 제형을 제조하는 방법이 또한 제공된다.

도 1은 본 발명의 양상에 따른 국소 패치 제형의 도식을 제공한다.
도 2, 도 3 및 도 4는 하기 실험 부문에서 더 자세히 기재된 바대로 다양한 국소 패치 제형에서 수행된 경피 플럭스 시험의 결과를 제공한다.
도 5a 내지 도 7b는 하기 실험 부문에서 더 자세히 기재된 바대로 다양한 국소 겔 제형에서 수행된 경피 플럭스 시험의 결과를 제공한다.

본 발명을 더 자세히 기재하기 전에, 본 발명이, 물론 변할 수 있는 것과 같이, 기재된 특정한 실시형태에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용된 전문용어는 오직 특정한 실시형태를 기술한 목적을 위한 것으로 또한 이해되어야 하고, 본 발명의 범위가 첨부된 청구범위에 의해서만 제한되므로, 제한인 것으로 의도되지 않는다.

값의 범위가 제공되는 경우, 문맥이 명확히 달리 구술하지 않는 한, 그 범위의 상한과 하한 사이에, 하한의 단위의 1/10으로의, 각각의 중간 값, 및 그 언급된 범위에서의 임의의 다른 언급된 값 또는 중간 값이 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이 더 적은 범위의 상한 및 하한은 더 적은 범위에서 독립적으로 포함될 수 있고, 본 발명 내에 또한 포함되고, 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계에 놓인다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 이 포함된 한계 중 어느 하나 또는 둘 다를 배제한 범위가 본 발명에 또한 포함된다.

달리 정의되지 않은 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 당업자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실행 또는 시험에서 또한 사용될 수 있지만, 대표적인 예시적인 방법 및 재료가 이제 기재될 것이다.

임의의 공보의 인용은 출원일 전의 이의 개시내용을 위한 것이고, 본 발명이 선행 발명에 의해 이러한 공보에 선행하도록 권한 부여되지 않는다는 인정으로서 해석되지 않아야 한다. 추가로, 제공된 공개 일자는 독립적으로 확인되는 것이 필요할 수 있는 실제 공개 일자와 다를 수 있다.

본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용되는 것처럼, 단수 형태 "일", "하나" 및 "그"는, 문맥이 명확히 달리 구술하지 않는 한, 복수 언급을 포함한다는 것에 주목한다. 청구항이 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성될 수 있다는 것에 추가로 주목한다. 그러므로, 이 서술은 청구항 요소의 언급과 연결되어 "오로지", "오직" 등과 같은 배타적인 전문용어의 사용, 또는 "부정적인" 제한의 사용에 대한 선행 기준으로 제공되는 것으로 의도된다.

본 개시내용을 읽을 시, 본 명세서에 기재되고 예시된 각각의 개별적인 실시형태가, 본 발명의 범위 또는 사상으로부터 벗어나지 않으면서, 임의의 다른 몇몇 실시형태의 특징으로부터 용이하게 분리되거나 이것과 조합될 수 있는, 별개의 성분 및 특징을 가진다는 것이 당해 분야의 당업자에 명확할 것이다. 임의의 언급된 방법은 언급된 사건의 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.

본 발명을 추가로 기술하는 데 있어서, 국소 제형의 실시형태는 처음에 더 자세히 기재될 것이다. 이후, 상기 방법의 실시형태의 양상이 더 자세히 기재된다. 다음에, 패키지된 제형, 키트, 및 경피 제형의 제조 방법의 실시형태의 양상이 더 자세히 기재된다.

국소 제형

상기 요약된 바대로, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제의 국소 제형이 제공된다. 용어 "국소"는 본 명세서에서 활성제의 국부 경피 및 전신의 치료적 전달 중 어느 하나 또는 둘 다를 의미하도록 사용된다. 그러므로, 국소 제형은 활성제의 오직 국부 전달을 제공하는 제형일 수 있다. 대안적으로, 국소 제형은 활성제의 전신 전달을 제공하는 제형일 수 있다. 국소 제형은 또한 활성제의 국부 전달 및 전신 전달 둘 다를 제공하는 제형일 수 있다.

활성제 성분은 하나 이상의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 것처럼, "스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제" 활성제는 세포의 하나 이상의 스핑고신-1-포스페이트 수용체에 결합하고, 임의로 그 세포에 의한 반응을 촉발하는 물질의 임의의 화합물 또는 조성물일 수 있다. 예를 들어, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제는 스핑고신-1-포스페이트 수용체 1(S1P1), 스핑고신-1-포스페이트 수용체 2(S1P2), 스핑고신-1-포스페이트 수용체 3(S1P3), 스핑고신-1-포스페이트 수용체 4(S1P4), 또는 스핑고신-1-포스페이트 수용체 5(S1P5), 또는 임의의 이들의 조합에 결합하는 물질의 화합물 또는 조성물일 수 있다. "활성제"란 유기체(인간 또는 동물)에게 투여될 때 원하는 약동학적 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 물질의 화합물 또는 조성물을 의미한다. 활성제는 본 명세서에서 국부 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 및 이의 약물학적으로 허용되는 염, 염기, 에스터, 아마이드, 유도체, 다형 또는 프로드럭이다.

소정의 양상에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제는 2-아미노-1,3-프로판다이올 화합물, 이의 유도체 및/또는 이의 염이다. 예를 들어, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제는 하나 이상의 S1P1-S1P5에 결합하는 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-다이올 화합물(또는 이의 염)일 수 있다. 일 양상에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제는 핀골리모드 또는 이의 염이다. 핀골리모드 유리 염기는 하기 구조를 가진다:

활성제는 유리 염기 또는 염으로서 국소 제형에 존재할 수 있다. 활성제가 염으로서 존재할 경우, 염은 변할 수 있다. 몇몇 경우에, 염은 클로라이드, 브로마이드, 말레에이트, 퓨마레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 포스페이트, 만델레이트, 아디페이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌-1,5-다이설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, L-아스파르테이트, 4-아세트아미도벤조에이트, (+) 캄포레이트, (+) 캄퍼-10-설포네이트, 데카노에이트, 헥사노에이트, 옥타노에이트, 신나메이트, 도데실설페이트, 에탄-1,2-다이설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 글루타레이트, DL-락테이트, 1-하이드록시-2-나프토에이트, 라우레에이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 메실레이트, 시트레이트, 벤조에이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 관심 있는 구체적인 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제는 핀골리모드 HCl, 핀골리모드 HBr, 핀골리모드 말레에이트 및 핀골리모드 퓨마레이트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 이러한 물질의 다형 형태, 예컨대 핀골리모드 하이드로클로라이드의 다형 형태가 관심 있다. 몇몇 경우에, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제는 국소 제형 중에 유일한 또는 단일의 활성제이다.

국소 제형은 국소 위치, 예컨대 포유동물 대상체, 예컨대 인간 대상체의 각질화 피부 표면 또는 점막 표면에 대한 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제의 전달을 위해 제형화된 조성물이다. 각질화 피부 표면이란 대상체의 피부 위치, 즉 동물 신체의 외부 막 또는 외피의 위치를 의미한다. 점막 표면이란 점막을 포함하는 대상체의 위치, 예컨대 입의 내부, 코의 내부 등을 의미한다. 제형이 이러한 위치에 대한 전달을 위해 구성될 경우, 이것은 예를 들어 상기 기재된 바와 같이 물질의 국부 전달 및/또는 전신 전달을 제공할 수 있다.

본 발명의 진피 전달 제형은 국소 위치에 대한 전달을 위해 제형화되므로, 이것이 제형화된 국소 위치와 생리학적으로 적합성이 되도록 이것을 제형화한다. 따라서, 이것이 제형화된 표적 각질화 피부 표면 또는 점막 표면과 접촉할 때, 전달 조성물은 전달 조성물의 사용이 국소 도포에 적합하지 않게 하는 실질적인 생리학적 반응(예컨대, 염증 또는 자극)을, 있다 하더라도, 야기하지 않는다.

본 발명의 전달 조성물은 국소 전달 비히클 성분에 함유된 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제의 양을 포함한다. 전달 비히클 성분은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제가 아닌 전달 조성물의 일부를 의미한다.

본 발명의 국소 제형의 전달 비히클 성분은 원하는 바대로 변할 수 있고, 소정의 전달 비히클 성분의 특정한 성분은 적어도 부분적으로 특정한 조성물의 성질에 따라 달라진다. 관심 있는 전달 조성물은 액체 제형, 예컨대 로션(계량 용량 또는 드롭(drop), 스프레이 로션 등을 포함하는 외부 도포에 의도되는 현탁액 또는 에멀션의 형태의 불용성 재료를 함유하는 액체) 및 용액, 반고체 제형, 예컨대 겔(반고체 재료, 예컨대 젤리를 생성하기 위해 분산 상이 분산 매질과 조합된 콜로이드), 폼, 크림(연질 고체 또는 점증 액체) 및 연고(연질, 매끄러운 제제), 도찰제 또는 밤(balm), 오일, 페이스트, 콜로이드 이온 등, 및 고체 제형, 예컨대 국소 패치를 포함한다. 그러므로, 관심 있는 전달 비히클 성분은 수중유(O/W)의 에멀션 및 유중수(W/O) 유형, 밀크 제제, 로션, 크림, 연고, 겔, 세럼, 분말, 마스크, 팩(pack), 스프레이, 에어로졸, 스틱(stick) 및 패치를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 관심 있는 제형은 하나 이상의 적합한 부형제를 포함할 수 있고, 소정의 제형에서 사용 확인될 수 있는 부형제는 문헌[Loyd, V. Allen, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twenty-first Ed., (Pharmaceutical Press, 2005); Lieberman, H. A, Lachman, L. and Schwartz, J.B., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Vol 1-3 Taylor & Francis, 1990; 및 R.I. Mahato, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 2nd Ed. (Taylor & Francis, 2012), L.H. Kircik and J.B. Bikowski, Practical Dermatology (Suppl. Jan. 2012),pp. 3-18]에 기재된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

소정의 실시형태에서 국소 패치가 관심 있다. 국소 패치는 대상체의 피부 표면에 국소로 도포될 때 대상체에게 활성제를 국부로 또는 경피로 전달하도록 구성된 국소 제형이다. 제형은 2개 이상의 층을 포함할 수 있고, 2개 이상의 층은 적어도 접착제 매트릭스 및 백킹(backing)을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 2개 이상의 층은, 제형이 대상체에게 국소로 도포될 때, 대상체에 대한 치료적 유효량의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제의 연장된 전달을 제고하도록 구성된다.

"연장된 전달"이란, 국소 패치가 연장된 시간의 기간(예를 들어, 수일 시간 기간) 동안 대상체의 피부 부위에 도포될 때, 국소 패치가 대상체에게 치료적 유효량의 활성제를 제공하도록 제형화된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 연장된 시간의 기간은 1일 이상(즉, 24시간 이상), 예컨대 2일 이상(즉, 48시간 이상), 예를 들어 3일 이상(즉, 72시간 이상), 예컨대 4일 이상(즉, 96시간 이상), 또는 5일 이상(즉, 120시간 이상), 예컨대 6일 이상(즉, 144시간 이상), 또는 7일 이상(즉, 168시간 이상), 예컨대 8일 이상(즉, 192시간 이상), 또는 9일 이상(즉, 216시간 이상), 또는 10일 이상(즉, 240시간 이상), 또는 14일 이상(즉, 336시간 이상)인 시간의 기간일 수 있고, 몇몇 경우에 임의의 상기 범위의 상한은 20일, 예컨대 18일, 예를 들어 15일, 예컨대 14일, 예컨대 12일, 예를 들어 10일 또는 9일, 예를 들어 7일이다. 몇몇 경우에, 연장된 시간의 기간은 2일 내지 8일, 예컨대 2일 내지 7일, 예를 들어 3일 내지 7일이다. "치료적 유효량"이란, 이의 의도된 도포 시간 동안, 예를 들어 도포의 7일 내에 대상체의 피부 부위에 도포될 때, 제형이 원하는 치료적 활성, 예를 들어 적어도 치료되는 질환의 하나 이상의 증상으로부터의 경감을 제공하는 활성제의 전신 양을 제공한다는 것을 의미한다.

소정의 실시형태에서, 제형은 연장된 시간의 기간(예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 연장된 시간의 기간) 동안 0.0001㎎/일 이상, 예를 들어 연장된 시간의 기간 동안 0.001㎎/일 이상, 연장된 시간의 기간 동안 0.005㎎/일 이상, 연장된 시간의 기간 동안 0.01㎎/일 이상, 연장된 시간의 기간 동안 0.05㎎/일 이상, 연장된 시간의 기간 동안 0.1㎎/일 이상, 연장된 시간의 기간 동안 0.25㎎/일 이상, 예컨대 연장된 시간의 기간 동안 0.5 mg/일 이상, 예컨대 연장된 시간의 기간 동안 1.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 2㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 2.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 3㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 3.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 4㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 4.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 5.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 6㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 6.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 7㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 7.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 8㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 8.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 9㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 9.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 10㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 10.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 11㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 11.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 12㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 12.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 13㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 13.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 14㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 14.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 15㎎/일 이상인 활성제의 표적 투약량의 전달을 제공하고, 이 범위의 상한은 25㎎/일 이하, 예컨대 20㎎/일 이하일 수 있다. 몇몇 경우에, 제형은 3일 이상, 예를 들어 3일 내지 7일의 시간의 기간 동안 0.0001 내지 5.0㎎/일, 예컨대 0.001 내지 5.0㎎/일, 예컨대 0.01 내지 5.0㎎/일, 예컨대 0.1 내지 5.0㎎/일, 예컨대 0.15 내지 3.0㎎/일의 일일 투약량을 제공하도록 구성된다.

