CN108368107B - 作为s1p调节剂的稠合杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为S1P调节剂的杂环化合物，包含这种化合物的药物组合物，及其在治疗、缓解或预防由S1P受体所介导的疾病或病症中的用途。

Description

作为S1P调节剂的稠合杂环化合物
本发明涉及对S1P受体具有亲和性的稠合杂环化合物，包含这种化合物的药物组合物，这种化合物在治疗、缓解或预防其中涉及S1P受体，或其中涉及通过S1P受体调节内源性S1P信号转导系统的疾病和疾病状态中的用途以及这种化合物在制备用于治疗、缓解或预防这种疾病和疾病状态的药物中的用途。
发明背景
1-磷酸神经鞘氨醇(S1P)为鞘脂类分子的一部分。S1P为一种生物活性鞘脂，其介导广泛类型的细胞反应，诸如增殖、自噬、细胞凋亡的阻滞、细胞分化、细胞衰老的阻滞、细胞骨架组织与迁移、黏附与紧密连接组装以及形态发生。此外，S1P是通过BACE1调节以及脂筏形成进行APP处理的调节剂，并且可与ABC转运器相互作用，从而调节细胞的流入与流出。S1P可与质膜定位的G蛋白偶联受体的内皮细胞分化基因家族(EDG受体)的成员结合。截至目前为止，已辨识出该家族中的五个成员为不同细胞类型中的S1P受体，即S1P1 (EDG-1)、S1P2 (EDG-5)、S1P3 (EDG-3)、S1P4 (EDG-6)及S1P5 (EDG-8)。S1P可在许多细胞类型中造成细胞骨架重排，以调节在中枢神经系统(CNS)和在外周器官系统中的免疫细胞运输、血管稳态和细胞通讯。通过与其受体的相互作用介导上述S1P作用。因此，S1P受体为用于治疗例如肿瘤疾病、中枢和外周神经系统疾病、自身免疫性病症及移植的组织排斥的治疗靶标。
已知S1P由血管内皮分泌并以200至900纳摩尔的浓度存在于血液中，并由白蛋白和其他血浆蛋白所结合。这提供了在细胞外液中的稳定储器，和至高亲和性细胞表面受体的有效递送。S1P以低纳摩尔亲和性与五种受体S1P1至S1P5结合。此外，血小板也含有S1P，并可能局部释放以造成例如血管收缩。受体亚型S1P1、S1P2及S1P3在心血管系统中广泛表达，并且代表心血管系统中的主要受体。此外，S1P1也为淋巴细胞上的受体。S1P4受体几乎完全位于造血与淋巴系统中。S1P5主要(虽然并非完全)在中枢神经系统(CNS；脑与脊髓)中表达。具有S1P5表达的其他组织为皮肤与脾脏。此外，S1P5也在NK细胞上表达。早期研究显示，在小鼠中的CNS表达似乎限于少突胶质细胞，而在人及大鼠中的表达则较为多样化。新近的证据显示在所有物种中有较为广泛的分布：S1P5表达显示在星形胶质细胞、内皮细胞、神经胶质细胞、少突胶质细胞和较小程度的神经元水平。
鉴于不需要的心血管和/或外周免疫调节作用，本发明涉及S1P5受体的调节剂，特别是激动剂，并且优选涉及相对于S1P1、S1P3和/或S1P4受体具有选择性的激动剂。现已发现，S1P5激动剂可用于治疗认知病症，特别是年龄相关的认知下降。此外，证据显示了对CNS中的β淀粉样(蛋白)加工、ABC转运器表达、血脑屏障完整性、神经炎性过程和(鞘)脂含量的影响。
后者具有很高的相关性，因为改变的鞘脂代谢强烈牵涉到几种神经变性和认知疾病。正常和阿尔茨海默病(AD)患者的CNS基因表达谱的比较表明负责S1P降解的基因强力上调，包括磷脂酸磷酸酶PPAP2A和S1P裂解酶基因，同时负责神经酰胺产生(细胞凋亡鞘脂)的基因上调(Katsel等人, 2007, Neurochem Res, 32, 845-856)。这些基因表达数据预测脑和脑脊液(CSF)中酶和脂质水平的实际变化：与正常个体相比，AD脑的特征为更高水平的神经酰胺和胆固醇以及降低水平的S1P。这些变化也与患者的疾病严重程度相关，并且与阿尔茨海默病的两个标志β淀粉样蛋白和Tau水平有关(Cutler等人, 2004, PNAS, 101, 2070-2075; He等人, 2010, Neurobiol. Aging, 31, 398-408; Koal等人, 2015, J. AlzDisease, 44, 1193-1201)。已经在患有HIV痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森病、具有路易体的帕金森病、多发性硬化、亨廷顿病和几种鞘脂沉积病(sphingolipdidosisdisorder)(溶酶体贮积症)例如尼曼皮克病和戈谢病的患者的脑组织(和CSF)中报道了相同的变化(Cutler等人, 2002, Ann Neurol, 52, 448-457; Haughey等人, 2004, AnnNeurol, 55, 257-267; Cutler等人, 2010, Neurol, 63, 636-630; Mielke等人, 2013,PLOS ONE, 8; Bras等人, 2008, FEBS Journal, 275, 5767-5773; Vidaurre等人,2014, Brain, 137, 2271-2286; Fan等人, 2013, J Lipid Research, 54, 2800-2814)。通过将神经酰胺/S1P平衡移向S1P效应并远离神经酰胺介导的细胞死亡，调节中枢神经系统中S1P5受体的活性可能是这种神经变性或认知病症的治疗方法。
可溶性β-淀粉样蛋白(Aβ)寡聚体被认为是AD中发生的突触损伤和神经元死亡的最接近的效应物。Aβ诱导神经元培养物中神经酰胺水平和氧化应激增加，导致细胞凋亡和细胞死亡。S1P是针对这种Aβ诱导的损伤的有效神经保护因子，与其作为神经酰胺相对物的作用相符(Cutler等人, 2004, PNAS, 101, 2070-2075, Malaplate-Armand, 2006,Neurobiol. Dis, 23, 178-189)。Aβ也是促炎的，诱导单核细胞迁移至损伤部位，并且S1P1、S1P3、S1P4、S1P5激动剂FTY720/芬戈莫德抑制这种迁移。已知Aβ诱导S1P2和S1P5的表达，但不诱导S1P1、S1P3和S1P4的表达(Kaneider等人, 2004, FASEB)。FTY720/芬戈莫德的作用和单核细胞表达的那些表明这些效应是由S1P5受体介导的。这同样适用于FTY720/芬戈莫德能够调节Aβ诱导的记忆缺陷的更新发现(Fukumoto等人, 2014, Beh Brain Res,268, 88-93)。
其他研究表明S1P在调节疼痛信号中的作用。例如，S1P调节辣椒素敏感感觉神经元中的动作电位(Zhang等人, 2006, J Physiol, 575, 101-113)，并且已知在急性和炎性疼痛模型中CSF中的S1P水平降低(Coste等人, 2008, J Biol Chem, 283, 32442-32451)。S1P1、S1P3、S1P4、S1P5受体激动剂FTY720 /芬戈莫德确实能够减少神经性疼痛模型中的伤害性行为(Coste等人, 2008, 12, 995-1004)，而选择性S1P1激动剂SEW2817未能产生作用。鉴于S1P5的高CNS表达和S1P1激动作用的缺乏，该效应可归因于对S1P5受体的作用。
总之，为S1P5受体激动剂的有效和选择性药剂将有益于认知病症、神经变性病症及疼痛的治疗。特别地，S1P5选择性配体通过不参与S1P1、S1P3和/或S1P4受体，确保缺乏外周免疫抑制和心血管副作用而有利于这些疾病。
WO 2011/017561描述含有稠合环状核心的S1P激动剂，其中任选一个环为杂环。因此，该化合物的结构不同于本发明的化合物。
WO 2012/004373描述含有稠合杂环核心的S1P受体调节剂。这些稠合杂环核心与本发明的化合物的结构差异在于构成该核心的环的尺寸及存在于环中的杂原子的种类和数目。
目前，仍然需要新颖有效的S1P受体调节剂，尤其是选择性S1P5受体调节剂。
发明概述
本发明的目标为提供S1P5受体调节剂，尤其是激动剂，优选相对于S1P1、S1P3和/或S1P4受体具有选择性的激动剂，以避免不需要的心血管和/或免疫调节作用。本发明的另一目标为提供用于治疗或缓解多种CNS病症的方法，诸如认知病症，尤其是年龄相关的认知下降。因此，本发明提供式(I)的化合物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
式(I)
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或N-氧化物，其中
X、Y和Z独立地选自N和CR5，条件是X、Y和Z中的至少一个为N，和其中每个R5独立地选自氢、卤素原子、(C1-4)烷基和被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基；
m为0、1或2和n为1、2或3，条件是m+n为1、2或3；
R1选自：
• -(C1-6)亚烷基-R6，其中亚烷基中的一个或多个碳原子各自独立地任选被一个或多个卤素原子取代，或被(CH2)2取代以形成环丙基基团，或被(CH2)3取代以形成环丁基基团，
• -(C3-6)亚环烷基-R6，其中(C3-6)亚环烷基中的一个碳原子可任选被氧置换，
• -(C1-3)亚烷基-(C3-6)亚环烷基-R6，
• -(C3-6)亚环烷基-(C1-3)亚烷基-R6，和
• -C(O)-(C1-4)亚烷基-R6，
其中R6选自-OH、-OPO3H2、-COOH、-COO(C1-4)烷基和四唑-5-基；
R2为不存在，一个或多个独立地选自卤素原子、氧代、任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基的取代基，或与含N环中的一个碳原子一起形成(C3-6)环烷基；
L1不存在或为
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
，其中
*指与环A的键，和**指与R3的键；和
环B选自(C3-7)环烷基、(C4-7)环烯基、苯基、吡啶基、噻吩基和噻唑基，其各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
• 羟基，
• 氰基，
• 卤素原子，
• 任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基，
• 任选被一个或多个卤素原子取代的(C3-6)环烷基，
• 任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基，和
• 任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素原子、任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基；和
R3为L2-R4，其中：
L2不存在或为基团-W-(CH2)p-T-，其中：
• W与L1连接并选自键、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、CH=C(CF3)-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CHF-CH2-、-CH2-CHF-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-和亚环丙基；
• p为0至10的整数；
• (CH2)p的一个或多个碳原子任选被一个或两个氟原子取代，和
• T不存在或与R4连接，并且选自键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CO-、-CH=CH-、-C≡C-和亚环丙基，
R4选自：
• (C3-6)环烷基、(C4-6)环烯基或8-10元双环基团，其各自任选被取代基取代，所述取代基选自卤素原子、任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷氧基，
• 苯基、联苯或萘基、吡啶基、噻吩基、噻唑基，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
◦ 卤素原子，
◦ 羟基，
◦ 氰基，
◦ 任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基，
◦ 任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷氧基，
◦ -S-(C1-4)-烷基，
◦ -SF5，和
◦ 任选被苯基取代的(C3-6)环烷基，其中所述苯基任选被取代基取代，所述取代基选自(C1-4)烷基和卤素原子，和
• 被取代基取代的苯基，所述取代基选自苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基和单环杂环，其中每个取代基任选被一个或多个卤素原子、(C1-4)烷基、被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷氧基取代。
还提供式(I)的化合物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
式(I)
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或N-氧化物，其中
X、Y和Z独立地选自N和CR5，条件是X、Y和Z中的至少一个为N，和其中每个R5独立地选自氢、卤素原子、(C1-4)烷基和被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基；
m为0、1或2和n为1、2或3，条件是m+n为1、2或3；
R1选自：
• -(C1-6)亚烷基-R6，其中亚烷基中的一个或多个碳原子各自独立地任选被一个或多个卤素原子取代，或被(CH2)2取代以形成环丙基基团，或被(CH2)3取代以形成环丁基基团，
• -(C3-6)亚环烷基-R6，其中(C3-6)亚环烷基中的一个碳原子可任选被氧置换，
• -(C1-3)亚烷基-(C3-6)亚环烷基-R6，
• -(C3-6)亚环烷基-(C1-3)亚烷基-R6，和
• -C(O)-(C1-4)亚烷基-R6，
其中R6选自-OH、-OPO3H2、-COOH、-COO(C1-4)烷基和四唑-5-基；
R2不存在，或为一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素原子、任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基；
L1不存在或为
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
，其中
*指与环A的键，和**指与R3的键；和
环B选自(C3-7)环烷基、苯基、吡啶基、噻吩基和噻唑基，其各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
• 羟基，
• 氰基，
• 卤素原子，
• 任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基，
• 任选被一个或多个卤素原子取代的(C3-6)环烷基，
• 任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基，和
• 任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素原子、任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基；和
R3为L2-R4，其中：
L2不存在或为基团-W-(CH2)p-T-，其中：
• W与L1连接并且选自键、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、CH=C(CF3)-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CHF-CH2-、-CH2-CHF-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-和亚环丙基；
• p为0至10的整数；
• (CH2)p的一个或多个碳原子任选被一个或两个氟原子取代，和
• T不存在或与R4连接，并且选自键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CO-、-C=C-、-C≡C-和亚环丙基，
R4选自：
• (C3-6)环烷基、(C4-6)环烯基或8-10元双环基团，其各自任选被取代基取代，所述取代基选自卤素原子、任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷氧基，
• 苯基、联苯或萘基、吡啶基、噻吩基、噻唑基，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
◦ 卤素原子，
◦ 氰基，
◦ 任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基，
◦ 任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷氧基，
◦ -S-(C1-4)-烷基，
◦ -SF5，和
◦ 任选被苯基取代的(C3-6)环烷基，其中所述苯基任选被取代基取代，所述取代基选自(C1-4)烷基和卤素原子，和
•被取代基取代的苯基，所述取代基选自苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基和单环杂环，其中每个取代基任选被一个或多个卤素原子、(C1-4)烷基、被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷氧基取代。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或N-氧化物和至少一种药学上可接受的助剂。
在又一方面，本发明提供治疗、缓解或预防其中涉及S1P受体，或其中涉及通过S1P受体调节内源性S1P信号转导系统的疾病或疾病状态的方法，所述S1P受体优选为SIP5，该方法包括对需要其的患者施用根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或N-氧化物。
在又一方面，本发明提供根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或N-氧化物在制造用于治疗、缓解或预防其中涉及S1P受体，或其中涉及通过S1P受体调节内源性S1P信号转导系统的疾病或疾病状态的药物中的用途，所述S1P受体优选为S1P5受体。
在又一方面，本发明提供用于治疗的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或N-氧化物。
在又一方面，本发明提供根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或N-氧化物，其用于治疗、缓解或预防其中涉及S1P受体，或其中涉及通过S1P受体调节内源性S1P信号转导系统的疾病或疾病状态，所述S1P受体优选为S1P5。
发明详述
本发明化合物是S1P受体的调节剂，特别是S1P5受体的调节剂。更具体地说，本发明化合物是S1P5受体激动剂。本发明化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体和N-氧化物特别适用于在患有其中调节S1P5活性和随后的神经酰胺/S1P轴是有益的病症的个体中激动S1P5。优选对个体施用这种化合物使得个体中的S1P5活性改变并实现治疗。本发明化合物特别适用于治疗、缓解或预防其中涉及S1P受体，或其中涉及通过S1P受体调节内源性S1P信号转导系统的疾病和疾病状态。特别地，本发明化合物适用于治疗、缓解或预防选自下列的病症或疾病状态：阿尔茨海默病(AD)和相关痴呆，β淀粉样蛋白相关病症，轻度认知障碍(MCI)，帕金森病(PD)，路易体痴呆(LBD)，进行性核上性麻痹(PSP)，脑性瘫痪(CP)，肌萎缩侧索硬化(ALS)，额颞叶痴呆(FTLD)，多发性硬化，亨廷顿病，鞘脂沉积病的神经症状，溶酶体贮积症包括泰伊-萨克斯二氏病、山德霍夫病、法布里病、克拉伯病、戈谢病、A、B或C型尼曼-皮克病和巴藤病，中风，HIV相关性痴呆(HAD)，HIV相关神经认知障碍(HAND)，HIV相关神经病，精神分裂症，精神分裂症认知缺陷，注意力缺陷障碍包括焦虑注意力缺陷障碍(Anxiety Attention Deficit Disorder)和注意缺陷多动障碍(ADHD)，躁郁症，强迫行为，疼痛包括神经性疼痛、背痛和与多发性硬化、脊髓损伤、帕金森病、癫痫、糖尿病和癌症相关的疼痛，癌症引起的周围神经病变(CIPN)，抑郁症，治疗抵抗性抑郁症，克雅氏病和其他朊病毒相关病症，唐氏综合征，自闭症，年龄相关的认知下降或记忆障碍，糖尿病相关的认知缺陷，痴呆，唐氏综合征相关的痴呆，精神病认知缺陷，路易体病理相关的痴呆，创伤性脑损伤相关的CNS功能降低，皮克病，脊髓损伤，脱髓鞘病症，基底神经节病症和AIDS相关性痴呆。鉴于S1P受体特别是S1P5的神经炎性作用以及S1P5在皮肤组织中的外周定位以及在内皮功能和NK细胞中的作用，本发明化合物还适于治疗、缓解或预防具有神经炎性组分的疾病，特别是选自下列的疾病或疾病状态：1型和2型银屑病、特应性皮炎、皮炎、硬皮病、胰岛素依赖型糖尿病、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、脓毒症综合征、感染性休克、登革出血热、登革热、特应性变态反应、HIV/AIDS、屏障完整性相关肺病、白血病、接触性皮炎、脑脊髓炎、EB病毒感染和其他需要细胞融合的病毒感染。
在式(I)中，X、Y和Z独立地选自N或CR5，条件是X、Y和Z中的至少一个为N，并且其中每个R5独立地选自氢、卤素原子、(C1-4)烷基和被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基。优选地，X、Y和Z中的一个或两个是N且X、Y和Z中的至少一个是CR5。R5优选独立地选自氢、甲基和卤素原子。R5优选独立地选自氢、氟原子、任选被一个或多个氟原子取代的甲基和任选被一个或多个氟原子取代的乙基，更优选选自氢和氟原子。R5优选为氟，如果X或Y中的一个是N，则Z和X与Y中的另一个是C，最优选地，如果X是N，Z = CH，则Y是CF。
在式(I)中，m为0、1或2，n为1、2或3，条件是m + n为1、2或3。优选m为0或1，n为1或2，条件是m + n是1或2。
式(I)优选选自：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE005
。
更优选地，式(I)选自：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
在本发明特别优选的化合物中，式(I)选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
R2为不存在，或一个或多个独立地选自卤素原子、氧代、任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基的取代基，或与含N环中的一个碳原子一起形成(C3-6)环烷基。所述(C3-6)环烷基优选为环丙基或环丁基，更优选为环丁基。所述含N环中的碳原子优选为与N原子连接的碳原子，更优选为式Ii
Figure DEST_PATH_IMAGE009
(式Ii)中的原子a，其中m为1或2且n为1或2，条件是m+n为2或3。
R2优选不存在或为如本文定义的1、2或3个取代基，例如0、1、2或3个取代基。因此，在一个实施方案中，式(I)是
Figure DEST_PATH_IMAGE010
式(II)，其中q为0或1；r为0或1和s为0或1，和每个R2独立地选自卤素原子、氧代、任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基和(C3-6)环烷基。在一个实施方案中，q、r和s中的至少一个为0。在另一实施方案中，q、r和s中的至少两个为0。
R2优选不存在或为1或2个取代基。更优选地，R2为不存在，选自氧代、甲基、乙基、甲氧基、氯原子和氟原子的一个取代基，两个甲基取代基或与含N环中的一个碳原子一起形成环丙基或环丁基。更优选地，R2为不存在、氟原子、氧代、一个或两个甲基取代基或与含N环中的一个碳原子一起形成环丁基。所述含N环中的碳原子优选为与N原子连接的碳原子，更优选式Ii
Figure DEST_PATH_IMAGE011
(式Ii)中的原子a，其中m为1或2和n为1或2，条件是m+n为2或3。
在一个实施方案中，R2不存在或为独立地选自甲基、乙基、甲氧基、氯原子和氟原子的一个取代基。更优选地，R2不存在或为氟原子，最优选地R2不存在。
R1优选选自
• - (C1-5)亚烷基-R6，其中亚烷基中的一个或多个碳原子各自独立地任选被一个或多个卤素原子取代或被(CH2)2取代以形成环丙基基团或被(CH2)3取代以形成环丁基基团，
• - (C3-6)亚环烷基-R6，
• - (C3-6)亚环烷基-(C1-3)亚烷基-R6，和，
• -C(O)-(C1-4)亚烷基-R6，
其中R6选自-OH、-OPO3H2、-COOH和-COO(C1-4)烷基，优选选自-OH、-COOH和-COO(C1-4)烷基，更优选选自-COOH和-COO(C1-4)烷基。
更优选地，R1选自-CH2-COOH、-CH2-OH、-CHCH3-COOH、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-(CH2)4-COOH、-(CH2)5-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-C(CH3)2-CH2-COOH、-CH2-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-C(CH3)2-CH2-COOH、-(CH2)2-CHCH3-COOH、-(CH2)2-C(CH3)2-COOH、-C(CH3)2-(CH2)2-COOH、-CHCH3-(CH2)2-COOH、-CH2-CF2-COOH、-(CH2)2-CF2-COOH、-CO-CH2-COOH、-CO-(CH2)2-COOH、-CH2-COO(C1-4)烷基、-(CH2)2-COO(C1-4)烷基、-(CH2)3-COO(C1-4)烷基、-CH2-CHCH3-CH2-COO(C1-4)烷基、-CH2-C(CH3)2-CH2-COO(C1-4)烷基、-(CH2)2-CHCH3-COO(C1-4)烷基、-C(CH3)2-(CH2)2-COO(C1-4)烷基、
Figure DEST_PATH_IMAGE012
、-1,3-亚环丁基-COOH、-1,3-亚环丁基-CH2-COOH、-CH2-1,3-亚环丁基-COOH、-1,3-亚环丁基-COO(C1-4)烷基、-1,3-亚环丁基-CH2-COO(C1-4)烷基、-CH2-1,3-亚环丁基-COO(C1-4)烷基、C(O)-(C1-4)烷基-OH、C(O)-(C1-4)烷基-COOH、-(CH2)2-OPO3H2、-(CH2)3-OPO3H2、-CH2-CHCH3-CH2-OPO3H2、-CH2-C(CH3)2-CH2-OPO3H2、-(CH2)2-CHCH3-OPO3H2、-C(CH3)2-(CH2)2-OPO3H2、-CH2-四唑-5-基、-(CH2)2-四唑-5-基、-(CH2)3-四唑、-5-基-CH2-CHCH3-CH2-四唑-5-基、-CH2-C(CH3)2-CH2-四唑-5-基、-(CH2)2-CHCH3-四唑-5-基和-C(CH3)2-(CH2)2-四唑-5-基。
更优选地，R1选自-CH2-COOH、-CHCH3-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-(CH2)4-COOH、-(CH2)5-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-C(CH3)2-CH2-COOH、-CH2-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-C(CH3)2-CH2-COOH、-(CH2)2-CHCH3-COOH、-(CH2)2-C(CH3)2-COOH、-C(CH3)2-(CH2)2-COOH、-CHCH3-(CH2)2-COOH、-CH2-COO(C1-4)烷基、-(CH2)2-COO(C1-4)烷基、-(CH2)3-COO(C1-4)烷基、-CH2-CHCH3-CH2-COO(C1-4)烷基、-CH2-C(CH3)2-CH2-COO(C1-4)烷基、-(CH2)2-CHCH3-COO(C1-4)烷基、-C(CH3)2-(CH2)2-COO(C1-4)烷基、C(O)-(C1-4)烷基-OH、C(O)-(C1-4)烷基-COOH、
Figure DEST_PATH_IMAGE013
、-1,3-亚环丁基-COOH、-1,3-亚环丁基-CH2-COOH、-CH2-1,3-亚环丁基-COOH、-1,3-亚环丁基-COO(C1-4)烷基、-1,3-亚环丁基-CH2-COO(C1-4)烷基和-CH2-1,3-亚环丁基-COO(C1-4)烷基，其中R2优选为不存在、氧代或与含N环中的一个碳原子一起形成(C3-6)环烷基。
更优选地，R1选自-CH2-COOH、-CHCH3-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-C(CH3)2-CH2-COOH、-(CH2)2-CHCH3-COOH、-CHCH3-(CH2)2-COOH、-CH2-COOC(CH3)3、-(CH2)2-C(CH3)2-COOH、C(O)-CH2-CH(CH3)-CH2-OH、C(O)-CH(CH3)-CH2-COOH、
Figure DEST_PATH_IMAGE014
Figure DEST_PATH_IMAGE015
、-1,3-亚环丁基-COOH、-1,3-亚环丁基-CH2-COOH、-1,3-亚环丁基-COOCH3和-1,3-亚环丁基-COOC(CH3)3。
特别优选的R1为-(C1-5)亚烷基-R6，优选为-(CH2)3-R6，其中亚烷基中的一个碳原子，优选与R6连接的碳原子，被(CH2)2取代以形成环丁基基团。特别优选的R1为
Figure DEST_PATH_IMAGE016
。在一个实施方案中，R1为-(CH2)2-C(CH3)2-COOH。
在一个实施方案中，R1选自-CH2-COOH、-CHCH3-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-C(CH3)2-CH2-COOH、-(CH2)2-CHCH3-COOH、-CHCH3-(CH2)2-COOH、-CH2-COOC(CH3)3、
Figure DEST_PATH_IMAGE017
Figure DEST_PATH_IMAGE018
、-1,3-亚环丁基-COOH、-1,3-亚环丁基-CH2-COOH、-1,3-亚环丁基-COOCH3和-1,3-亚环丁基-COOC(CH3)3。
L1不存在或为
Figure DEST_PATH_IMAGE019
，其中*表示与环A的键，**表示与R3的键。
环B优选为(C3-7)环烷基、(C4-7)环烯基、苯基或噻吩基，更优选为(C3-7)环烷基或苯基，其各自任选被一个或多个上述取代基取代。如果环B为(C4-7)烯基，则所述烯基优选具有一个碳-碳双键，即，为环丁烯、环戊烯、环己烯和环庚烯。环B优选选自(C3-7)环烷基，优选环丁基，苯基和噻吩基，更优选为(C3-7)环烷基，优选环丁基，或苯基，最优选苯基，其各自任选被一个或多个取代基优选一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自：
• 卤素原子，优选F或Cl，
• (C1-4)烷基，其任选被一个或多个卤素原子优选F取代，
• (C1-4)烷氧基，其任选被一个或多个卤素原子优选F取代，和
• 苯基，其任选被一个或多个取代基优选一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子优选F或Cl，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷氧基。
环B优选选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE020
其中 *表示与环A的键，**表示与R3的键，和R7为氢或上面定义的环B的一个或多个取代基。
更优选地，环B选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE021
其中*表示与环A的键，**表示与R3的键，和R7不存在或为上面定义的环B的一个或多个取代基。R7优选为卤素原子或(C1-4)烷基，更优选为F、甲基或乙基，最优选甲基或F。
特别优选的环B为苯基，优选
Figure DEST_PATH_IMAGE022
，其任选被一个或多个取代基优选一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自：
• 卤素原子，优选F或Cl，
• (C1-4)烷基，其任选被一个或多个卤素原子优选F取代，和
• (C1-4)烷氧基，其任选被一个或多个卤素原子优选F取代。
在进一步的实施方案中，环B为(C3-7)环烷基，优选为(C3-6)环烷基。优选环丁基，更优选
Figure DEST_PATH_IMAGE023
，R7为氢或上面定义的环B的一个或多个取代基。
最优选地，L1不存在或环B为
Figure DEST_PATH_IMAGE024
。其中，*表示与环A的键，**表示与R3的键，和R7不存在或为上面定义的环B的一个或多个取代基，优选一个或两个取代基，优选一个或两个取代基，所述取代基独立地选自：
• 卤素原子，优选F或Cl，
• (C1-4)烷基，其任选被一个或多个卤素原子优选F取代，和
• (C1-4)烷氧基，其任选被一个或多个卤素原子优选F取代。
L2优选不存在或W选自键、-CH2、-O-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-CF2=CH-、-CH=CF2-、-C≡C-和亚环丙基，p为0-4的整数，和T不存在或为键。更优选地，W选自键、-CH2-、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-CH2-、-CH=CH-和-C≡C-，p为0-2的整数，和T为键。更优选地，L2不存在或选自-O-、-O-CH2-、-CH2-、-CH2-O-、-(CH2)2-、-CH=CH-和-C≡C-。最优选地，L2不存在或选自-O-CH2-、-CH2-、-CH=CH-和-C≡C-。
如果L1和L2都不存在，则R4通过单键直接与环A连接。
如果L1为环B，优选苯基或环丁基，则L2优选为-O-CH2-。如果L1不存在，则L2优选不存在或选自-O-CH2-、-CH2-、-CH=CH-和-C≡C-。
R4优选选自：
• (C3-6)环烷基或8-10元双环基团，其各自任选被取代基取代，所述取代基选自卤素原子优选F或Cl，任选被一个或多个优选2或3个氟原子取代的(C1-4)烷基，和任选被一个或多个氟原子优选2或3个氟原子取代的(C1-4)烷氧基，
• 苯基，其任选被一个或多个优选一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自：
◦ 卤素原子，优选F和/或Cl，
◦ 羟基，
◦ 任选被一个或多个优选2或3个氟原子取代的(C1-4)烷基，和
◦ 任选被一个或多个优选2或3个氟原子取代的(C1-4)烷氧基，和
• 被-S-CH3或苄氧基取代的苯基。
所述8-10元双环基团优选含有最多2个杂原子。优选地，所述8-10元双环基团优选选自茚满、四氢化萘、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、二氢吲哚、二氢异吲哚、二氢苯并吡喃、二氢苯并噻吩和二氢苯并[c]噻吩。最优选地，所述8-10元双环基团是茚满。
更优选地，R4选自：
• (C3-6)环烷基，例如环己基，
• 茚满基，
• 苯基，其任选被下列取代：
◦ 一个或两个F或Cl原子，或
◦ 羟基，或
◦ 选自甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、异丙氧基和乙氧基的基团，或
◦ F或Cl原子和选自甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、异丙氧基和乙氧基的基团，或
◦ -S-CH3，或
◦ 苄氧基。
本发明特别优选的化合物是化合物，其中
X、Y和Z的一个或两个为N，并且X、Y和Z的至少一个为CR5，其中R5独立地选自氢、氟原子、任选被一个或多个氟原子取代的甲基和任选被一个或多个氟原子取代的乙基；
m为0或1和n为1或2，条件是m + n为1或2；
R2为不存在、氧代或与含N环中的一个碳原子一起形成(C3-6)环烷基；
R1选自-CH2-COOH、-CHCH3-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-(CH2)4-COOH、-(CH2)5-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-C(CH3)2-CH2-COOH、-CH2-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-C(CH3)2-CH2-COOH、-(CH2)2-CHCH3-COOH、-(CH2)2-C(CH3)2-COOH、-C(CH3)2-(CH2)2-COOH、-CHCH3-(CH2)2-COOH、-CH2-COO(C1-4)烷基、-(CH2)2-COO(C1-4)烷基、-(CH2)3-COO(C1-4)烷基、-CH2-CHCH3-CH2-COO(C1-4)烷基、-CH2-C(CH3)2-CH2-COO(C1-4)烷基、-(CH2)2-CHCH3-COO(C1-4)烷基、-C(CH3)2-(CH2)2-COO(C1-4)烷基、-C(O)-(C1-4)亚烷基-OH、-C(O)-(C1-4)亚烷基-COOH、
Figure DEST_PATH_IMAGE025
、-1,3-亚环丁基-COOH、-1,3-亚环丁基-CH2-COOH、-CH2-1,3-亚环丁基-COOH、-1,3-亚环丁基-COO(C1-4)烷基、-1,3-亚环丁基-CH2-COO(C1-4)烷基和-CH2-1,3-亚环丁基-COO(C1-4)烷基；
W选自键、CH2、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-CH2-、-CH=CH-和-C≡C-；
P为0-2的整数；和
T不存在或为键。
还提供了式(I)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE026
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或N-氧化物，其中
X、Y和Z独立地选自N和CR5，条件是X、Y和Z的至少一个为N，和其中每个R5独立地选自氢、卤素原子、(C1-4)烷基和被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基；
m为0、1或2和n为1、2或3，条件是m + n为1、2或3；
R1选自
• -(C1-6)亚烷基-R6，其中亚烷基中的一个或多个碳原子各自独立地任选被一个或多个卤素原子取代或被(CH2)2取代以形成环丁基基团或被(CH2)3取代以形成环丁基基团，
• -(C3-6)亚环烷基-R6，其中(C3-6)亚环烷基中的一个碳原子可任选被氧置换，
• -(C1-3)亚烷基-(C3-6)亚环烷基-R6，
• -(C3-6)亚环烷基-(C1-3)亚烷基-R6和
• -C(O)-(C1-4)亚烷基-R6，
其中R6选自-OH、-OPO3H2、-COOH、-COO(C1-4)烷基和四唑-5-基；
