CN102196820A - 用于治疗脑型疟的s1p受体激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗、处置和/或预防脑型疟的方法和组合物。

Description

用于治疗脑型疟的S1P受体激动剂
本申请要求2008年10月31日提交的美国临时申请61/109,991和2009年7月30日提交的美国临时申请61/229,970的优先权，所述申请的全部内容被并入本文作为参考。
技术领域
本申请涉及治疗、处置和/或预防脑型疟的方法，以及可用于此的组合物。
背景技术
脑型疟
每年有超过两百万人死于疟疾，其中的大多数是非洲的儿童。Golenser，J.等人，Int.J.Parasitology 36：583-593，583(2006)。所述疾病的根除“已经受到对现有抗疟药耐受的疟原虫(特别是恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)，其是最大量的和最危险的致病物种)的演变的阻碍。出处同前。
恶性疟原虫感染的最严重的并发症之一是脑型疟(CM)，其占恶性疟原虫疟疾病例的大约7％。CM表现为昏迷(Blantyre昏迷等级≤2或Glasgow昏迷等级≤8)，在血液涂片上有恶性疟原虫，且没有其它已知的昏迷原因。John，C.C.等人，Pediatrics 122：e92-e99(2008)。估计CM在非洲亚撒哈拉沙漠每年感染785,000名儿童，平均死亡率为18.6％。Golenser，第586页；John，第e93页。最近的研究发现，从CM幸免的每四个儿童中有一个儿童遭受长期的认知损伤。John，出处同前。
尽管CM的发病机理尚不明确，但是简化的解释是粘附“于内皮细胞以及被脑毛细管内寄生的红细胞和免疫细胞所螯合引起炎性过程以及其它神经毒性分子的释放”。Golenser，第584页。使用抗疟药有可能治疗一些CM病例。出处同前，第586页。但是，存在“不可逆阶段，患者在此阶段后死亡，尽管实施了大规模的抗寄生治疗”。出处同前。因此，已经提出了许多辅助性治疗，其中有一些是有前途的，但是许多这些治疗是没有前途的。参见，出处同前，第586-591页。
S1P途径
鞘氨醇-1-磷酸酯(Sphingosine-1-phosphate，S1P)是对于多器官系统具有有力影响的生物活性分子。Saba，J.D.和Hla，T.Circ.Res.94：724-734(2004)。该化合物以低亲合力结合于五种相关的G蛋白偶联受体，S1P1-5，以前分别被称为内皮分化基因(EDG)受体-1、-5、-3、-6和-8。Brinkmann，V.，Pharmacol.&Therapeutics 115：84-105，85(2007)。受体亚型S1P1、S1P2、和S1P3在心血管系统中广泛表达。出处同前，第85-86页。S1P1是淋巴细胞上的显性受体，并且调节淋巴细胞从次级淋巴器官的溢出。出处同前。
已经报道并提出了许多的S1P受体激动剂在包括宿主抗移植物疾病、类风湿性关节炎和多发性硬化(MS)在内的疾病中作为潜在的治疗剂。尤其是，S1P1激动剂FTY720(芬戈莫德)已经得到深入研究，且目前处于用于治疗MS的临床试验阶段。出处同前，第95-100页。
似乎也可能通过影响S1P途径的其它部分来治疗某些疾病。例如，酶S1P裂解酶(其催化S1P裂解为磷酸乙醇胺和长链醛)的抑制剂，在类风湿性关节炎模型中是有效的，且目前处于临床试验阶段。Oravecz，T.等人，“Sphingosine-1- Phosphate Lyase is a Potential Therapeutic Target in Autoimmune Diseases Including Rheumatoid Arthr
发明内容
本发明包括治疗、处置和/或预防脑型疟的方法，该方法包括对有此需要的患者给予治疗或预防有效量的S1P受体拮抗剂。在一些方法中，将S1P受体拮抗剂辅助性地与一种或多种附加活性剂给药。
本发明还包括可用于治疗、处置和/或预防CM的药物组合物。
附图说明
可以通过参考附图来理解本发明的某些方面：
图1示出了在以下实施例中所述的脑型疟模型中，与媒介物对照相比，FTY720对小鼠存活的影响；和
图2示出了在给药之后六小时测量的FTY720的局部给药和经皮给药对小鼠的白细胞计数、嗜中性粒细胞计数和淋巴细胞计数的影响。相对于媒介物对照的P值(学生t检验)在每个柱状图上方示出。
发明详述
本发明涉及S1P受体激动剂用于治疗、处置和/或预防脑型疟(CM)的用途。本发明部分地基于申请人关于可以通过调节S1P途径来治疗CM的发现。例如，申请人已发现，使S1P受体激动和使S1P裂解酶抑制都可以在牢固建立起的CM鼠科动物模型中提供针对CM的保护。参见例如，2008年10月31日提交的美国临时申请61/109,991，2009年7月30日提交的美国临时申请61/229,970，和2009年10月31日提交的美国临时申请61/109,982。
定义
除非另有说明，术语“处置”包括在已经罹患该疾病或病症的患者中预防所述疾病或病症的复发，和/或延长罹患该疾病或病症的患者保持症状缓解的时间。该术语包括调节该疾病或病症的阈值、进展和/或持续时间，或者改变患者对该疾病或病症作出反应的方式。
除非另有说明，术语“预防”是指在患者开始罹患所述疾病或病症之前发生的作用，其抑制或降低该疾病或病症的严重程度。换句话说，该术语包括防病。
除非另有说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或病况或与该疾病或病况有关的一种或多种症状、或预防其复发的量。化合物的预防有效量是指治疗剂在单独使用或与其它药剂联合使用时在预防疾病方面提供预防性利益的量。术语“预防有效量”可以包括改善总体防病或增强另一种预防剂的防病功效的量。
除非另有说明，化合物的“治疗有效量”是在疾病或病况的治疗或处置方面足以提供治疗性利益、或延迟与该疾病或病况有关的一种或多种症状或使之最小化的量。化合物的治疗有效量是指治疗剂在单独使用或与其它疗法联合使用时在疾病或病况的治疗或处置方面提供治疗性利益的量。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、减少或避免疾病或病况的症状或病因、或者增强另一种治疗剂的治疗效能的量。