예를 들어, 제형은 1일 이상 동안 0.0001㎎ 내지 5㎎, 예컨대 2일 이상 동안 0.0001㎎ 내지 5㎎, 예컨대 3일 이상 동안 0.0001㎎ 내지 5㎎, 또는 5일 이상 동안 0.0001㎎ 내지 5㎎, 예컨대 7일 이상 동안 0.0001㎎ 내지 5㎎, 예컨대 10일 이상 동안 0.0001㎎ 내지 5㎎, 또는 14일 이상 동안 0.0001㎎ 내지 5㎎의 범위인 활성제의 일일 투약량을 전달하도록 구성될 수 있고, 몇몇 경우에 임의의 상기 범위의 상한은 20일, 예컨대 18일, 예를 들어 15일, 예컨대 14일, 예컨대 12일, 예를 들어 10일 또는 9일이다. 대상체에 대한 치료적 유효량의 활성제의 전달이 관찰된 연장된 시간의 기간은 변할 수 있고, 몇몇 경우에 1일 이상(즉, 24시간 이상), 예컨대 2일 이상(즉, 48시간 이상), 예컨대 3일 이상(즉, 72시간 이상), 예를 들어 4일 이상(즉, 96시간 이상), 또는 5일 이상(즉, 120시간 이상), 또는 6일 이상(즉, 144시간 이상), 또는 7일 이상(즉, 168시간 이상), 또는 8일 이상(즉, 192시간 이상), 또는 9일 이상(즉, 216시간 이상), 또는 10일 이상(즉, 240시간 이상), 또는 14일 이상(즉, 336시간 이상)이고, 몇몇 경우에 임의의 상기 범위의 상한은 20일, 예컨대 18일, 예를 들어 15일, 예컨대 14일, 예컨대 12일, 예를 들어 10일 또는 9일이다.

전신 전달 도포를 위해, 몇몇 경우에 제형은 소정의 기간에 걸쳐 0.1 내지 5㎎/일, 예컨대 0.15 내지 2㎎/일, 예컨대 0.2 내지 1㎎/일, 예를 들어 0.25 내지 0.5㎎/일의 범위의 활성제의 투약량을 전달하도록 구성되고, 기간은 몇몇 경우에 2일 내지 15일, 예를 들어 3일 내지 14일, 예컨대 3일 내지 10일, 예컨대 3일 내지 7일의 범위일 수 있다.

국부 전달 도포를 위해, 국부 용량은 전신 용량보다 낮을 수 있고, 즉 피부의 제한된 면적에 대한 국부 용량은 피부의 동일한 표적 면적을 이용하여 전달된 전신 용량보다 10배 내지 10,000배, 예컨대 10배 내지 100배 적을 수 있다. 훨씬 다른 실시형태에서, 국부 전달 부위가 비교적 더 넓은 면적인 경우, 전달된 용량은 면적에 비례할 수 있다. 예를 들어, 국부 용량이 0.1㎎/㎠인 경우, 2000㎠의 넓은 면적을 치료하기 위한 용량은 200㎎일 수 있다. 국부에 대한 기간은 1일마다 다회일 수 있다. 국부 전달 도포를 위해, 몇몇 경우에 제형은 소정의 기간에 걸쳐 0.0001 내지 5㎎/일, 예컨대 0.001 내지 2㎎/일, 예컨대 0.005 내지 1㎎/일, 예를 들어 0.01 내지 0.5㎎/일의 범위의 활성제의 투약량을 전달하도록 구성되고, 기간은 몇몇 경우에 2일 내지 15일, 예를 들어 3일 내지 14일, 예컨대 3일 내지 10일, 예컨대 3일 내지 7일의 범위일 수 있다.

실제 플럭스(flux)가 변할 수 있지만, 몇몇 경우에 제형이 연장된 시간의 기간 동안 대상체의 피부 부위에 도포될 때 (예를 들어, 하기 실시예 부문에 보고된 피부 투과 검정을 이용하여 결정된 바대로) 0.05㎍/㎠/시간 이상, 예컨대 0.1㎍/㎠/시간 이상, 예컨대 0.2㎍/㎠/시간 이상, 또는 0.3㎍/㎠/시간 이상, 또는 0.4㎍/㎠/시간 이상, 또는 0.5㎍/㎠/시간 이상, 또는 0.6㎍/㎠/시간 이상, 또는 0.7㎍/㎠/시간 이상, 또는 0.8㎍/㎠/시간 이상, 또는 0.9㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.0㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.1㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.2㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.3㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.4㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.5㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.6㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.7㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.8㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.9㎍/㎠/시간 이상, 또는 2.0㎍/㎠/시간 이상의 피부 투과율이 제형에 의해 제공되고, 임의의 이 범위의 상한은 5㎍/㎠/시간 이하, 예컨대 4㎍/㎠/시간 이하, 예를 들어 3㎍/㎠/시간, 예컨대 2㎍/㎠/시간일 수 있다. 예를 들어, 국소 제형은 1일 이상 동안 0.05㎍/㎠/시간 이상, 예컨대 2일 이상 동안 0.05㎍/㎠/시간 이상, 예컨대 3일 이상 동안 0.05㎍/㎠/시간 이상, 또는 5일 이상 동안 0.05㎍/㎠/시간 이상, 예컨대 7일 이상 동안 0.05㎍/㎠/시간 이상, 예컨대 10일 이상 동안 0.05㎍/㎠/시간 이상, 또는 14일 이상 동안 0.05㎍/㎠/시간 이상의 활성제의 플럭스를 나타내도록 구성될 수 있다. 활성제의 플럭스는 제형이 대상체의 피부 부위에 도포되는 연장된 시간의 기간에 걸쳐 변할 수 있고, 상기 기재된 바와 같은 피부 투과율을 가질 수 있다. 제형이 전신 전달에 구성되는 몇몇 경우에, 제형은 2일 내지 15일, 예컨대 3일 내지 14일, 예를 들어 3일 내지 10일, 예컨대 3일 내지 7일의 범위의 시간의 기간 동안 0.05 내지 5㎍/㎠/시간, 예컨대 0.08 내지 4㎍/㎠/시간, 예컨대 0.1 내지 3.0㎍/㎠/시간, 예를 들어 0.2 내지 2.0㎍/㎠/시간의 범위의 플럭스를 제공하도록 구성된다. 제형이 국부 전달에 구성되는 몇몇 경우에, 제형은 2일 내지 15일, 예컨대 3일 내지 14일, 예를 들어 3일 내지 10일, 예컨대 3일 내지 7일의 범위의 시간의 기간 동안 0.05 내지 5㎍/㎠/시간, 예컨대 0.08 내지 4㎍/㎠/시간, 예컨대 0.1 내지 3.0㎍/㎠/시간, 예를 들어 0.2 내지 2.0㎍/㎠/시간의 범위의 플럭스를 제공하도록 구성된다.

소정의 실시형태에서, 국소 패치 제형은 제형이 상기 기재된 바와 같이 연장된 시간의 기간 동안 대상체의 피부 부위에 도포될 때 대상체에게 활성제의 누적 전달량(또한 본 명세서에서 누적 플럭스라 칭함)을 제공하도록 제형화된다. 몇몇 경우에, 연장된 시간의 기간에 걸쳐, 경피 제형은 1㎍/㎠ 이상, 예컨대 100㎍/㎠ 이상, 예컨대 150㎍/㎠ 이상, 또는 200㎍/㎠ 이상, 또는 250㎍/㎠ 이상, 또는 300㎍/㎠ 이상, 또는 350㎍/㎠ 이상, 또는 400㎍/㎠ 이상, 또는 450㎍/㎠ 이상, 또는 500㎍/㎠ 이상, 또는 550㎍/㎠ 이상, 또는 600㎍/㎠ 이상, 또는 650㎍/㎠ 이상, 또는 700㎍/㎠ 이상, 또는 750㎍/㎠ 이상, 또는 800㎍/㎠ 이상, 또는 850㎍/㎠ 이상, 또는 900㎍/㎠ 이상, 또는 950㎍/㎠ 이상, 또는 1000㎍/㎠ 이상의 활성제의 누적 전달량을 제공하도록 구성된다. 전신 전달이 제공된 몇몇 경우에, 경피 제형은 2일 내지 15일, 예컨대 3일 내지 14일, 예컨대 3일 내지 10일, 예를 들어 3일 내지 7일의 범위의 시간의 기간 동안 2.4 내지 1800㎍/㎠, 예컨대 5.75 내지 1350㎍/㎠, 예컨대 7.0 내지 720㎍/㎠, 예를 들어 10 내지 350㎍/㎠의 누적 전달량을 제공하도록 구성된다. 국부 전달이 제공된 몇몇 경우에, 경피 제형은 2일 내지 15일, 예컨대 3일 내지 14일, 예컨대 3일 내지 10일, 예를 들어 3일 내지 7일의 범위의 시간의 기간 동안 2.4 내지 1800㎍/㎠, 예컨대 5.75 내지 1350㎍/㎠, 예컨대 7.0 내지 720㎍/㎠, 예를 들어 10 내지 350㎍/㎠의 누적 플럭스를 제공하도록 구성된다.

몇몇 경우에, 제형은 대상체에 대한 제형의 도포의 시간으로부터 측정된 바대로 24시간 이하, 예컨대 18시간 이하, 예컨대 12시간 이하 내에 대상체에게 (예를 들어, 상기 기재된 바와 같은) 치료적 일일 투약량을 제공하도록 구성된다. 이러한 경우에, 도포의 시간으로부터 측정된 24시간 기간에 제형으로부터 대상체에게 전달된 활성제의 양은 소정의 실시형태에서 0.1 내지 5.0㎎/일, 예컨대 0.15 내지 3.0㎎/일, 예컨대 0.2 내지 2.0㎎/일의 범위일 수 있다. 소정의 경우에, 도포의 시간으로부터 측정된 24시간 기간에 활성제 플럭스는 소정의 실시형태에서 0.05 내지 2.0㎍/㎠/시간, 예컨대 0.08 내지 1.5㎍/㎠/시간의 범위일 수 있다. 몇몇 경우에, 국소 위치에 대한 제형의 도포 후 처음의 24시간 동안 관찰된 플럭스는 다음의 24시간의 기간 동안 관찰된 것보다, 예를 들어 5% 이상, 예컨대 10% 이상, 예컨대 20% 이상의 양만큼 적다. 이 경우에, 활성제가 도포 구역의 국부 면적에 남아 있으므로, 제형은 활성제의 국부 전달을 제공하도록 구성될 수 있다.

패치 제형의 크기(즉, 면적)는 변할 수 있지만, 대상체에 대한 치료적 유효량의 활성제의 원하는 연장된 전달을 제공하기에 충분한 범위 내에 있다. 소정의 실시형태에서, 제형의 크기는 활성제의 원하는 경피 플럭스 속도 및 표적 투약량의 견지에서 선택된다. 예를 들어, 경피 플럭스가 0.5㎍/㎠/시간이고, 표적 투약량이 0.5㎎/일인 경우, 경피 제형은 약 40㎠의 면적을 갖도록 구성될 수 있다. 또는, 예를 들어, 경피 플럭스가 0.5㎍/㎠/시간이고, 표적 투약량이 1㎎/일인 경우, 경피 패치는 약 80㎠의 면적을 갖도록 구성될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 제형이 2㎠ 내지 200㎠, 예컨대 4㎠ 내지 150㎠, 예컨대 5㎠ 내지 100㎠, 또는 10㎠ 내지 80㎠, 또는 10㎠ 내지 60㎠의 범위인 면적을 갖게 하는 치수를 제형은 가진다. 몇몇 경우에, 경피 제형은 20 내지 40㎠의 면적을 가진다.

제형의 활성제층(예를 들어, 접착제 매트릭스층)은 두께가 변할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 제형은 대상체에 대한 치료적 유효량의 활성제의 원하는 연장된 전달을 제공하기에 충분한 범위 내의 두께를 가진다. 소정의 실시형태에서, 제형의 두께는 활성제의 원하는 경피 전달 속도 및 표적 투약량의 견지에서 선택된다. 몇몇 경우에, 활성제층의 두께는 10㎛ 내지 500㎛, 예컨대 10㎛ 내지 400㎛, 예컨대 10㎛ 내지 300㎛, 또는 10㎛ 내지 250㎛, 또는 10㎛ 내지 200㎛, 또는 20㎛ 내지 200㎛, 또는 20㎛ 내지 150㎛, 또는 30㎛ 내지 150㎛, 또는 40㎛ 내지 150㎛, 또는 40㎛ 내지 125㎛의 범위이다. 소정의 경우에, 활성제층은 50㎛ 내지 120㎛의 두께를 가진다.