R2不存在或为一个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素原子、任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基；
L1不存在或为
Figure DEST_PATH_IMAGE027
，其中
*表示与环A的键和**表示与R3的键；和
环B选自(C3-7)环烷基、苯基、吡啶基、噻吩基和噻唑基，其各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自
• 羟基，
• 氰基，
• 卤素原子，
• 任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基，
• 任选被一个或多个卤素原子取代的(C3-6)环烷基，
• 任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基，和
• 任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素原子、任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基；和
R3为L2-R4，其中：
L2不存在或为基团-W-(CH2)p-T-，其中：
• W与L1连接并且选自键、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、 -CH=CH-、-C(CF3)=CH-、CH=C(CF3)-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CHF-CH2-、- CH2-CHF-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-和亚环丙基；
• p为0-10的整数；
• (CH2)p的一个或多个C原子任选被一个或两个氟原子取代，和
• T不存在或与R4连接并且选自键、-O-、-S-、-SO- 、-SO2-、-NH-、-CO-、-C=C-、-C≡C-和亚环丙基，
R4选自：
• (C3-6)环烷基、(C4-6)环烯基或8-10元双环基团，其各自任选被取代基取代，所述取代基选自卤素原子和任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基，
• 苯基、联苯或萘基、吡啶基、噻吩基、噻唑基，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
◦ 卤素原子，
◦ 氰基，
◦ 任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基，
◦ 任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷氧基，
◦ -S-(C1-4)-烷基，
◦ -SF5，和
◦ 任选被苯基取代的(C3-6)环烷基，其中所述苯基任选被取代基取代，所述取代基选自(C1-4)烷基和卤素原子，和
• 被取代基取代的苯基，所述取代基选自苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基和单环杂环，其中每个取代基任选被一个或多个卤素原子、(C1-4)烷基、被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷氧基取代。
本发明进一步特别优选的化合物是化合物，其中化合物，其中
式(I)选自
Figure DEST_PATH_IMAGE028
Figure DEST_PATH_IMAGE029
。
R1选自-CH2-COOH、-CHCH3-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-(CH2)4-COOH、-(CH2)5-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-C(CH3)2-CH2-COOH、-CH2-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-C(CH3)2-CH2-COOH、-(CH2)2-CHCH3-COOH、-(CH2)2-C(CH3)2-COOH、-C(CH3)2-(CH2)2-COOH、-CHCH3-(CH2)2-COOH、-CH2-COO(C1-4)烷基、-(CH2)2-COO(C1-4)烷基、-(CH2)3-COO(C1-4)烷基、-CH2-CHCH3-CH2-COO(C1-4)烷基、-CH2-C(CH3)2-CH2-COO(C1-4)烷基、-(CH2)2-CHCH3-COO(C1-4)烷基、-C(CH3)2-(CH2)2-COO(C1-4)烷基、-C(O)-(C1-4)亚烷基-OH、-C(O)-(C1-4)亚烷基-COOH
Figure DEST_PATH_IMAGE030
、-1,3-亚环丁基-COOH、-1,3-亚环丁基-CH2-COOH、-CH2-1,3-亚环丁基-COOH、-1,3-亚环丁基-COO(C1-4)烷基、-1,3-亚环丁基-CH2-COO(C1-4)烷基和-CH2-1,3-亚环丁基-COO(C1-4)烷基；
L1不存在或为
Figure DEST_PATH_IMAGE031
，其中
*表示与环A的键和**表示与R3的键；和
环B选自：(C3-7)环烷基、(C4-7)环烯基、苯基和噻吩基，其各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自
• 卤素原子，
• 任选被一个或多个卤素原子优选F取代的(C1-4)烷基，
• 任选被一个或多个卤素原子优选F取代的(C1-4)烷氧基，和
• 任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素原子优选F或Cl、任选被一个或多个卤素原子优选F取代的(C1-4)烷基，和任选被一个或多个卤素原子优选F取代的(C1-4)烷氧基；
W选自键、CH2、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-CH2-、-CH=CH-和-C≡C-；
p为0-2的整数；
T不存在或为键；和
R4选自：
• (C3-6)环烷基，
• 8-10元双环基团，和
• 任选被一个或多个优选一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自
◦ 卤素原子，优选F和/或Cl，
◦ 羟基，
◦ 任选被一个或多个优选2或3个氟原子取代的(C1-4)烷基，
◦ 任选被一个或多个优选2或3个氟原子取代的(C1-4)烷氧基，
◦ -S-CH3。
本发明进一步特别优选的化合物是化合物，其中
式(I)选自
Figure DEST_PATH_IMAGE032
Figure DEST_PATH_IMAGE033
。
R1选自-CH2-COOH、-CHCH3-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-C(CH3)2-CH2-COOH、-(CH2)2-CHCH3-COOH、-CHCH3-(CH2)2-COOH、-CH2-COOC(CH3)3、C(O)-CH2-CH(CH3)-CH2-OH、C(O)-CH(CH3)-CH2-COOH、
Figure DEST_PATH_IMAGE034
、-1,3-亚环丁基-COOH、-1,3-亚环丁基-CH2-COOH、-1,3-亚环丁基-COOCH3和-1,3-亚环丁基-COOC(CH3)3；
环B为
Figure DEST_PATH_IMAGE035
或
Figure DEST_PATH_IMAGE036
，其中R7不存在或为一个或多个取代基，优选一个或两个取代基，所述取代基独立地选自：
• 卤素原子，优选F或Cl，
• (C1-4)烷基优选甲基，其任选被一个或多个卤素原子优选F取代，和
• (C1-4)烷氧基优选甲氧基，其任选被一个或多个卤素原子优选F取代。
L2不存在或选自-O-CH2-、-CH2-、-CH=CH-和-C≡C-；和
R4选自：
• (C3-6)环烷基，例如环己基，
• 茚满基，
• 苯基，其任选被下列取代：
◦ 一个或两个F或Cl原子，或
◦ 羟基，或
◦ 选自甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和乙氧基的基团，或
◦ F或Cl原子和选自甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、异丙氧基和乙氧基的基团，或
◦ -S-CH3。
表1描述了本发明进一步特别优选的化合物。
表1中所描述的特别优选的化合物为如表1所示的对于S1P5受体的EC50为100 nM或更低的化合物，即表1中的S1P5 EC50范围为A、B或E的化合物。表1中所描述的进一步特别优选的化合物为如表1所示的对于S1P5受体的EC50为10 nM或更低的化合物，即表1中的S1P5 EC50范围为A的化合物。这种化合物进一步优选如表1所示对于S1P1受体、S1P3受体和S1P4受体中的至少一个的EC50大于1 µM，优选如表1所示对于S1P1受体和/或S1P3受体的EC50大于1 µM。
因此，在特别优选的实施方案中，提供了表1中描述的S1P5 EC50为100 nM或更低(在表1中以范围A、B或E表示)和对于S1P1受体、S1P3受体和S1P4受体中的至少一个的EC50大于1 µM的化合物，优选如表1所示对于S1P1受体和/或S1P3受体的EC50大于1 µM的化合物。在进一步特别优选的实施方案中，提供了表1中描述的S1P5 EC50为10 nM或更低(在表1中以范围A表示)和对于S1P1受体、S1P3受体和S1P4受体中的至少一个的EC50大于1 µM的化合物，优选如表1所示对于S1P1受体和/或S1P3受体的EC50大于1 µM的化合物。
如本文所用，术语“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素原子是氟和氯。
如本文所用，术语“(Cx-y)烷基”是指具有x-y个碳原子的支链或非支链烷基。例如，(C1-4)烷基是指具有1-4个碳原子的支链或非支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。类似地，术语“(C1-2)烷基”是指具有1或2个碳原子的烷基。优选的烷基是甲基和乙基。
如本文所用，术语(Cx-y)烷氧基是指具有x-y个碳原子的烷氧基，其中烷基基团如上所定义。例如，术语(C1-4)烷氧基是指具有1-4个碳原子的烷氧基。优选的烷氧基是甲氧基和乙氧基。
如本文所用，术语“(Cx-y)亚烷基”是指具有x-y个碳原子的支链或非支链饱和亚烷基。例如，术语“(C1-4)亚烷基”是指具有1-4个碳原子的饱和亚烷基，例如亚甲基、(CH2)3-CHCH3-、-C(CH3)2-、-CHCH3CH2-。作为另一实例，术语“(C1-6)亚烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和亚烷基。在R1为-(C1-6)亚烷基-R6的定义中，亚烷基中的一个或多个碳原子可以独立地被(CH2)2取代以形成环丙基基团，例如形成R1基团
Figure DEST_PATH_IMAGE037
或
Figure DEST_PATH_IMAGE038
，或被(CH2)3取代以形成环丁基基团。
如本文使用，部分结构中的虚线，例如
Figure DEST_PATH_IMAGE039
是指部分结构在虚线的位置与结构的剩余部分连接。例如，如果R1为
Figure DEST_PATH_IMAGE040
，则式(I)的化合物为
Figure DEST_PATH_IMAGE041
。
如本文所用，术语“(Cx-y)烯基”是指具有x-y个碳原子的支链或非支链烯基，其中双键可以存在于基团中的各种位置。实例是乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基。例如，术语“(C2-4)烯基”是指具有2-4个碳原子的支链或非支链烯基。
如本文所用，术语“(Cx-y)炔基”是指具有x-y碳原子的支链或非支链炔基，其中三键可以存在于基团中的不同位置，例如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基。例如，术语“(C2-4)炔基”是指具有2-4个碳原子的支链或非支链炔基。
如本文所用，术语“(Cx-y)环烷基”是指具有x-y个碳原子的环状烷基。例如，术语“(C3-6)环烷基”是指具有3-6个碳原子的环状烷基，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
如本文所用，术语“(Cx-y)环烯基”是指具有x-y个碳原子的环状烯基。例如，术语“(C4-6)环烯基”是指具有4-6个碳原子并且包含一个或两个双键的环状烯基，例如环己烯基。优选地，如本文所用的环烯基具有一个碳-碳双键，例如，环丁烯、环戊烯、环己烯和环庚烯。
如本文所用，术语“(Cx-y)亚环烷基”是指具有x-y个碳原子的饱和环状基团。例如，术语“(C3-7)亚环烷基”是指具有3-7个碳原子的饱和环状基团，例如，亚环丁基、亚环戊基、亚环己基和环庚烷。
如本文所用，用于R4的术语“8-10元双环基团”是指一起具有8-10个原子的两个环结构的稠环系统。环可以是芳族或非芳族环结构。优选的8-10元双环基团含有最多两个杂原子，优选O、S或N。R4的特别优选的8-10元双环基团为茚满、四氢化萘、苯并呋喃、异苯并呋喃、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、四氢苯并呋喃、四氢异苯并呋喃、吲哚啉、异吲哚啉、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、四氢吲哚、四氢异吲哚、喹诺酮、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、喹喔啉、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、二氢苯并吡喃、苯并噻吩、苯并噻吩、二氢苯并噻吩、二氢苯并[c]噻吩、四氢苯并噻吩、四氢喹喔啉、吲唑、二氢吲唑、四氢吲唑、苯并咪唑、二氢苯并咪唑和四氢苯并咪唑、苯并噁唑、二氢苯并噁唑、四氢苯并噁唑、苯并异噁唑、二氢苯并异噁唑和四氢苯并异噁唑。R4定义中更优选的8-10元双环基团为茚满、四氢化萘、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、二氢吲哚、二氢异吲哚、二氢苯并吡喃、二氢苯并噻吩和二氢苯并[c]噻吩。R4的特别优选的8-10元双环基团是茚满。
关于取代基，术语“任选取代的”表示基团可以未被取代或被指定数量和类型的取代基取代。术语“独立取代的”是指如果基团被多于一个取代基取代，则这些取代基可以彼此相同或不同。类似地，如果多个原子具有一个选自取代基群组的取代基，例如可以是CR5的本发明式(I)中的X、Y和Z，术语“独立取代的”是指每个原子具有取代基，该取代基可以与其他原子的取代基相同或不同。
本发明化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和各个非对映异构体存在。根据化合物上各种取代基的性质，可能存在另外的不对称中心。每个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且意图是所有可能的光学异构体和非对映异构体在混合物中以及作为纯的或部分纯化的化合物都包括在本发明的范围内。本发明包括这些化合物的所有这些异构形式。这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离可以用本领域已知的任何方法实现，例如如实施例中所述。化合物的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的X射线结晶学来确定，如果需要，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离各个对映异构体。分离可以通过本领域公知的方法进行，例如手性HPLC或SFC(超临界流体色谱)技术。在实施例中，描述了两种合适的SFC方法。
还提供了根据本发明的化合物的盐。这样的盐包括但不限于酸加成盐和碱加成盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指那些盐，其保留了化合物的药理学活性，并且在合理的医学判断范围内，适用于人或动物而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐在本领域中是公知的。它们可以在分离和纯化本发明化合物时原位制备，或者分别通过使它们与药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)反应，例如通过使游离酸或将游离碱形式的产物与一种或多种相当的合适的酸或碱在其中盐不溶的溶剂或介质中或在溶剂如水或有机溶剂中反应，然后真空或通过冷冻干燥除去所述溶剂，或者通过将现有盐的阳离子交换为适合的离子交换树脂上的另一种阳离子来制备。药学上可接受的酸和碱的实例包括有机和无机酸如乙酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、草酸、丙酮酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、三氟乙酸、肉桂酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、高氯酸和磷酸，以及碱如乙胺、甲胺、二甲胺、三乙胺、异丙胺、二异丙胺和其它单-、二-和三烷基胺和芳基胺。
化合物可以作为多晶型物存在，并且因此意图包括在本发明中。另外，化合物可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这样的溶剂化物也意图包括在本发明的范围内。水合物是优选类型的溶剂化物。
同位素标记的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，包括同位素标记为可通过PET或SPECT检测的式(I)的化合物，也落入本发明的范围内。这同样适用于被[13C]-、[14C]-、[3H]-、[18F]-、[125I]-或其他同位素富集原子标记的式(I)的化合物，其适合用于受体结合或代谢研究。
本发明的化合物可以通过本领域和技术人员已知的方法制备。本说明书的实验部分描述了制备化合物的合适方法。
根据本发明的化合物可用于对抗由S1P受体优选S1P5介导的疾病或病症。它们优选与药学上合适的助剂混合，例如，如标准参考文献“Remington, The Science andPractice of Pharmacy” (第21版, Lippincott Williams & Wilkins, 2005, 尤其参见第5部分: 药物制备)中所述。可将化合物与药学上合适的助剂一起压制成固体剂量单位，如丸剂或片剂，或加工成胶囊或栓剂。借助于药学上合适的液体，化合物也可以以溶液、悬浮液或乳液的形式施用。
因此提供了包含根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或N-氧化物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。通常，可以使用不干扰活性化合物的功能的任何药学上合适的添加剂。根据本发明的药物组合物优选适合人类使用。
合适的载体的实例包括溶液、乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或其混合物。在一个优选的实施方案中，所述合适的载体是溶液，例如盐水。为了制造剂量单位，例如片剂，预期使用常规添加剂如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。可以掺入片剂、胶囊等中的赋形剂的实例如下：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如微晶纤维素；崩解剂，如玉米淀粉、预胶化淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃油。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料之外，它还可以含有液体载体如脂肪油。各种其他材料可作为包衣存在或以其他方式改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可以被虫胶、糖或两者包衣。糖浆或酏剂可含有活性化合物，作为甜味剂的蔗糖，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，染料和调味剂如樱桃或橙味调味剂。用于静脉内施用的组合物可以是例如本发明化合物在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，静脉内组合物可包含例如增溶剂、稳定剂和/或局部麻醉剂以缓解注射部位的疼痛。
本发明的化合物可以肠或肠胃外施用。这些化合物及其组合物的确切剂量和方案将取决于化合物本身的生物活性，个体的年龄、体重和性别，施用药物的单独个体的需要，痛苦或需要的程度以及执业医师的判断。通常，肠胃外施用需要比其他更依赖于吸附的施用方法更低的剂量。然而，用于人的剂量优选为每千克体重0.001-10 mg。通常，肠和肠胃外剂量将在每天0.1至1,000 mg的总活性成分的范围内。
在本发明的一个实施方案中，提供药盒或套装药盒，其包含一个或多个装有如本文所述的一种或多种本发明药物组合物和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂的容器。这种容器可附有各种书面材料，例如使用说明书，或者由政府机构规定的规范药品制造、使用或销售的形式的通知，该通知反映了机构批准制造、使用或销售用于人或动物施用。优选地，药盒或套装药盒包含使用说明书。
本发明的化合物是S1P受体的调节剂，特别是S1P5受体的调节剂。更具体地说，本发明的化合物是S1P5受体激动剂。该化合物可用于治疗、缓解和/或预防由S1P受体优选S1P5介导的疾病或病症。本发明化合物特别适用于治疗、缓解或预防其中涉及S1P受体，或者其中涉及通过S1P受体调节内源性S1P信号转导系统的疾病和疾病状态，所述S1P受体优选为S1P5。
因此，提供了一种治疗、缓解或预防其中涉及S1P受体或其中涉及通过S1P受体调节内源性S1P信号转导系统的疾病或疾病状态的方法，所述S1P受体优选为S1P5，所述方法包括对需要其的患者施用根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或N-氧化物。所述患者优选为人患者。
进一步提供了根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或N-氧化物在制备用于治疗、缓解或预防其中涉及S1P受体，或者其中涉及通过S1P受体调节内源性S1P信号转导系统的疾病或疾病状态的药物中的用途，所述S1P受体优选为S1P5受体。
进一步提供了用于治疗，优选用作药物的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或N-氧化物。
进一步提供了根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或N-氧化物或包含这种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或N-氧化物的药物组合物，其用于治疗、缓解或预防其中涉及S1P受体，或者其中涉及通过S1P受体调节内源性S1P信号转导系统的疾病或疾病状态，所述S1P受体优选为S1P5。
所述疾病或疾病状态优选选自阿尔茨海默病(AD)和相关痴呆，β淀粉样蛋白相关病症，轻度认知障碍(MCI)，帕金森病(PD)，路易体痴呆(LBD)，进行性核上性麻痹(PSP)，脑性瘫痪(CP)，肌萎缩侧索硬化(ALS)，额颞叶痴呆(FTLD)，多发性硬化，亨廷顿病，鞘脂沉积病的神经症状，溶酶体贮积症包括泰伊-萨克斯二氏病、山德霍夫病、法布里病、克拉伯病、戈谢病、A、B或C型尼曼-皮克病和巴藤病，中风，HIV相关性痴呆(HAD)，HIV相关神经认知障碍(HAND)，HIV相关神经病，精神分裂症，精神分裂症认知缺陷，注意力缺陷障碍包括焦虑注意力缺陷障碍(Anxiety Attention Deficit Disorder)和注意缺陷多动障碍(ADHD)，躁郁症，强迫行为，疼痛包括神经性疼痛、背痛和与多发性硬化、脊髓损伤、帕金森病、癫痫、糖尿病和癌症相关的疼痛，癌症引起的周围神经病变(CIPN)，抑郁症，治疗抵抗性抑郁症，克雅氏病和其他朊病毒相关病症，唐氏综合征，自闭症，年龄相关的认知下降或记忆障碍，糖尿病相关的认知缺陷，痴呆，唐氏综合征相关的痴呆，精神病认知缺陷，路易体病理相关的痴呆，创伤性脑损伤相关的CNS功能降低，皮克病，脊髓损伤，脱髓鞘病症，基底神经节病症，AIDS相关性痴呆，1型和2型银屑病，特应性皮炎，皮炎，硬皮病，胰岛素依赖型糖尿病，溃疡性结肠炎，动脉粥样硬化，脓毒症综合征，感染性休克，登革出血热，登革热，特应性变态反应，HIV/AIDS，屏障完整性相关肺病，白血病，接触性皮炎，脑脊髓炎，EB病毒感染和其他需要细胞融合的病毒感染。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些相似或等同的方法和材料可以用于本发明的实践或测试，但是在本文件中描述了合适的方法和材料。
为了清楚和简要描述的目的，特征可以在本文中被描述为本发明的相同或分开的方面或实施方案的一部分。本领域技术人员将认识到，本发明的范围可以包括实施方案，其具有本文作为相同或单独实施方案的一部分描述的特征的全部或一些的组合。
本文所述参考文献通过引用并入。不承认这些参考文献或任何其他文件或对任何参考文献的引用为现有技术文件或引用。
在下面的非限制性实施例中将更详细地解释本发明。
实施例
缩写
AcOH 乙酸
ACN 乙腈
DBU 二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EA 乙酸乙酯
Eq 摩尔当量
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
KOH 氢氧化钾
KOtBu 叔丁醇钾
MeOH 甲醇
MTBE / MTB醚 甲基叔丁基醚
NaOH 氢氧化钠
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd-C 钯炭
PE 石油醚
RT 室温
TLC 薄层色谱
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TOTU O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
v/v 体积/体积
XPHOS 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯。
1.方法
液相色谱-质谱(LC-MS)
分析样品在Agilent ChemStation软件控制的Agilent 1200系列仪器上运行。该系统由进样器、2个柱的柱室、二元溶剂泵、UV检测器和四极质谱仪(Agilent 6100系列，ESI-电离)组成。如果没有另外说明，流动相由水和乙腈组成，均用0.1％甲酸酸化。在长度为50 mm，直径为2.1 mm并填充有2.7 µm材料的YMC Meteoric Core C18柱上进行分离。在50℃进行洗脱，其线性梯度为在1 mL/min的恒定流速下经1.8 min从5斜升至100％有机溶剂。
核磁共振(NMR)
通过质子NMR在d6-二甲基亚砜、d-氯仿、d-甲醇或d-吡啶中在400MHz (Bruker)或500MHz NMR仪器(Bruker Avance 500MHz，具有5 mm BBFo-z-Grd)或600MHz (BrukerAvance 600 MHz，具有5 mm Cryoprobe CPTCI (1H-13C/15N z-Grd))上和/或通过质谱表征化合物。
磁核共振光谱特性(NMR)是指以百万分率(ppm)表示的化学位移(δ)。1H-NMR光谱中的位移的相对面积对应于分子中特定官能类型的氢原子的数目。关于多重性，位移的性质表示为单峰、宽单峰(s. br.)、双峰(d)、宽双峰(d br.)、三重峰(t)、宽三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。
手性化合物的纯对映异构体的分离。使用两种超临界流体色谱(SFC)方法从手性化合物的外消旋体中分离对映异构体，称为“分析型SFC”和“制备型SFC”。前者特别适合小规模，后者适合较大规模。
分析型SFC
样品在由Agilent OpenLab CDS ChemStation版本控制的Agilent 1260Infinity Hybrid SFC系统上运行。该系统由进样器，包括15个柱的开关的加热柱室，CO2-增压泵和用于CO2和改性剂流动的二元泵模块组成。用UV检测器和Agilent 1100系列四极质谱仪(ESI电离)进行检测。背压调节器设定为160巴并加热至60℃。如果没有另外说明，柱的长度为100 mm，直径为4.6 mm，并填充有5 µm材料。在分析过程中将它们保持在室温。作为流动相，如每个样品所示，使用液化的CO2和有机改性剂与添加剂的混合物。流速保持在3.5 mL/min。
制备型SFC
制备分离在由Waters MassLynx软件控制的Waters Prep 100q SFC系统上进行。该系统由开放床式进样器/收集器，包括6个柱的开关的加热柱室，CO2增压泵和用于改性剂流动的泵模块组成。通过UV和四极质谱仪(Waters Aquity QDa, ESI-电离)进行检测。为了实现定量收集，气液分离器以30 mL/min甲醇的补充流量驱动。背压调节器设定为120巴并加热至60℃。如果没有另外说明，柱的长度为250 mm，直径为20 mm，并填充有5 µm材料。在分离过程中将它们保持在30℃。作为流动相，如每个样品所示，使用液化的CO2和有机改性剂与添加剂的混合物。流速保持在100 g/min。
2.一般合成方法
以下描述合成本发明化合物的合适方法。
中间体化合物I和II
Figure DEST_PATH_IMAGE042
中间体化合物I可以由中间体化合物V制备，其两种合成路线描述于反应方案1和2中。对于中间体化合物V，可以使2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯与适当的R'和/或R''取代的(4-苄氧基苯基)三氟硼酸钾化合物，或者与适当的R'和/或R''取代的苄氧基-苯基硼酸化合物在Suzuki反应中反应。化合物V的脱保护可以使用TFA来实现。或者，可以在NaOH、KOH或LiOH的影响下将化合物V转化为相应的含羧酸化合物。
方案1
Figure DEST_PATH_IMAGE043
。
方案2
Figure DEST_PATH_IMAGE044
。
中间体化合物I可以类似方式由中间体化合物VIII制备，其两种合成路线描述于反应方案3和4中。对于中间体化合物VIII，可以使2-氯-5H-吡咯并[3,4-D]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯与适当的R'和/或R''取代的(4-苄氧基苯基)三氟硼酸钾化合物，或者与适当的R'和/或R''取代的苄氧基-苯基硼酸化合物在Suzuki反应中反应。化合物VIII的脱保护可以使用TFA来实现。或者，可以在NaOH、KOH或LiOH的影响下将化合物VIII转化为相应的含羧酸化合物。
方案3
Figure DEST_PATH_IMAGE045
。
方案4
Figure DEST_PATH_IMAGE046
。
中间体化合物IX-XVI
以与方案1-4中所述的嘧啶化合物类似的方式，相应的吡啶化合物(化合物IX、X)、吡嗪化合物(化合物XI、XII)、哒嗪化合物(化合物XIII、XIV)、三嗪化合物(化合物XV、 XVI)和相应的具有7-元环胺的化合物可以由适当的R'和/或R''取代的(4-苄氧基苯基)三氟硼酸钾化合物或苄氧基-苯基硼酸化合物制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE047
含苄基苯基的衍生物
方案1-4中所述的合成路线还适于使用适当的R'和/或R''取代的(4-苄基苯基)三氟硼酸钾化合物或苄基苯基硼酸化合物，制备任选取代的含苄基苯基的衍生物而不是任选取代的含苄氧基苯基的衍生物。
引入R*取代基
方法A. 在方案5中显示了在化合物I中引入各种R*取代基的合成路线，得到一般化合物XVII。
Figure DEST_PATH_IMAGE048
化合物XVII可以通过迈克尔加成反应从仲胺I、相应的α,β-不饱和酯和碱如DBU开始来制备(方案5, XVIIa至XVIIc)。可替换的化合物XVII可以从N-烷基化使用仲胺I和相应的烷基溴化物(方案5, XVIId)，或者在还原胺化反应中使用仲胺I、相应的醛或酮和还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠(方案5, XVIIe和XVIIf)获得。
方案5显示了从化合物I开始的许多路线。本领域技术人员清楚，这些路线适合于使用合适的试剂在化合物I以及化合物II和IX-XVI中引入可替换的取代基。在NaOH、KOH或LiOH的影响下，可以将含有R*取代基的羧酸酯转化为羧酸。
方案5
Figure DEST_PATH_IMAGE049
Figure DEST_PATH_IMAGE050
方法B. 或者，可通过前体叔丁基-2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶化合物(以从化合物III开始提供化合物XX)，相应的吡啶化合物(分别从化合物XVIII和XIX开始提供化合物XXI和XXII)或叔丁基-2-氯-5H-吡咯并[3,4-D]嘧啶化合物(从化合物VII开始)将R*取代基引入本发明的化合物中。在反应方案6中显示了制备具有各种R*取代基的化合物XX-XXII的一般合成路线。本领域技术人员清楚，这些路线适合于使用适当的试剂在化合物III、XVIII和XIX以及化合物VII和相应的吡嗪、哒嗪和三嗪化合物中引入可替换的R*取代基。
Figure DEST_PATH_IMAGE051
方案6
Figure DEST_PATH_IMAGE052
Figure DEST_PATH_IMAGE053
所得产物可以根据反应方案1-4在Suzuki反应中进一步处理，并且例如根据反应方案7任选地引入可替换的R'取代基。
引入可替换的R'取代基
方法A. 从方案1-4中显而易见，通过在合成中使用适当取代的苄氧基-苯基硼酸化合物，可以将取代基R'引入化合物I、II和IX-XVI中。
方法B. 或者，可以按照方案7中所述的合成路线在如方案5所述引入R*取代基之前或之后在化合物I、II、IX-XVI和XVII中引入取代基。可以通过钯介导的反应通过氢化(例如用钯炭)将化合物I、II、IX-XVI和XVII转化为苯酚衍生物XXIII衍生物。或者，化合物XXIII可以由4-羟基苯甲脒盐酸盐和3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯在缩合反应中制备，由此取代基R*可以在脱保护后变化。可用适当的R'''取代的苄基卤化物将化合物XXIII转化为所需的苄基醚衍生物XXIV。方案7显示作为实例的化合物XVII的合成。本领域技术人员清楚，这些路线也适于使用适当取代的苄基卤化物在化合物I、II和IX-XVI中引入可替换的R'''取代基。
方案7
Figure DEST_PATH_IMAGE054
。
中间体化合物XXXIII和XXV
方案8显示中间体化合物XXV的合成。
Figure DEST_PATH_IMAGE055
可以使2,6-二氯-5-氟烟腈(化合物XXVI)在加成消除反应中与(4-甲氧基苯基)甲醇反应以形成化合物XXVIII，接着与三氟(乙烯基)硼酸钾进行Suzuki反应以提供化合物XXIX。化合物XXX可以通过与苄基胺反应而从化合物XXIX获得。用硼烷还原化合物XXX中的酰胺将得到化合物XXXI。苄基醚衍生物XXXI与磷酰氯的反应将得到相应的氯吡啶衍生物XXXII。可以用1-氯乙基氯甲酸酯从化合物XXII中除去苄基基团。最后，可以用BOC基团保护化合物XXXIII的哌啶。
方案8
Figure DEST_PATH_IMAGE056
化合物XXXIV
方案9显示了化合物XXXIV的合成。在钯介导的反应中，可以用适当的R'''取代的苄基醇将化合物XX转化为所需的醚中间体XXXIV。
方案9
Figure DEST_PATH_IMAGE057
方案9显示作为实例的化合物XXXIV的合成。本领域技术人员清楚，该路线适合于使用适当的起始化合物和适当的R'''取代的苄基醇在化合物III、XVIII和IX以及化合物VII和相应的吡嗪、哒嗪和三嗪化合物以及含吡咯烷的化合物中引入可替换的R*取代基。
化合物XXXV和XXXVI
在方案10中描述了含有乙炔基-连接物的化合物XXXV和XXXVI的一般合成。在钯和CuI介导的Sonogashira反应中，可以用适当的R'''取代的乙炔基苯将化合物III和化合物XX转化为期望的中间体XXXV和XXXVI。
方案10
Figure DEST_PATH_IMAGE058
方案10显示了作为实例的从化合物III和化合物XX开始的化合物XXXV和XXXVI的合成。本领域技术人员清楚，该路线适合使用适当的起始化合物和适当的R'''取代的乙炔苯从化合物XXI、XXII和XXV以及本发明的其他相应的吡嗪、哒嗪和三嗪化合物和含吡咯烷化合物开始。
化合物XXXVII和XXXVIII
在方案11中描述了含有亚烷基连接物的化合物XXXVII的一般合成。可用适当的R'''取代的苄基溴化锌在钯介导的Negishi反应中将化合物III转化为中间体化合物XXXVII。化合物VIII的脱保护可以使用TFA来实现。或者，可以在NaOH、KOH或LiOH的影响下将化合物VIII转化为相应的含羧酸化合物。
方案11
Figure DEST_PATH_IMAGE059
方案11显示了作为实例的从化合物III开始的化合物XXXVII和XXXVIII的合成。本领域技术人员清楚，该路线适合使用适当的起始化合物和适当的R'''取代的苄基溴化锌从化合物VII和XXV开始，以及制备本发明的其它相应的吡嗪、哒嗪和三嗪化合物和含吡咯烷化合物。任选地，可以根据方案5随后引入R*。
化合物XXXIX和XL
方案12中描述了化合物XXXIX和XL的一般合成。在Suzuki反应中，可以将杂芳基氯化物III转化为相应的苯甲醛衍生物。取代的苄基溴化锌的加入将得到仲醇。可以用二乙基三氟化硫将其转化为相应的氟化物(化合物XXXIX)，用硼氢化钠将其转化为饱和亚乙基衍生物(化合物V)或用N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(Burgess试剂)将其转化为苯乙烯基衍生物(化合物XLI)，又可通过氢化(例如：用钯炭)将其转化为饱和亚乙基衍生物(化合物XL)。或者，氧化然后与二乙基三氟化硫反应将得到相应的亚乙基二氟化物衍生物(化合物XL)。
方案12
Figure DEST_PATH_IMAGE060
脱保护例如在酸性条件下进行。可以如上所述随后引入可替换的R*取代基。或者，可以在脱保护之后进行还原胺化和皂化，以得到式(I)的化合物。
方案13
Figure DEST_PATH_IMAGE061
方案11显示了作为实例的从化合物III开始的化合物XXXVII和XXXVIII的合成。本领域技术人员清楚，该路线也是使用适当的起始化合物，制备具有吡啶、吡嗪或三嗪作为环A和稠合的哌啶或吡咯烷衍生物的相应的杂芳基衍生物。
其中环B为环烷基或环烯基的化合物
可以根据方案14-18制备其中环B为环烷基或环烯基的化合物I。可以使用其它适当保护的可转化为相应基团R3的前体(例如取代的芳基亚烷基)代替所描述的苄基醚。
方案14
Figure DEST_PATH_IMAGE062