除非另有说明，术语“治疗”是指在患者罹患所述疾病或病症的同时发生的作用，其降低该疾病或病症的严重程度或延迟或延缓该疾病或病症的进展。
除非另有说明，术语“包括”意思是“包括但不限于”。类似地，术语“诸如”意思是“诸如但不限于”。
除非另有说明，否则在从其它被引述的专利或专利申请获得的化学种类的描述中所用的术语以它们在其它被引述的专利或专利申请的相同方式进行解释。
需要指出的是，形成更大化合物的一部分的化学部分在本文中可以用其作为单个分子的名称或通常用于其游离基的名称来描述。例如，术语“吡啶”和“吡啶基”在用于描述连接于其它化学部分的基团时具有相同的含义。因此，两个短语“XOH，其中X为吡啶基”和“XOH，其中X为吡啶”具有相同的含义，并且包括化合物吡啶-2-醇、吡啶-3-醇和吡啶-4-醇。
需要指出的是，如果结构的或结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线表示，则该结构或该结构部分被解释为包括其所有的立体异构体。此外，图中表示的具有不饱和化合价的任何原子都被假定为连接于足够的氢原子，以满足其化合价。另外，用与一个虚线平行的一个实线表示的化学键包括单键和双键(例如，芳香族的)，前提是如果化合价允许的话。
S1P受体激动剂
本发明涵盖了包括S1P受体激动剂的组合物，使用S1P受体激动剂的方法。S1P受体激动剂是激动一种或多种鞘氨醇-1-磷酸酯受体的化合物。优选的化合物是S1P1受体的激动剂。
具体的S1P受体激动剂包括在Fujita等人的美国专利5,604,229中公开的化合物。这些激动剂包括下式的化合物及其可药用盐：
Figure BPA00001350881100051
其中Re是苯基烷基，其中烷基部分是具有6-20个碳原子的直链或支链；可以被任选地被卤素取代的直链或支链的C6-C20烷基、任选地被卤素取代的直链或支链的C6-C20烷氧基、直链或支链的C6-C20烯基氧基、苯基烷氧基、卤代苯基烷氧基、苯基烷氧基烷基、苯氧基烷氧基或苯氧基烷基取代的苯基烷基；环烷基烷基，其中烷基部分是具有6-20个碳原子的直链或支链；被具有6-20个碳原子的直链或支链烷基取代的环烷基烷基；杂芳基烷基，其中烷基部分是具有6-20个碳原子的直链或支链；被具有6-20个碳原子的直链或支链烷基取代的杂芳基烷基；杂环烷基，其中烷基部分是具有6-20个碳原子的直链或支链，或者被具有6-20个碳原子的直链或支链烷基取代的杂环烷基；其中烷基部分在碳链中可以具有价键或杂原子，选自双键、三键、氧、硫、亚硫酰基、磺酰基、-N(R6)-(其中R6是氢、烷基、芳烷基、酰基或烷氧基羰基)和羰基，并且可以具有烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳烷基氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰基氧基、烷基氨基甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基作为取代基。参见，美国专利5,604,229，第279栏第44行-第280栏第13行。
它们还包括下式的化合物及其可药用盐：
Figure BPA00001350881100061
其中Rf是苯基烷基，其中烷基部分是具有6-20个碳原子的直链或支链，其可以在碳链中具有一个或两个氧原子；可以被任选地被卤素取代的直链或支链的C6-C20烷基、任选地被卤素取代的直链或支链的C6-C20烷氧基、直链或支链的C6-C20烯基氧基、苯基烷氧基、卤代苯基烷氧基、苯基烷氧基烷基、苯氧基烷氧基或苯氧基烷基取代的苯基烷基；环烷基烷基，其中烷基部分是具有6-20个碳原子的直链或支链，其可以在碳链中具有一个或两个氧原子；被具有6-20个碳原子的直链或支链烷基取代的环烷基烷基；杂芳基烷基，其中烷基部分是具有6-20个碳原子的直链或支链，其可以在碳链中具有一个或两个氧原子；被具有6-20个碳原子的直链或支链烷基取代的杂芳基烷基；杂环烷基，其中烷基部分是具有6-20个碳原子的直链或支链，其可以在碳链中具有一个或两个氧原子，或者被具有6-20个碳原子的直链或支链烷基取代的杂环烷基；其中烷基部分可以在碳链中具有选自烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳烷基氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰基氧基、烷基氨基甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基和羧基的取代基。参见美国专利5,604,229，第280栏第13-52行。
它们还包括下式的化合物及其可药用盐：
Figure BPA00001350881100071
其中Rp是被C6-C18烷基取代的苯基，环烷基，杂芳基或杂环。参见美国专利5,604,229，第285栏第5-15行。
它们还包括下式的化合物及其可药用盐：
其中R1是任选地被取代的直链或支链的碳链，其可以在链中具有选自以下的价键、杂原子或基团：双键、三键、氧、硫、亚硫酰基、磺酰基、-N(R6)-(其中R6是氢、烷基、芳烷基、酰基或烷氧基羰基)、和羰基、任选地被取代的亚芳基、任选地被取代的亚环烷基、任选地被取代的亚杂芳基及其脂环，并且其可以在其链末端(ω-位)被双键、三键、任选地被取代的芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂芳基或其脂环、任选地被取代的芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂芳基或其脂环取代；且R2a、R3a、R4a和R5a是相同或不同的且各自是氢、烷基、酰基或烷氧基羰基；其中任选地被取代的直链或支链的碳链可以具有选自以下的取代基：烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳烷基氧基、亚烷基二氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰基氧基、烷基氨基甲酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、卤素、氨基、羟基亚氨基、羟基、羧基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基氧基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂芳基及其脂环；并且前述的任选地被取代的亚芳基、任选地被取代的亚环烷基、任选地被取代的亚杂芳基、其脂环、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基氧基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂芳基及其脂环可以具有选自以下的取代基：烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳烷基氧基、亚烷基二氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰基氧基、烷基氨基甲酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、卤素、氨基、羟基和羧基。参见美国专利5,604,229，第285栏第33行-第286栏第11行。
它们还包括下式的化合物及其可药用盐：
Figure BPA00001350881100081
其中Rt是任选地被取代的直链或支链的碳链，其可以在链中具有选自以下的价键、杂原子或基团：双键、三键、氧、硫、亚硫酰基、磺酰基、-N(R6)-(其中R6是氢、烷基、芳烷基、酰基或烷氧基羰基)、羰基、任选地被取代的亚芳基、任选地被取代的亚环烷基、任选地被取代的亚杂芳基及其脂环、任选地被取代的芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂芳基或其脂环；和R2a、R3a、R4a和R5a是相同或不同的且各自是氢、烷基、酰基或烷氧基羰基；其中所述任选地被取代的直链或支链的碳链可以具有选自以下的取代基：烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳烷基氧基、亚烷基二氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰基氧基、烷基氨基甲酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、卤素、氨基、羟基、羧基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基氧基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂芳基及其脂环；并且前述的任选地被取代的亚芳基、任选地被取代的亚环烷基、任选地被取代的亚杂芳基、其脂环、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基氧基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂芳基及其脂环可以具有选自以下的取代基：烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳烷基氧基、亚烷基二氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰基氧基、烷基氨基甲酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、卤素、氨基、羟基和羧基。参见美国专利5,604,229，第287栏第1-47行。
它们还包括下式的化合物及其可药用盐：
其中Rv是任选地被取代的芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂芳基或其脂环；R2a、R3a、R4a和R5a是相同或不同的且各自是氢、烷基、酰基或烷氧基羰基；X是氧、硫、亚硫酰基、磺酰基、-N(R6)-(其中R6是氢、烷基、芳烷基、酰基或烷氧基羰基)；且α和β是0或1-20的整数，条件是α+β＝5-20，其中所述任选地被取代的芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂芳基及其脂环可以具有选自以下的取代基：烷基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳烷基氧基、亚烷基二氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰基氧基、烷基氨基甲酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、卤素、氨基、羟基和羧基。参见美国专利5,604,229，第288栏第1-28行。
S1P受体激动剂包括在Fujita等人的美国专利5,719,176中公开的化合物。这些激动剂包括下式的化合物及其可药用盐：
其中Ra是具有12-22个碳原子的直链或支链烷基，其可以在链中具有选自以下的价键或杂原子：双键、三键、氧、硫、亚硫酰基、磺酰基、-N(R6)-(其中R6是氢、烷基、芳烷基、酰基或烷氧基羰基)、和羰基，并且其可以具有烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳烷基氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰基氧基、烷基氨基甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基亚氨基、羟基或羧基作为取代基，且R2b、R3b、R4b和R5b是相同或不同的且各自是氢、烷基或酰基。参见美国专利5,719,176，第274栏第48行-第275栏第3行。