몇몇 실시형태에서, 활성제층은 실질적으로 수 중 불용성이다. 수 중 불용성이란 층이 1일 이상, 예컨대 3일 이상, 예컨대 1주 이상, 또는 2주 이상, 또는 1개월 이상, 예컨대 1일 내지 6개월, 예를 들어 1주 내지 3개월, 예컨대 1주 내지 1개월(예컨대, 1주)의 기간 동안 고정된 용적의 물(예를 들어, 활성제층의 중량의 500배) 중에 액침될 수 있다는 것을 의미하고, 상당한 용해를 나타내지 않고, 예를 들어 실질적으로 관찰 가능한 용해를 나타내지 않고, 예를 들어 0.2% 이하의 용해, 예컨대 0.1%의 이하의 용해를 나타낸다.

본 개시내용의 실시형태에 따른 국소 패치 제형의 양상은 이것이 저장에 안정하다는 것이다. 저장에 안정하다는 것은 제형이 활성제의 상당한 분해 및/또는 이의 활성의 상당한 감소 없이 연장된 시간의 기간 동안 저장될 수 있다는 것을 의미한다. 소정의 실시형태에서, 제형은 무균 조건 하에 25℃에서 유지될 때 6개월 이상, 예컨대 1년 이상, 예컨대 2년 이상, 예를 들어 3년 이상 등 동안 안정하다. 몇몇 경우에, 적어도 1개월 동안 약 60℃에서 제형 중의 활성제의 초기 양에 대한 저장 후 제형 중의 활성제의 양의 비율은 90% 이상, 예컨대 91% 이상, 예컨대 92% 이상, 또는 93% 이상, 예컨대 94% 이상, 예컨대 95% 이상, 또는 이것 초과이다.

도 1은 본 발명의 실시형태에 따른 국소 패치의 실시형태의 횡단면을 보여준다. 몇몇 실시형태에서, 제형은 예를 들어 도 1에 도시된 바대로 활성제층(2), 백킹층(1) 및 이형 라이너(3)를 포함한다. 이 층의 각각은 이제 더 자세히 기재되어 있다.

활성제층

상기 검토된 바대로, 본 명세서에 기재된 경피 제형은 활성제층을 포함한다. "활성제"란 원하는 약물학적 또는 생리학적 효과를 유도하는 화학 화합물을 의미하고, 치료적으로 효과적이거나 예방적으로 효과적인 물질을 포함한다. 용어 "활성제"는 또한 염, 에스터, 아마이드, 프로드럭, 활성 대사물질, 유사체, 다형, 용매화물, 수화물 등(이들로 제한되지 않음)을 포함하는 활성제의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 유사체를 포함한다. 몇몇 경우에, 활성제층은 하나의 활성제(즉, 단일 활성제)를 포함한다. 관심 있는 활성제층은 매트릭스, 예컨대 접착제 매트릭스에 존재하는 활성제 성분의 양을 포함한다. 활성제 성분은 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제를 포함할 수 있다.

활성제층에 존재하는 활성제의 양은 변할 수 있다. 몇몇 경우에, 활성제의 양은 0.3㎎ 내지 3g, 예컨대 0.8㎎ 내지 2g, 예컨대 1㎎ 내지 1g, 예를 들어 2㎎ 내지 750㎎, 예컨대 3㎎ 내지 500㎎의 범위일 수 있다. 몇몇 경우에, 활성제층(예를 들어, 접착제 매트릭스층) 중의 활성제의 중량%는 0.01% 내지 25%, 예컨대 0.2% 내지 20%, 예컨대 0.3% 내지 15%의 범위일 수 있다. 예를 들어, 접착제 매트릭스 중의 활성제의 중량%는 0.05% 이상, 예컨대 0.1% 이상, 예컨대 0.5% 이상, 또는 1% 이상, 또는 2% 이상일 수 있고, 이러한 경우에 중량%는 10% 이하, 예를 들어 7.5% 이하, 예컨대 5% 이하일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 활성제의 중량%는 접착제 매트릭스의 0.05 내지 10중량%의 범위이다.

상기 요약된 바대로, 활성제층은 하나 이상의 활성제를 포함한다. 그러므로, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제는 제형에 존재하는 유일한 활성제일 수 있다. 이 실시형태에서, 제형은 실질적으로 다른 활성제를 포함하지 않는다. 예를 들어, 상기 기재된 바와 같이, 활성제는 핀골리모드일 수 있고, 이 경우에, 핀골리모드는 제형에 존재하는 유일한 활성제일 수 있다. 다른 실시형태에서, 활성제층은 2종 이상의 활성제를 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 활성제층은 2종의 활성제, 또는 3종의 활성제, 또는 4종의 활성제, 또는 5종의 활성제 또는 이것 초과를 포함한다. 예를 들어, 활성제층은 2종의 활성제, 예컨대 제1 활성제 및 제2 활성제를 포함할 수 있다. 2종 이상의 활성제를 포함하는 실시형태에서, 활성제 중 1종은 예컨대 상기 기재된 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제(예를 들어, 핀골리모드)이다.

상기 요약된 바대로, 활성제층은 매트릭스 중에 활성제의 양을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 매트릭스는 접착제 매트릭스이다. 매트릭스는 중합체 재료를 포함할 수 있다. 접착제 매트릭스에 적합한 중합체는 폴리유레탄, 아크릴레이트, 스타이렌 블록 공중합체, 실리콘 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 접착제 매트릭스는 아크릴레이트 중합체, 폴리실록산, 폴리아이소뷰틸렌(PIB), 폴리아이소프렌, 폴리뷰타다이엔, 스타이렌 블록 중합체, 이들의 조합 등을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.

적합한 스타이렌 블록 공중합체 기반 접착제는 스타이렌-아이소프렌-스타이렌 블록 공중합체(SIS), 스타이렌-뷰타다이엔-스타이렌 공중합체(SBS), 스타이렌-에틸렌뷰텐-스타이렌 공중합체(SEBS), 및 이의 이중 블록 유사체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

원하는 경우(예를 들어, 사용 동안 활성제층이 피부와 접촉하도록 제형이 구성된 입체구성에서), 활성제층(예를 들어, 접착제 매트릭스)은 감압성 접착제를 포함할 수 있다. 용어 "감압성 접착제", "자가 접착제" 및 "자가 점착 접착제"는 접착제를 부착하기 위해 압력이 인가될 때 표면과의 접착 결합을 형성하는 접착제를 의미한다. 몇몇 경우에, 접착제는 접착제를 활성화하기 위해 용매, 물 또는 열이 필요하지 않은 것이다. 감압성 접착제의 소정의 실시형태에서, 결합 강도의 정도는 표면에 접착제를 도포하기 위해 이용된 압력의 양에 비례한다.

접착제 매트릭스의 감압성 접착제는 아크릴레이트 중합체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 아크릴레이트 중합체는 "연질" 단량체 또는 "경질" 단량체일 수 있는 다양한 단량체의 공중합체 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 연질 단량체는 비교적 더 낮은 유리 전이 온도(T_g)를 가지는 것을 특징으로 하고, 예컨대 n-뷰틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 아이소옥틸 아크릴레이트(이들로 제한되지 않음)의 예를 포함한다. 경질 단량체는 비교적 더 높은 T_g를 가지는 것을 특징으로 하고, 예컨대 스타이렌, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트(이들로 제한되지 않음)의 예를 포함한다. 아크릴레이트 중합체는 (예를 들어, 2종의 단량체로 제조된) 2원 중합체, (예를 들어, 3종의 단량체로 제조된) 3원 중합체, 또는 (예를 들어, 4종의 단량체로 제조된) 4원 중합체를 포함하는 공중합체, 또는 더 높은 수의 단량체로부터 제조된 공중합체로 구성될 수 있다. 아크릴레이트 중합체는 가교결합 중합체 및 비가교결합 중합체를 포함할 수 있다. 중합체는 원하는 가교결합 중합체를 제공하기 위해 가교결합제에 의해 가교결합될 수 있다.

아크릴레이트 중합체가 생성된 단량체는 아크릴산, 알킬 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 공중합 가능한 2차 단량체 또는 작용기를 갖는 단량체 등으로부터 선택된 적어도 2종 이상의 성분을 포함한다. 관심 있는 단량체(예를 들어, "연질" 단량체 및 "경질" 단량체)는 메톡시에틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 뷰틸 아크릴레이트, 뷰틸 메타크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 2-에틸뷰틸 아크릴레이트, 2-에틸뷰틸 메타크릴레이트, 아이소옥틸 아크릴레이트, 아이소옥틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 도데실 아크릴레이트, 도데실 메타크릴레이트, 트라이데실 아크릴레이트, 트라이데실 메타크릴레이트, 아크릴로나이트릴, 메톡시에틸 아크릴레이트, 메톡시에틸 메타크릴레이트 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 아크릴 접착제 단량체의 부가적인 예는 문헌[Satas, "Acrylic Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989)(이의 개시내용은 본 명세서에 참조문헌으로 포함됨)]에 기재되어 있다. 몇몇 상업적 공급원으로부터 구입 가능한 아크릴 접착제는 아로세트(AROSET), 듀로탁(DUROTAK), 유드라짓(EUDRAGIT), 겔바(GELVA) 및 네오크릴(NEOCRYL)의 상표명 하에 판매된다.

몇몇 실시형태에서, 활성제 접착제층은 듀로탁(등록상표) 87-9301(헨켈), 듀로탁(등록상표) 87-900A(헨켈(Henkel)) 등의 군으로부터 선택된 제형이거나 이들과 실질적으로 동일한 제형인 감압성 접착제를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "실질적으로 동일한"은 유기 용매 용액 중의 아크릴레이트 중합체이고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 기능을 제공하는 제형을 의미한다. 활성제층은 단일 감압성 접착제, 또는 2종 이상의 감압성 접착제의 조합을 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 감압성 접착제는 접착제 매트릭스의 10중량% 내지 95중량%, 예컨대 20중량% 내지 90중량%, 예컨대 20중량% 내지 80중량%, 또는 20중량% 내지 70중량%, 또는 30중량% 내지 70중량%, 또는 30중량% 내지 60중량%를 구성할 수 있다.

침투 증진제

소정의 실시형태에서, 활성제층은 침투 증진제(permeation enhancer)를 포함한다. 침투 증진제는 대상체의 피부에 의한 활성제의 흡수를 수월하게 할 수 있다. 침투 증진제는 경피 흡수 증진제라고도 지칭될 수 있다.

침투 증진제는 지방족 알코올, 예컨대 12개 내지 22개의 탄소 원자를 가지는 포화 또는 불포화 고차 알코올, 예컨대 올레일 알코올 및 라우릴 알코올(이들로 제한되지 않음); 지방산, 예컨대 리놀산, 올레산, 리놀렌산, 스테아르산, 아이소스테아르산 및 팔미트산(이들로 제한되지 않음); 지방산 에스터, 예컨대 아이소프로필 미리스테이트, 다이아이소프로필 아디페이트 및 아이소프로필 팔미테이트(이들로 제한되지 않음); 알코올 아민, 예컨대 트라이에탄올아민, 트라이에탄올아민 하이드로클로라이드 및 다이아이소프로판올아민(이들로 제한되지 않음); 다가 알코올 알킬 에터, 예컨대 알킬 다가 알코올의 에터, 예컨대 글라이세롤, 에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 다이글라이세롤, 폴리글라이세롤, 다이에틸렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 다이프로필렌 글라이콜, 폴리프로필렌 글라이콜, 소르비탄, 소르비톨, 아이소소르바이드, 메틸 글루코사이드, 올리고사카라이드 및 환원 올리고사카라이드(여기서, 다가 알코올 알킬 에터 내의 알킬기 모이어티의 탄소 원자의 수는 바람직하게는 6개 내지 20개임)(이들로 제한되지 않음); 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 예컨대 폴리옥시에틸렌 알킬 에터(여기서, 알킬기 모이어티의 탄소 원자의 수는 6개 내지 20개이고, 폴리옥시에틸렌 사슬의 반복 단위(예를 들어, -OCH₂CH₂-)의 수는 1개 내지 9개임)(이들로 제한되지 않음), 예컨대 폴리옥시에틸렌 라우릴 에터, 폴리옥시에틸렌 세틸 에터, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에터 및 폴리옥시에틸렌 올레일 에터(이들로 제한되지 않음); 글라이세라이드(즉, 글라이세롤의 지방산 에스터), 예컨대 6개 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 지방산의 글라이세롤 에스터(여기서, 글라이세라이드는 모노글라이세라이드(즉, 에스터 연결을 통해 1개의 지방산 사슬에 공유 결합된 글라이세롤 분자), 다이글라이세라이드(즉, 에스터 연결을 통해 2개의 지방산 사슬에 공유 결합된 글라이세롤 분자), 트라이글라이세라이드(즉, 에스터 연결을 통해 3개의 지방산 사슬에 공유 결합된 글라이세롤 분자), 또는 이들의 조합일 수 있고, 글라이세라이드를 형성하는 지방산 성분은 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 테트라데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산(즉, 스테아르산) 및 올레산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않음)(이들로 제한되지 않음); 다가 알코올의 중쇄 지방산 에스터; 락트산 알킬 에스터; 이염기성 산 알킬 에스터; 아실화 아미노산; 피롤리돈; 피롤리돈 유도체; 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.