方案14显示可以用4-(二甲基氨基)-3-亚烷-2-酮环化脒，以得到相应的嘧啶。方案14和15中所描述的脒可以由相应的酯和/或羧酸制备(例如Gielen, Heike等人，Tetrahedron Letters, 43(3), 419-421; 2002; Young, Robert J.等人，Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters, 21(10), 3037-3040; 2011; St-Denis, Yves等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12(8), 1181-1184; 2002)。保护基团(PG)操作可以产生用于制备其中环B为环烷基或环烯基的化合物I的前体(例如通过还原胺化，参见方案5)。方案15中显示了一个典型的实例：
方案15
Figure DEST_PATH_IMAGE063
或者，格氏试剂可以与相应的杂芳基氯化物偶联(例如如Qin, Jie等人，OrganicLetters, 13(24), 6568-6571; 2011所述)，如方案16所示：
方案16
Figure DEST_PATH_IMAGE064
X为卤素，PG为保护基团。
可以在钯催化的反应中使用有机锌代替格氏试剂以制备含有环烷基或环烯基作为环B的相应结构单元(例如，如Chekmarev, Dmitriy S.等人，Tetrahedron Letters, 46(8), 1303-1305; 2005或WO2011131596所述)，如方案17所示。
方案17
Figure DEST_PATH_IMAGE065
在方案17中，X是卤素，PG是保护基团，环烷基环中的虚线表示一个碳碳双键，意味着该化合物还可以含有环烯基。
如方案18中所示，作为另一替代方案，可以使用Suzuki偶联来制备含有环烷基或环烯基作为环B的相应结构单元(例如，参见WO2011131596)。
Figure DEST_PATH_IMAGE066
3.中间体的合成
从化合物III和IV合成中间体化合物I的一般方法(方案1)
为了制备中间体I，将2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(1eq)、Na2CO3 (2.1 eq)和适当的R'/R''取代的(4-苄氧基苯基)三氟硼酸钾化合物(1.2 eq)溶于DMF中以得到黄色溶液。用氩气冲洗溶液(5-30 min)。加入四(三苯基膦)钯(0) (0.05eq)并将混合物在120℃加热60 min以产生深灰色反应混合物。将反应混合物蒸发，将残余物溶于DCM/H2O中。相分离后，将有机层用水洗涤一次，用饱和NaCl溶液洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。使用硅胶色谱(MeOH:/DCM)纯化残余物，得到中间体化合物V。用酸(例如TFA)脱保护，然后进行水性后处理和色谱得到化合物I。
从化合物III和VI合成中间体化合物I的一般方法(方案2)
将2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(1 eq)和适当的R'/R''取代的4-(苄氧基)苯基硼酸(1.2 eq)溶于DMF中。加入Na2CO3 (10%的水溶液；2.1 eq)，用氩气冲洗溶液(3 min)。加入四(三苯基膦)钯(0) (0.05 eq)并将混合物在120℃加热30 min以产生深灰色反应混合物。将反应混合物蒸发并将残余物溶于二氟甲烷/H2O中。相分离后，将有机层用水洗涤一次，干燥(MgSO4)并蒸发过夜。将得到的白色残余物在正戊烷中用乙醚纯化，再用正戊烷洗涤并干燥，得到化合物V。用酸(例如TFA)脱保护，然后进行水性后处理和色谱得到化合物I。
从化合物IV和VII合成中间体化合物II的一般方法(方案3)
将2-氯-5H-吡咯并[4,3-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(1 eq)溶于DMF中并在搅拌下加入适当的R'和/或R''取代的(4-苄氧基苯基)三氟硼酸钾化合物(1.2 eq)和Na2CO3 (10%的水溶液，2.1 eq)。通过用氩气鼓泡(3 min)冲洗溶液。加入四(三苯基膦)钯(0) (0.05eq)并将混合物在120℃下加热30 min。将反应混合物蒸发，将残余物溶于DCM/H2O中。相分离后，将有机层用水洗涤一次，经MgSO4干燥并蒸发。使用硅胶色谱(MeOH:/DCM)纯化半固体黑色残余物，得到中间体化合物VIII。用酸(例如TFA)脱保护，然后进行水性后处理和色谱得到化合物II。
从化合物VI和VII合成中间体化合物II的一般方法(方案4)
类似于从化合物III和VI制备中间体V制备中间体化合物VIII，除了使用2-氯-5H-吡咯并[4,3-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(化合物vii)代替2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(化合物III)。用酸(例如TFA)脱保护，然后进行水性后处理和色谱得到化合物II。
中间体化合物V、VIII的脱保护
将中间体化合物V和VIII溶于二氟甲烷中。加入TFA，并将混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用10倍二氟甲烷稀释并用1-2N NaOH中和至pH 9。相分离后，将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到中间体化合物I或II。
在化合物XXVII中引入羧酸的一般方法
将化合物XVIIa-XVIIe (1 eq)溶于THF或THF与MeOH的1:1混合物中，此后加入NaOH (±10-14.52 eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入HCl并将混合物蒸发。将残余物溶于任选具有少量MeOH的水/DCM中。相分离后，将水相用DCM萃取，将(合并的)有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱(硅胶，MeOH:/DCM)纯化以提供各自的羧酸衍生物。
或者，将LiOH (1N, 5.18 eq)加入到化合物XVIIa-XVIIe的THF溶液中。将混合物在室温下搅拌±20h，然后将混合物用1-2N HCl中和并蒸发。将所得黄色油状物用玻璃搅拌棒结晶，用水洗涤并经P2O5蒸发。
引入可替换的取代基R'/R'''的一般方法(方案7)
将化合物XVII (1 eq)溶于1:1四氢呋喃/MeOH中。在氩气氛下加入钯炭(Pd-C;0.83 eq)。通过在氢气氛下在室温下搅拌氢化混合物。过滤反应混合物，蒸发有机层，以得到化合物XXIII。
或者，将化合物XVII溶于MeOH中，并使用Pd-C (氢气，40℃，大气压)进行氢化。用LC/MS检查产物。蒸发有机层，以得到化合物XXIII。
或者，从4-羟基苯甲脒盐酸盐和适当取代的(二甲基氨基)亚甲基)-氧代哌啶-甲酸酯获得化合物XXIII。后者可由适当取代的氧代哌啶甲酸叔丁酯和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛制备。将氧代哌啶甲酸叔丁酯(1 eq)溶于DMF中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(1.1 eq)。将混合物在90℃加热8h，随后在室温搅拌过夜。然后蒸发混合物，将所得黄色油状物用乙酸乙酯和饱和NaCl溶液萃取。将有机相用另外的饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。通过在搅拌下，在冷却和氩气氛下，向乙醇中加入60％氢化钠溶液，制备化合物XXIII。随后加入4-羟基苯甲脒盐酸盐(1 eq)并缓慢加入3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1 eq)的乙醇溶液，并将混合物在回流下加热5h并温育过夜。将所得混合物蒸发，与水一起搅拌并用1N AcOH中和至pH 6-7。在搅拌数小时下将所得胶状产物用玻璃搅拌棒结晶，过滤，用水洗涤并在40℃下经P2O5蒸发。
化合物XXIII (1 eq)不经纯化即用于下一步。将化合物XXIII溶于DMF中。加入碳酸铯(1.0 eq)和适当取代的苄基溴化物(1.1 eq)并将混合物在室温搅拌过夜。随后蒸发反应混合物。将残余物溶于DCM中并用水洗涤。相分离后，将有机层蒸发。通过快速色谱(硅胶，MeOH/DCM)纯化残余物，得到化合物XXIV。如对化合物XVII所述，可将化合物XXIV转化为相应的羧酸。
合成中间体化合物XXXIV的一般方法 (方案9)
将化合物XX (1 eq)和适当取代的苄基醇(2 eq)溶于甲苯中。将该混合物用氩气脱气。加入[1,1'-联苯]-2-基二叔丁基膦(0.1 eq)，醋酸钯(II) (0.1 eq)和碳酸铯(2eq)，并将混合物在100℃搅拌约4h。将混合物蒸发，将残余物与DCM混合并用水洗涤两次。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(硅胶，DCM/MeOH)纯化残余物，以得到化合物XXXIV。
合成中间体化合物XXXV和XXXVI的一般方法(方案10)
将化合物III或化合物XX (1 eq)和适当取代的乙炔基苯(1 eq)和4-(2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸乙酯(1 eq)溶于DMF中。加入三乙胺(2 eq)，碘化亚铜(I) (0.1 eq)和双(三苯基膦)二氯化钯(II) (0.1 eq)，并将混合物在110℃下搅拌10min。通过LC/MS检查产物。将反应混合物蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和NH4Cl溶液洗涤两次，用饱和NaCl溶液洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(硅胶，MeOH/DCM)纯化残余物，得到产物XXXV和XXXVI。
合成中间体化合物XXXVII的一般方法(方案11)
将化合物III (1 eq)溶于THF中并在搅拌下用氩气在室温下脱气2 min。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II) (0.05 eq)和适当的R'''取代的苄基溴化锌(1.2 eq)并加热±1h至回流。将该混合物冷却至室温，加入水和EtOAc。将混合物搅拌并通过澄清过滤器过滤。相分离后，将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将油性残余物溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶，MeOH/DCM 98:2)纯化。
合成二氧杂硼杂环戊烷中间体的一般方法
可以在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)介导的反应中由适当取代的和溴苯化合物，例如1-溴-4-(2-(4-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯、1-溴-4-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯、1-溴-4-(2-(4-氯苯基)-环丙基)苯和1-溴-4-(2-(4-氯苯基)-乙基)苯，制备二氧杂硼杂环戊烷中间体。将适当的溴苯化合物溶于二氧杂环己烷中，并加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (例如，1.1-1.5 eq)，乙酸钾(例如，2-2.5 eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (例如，0.1-0.02 eq)。将混合物在100℃下搅拌过夜，然后冷却至室温并过滤。将滤液浓缩至干燥，将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/石油醚1:50)纯化粗产物，以得到二氧杂硼杂环戊烷中间体。
2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (化合物Va; R'=H, R''=H)和2-(4-(苄氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (化合物Ia;R'=H, R''=H)
用氩气将化合物III (1 g; 3.71 mmol; 1 eq)，(4-苄氧基苯基)-三氟硼酸钾(化合物IV，其中R'=H和R''=H; 1.291 g; 4.45 mmol; 1.2 eq)和碳酸钠(7.5 mL; 8.25g; 7.78 mmol; 2.1 eq)的DMF(20 mL)溶液脱气30 min。加入四(三苯基膦)-钯(0) (0.214g; 0.185 mmol; 0.05 eq)并将混合物在120℃下搅拌60 min。将反应混合物蒸发，将残余物溶于DCM/H2O中。相分离后，将有机层用水洗涤一次，用饱和NaCl溶液洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(40g硅胶；0-10％MeOH/DCM)纯化残余物，得到化合物Va (R'=H和R''=H)。
用TFA将化合物Va转化为相应的化合物Ia (R'=H和R''=H)。将化合物Va (900 mg;2.156 mmol; 1 eq)溶于DCM (10 mL)中。加入TFA (1.5 mL; 19.47 mmol; 9 eq)并在室温下搅拌混合物。将反应混合物用100mL DCM稀释并用2N NaOH中和至pH 9。相分离后，将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到化合物Ia。
2-(4-((2,6-二氯-苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (化合物Vb; R'=2,6-二氯, R'')和2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (化合物Ib; R'=2,6-二氯, R''=H)
以与化合物Va相同的方式制备化合物Vb，除了在合成中使用(4-[2,6-二氯苄氧基]苯基)-三氟硼酸钾代替(4-苄氧基苯基)-三氟硼酸钾。用TFA将化合物Vb转化为相应的化合物Ib (R'=2,6-二氯和R''=H)，如对中间体化合物Vb的脱保护所述的。
2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(化合物Vc; R'=3F, R''=H)和2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (化合物Ic; R'=3-F, R''=H)
将4-(3'-氟苄氧基)苯基硼酸 (化合物VI，其中R'=3F, R''=H; 296 mg; 1.2mmol; 1.2 eq)和化合物III (270mg; 1 mmol; 1 eq)溶于DMF中。加入10% Na2CO3 (265mg; 2.5 mmol; 2.5 eq)的水溶液并用氩气冲洗溶液3 min。加入四(三苯基膦)-钯(0)(57.8 mg; 0.05 mmol; 0.05 eq)并将混合物在120℃下加热30 min。将反应混合物蒸发并将残余物溶于DCM/H2O中。相分离后，将有机层用水洗涤一次并经MgSO4干燥过夜，得到白色晶体。将这些与正戊烷和少量乙醚一起搅拌，萃取并用正戊烷洗涤，得到化合物Vc。用TFA将化合物Vc转化为相应的化合物Ic，如对中间体化合物V和VIII的脱保护所述的。
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯 (化合物XVIIa; R'=H, R''=H)
将化合物Ia (900 mg; 2.55 mmol; 1 eq)悬浮于MeOH (15 mL)中，得到白色悬浮液。加入DBU (1.16 g; 7.66 mol; 3 eq)和甲基丙烯酸乙酯 (2.9 g; 25.5 mmol; 10eq)，并将反应混合物在130℃下搅拌10 min。将反应混合物蒸发并通过快速色谱(12 g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化，得到化合物XVIIa (R'=H, R''=H)，产量为610 mg (1.461mmol; 57.2%)。
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯(化合物XVIIb; R'=H, R''=H)
将化合物Ia (122 mg; 0.38 mmol;1 eq)悬浮于6 mL MeOH中，得到白色悬浮液。加入DBU (46.8 mg; 0.31 mmol; 0.8 eq)和丙烯酸叔丁酯 (148 mg; 1.15 mmol; 3 eq)，并将反应混合物在氩气下在室温下搅拌20h。将反应混合物蒸发，溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶, 正庚烷 / EtOAc梯度)纯化，得到化合物XVIIb，产量为130 mg (0.292 mmol;76%)。
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸乙酯 (化合物XVIIc; R'=H, R''=H)
将化合物Ia (1.6 g; 5 mmol; 1 eq)溶于NMP (13)中。加入DBU (1.5 g; 10mmol; 2 eq)和巴豆酸乙酯 (2.85 g; 25 mmol; 5 eq)，并将反应混合物在140℃下搅拌1h。将反应混合物蒸发，溶于DCM中并用水洗涤三次。相分离后，将有机相用MgSO4干燥，蒸发并通过快速色谱(硅胶, 5% MeOH/DCM)纯化，得到化合物XVIIc，产量为2.1 g (4.87 mmol;97%)。
4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯 (化合物XVIId; R'=H, R''=H)
将化合物Ia (150 mg; 0.473 mmol; 1 eq)悬浮于DMF (5 mL)中。在搅拌和氩气下，加入于油中的50%NaH (34 mg; 0.709 mmol; 1.5 eq)。在室温下搅拌混合物1 h，然后加入4-溴-3-甲基丁酸乙酯 (198 mg; 0.945 mmol; 2 eq)。在搅拌下将反应混合物加热至50℃达1 h，然后在80℃加热3h，在室温下达20h，在80℃加热3h，在120℃加热1h并在140℃加热1h。将反应混合物蒸发并将残余物在水/DCM中重构。相分离后，将有机层用水洗涤一次，干燥(MgSO4)并蒸发。将反应混合物溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶, 5% MeOH/DCM)纯化，得到化合物XVIId (R'=H, R''=H)，产量为55 mg (0.123 mmol; 26.1%)。
2-(3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁基)乙酸甲酯 (化合物XVIIe，其中R'=H, R''=H, R*=环丁基乙酸甲酯)
向化合物Ia (R'=H和R''=H; 226 mg, 0,712 mmol; 1 eq)的THF溶液中加入2-(3-氧代环丁基)乙酸甲酯 (101 mg; 0.712 mmol; 1 eq)。将混合物在室温下搅拌10 min。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (226 mg; 1.068 mmol; 1.5 eq)并将混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并倾入水中。相分离后，将有机层用水洗涤一次并用饱和NaCl溶液洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(12g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化残余物，得到产物XVIIe，产量为250 mg (0.564 mmol; 79%)。
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸乙酯 (化合物XVIIg, 其中R'=H, R''=H, R*= 2-甲基丙酸乙酯)
在氩气下搅拌化合物Ia (R'=H和R''=H; 63 mg; 0.198 mmol; 1 eq)的MeOH (3mL)溶液。在室温下加入甲基丙烯酸乙酯 (45 mg; 0.397 mmol; 2 eq)和DBU (15 mg;0.099 mmol; 0.5 eq)。将混合物在室温下搅拌20h，然后在100℃搅拌1h。将混合物蒸发并将残余物溶于3 mL NMP。加入另外350 µL 甲基丙烯酸乙酯和180 µL DBU，将混合物在120℃加热1h并在140℃加热2h。将混合物在65℃蒸发并将油性残余物溶于DCM中。通过快速色谱(硅胶, 正庚烷 / 30% EtOAc)纯化混合物。在TLC检查后，将纯化的产物在正庚烷/EtOAc1:1中重构，并浓缩，得到化合物XVIIg，产量为52 mg (0.121 mmol; 60.7%)。
3-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸乙酯 (化合物XVIIh，其中R'=2,6-二氯, R''=H, R*= 2-甲基丙酸乙酯)
以与化合物XVIIg相同的方式制备化合物XVIIh，除了在合成中使用化合物Ib (R'=2,6-二氯, R''=H)代替2-(4-(苄氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (化合物Ia)。
3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯 (化合物XVIIi; R'=3-F, R''=H, R*= 2-甲基丙酸甲酯)
将化合物Ic (78 mg; 0.233 mmol; 1 eq)与MeOH (4 mL)混合以得到白色悬浮液。加入DBU (80 µL; 0.531 mmo; 2.28 eq)和甲基丙烯酸乙酯 (160 µL; 1.285 mmol;5.5 eq)。将反应混合物在120℃搅拌1h并用LC/MS检查。加入另外的DBU (0.08 mL)和甲基丙烯酸乙酯 (0.16 mL)并将混合物在120℃搅拌另外2.5h。将反应混合物蒸发并通过快速色谱(12g硅胶, 0-5% MeOH/DCM)纯化，得到产物XVIIi，产量为60 mg (0.138 mmol;59.2%)。
3-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯 (化合物XXIVa; R''=H, R'''= 3,4-二氯, R*= 2-甲基丙酸甲酯)
在氩气下向化合物XVIIa (R'=H和R''=H; 610 mg; 1.461 mmol; 1 eq)的MeOH(20 mL)和THF (20 mL)溶液中加入Pd-C (100 mg; 0.940 mmol)。将反应混合物在室温下在氢气氛下搅拌。将反应混合物过滤并蒸发，提供3-(2-(4-羟基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯 (化合物XXIIIa; R''=H, R*= 2-甲基丙酸甲酯)，产量为463 mg (1.414 mmol; 97%)。
向化合物XXIIIa (80 mg; 0.244 mmol; 1 eq)的DMF (5 mL)溶液中加入碳酸铯(120 mg; 0.368 mmol; 1.5 eq)和3,4-二氯苄基溴 (0.039 mL; 0.271 mmol; 1.1 eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发。将残余物溶于DCM中并用水洗涤一次。相分离后，将有机层蒸发。通过快速色谱(4g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化残余物，得到化合物XXIVa，产量为76 mg (0.156 mmol; 63.9%)。
2-(4-羟基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (化合物XXIIIb)和2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (化合物XXIVb)
将4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯 (39.8 g; 0.2 mol; 1 eq)溶于DMF (300 ml)中，然后在搅拌下加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛 (26.2 g; 0.22 mol; 1.1 eq)。将混合物在90℃加热8h然后在室温下搅拌过夜。然后将混合物蒸发，并将所得黄色油状物用乙酸乙酯和饱和NaCl溶液萃取。将有机相用另外的饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。得到3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，产量为50.6 g (0.199 mol; 99%)。
在搅拌下和在冷却和氩气氛下，将60%氢化钠溶液 (16.8 g; 420 mmol; 2.1 eq)加入至800 ml 乙醇中。加入4-羟基苯甲脒盐酸盐 (34.5 g; 200 mmol; 1 eq)并缓慢加入50.9 g 3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯 (200 mmol; 1 eq)的200ml 乙醇溶液。将混合物在回流下加热5h并温育过夜。将所得混合物蒸发，与水一起搅拌并用400ml 1N AcOH中和至pH 6-7。在搅拌数小时下用玻璃搅拌棒将所得胶状产物结晶，过滤，用水洗涤，并在40℃经P2O5蒸发，得到化合物XXIIIb，产量为62.5 g (191 mmol; 95%)。
根据方案7的第二步制备化合物XXIVb。将化合物XXIIIb (62.5 g; 191 mmol; 1eq)溶于DMF (800 ml)中。在搅拌下加入碳酸铯 (71.5 g; 220 mmol; 1.15 eq)和4-氯苄基溴 (43.2 g; 210 mmol; 1.1 eq)并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物蒸发并将残余物用DCM和水萃取。将有机相用水洗涤两次，蒸发并经MgSO4干燥。将黄色残余物(93 g)在含活性炭的900 ml乙酸乙酯中重结晶，冷却并得到沉淀的晶体，用冷乙酸乙酯和正戊烷洗涤，并在真空下在40℃干燥。获得化合物XXIVb，产量为57 g (126 mmol; 66.1%)。
2-(4-羟基苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(化合物XXIIIc)和2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (化合物XXIVc)
以与化合物XXIIIb相同的方式使用2,2-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯制备化合物XXIIIc。
将化合物XXIIIc (200 mg; 0.563 mmol; 1 eq)溶于5 ml DMF中以得到无色溶液。加入4-氯苄基溴 (127 mg; 0.619 mmol; 1.1 eq)和碳酸铯 (202 mg; 0.619 mmol;1.1 eq)并搅拌混合物。将反应混合物蒸发并将残余物用DCM、水和NaCl萃取。相分离后，将有机层蒸发并通过快速色谱(4g; 0-15% MeOH/DCM)纯化残余物，得到化合物XXIVc，产量为120 mg (0.250 mmol; 44.4%)。
2'-(4-羟基苯基)-5'H-螺[环丁烷-1,7'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-6'(8'H)-甲酸叔丁酯 (化合物XXIIId)和2'-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-5'H-螺[环丁烷-1,7'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-6'(8'H)-甲酸叔丁酯 (化合物XXIVd)
以与上面用于制备化合物XXIIIb所述的3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯相同的方式，使用8-氧代-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯代替4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯制备7-((二甲基氨基)亚甲基)-8-氧代-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯。
在搅拌下和在冷却和氩气氛下将60%氢化钠溶液 (371 mg; 9.27 mmol; 2.1 eq)加入至15ml 乙醇中。加入4-羟基苯甲脒盐酸盐 (762 mg; 4.41 mmol; 1 eq)以及1.3 g7-((二甲基氨基)亚甲基)-8-氧代-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯 (4.42 mmol; 1eq)的7 ml 乙醇溶液。将混合物在回流下加热5h并温育过夜。将所得混合物蒸发，与50 ml水一起搅拌并用5 ml 1N AcOH中和至pH 6-7。将所得胶状产物用DCM萃取，将有机相用水洗涤，蒸发并经MgSO4干燥。将残余物溶于含少量MeOH的DCM中并通过Chromabond-PTS-小柱过滤。通过快速色谱(4g硅胶, 98:2 DCM/MeOH)纯化残余物，得到化合物XXIIId，产量为660mg (1.796 mmol; 40.7%)。
根据方案7的第二步制备化合物XXIVd。将化合物XXIIId (300 mg; 0.816 mmol;1 eq)溶于DMF (5 ml)中。在搅拌下加入碳酸铯 (319 mg; 0.98 mmol; 1.2 eq)和4-氯苄基溴 (185 mg; 0.898 mmol; 1.1 eq)并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物蒸发并将残余物用DCM和水萃取。将有机相用水洗涤，蒸发并经MgSO4干燥，得到化合物XXIVd，产量为400 mg (0.813 mmol; 100%)。
2-(2-氟-4-羟基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (化合物XXIIIf)
将2-氟-4-羟基苯基硼酸 (347 mg; 2.224 mmol; 1.2 eq)和2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-D]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (500 mg; 1.854 mmol; 1 eq)溶于10 ml DMF中以得到黄色溶液。加入碳酸钠 (3.30 g; 3.11 mmol; 1.68 eq)并用氩气将混合物脱气30 min。加入四(三苯基膦)钯(0) (107 mg; 0.093 mmol; 0.05 eq)并将混合物在100℃搅拌1h。将反应混合物蒸发并将残余物溶于DCM中，用水洗涤两次并用饱和NaCl溶液洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(12g硅胶; 0-10% MeOH/DCM)纯化残余物，得到520 mg化合物XXIIIf (1.506 mmol; 81%)。
2-(3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁基)乙酸甲酯 (化合物XXIVe，其中R''=H, R*= 环丁基乙酸酯, R'''=3Cl)
在氩气氛下向化合物XVIIe (250 mg; 0.56 mmol; 1 eq)的THF (3 mL)和MeOH(3 mL)溶液中加入Pd-C。在室温下在氢气氛下搅拌混合物。将反应混合物过滤并将有机层蒸发，得到化合物XXIIIe (R''=H, R*= 环丁基乙酸酯)，产量为190 mg (0.538 mmol;95%)。
向化合物XXIIIe (95 mg; 0.269 mmol; 1 eq)的5 mL DMF溶液中加入碳酸铯(90 mg; 0.276 mmol; 1.03 eq)和3-氯苄基溴 (60 mg; 0.292 mmol; 1.09 eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发。将残余物溶于DCM中并用水洗涤一次。相分离后，将有机层蒸发。通过快速色谱(4g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化残余物，得到化合物XXIVe，产量为75 mg (0.157 mmol; 58.4%)。
2-(3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁基)乙酸甲酯 (化合物XXIVf，其中R''=H, R*= 环丁基乙酸酯, R'''=4C-l)
以与化合物XXIVe相同的方式制备化合物XXIVf，其中在合成中使用4-氯苄基溴代替3-氯苄基溴。
2-(3-(2-(4-((3,5-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁基)乙酸甲酯 (化合物XXIVg，其中(R''=H, R*= 环丁基乙酸酯, R'''=3,5-二氯)
向化合物XXIIIe (0.042 mL; 0.184 mmol; 1 eq)的3 mL DMF溶液中加入碳酸铯(70 mg; 0.215 mmol; 1.2 eq)和1-(溴甲基)-3,5-二氯苯 (45 mg; 0.188 mmol; 1.02eq)。将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物蒸发。将残余物溶于DCM中并用水洗涤一次。相分离后，将有机层蒸发。通过快速色谱(4g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化残余物，得到化合物XXIVg (R'=H, R*= 环丁基乙酸酯, R'''=3,5二氯)，产量为56 mg (0.109 mmol;59.4%)。
2-(3-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁基)乙酸甲酯 (化合物XXIVh，其中R''=H, R*= 环丁基乙酸酯, R'''=3,4-二氯)
以与化合物XXIVg相同的方式制备化合物XXIVh，其中在合成中使用1-(溴甲基)-3,4-二氯苯代替1-(溴甲基)-3,5-二氯苯。
3-(2-(4-((3,5-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯 (化合物XXIVi)
根据方案7从化合物XVIIi制备该化合物。将3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯 (30 mg; 0.069 mmol; 1 eq)溶于MeOH (4 mL)中。使用Pd-C (氢气, 40℃, 大气压)氢化混合物并通过LC/MS检查产物，其显示产物质量和少量反应物质量和副产物(氢化嘧啶)。将有机层蒸发并将粗产物(3-(2-(4-羟基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯)直接用于下一阶段。如对化合物XXIVa所述，从3-(2-(4-羟基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯而非化合物XXIIIe开始并使用3,5-二氟苄基溴代替3,4-二氯苄基溴制备化合物XXIVi。
2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (化合物IIIa)
在搅拌下将TFA (12.68 g; 111 mmol; 10 eq)加入至化合物III (3 g; 10.58mmol; 1 eq)的80 mL DCM溶液。将混合物在室温下搅拌20h，蒸发并溶于20 mL DCM中。在搅拌下缓慢加入10 mL MTB醚。产物沉淀为TFA盐。将结晶产物用正戊烷洗涤并在40℃在减压下干燥并得到3 g的产量 (10.58 mmol; 95%)。
4-(2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊酸乙酯 (化合物XXa)
根据方案6从化合物IIIa制备化合物XXa。将2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-D]嘧啶 (化合物IIIa) 2,2,2-三氟乙酸盐 (654 mg; 2.29 mmol; 1 eq)溶于30 mL 1,2-二氯乙烷中并在室温下搅拌。加入乙酰丙酸乙酯 (1.65 g; 11.76 mmol; 5 eq)并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物加入至三乙酰氧基硼氢化钠 (996 mg; 4.71 mmol; 2 eq)并将反应混合物在室温下搅拌整个周末。将浑浊溶液用DCM稀释并与约50 mL水一起搅拌。相分离后，将有机相用MgSO4干燥并蒸发。将残余物溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶, 98:2 DCM:MeOH)纯化，得到产物XXa，产量为608 mg (2.04 mmol; 89%)。
2-(2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸乙酯 (化合物XXb)
根据方案6制备该化合物。向化合物IIIa (2 g; 7.05 mmol; 1 eq)的DMF (10mL)溶液中加入三乙胺 (1.8 g; 17.9 mmol; 2.5 eq)。然后滴加溴乙酸乙酯 (1.7 g;10.6 mmol; 1.5 eq)。将混合物在室温下搅拌2h，然后用LC/MS检查产物。将反应混合物蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤一次并用饱和NaCl溶液洗涤一次。将混合物经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化产物，得到产物20b，产量为1.3 g (5.08 mmol; 72%)。
1-((2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)环丙烷甲酸甲酯 (化合物XXc)
根据方案6制备该化合物。将2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (化合物IIIa; 248 mg; 0.87 mmol; 1 eq)和DBU (333 mg; 2.2 mmol; 2.5 eq)溶于DMF (3 mL)中。在室温下加入1-(溴甲基)环丙烷甲酸甲酯 (253 mg; 1.3 mmol; 1.5 eq)。将溶液在室温下搅拌过夜，然后在50℃搅拌2 h。将溶液蒸发并加入水 (10 mL)和乙醚 (50 mL)。相分离后，将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶, 98:2 DCM:MeOH)纯化，得到化合物XXc，产量为113 mg (0.401 mmol; 45.9%)。