S1P受体激动剂包括在Fujita等人的美国专利5,948,820中公开的化合物。这些激动剂包括下式的化合物及其可药用盐：
Figure BPA00001350881100101
其中W是氢；具有1-6个碳原子的直链或支链烷基；具有2-6个碳原子的直链或支链烯基；具有2-6个碳原子的直链或支链炔基；或被1到3个选自以下的取代基取代的直链或支链C1-C6烷基：卤素、环烷基和可以被羟基取代的苯基；X是具有碳原子数p的直链烷基或具有碳原子数(p-1)的直链烷氧基，其中所述具有碳原子数p的直链烷基和具有碳原子数(p-1)的直链烷氧基可以具有1-3个选自以下的取代基：烷基、羟基、烷氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氧代、卤代烷基、卤素和可以具有1-3个选自烷基、羟基、烷氧基、酰基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、卤代烷基和卤素的取代基的苯基；Y是氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、卤代烷基或卤素；Z是具有碳原子数q的直链的亚烷基；p和q是相同或不同的且各自是1-20的整数，条件是6≤p+q≤23；m是1、2或3；n为2或3；R1和R2是相同或不同的且各自是氢、烷基或酰基；R3是氢或酰基。参见美国专利5,948,820，第164栏第14-56行。
S1P受体激动剂包括在Kunitomo等人的美国专利6,214,873中公开的化合物。这些激动剂包括下式的化合物及其可药用盐：
其中R1、R2、R3和R4是相同或不同的且各自是氢或酰基。参见美国专利6,214,873，第54栏第50-63行。
S1P受体激动剂包括在Mandala等人的美国专利6,437,165中公开的化合物。这些激动剂包括下式的化合物及其可药用盐：
Figure BPA00001350881100111
其中X是O、S、NR1或任选地被1-4个卤代基团取代的(CH2)1-2；R1是H、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；R1a是H、OH、C1-4烷基或OC1-4烷基，所述烷基和烷基部分任选地被1-3个卤代基团取代；R1b表示H、OH、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；R2是H、C1-4烷基或卤代C1-4烷基，且R3是H、OH、卤代、OC1-4烷基或O-卤代C1-4烷基。参见美国专利6,437,165，第25栏第42-63行。
S1P受体激动剂包括在Nishi等人的美国专利6,723,745中公开的化合物。这些激动剂包括下式的化合物：
Figure BPA00001350881100112
其中R1和R2是相同或不同的且各自代表氢原子或氨基保护基；R3表示氢原子或羟基保护基；R4表示低级烷基；n表示1-6的整数；X表示亚乙基基团、亚乙烯基基团、亚乙炔基基团、式-D-CH2-的基团(其中D表示羰基基团、式-CH(OH)-的基团、氧原子、硫原子或氮原子)、芳基基团、或被选自取代基组a的1-3个取代基取代的芳基基团；Y表示单键、C1-C10亚烷基基团、被选自取代基组a和b的1-3个取代基取代的C1-C10亚烷基基团、在所述碳链中或在所述碳链的末端具有氧原子或硫原子的C1-C10亚烷基基团、或被选自取代基组a和b的1-3个取代基取代且在所述碳链中或在所述碳链的末端具有氧原子或硫原子的C1-C10亚烷基基团；R5表示氢原子、环烷基基团、芳基基团、杂环基团、被选自取代基组a和b的1-3个取代基取代的环烷基基团、被选自取代基组a和b的1-3个取代基取代的芳基基团、或被选自取代基组a和b的1-3个取代基取代的杂环基团；R6和R7是相同或不同的且各自表示氢原子或选自取代基组a的基团；条件是当R5是氢原子时，Y不是单键或直链的C1-C10亚烷基基团；取代基组a由以下基团组成：卤素原子、低级烷基、卤代的低级烷基基团、低级烷氧基基团、低级烷硫基基团、羧基基团、低级烷氧基羰基基团、羟基基团、低级脂肪族酰基基团、氨基基团、单低级烷基氨基基团、二低级烷基氨基基团、低级脂肪族酰基氨基基团、氰基基团、和硝基基团；取代基组b由以下基团组成：环烷基基团、芳基基团、杂环基团、被选自取代基组a的1-3个取代基取代的环烷基基团、被选自取代基组a的1-3个取代基取代的芳基基团、和被选自取代基组a的1-3个取代基取代的杂环基团。参见美国专利6,723,745，第222栏第41行-第223栏第34行。
S1P受体激动剂包括在Kohno等人的美国专利6,963,012中公开的化合物。这些激动剂包括下式的化合物：
其中R1是卤素、三卤代甲基、羟基、具有1-7个碳原子的低级烷基、苯基、芳烷基、具有1-4个碳原子的低级烷氧基、三氟甲基氧基、被取代的或未被取代的苯氧基、环己基甲基氧基、被取代的或未被取代的芳烷基氧基、吡啶基甲基氧基、肉桂基氧基、萘基甲基氧基、苯氧基甲基、羟基甲基、羟基乙基、具有1-4个碳原子的低级烷硫基、具有1-4个碳原子的低级烷基亚硫酰基、具有1-4个碳原子的低级烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基；R2是氢、卤素、三卤代甲基、具有1-4个碳原子的低级烷氧基、具有1-7个碳原子的低级烷基、苯乙基或苄基氧基；R3是氢、卤素、三氟甲基、具有1-4个碳原子的低级烷氧基、羟基、苄基氧基、具有1-7个碳原子的低级烷基、苯基、具有1-4个碳原子的低级烷氧基甲基、或具有1-4个碳原子的低级烷硫基；和X是-(CH2)n-(n是1-4的整数)、-OCH2CH2-或-CH＝CHCH2-。参见美国专利6,963,012，第60栏第36-65行。
S1P受体激动剂包括在Saha等人的美国专利7,241,812中公开的化合物。这些激动剂包括下式的化合物及其可药用盐：