침투 증진제의 부가적인 유형은 락트산, 타르타르산, 1,2,6-헥산트라이올, 벤질 알코올, 라놀린, 수산화칼륨(KOH) 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 침투 증진제의 구체적인 예는, 단독의 또는 하나 이상의 조합된, 글라이세롤 모노올레에이트(GMO) 및 소르비탄 모노라우레이트(SML), 락테이트 에스터, 예컨대 라우릴 락테이트, 메틸 라우레이트, 카프로일 락트산, 라우르아마이드 다이에탄올아민(LDEA), 다이메틸 라우르아마이드, 폴리에틸렌 글라이콜-4 라우릴 에터(라우레쓰-4), 라우릴 피로글루타메이트(LP), 소르비탄 모노라우레이트 및 에탄올을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 계면활성제 유형의 활성제의 투과를 향상시키도록 맞춤 조정된 침투 증진제가 관심 있다. 이러한 침투 증진제의 예는 반극성 용매, 예를 들어 프로필렌 글라이콜, 뷰탄 다이올, N-메틸피롤리돈, 다이메틸 설폭사이드, 다이에틸렌 글라이콜 메틸 에터 및 다이메틸 아이소소르바이드 등, 및 계면활성제, 예컨대 아이소프로필 미리스테이트, 올레산, 라우릴 락테이트 등의 조합을 포함한다.

몇몇 경우에, 접착제 매트릭스는 1% 내지 25%(w/w), 예컨대 1% 내지 20%(w/w), 예컨대 1% 내지 15%(w/w), 또는 1% 내지 10%(w/w)의 범위의 양으로 침투 증진제를 함유한다. 소정의 경우에, 접착제 매트릭스는 3%(w/w), 또는 5%(w/w), 또는 7%(w/w), 또는 9%(w/w)의 양으로 침투 증진제를 함유한다.

부가적인 성분

몇몇 실시형태에서, 중합체 매트릭스는 PVP를 포함한다. 용어 "PVP 또는 "폴리비닐피롤리돈"은 단량체 단위로서 N-비닐피롤리돈을 함유하는, 단독중합체 또는 공중합체인, 중합체를 의미한다. PVP 중합체는 단독중합체 PVP 및 공중합체 비닐 아세테이트 비닐피롤리돈일 수 있다. 단독중합체 PVP는 포비돈(Povidone), 폴리비돈(Polyvidone), 폴리비도늄(Polyvidonum), 가용성 폴리비도늄(Polyvidonum soluble) 및 폴리(1-비닐-2-피롤리돈)을 포함하는 다양한 지칭 하에 약제 산업에 공지되어 있다. 공중합체 비닐 아세테이트 비닐피롤리돈은 코폴리비돈(Copolyvidon), 코폴리비돈(Copolyvidone) 및 코폴리비도늄(Copolyvidonum)으로서 약제 산업에 공지되어 있다. 용어 "가용성"은, PVP를 언급하면서 사용될 때, 중합체가 물 중에 가용성이라는 것을 의미하고, 일반적으로 실질적으로 가교결합되지 않고, 약 2,000,000 미만의 분자량을 가진다. 사용된 가용성 PVP의 양 및 유형은 변할 수 있다. 몇몇 경우에, PVP는, 중합체 매트릭스의 전체 중량을 기준으로, 1중량% 내지 약 40중량%, 예컨대 1중량% 내지 약 20중량%의 양으로 존재한다. 몇몇 경우에, PVP는 2,000 내지 1,100,000달톤, 예컨대 5,000 내지 100,000달톤, 및 7,000 내지 54,000달톤의 분자량을 가진다. 중합체는 예를 들어 가교결합 폴리비닐피롤리돈(PVP-CLM)과 같이 가교결합될 수 있다. 약물 결정화를 저해하는, 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 PVP-CLM, PVP K17, PVP K30, PVP K90 등은 마모 기간을 개선하는 흡습 특성을 가지고, 접착제의 물리적 특성, 예를 들어 냉간 유동, 점착(tack), 응집 강도를 개선한다.

소정의 실시형태에서, 조성물은 비휘발성 용매(즉, 아세톤, 아이소프로판올 또는 물과 비교하여 비휘발성이지만, 그럼에도 불구하고 약간의 휘발성을 나타낼 수 있는 용매), 예컨대 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸피롤리돈, 다이메틸 아이소소르바이드, 프로필렌 글라이콜, 헥실렌 글라이콜 및 벤질 알코올을 포함할 수 있다. 비휘발성 용매는 조성물의 1 내지 약 30중량%, 예컨대 2 내지 20중량%, 예컨대 3 내지 15중량%의 양으로 조성물 중에 존재할 수 있다.

국소 패치는 하나 이상의 항산화제, 예컨대 토코페롤 및 유도체, 예를 들어 토코페롤 아세테이트 또는 토코페롤 폴리에틸렌 글라이콜 숙시네이트, 아스코르브산 및 유도체, 예를 들어 아스코르빌 팔미테이트, 뷰틸화 하이드록시아니솔, 뷰틸화 하이드록시톨루엔, 퓨마르산, 말산, 프로필 갈레이트, 메타바이설페이트 및 유도체 등(이들로 제한되지 않음)을 임의로 포함할 수 있다. 항산화제는 몇몇 경우에 제형의 0.001 내지 5.0% w/w의 범위의 임의의 편리한 양으로 존재할 수 있다.

원하는 경우, 조성물은 하나 이상의 충전제를 추가로 포함할 수 있다. 관심 있는 충전제는 금속 산화물(예컨대, 산화아연 및 산화티탄), 금속염(예컨대, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 및 스테아르산아연), 규산 화합물(예컨대, 카올린, 탈크, 고령토, 에어로실, 무수 실리카, 규산알루미늄, 규산마그네슘 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트) 및 금속 수산화물(예컨대, 수산화알루미늄)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 존재하는 경우, 이러한 충전제는 접착제 매트릭스 성분의 1 내지 75중량%, 예컨대 2 내지 50중량%일 수 있다.

다층 구조

상기 요약된 바대로, 본 명세서에 기재된 경피 제형은 다층 구조를 가진다. 다층 구조란 제형이 2개 이상의 명확한 층을 포함한다는 것을 의미하고, 제형에서의 명확한 층의 전체 수는 2개 이상, 예컨대 3개 이상, 예컨대 4개 이상, 예를 들어 5개 이상일 수 있다. 몇몇 경우에, 명확한 층의 수는 2개 내지 5개, 예컨대 2개 내지 4개, 예컨대 2개 또는 3개의 층의 범위일 수 있다. 예를 들어, 경피 제형은 접착제 매트릭스 및 백킹을 가질 수 있다. 본 명세서에 기재된 바대로, 제형에서의 각각의 층의 두께는 원하는 경우 동일하거나 상이할 수 있다.

백킹

상기 요약된 바대로, 경피 제형은 백킹(예를 들어, 지지층)을 포함할 수 있다. 백킹은 대상체의 원하는 국소 위치와 가깝게 접촉할 수 있는 정도로 가요성일 수 있다. 백킹은 활성제를 흡수하지 않고, 경피 제형의 백킹 측으로부터 활성제가 이형되지 않게 하는 재료로부터 제조될 수 있다. 관심 있는 백킹 재료는 폐쇄성(즉, 불투과성), 반폐쇄성 또는 통기성(투과성)일 수 있다. 백킹은 부직 직물, 직조 직물, 필름(시트 포함), 호일, 다공체, 발포체, 종이, 부직 직물 또는 직물에 필름을 적층하여 얻은 복합 재료, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

부직 직물은 폴리올레핀 수지, 예컨대 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌; 폴리에스터 수지, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리뷰틸렌 테레프탈레이트 및 폴리에틸렌 나프탈레이트; 나일론, 폴리아마이드, 폴리(에스터 에터), 폴리유레탄, 폴리아크릴 수지, 폴리비닐 알코올, 스타이렌-아이소프렌-스타이렌 공중합체, 및 스타이렌-에틸렌-프로필렌-스타이렌 공중합체; 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 직물은 면, 나일론, 폴리아크릴 수지, 폴리에스터 수지, 폴리비닐 알코올, 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 필름은 폴리올레핀 수지, 예컨대 폴리에틸렌(저밀도 및 고밀도 폴리에틸렌(LDPE, HDPE)) 및 폴리프로필렌; 폴리아크릴 수지, 예컨대 폴리메틸 메타크릴레이트 및 폴리에틸 메타크릴레이트; 폴리에스터 수지, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리-클로로-트라이-플루오로-에틸렌, 아크릴로나이트릴 메틸 아크릴레이트 공중합체, 폴리뷰틸렌 테레프탈레이트 및 폴리에틸렌 나프탈레이트; 및 폴리비닐 알코올, 에틸렌-비닐 알코올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리스타이렌, 폴리유레탄, 폴리아크릴로나이트릴, 플루오로수지, 스타이렌-아이소프렌-스타이렌 공중합체, 스타이렌-뷰타다이엔 고무, 폴리뷰타다이엔, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리아마이드 및 폴리설폰; 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 관심 있는 호일은 금속 호일, 예를 들어 알루미늄 호일 등을 포함한다. 종이는 함침 종이, 코팅 종이, 백상지, 크래프트 종이, 일본 종이, 글라신지, 합성 종이 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 복합 재료는 상기 기재된 부직 직물 또는 직물에 상기 기재된 필름을 적층함으로써 얻은 복합 재료를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 소정의 실시형태에서, 백킹은 폴리에스터, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)를 포함한다.

백킹의 크기는 변할 수 있고, 몇몇 경우에 백킹은 원하는 국소 표적 부위를 피복하는 크기이다. 몇몇 실시형태에서, 백킹은 2 내지 100㎝, 예컨대 4 내지 50㎝의 범위의 길이 및 2 내지 100㎝, 예컨대 4 내지 50㎝의 범위의 폭을 가진다.

몇몇 실시형태에서, 백킹층은 수 중 불용성이다. 수 중 불용성이란 백킹층이 1일 이상, 또는 3일 이상, 또는 5일 이상, 예컨대 1주 이상, 또는 2주 이상, 예컨대 1개월 이상의 기간 동안 물 중에 액침될 수 있고, 임의의 용해의 경우, 관찰 가능한 용해를 적게 나타내거나 예를 들어 나타내지 않다는 것을 의미한다.

백킹층은 활성제층의 표면과 접촉할 수 있다. 예를 들어, 도포 시 활성제층의 하나의 표면이 피부와 접촉하도록 제형이 구성된 경우, 백킹은 활성제층의 반대 표면과 접촉할 것이다.

이형 라이너

몇몇 실시형태에서, 이형 라이너는 활성제층(즉, 접착제 매트릭스), 및 구체적으로 백킹층으로부터 원위(즉, 반대)인 활성제층의 표면에 제공된다. 이형 라이너는 경피 제형의 사용 전에 활성제층의 보호가 수월하게 할 수 있다. 소정의 경우에, 이형 라이너는 이형 라이너에서 접착제 매트릭스를 보유하지 않으면서 접착제 매트릭스로부터 제거 가능하게 구성된다.

이형 라이너는 임의의 편리한 재료일 수 있고, 대표적인 이형 라이너는 폴리에스터, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리프로필렌 등을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 이형 라이너는 예를 들어 폴리에틸렌 코팅 백상지, 폴리올레핀 코팅 글라신지, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(폴리에스터) 필름, 폴리프로필렌 필름 등의 일 면을 실리콘 처리로 처리함으로써 제조될 수 있는 코팅 기재를 포함한다. 소정의 경우에, 이형 라이너는 실리콘 처리를 가지는 폴리에스터 필름을 포함한다.

접착제 오버레이

임의로, 접착제 오버레이는 피부에 도포될 때 조성물의 접착을 증가시키도록 사용될 수 있다. 접착제 오버레이는 백킹 재료, 예컨대 다공성, 비다공성, 폐쇄성 또는 통기성 백킹 재료에 존재하는 접착제의 층을 포함할 수 있다. 접착제 오버레이의 치수는 원하는 기능을 제공하도록 선택되고, 몇몇 경우에 그 치수는 활성제 제형에 적용될 때 접착제 오버레이가 활성제 제형의 하나 이상의 면 뒤로 약간의 거리로 연장되게 선택된다. 몇몇 경우에, 접착제 오버레이의 면적은 활성제 제형의 면적을 5% 이상, 예컨대 10% 이상, 예컨대 20% 이상 초과한다. 사용 동안, 접착제 오버레이는 환자, 관리 제공자에 의해 도포될 수 있거나, 키트에 통합될 수 있다.