4-(2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3,3-二甲基丁酸乙酯 (化合物XXd)
根据方案6制备该化合物。将2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶2,2,2三氟乙酸盐 (化合物IIIa; 284 mg; 1.00 mmol; 1 eq)溶于10 mL THF中。加入3,3-二甲基-4-氧代丁酸乙酯 (317 mg; 2.00 mmol; 2 eq)并将混合物在室温下搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (424 mg; 2.00 mg; 2 eq)并将混合物在室温下搅拌4h。将混合物与10 mL 水和30mL EtOAc一起搅拌15 min。相分离后，将水相用EtOAc萃取一次。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将油性残余物溶于DCM中并通过快速色谱(98:2 DCM:MeOH)纯化，得到化合物XXc，产量为292 mg (00.936 mmol; 94%)。
3-(2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯 (化合物XXe)
根据方案6从化合物IIIa制备该化合物。将化合物IIIa (3.15 g; 11.1 mmol; 1eq)和DBU (6.76 g; 44.4 mmol; 4 eq)溶于45 mL MeOH中。加入溶于5 mL MeOH中的丙烯酸叔丁酯 (4.27 g; 33.3 mmol; 3 eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，加入70 mL 乙酸乙酯并用30 mL饱和NH4Cl溶液洗涤三次。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(硅胶, DCM:MeOH)纯化残余物，得到产物，总产量为758 mg (2.55 mmol;22.9%)。
4-(2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸乙酯 (化合物XXf)
向NaH (550 mg; 11.46 mmol; 2.1 eq)的DMF (5 mL)悬浮液中滴加溶于DMF (5mL)中的2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (920 mg; 5.42 mmol; 1 eq)。将混合物在室温下搅拌1h。滴加溶于DMF (5 mL)中的4-溴丁酸乙酯 (3.4 g; 17.47 mmol; 3.2eq)。将反应混合物倾入冰水并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(40g硅胶, 0-15% MeOH/DCM)纯化残余物，得到化合物XXf，产量为860 mg (3.03 mmol; 55.9%)。
4-(2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯 (化合物XXg)
根据方案6制备该化合物。将2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸盐 (3g; 14.56 mmol; 1 eq)，三甲胺 (1.826 ml; 13.10 mmol; 0.9 eq)和3-甲基-4-氧代丁酸乙酯 (2.52 g; 17.47 mmol; 1.2 eq)溶于100 ml THF中并在室温下搅拌3 h。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (4.63 g; 21.84 mmol; 1.5 eq)并将混合物在室温下搅拌30 min。用150mLEtOAc和60mL H2O萃取混合物。用EtOAc再次萃取H2O层。混合物颜色变为橙色。将有机层用NaCl-溶液洗涤并经MgSO4干燥。将残余物过滤并蒸发。通过快速色谱(40g硅胶, 0-10%MeOH/DCM)纯化残余物，得到化合物XXg，产量为4.02 mg (13.5 mmol; 93%)。
3-(2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环戊烷甲酸甲酯 (化合物XXh)
根据方案6制备该化合物。将2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶2,2,2-三氟乙酸盐 (500 mg; 1.763 mmol; 1 eq)溶于THF (20 ml)中以得到橙色溶液。加入三乙胺(161 mg; 1.597 mmol; 0.9 eq)和3-氧代环戊烷甲酸甲酯 (276 mg; 1.939 mmol; 1.1eq)并将混合物在室温下搅拌10 min。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (560 mg; 2.64 mmol;1.5 eq)并将混合物搅拌另外1h。将混合物蒸发，将残余物溶于DCM和水中并加入10 ml饱和NH4Cl溶液。相分离后，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(12g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化残余物，得到产物XXh，产量为418 mg (1.413 mmol;80%)。
2-(2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸乙酯 (化合物XXi)
根据方案6制备该化合物。将2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶2,2,2-三氟乙酸盐 (600 mg; 2.115 mmol; 1 eq)溶于DMF (10 ml)中以得到橙色溶液。加入DBU (800µL; 5.31 mmol; 2.51 eq)。加入2-溴丙酸乙酯 (400 µL; 3.08 mmol; 1.46 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发, 将残余物溶于DCM中，用饱和NH4Cl-溶液洗涤两次并用饱和NaCl溶液洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(12g硅胶, 0-10% MeOH/DMC)纯化残余物，得到化合物XXi，产量为398 mg (1.476 mmol; 69.8%)。
3-(6-氯-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸叔丁酯 (化合物XXIa)
将6-氯-1,2,3,4-四氢-[2,7]萘啶盐酸盐 (1 g; 4.88 mmol; 1 eq)溶于30 mLMeOH中。在搅拌下加入DBU (1.49 g; 9.75 mmol; 2 eq)和丙烯酸叔丁酯 (1.89 g; 14.6mmol; 3 eq)，然后将混合物在室温下搅拌20h。将混合物蒸发并将残余物溶于DCM中。将混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤一次，用10% NH4Cl溶液洗涤一次，并用水萃取一次。将混合物用MgSO4干燥并蒸发。将残余物溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶, 95:5 DCM/MeOH)纯化，得到产物，产量为922 mg (3.11 mmol; 63.7%)。
3-(2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸乙酯 (化合物XXIIa, R*=甲基丙酸乙酯)
根据方案6，从2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯开始制备3-(2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸乙酯。将2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (3.22 g; 12 mmol; 1 eq)溶于DCM (100 mL)中。在室温下在搅拌下加入TFA(13.7 g; 120 mmol; 10 eq)。将混合物在室温下搅拌20h。加入50 mL饱和NaHCO3溶液，然后在搅拌期间加入固体NaHCO3直至水相pH为7。相分离后，将有机相用MgSO4干燥并蒸发。在搅拌下用NaCl饱和水相，然后加入200 mL DCM并搅拌30 min。相分离后，将有机相用MgSO4干燥并蒸发。合并产物2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶的产量为2.01 g (11.92 mmol;99%)。
将2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶 (2.01 g; 11.92 mmol; 1 eq)溶于12 mL NMP中。加入DBU (3.6 g; 23.8 mmol; 2 eq)和甲基丙烯酸乙酯 (6.8 g; 59.6 mmol; 5 eq)并将混合物在140℃加热1h。将混合物在70℃蒸发以除去NMP。将油性残余物溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶, 95:5 DCM/MeOH)洗脱。将纯化的残余物(2 g)溶于DCM中，用10% NH4Cl溶液洗涤一次并用水萃取两次。相分离后，将有机相用MgSO4干燥，并蒸发，得到产物XXIIa，产量为2.74 g (9.69 mmol; 81%)。
3-(2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷-甲酸甲酯 (化合物XXIIb; R*=环丁烷甲酸甲酯)
根据方案6，从如对化合物XXIIa所述制备的2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶制备该化合物。将2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶 (725 mg; 4.30 mmol; 1 eq)溶于10 mL THF中。加入3-氧代环丁烷甲酸甲酯 (551 mg; 4.30 mmol; 1 eq)并将混合物在室温下搅拌10min。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (1367 mg; 6.45 mmol; 1.5 eq)并在室温下搅拌混合物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并倾入水中。相分离后，将有机层用水洗涤一次并用饱和NaCl溶液洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(12g硅胶, 0-15% MeOH/DCM)纯化残余物两次，得到化合物XXIIb，产量为790 mg (2.81 mmol; 65.4%)。
2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (化合物VIIIa; R'=H, R''=H)和2-(4-(苄氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 (化合物IIa; R'=H, R''=H)
用氩气将化合物VII (1 g; 3.95 mmol; 1 eq)、(4-苄氧基苯基)-三氟硼酸钾(化合物IV，其中R'=H, R''=H; 1.38 g; 4.74 mmol; 1.2 eq)和10% 碳酸钠 (10.5 g;9.87 mmol; 2.5 eq)的DMF (30 mL)溶液脱气3 min。加入四(三苯基膦)-钯(0) (0.228 g;0.197 mmol; 0.05 eq)并将混合物在120℃搅拌30min。将其重复两次，每次用480 mg化合物VII。将合并的反应混合物蒸发，将残余物溶于DCM/H2O中。相分离后，将有机层用水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶于DCM/MeOH中，浓缩并通过快速色谱(硅胶,DCM/MeOH 98:2)纯化，得到化合物VIIIa，产量为1.42 g (3.52 mmol; 89%)。
用TFA将化合物VIIIa转化为相应的化合物IIa (R'=H和R''=H)。将化合物VIIIa(1.42 g; 3.52 mmol; 1 eq)溶于DCM中。在搅拌下在室温下加入TFA (4.01 g; 35.2mmol; 10 eq)。将混合物在室温下搅拌24h。加入50 mL饱和NaHCO3溶液，产生白色乳液。将其用DCM稀释，但是产物溶解性差。蒸发DCM并搅拌产物直至产物结晶。将晶体用水洗涤并在真空下在40℃干燥，得到化合物IIa，产量为1.05 g (3.46 mmol; 98%)。
2-(4-(苄氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶 (化合物IXa; R'=H, R''=H)
根据方案1从2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯而非化合物III开始制备化合物IXa。向2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (500 mg; 1.86 mmol, 1eq)的15 mL DMF溶液中加入(4-苄氧基苯基)-三氟硼酸钾 (648 mg; 2.23 mmol; 1.2 eq)和碳酸钠 (493 mg; 4.65 mmol; 2.5 eq)。用氩气将混合物脱气10 min。加入四(三苯基膦)-钯(0) (107 mg; 0.093 mmol; 0.05 eq)并将混合物在120℃搅拌1h。将反应混合物蒸发，将残余物溶于DCM/水中。相分离后，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(硅胶, 0-5% MeOH/DCM)纯化残余物，得到2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯，产量为600 mg (1.441 mmol; 77%)。
将2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (600 mg; 1.44mmol; 1 eq)溶于DCM (13 mL)中。加入TFA (1 mL; 1.48 g; 12.98 mmol; 9 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，在含少量MeOH的DCM中重构并用饱和NaHCO3溶液洗涤一次。相分离后，将水相用含少量MeOH的DCM洗涤两次。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到化合物IXa (其中，R'=H, R''=H)，产量为585 mg (1.359 mmol; 94%)。
2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶 (化合物IXc; R'=H, R''=3-CH3)
根据方案2从2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯而非化合物III开始使用(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)硼酸 (化合物VI，其中R'=H, R''=CH3)制备化合物IXc。将2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (500 mg; 1.86 mmol; 1 eq)和(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)硼酸 (540 mg; 2.233 mmol; 1.2 eq)溶于DMF (15 mL)中以得到黄色溶液。加入碳酸钠 (493 mg; 4.65 mmol; 2.5 eq)并用氩气将混合物脱气30 min。
加入四(三苯基膦)-钯(0) (107 mg; 0.093 mmol; 0.05 eq)并将混合物在120℃搅拌1h。将反应混合物蒸发并将残余物溶于DCM中。然后将粗产物用水和饱和NaCl溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物吸附在Celite XTR上并通过快速色谱(12g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化，得到2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯，产量为320 mg (0.743 mmol; 39.9%)。
将2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (320mg; 0.74 mmol; 1 eq)溶于DCM (5 mL)中。加入TFA (1.48 g; 13 mmol; 17.5 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用2N NaOH (pH 10)中和并用DCM萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到化合物IXc，产量为222 mg (0.672 mmol; 90%)。
2-(4-(苄氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶 (化合物Xa; R'=H, R''=H)
根据方案3从2-氯-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯而非化合物VII开始制备化合物Xa。
2-氯-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯
向2-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶 (500 mg; 3.23 mmol; 1 eq)的THF(10 mL)悬浮液中加入Et3N (726 mg; 7.17 mmol; 2.2 eq)。加入BOC-酐 (710 mg; 3,25mmol; 1.0 eq)以得到褐色溶液。将混合物在室温下搅拌2h直至反应完成。将反应混合物蒸发。将残余物溶于DCM中，用饱和NH4Cl-溶液萃取两次，用饱和NaCl溶液洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到产物，产量为800 mg (3.14 mmol; 97%)。
2-(4-(苄氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶 (化合物Xa; R'=H, R'' =H)
将2-氯-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (750 mg; 2.94 mmol; 1eq)，碳酸钠 (7.802 g; 7.36 mmol; 2.5 eq)和(4-苄氧基苯基)三氟硼酸钾 (1.025 g;3.53 mmol; 1.2 eq)溶于20 mL DMF中。用氩气将溶液脱气10 min。加入四(三苯基膦)-钯(0) (170 mg; 0.147 mmol; 0.05 eq)并将混合物在120℃搅拌1h。将反应混合物蒸发，将残余物溶于含饱和NaCl溶液的DCM/水中。相分离后，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(40g硅胶; 0-5% MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯化产物用叔丁基甲基醚结晶，过滤并真空干燥，得到2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯，产量为790 mg (1.963 mmol; 67%)。将其355 mg (0.88 mmol; 1eq)溶于5 mL DCM中。加入TFA (1.48 g; 13.0 mmol; 14.7 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入10 mL饱和NaHCO3-溶液。将混合物在室温下搅拌10min。出现白色固体。用DCM稀释混合物。用2N HCl调节pH至pH 4。相分离后，用DCM萃取水层两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。水层含有白色固体，将固体滤出，溶于MeOH/DCM的混合物中并蒸发。获得2-(4-(苄氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶 (化合物Xa; R'=H, R''=H)，产量为300 mg (0.893 mmol; 90%)。
2-(4-(苄氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪 (化合物XIa; R'=H,R''=H)
根据方案1从2-氯-7,8-二氢吡啶并[3,4-B]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯而非化合物III开始制备化合物XIa。在搅拌下向2-氯-7,8-二氢吡啶并[3,4-B]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯(2.8 g; 11.6 mmol; 1 eq)的90 mL DMF溶液中加入(4-苄氧基苯基)-三氟硼酸钾 (4.03g; 13.9 mmol; 1.2 eq)和Na2CO3 (30.7 g; 29 mmol; 2.5 eq)。用氩气将混合物脱气5min。加入四(三苯基膦)-钯(0) (0.536 g; 0.46 mmol; 0.04 eq)，并将混合物在120℃下加热30 min。将反应混合物蒸发并将残余物用DCM/水萃取。将有机相用水洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶, DCM/MeOH)纯化，得到2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯 (级分1)，产量为2.2g (5.65 mmol; 48.8%)和3-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯 (级分2)，产量为1.8 g (4.62 mmol; 39.9%)。
将2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯 (1 g;2.57 mmol; 1 eq)悬浮于20% KOH的乙醇溶液 (2.8 g; 51.4 mmol; 20 eq)。将混合物在90℃加热1h。然后将250 mL 水和250 mL DCM加入至反应混合物。相分离后，将有机相用水洗涤一次，用MgSO4干燥并蒸发，得到化合物XIa，粗产量为870 mg。将粗产物用于后续反应而不进行进一步纯化。
2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪 (化合物XIb,R'=3-Cl, R''=H)
根据方案2从2-氯-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯而非化合物III开始制备化合物XIb。将2-氯-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯 (660 mg;2.73 mmol; 1 eq)和(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)硼酸 (1.08 g; 4.10 mmol; 1.5 eq)溶于4 mL DMF中。在室温下加入碳酸钠 (724 mg; 6.83 mmol; 2.5 eq)。用氩气将混合物脱气20 min。加入四(三苯基膦)-钯(0) (158 mg; 0.137 mmol; 0.05 eq)并将混合物在125℃加热60 min。将反应混合物蒸发并将残余物用40 mL 乙酸乙酯和20 mL 水萃取。将有机相用10 mL 水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(硅胶, DCM:MeOH)纯化油性残余物，得到2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯，产量为829 mg (1.956 mmol; 71.6%)。
将2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯(710 mg; 1.68 mmol; 1 eq)悬浮于KOH (112; 2.0 mmol; 1.19 eq)的MeOH溶液。将混合物在90℃加热1h。然后将250 mL 水和250 mL DCM加入至反应混合物。相分离后，将有机相用水洗涤一次，用MgSO4干燥并蒸发，得到化合物XIb，产量为531 mg (1.509 mmol; 90%)。
3-(4-(苄氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪 (化合物XIIIa, R'=H,R''=H)
根据方案1从3-氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯而非化合物III开始制备化合物XIIIa。向3-氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯 (637mg; 2.36 mmol; 1 eq)和(4-苄氧基苯基)三氟硼酸钾 (822 mg; 2.83 mmol; 1.2 eq)的12 mL DMF溶液中加入10%碳酸钠的水溶液 (626 mg; 5.9 mmol; 2.5 eq)。用氩气冲洗溶液3 min。加入四(三苯基膦)-钯(0) (82 mg; 0.071 mmol; 0.03 eq)并将混合物在120℃下加热30 min。将反应混合物蒸发并将残余物用DCM/水萃取。将有机相用水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将油性残余物溶于DCM中，加入Celite XTR (硅藻土)，并通过快速色谱(硅胶, DCM/MeOH)纯化残余物，得到3-(4-(苄氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯，产量为200 mg (0.479 mmol; 20.28%)。
将3-(4-(苄氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯 (200mg; 0.48 mmol; 1 eq)溶于10 mL DCM中。在室温下加入TFA (546 mg; 4.79 mmol; 10eq)。将混合物在室温下搅拌4h。将混合物蒸发，加入10 mL 水并用饱和NaHCO3溶液使pH达到pH 9。用20 mL 乙酸乙酯萃取混合物两次。将合并的乙酸乙酯相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到化合物XIIIa，粗产量为170 mg。不经纯化即将粗产物用于后续反应。
2-氯-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (化合物XXV)
2-氯-5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧基)烟腈 (化合物XXVIII)
在-78℃向(4-甲氧基苯基)甲醇 (182 g; 1317 mmol; 1 eq)的1 L THF溶液中滴加2-甲基丙-2-醇钾 (162 g; 1440 mmol; 1.1 eq)。将反应混合物在-10℃搅拌30 min。在-78℃滴加2,6-二氯-5-氟烟腈 (250 g; 1309 mmol; 1 eq)。将溶液在室温下搅拌过夜，同时通过TLC监测。将反应混合物真空浓缩并将水层用乙酸乙酯 (3 x 800 mL)萃取。将溶液用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物XXVIII，产量为213 g (728 mmol; 55.6%)。
5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-乙烯基烟腈 (化合物XXIX)
在80℃将用惰性氮气氛保持的化合物XXVIII (220 g; 752 mmol; 1 eq)，三氟(乙烯基)硼酸钾 (201 g; 1503 mmol; 2 eq)，双(三苯基膦)二氯化钯(II) (10.6 g; 15mmol; 0.02 eq)和氟化铯 (228 g; 1503 mmol; 2 eq)的100 mL 水溶液与1 L 1,4-二氧杂环己烷一起搅拌过夜，同时通过TLC监测。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。加入800mL 水并用乙酸乙酯 (3 x 800 mL)萃取水层。将溶液用Na2SO4干燥并真空浓缩。将溶液施加于硅胶柱上，其中EA/PE=(1/100-1/20)，得到化合物XXIX，产量为70 g (246 mmol;32.8%)。
6-苄基-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮 (化合物 XXX)
将化合物XXIX (70 g; 246 mmol; 1 eq)溶于甲醇 (800 mL)中的水 (160 mL)中。将溶液在80℃搅拌过夜，同时通过LCMS监测反应进展。将反应混合物真空浓缩，然后加入800 mL EA/PE (1/10) (~ 1 v/v)并将溶液过滤。获得化合物XXX，产量为55 g (140mmol; 56.9%)。
6-苄基-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶 (化合物XXXI)
在室温下向化合物XXX (55 g; 140 mmol; 1 eq)的500 mL THF溶液中加入硼烷(7.76 g; 561 mmol; 4 eq)。将溶液在70℃搅拌过夜，同时通过TLC监测反应进展。将MeOH加入至反应混合物，然后将其真空浓缩。将溶液施加于硅胶柱上，其中EA/PE (1/100-1/5)，提供化合物XXXI，产量为40 g (106 mmol; 75%)。
6-苄基-2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶 (化合物XXXII)
在100℃搅拌化合物XXXI (40 g; 106 mmol; 1 eq)和三氯氧磷 (16.2 g; 106mmol; 1 eq)溶液过夜。通过LCMS监测反应进展。将反应混合物真空浓缩并将所得粘稠油状物倾入碎冰中。在搅拌下向悬浮液中加入固体Na2CO3直至pH>7。将水层用乙酸乙酯 (3 x500 mL)萃取，将溶液用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物XXXII，粗产量为30 g。将粗产物用于后续反应而不进行进一步纯化。
化合物XXV
在0℃向化合物XXXII (30 g; 108 mmol; 1 eq)的500 mL 1,2-二氯乙烷溶液中滴加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (28 g; 325 mmol; 2 eq)和1-氯乙基氯甲酸酯 (46.5 g;325 mmol; 3 eq)。将溶液在0℃搅拌10 min并在回流下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩并加入500 mL甲醇。将溶液在室温下搅拌过夜，同时通过LCMS监测反应进展。然后将反应混合物真空浓缩并将含有2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶 (化合物XXXIII)的产物直接用于下一步。在下一步中，在室温下搅拌化合物XXXIII (10 g; 53.6 mmol; 1 eq)，2-((((叔丁氧基羰基)氧基)羰基)氧基)-2-甲基丙-1-基鎓 (23.3 g; 107 mmol; 2 eq)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (20.8 g; 161 mmol; 3 eq)的500 mL 甲醇溶液过夜，同时通过LCMS监测反应进展。将溶液真空浓缩并施加在硅胶柱上，其中EA/PE (1/100-1/20)，提供化合物XXV，产量为7.90 g (27.6 mmol; 51.4%)。
3-(2-氯-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯 (化合物XXVb)
根据方案6，如对化合物XXIa所述，从化合物XXXIII开始使用丙烯酸叔丁酯制备该化合物。
2-苄基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (化合物XXXVIIa, 其中R'''=H) 和2-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (化合物XXXVIIIa, 其中R'''=H)
将化合物III (2 g; 7.41 mmol; 1 eq)溶于THF中并在搅拌下在室温下用氩气脱气2 min。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II) (195 mg; 0.278 mmol; 0.05 eq)和苄基溴化锌 (2.1 g; 8.9 mmol; 1.2 eq)并加热1h至回流。将混合物冷却至室温并加入80 mL 水和80 mL EtOAc。将混合物搅拌并经澄清过滤器过滤。相分离后，将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将油性残余物溶于少量DCM中并通过快速色谱(硅胶, MeOH/DCM 98:2)纯化，得到产物XXXVIIa，产量为2.35 g (7.22 mmol; 97%)。
使用TFA将化合物XXXVIIa转化为化合物XXXVIIIa，得到产物，产量为903 mg(4.01 mmol; 52.2%)。
2-(2,6-二氟苄基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (化合物XXXVIIIb, 其中R'''=2,6-二氟)
以与化合物XXXVIIIa相同的方式使用(2,6-二氟苄基)溴化锌代替苄基溴化锌制备该化合物。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (化合物XXXIXa)
根据方案12制备该化合物。将化合物III (4.05 g; 15 mmol; 1 eq)溶于DMF (80ml)中并在搅拌下在室温下加入4-甲酰基苯基硼酸 (2.70 g; 18.0 mmol; 1.2 eq)和碳酸钠 (39.7 g; 37.5 mmol; 2.5 eq)。用氩气将混合物脱气5 min并加入四(三苯基膦)钯(0)(520 mg; 0.450 mmol; 0.03 eq)。将混合物在120℃加热1h。将混合物蒸发，并将残余物用水和DCM萃取。将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。将油性产物溶于DCM中并通过快速色谱(DCM/MeOH 98:2)纯化，得到3.68 g 2-(4-甲酰基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (10.84 mmol; 72.3%)。
在搅拌下将4-氯-2-氟苄基溴化锌 (6.93 g; 24.00 mmol; 4 eq)溶于THF (5ml)中并加入1.017 g (24.00 mmol; 4 eq)氯化锂。将混合物在室温下搅拌1h。加入先前步骤的产物(2.036 g; 6 mmol; 1 eq)的5 ml THF溶液并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用30 ml 乙酸乙酯稀释并用30 ml 水萃取。除去不溶性锌盐并获得有机相，将其经MgSO4干燥并蒸发。将油性残余物溶于20 ml DCM中并通过快速色谱(DCM/MeOH 98:2)纯化，得到2.15 g 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (4.44 mmol; 74%)。
将其440 mg (0.909 mmol; 1 eq)溶于DCM (8 ml)中并在搅拌下和在0℃下加入二乙胺基三氟化硫 (293 mg; 1.818 mmol; 2 eq)。将混合物在室温下搅拌另外2h。将溶液用DCM稀释并加入50 ml饱和NaHCO3，搅拌15 min。相分离后，将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。将油性残余物溶于DCM中并通过快速色谱(正庚烷/乙酸乙酯 2:1)纯化，得到2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯，产率为81% (360 mg; 0.741 mmol)。
2-(4-(4-氯苯乙烯基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(化合物XLIa)
根据方案12制备该化合物。
为了制备(4-氯苄基)溴化锌(II)，在预热烧瓶中将锌粉(0.850 g; 13 mmol; 1.3eq)悬浮于6 ml DMA中，并在搅拌和氩气氛下，在65℃下，将其加入至1,2-二溴甲烷 (0.376g; 2.00 mmol; 0.2 eq)和1M 氯三甲基甲硅烷 (0.217 g; 2.00 mmol; 0.2 eq)的2 mlTHF溶液。将混合物在65℃搅拌30 min。在15 min内向混合物中加入4-氯苄基溴 (2.055 g;10 mmol; 1 eq)的4 ml DMA溶液，同时保持温度在65℃。将混合物冷却至室温并在室温下搅拌另外3h。将溶液直接用于下一步。
根据方案12制备化合物XLIa。将化合物III (4.05 g; 15 mmol; 1 eq)溶于80 mlDMF中。在搅拌下在室温下加入4-甲酰基苯基硼酸 (2.70 g; 18.00 mmol; 1.2 eq)和碳酸钠 (39.7 g; 37.5 mmol; 2.5 eq)溶液。用氩气将混合物脱气5 min并加入四(三苯基膦)钯(0) (520 mg; 0.450 mmol; 0.03 eq)，然后在120℃搅拌1h。将混合物蒸发并将残余物用水和DCM萃取。将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。将油性残余物溶于15 ml DCM中并通过快速色谱(正庚烷/乙酸乙酯 2:1)纯化，得到3.5 g 2-(4-甲酰基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (10.31 mmol; 68.8%)。