其中L是烷氧基、共价键、被取代的或未被取代的烷基、烷基羰基、硫醚、烷基磺酰基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷基氧基羰基、烷基羰基氧基、或被取代的或未被取代的杂芳基；Z和A各自独立地是被取代的或未被取代的芳基，其中Z和A可以通过共价键、被取代的或未被取代的烷基、NH、烷基氧基、O、硫醚、S、氨基羰基、羰基氨基、羰基氧基或氧基羰基连接；R1、R2、R5和R12各自独立地选自氢、卤素、氰基、被取代的或未被取代的芳基、直链或支链的被取代的或未被取代的C1-C6-烷基、直链或支链的被取代的或未被取代的C1-C6-烷氧基、直链或支链的卤代-C1-C6-烷基、直链或支链的卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-SO2或N(R)R′，其中R和R′各自独立地是氢、直链或支链的被取代的或未被取代的C1-C6-烷基、直链或支链的被取代的或未被取代的C1-C6-烷氧基、直链或支链的卤代-C1-C6-烷基、直链或支链的卤代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-SO2；Q是-NH(CO)-；R6是-OPO3R10R11，其中R10和R11各自独立地是H、直链或支链的被取代的或未被取代的C1-C6-烷基、被取代的或未被取代的芳基基团或选自下列的前体药物：
Figure BPA00001350881100141
R7是H、被取代的或未被取代的C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、芳基、或与R8合起来形成C2-C5-亚烷基或C2-C5-亚烯基基团；R8是H或被取代的或未被取代的C1-C6-烷基；并且m和n各自独立地是0-3的整数。参见美国专利7,241,812，第169栏第2行-第170栏第37行。
S1P受体激动剂包括在Albert等人的美国专利7,326,801中公开的化合物。这些激动剂包括下式的化合物及其可药用盐：
Figure BPA00001350881100142
其中m是1、2或3；X是O；R1是H；任选地被OH、酰基、卤素、环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；或任选地被OH取代的苯基；R2是
Figure BPA00001350881100143
其中R5是H或任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基，且R6是H或任选地被卤素取代的C1-4烷基；R3和R4各自独立地是H、
任选地被卤素取代的C1-4烷基、或酰基，且R是下式的残基
Figure BPA00001350881100151
其中R7是H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且R8是(a)被环烷基或苯基取代的C1-20烷酰基或C1-14烷氧基，其中所述环烷基或苯基环任选地被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代，(b)苯基C1-14烷基，其中所述C1-14烷基任选地被卤素或OH取代，(c)环烷基C1-14烷氧基或苯基C1-14烷氧基，其中所述环烷基或苯基环任选地被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代，或(d)苯基C1-4烷氧基C1-4烷基、苯氧基C1-14烷氧基或苯氧基C1-4烷基。参见美国专利7,326,801，第25栏第12行-第26栏第22行。
S1P受体激动剂包括在Bugianesi等人的美国专利申请公开2005/0033055中公开的化合物。这些激动剂包括下式的化合物及其可药用盐：
Figure BPA00001350881100152
其中Ar是苯基或萘基；m＝0或1；n＝0或1；A选自：-CO2H、-PO3H2、-PO2H、-SO3H、-PO(C1-3烷基)OH和1H-四唑-5-基；R1和R2各自独立地选自：氢、卤代、羟基、-CO2H和任选地被从1个到最大可取代位置数的卤代取代的C1-4烷基；R3选自：氢和任选地被从1个到最大可取代位置数的以下取代基取代的C1-4烷基：卤代和羟基；每个R4独立地选自：卤代、C1-4烷基和C1-3烷氧基，所述C1-4烷基和C1-3烷氧基任选地被从1个到最大可取代位置数的卤代取代，C选自：(1)C1-8烷基、C1-8烷氧基、-(C＝O)-C1-6烷基或-CHOH-C1-6烷基，所述C1-8烷基、C1-8烷氧基、-(C＝O)-C1-6烷基和-CHOH-C1-6烷基任选地被苯基取代，和(2)苯基或HET，各自任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、苯基、C1-4烷基和C1-4烷氧基，所述C1-4烷基和C1-4烷氧基基团任选地被从1个到最大可取代位置数的独立地选自卤代和羟基的取代基取代，且所述苯基任选地被1-5个独立地选自以下的基团取代：卤代和任选地被1-3个卤代基团取代的C1-4烷基，或者C不存在；当C不存在时，则B选自：苯基、C5-16烷基、C5-16烯基、C5-16炔基、-CHOH-C4-15烷基、-CHOH-C4-15烯基、-CHOH-C4-15炔基、C4-15烷氧基、-OC4-15烯基、-OC4-15炔基、C4-15烷硫基、-SC4-15烯基、-SC4-15炔基、-CH2C3-14烷氧基、-CH2OC3-14烯基、-CH2OC3-14炔基、-(C＝O)C4-15烷基、-(C＝O)C4-15烯基、-(C＝O)-C4-15炔基、-(C＝O)OC3-14烷基、-(C＝O)OC3-14烯基、-(C＝O)N(R6)(R7)C3-14烷基、-(C＝O)N(R6)(R7)C3-14烯基、-(C＝O)N(R6)(R7)C3-14炔基、-N(R6)(R7)(C＝O)C3-14烷基、-N(R6)(R7)(C＝O)C3-14烯基和-N(R6)(R7)(C＝O)C3-14炔基，当C是苯基或HET时，则B选自：C1-6烷基、C1-5烷氧基、-(C＝O)C1-5烷基、-(C＝O)OC1-4烷基、-(C＝O)N(R6)(R7)C1-4烷基、苯基和HET，且当C是C1-8烷基、C1-8烷氧基、-(C＝O)C1-6烷基或-CHOHC1-6烷基时，则B是苯基；且R6和R7独立地选自氢、C1-9烷基和-(CH2)p-苯基，其中p是1-5且苯基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基和C1-3烷氧基，各自任选地被1-3个卤代基团取代。参见美国专利申请公开2005/0033055，第47-48页。在这种情况中，术语HET是指选自以下的部分：