제조 방법

본 개시내용의 양상은 또한 예를 들어 상기 기재된 바와 같이 국소 조성물, 예컨대 국소 패치를 제조하는 방법을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 상기 방법은 활성제층 전구체 조성물을 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제와 혼합하여 활성제층-스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에, 활성제층 전구체 조성물은 접착제 매트릭스이고, 그러므로, 상기 방법은 접착제 매트릭스를 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제와 혼합하여 접착제 매트릭스-스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 혼합물을 생성하는 단계를 포함한다. 소정의 경우에, 상기 방법은 접착제 매트릭스-스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 혼합물을 백킹에 적용하는 단계를 추가로 포함한다. 상기 방법은 이형 라이너를 백킹을 마주보는 접착제 매트릭스의 면에 접착제 매트릭스에 적용하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 소정의 경우에, 접착제 매트릭스-스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 혼합물이 처음에 백킹에 적용되고, 이후 이형 라이너가 적용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 접착제 매트릭스-스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 혼합물이 처음에 이형 라이너에 적용되고, 이후 백킹이 적용된다. 소정의 경우에, 경피 제형을 조제하는 방법은 경피 제형을 패키지에 배치하는 단계를 추가로 포함한다. 경피 제형을 패키지에 배치한 후, 상기 방법은 패키지를 밀봉하는 단계를 포함할 수 있다.

겔 제형

상기 언급된 바대로, 관심 있는 다른 국소 제형은 겔 제형이다. 겔 제형에서, 겔 제형(즉, 겔 조성물)에 존재하는 활성제의 양이 변할 수 있다. 몇몇 경우에, 겔 조성물 중의 활성제의 중량%는 0.01% 내지 25%, 예컨대 0.2% 내지 20%, 예컨대 0.25% 내지 15%의 범위이다. 예를 들어, 겔 조성물 중의 활성제의 중량%는 0.05% 이상, 예컨대 0.1% 이상, 예컨대 0.25% 이상, 또는 5% 이상, 또는 0.75%, 예를 들어 1% 이상, 2% 이상일 수 있고, 이러한 경우에 중량%는 10% 이하, 예를 들어 7.5% 이하, 예컨대 5% 이하일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 활성제의 중량%는 겔 조성물의 0.25 내지 2중량%의 범위이다.

활성제 이외에, 겔 제형은 겔 전달 비히클 성분을 포함하고, 겔 전달 비히클은 수성 또는 비수성 겔 전달 비히클일 수 있다. 관심 있는 수성 겔 전달 비히클(즉, 하이드로겔 전달 비히클)은, 활성제 이외에, 적어도 수용성 고분자량 물질, 예를 들어 수용성 중합체 겔 및 물을 포함하는 비히클이다. 관심 있는 수용성 고분자량 물질은 수용성 중합체를 포함하고, 관심 있는 중합체는 젤라틴, 전분, 한천, 만난, 알긴산, 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 덱스트린, 메틸셀룰로스, 나트륨 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 검, 카복시비닐 중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 검, 아카시아, 트래거캔트 검, 카라야 검, 및 전분 아크릴레이트 공중합체 또는 다른 전분 나트륨 아크릴레이트 그래프트 공중합체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이들의 금속염, 및 유기 또는 무기 가교결합제에 의한 이들의 가교결합의 생성물이 또한 관심 있다. 구체적으로, 가교결합제는 해당 하이드로겔 조성물에 포함될 수 있고, 예시적인 가교결합제는 건조 알루미늄 하이드록시 겔, 다이하이드록시 알루미늄 아세테이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 수산화알루미늄, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 합성 규산알루미늄, 수산화칼슘, 알루미늄 암모늄 설페이트 및 염화칼슘을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이 수용성 중합체는 하이드로겔 조성물에서 사용된 다른 출발 재료의 특성 및 특징을 발생시키도록 사용될 수 있고, 실제로 단독으로 또는 2 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 접착제 겔에 존재하는 수용성 고분자량 물질(들)의 양은 변할 수 있고, 몇몇 경우에 0.5 내지 20%(w/w), 예컨대 2 내지 15%(w/w)의 범위이고, 가교결합제의 양은, 존재하는 경우, 몇몇 경우에 0.01 내지 2%(w/w), 예컨대 0.02 내지 1.5%(w/w), 예컨대 0.03 내지 1%(w/w)의 범위일 수 있다.

임의의 편리한 물이 물 성분으로서 사용될 수 있지만, 해당 발명의 많은 실시형태에서 바람직한 증류수 또는 이온교환수 등이 관심 있다. 하이드로겔 비히클 조성물에 존재하는 물의 양은 하이드로겔 조성물에 원하는 물리적 특성을 부여하기에 충분하다. 물의 양은 사용된 특정한 고분자량 물질(들)에 따라 변할 것이고, 하이드로겔 조성물 중의 물의 양은 몇몇 경우에 25중량% 이상의 물, 예컨대 30중량% 이상의 물(w/w)일 수 있다. 예를 들어, 물의 양은 25% 내지 90%, 예컨대 20% 내지 80%, 예컨대 30% 내지 50%의 범위일 수 있다.

원하는 경우, 겔 전달 비히클은 보수제를 추가로 포함할 수 있다. 보수제 또는 물 보유제는, 조성물 기제 중의 함수량이 적어도 실질적으로 일정하게, 일정하지 않은 경우, 조성물의 저장 및 사용 동안 수준으로 유지되도록, 조성물에 함유된 물의 기화를 적어도 감소시킬 수 있는 임의의 물질이다. 하나 이상의 보수제가 조성물에서 사용될 수 있고, 조성물에 존재하는 보수제의 양은 몇몇 경우에 1 내지 40중량%, 예컨대 3 내지 30중량%의 범위일 수 있다. 적합한 보수제 또는 물 보유제의 예는 1 이상의 다원자가 또는 다가 또는 당 또는 알코올, 예컨대 글라이세린, 에리쓰리톨, 소르비톨, 프로필렌 글라이콜, 다이에틸렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜 및 에틸렌 글라이콜 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

상기 언급된 성분 이외에, 무기 물질, 예컨대 카올린, 고령토 및 산화티탄; 보존제, 예컨대 파라벤; 음이온성, 양이온성 및 비이온성 계면활성제; 금속 알루미늄 가교결합제, 예컨대 염화알루미늄, 건조 수산화알루미늄 겔 및 다이하이드록시알루미늄 아미노아세테이트; 오일, 예컨대 호호바유 및 캐스터유; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; pH 조절제, 예컨대 말산, 타르타르산 및 다이아이소프로판올아민; 알코올, 예컨대 에탄올; 수분 보유제, 예컨대 히알우론산, 알로에 추출물 및 유레아; 및 다른 향료 및 착색제를 포함하는, 보통 국소 제제에서 사용되는 다양한 첨가제를 또한 적합하게 필요한 바대로 배합할 수 있다. 조성물의 pH는 통상적으로 생리학적으로 허용되는 범위에 있는 것이고, pH는 몇몇 경우에 3.0 내지 8.0, 예컨대 4.0 내지 7.0일 수 있다.

소정의 실시형태에서, 제형은 연장된 시간의 기간 동안(예를 들어, 연장된 시간의 기간은 상기 기재된 바와 같음) 0.0001㎎/일 이상, 예를 들어 연장된 시간의 기간 동안 0.001㎎/일 이상, 예컨대 연장된 시간의 기간 동안 0.005㎎/일 이상, 예컨대 연장된 시간의 기간 동안 0.01㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 2㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 2.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 3㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 3.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 4㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 4.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 5.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 6㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 6.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 7㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 7.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 8㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 8.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 9㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 9.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 10㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 10.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 11㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 11.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 12㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 12.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 13㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 13.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 14㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 14.5㎎/일 이상, 또는 연장된 시간의 기간 동안 15㎎/일 이상인 활성제의 표적 투약량의 전달을 제공하고, 이 범위의 상한은 25㎎/일 이하, 예컨대 20㎎/일 이하, 예를 들어 15㎎/일, 예컨대 10㎎/일일 수 있다. 몇몇 경우에, 제형은 2일 내지 15일, 예컨대 3일 내지 14일, 예컨대 3일 내지 10일, 예를 들어 3일 내지 7일의 시간의 기간 동안 0.0001 내지 10㎎/일, 예컨대 0.001 내지 5㎎/일, 예컨대 0.005 내지 2㎎/일, 예를 들어 0.01 내지 1㎎/일의 일일 투약량을 제공하도록 구성된다.

실제 플럭스가 변할 수 있지만, 몇몇 경우에 0.05㎍/㎠/시간 이상, 예컨대 0.1㎍/㎠/시간 이상, 예컨대 0.2㎍/㎠/시간 이상, 또는 0.3㎍/㎠/시간 이상, 또는 0.4㎍/㎠/시간 이상, 또는 0.5㎍/㎠/시간 이상, 또는 0.6㎍/㎠/시간 이상, 또는 0.7㎍/㎠/시간 이상, 또는 0.8㎍/㎠/시간 이상, 또는 0.9㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.0㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.1㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.2㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.3㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.4㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.5㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.6㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.7㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.8㎍/㎠/시간 이상, 또는 1.9㎍/㎠/시간 이상, 또는 2.0㎍/㎠/시간 이상의 피부 투과율이 제연장된 시간의 기간 동안 대상체의 피부 부위에 형이 도포될 때 제형에 의해 제공되고, 임의의 이 범위의 상한은 5㎍/㎠/시간 이하, 예컨대 4㎍/㎠/시간 이하, 예를 들어 3㎍/㎠/시간, 예컨대 2㎍/㎠/시간일 수 있다. 예를 들어, 국소 제형은 1일 이상 동안 0.05㎍/㎠/시간 이상, 예컨대 2일 이상 동안 0.05㎍/㎠/시간 이상, 예컨대 3일 이상 동안 0.05㎍/㎠/시간 이상, 또는 5일 이상 동안 0.05㎍/㎠/시간 이상, 예컨대 7일 이상 동안 0.05㎍/㎠/시간 이상, 예컨대 10일 이상 동안 0.05㎍/㎠/시간 이상, 또는 14일 이상 동안 0.05㎍/㎠/시간 이상의 활성제의 플럭스를 나타내도록 구성될 수 있다. 활성제의 플럭스는 제형이 대상체의 피부 부위에 도포되는 연장된 시간의 기간에 걸쳐 변할 수 있고, 상기 기재된 바와 같은 피부 투과율을 가질 수 있다. 몇몇 경우에, 제형은 2일 내지 15일, 예컨대 3일 내지 14일, 예를 들어 3일 내지 10일, 예컨대 3일 내지 7일의 시간의 기간 동안 0.05 내지 5㎍/㎠/시간, 예컨대 0.08 내지 4㎍/㎠/시간, 예컨대 0.1 내지 3.0㎍/㎠/시간, 예를 들어 0.2 내지 2.0㎍/㎠/시간의 범위의 플럭스를 제공하도록 구성된다.

소정의 실시형태에서, 제형이 상기 기재된 바와 같은 연장된 시간의 기간 동안 대상체의 피부 부위에 도포될 때 대상체에게 활성제의 누적 전달량(또한 본 명세서에서 누적 플럭스라 칭함)을 제공하도록 제형이 제형화된다. 몇몇 경우에, 연장된 시간의 기간에 걸쳐, 제형은 1㎍/㎠ 이상, 예컨대 100㎍/㎠ 이상, 예컨대 150㎍/㎠ 이상, 또는 200㎍/㎠ 이상, 또는 250㎍/㎠ 이상, 또는 300㎍/㎠ 이상, 또는 350㎍/㎠ 이상, 또는 400㎍/㎠ 이상, 또는 450㎍/㎠ 이상, 또는 500㎍/㎠ 이상, 또는 550㎍/㎠ 이상, 또는 600㎍/㎠ 이상, 또는 650㎍/㎠ 이상, 또는 700㎍/㎠ 이상, 또는 750㎍/㎠ 이상, 또는 800㎍/㎠ 이상, 또는 850㎍/㎠ 이상, 또는 900㎍/㎠ 이상, 또는 950㎍/㎠ 이상, 또는 1000㎍/㎠ 이상의 활성제의 누적 전달량을 제공하도록 구성된다. 몇몇 경우에, 제형은 2일 내지 15일, 예컨대 3일 내지 14일, 예컨대 3일 내지 10일, 예를 들어 3일 내지 7일의 범위의 시간의 기간 동안 2.4 내지 1800㎍/㎠, 예컨대 5.75 내지 1350㎍/㎠, 예컨대 7.0 내지 720㎍/㎠, 예를 들어 10 내지 350㎍/㎠의 누적 플럭스를 제공하도록 구성된다.