在室温下将含有(4-氯苄基)溴化锌(II) (0.83M，于DMA中; 2.7 g; 9.99 mmol;4 eq)的溶液溶于10 ml THF中。在搅拌和氩气氛下加入氯化锂 (424 mg; 9.99 mmol; 4eq)，然后在室温下搅拌1h。缓慢加入2-(4-甲酰基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (848 mg; 2.499 mmol; 1 eq)的10 ml THF溶液，然后在室温下搅拌过夜。将混合物用50 ml 乙酸乙酯稀释并用50 ml 水萃取。除去不溶性锌盐并将有机相经MgSO4干燥并蒸发。将半固体残余物溶于15 ml DCM中并通过快速色谱(正庚烷/乙酸乙酯2:1)纯化，得到2-(4-(2-(4-氯苯基)-1-羟基乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯，产率为85%。
将1.2 g 2-(4-(2-(4-氯苯基)-1-羟基乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (2.58 mmol; 1 eq)溶于DMF (35 ml)中并在搅拌下加入N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯 (3.68 g; 15.45 mmol; 6 eq)。将混合物在90℃加热1h。将混合物蒸发并将残余物用200 ml 水萃取。除去固体产物，经P2O5在50℃真空干燥。将残余物溶于10 ml DCM中并通过快速色谱(正庚烷/乙酸乙酯 2:1)纯化，得到化合物XLIa，产率为48.5%(560 mg; 1.250 mmol)。
2-(4-(2-氟-4-氯苯乙烯基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (化合物XLIb) 如对化合物XLIa所述，从2-氟-4-氯苄基溴而非4-氯苄基溴开始制备该化合物。
2-(4-(4-氯苯乙烯基)-2-氟苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (化合物XLIc) 如对化合物XLIa所述，使用2-氟-4-甲酰基苯基硼酸代替4-甲酰基苯基硼酸制备该化合物。
2-(4-(苯乙烯基)-2-氟苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(化合物XLId) 如对化合物XLIa所述，从苄基溴而非4-氯苄基溴开始并使用2-氟-4-甲酰基苯基硼酸代替4-甲酰基苯基硼酸制备该化合物。
2-(4-(3-氯苯乙烯基)-2-氟苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (化合物XLIe) 如对化合物XLIa所述，从3-氯苄基溴而非4-氯苄基溴开始并使用2-氟-4-甲酰基苯基硼酸代替4-甲酰基苯基硼酸制备该化合物。
2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)乙酰基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (化合物XLa)
根据方案12制备该化合物。
如对化合物XLIa所述的，以与2-(4-(2-(4-氯苯基)-1-羟基乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯相同的方式，使用4-氯-2-苄基溴化锌代替4-氯-苄基溴化锌制备2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯。
将其1.67 g (3.45 mmol; 1 eq)溶于DCM (20 ml) / DMSO (20 ml)中。在搅拌下加入2-碘酰基苯甲酸 (1.932 g; 6.90 mmol; 2 eq)并将混合物在室温下搅拌20h。将混合物用另外150 DCM稀释并用100 ml饱和NaHCO3溶液萃取。除去两相之间的不溶性残余物。将有机相用水洗涤三次，经MgSO4干燥并蒸发。将油性残余物溶于10 ml DCM中并通过快速色谱(正庚烷 / 乙酸乙酯 2:1)纯化，得到1.29 g 2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)乙酰基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (2.68 mmol; 78%)。
将其482 mg (1.00 mmol; 1 eq)溶于甲苯 (10 ml)。在搅拌下加入于甲苯中的50%双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫 (Deoxo-Fluor(R)) (443 mg; 2.00 mmol; 2 eq)并冷却至0℃。将混合物在室温下搅拌5h，然后在60℃加热2h并在室温下进一步搅拌20h。将混合物蒸发并将残余物溶于10 ml DCM中。在搅拌下在室温下加入二乙胺基三氟化硫 (8.06 g;50.0 mmol; 50 eq)并将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用10 ml DCM稀释并缓慢滴入200 ml饱和NaHCO3溶液中，然后搅拌30 min。加入50 ml DCM并获得有机相，将其用水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。将油性残余物溶于2 ml DCM中并通过快速色谱(正庚烷 / 乙酸乙酯 2:1)纯化，得到化合物XLa，产率为39.7% (200 mg; 0.397 mmol)。
1-(2-氧代乙基)环丙烷甲酸甲酯
将1-(2-羟基乙基)环丙烷-1-甲酸 (500 mg; 3.84 mmol; 1 eq)溶于DCM (40ml)中。加入6.22 ml MeOH和2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷 (570 mg; 4.99 mmol; 1.3eq)的己烷(2.50 ml)溶液并搅拌3h。加入2 ml 冰醋酸并除去过量重氮甲烷。将混合物用50ml DCM稀释并与50 ml饱和NaHCO3溶液一起搅拌20 min。获得有机相并用30 ml DCM进行另外的萃取。然后将有机相经MgSO4干燥并蒸发。不经纯化即将所得1-(2-羟基乙基)环丙烷甲酸甲酯 300 mg (2.081 mmol; 1 eq)用于下一步。将物质溶于DMSO (40 ml)并在搅拌下逐步加入三乙胺 (842 mg; 8.32 mmol; 4 eq)和三氧化硫吡啶络合物 (662 mg; 4.16mmol; 2 eq)。将混合物在室温下搅拌另外2h。将混合物用饱和NaHCO3溶液和DCM萃取，然后将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤三次。然后将有机相经MgSO4干燥并蒸发，得到500 mg含有痕量DMSO的1-(2-氧代乙基)环丙烷甲酸甲酯，不经进一步纯化即将其使用，例如用于制备化合物335。
2-(3-(苄氧基)环丁基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
在冷却和氮气氛下将矿物油中的50% NaH (1.209 g; 25.2 mmol; 2.1 eq)逐渐加入至50 ml EtOH中。将混合物搅拌15 min并逐渐加入3-(苄氧基)环丁烷甲脒盐酸盐(3.30 g; 12.6 mmol; 1.05 eq)和10 ml EtOH中的3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(如对化合物XXIIIb所述制备; 3.05 g; 12 mmol; 1 eq)。将混合物加热5h然后蒸发。将残余物与80 ml水一起搅拌，用30 ml 1N AcOH调节至pH 5-6并用EtOAc萃取两次。获得有机相，将其用水洗涤两次，经MgSO4干燥并蒸发。将油性残余物溶于10 ml DCM中并通过快速色谱(40 g硅胶, 正庚烷 / 乙酸乙酯)纯化，得到2-(3-(苄氧基)环丁基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯，产率为47.4% (2.25 g; 5.69 mmol)。如别处所述，用TFA将全部产物转化为2-(3-(苄氧基)环丁基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，产率为92% (1.55 g; 5.25 mmol)。
2-(4-(2-(4-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
将2-(4-氯苯基)乙酸 (17 g; 100 mmol; 1 eq)与SOCl2 (14.55 ml; 23.71 g;199 mmol; 2 eq)一起加热3小时，然后真空蒸发剩余SOCl2。在0℃将该混合物加入至溴苯(94 g; 598 mmol; 6 eq)和三氯化铝 (19.93 g; 149 mmol; 1.5 eq)的混合物。将反应混合物在室温下搅拌0.75h。将反应混合物倾倒在冰/浓盐酸 [(300 mL)]上并搅拌1小时，然后用氯仿 (3 x 200 ml)萃取。将有机层用NaOH (2 x 200ml)和水 (2 x 200ml)洗涤，然后经Na2S04干燥。真空除去氯仿和任何剩余溴苯。将残余物施加在硅胶柱上并用乙酸乙酯/己烷 (1/20)洗脱以得到无色固体形式的1-(4-溴苯基)-2-(4-氯苯基)乙酮 (22 g, 71.1mmol; 71.3 %)。
在0℃向1-(4-溴苯基)-2-(4-氯苯基)乙酮 (20 g; 64.6 mmol; 1 eq)的干燥DCM(200 ml)溶液中加入乙烷-1,2-二硫醇 (7.30 g; 78 mmol; 1.2 eq)和BF3.OEt2 (4.09ml; 4.58 g; 32.3 mmol; 0.5 eq)。将所得反应混合物在室温下搅拌96 h。反应完成后，将混合物用10M NaOH中和并用DCM (3x150 ml)萃取。将合并的有机层用水 (300 mL)、饱和NaCl (300 ml)洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发以得到粗产物，将其通过柱色谱(硅胶, 5%EA/PE)纯化以产生无色油状物形式的2-(4-溴苯基)-2-(4-氯苄基)-1,3-二硫杂环戊烷(25 g; 64.8 mmol; 100 %产率)。
在-78℃向N-碘代琥珀酰亚胺 (29.2 g; 130 mmol; 2 eq)的干燥DCM (200 ml)溶液中加入HF-吡啶 (32.1 g; 324 mmol; 5 eq)，然后在相同温度下加入于干燥DCM (100ml)中的2-(4-溴苯基)-2-(4-氯苄基)-1,3-二硫杂环戊烷 (25 g; 64.8 mmol; 1 eq)。将反应混合物在-78℃搅拌1.5h，然后在1h时段内温热至室温。反应完成后，将混合物用饱和NaHCO3中和并将水层用DCM (3*200 ml)萃取，将有机层用20% HCl(500 mL)、水(500 mL)、饱和NaCl (500 ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发以产生白色固体形式的1-溴-4-(2-(4-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯 (9.1 g; 27.4 mmol; 42.3 %产率)。
向1-溴-4-(2-(4-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯 (4.0 g; 12.06 mmol; 1 eq)的二氧杂环己烷 (30 ml)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (4.60 g; 18.10 mmol; 1.5 eq)，乙酸钾 (2.368 g; 24.13 mmol; 2 eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (0.197 g; 0.241 mmol; 0.02 eq)。将反应混合物在100℃搅拌过夜，然后冷却至室温并过滤。然后将滤液浓缩至干燥并将残余物溶于乙酸乙酯，用NaCl洗涤，经Na2S04干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物施加在硅胶柱上，其中乙酸乙酯/石油醚 (1:50)，以得到白色固体形式的2-(4-(2-(4-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (3.2 g; 8.45 mmol; 70.1 %产率)。
2-(4-(2-(4-氯苯基)环丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
在室温下向4-溴苯甲醛 (5 g; 27.0 mmol; 1 eq)的30 MeOH溶液中加入4-甲基苯磺酰肼(5.54 g; 29.7 mmol; 1.1 eq)。将混合物在室温下搅拌1h，然后冷却至0℃。将沉淀通过过滤收集并用冷MeOH (10 ml)洗涤两次。将固体残余物在烘箱中干燥以产生(Z)-N'-(4-溴亚苄基)-4-甲基苯磺酰肼 (9 g; 23.7 mmol; 88%)。
将其6 g (16.99 mmol; 1 eq)与K2CO3 (3.52 g; 25.5 mmol; 1.5 eq)和1-氯-4-乙烯基苯 (4.24 g; 30.6 mmol; 1.8 eq)一起溶于12 ml 1,4-二氧杂环己烷中。将混合物在110℃搅拌6h，然后真空浓缩。通过色谱纯化残余物，产生3 g 1-溴-4-(2-(4-氯苯基)环丙基)苯 (8.78 mmol; 51.7%)。
将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (2.468g; 9.72 mmol; 1.15 eq)，1-溴-4-(2-(4-氯苯基)环丙基)苯 (2.6 g; 8.45 mmol; 1eq)，乙酸钾 (2.074 g; 21.13 mmol; 2.5 eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (0.690 g; 0.845 mmol; 0.1 eq)溶于5 ml二氧杂环己烷中。将反应混合物在80℃搅拌15h，然后冷却至室温并过滤。将残余物用水和乙酸乙酯萃取。将水相用乙酸乙酯洗涤一次。将合并的有机相用饱和NaCl洗涤，干燥并浓缩。通过色谱(己烷:乙酸乙酯 8:1)纯化残余物以得到2.61 g 2-(4-(2-(4-氯苯基)环丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (6.63 mmol; 78%)。
4. 根据本发明的化合物的合成
1-((2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)环丙烷甲酸 (化合物1)
根据方案2制备该化合物。将化合物XXc (105 mg; 0.37 mmol; 1 eq)和(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)硼酸 (化合物VI，其中R' = 3Cl, R'' = H; 147 mg; 0.56 mmol; 1.5eq)溶于4 mL DMF中。在室温下加入Na2CO3 (988 mg; 0.93 mmol; 2.5 eq)并用氩气冲洗溶液(20 min)。加入四(三苯基膦)-钯(0) (21.53 mg; 0.019 mmol; 0.05 eq)并将混合物在125℃加热并搅拌60 min以产生黑色悬浮液。将反应混合物蒸发并将水 (20 mL)和乙酸乙酯 (30 mL)加入至残余物中。相分离后，将有机层用10 mL 水洗涤一次，用MgSO4干燥并蒸发过夜。将残余物溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶, 98:2 DCM:MeOH)纯化，得到1-((2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)环丙烷甲酸甲酯，产量为95 mg (0.205 mmol; 54.9%)。将该化合物溶于MeOH (3 mL)和THF (3 mL)中。加入NaOH (120 mg; 3.0 mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，加入5 mL 水并加入2N HCl直至pH 1。用50 mL 乙酸乙酯萃取溶液两次。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到化合物1 (12 mg; 0.025 mmol; 12.3%)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ8.59 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 3H),7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.97 (dp, J = 9.2, 5.1,4.1 Hz, 4H), 2.83 (s, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.14 (q, J = 3.7 Hz, 2H), 0.85 (q, J= 3.8 Hz, 2H). M+H+ 450.25。
1-((2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)环丙烷甲酸 (化合物215)
以对化合物1所述相同的方式从化合物XXc制备化合物215，除了使用(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)硼酸(化合物VI，其中R' = 3Cl, R'' = H)代替(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)硼酸。计算质量 (C25H24ClN3O3): 449.15 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65(s, 1H), 8.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz,2H), 5.25 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.03 (dp, J = 9.1, 5.0, 4.0 Hz, 4H), 2.89(s, 2H), 1.20 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.91 (q, J = 3.9 Hz, 2H). M+H+ 450.2。
2-(3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁基)乙酸 (化合物3)
从2-(3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁基)乙酸甲酯 (化合物XXIVe，其中R'=H, R*= 环丁基乙酸酯, R'''=3-Cl)使用NaOH制备化合物3。将化合物XXIVe (R'=H, R*= 环丁基乙酸酯, R'''=3-Cl; 75 mg; 0,157 mmol)溶于MeOH (2 mL)和THF (2 mL)中以得到黄色溶液。加入NaOH (0.4 mL; 0.800mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发。将残余物溶于水中。滴加0.5 mL2N HCl (pH值为1-2)。将固体过滤，用0.5 mL 水洗涤一次并在40℃真空干燥，得到产物，产量为65 mg (0.130 mmol; 83%)。计算质量 (C26H26ClN3O3) 463.17g/mol. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s,1H), 11.25 (d, J = 35.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 2H), 7.56 (dt, J = 2.0,1.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m,3H), 7.21 - 7.14(m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.21- 4.11 (m,1H), 3.76 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.16 (d, J = 15.6Hz, 1H), 2.58(dd, J = 16.7, 8.7 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (dh, J =15.1, 8.0Hz, 1H), 2.11 (h, J = 8.9 Hz, 2H). M+H+ 464。
以与化合物3相同的方式制备下列化合物：
2-(3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁基)乙酸 (化合物2) 使用化合物XXIVf代替化合物XXIVe。计算质量 (C26H26ClN3O3)463.17g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.6 Hz,1H), 8.42 - 8.17 (m, 2H), 7.62 - 7.42 (m, 4H), 7.29 - 7.05 (m, 2H), 5.20 (s,2H), 4.58 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.16 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 9.1Hz, 1H). M+H+ 464。
2-(3-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁基)乙酸 (化合物4)
使用化合物XXIVh代替化合物XXIVe。计算质量 (C26H25Cl2N3O3) 497.13g/mol.1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 7.82 - 7.62 (m,2H), 7.49 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.06 (m, 2H), 5.23 (d, J = 6.2Hz, 2H). M+H+ 498 。
2-(3-(2-(4-((3,5-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁基)乙酸 (化合物5) 使用化合物XXIVg代替XXIVe。计算质量 (C26H25Cl2N3O3)497.13g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.9, 1.5Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 35.6, 2.0 Hz, 3H), 7.23 - 7.07 (m, 2H), 5.23 (s, 2H),4.61 (t, J = 17.8 Hz, 1H), 4.29 - 3.95 (m, 1H), 3.73 (d, J = 55.9 Hz, 2H),2.18 - 1.93 (m, 2H). M+H+ 498。
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸(化合物6)
将化合物XVIIg (R'=H, R''=H, R*=2-甲基丙酸乙酯; 50 mg; 0.116 mmol)溶于THF。在搅拌下在室温下加入1N LiOH (600 µL)。将反应混合物用1N HCl (600 µL)中和，然后蒸发。将所得黄色油状物用玻璃搅拌棒结晶，用水洗涤并经P2O5蒸发。获得化合物6，产量为39 mg (0.097 mmol; 83%)。计算质量 (C24H25N3O3): 403.47g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 10.38 (d, J=10.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.32-8.35 (m, 2H),7.48 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.15-7.18(m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.66 (br. s., 1H), 4.42 (br. s., 1H), 3.57 (s, 1H),3.30 (br. s., 2H), 3.22 (br. s., 1H), 3.18 (br. s., 1H), 3.07-3.11 (m, 1H),1.27 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.22-1.30 (m, 1H). M+H=404。
3-(2-(4-(2,6-二氯苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物7)
以对化合物6所述相同的方式制备化合物7，除了使用化合物XVIIh代替化合物XVIIg。计算质量: (C24H23Cl2N3O3): 472.36g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ =12.97 (br. s.,1H), 10.35 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.35-8.39 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 5.32(s, 2H), 4.66 (br. s., 1H), 4.49 (s, 1H), 4.43 (br. s., 1H), 3.84 (br. s.,1H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 4H, 3.29 (br. s.,2H), 3.06-3.12 (m, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3H). M+H=472/474/476。
3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物8)
将化合物XVIIi (30 mg; 0.069 mmol)溶于THF (2 mL)中。加入氢氧化钠 (0.5mL; 1.000 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将500 µL 2 N HCl加入至反应混合物，然后将其蒸发。将残余物溶于含少量MeOH的水 / DCM中。
相分离后，将水相用DCM萃取一次，将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将产物吸附在硅藻土上并通过快速色谱(4g硅胶, 0-20% MeOH/DCM)纯化。获得化合物8，产量为14 mg (0.033 mmol; 48.2%)。计算质量 (C24H24FN3O3): 421.464g/mol. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.46 (td, J = 8.0,6.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H),5.21 (s, 2H), 3.65 (q, J = 15.3 Hz, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 3H), 1.09 (d, J =6.6 Hz, 3H). M+H+ 422。
3-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物14)
将化合物XXIVa (76 mg; 0.156 mmol; 1 eq)溶于MeOH (2 mL)和THF (2 mL)中以得到黄色溶液。加入NaOH (1 mL; 2 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发。将残余物溶于水中。滴加0.5 mL 2N HCl (pH值为1-2)。将固体过滤，用0.5mL水洗涤一次并在40℃真空干燥，得到产物，产量为75 mg (0.115 mmol; 73.7%)。计算质量(C24H23Cl2N3O3) 471.11g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.38 -8.29 (m, 2H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.04 (s,1H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H). M+H+ 472。
以与化合物14相同的方式制备下列化合物:
3-(2-(4-((3,5-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物9) 从化合物XXIVi而非化合物XXIVa。计算质量(C24H23F2N3O3): 439.17g/mol. 1H NMR (600 MHz, 氯仿-d) δ 8.48 (s, 1H), 8.46 -8.27 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.83 - 6.74 (m, 0H),5.13 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 5H). M+H+ 440。
3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物10) 从中间体3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯而非化合物XXIVa。计算质量 (C24H24ClN3O3)437.15g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.98 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 17.7, 4.5 Hz,3H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 1.35(s, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 4H). M+H+ 438。
3-(2-(4-((3,4-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物11) 使用中间体3-(2-(4-((3,4-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯代替化合物XXIVa。计算质量(C24H23F2N3O3) 439.17g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.99 (s, 1H), 10.46(s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.42 - 8.25 (m, 2H), 7.58 (ddd, J = 10.6, 7.9, 2.1 Hz,1H), 7.49 (dt, J = 10.9, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J =9.1 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.09 (h, J = 7.1 Hz,1H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H). M+H+ 440。
3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物12) 使用中间体3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯代替化合物XXIVa。计算质量 (C24H24ClN3O3)437.15g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.45 - 8.26 (m, 2H),7.62 - 7.40 (m, 4H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.10 (td, J = 7.4,5.6 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H). M+H+ 438。
3-(2-(4-((2,6-二甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物15) 使用中间体3-(2-(4-((2,6-二甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯代替化合物XXIVa。计算质量(C26H29N3O3) 431.22g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 1H), 8.40 -8.30 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H),3.19 (dd, J = 15.0, 8.3 Hz, 3H), 2.35 (s, 6H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H). M+H+432。
3-(2-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物16) 使用中间体3-(2-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯代替化合物XXIVa。计算质量(C24H23F2N3O3) 439.17g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.45 -8.27 (m, 2H), 7.52 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H),5.29 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 3.03 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.23 (d, J= 7.2 Hz, 3H). M+H+ 440。
3-(2-(4-((3,5-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物17) 使用中间体3-(2-(4-((3,5-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯代替化合物XXIVa。计算质量(C24H23Cl2N3O3) 471.11g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 1H), 8.39 -8.29 (m, 2H), 7.61 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.25 - 7.13(m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.19 (d, J = 20.1 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H). M+H+ 472。
3-(2-(4-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物18) 使用中间体3-(2-(4-((3-氯,6-乙基-苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯代替化合物XXIVa。计算质量(C26H28ClN3O3) 465.18g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.42 -8.32 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 5.5, 3.5 Hz, 1H), 7.27 -7.15 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.17 (s, 7H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (dt,J = 15.0, 7.3 Hz, 7H). M+H+ 466。
3-(2-(4-((3,5-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸的纯对映异构体 (化合物19和20)
化合物19和20为化合物17的纯对映异构体。
分析型SFC :
在Phenomenex LUX直链淀粉-2柱(250x4.6 mm, 5 µm)上分离两个峰(tR [min] =4.3, 4.8)。流动相由50% CO2和50%改性剂组成。使用作为改性剂的添加了0.1%二乙胺的MeOH。
制备型SFC :
在Phenomenex LUX直链淀粉-2柱(250x21.2 mm, 5 µm)上分离两个峰(tR [min]= 4.8, 5.5)。流动相由60% CO2和40%改性剂组成。使用作为改性剂的添加了0.2%氨水溶液的MeOH。
对映异构体1 (峰A, 化合物19): 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ= 8.54 (s,1H), 8.30-8.32(m, J=8.8 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.12-7.15 (m,J=8.8 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.64 (d, J=3.1 Hz, 1H), 2.89 (d, J=5.2 Hz, 2H),2.84 (d, J=5.2 Hz,1H), 2.81 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.64 (br. s., 1H), 2.46 (d, J=6.7 Hz, 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.06 (d,J=6.7 Hz, 3H) 。