出处同前，在第0041段。
S1P受体激动剂包括在Lynch等人的国际专利申请WO/2006/088944中公开的化合物。这些激动剂包括下式的化合物及其可药用盐：
Figure BPA00001350881100171
其中R4和R7独立地是CH或CH2；R5是C、CH或N；R6是CH、CH2、O、S或NR3，其中R3是氢或(C1-C10)烷基基团；X选自羟基、磷酸酯、膦酸酯、α-取代的膦酸酯；R1选自氢、卤代、三氟甲基、(C1-C10)烷基、被卤代取代的(C1-C10)烷基、羟基、(C1-C10)烷氧基或氰基；且R2选自(C1-C20)烷基、环烷基取代的烷基、(C1-C20)烯基、(C1-C20)炔基、芳基、烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基；其中R2基团中的一个或多个碳原子可以独立地被非过氧化物的氧、硫或NR8所代替；其中R8是氢或(C1-C10)烷基基团；其中R2中的所述烷基、烯基和炔基基团任选地被氧代取代，n是0、1、2或3；并且虚线的圆圈表示1、2或3个任选的双键。参见，WO 2006/088944，第45页。
S1P受体激动剂包括在Bolli等人的国际专利申请WO/2008/029371中公开的化合物。这些激动剂包括下式的化合物及其盐：
Figure BPA00001350881100172
其中A表示*-CONHCH2-、*-CO-CH＝CH-、*-COCH2CH2-、
Figure BPA00001350881100173
其中星号指示连接于式(I)的吡啶基团的价键；R1表示C1-4-烷基或氯；R2表示C1-5-烷基、C1-4-烷氧基或C3-6-环烷基；R3表示氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或卤素；R4表示氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基；R5表示2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)n-CH(OH)CH2NHSO2R53、-CH2(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、1-(3-羧基-氮杂环丁基)-2-乙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-氮杂环丁基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羟基、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、2-[((氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、3-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-甲酸C1-5-烷基酯)-1-[-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；R51表示氢、C1-3-烷基、2-羟基乙基、2-羟基-1-羟基甲基-乙基、2，3-二羟基丙基、羧基甲基、1-(C1-5-烷基羧基)甲基、2-羧基乙基或2-(C1-5-烷基羧基)乙基；R52表示氢、甲基或乙基；R53表示C1-3-烷基、甲基氨基、乙基氨基或二甲基氨基；R54表示羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、氨基乙基、2-甲基氨基-乙基或2-二甲基氨基-乙基；k表示整数1、2或3；m表示整数1或2；n表示0、1或2；和R6表示氢、C1-4-烷基或卤素。参见WO 2008/029371，第117-118页。
S1P受体激动剂还包括在Bolli等人的国际专利申请WO 2008/035239、Saha等人的美国专利申请公开2008/0064662、和Deng等人的美国专利申请公开2008/0070866中公开的化合物。
具体的S1P受体激动剂包括S1P本身、SEW2871、JTE-013、VPC23019、R-3477(Actelion)、KRP-203(Kyorin Pharmaceutical Co.)、sonepcizumab(Lpath)、BAF-312(Novartis)、ONO-4641(Ono Pharmaceutical Co.)、ES-285(PharmaMar SA)、2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇(FTY720；fingolimod)、phospho-FTY720、及其可药用盐。
附加活性剂
本发明的一些实施方案使用除S1P受体激动剂之外的一种或多种活性剂。这种附加活性剂的实例包括抗疟药(例如，奎宁、奎尼丁、和青蒿素衍生物诸如蒿甲醚和青蒿琥酯)、渗透性利尿药(例如，甘露醇和尿素)、抗惊厥药(例如，地西泮、苯妥英、苯巴比妥(phenobarbital)和苯巴比妥(phenobarbitone))、解热药(例如，对乙酰氨基酚)、抗氧化剂和抗炎药(例如，非甾体抗炎药、甾族化合物、环孢素、沙利度胺、来那度胺、抗TNF抗体(例如，英利昔单抗、依那西普)和己酮可可碱。其它包括硫酸可得然胶(curdlan sulfate)、姜黄素和LMP-420。
使用方法