방법

국소 조성물을 사용하는 방법은 예를 들어 연장된 시간의 기간 동안 대상체에게 활성제를 전달하는 단계를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 바대로 국소 조성물, 예를 들어 경피 패치를 대상체의 피부에 도포하는 단계, 및 연장된 시간의 기간 동안 대상체의 피부에서 도포된 국소 조성물을 유지시켜 연장된 시간의 기간 동안 대상체에게 활성제를 전달하는 단계를 포함한다. 상기 기재된 바와 같이, 국소 조성물이 국소 패치인 경우, 국소 조성물은 접착제 매트릭스를 포함하고, 그러므로, 소정의 경우에, 제형은 임의의 부가적인 성분(예를 들어, 오버레이, 드레싱 등) 없이 도포 후 대상체의 피부에 부착하여 연장된 시간의 기간 동안 대상체의 피부에서 제형을 유지시킨다.

활성제는, 예를 들어 하기 유용성 부문에 기재된 바대로, 관심 있는 표적 병증을 위해 대상체를 치료하기 위해 치료적 유효량으로 연장된 시간의 기간 동안 대상체에게 전달될 수 있다. "치료하는" 또는 "치료"란 대상체가 앓고 있는 병증과 연관된 증상의 적어도 억제 또는 경감을 의미하고, 억제 및 경감은 치료되는 병증과 연관된 증상과 같은 매개변수의 양의 적어도 감소를 의미하도록 광의로 사용된다. 그러므로, 치료는 대상체가 더 이상 병증을 경험하지 않도록, 병증이 완전히 저해되는, 예를 들어 발생이 방지되거나, 중지되는, 예를 들어 종료하는 상황을 또한 포함한다. 그러므로, 치료는 병증을 예방하는 단계 및 관리하는 단계 둘 다를 포함한다.

상기 방법을 실행 시, 본 명세서에 개시된 국소 조성물은 대상체에게 국소로 도포될 수 있다. 예를 들어, 국소 조성물은 임의의 편리한 국소 부위(예를 들어, 피부 부위)에 도포될 수 있다. 도포는 대상체의 피부 부위에 대한 활성제층의 접촉을 포함할 수 있다. 관심 있는 국소 부위는 각질화 피부 부위를 포함하고, 따라서 대상체의 팔, 다리, 몸통, 엉덩이, 복부, 궁둥이 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 도포 이후 제형에 의해 덮인 표면적은 원하는 양의 활성제 투여를 제공하기에 충분하다. 예를 들어, 국소 조성물이 국소 패치인 경우, 국소 패치는 접착제 매트릭스가 10㎠ 내지 200㎠, 예컨대 10㎠ 내지 150㎠, 예컨대 10㎠ 내지 100㎠, 또는 10㎠ 내지 80㎠, 또는 10㎠ 내지 60㎠의 크기의 범위의 피부 면적과 접촉하도록 구성될 수 있다. 몇몇 경우에, 접착제 매트릭스는 40㎠의 피부 면적과 접촉한다.

국소 조성물은 예를 들어 원하는 양의 활성제를 전달하기 위해 연장된 시간의 기간 동안 이것이 도포된 국소 부위에서 유지될 수 있다. 몇몇 경우에, 도포 부위에서 제형이 유지되는 시간의 기간은 1일 이상(즉, 24시간 이상), 예컨대 2일 이상(즉, 48시간 이상), 예를 들어 3일 이상(즉, 72시간 이상), 예컨대 4일 이상(즉, 96시간 이상), 또는 5일 이상(즉, 120시간 이상), 또는 6일 이상(즉, 144시간 이상), 또는 7일 이상(즉, 168시간 이상), 또는 8일 이상(즉, 192시간 이상), 또는 9일 이상(즉, 216시간 이상), 또는 10일 이상(즉, 240시간 이상), 또는 14일 이상(즉, 336시간 이상)이다. 몇몇 경우에, 경피 제형은 2일 내지 8일, 예컨대 3일 내지 7일의 기간 동안 도포 부위에서 유지된다.

해당 방법의 실행 시, 국소 조성물은 소정의 시간 기간, 예를 들어 치료되는 병증의 과정에 걸쳐 일회 또는 수회 도포될 수 있고, 복수의 제형이 소정의 시간 기간에 걸쳐 투여될 때 투약 스케줄은 날마다, 주마다, 2주마다, 개월마다 등일 수 있다. 국소 조성물이 원하는 시간의 양(예를 들어, 시간의 기간에 걸쳐 대상체에게 활성제의 표적 용량을 전달하기에 충분한 시간의 양) 동안 피부 부위에 도포된 후, 조성물은 피부 부위로부터 제거될 수 있다. 새로운 경피 제형은 동일하거나 상이한 피부 부위에서 도포될 수 있다. 예를 들어, 경피 전달의 경우, 새로운 국소 조성물은 이전 도포 부위에서 피부 자극 및/또는 피부 감작의 가능한 발생을 감소시키기 위해 상이한 피부 부위에 도포될 수 있다. 대안적으로, 국부 국소 전달의 경우, 새로운 국소 조성물은 동일한 피부 부위에 도포될 수 있다. 원하는 경우, 투약량의 중첩이 이용될 수 있고, 예를 들어 제1 투약량이 여전히 도포되면서 제2 투약량이 도포된다. 중첩의 기간, 즉 2회의 상이한 투약량이 동시에 피부에 도포되는 시간은 변할 수 있고, 몇몇 경우에 1회 내지 48회, 예를 들어 6회 내지 36회, 예컨대 12회 내지 24회일 수 있다. 중첩 기간이 없을 때에도, 새로운 도포 부위에서의 패치로부터의 확산이 이의 최대 전달 또는 정상 상태 전달에 접근하게 하면서 전달을 유지시키는 도포의 부위로서 각질층에 침착된 잔류 활성제가 있을 수 있다.

본 발명의 양상은 대상체에게 치료적 유효량의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제를 국소로 국부로 또는 경피로 전달하는 방법을 포함한다. "치료적 유효량"이란 예를 들어 하기 검토된 바대로 증상 또는 치료되는 병증에 기초하는 기전의 감소, 저해 또는 예방을 제공하는, 예를 들어 피부 또는 혈장 또는 다른 내부 신체 조직 또는 유체에서의 수준을 의미한다.

해당 전달 방법은 소정의 실시형태에서, 치료적 수준의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제를 제공할 것이다. 몇몇 실시형태에서, 경피 전달은 원하는 시간의 기간에 걸쳐, 예를 들어 0.5시간 내지 1주의 범위의 시간의 기간에 걸쳐 치료적 수준의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제를 제공할 것이다. 소정의 실시형태에서, 치료적 유효량의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제를 경피로 전달하는 것은 연장된 시간의 기간 동안 치료적 수준의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제를 제공할 것이고, 치료적 수준의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제는 연장된 시간의 기간에 걸쳐 개체에서 비교적 일정하게 있다. "비교적 일정한" 수준은 소정의 시간의 기간에 걸쳐 30% 이하, 예를 들어 25% 이하, 예컨대 20% 이하, 예컨대 15%, 예컨대 10%, 예를 들어 5% 이하로 변하는 수준이다. 연장된 시간의 기간이란 3시간 이상, 예컨대 2일 이상의 시간, 예를 들어 0.5일 내지 2주, 예컨대 1일 내지 1주의 범위의 시간을 의미한다.

소정의 실시형태에서, 해당 방법은 진단 단계를 포함한다. 개체는 임의의 편리한 프로토콜을 이용하여 해당 방법을 필요로 하는 것으로 진단될 수 있다. 또한, 개체는 해당 방법을 필요로 하는 것으로 공지될 수 있고, 예를 들어 이들은 다발성 경화증, 피부학적 피부 증식성 질환 등을 겪는다. 표적 병증의 진단 또는 평가는 임의의 편리한 진단 프로토콜을 이용하여 수행될 수 있다. 다발성 경화증을 진단하는 방법은 자기 공명 영상화 프로토콜(신경계(예를 들어, 뇌) 병변을 확인하고, 규명하고, 때때로 이의 날짜를 추정하도록 이용됨); 전기생리학적 시험(임펄스가 정상으로 또는 너무 느리게 이동하는지를 결정하기 위해 신경을 통해 이동하는 임펄스를 평가함); 및 뇌척수액 검정(검정은, 다발성 경화증의 존재를 제시하는 비정상 화학물질(예를 들어, 항체) 또는 세포를 확인하기 위해 뇌 및 척수 주위의 뇌척수액을 평가함) 중 하나 이상을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

소정의 실시형태에서, 상기 방법은 활성제(예를 들어, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제)의 투여를 포함하는 치료 프로토콜의 효능을 평가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 치료의 효능의 평가는 임의의 개선이 발생하는지를 결정하기 위해 임의의 편리한 프로토콜을 이용하여, 예를 들어 (예컨대, 상기 기재된) 하나 이상의 진단 프로토콜을 수행하여 수행될 수 있다.

몇몇 경우에, 경피 제형은 관심 있는 표적 병증에 특이적인 하나 이상의 부가적인 치료제와 함께 투여될 수 있다. 그러므로, 경피 제형은 표적 병증을 치료하기 위해 단독으로 사용될 수 있거나, 대안적으로, 치료제의 다른 형태와 부가물로서 사용될 수 있다.

다발성 경화증의 치료를 위한 핀골리모드 HCl의 비경구 투여는 핀골리모드 HCl이 경구로 투여된 대상체에서 치명적인 바이러스 감염, 피부암 및 황반 부종과 같은 부작용(AE)과 연관된다. 해당 방법에 따른 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제의 경피 전달은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제가 대상체에게 투여되는 속도에 대한 더 정확한 제어를 제공한다. 더구나, 해당 방법은 투여 기간 동안 활성제의 더 일정한 전신 수준을 제공하여서, (핀골리모드의 인산화 (활성) 형태에 대해 45% 및 비인산화 핀골리모드에 대해 20%만큼 많음) 경구로 투여된 핀골리모드 HCl에 의해 관찰되고 이 투여 경로와 연관된 AE의 기초가 될 수 있는, 트로프(trough) 변동에 대한 실질적인 피크를 피한다.

따라서, 소정의 양상에서, 본 발명의 경피 전달 방법은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제(예를 들어, 핀골리모드 HCl)의 투여의 비경구(예를 들어, 경구) 경로와 비교하여 부작용(예를 들어, 바이러스 감염, 피부암, 및/또는 황반 부종)의 발생률을 감소시킨다. 예를 들어, 해당 방법은 경구로 투여된 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제(예를 들어, 핀골리모드 HCl)와 비교하여 부작용의 발생률의 감소, 예컨대 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 50%, 75% 이상의 부작용의 발생률의 감소를 발생시킬 수 있다. 본 명세서에서 사용된 활성제가 항증식성 활성을 나타내지만, 이것의 국소 조성물은 놀랍게도 상당한 피부학적 부작용 발생 없이 본 명세서에 기재된 바대로 국소로 투여될 수 있다.

하기 유용성 부문에 검토된 바대로, 본 발명의 방법 및 장치는 면역계 장애, 예를 들어 다발성 경화증, 과증식성 피부 장애, 예를 들어 건선, 여드름, 피부암 등을 포함하는 다양한 병증의 치료에서 용도가 발견된다.

몇몇 실시형태에서, 해당 전달 방법은 면역계 장애를 치료하고, 예를 들어, 상기 방법은 면역계 장애의 무산된 치료에 적합하다. 다른 실시형태에서, 해당 전달 방법은 면역계 장애의 발생을 예방한다. 몇몇 실시형태에서, 해당 전달 방법은 면역계 장애의 하나 이상의 증상을 감소시키거나 제거한다. 면역계 장애가, 자가면역 장애, 예를 들어 다발성 경화증을 포함하는, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제(예를 들어, 핀골리모드)가 효과적인 임의의 면역계 장애일 수 있는 것으로 이해될 것이다.

해당 전달 방법에 의한 치료에 적합한 개체는 면역계 장애를 앓는 개체; 및 면역계 장애를 앓기 쉬운 개체, 예를 들어 면역계 장애의 병력을 가지는 개체를 포함한다. 해당 전달 방법에 의한 치료에 적합한 개체는 또한 재발 진정성 면역계 장애, 예컨대 재발 진정성 다발성 경화증을 앓는 개체를 포함한다. 개체는 임의의 편리한 프로토콜을 이용하여 해당 방법을 필요로 하는 것으로 진단될 수 있고, 해당 방법을 실행하기 전에 해당 방법을 필요로 하는 것으로 일반적으로 공지되어 있다.

국소 조성물은, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바대로, 대상체의 다양한 상이한 유형에게 투여될 수 있다. 관심 있는 대상체는 목 육식동물(예를 들어, 개 및 고양이), 쥐목(예를 들어, 마우스, 기니아 피그 및 랫트), 토끼목(예를 들어, 래빗) 및 영장류(예를 들어, 인간, 침팬지 및 원숭이)를 포함하는 포유동물, 인간 및 비인간 둘 다를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체(예를 들어, 환자)는 인간이다.