对映异构体2 (峰B, 化合物20): 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ= 8.54 (s,1H), 8.31 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.5 Hz,2H),7.13 (d, J=9.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.64 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.89 (q, J=5.9Hz, 2H), 2.85 (d,J=5.2 Hz, 1H), 2.81 (t, J=5.8 Hz, 1H), 2.75 (d, J=3.7 Hz,1H), 2.73 (s, 1H), 1.23 (br. s., 1H), 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸(化合物21)
将化合物XVIId (R'=H, R''=H; 55 mg; 0.123 mmol)溶于THF (1.5 mL)和MeOH(1.5 mL)中。加入1N NaOH (0.5 mL)并将反应混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用1.5 mL 1N HCl中和然后蒸发。将残余物用水洗涤并经P2O5在40℃蒸发。将残余物溶于含少量MeOH的DCM中并通过快速色谱(硅胶, 5% MeOH/DCM)纯化。获得化合物21，产量为32 mg(0.077 mmol; 62.1%)。计算质量: (C25H27N3O3): 417.50g/mol. 1H NMR (DMSO-d6,600MHz): δ = 8.55 (s, 1H), 8.29-8.32 (m, 2H), 7.48 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.41(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 2H), 2.82 (dt, J=11.6, 5.7 Hz,1H), 2.74 (dt, J=11.8, 5.9 Hz, 1H), 2.31-2.39 (m, 3H), 2.20 (dq, J=13.9, 7.0Hz, 1H), 2.02 (dd, J=15.3, 7.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H). M+H=418。
以与化合物21相同的方式制备下列化合物:
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物23) 使用中间体4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯代替化合物XVIId。计算质量: (C25H26ClN3O3):451.94g/mol。计算质量: (C25H26ClN3O3): 451.945 g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.56 (s, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 5H), 7.16 - 7.08 (m,2H), 5.18 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.81 (d, J = 36.7 Hz, 2H),2.37 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 15.3, 7.6Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H). M+H=452/454。
(+)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物212)和(-)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物213)
化合物212和213为化合物23的纯对映异构体。通过SFC使用“制备型SFC”方法将外消旋的6-(3-羧基-2-甲基丙基)-2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-鎓氯化物 (12 mg, 0.0246 mmol)分离为其纯对映异构体。在用于SFC柱的Daicel Chiralpak® IA (250x20 mm, 5 µm, 流速30 mL/min)上分离两个峰(tR [min] =4.5, 5.7)。流动相由50% CO2和50 %改性剂组成。使用作为改性剂的99.8% MeOH和0.2% 浓氨水(25 %)的混合物(以体积计)。获得(+)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物212)，对映异构体1 (3.7 mg, 0.0082mmol, 峰1)和(-)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物213)，对映异构体2 (3.0 mg, 0.0066 mmol, 峰2)。
(+)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物212):
Figure DEST_PATH_IMAGE067
= +16.8° (c=1, THF); 计算质量:(C25H26ClN3O3): 451.945g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.12 (s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 5.18(s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.82 (dt, J = 11.5, 5.7 Hz, 1H),2.74 (dt, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 2.20 (dq, J = 14.1, 7.0Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H). M+H=452/454。
(-)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物213):
Figure 894085DEST_PATH_IMAGE067
= -16.0° (c=1, THF)。计算质量:(C25H26ClN3O3): 451.945g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.13 (s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 5.18(s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.91 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.82 (dt, J =11.5, 5.8 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 2.20(dq, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H). M+H=452/454。
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物22)
在钯介导的反应中从化合物XXg开始使用4-(3-氯苯基甲氧基)苯基硼酸作为方案2中的化合物VI制备化合物22。将化合物XXg (200 mg; 0.672 mmol; 1 eq)和4-(3-氯苯基甲氧基)苯基硼酸 (176 mg; 0.672 mmol; 1 eq)溶于DMF (5 mL)中以得到黄色溶液。加入碳酸钠 (1.10 g; 1.038 mmol; 1.5 eq)。用氩气将混合物脱气30min。加入四(三苯基膦)钯(0) (40 mg; 0.035 mmol; 0.05 eq)。将反应在120℃搅拌30min。将反应混合物蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤一次并用盐水洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。使用快速色谱(12 g硅胶, 0-15% MeOH/DCM)纯化残余物，得到4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯，产量为100 mg(0.208 mmol; 31.0 %)。
将4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯 (100 mg; 0.208 mmol; 1 eq)溶于MeOH (2 ml)和THF (2 ml)中以得到黄色溶液。加入NaOH (41.7 mg; 1.042 mmol; 5 eq)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸发。将残余物溶于H2O中并用2N HCl中和至pH 7。用DCM萃取水层三次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物吸附在Celite XTR上并通过快速色谱(4g硅胶, 0-25%MeOH/DCM)纯化。获得化合物22，产量为80 mg (0.177 mmol; 85%)。计算质量(C25H26ClN3O3) 451.17g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s,1H), 8.55(s, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 2H), 7.55 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H),7.17 - 7.10(m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H),2.92 (s, 1H), 2.83 (dt, J = 11.5,5.8 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz,1H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 2.20 (dq, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H),2.02 (dd, J = 15.4,7.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6Hz, 3H). M+H+ 452。
以与化合物22相同的方式制备下列化合物:
4-(2-(4-((4-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物225) 使用4-(4-氟苯基甲氧基)苯基硼酸代替4-(3-氯苯基甲氧基)苯基硼酸。计算质量 (C25H26ClN3O3) 435.491g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38(s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.29 - 7.20(m, 3H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.12(s, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 1.04 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 3H). M+H+ 436。
4-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物227) 使用4-(3-氟苯基甲氧基)苯基硼酸代替4-(3-氯苯基甲氧基)苯基硼酸。计算质量 (C25H26FN3O3) 435.491g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.35(s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.36 - 8.31 (m, 2H), 7.47 (tt, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H),7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H),3.30 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.22 (s, 2H), 1.04 (s, 3H),1.02 (dd, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H). M+H+ 436。
4-(2-(4-((3,4-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物228) 使用4-(3,4-二氟苯基甲氧基)苯基硼酸代替4-(3-氯苯基甲氧基)苯基硼酸。计算质量 (C25H25F2N3O3) 453.481g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.41 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 2H), 7.58(ddd, J = 11.5, 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (ddd,J = 8.8, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.70 (s, 1H),4.36 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.19 (s, 4H), 2.24 (s, 1H), 1.07(d, J = 6.3 Hz, 3H). M+H+ 454。
3-甲基-4-(2-(4-((3-甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物230) 使用4-(3-甲基苯基甲氧基)苯基硼酸代替4-(3-氯苯基甲氧基)苯基硼酸。计算质量 (C26H29N3O3) 431.527 g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ8.71 (s, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 7.7,5.5 Hz, 3H), 5.15 (s, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.31 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz,2H), 2.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.33 (s, 4H), 2.24 (s,2H), 1.03 (dd, J = 18.4, 11.6 Hz, 3H). M+H+ 432。
3-甲基-4-(2-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物233) 使用4-(4-氟苯基甲氧基)苯基硼酸代替4-(3-三氟甲基苯基甲氧基)苯基硼酸。计算质量 (C26H26F3N3O3) 485.498 g/mol. 1H NMR (500 MHz,DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.70(d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.14(s, 5H), 2.23 (s, 2H), 1.07 - 0.99 (m, 3H), 0.93 (s, 1H). M+H+ 486。
3-甲基-4-(2-(4-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物238) 使用4-(3-氟苯基甲氧基)苯基硼酸代替4-(3-三氟甲基苯基甲氧基)苯基硼酸。计算质量 (C26H26F3N3O3) 485.498 g/mol. 1H NMR (500 MHz,DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 - 7.77 (m, 3H), 7.73(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 5.31 (s,2H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.21 (s,7H), 1.03 (s, 3H). M+H+ 486。
3-甲基-4-(2-(4-((4-甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物248) 使用4-(4-甲基苯基甲氧基)苯基硼酸代替4-(3-氯苯基甲氧基)苯基硼酸。计算质量 (C26H29N3O3) 431.527 g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ8.69 (s, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.50 -2.41 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz,3H). M+H+ 432。
2-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸 (化合物34)
在钯介导的反应中从化合物XXb开始使用4-羟基苯基硼酸代替化合物VI制备化合物34，如方案2所示。将化合物XXb (500 mg; 1.955 mmol; 1 eq)，碳酸钠 (5.1 g; 4.89mmol; 2.5 eq)和4-羟基苯基硼酸 (270 mg; 1.955 mmol; 1 eq)溶于DMF (5 mL)中以得到褐色溶液。用氩气将溶液脱气10 min。加入四(三苯基膦)钯(0) (113 mg; 0.098 mmol;0.05 eq)并将反应混合物在120℃搅拌60 min。将反应混合物蒸发。将残余物溶于DCM中，用水洗涤一次，用饱和NaCl溶液洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(12g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化褐色油状物，得到2-(2-(4-羟基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸乙酯，产量为160 mg (0.511 mmol; 26.1%)。
将2-(2-(4-羟基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸乙酯 (70mg; 0.223 mmol; 1 eq)溶于DMF (3 mL)中以得到黄色溶液。加入碳酸铯 (80 mg; 0.246mmol; 1.1 eq)和2,6-二氯苄基溴 (53.6 mg; 0.223 mmol; 1 eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发。将残余物溶于DCM中并用水洗涤一次。相分离后，将有机层蒸发。通过快速色谱(4g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化残余物，得到2-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸甲酯，产量为54 mg (0.118mmol; 52.7%)。
将2-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸甲酯 (54 mg; 0.118 mmol; 1 eq)溶于MeOH (2 mL)和THF (2 mL)中以得到黄色溶液。加入NaOH (0.25 mL; 0.500 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发并将残余物悬浮于水中。加入0.5 mL 2N HCl。将混合物在室温下搅拌1h，将沉淀过滤，用水洗涤一次并真空干燥，得到化合物34，产量为25 mg (0.052 mmol; 44.1%)。计算质量 (C22H19Cl2N3O3) 443.08g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.39- 8.29 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 7.31 - 7.12 (m,2H), 5.31 (s, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 3H). M+H+ 444。
以与化合物34相同的方式制备下列化合物:
2-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸 (化合物25) 使用中间体苄基溴代替2,6-二氯苄基溴。计算质量 (C22H21N3O3) 375.42g/mol. 1HNMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 1H), 8.38 - 8.23 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m,2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 2H), 5.18(s, 2H), 2.87 (q, J = 3.4 Hz, 4H). M+H+ 376。
2-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸(化合物27) 使用中间体3-氟苄基溴代替2,6-二氯苄基溴。计算质量 (C22H20FN3O3)393.411g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 1H), 8.42 - 8.25 (m, 2H),7.46 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 3H),5.22 (s, 2H), 3.16 (d, J = 9.2 Hz, 3H). M+H+ 394。
2-(2-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸 (化合物28) 使用中间体2,3-二氟苄基溴代替2,6-二氯苄基溴. 1H NMR (600 MHz,DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 - 7.06 (m, 5H), 6.93- 6.59 (m, 1H), 5.28 (s, 2H). M+H+ 412。
2-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸(化合物29) 使用中间体4-氯苄基溴代替2,6-二氯苄基溴。计算质量 (C22H19F2N3O3)411.401g/mol。计算质量 (C22H20ClN3O3) 409.12g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ8.63 (s, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 7.20 - 7.07 (m, 2H),5.20 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.05 (s, 3H). M+H+ 410。
2-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸 (化合物30) 使用中间体3,4-二氯苄基溴代替2,6-二氯苄基溴。计算质量(C22H19Cl2N3O3) 443.08g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 1H), 8.38 -8.25 (m, 2H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.04 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.00 (s, 2H). M+H+444。
2-(2-(4-((3,5-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸 (化合物31) 使用中间体3,5-二氟苄基溴代替2,6-二氯苄基溴。计算质量(C22H19F2N3O3) 411.14g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (s, 1H), 8.32 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 7.1, 3.0 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H),5.23 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.07 - 2.87 (m, 4H). M+H+ 412。
2-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸(化合物32) 使用中间体3-氯苄基溴代替2,6-二氯苄基溴。计算质量 (C22H20ClN3O3)409.12g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 8.38 - 8.21 (m, 2H),7.55 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 5.21 (s,2H), 3.78 (s, 2H), 2.94 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 4H). M+H+ 410。
2-(2-(4-((2,6-二甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸 (化合物33) 使用中间体2,6-二甲基苄基溴代替2,6-二氯苄基溴。计算质量(C24H25N3O3) 403.19g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 1H), 8.38 -8.27 (m, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H),3.84 (s, 2H), 2.97 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H). M+H+ 404。
2-(2-(4-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸 (化合物35) 使用中间体2-氯-6-乙基苄基溴代替2,6-二氯苄基溴。计算质量(C24H24ClN3O3) 437.15g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H), 8.42 -8.28 (m, 2H), 7.39 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.26- 7.12 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.08 (d, J = 28.6 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 7.6,2.4 Hz, 3H), 1.22 - 1.11 (m, 4H). M+H+ 438。
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物36)
将化合物XVIIc (R'=H, R''=H; 86 mg; 0.199 mmol)溶于THF (2.5 mL)和MeOH(2.5 mL)中。加入1N 氢氧化钠 (2 mL)并将反应混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用2 mL 1N HCl中和然后蒸发。将残余物用水洗涤并经P2O5在40℃蒸发。获得化合物36，产量为65 mg (0.161 mmol; 81%)。计算质量: (C24H25N3O3): 403.47g/mol. 1H NMR (DMSO-d6,600MHz): δ = 10.92 (br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 8.32-8.35 (m, 2H), 7.47-7.50(m, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 2H), 5.20 (s,2H), 4.50 (br. s., 2H), 3.92 (br. s., 1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.77 (br. s.,1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.17 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 2.68 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.41 (d, J=6.6 Hz, 3H). M+H=404。
以与化合物36相同的方式制备下列化合物:
3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸(化合物41) 使用3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸乙酯代替化合物XVIIc。计算质量: (C24H24FN3O3): 421.46g/mol. 1H NMR(DMSO-d6, 600MHz): δ = 11.17 (br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 8.33-8.36 (m, 2H),7.44-7.48 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 3H), 5.23(s, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 4.09 (br. s., 1H), 4.02 (br. s., 1H), 3.58-3.62(m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.41-3.45 (m,1H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.64 (br. s., 1H), 1.42 (d, J=6.2 Hz, 3H). M+H=422。
3-(2-(4-((3,4-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物42) 使用3-(2-(4-((3,4-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸乙酯代替化合物XVIIc。计算质量: (C24H23F2N3O3): 439.45g/mol. 1HNMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 11.19 (br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 8.33-8.37 (m,2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.35 (br. s.,1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 3.91 (br. s., 1H),3.83 (br. s., 1H), 3.76 (br. s., 1H), 3.72 (td, J=5.9, 1.9 Hz, 1H), 3.63-3.69(m, 1H), 3.15 (d, J=15.6 Hz, 2H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 1.42(d, J=6.4 Hz, 3H). M+H=440。
3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸(化合物43) 使用3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸乙酯代替化合物XVIIc。计算质量: (C24H24ClN3O3): 437.92. 1H NMR (DMSO-d6,600MHz): δ = 11.21 (br. s., 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.33 - 8.36 (m, 2 H), 7.55- 7.57 (m, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 4 H), 7.15 - 7.20 (m, 2 H), 5.22 (s, 2 H),4.47 - 4.55 (m, 2 H), 3.91 (br. s., 1 H), 3.83 (br. s., 1 H), 3.76 (br. s., 1H), 3.37 - 3.45 (m, 2 H), 3.12 - 3.19 (m, 2 H), 2.66 - 2.74 (m, 1 H), 1.42(d, J=6.2 Hz, 3 H). M+H=438/440。
3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸(化合物44) 使用3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸乙酯代替化合物XVIIc。计算质量: (C24H24ClN3O3): 437.92. 1H NMR (DMSO-d6,600MHz): δ = 11.10 (br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 8.32-8.35 (m, 2H), 7.47-7.53(m, 4H), 7.14-7.18 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.47-4.56 (m, 2H), 3.91 (br. s.,1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.58-3.64 (m,1H), 3.40 (br. s., 1H), 3.31 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.15 (d, J=15.6 Hz, 2H),2.66-2.74 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 3H). M+H=438/440。
3-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物45) 使用3-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸乙酯代替化合物XVIIc。计算质量: (C24H23Cl2N3O3): 472.36g/mol.1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 8.70 (s, 1H), 8.33-8.36 (m, 2H), 7.77 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m,2H), 5.22 (s, 2H), 4.50 (br. s., 2H), 3.91 (br. s., 1H), 3.76-3.83 (m, 1H),3.47-3.55 (m, 1H), 3.26-3.34 (m, 3H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.10 (d, J=16.4 Hz,1H), 2.69 (br. s., 1H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H) . M+H=472/474。
4-(2-(4-异丙氧基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物46)
在钯介导的反应中从化合物III开始使用4-异丙氧基苯基硼酸代替化合物VI制备化合物46，如方案2所示。将化合物III (500 mg; 1.854 mmol; 1 eq)和4-异丙氧基苯基硼酸 (334 mg; 1.854 mmol; 1 eq)溶于12 mL DMF中。在室温下加入碳酸钠 (491 mg; 4.63mmol; 2.5 eq)并用氩气冲洗混合物20 min。加入四(三苯基膦)钯(0) (107 mg; 0.098mmol; 0.05 eq)并将反应混合物在125℃搅拌35 min。将反应混合物蒸发并向残余物中加入水 (40 mL)和乙酸乙酯 (60 mL)。相分离后，将乙酸乙酯层用30 mL 水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发过夜，得到2-(4-异丙氧基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯。
将2-(4-异丙氧基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (915mg; 2.48 mmol; 1 eq)溶于15 mL DCM中。在室温下加入TFA (1.7 g; 14.86 mmol; 6eq)。将混合物在室温下搅拌5h然后蒸发。加入30 mL饱和NaCl溶液并用饱和NaHCO3溶液调节混合物pH至pH 9。用50 mL DCM萃取混合物两次，同时检查水相pH。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到2-(4-异丙氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。