本发明包括治疗、处置、和治疗CM的方法，该方法包括对患者给予治疗或预防有效量的S1P受体激动剂。药物的量、剂量给药方案和给药途径可以取决于药物和患者的不同而异，并且可以容易地由本领域技术人员确定。因为在一些CM患者中，药物的口服给药可能是困难的，优选的给药途径包括静脉内和肌肉内。
在本发明的一些实施方案中，将S1P受体激动剂辅助性地与一种或多种附加活性剂给药。所述两种或更多种药物的给药可以是同时发生的(例如，在同一剂型中，或在大致同时对患者给药的分开的剂型中)，但并不必需是这样。
治疗和处置CM的方法适合于表现出一种或多种CM症状的患者，包括昏迷(Blantyre昏迷等级≤2或Glasgow昏迷等级≤8)、血液涂片上有恶性疟原虫、和没有其它已知的昏迷原因。预防CM的方法适合于处于CM危险下的患者，例如，在血液涂片上有恶性疟原虫并且任选表现出一种或多种额外的疟疾症状(包括重症疟疾的那些症状，例如，重度疟性贫血、呼吸困难、休克、自发出血、低血糖、反复癫痫发作、血红蛋白尿、低血糖、虚脱、意识受损、黄疸、过度寄生物血症)的患者。患者包括成人和儿童(例如5-12岁)。
药物制剂
药物组合物包括适于经口、经粘膜(例如，经鼻，舌下，阴道，经颊或直肠)，非肠道(例如，皮下，静脉内，快速浓注，肌肉内或动脉内)或经皮给药至患者的单一单位剂量形式。剂量形式的例子包括但不限于：片剂；锭剂；胶囊，诸如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；菱形剂；糖锭；分散剂；栓剂；膏剂；泥敷剂(泥罨剂)；糊剂；粉剂；敷料；霜剂；膏药；溶液剂；贴剂；气雾剂(例如，经鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于经口或粘膜给药至患者的液体剂量形式，包括混悬剂(例如，水性或非水性的液体混悬剂，水包油型乳液，或油包水型液体乳液)，溶液剂和酏剂；适于非肠道给药至患者的液体剂型；和无菌固体(例如，晶体或无定形固体)，其可被复溶以提供适于非肠道给药至患者的液体剂量形式。
剂量形式的组成和类型一般地随着其应用的不同而异。例如，在疾病的快速治疗中所用的剂量形式与在相同疾病的长期治疗中使用的剂量形式相比，前者可包含更大量的一种或多种活性成分。类似地，非肠道剂量形式与用于治疗相同疾病的口服剂量形式相比，前者可包含更少量的一种或多种活性成分。由本发明所涵盖的特定的剂量形式彼此之间存在差异的这些方式及其它方式对于本领域技术人员而言是显而易见的，例如，参见，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
口服剂量形式
本发明的适于口服给药的药物组合物可作为离散的剂量形式存在，诸如但不限于片剂(例如，咀嚼片)，锭剂，胶囊和液体(例如，加香糖浆剂)。这种剂量形式含有预定量的活性成分，并且可通过本领域技术人员公知的制药方法来制备。一般地，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂量形式通过将活性成分与符合常规药物配合技术的至少一种赋形剂密切混合来制备。根据给药所需的制剂形式而异，赋形剂可采取多种形式。液体口服剂量形式优选用于大多数遭受CM的患者。
非肠道剂量形式
非肠道可通过各种途径，包括皮下、静脉内(包括快速浓注)、肌肉内和动脉内途径，被给予到患者。因为非肠道剂量形式的给药通常绕开患者对污染物的天然防御，因此，非肠道剂量形式特别是无菌的或者能够在对患者给药前经过灭菌。非肠道剂量形式的例子包括准备用于注射的溶液，准备被溶解或悬浮在药学可接受的注射用媒介物中的干燥产品，准备用于注射的混悬剂，以及乳液。
可用于提供本发明的非肠道剂量形式的合适的媒介物是本领域技术人员公知的。实施例包括：注射用水USP；含水媒介物诸如氯化钠注射液，林格注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化钠注射液，和乳酸化林格注射液；与水可混溶的媒介物诸如乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和无水媒介物诸如玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄基酯。
经皮、局部和粘膜剂量形式
经皮、局部和粘膜剂量形式包括但不限于眼用溶液、喷雾剂、气雾剂、霜剂、洗剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或本领域技术人员已知的其它形式。例如，参见，Remington’s Pharmaceutical Sciences，16th和18thed.，Mack Publishing，Easton PA：(1980&1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，4th ed.，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。经皮剂量形式包括“储库型”或“基质型”贴剂，其可被施用于皮肤上并佩戴一定的时段从而允许所需量的活性成分的渗透。
可用于提供经皮、局部和粘膜剂量形式的合适的赋形剂(例如，载体和稀释剂)和其它的材料是制药领域技术人员公知的，并且根据所给出的药物组合物或剂量形式要施用的特定组织的不同而异。
根据待治疗的特定组织，可在使用本发明的活性成分进行治疗之前、同时或之后，使用额外的组分。例如，可使用渗透增强剂来帮助递送活性成分到组织。
药物组合物或剂量形式的pH，或药物组合物或剂量形式被施用的组织的pH，还可经过调节，以改善一种或多种活性成分的递送。类似地，溶剂载体的极性、其离子强度或张力可经过调节以改善递送。化合物诸如硬脂酸酯还可被加入到药物组合物或剂量形式中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲油性，从而改善递送。在这点上，硬脂酸酯可充当制剂的脂质介质，充当乳化剂或表面活性剂，或充当递送增强剂或渗透增强剂。活性成分的不同的盐、水合物或溶剂合物可用于进一步调节所得的组合物的性质。
实施例
本发明的各方面可用从以下实施例来理解，所述实施例不用于限制本发明的范围。