유용성

본 발명의 국소 조성물, 방법 및 키트는 다양한 병증의 치료를 포함하는 다수의 상황에서 유용하다. 예를 들어, 제형, 방법 및 키트는 대상체에서 면역계 장애를 치료하는 데 있어서 용도가 발견된다. 해당 방법에 따라 치료될 수 있는 면역계 장애는 다발성 경화증, 자가면역 뇌척수염, 관절염, 루푸스(예를 들어, 낭창성 신염), 이식(예를 들어, 동종이식편) 거부 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

상기 기재된 바대로, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제는 핀골리모드 유리 염기 또는 이의 염, 예를 들어 핀골리모드 HCl일 수 있다. 핀골리모드 HCl이 다발성 경화증을 포함하는 다수의 자가면역 장애를 치료하는 데 있어서 효과적이라는 것으로 나타났다. 예를 들어, 문헌[Kappos et al., Oral Fingolimod (FTY720) for Relapsing Multiple Sclerosis (2006) N. Engl . J. Med .; 355:1124-1140, 및 Cohen et al., Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis (2010) N. Engl . J. Med.; 362:402-415]을 참조한다. 소정의 양상에서, 해당 방법은 대상체에서 다발성 경화증을 치료하는 방법이고, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 핀골리모드 HCl를 이온영동법으로 전달하는 단계를 포함한다.

본 명세서에 기재된 방법 및 장치가 사용될 수 있는 특정 분야는 미국 특허 제5,604,229호; 제5,505,715호; 제6,004,565호 및 제6,121,329호, 및 공개 미국 특허 출원 제2005/0090520호; 제2009/0275553호; 제2010/0160259호; 및 제2010/0168078호에 기재된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

관심 있는 분야는 또한 과증식성 피부 장애, 예를 들어 건선, 여드름, 피부암 등의 치료를 포함한다.

키트

본 명세서에 기재된 소정의 방법을 실행 시 사용하기 위한 키트가 또한 제공된다. 소정의 실시형태에서, 키트는 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 경피 제형을 포함한다. 2개 이상의 제형을 포함하는 소정의 키트에서, 제형은 개별적으로 패키징되거나 공통 용기 내에 존재할 수 있다.

소정의 실시형태에서, 키트는 밀봉 패키지에 존재하는 경피 제형을 포함한다. 밀봉된 패키지는 수분, 산소 및 다른 물질의 통과를 방지하는 패키징 재료를 포함할 수 있고, 즉 패키지는 수분/산소 장벽 재료를 포함한다. 임의의 적합한 장벽 재료가 사용될 수 있고, 관심 있는 장벽 재료는 금속층, 예를 들어 알루미늄을 포함하고, 소정의 실시형태에서, 장벽층은 알루미늄 층이다. 장벽층은 장벽 기능을 제공하기에 충분한 두께를 가질 수 있고, 두께는 약 5㎛ 내지 15㎛, 예컨대 약 5㎛ 내지 10㎛의 범위일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 패키지는 하나 이상의 부가적인 층, 예를 들어 중합체 층, 종이 층 등과 조합된 장벽층의 라미네이트이다. 키트의 다양한 성분이 별개의 용기에 존재할 수 있거나, 이들 중 일부 또는 전부는 예비 배합될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 경우에, 키트의 하나 이상의 성분은 파우치로서 밀봉 패키지에 존재하고, 이것은 무균, 예를 들어 무균 호일 파우치 또는 엔벨로프일 수 있다.

소정의 실시형태에서, 키트는 해당 방법을 실행하기 위한 설명서 또는 이를 얻기 위한 수단(예를 들어, 사용자에게 설명을 제공하는 웹페이지를 지시하는 웹사이트 URL)을 추가로 포함하고, 이 설명서는 기재에 인쇄될 수 있고, 기재는 패키지 인서트, 패키징, 시약 용기 등 중 하나 이상일 수 있다. 해당 키트에서, 하나 이상의 성분은 편리하거나 바람직할 수 있는 것처럼 동일하거나 상이한 용기에 존재한다.

하기 실시예는 예시가 아니라 예로서 제공된다.

실시예

I. 국소 패치 제형

A. 재료 및 방법

1. 핀골리모드 제형의 제조

핀골리모드 기제 또는 핀골리모드 하이드로클로라이드 제형을 용매 증발 방법에 의해 제조하였다. 약물을 와류 혼합기를 사용하여 소량의 유기 용매(에탄올 또는 아이소프로판올) 중에 용해하였다. 칭량된 분량의 다른 성분(존재하는 경우) 및 필요한 양의 유기 용매(에틸 아세테이트 또는 헵탄)를 약물 용액에 첨가하고, 완전히 혼합하였다. 접착제를 약물과 다른 부형제의 혼합물에 첨가하고, 균일해질 때까지 혼합하였다. 균일한 슬러리(약 30-60%의 고체 함량)를 이형 라이너(실리콘 또는 불화 중합체 코팅된 폴리에스터 필름)에 캐스팅하고, 10분 내지 90분 동안 65℃ 내지 80℃에서 건조하였다. 이후, 접착제 필름을 PET 백킹에 라미네이팅하고, 원하는 크기로 절단하고, 파우치에 넣었다. 이 연구에 사용된 다른 성분은 PVP CLM, 글라이세릴 모노라우레이트, 라우릴 락테이트, 다이메틸설폭사이드, 에어로실(등록상표), PVP K30, PVP K90 또는 유드라짓 EPO(등록상표)이다.

2. 경피 플럭스 시험

인간 사체 피부를 사용하고, 표피층(각질층 및 표피)을 피부 막으로서 완전 두께 피부로부터 분리하였다. 샘플을 약 2.0㎠의 최종 직경으로 아크 펀치에 의해 다이 절단하였다. 이형 라이너를 제거하고, 약물 전달 시스템을 표피/각질층의 상부에 배치하였고, 약물 접착제층은 각질층을 마주본다. 온화한 압력을 인가하여 접착제층과 각질층 사이에 우수한 접촉을 가져온다. 프란츠 셀(Franz cell)의 도너 및 리셉터 측을 함께 클램핑하고, 0.9% 염화나트륨, 1% 트윈 80 및 0.01% 겐타마이신을 함유하는 수용체 용액을 프란츠 셀에 첨가하였다. 셀을 실험의 기간 동안 33℃에서 유지시켰다. 수용체 용액의 샘플을 정기적인 간격으로 취하고, 활성제 농도를 HPLC에 의해 측정하였다. 제거된 수용체 용액을 새로운 용액으로 대체하여서 침전 조건을 유지시켰다. 플럭스를 시간 도면에 대한 리시버 구획에서의 약물의 누적 양의 기울기로부터 계산하였다.

B. 결과

1. 패치 실시예 1

핀골리모드 기제 패치 및 핀골리모드 하이드로클로라이드 패치로부터 얻은 핀골리모드의 실험실내 투과

피부를 통한 핀골리모드 투과를 평가하기 위해, 아크릴레이트 중합체(듀로-탁 900A) 중의 핀골리모드 제형을 만들었다. 접착제(1% 미만) 중의 핀골리모드의 낮은 용해도로 인해, 폴리비닐 피롤리돈(PVP)을 용해 조제 및 재결정화의 저해제로서 사용하였다. 핀골리모드 HCl 패치로부터 얻은 핀골리모드의 투과를 또한 평가하였다. 약물의 염 형태의 피부 수송을 개선하기 위해, 유드라짓 EPO 양이온성 공중합체를 사용하여 약물의 유리 염기를 형성하여서 피부를 통한 약물의 투과를 수월하게 한다.

이전에 기재된 일반 방법을 이용하여, 듀로-탁 900A 중의 유드라짓 EPO 및/또는 PVP K30을 함유하는 핀골리모드 HCl(FHCl) 및 핀골리모드 기제(FB) 제형을 제조하였다. 각각의 제형에서의 성분의 상세내용이 표 1에 기재되어 있다. 인간 사체 피부를 통한 플럭스를 측정하고, 결과는 도 2에 제시되어 있다. 모든 제형은 피부를 통한 핀골리모드의 투과를 제공하였다.

2. 패치 실시예 2

듀로 -탁 9301 접착제에 의해 제조된 핀골리모드 기제 제형으로부터 얻은 핀골리모드의 플럭스

듀로-탁 87-9301 접착제 중의 가용화제 및/또는 향상제를 함유하는 핀골리모드 제형으로부터 얻은 핀골리모드의 투과를 평가하였다. 접착제(1% 미만)에서의 핀골리모드의 낮은 용해도로 인해, PVP K90을 용해 조제 및 재결정화의 저해제로서 사용하였다. 다른 성분, 즉 라우릴 락테이트(LL), 글라이세릴 모노올레에이트(GMO), 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 가용화제 및 향상제로서 사용하였다. 높은 백분율의 액체를 함유하는 제형(제형 G)에서, 패치의 균일성을 증가시키기 위해 에어로실(ARS)을 첨가하였다.

이전에 기재된 일반 방법을 이용하여, 듀로-탁 9301 접착제 중의 라우릴 락테이트(LL), 글라이세릴 모노올레에이트(GMO), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 에어로실(등록상표)(ARS) 및 PVP K90을 함유하는 핀골리모드 기제 제형을 제조하였다. 각각의 제형에서의 성분의 상세내용이 표 2에 기재되어 있다. 인간 사체 피부를 통한 플럭스를 측정하고, 결과는 도 3에 제시되어 있다. LL 및 GMO는 핀골리모드 플럭스에 증대 효과를 가지는 것으로 보인다. DMSO를 함유하는 제형(G)은 다른 제형(D, E 및 F)보다 빨리 수용체 용액으로의 약물의 투과를 보여준다. 이것은 DMSO가 핀골리모드 투과의 지체 시간을 짧게 하기 위해 사용될 수 있다는 것을 제시한다. 그러나, G로부터 얻은 플럭스는 2일 후 감소하였다. DMSO와 다른 부형제의 양 사이, 또는 용해도와 증대 효과 사이의 균형이 추가로 평가될 필요가 있을 것이다.

3. 패치 실시예 3

PIB 접착제에 의해 제조된 핀골리모드 기제 제형으로부터 얻은 핀골리모드 의 플럭스

PIB 접착제 중의 핀골리모드 제형으로부터 얻은 핀골리모드의 투과를 평가하였다. 접착제(1% 미만)에서의 핀골리모드의 낮은 용해도로 인해, PVP CLM을 용해 조제 및 재결정화의 저해제로서 사용하였다. 다른 성분, 즉 라우릴 락테이트(LL), 글라이세릴 모노올레에이트(GMO), 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 가용화제 및 향상제로서 사용하였다. 높은 백분율의 액체를 함유하는 제형(제형 K)에서, 패치의 균일성을 증가시키기 위해 에어로실(ARS)을 첨가하였다.

이전에 기재된 일반 방법을 이용하여, PIB 접착제 중의 핀골리모드 기제 제형을 제조하였다. 각각의 제형에서의 성분의 상세내용이 표 3에 기재되어 있다. 인간 사체 피부를 통한 플럭스를 측정하고, 결과는 도 4에 제시되어 있다. PIB 접착제 중의 제형은 또한 피부를 통한 핀골리모드의 투과를 제공한다. LL를 함유하는 제형(J 및 K)의 플럭스는 LL이 없는 제형(H 및 I)의 플럭스보다 낮은 것으로 보인다. 이 관찰은 LL이 제형에 존재할 때 약물의 용해도의 증가로 인할 수 있다.

플럭스 결과는 피부에 대한 제형의 도포 후 약물이 수용체 용액에서 처음에 나타나는 지체 시간이 존재한다는 것을 나타낸다. 이 지체 시간은 피부에 대한 핀골리모드의 결합 특성에 의해 야기될 수 있다. 피부에서의 핀골리모드의 결합은 피부에서 핀골리모드를 침착시킬 수 있다. 그 결과, 핀골리모드는 피부 장애의 치료에서 국부로 및 효과적으로 사용될 수 있다.

II. 국소 겔 제형

A. 재료 및 방법

1. 제형의 제조

약물을 물 중에 용해시키고, 이후 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)를 첨가함으로써 1% 핀골리모드 하이드로클로라이드 겔 제형을 제조하였다. 균일한 투명한 겔이 형성될 때까지 용액을 밤새 완전히 혼합하였다. 필요한 양의 약물을 물 중에 용해시킴으로써 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1.0% 및 2.0%의 핀골리모드 하이드로클로라이드 겔을 제조하였다.

2. 경피 플럭스 시험

인간 사체 피부를 사용하고, 표피층(각질층 및 표피)을 피부 막으로서 완전 두께 피부로부터 분리하고, 프란츠 셀의 상부에 배치하였다. 프란츠 셀의 리셉터 측 및 도너 구획 챔버를 함께 클램핑하였다. 0.9% 염화나트륨을 함유하는 수용체 용액을 셀에 첨가하였다. 용액 샘플 또는 겔 샘플을 표피/각질층의 상부에서 도너 구획 챔버에 삽입하였다. 셀을 전체 실험 동안 33℃의 온도에서 유지시켰다. 수용체 용액의 샘플을 정기적인 간격으로 취하고, 활성제 농도를 HPLC에 의해 측정하였다. 제거된 수용체 용액을 새로운 용액으로 대체하여서 침전 조건을 유지시켰다. 플럭스를 시간 도면에 대한 리시버 구획에서의 약물의 누적 양의 기울기로부터 계산하였다.