向2-(4-异丙氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (100 mg; 0.371mmol; 1 eq)的35 mL MeOH溶液中加入氢化钠 (40.1 mg; 1.0 mmol; 2.7 eq)然后略微升高温度。加入4-溴丁酸乙酯 (145 mg; 0.743 mmol; 2 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，溶于50 mL乙酸乙酯中并用20 mL饱和氯化铵溶液洗涤两次。将乙酸乙酯相用MgSOH干燥，过滤并蒸发，得到化合物46，其为6-(3-羧基丙基)-2-(4-异丙氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-鎓氯化物。计算质量 (C20H25N3O3): 355.19 g/mol.1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 - 8.17 (m, 2H),7.16 - 6.92 (m, 2H), 4.73 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.35 (dd,J = 16.0, 6.9 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.47 - 2.35(m, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.80 (dt, J = 8.0,2.9 Hz, 1H), 0.77 (dt, J = 4.6, 2.9 Hz, 1H). M+H+ 356.3。
以与化合物46相同的方式制备下列化合物:
4-(2-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸(化合物47) 使用2-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。以与用于制备化合物46的2-(4-异丙氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶相同的方式，但从3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸而非4-异丙氧基苯基硼酸开始制备该化合物。计算质量(C20H24ClN3O3): 389.15 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.34 (s, 1H), 10.70(s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.33(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.80 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.81 (s, 1H),3.51 (s, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (p, J = 7.5 Hz,2H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H). M+H+ 390.1。
4-(2-((2,5-二氟苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸(化合物49)
4-(2-((2,5-二氟苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸乙 酯
根据方案10从化合物XXf制备该化合物。向2-乙炔基-1,4-二氟苯 (48.7 mg;0.352 mmol; 1 eq)和4-(2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸乙酯 (100mg; 0.352 mmol; 1eq)的DMF (2 mL)溶液中加入三乙胺 (72.6 mg; 0.717 mmol; 2 eq)、碘化亚铜(I) (7 mg; 0.037 mmol; 0.1 eq)和双(三苯基膦)二氯化钯(II) (25 mg;0.036 mmol; 0.1 eq)。将混合物在110℃搅拌10 min。通过LC/MS检查产物。将反应混合物蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NH4Cl-溶液洗涤两次并用饱和NaCl溶液洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(12g硅胶, 0-15% MeOH/DCM)纯化残余物。获得产物，产量为78 mg (0.202 mmol; 57.4%)。将粗油状产物直接用于下一步。
化合物49
将4-(2-((2,5-二氟苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸乙酯 (78 mg; 0.202 mmol; eq)溶于MeOH (1 mL)和THF (1 mL)中。加入2N NaOH (40 mg;1.0 mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。用2N HCl使pH达到pH 1。将残余物蒸发，用水洗涤并在40℃真空干燥过夜。加入2 mL 乙酸乙酯并将混合物在室温下搅拌20 min。将残余物蒸发并在40℃真空干燥过夜，得到化合物49，产量为7.8 mg (0.022 mmol; 10.8%)。计算质量 (C19H17F2N3O2) 357.354g/mol. 1H NMR (DMSO- d 6 ,500MHz): d = 8.76 (s, 1H),7.67-7.70(m, 1H), 7.48 (td, J=6.4, 1.8 Hz, 2H), 3.63 (br. s., 3H), 3.27 (br.s., 2H), 3.19-3.24 (m, 2H), 2.39 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.94-1.98(m, 2H). M+H+358。
以与化合物49相同的方式制备下列化合物:
4-(2-(苯基乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物48)使用乙炔基苯代替2-乙炔基-1,4-二氟苯。计算质量 (C19H19N3O2) 321.373g/mol. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz,3H), 3.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.37 (s, 2H), 1.93 (s, 4H). M+H+ 322。
4-(2-苄基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物50)
4-(2-苄基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸乙酯
根据方案5从化合物XXXVIIIa制备该化合物。将化合物XXXVIIIa (278 mg;1.234; 1 eq)溶于8 mL DMF中。在搅拌和氩气氛下，加入NaH (50%于油中; 118 mg; 2.47mmol; 2 eq)。将混合物在室温下搅拌1h。加入4-溴丁酸乙酯 (722 mg; 3.7 mmol; 3 eq)并在搅拌下在60℃加热混合物2h。冷却溶液，加入0.5 mL 水并蒸发混合物。将残余物用DCM和水萃取，将有机相用水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(硅胶, DCM/MeOH 95:)纯化油性残余物。将纯化产物蒸发，得到产物，产量为209 mg (0.616 mmol;49.9%)。
化合物50
将4-(2-苄基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸乙酯 (209 mg; 0.62mmol; 1 eq)溶于THF (6 mL)和MeOH (6 mL)中。在搅拌下在室温下，加入NaOH (240 mg; 6mmol; 9.7 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。用6 mL 1N HCl中和溶液并蒸发THF和MeOH。然后将溶液冻干并将残余物悬浮于3 mL MeOH和320 µL THF中。加入DCM和MeOH并获得残余物。将溶液用1N NaOH中和，蒸发，用MgSO4干燥并过滤。将残余物溶于含少量MeOH的DCM中并通过快速色谱(硅胶, DCM/MeOH 95:5)纯化。将纯化产物与乙醚一起搅拌并蒸发，得到产物，产量为33 mg (0.106 mmol; 17.2%)。计算质量: (C18H21N3O2): 311.38g/mol. 1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.4 Hz,4H), 7.19 (h, J = 4.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.82 (t, J = 5.9Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.2Hz, 2H), 1.73 (p, J = 7.2 Hz, 2H). M+H=312。
以与化合物50相同的方式制备下列化合物:
4-(2-(2,6-二氟苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物51) 从化合物XXXVIIIb而非XXXVIIIa开始。计算质量: (C18H19F2N3O2): 347.36g/mol.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.36 (tt, J = 8.4,6.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.79 (t, J =5.9 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (t, J =7.2 Hz, 2H), 1.73 (p, J = 7.2 Hz, 2H). M+H=348。
2-(2-苄基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸 (化合物24) 使用2-溴乙酸乙酯代替4-溴丁酸乙酯。计算质量: (C16H17N3O2): 283.33g/mol. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 1H),4.12 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.86 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.81 (t,J = 5.6 Hz, 2H). M+H=284。
2-(2-(2,6-二氟苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸 (化合物26) 从化合物XXXVIIIb而非XXXVIIIa开始并使用2-溴乙酸乙酯代替4-溴丁酸乙酯。计算质量: (C16H15F2N3O2): 319.31g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H),7.36 (tt, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.71 (s,2H), 3.37 (s, 2H), 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H). M+H=320。
3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸 (化合物52)
如方案3所述，从化合物Ic制备化合物52。将化合物Ic (50 mg; 0.15 mmol)溶于3mL 1,2 二氯乙烷中。在搅拌下在室温下加入3-氧代环丁烷甲酸 (34 mg; 0.30 mmol)。继续搅拌5 min以获得白色悬浮液。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (63.2 mg; 0.30 mmol)并将混合物在室温下搅拌30 min。加入10 mL 水并将混合物在室温下搅拌30 min。蒸发1,2二氯乙烷，产生白色固体残余物。将其用水洗涤，在40℃真空干燥过夜。将残余物与正戊烷混合，获得白色晶体并干燥，得到化合物52，产量为57 mg (0.131 mmol; 88%)。计算质量:(C25H24FN3O3): 433.48g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 12.53-12.61 (m,1H), 11.45 (br. s., 1H), 10.97 (br. s., 1H), 8.72 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 2H),7.15-7.21 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.61 (d, J=14.9 Hz, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H),4.20 (br. s., 1H), 4.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.82 (br. s., 1H), 3.69 (d, J=18.1Hz, 1H), 3.17 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 2.88-2.92 (m, 1H), 2.73(d, J=8.8 Hz, 1H), 2.62 (dt, J=3.6, 1.8 Hz, 1H). M+H=434。
3-(2-(2,6-二氟苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸 (化合物53)
根据方案5，从化合物XXXVIIIb制备3-(2-(2,6-二氟苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸甲酯。将化合物XXXVIIIb (200 mg; 0.53 mmol; 1 eq)溶于5 mL THF中。加入3-氧代环丁烷甲酸甲酯 (205 mg; 1.60 mmo; 3 eq)并将混合物在室温下搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (248 mg; 1.17 mmol; 2.2 eq)并将混合物在室温下搅拌3h。加入20 mL水，在室温下搅拌15 min。将混合物用DCM萃取两次并将合并的有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。将残余物溶于DCM中并通过快速色谱(DCM/MeOH 95:5)纯化，得到3-(2-(2,6-二氟苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸甲酯，产量为158 mg (0.423 mmol; 79%)。将其158 mg (0.42 mmol; 1 eq)溶于4 mL THF与4 mLMeOH中。在搅拌下加入4.5 mL 1N NaOH并将混合物在室温下搅拌20h。将溶液用4.5 mL 1NHCl中和，蒸发直至不存在THF和MeOH。将所得溶液冻干并将残余物与30 mL DCM/MeOH 2:1一起搅拌。获得不溶性残余物并将溶液蒸发。将残余物溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶,DCM/MeOH 9:1)纯化。将纯化产物蒸发并在乙醚中结晶，将晶体在正戊烷中洗涤并在45℃干燥，得到化合物53，产量为69 mg (0.192 mmol; 45.4%)。计算质量: (C19H19F2N3O2):359.37g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 -7.32 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.91 -2.70 (m, 5H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.99 (qd, J =9.0, 2.6 Hz, 2H). M+H=360。
3-(2-((4-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸(化合物54)
给含有搅拌棒和1-氯-4-乙炔基苯 (31.1 mg; 0.23 mmol; 1.5 eq)的4mL小瓶以及另一含有搅拌棒和根据方案6从化合物IIIa制备的3-(2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸甲酯 (42.7 mg; 0.15 mmol; 1 eq)的4 mL小瓶盖上隔帽并用N2冲洗5分钟。给含有K3PO4和搅拌棒的微波小瓶盖上隔帽并用N2冲洗。将冲洗和制备的含有起始物质的小瓶引入干燥箱。除去微波小瓶的隔帽并向其中加入干燥PdCl2(MeCN)2 (5.11mg; 0.02 mmol; 0.13 eq)以及XPHOS (17.4mg; 0.04 mmol; 0.24 eq)。通过注射器将干燥乙腈加入至含有起始物质(各250 µL)的小瓶。然后将起始物质溶液加入至含有碱、催化剂和配体的微波小瓶。然后给其盖上盖子并置于90℃下的加热/搅拌过夜。然后使粗物质通过含有Celite的过滤器滤芯，使用MeOH洗涤两次(总计3500 µL)。然后将其浓缩至干燥。加入于75% MeOH中的1M LiOH水溶液(1000 µL)。给小瓶盖上盖子并置于60℃下的加热1小时。然后使用Biotage空过滤器滤芯过滤化合物，用500 µL MeOH洗涤。将粗物质浓缩至干燥并再溶于1400 µL 1:1 v/v DMSO/MeOH溶液中。将其通过反相HPLC纯化以获得3-(2-((4-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸，产量为17.7 mg(26.07%)。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.9 Hz,2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.97 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.58 -2.53 (m, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 4H), 2.41 - 2.27 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 367.9(M+H)+。
以与化合物54相同的方式制备下列化合物:
3-(2-(o-甲苯基乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸(化合物55) 使用o-乙炔基甲苯代替1-氯-4-乙炔基苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ ppm8.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.20- 7.13 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.08 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 6.1 Hz,2H), 2.81 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 5H), 2.51 - 2.45 (m, 4H). MS(APCI+) m/z 348.0 (M+H)+. (31.1 mg, 45.3%)。
3-(2-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸 (化合物56) 使用1-乙氧基-4-乙炔基苯代替1-氯-4-乙炔基苯. 1H NMR (400 MHz,吡啶-d 5) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H),6.97 - 6.92 (m, 2H), 3.87 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.08 (p, J = 9.1Hz, 1H), 2.96 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.80 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 5.9Hz, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 3H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 378.0(M+H)+. (43.8 mg, 64.8%)。
3-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸(化合物57) 使用1-氟-4-乙炔基苯代替1-氯-4-乙炔基苯. 1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δppm 8.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 3.42(s, 2H), 3.09 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8Hz, 1H), 2.55 (td, J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 4H). MS (APCI+) m/z351.9 (M+H)+. (35.0 mg, 51.1%)。
3-(2-((4-异丙基苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸 (化合物58) 使用1-异丙基-4-乙炔基苯代替1-氯-4-乙炔基苯. 1H NMR (400 MHz,吡啶-d 5) δ ppm 8.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m,2H), 3.42 (s, 2H), 3.09 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82(t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.55 (td, J = 5.9, 3.8 Hz, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 4H). MS(APCI+) m/z 376.0 (M+H)+. (29.2 mg, 43.2%)。
3-(2-((4-(苄氧基)苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸 (化合物59) 使用(p-(苄氧基)苯基)乙炔代替1-氯-4-乙炔基苯. 1H NMR (400MHz, 吡啶-d 5) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.07(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.09 (p, J = 9.0 Hz, 1H),2.97 (q, J = 6.4, 6.0 Hz, 2H), 2.81 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 6.0 Hz,2H), 2.48 (t, J = 8.4 Hz, 4H). MS (APCI+) m/z 440.0 (M+H)+. (14.0 mg, 21.3%)。
3-(2-((2-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸(化合物60) 使用1-氯-2-乙炔基苯代替1-氯-4-乙炔基苯. 1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δppm 8.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J =8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz,1H), 3.42 (s, 2H), 3.08 (p, J = 9.1 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.81(p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.54 (td, J = 5.9, 3.1 Hz, 2H), 2.51 - 2.45 (m, 4H). MS(APCI+) m/z 368.0 (M+H)+. (24.8 mg, 36.5%)。
3-(2-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸 (化合物61) 使用1,5-二氟-3-乙炔基苯代替1-氯-4-乙炔基苯. 1H NMR (400 MHz,吡啶-d 5) δ ppm 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 6.0, 1.9 Hz, 2H), 7.08(tt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.09 (p, J = 9.0 Hz,1H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 2H),2.49 (td, J = 8.3, 2.8 Hz, 4H). MS (APCI+) m/z 369.9 (M+H)+. (15.0 mg, 22.1%)。
3-(2-((3-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸(化合物62) 使用1-氯-3-乙炔基苯代替1-氯-4-乙炔基苯. 1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δppm 8.51 (s, 1H), 7.68 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H),7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.09 (p, J = 9.0Hz, 1H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.61 - 2.54 (m,2H), 2.52 - 2.46 (m, 4H). ). MS (APCI+) m/z 367.9 (M+H)+. (16.6 mg, 24.5%)。
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊酸(化合物66)
从化合物XXa开始使用4-(4'-氯苄氧基)苯基硼酸 (化合物VI，其中R'=4Cl, R''=H)制备化合物66，如方案2所示。将化合物XXa (200 mg; 0.67 mmol; 1 eq)溶于5 mL DMF中。在搅拌下加入4-(4'-氯苄氧基)苯基硼酸 (212 mg; 0.806 mmol; 1.2 eq)和10%Na2CO3溶液(1.78 g; 1.68 mmol; 2.5 eq)。用氩气将溶液脱气5 min。加入四(三苯基膦)钯(0) (38.8 mg; 0.034 mmol; 0.05 eq)并将反应混合物在120℃搅拌30 min。将混合物蒸发。将残余物用DCM/水萃取并将有机相用水洗涤一次，用MgSO4干燥并蒸发。将所得油性产物溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶, DCM/MeOH 98:2)纯化，得到4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊酸乙酯，产量为182 mg (0.379mmol; 56.5 %)。
将4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊酸乙酯 (182 mg; 0.38 mmol; 1 eq)溶于MeOH (4 mL)和THF (4 mL)中。在搅拌下在室温下加入1N NaOH (160 mg; 4 mmol; 10.5 eq)。将混合物在室温下搅拌20h，然后用4 mL 1NHCl中和。将混合物蒸发并将所得晶体用水洗涤并经P2O5在40℃蒸发。将残余物溶于含少量MeOH的DCM中并通过快速色谱(硅胶, DCM/MeOH 9:1)纯化，得到化合物66，产量为98 mg(0.217 mmol; 57.2%)。计算质量: (C25H26ClN3O3): 451.95g/mol. 1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.38 -8.31 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 4H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.48(q, J = 15.5, 13.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 3H), 3.18 - 3.11(m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.37 (ddd, J = 16.5, 8.9, 6.6 Hz, 1H), 2.23 -2.17 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 3H). M+H=452/454。
以与化合物66相同的方式制备下列化合物:
4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊酸 (化合物64) 使用4-苄氧基-苯基硼酸 (化合物VI，其中R'=H, R''=H)。计算质量: (C25H27N3O3):417.60g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.72(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.39(m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.50 (t, J =9.7 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 3H), 3.15 (d, J =20.7 Hz, 1H), 2.46 (dt, J = 9.1, 6.3 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 16.4, 8.8, 6.6Hz, 1H), 2.20 (s, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.36 (s, 2H). M+H=418。
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊酸(化合物65) 使用4-(3'-氯苄氧基)苯基硼酸 (化合物VI，其中R'=3Cl, R''=H)。计算质量:(C25H26ClN3O3): 451.95g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.72(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 2H), 7.56 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 -7.39 (m, 3H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.50 (dd, J = 11.9, 7.8 Hz,2H), 3.76 (s, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.44 (d, J = 5.5 Hz,1H), 3.15 (dd, J = 18.1, 3.8 Hz, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.37 (ddd, J =16.4, 8.9, 6.7 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.76 (td, J= 6.9, 3.6 Hz, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 2H). M+H=452/454。
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物67)
将化合物XVIIb (R'=H, R''=H; 128 mg; 0.29 mmol; 1 eq)溶于MeOH (5 mL)和THF (2.5 mL)中。在搅拌下在室温下加入1N NaOH (120 mg; 3 mmol; 10.4 eq)。将混合物在室温下搅拌20h，然后用3 mL 1N HCl中和。将混合物蒸发并向所得白色残余物中加入30mL 水。然后将残余物萃取，用水洗涤并经P2O5在40℃蒸发，得到化合物67，产量为102 mg(0.262 mmol; 91%)。计算质量 (C23H23N3O3): 389.45g/mol. 1H NMR (DMSO-d6,600MHz): δ = 8.70 (s, 1H), 8.32-8.35 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.39-7.43(m, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.43 (br. s.,1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.47 (br. s., 3H), 3.30 (br. s., 1H), 3.24 (br. s.,2H), 3.17 (br. s., 1H), 2.90 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.75-1.77 (m, 1H) M+H= 390/391。
以与化合物67相同的方式制备下列化合物:
3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸(化合物68) 使用3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯代替化合物XVIIb。计算质量: (C23H22FN3O3): 407.44g/mol. 1H NMR(DMSO-d6, 600MHz): δ = 10.81(br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 8.32-8.36 (m, 2H),7.44-7.48 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.32 (dd, J=5.8, 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m,3H), 5.23 (s, 2H), 4.55-4.61 (m, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 3.56-3.62 (m, 1H),3.47 (br. s., 2H), 3.23 (br. s., 1H), 3.17 (s, 1H), 2.90 (t, J=7.2 Hz, 2H). M+H=408。
3-(2-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物69) 3-(2-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯代替化合物XVIIb。计算质量: (C23H21F2N3O3): 425.43g/mol. 1HNMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 12.8 (br. S., 1H), 10.9 (br. S., 1H), 8.71 (s,1H), 8.34-8.37 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.25-7.30 (m,1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.62 (br. s., 1H), 4.42 (br. s., 1H),3.78-3.86 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.70 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.49-3.57 (m,1H), 3.47 (br. s., 2H), 3.41 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.24 (br. s., 1H). M+H=426。
3-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物70) 3-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯代替化合物XVIIb。计算质量: (C23H21Cl2N3O3): 458.34g/mol. 1HNMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 12.83 (br. s.,1H), 10.66 (br. s., 1H), 8.72 (s,1H), 8.35-8.39 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.50 (dd, J=8.7, 7.5 Hz, 1H),7.21-7.25 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.67 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.42 (br. s., 1H),3.85 (br. s., 1H), 3.54-3.62 (m, 3H), 3.47-3.54 (m, 3H), 3.23 (br. s., 1H),2.91 (t, J=7.4 Hz, 2H), M+H=458/460。