测量S1P受体结合亲合力
S1P受体激动剂对单独的人S1P受体的结合亲合力可以使用公知的试验来测定。例如，可以使用人S1P受体S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5，通过量化结合于从稳定地表达适当的人S1P受体的被转染CHO或RH7777细胞制备的膜蛋白的化合物诱导GTP[γ-35S]来试验化合物。适合的试验技术是SPA(基于闪烁亲近的试验)。简而言之，将用DMSO溶解的化合物连续稀释并在50mM Hepes、100mM NaCl、10mM MgCl2、10μM GDP、0.1％脱脂的BSA和0.2nM GTP[γ-35S]1200Ci/mmol)的存在下加入到用SPA-珠(Amersham-Pharmacia)固定的S1P受体表达膜蛋白(10-20μg/孔)。在96孔微量滴定板中在室温保温120分钟之后，通过离心步骤分离未结合的GTP[γ-35S]。用TOPcount读板器(Packard)量化由膜结合型GTP[γ-35S]引起的SPA珠的荧光。使用标准曲线拟合软件计算EC50值。
S1P受体的内化和脱敏化可以使用例如用myc-标记的人S1P受体转染的CHO细胞来测定。使用荧光标记的抗myc抗体通过FACS分析测定由激动剂的刺激引起的受体的内化(Internationalization)。
脑型疟模型
使用被充分表征的和广泛使用的CM动物模型来检验化合物的功效。参见例如，Golenser，出处同前，第585页。在每个实验中，用含1百万寄生虫(P.berghei ANKA)的500μl介质腹膜内感染两组C56B1/6小鼠。第一组是对照组，第二组每天通过强饲法用FTY720(0.3mg/kg/天)处理。
在已经给予至少两个剂量的药物之后，从小鼠取得尾静脉血，并使用针对CD3、CD4、CD8和CD19的抗体采用流细胞计数法评价B细胞和T细胞的水平。每天监控动物的体重和寄生物血症，每天两次监控存活。
如图1所示，如果在疟疾感染前一天给予FTY720，则FTY720提供显著的存活益处(两个独立实验，n＝最小10只/组，Log-秩检验，p＝0.0002)。
经皮贴剂
如下制备包含FTY720的、粘合剂包药物型的经皮贴剂：将FTY720以1份化合物对10份粘合剂的比例(重量比)溶解在粘合剂(Duro-Tak 87-2196，National Starch & Chemical Co.)中。使用Bird涂药器以50到200微米间隙将包含FTY720的粘合剂在剥离衬里(Scotchpak 1022PET Film，3M Corporation)上成层。通过在100℃烘烤15分钟从薄膜除去有机溶剂。然后将经过干燥的粘合剂层压到背衬膜(CoTran9720聚乙烯薄膜，3M Corporation)上。
局部和经皮给药
FTY720的局部和经皮剂量形式被给予至F1杂交小鼠(n＝5只小鼠/组)。在不同的时间点收集小鼠的血液用于CBC和PK分析。
FTY720的局部剂量给药使用200μL的1mg/mL溶液(由70％乙醇、29.9％水和0.1％DMSO组成)进行。
使用如上所述制造的贴剂进行经皮剂量给药。从层压物切取贴剂并施加在小鼠前肩上方的裸露皮肤上。通过调节施加在剥离衬里上的化合物/粘合剂的厚度以及贴剂的个数或尺寸来控制剂量。从施加位置剪掉软毛然后剃光以露出裸露的皮肤。为了改善粘合性，在放置贴剂之前通过用70％乙醇擦拭皮肤并使皮肤风干来对皮肤进行进一步预处理。
如图2所示，FTY720影响小鼠的白细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞的计数，结果是在给药之后六小时测得的。
上述引用的所有的参考文献(例如，专利和专利申请)都被全文并入本文作为参考。

Claims (16)

1.S1P受体激动剂用于制备治疗、处置或预防脑型疟的药物的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述药物适合于对患者局部或经皮给药。
3.权利要求1的用途，其中所述药物适合于对患者静脉内给药。
4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述S1P受体激动剂由下式或其可药用盐表示：
Figure FPA00001350881000011
其中Rp是被C6-C18烷基取代的苯基、环烷基、杂芳基或杂环。
5.权利要求4的用途，其中所述S1P受体激动剂是FTY720。
6.包括S1P受体激动剂和附加活性剂的药物制剂，其中所述附加活性剂是抗疟药、渗透性利尿药(例如，甘露醇、尿素)、抗惊厥药(例如，地西泮、苯妥英、苯巴比妥、苯巴比妥)、解热药(例如，对乙酰氨基酚)、抗氧化剂或抗炎药。
7.权利要求6的药物制剂，其中所述抗疟药是奎宁、奎尼丁、蒿甲醚或青蒿琥酯。
8.权利要求6的药物制剂，其中所述抗炎药是非甾体抗炎药、甾族化合物、环孢素、沙利度胺、来那度胺、抗TNF抗体(例如，英利昔单抗、依那西普)或己酮可可碱。
9.权利要求6的药物制剂，其中所述附加活性剂是硫酸可得然胶、姜黄素或LMP-420。
10.权利要求6的药物制剂，其中所述S1P受体激动剂由下式或其可药用盐表示：
Figure FPA00001350881000021
其中Rp是被C6-C18烷基取代的苯基、环烷基、杂芳基或杂环。
11.权利要求10的药物制剂，其中所述S1P受体激动剂是FTY720。
12.单一单位的药物剂量形式，其包括S1P受体激动剂和抗疟药。
13.权利要求12的剂量形式，其适合于经皮或局部递送。
14.权利要求13的剂量形式，其是贴剂。
15.权利要求12-14中任一项的剂量形式，其中所述S1P受体激动剂由下式或其可药用盐表示：
其中Rp是被C6-C18烷基取代的苯基、环烷基、杂芳基或杂环。
16.权利要求15的单一单位的剂量形式，其中所述S1P受体激动剂是FTY720。
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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