3. 실험 조건

B. 결과

1. 겔 실시예 1

1% 핀골리모드 하이드로클로라이드 겔로부터 얻은 핀골리모드의 실험실내 투과

피부를 통한 핀골리모드 투과를 평가하기 위해, 1% 핀골리모드 하이드로클로라이드 겔을 만들었다. HPMC를 사용하여 겔을 형성하였다. 인간 사체 피부를 통과한 플럭스를 측정하고, 결과가 도 5a 및 도 5b에 제시되어 있다.

2. 겔 실시예 2

0.5% 핀골리모드 하이드로클로라이드 용액으로부터 얻은 핀골리모드의 실험실내 투과

0.5% 핀골리모드 하이드로클로라이드 용액으로부터의 핀골리모드의 투과를 또한 평가하였다. 누적 약물 전달량 및 인간 사체 피부를 통과한 플럭스를 측정하고, 결과는 도 6a 및 도 6b에 제시되어 있다.

3. 겔 실시예 3

0.25%, 0.5%, 0.75%, 1% 및 2% 핀골리모드 하이드로클로라이드 용액으로부터 얻은 핀골리모드의 실험실내 투과

농도의 함수로서의 약물의 전달을 또한 평가하였다. 인간 사체 피부를 통한 플럭스를 측정하고, 결과는 도 7a 및 도 7b에 제시되어 있다. 0.25%, 0.5%, 0.75% 및 1% 핀골리모드 HCl는 실험 24시간 내지 48시간 동안 유사한 누적 약물 전달량 및 약 1-1.5㎍/㎠/시간의 플럭스를 보여주었다. 2% 핀골리모드 HCl은 다른 더 낮은 농도 샘플과 비교하여 더 높은 플럭스를 가지는 것으로 보인다.

C. 토의

실험의 처음의 8시간 동안, 핀골리모드는 수용체 용액에서 검출되지 않았다. 플럭스 결과는 수용체 용액에서 약물이 처음에 나타나는 데 오랜 시간이 걸린다는 것을 나타낸다. 핀골리모드는 각질층 또는 생육성 표피에 상당히 결합하는 것으로 보인다. 이는 수용 단계에서 약물의 출현을 지연시킨다. 피부에 대한 핀골리모드의 결합은 피부에서 물질 침착을 생성시키고, 피부를 통한 수동 전달에 의한 핀골리모드의 생성된 지연 시간은 대단히 길다. 그 결과, 핀골리모드는 피부 장애에서 국부로 및 효과적으로 사용될 수 있다.

피부를 통한 핀골리모드 하이드로클로라이드의 수송은 단락 경로를 통할 수 있다. 부속기관으로부터의 기공(모낭, 한선관)의 존재는 도너 부위와 수용체 부위 사이의 접촉을 수월하게 하고, 겔 또는 용액으로부터 수용체 용액으로의 핀골리모드 HCl의 전달에 기여한다. 본 연구에서, 데이터의 편차가 높아 보인다. 이것은 각각의 피부편에서의 기공의 존재의 차이 및 표피 막의 조제 동안 표피의 미세 크기의 손상으로 인한다.

첨부된 조항에도 불구하고, 본 개시내용은 하기 조항에 의해 또한 규정된다:

1. 국소 조성물로서,

스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제; 및

국소 전달 비히클을 포함하는 국소 조성물.

2. 제1조항에 있어서, 국소 조성물은 고체인 국소 조성물.

3. 제2조항에 있어서, 고체는 국소 패치인 국소 조성물.

4. 제3조항에 있어서, 국소 패치는

스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제를 포함하는 접착제 매트릭스; 및

백킹을 포함하는 국소 조성물.

5. 제4조항에 있어서, 국소 패치는 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제의 연장된 전달을 제공하도록 구성된 국소 조성물.

6. 제5조항에 있어서, 국소 패치는 도포 후 2일 이상 동안 치료적 유효량의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제를 전달하도록 구성된 국소 조성물.

7. 제5조항에 있어서, 국소 패치는 도포 후 3일 내지 7일 동안 치료적 유효량의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제를 전달하도록 구성된 국소 조성물.

8. 제3조항에 있어서, 국소 패치는 도포 후 3일 이상 동안 0.05㎍/㎠/시간 이상의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제의 플럭스를 나타내도록 구성된 국소 조성물.

9. 제3조항에 있어서, 국소 패치는 도포 후 3일 내지 7일 동안 0.05 내지 5㎍/㎠/시간의 범위의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제의 플럭스를 나타내도록 구성된 국소 조성물.

10. 제3조항에 있어서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제는 접착제 매트릭스의 0.05중량% 이상인 국소 조성물.

11. 제10조항에 있어서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제는 접착제 매트릭스의 0.05 내지 25중량%의 범위의 양으로 존재하는 국소 조성물.

12. 제4조항에 있어서, 접착제 매트릭스는 PIB 중합체를 포함하는 국소 조성물.

13. 제4조항에 있어서, 접착제 매트릭스는 아크릴레이트 중합체를 포함하는 국소 조성물.

14. 제4조항에 있어서, 접착제 매트릭스는 침투 증진제를 포함하는 국소 조성물.

15. 제14조항에 있어서, 침투 증진제는 라우릴 락테이트(LL), 글라이세롤 모노올레에이트(GMO) 및 다이메틸설폭사이드(DMSO), 및 이들의 조합의 군으로부터 선택된 국소 조성물.

16. 제3조항에 있어서, 국소 패치는 접착제 매트릭스가 2㎠ 내지 200㎠의 크기의 범위의 피부 면적과 접촉하도록 구성된 국소 조성물.

17. 제16조항에 있어서, 접착제 매트릭스는 20㎛ 내지 200㎛의 범위의 두께를 가지는 국소 조성물.

18. 제3조항에 있어서, 국소 패치는 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제의 전신 일일 투약량을 전달하도록 구성된 국소 조성물.

19. 제18조항에 있어서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제의 전신 일일 투약량은 도포 이후 2일 이상 동안 0.1 내지 5.0㎎/일의 범위인 국소 조성물.

20. 제19조항에 있어서, 국소 패치는 도포 이후 3일 내지 7일 동안 0.1 내지 5.0㎎/일의 범위인 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제의 일일 투약량을 전달하도록 구성된 국소 조성물.

21. 제3조항에 있어서, 국소 패치는 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제의 국부 일일 투약량을 전달하도록 구성된 국소 조성물.

22. 제21조항에 있어서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제의 국부 일일 투약량은 도포 이후 2일 이상 동안 0.0001 내지 5.0㎎/일의 범위인 국소 조성물.

23. 제22조항에 있어서, 국소 패치는 도포 이후 3일 내지 7일 동안 0.0001 내지 5.0㎎/일의 범위인 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제의 일일 투약량을 전달하도록 구성된 국소 조성물.

24. 제1조항에 있어서, 국소 조성물은 액체인 국소 조성물.

25. 제24조항에 있어서, 액체는 겔인 국소 조성물.

26. 제24조항에 있어서, 액체는 크림인 국소 조성물.

27. 제1조항에 있어서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제는 2-아미노-1,3-프로판다이올 화합물인 국소 조성물.

28. 제27조항에 있어서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제는 핀골리모드 유리 염기 또는 이의 염인 국소 조성물.

29. 제28조항에 있어서, 핀골리모드염은 핀골리모드 HCl, 핀골리모드 HBr, 핀골리모드 말레에이트, 핀골리모드 퓨마레이트 및 이들의 조합의 군으로부터 선택된 국소 조성물.

30. 대상체에게 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제를 전달하는 방법으로서, 상기 방법은

(a) 대상체의 피부에

스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제; 및

국소 전달 비히클을 포함하는 국소 조성물을 도포하는 단계; 및

(b) 대상체에게 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제를 전달하기에 충분한 시간의 기간 동안 대상체의 피부에서 도포된 국소 조성물을 유지시키는 단계를 포함하는 방법.

31. 제30조항에 있어서, 국소 조성물은 고체인 방법.

32. 제31조항에 있어서, 고체는 국소 패치인 방법.

33. 제32조항에 있어서, 국소 패치는

백킹을 포함하는 방법.

34. 제32조항에 있어서, 국소 패치는 연장된 시간의 기간 동안 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제의 전달을 제공하도록 구성된 방법.

35. 제34조항에 있어서, 연장된 시간의 기간은 3일 이상인 방법.

36. 제35조항에 있어서, 연장된 시간의 기간은 3일 내지 7일의 범위인 방법.

37. 제30조항에 있어서, 국소 조성물은 액체인 방법.

38. 제37조항에 있어서, 액체는 겔인 방법.

39. 제37조항에 있어서, 액체는 크림인 방법.

40. 제37조항에 있어서, 액체는 분배 장치에 패키징된 방법.

41. 제30조항에 있어서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제는 2-아미노-1,3-프로판다이올 화합물인 방법.

42. 제41조항에 있어서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제는 핀골리모드 또는 이의 염인 방법.

43. 제42조항에 있어서, 핀골리모드염은 핀골리모드 HCl, 핀골리모드 HBr, 핀골리모드 말레에이트, 핀골리모드 퓨마레이트 및 이들의 조합의 군으로부터 선택된 방법.

44. 제1조항 내지 제29조항에 따른 2개 이상의 경피 제형을 포함하는 키트.

상기 발명이 이해의 명확성의 목적을 위해 예시 및 예로 약간 자세히 기재되어 있지만, 첨부된 청구범위의 정신 또는 사상으로부터 벗어나지 않으면서 본 발명에 소정의 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 본 발명의 교시내용의 견지에서 당해 분야의 당업자에게 용이하게 명확하다.

따라서, 이전내용은 단지 본 발명의 원칙을 예시한다. 당해 분야의 당업자가, 본 명세서에 명확히 기재되거나 도시되지 않았지만, 본 발명의 원칙을 구현하고 이의 사상 및 범위 내에 포함되는 다양한 배열을 고안할 것이라는 것이 이해될 것이다. 더욱이, 본 명세서에 언급된 모든 예 및 조건문은 당해 분야를 발전시키기 위해 본 발명자들이 이바지한 본 발명의 원칙 및 개념을 독자가 이해하는 데 도움을 주도록 원칙적으로 의도되고, 이러한 구체적으로 언급된 예 및 조건에 대한 제한이 없는 것으로 해석되어야 한다. 더구나, 본 발명의 원칙, 양상 및 실시형태를 언급한 본 명세서에서의 모든 서술, 및 이의 구체적인 예는 이의 구조적 등가물 및 기능적 등가물 둘 다를 포함하도록 의도된다. 추가적으로, 이러한 등가물이 현재 공지된 등가물 및 미래에 개발될 등가물, 즉 구조와 무관하게 동일한 기능을 수행하는 임의의 개발된 요소 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 범위는 본 명세서에 도시되고 기재된 예시적인 실시형태로 제한되도록 의도되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범위 및 사상은 첨부된 청구범위에 의해 구현된다.

Claims

국소 조성물로서,
스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제; 및
국소 전달 비히클을 포함하는, 국소 조성물.
제1항에 있어서, 상기 국소 조성물은 고체인, 국소 조성물.
제2항에 있어서, 상기 고체는 국소 패치인, 국소 조성물.
제3항에 있어서, 상기 국소 패치는,
상기 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제를 포함하는 접착제 매트릭스; 및
백킹(backing)을 포함하는, 국소 조성물.
제4항에 있어서, 상기 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제는 상기 접착제 매트릭스의 0.05중량% 이상인, 국소 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 접착제 매트릭스는 PIB 중합체를 포함하는, 국소 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 접착제 매트릭스는 아크릴레이트 중합체를 포함하는, 국소 조성물.
제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접착제 매트릭스는 침투 증진제(permeation enhancer)를 포함하는, 국소 조성물.
제8항에 있어서, 상기 침투 증진제는 라우릴 락테이트(LL), 글라이세롤 모노올레에이트(GMO) 및 다이메틸설폭사이드(DMSO), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된, 국소 조성물.
제1항에 있어서, 상기 국소 조성물은 액체인, 국소 조성물.
제10항에 있어서, 상기 액체는 겔 또는 크림인, 국소 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제는 2-아미노-1,3-프로판다이올 화합물인, 국소 조성물.
제12항에 있어서, 상기 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제는 핀골리모드(fingolimod) 유리 염기 또는 이의 염인, 국소 조성물.
제13항에 있어서, 상기 핀골리모드염은 핀골리모드 HCl, 핀골리모드 HBr, 핀골리모드 말레에이트, 핀골리모드 퓨마레이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된, 국소 조성물.
대상체에게 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제를 전달하는 방법으로서,
(a) 상기 대상체의 피부에 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 국소 조성물을 도포하는 단계; 및
(b) 상기 대상체에게 상기 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제를 전달하기에 충분한 시간의 기간 동안 상기 대상체의 피부에 도포된 상기 국소 조성물을 유지시키는 단계를 포함하는, 대상체에게 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 활성제를 전달하는 방법.