3-(2-(4-((3,4-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物71) 3-(2-(4-((3,4-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯代替化合物XVIIb。计算质量: (C23H21F2N3O3): 425.43g/mol. 1HNMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 8.65 (s, 1H), 8.31-8.35 (m, 2H), 7.58 (ddd, J=11.5, 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (dt, J=10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H),7.14-7.17 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 3.11-3.19 (m, 3H), 2.78(br. s., 2H). M+H=426。
3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸(化合物72) 3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯代替化合物XVIIb。计算质量: (C23H22ClN3O3): 423.89. 1H NMR (DMSO-d6,500MHz): δ = 8.70 (s, 1H), 8.32-8.36 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.40-7.47 (m,3H), 7.15-7.18 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.48 (br. s., 1H), 3.59-3.68 (m, 1H),3.47 (t, J=7.3 Hz, 3H), 3.25 (br. s., 2H), 2.92 (t,J=7.5 Hz, 2H). M+H=424/426。
3-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物73) 3-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯代替化合物XVIIb。计算质量: (C23H21Cl2N3O3): 458.34. 1H NMR(DMSO-d6, 500MHz): δ = 8.55 (s, 1H), 8.29-8.32 (m, 2H), 7.76 (d, J=2.1 Hz,1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m,2H), 5.20 (s, 2H), 3.67 (br. s., 2H), 3.57 (br. s., 1H), 2.90-2.94 (m, 2H),2.79-2.88 (m, 4H). M+H=458/460/462。
3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸(化合物74) 3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯代替化合物XVIIb。计算质量: (C23H22ClN3O3): 423.89g/mol. 1H NMR(DMSO-d6, 600MHz): δ = 8.66 (s, 1H), 8.31-8.34 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 4H),7.13-7.16 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.27 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 1H), 3.15(br. s., 2H), 2.78 (br. s., 2H). M+H=424/426。
3-(2-(4-((3-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物76) 3-(2-(4-((3-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯代替化合物XVIIb。计算质量: (C24H23F2N3O3): 439.46g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 10.88 (br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 8.33-8.36 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.18 (d, J=9.0 Hz, 2H),7.08 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.66 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.37-4.43 (m, 1H), 3.85(br. s., 1H), 3.60 (dd, J=11.6, 9.7 Hz, 1H), 3.57 (br. s., 1H), 3.18-3.24 (m,1H), 2.92 (t, J=7.3 Hz, 2H) M+H=440。
3-(2-(4-((4-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物77) 3-(2-(4-((4-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯代替化合物XVIIb。计算质量: (C24H23F2N3O3): 439.46g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 10.98 (br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 8.32-8.36 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 4H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.28 (s,2H), 4.64 (br. s., 1H), 4.41 (br. s., 1H), 3.84 (br. s., 1H), 3.58-3.62 (m,1H), 3.49 (br. s., 2H), 3.21 (br. s., 1H), 3.14 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.92 (t, J=7.3 Hz, 2H). M+H=440。
3-(2-(4-((2-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物78) 3-(2-(4-((2-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯代替化合物XVIIb。计算质量: (C24H23F2N3O3): 439.46g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 12.81 (br. s., 1H), 10.90 (br. s., 1H),8.71 (s, 1H), 8.33-8.37 (m, 2H), 7.68 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.60 (t, J=7.3 Hz,1H), 7.58 (s, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17-7.22(m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.62-4.69 (m, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 3.84 (br. s.,1H), 3.31 (br. s., 1H), 3.21 (br. s., 1H), 3.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.92 (t, J=7.3 Hz, 2H) M+H=440。
3-(2-(4-异丙氧基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物75)
如化合物46所述制备2-(4-异丙氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。将其110 mg (0.408 mmol; 1 eq)溶于5 mL MeOH中。加入DBU (187 mg; 1.23 mmol; 3 eq)，然后加入丙烯酸乙酯 (102 mg; 1.02 mmol; 2.5 eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物蒸发，溶于30 mL 乙酸乙酯中并用20 mL饱和氯化铵溶液洗涤两次。将乙酸乙酯相用MgSOH干燥，过滤并蒸发，得到3-(2-(4-异丙氧基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸甲酯。
将3-(2-(4-异丙氧基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸甲酯(93 mg; 0.26 mmol; 1 eq)溶于5 mL MeOH中。加入2N NaOH (157 mg; 3.92 mmol; 15eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。用2N HCl使pH达到pH 1。加入10 mL 乙酸乙酯，然后在室温下搅拌5 min。将酸化水-相与一些NaCl混合，产生略带淡黄色的残余物。将残余物蒸发，用水和乙酸乙酯洗涤并在40℃真空干燥过夜，得到化合物75，产量为57 mg (0.151mmol; 57.7%)，其为6-(2-羧基乙基)-2-(4-异丙氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-鎓氯化物。计算质量 (C19H23N3O3): 341.17 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6)δ 12.79 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.44 - 8.19 (m, 2H), 7.18 -6.92 (m, 2H), 4.72 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 2H),3.24 (s, 2H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H). M+H+ 342.2。
以与化合物75相同的方式制备下列化合物:
3-(2-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸(化合物79) 使用2-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶代替2-(4-异丙氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。计算质量 (C19H22ClN3O3): 375.13g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.02 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.29 (dd, J =8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.80 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 6H). M+H+ 376.1 。
3-(2-(4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物85)
向4 mL小瓶中加入溶于DMF (0.5 mL)中的3-(2-(4-羟基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯 (化合物XXIIIf，其中R''=H; R*=丙酸叔丁酯; 41mg; 0.12 mmol)溶液，然后加入溶于DMF (0.5 mL)中的氢化钠 (16.6 mg; 0.69 mmol)溶液。使反应在室温下摇动15分钟。然后加入溶于DMF (0.4 mL)中的1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯 (58 mg; 0.23 mmol)溶液并在室温下摇动反应2 h。然后使粗物质通过过滤器滤芯并浓缩至干燥。加入于75% MeOH中的1M LiOH水溶液 (1000 µL)，给小瓶盖上盖子并置于室温下搅拌2h。将反应过滤并浓缩至干燥。然后将其再次溶于1800 µL 1:1 v/v DMSO/MeOH溶液，通过LC/MS检查并通过反相HPLC (TFA方法)纯化以提供化合物85。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=25℃) δ: 8.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H),3.61 (s, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 4H), 2.85 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.9Hz, 2H); (APCI+) m/z 474 (M+H)+。
以与化合物85相同的方式制备下列化合物:
3-(2-(4-((4-(甲基硫基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物80) 使用1-(溴甲基)-4-(甲基硫基)苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 25℃) δ: 8.83 - 8.77 (m, 2H), 8.49 (s,1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 5.13(s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.85 (t, J = 7.1 Hz, 2H),2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 436 (M+H)+ 。
3-(2-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物81) 使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 25℃) δ: 8.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.49(s, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.28 (m,2H), 5.23 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.07 - 3.03 (m, 4H), 2.85 (t, J = 7.1 Hz,2H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 458 (M+H)+。
3-(2-(4-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物82) 使用1-(溴甲基)-3-(三氟甲氧基)苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 25℃) δ: 8.81 - 8.78 (m, 2H), 8.49(s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.27(m, 3H), 5.38 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 4H), 2.90 - 2.84 (m,2H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 474 (M+H)+。
3-(2-(4-((4-(二氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物83) 使用1-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 25℃) δ: 8.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H),8.49 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 4H), 2.85 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz,2H); MS (APCI+) m/z 456 (M+H)+。
3-(2-(4-((2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物84) 使用1-(溴甲基)-2-(三氟甲氧基)苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 25℃) δ: 8.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H),8.48 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 3H),5.32 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 4H), 2.85 (t, J = 7.1 Hz, 2H),2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 474 (M+H)+。
3-(2-(4-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物86) 使用1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=25℃) δ: 8.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.49(s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.61 (s, 2H),3.08 - 3.02 (m, 4H), 2.85 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H);(APCI+) m/z 458 (M+H)+。
3-(2-(4-((4-(叔丁基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物87) 使用1-(溴甲基)-4-(叔丁基)苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=25℃) δ: 8.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.48 (s,1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 5.19 (s,2H), 3.60 (s, 2H), 3.04 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.85 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79(t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H); (APCI+) m/z 446(M+H)+。
3-(2-(4-((2-甲基-5-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物88) 使用1-(溴甲基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=25℃) δ: 8.83 (d, 2H), 8.50(s, 1H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 4H), 2.85 (t, J =7.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H); (APCI+) m/z 472 (M+H)+。
3-(2-(4-((4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物89) 使用1-(溴甲基)-4-甲基-2-(三氟甲基)苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=25℃) δ: 8.82 (d, 2H), 8.49(s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.18(s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 4H), 2.85 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H); (APCI+) m/z 472(M+H)+。
3-(2-(4-((2-(二氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物90) 使用1-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=25℃) δ: 8.81 - 8.76 (m, 2H), 8.47 (s,1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 7.27- 7.23 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 4H), 2.85 (t, J =7.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H); (APCI+) m/z 456(M+H)+。
3-(2-(4-((5-甲基-2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物91) 使用1-(溴甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=25℃) δ: 8.82 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.17 (d,1H), 5.40 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 4H), 2.85 (t, J = 7.1 Hz,2H), 2.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H); (APCI+) m/z 472 (M+H)+。
3-(2-(4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物92) 使用1-(溴甲基)-3-(二氟甲氧基)苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=25℃) δ: 8.81 - 8.78 (m, 2H), 8.49 (s,1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 3H), 5.17 (s, 2H),3.60 (s, 2H), 3.07 - 3.03 (m, 4H), 2.85 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.9Hz, 2H); (APCI+) m/z 456 (M+H)+。
3-(2-(4-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物93) 使用1-(溴甲基)-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=25℃) δ: 8.85 - 8.79 (m,2H), 8.49 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H),5.14 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 4H), 2.88 - 2.77 (m, 4H), 2.30(s, 3H); (APCI+) m/z 488 (M+H)+。
3-(2-(4-((2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物94) 使用1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=25℃) δ: 8.87 - 8.80 (m,2H), 8.49 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 -7.29 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 4H), 2.90 - 2.78(m, 4H), 2.46 (s, 3H); (APCI+) m/z 472 (M+H)+。
3-(2-(4-((3-甲基-5-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物95) 使用1-(溴甲基)-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=25℃) δ: 8.81 (d, J = 8.9Hz, 2H), 8.49 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H),7.08 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.85 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H); (APCI+) m/z 488(M+H)+。
3-(2-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸(化合物96)
3-(2-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 叔丁酯
根据方案9从化合物XXe制备该化合物。将化合物XXe (130 mg; 0.35 mmol; 1eq)和(2-氯-6-乙基苯基)甲醇 (160 mg; 0.94 mmol; 2 eq)溶于5 mL 甲苯中。用氩气将混合物脱气15 min。加入[1,1'-联苯]-2-基二-叔丁基膦 (10.4 mg; 0.035 mmol; 0.1eq)，醋酸钯(II) (7.84 g; 0.035 mmol; 0.1 eq)和碳酸铯 (228 mg; 0.70 mmol; 2 eq)并将混合物在100℃搅拌4h。将混合物蒸发，将残余物与30 mL DCM混合并用20 mL 水洗涤两次。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(硅胶, DCM/MeOH)纯化残余物，得到产物，产量为78 mg (0.181 mmol; 51.7%)。
化合物96
将3-(2-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯 (70 mg; 0.15 mmol; 1 eq)溶于MeOH (3 mL)和THF (3 mL)中。加入2N NaOH(97 mg; 2.4 mmol; 15 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。用2N HCl使pH达到pH 1。将油性残余物用100 mL DCM萃取一次并将DCM相用MgSO4干燥，过滤，蒸发。通过快速色谱(硅胶,DCM/MeOH)纯化残余物，得到化合物96，产量为35 mg (0.085 mmol; 52.4%)。计算质量(C19H22ClN3O3): 375.13 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H),4.08 - 3.84 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.97 (d, J = 6.2 Hz, 2H),2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 8.6, 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz,3H). M+H+ 376.2。
以与化合物96相同的方式制备下列化合物:
3-(2-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸(化合物118) 使用化合物XXIIb代替化合物XXe。计算质量 (C22H25ClN2O3): 400.16 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 6.2, 2.8Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 4H). M+H+ 401.2。
4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)丁酸 (化合物99)
4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)丁酸乙酯
根据方案5，从化合物IIa (化合物II，其中R'=H, R''=H)制备4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)丁酸乙酯。将化合物IIa (500 mg; 1.65 mmol;1 eq)溶于20 mL DMF中。在搅拌和氩气氛下在室温下加入于油中的50% NaH (158 mg;3.30 mmol; 2 eq)。将混合物在50℃搅拌1h。加入4-溴丁酸乙酯 (964 mg; 4.94 mmol; 3eq)并将混合物在50℃搅拌2h，然后在85℃搅拌1 h以获得黑色溶液。蒸发DMF并将残余物用DCM/水萃取。相分离后，将有机相用水洗涤两次，用MgSO4干燥并蒸发。将残余物溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶, DCM/MeOH)纯化。将纯化产物蒸发以得到褐色油状物。将CH3CN加入至产物，然后蒸发并冻干，得到4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)丁酸乙酯，产量为142 mg (0.340 mmol; 20.6%)。
化合物99
将4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)丁酸乙酯 (71mg; 0.17 mmol; 1 eq)溶于MeOH (3 mL)和THF (3 mL)中。在搅拌下在室温下加入1N NaOH(80 mg; 2 mmol; 11.8 eq)。将混合物在室温下搅拌3h，然后用2 mL 1N HCl中和。将混合物蒸发，然后将残余物萃取，用水洗涤并经P2O5在40℃蒸发。将所得产物与3 mL MeOH一起搅拌，萃取并用MeOH、戊烷洗涤并干燥，得到化合物99，产量为50 mg (0.128 mmol; 75%)。计算质量: (C23H23N3O3): 389.45g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 12.34 (br.s., 1H), 11.65 (br. s., 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33-8.37 (m, 2H), 7.47-7.50 (m,2H), 7.42 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 5.21 (s,2H), 4.69 (br. s., 4H), 3.41 (br. s., 2H), 2.40 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.97 (qd,J=7.6, 7.3 Hz, 2H), M+H=390。
以与化合物99相同的方式制备下列化合物:
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)丙酸 (化合物100)
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)丙酸叔丁酯
根据方案5从化合物IIa制备3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)丙酸叔丁酯。将化合物IIa (500 mg; 1.65 mmol; 1 eq)悬浮于MeOH (10 mL)和THF (10 mL)中。在搅拌下在室温下加入DBU (201 mg; 1.32 mmol; 0.8 eq)和丙烯酸叔丁酯。将混合物在室温下搅拌4 h。加入10 mL DMF和724 µL 丙烯酸叔丁酯 (0.875 g/mL)并将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示转化率为30%。蒸发MeOH和THF并加入20 mL DMF以及另外1.5 mL 丙烯酸叔丁酯 (0.875 g/mL)和0.4 mL DBU (1.02 g/mL)。将混合物在90℃加热1h，然后在100℃加热1h。蒸发DMF并将残余物溶于70 mL DCM/MeOH 1:1中。将混合物蒸发并通过快速色谱(硅胶, DCM/MeOH 98:2)洗脱，得到3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)丙酸叔丁酯，产量为397 mg (0.920 mmol; 55.8%)。
化合物100
将3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)丙酸叔丁酯 (100mg; 0.23 mmol; 1 eq)溶于MeOH (4 mL)和THF (4 mL)中。在搅拌下在室温下加入1N NaOH(100 mg; 2.5 mmol; 10.8 eq)。将混合物在室温下搅拌20h，然后用2.5 mL 1N HCl中和。将混合物蒸发。然后将所得残余物萃取，用水洗涤并经P2O5在40℃蒸发。将产物溶于DCM/MeOH中并通过快速色谱(硅胶, DCM/MeOH 98:2)纯化，得到化合物100，产量为68 mg(0.181 mmol; 78%)。计算质量: (C22H21N3O3): 375.42g/mol. 1H NMR (DMSO-d6,600MHz): δ = 8.88 (s, 1H), 8.33-8.36 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.39-7.44(m, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.74 (br. s.,2H), 3.63 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.58-3.66 (m, 2H), 2.88 (t, J=7.5 Hz, 2H) M+H=376。
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物101)
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯
根据方案5，从2-(4-(苄氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶 (化合物IXa; R'=H, R''=H)制备3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯。将化合物IXa (290 mg; 0.92 mmol; 1 eq)悬浮于MeOH (4 mL)中。加入DBU (558 mg;3.67 mmol; 4 eq)和甲基丙烯酸乙酯 (1.05 g; 9.17 mmol; 10 eq)。将反应混合物在120℃搅拌2h。将反应混合物蒸发并通过快速色谱(12g硅胶, 0-5% MeOH/DCM)纯化，得到3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯，产量为220 mg(0.528 mmol; 57.6%)。
化合物101
将3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸甲酯(30 mg; 0.072 mmol; 1 eq)溶于2 mL THF中。加入2N NaOH (40 mg; 1 mmol; 13.9 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将2N HCl (500 µL)加入至混合物，然后蒸发。加入水和含少量MeOH的DCM，相分离后，用DCM萃取水相一次。将合并的有机相通过快速色谱 (4g硅胶,0-10% MeOH/DCM)洗脱。将纯化产物在40℃真空干燥过夜，得到化合物101，产量为17 mg(0.042 mmol; 58.6%)。计算质量(C25H26N2O3): 402.486g/mol. 1H NMR (600 MHz,DMSO-d 6) δ 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J =7.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.78 - 3.54 (m, 2H), 2.98 -2.86 (m, 3H), 2.86 - 2.67 (m, 3H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H). M+H+ 403。
3-(2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物102)
根据方案2，从3-(2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸乙酯 (化合物XXIIa)，使用4-苄氧基-2-氟苯基硼酸制备化合物102。
3-(2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸乙酯
将化合物XXIIa (130 mg; 0.46 mmol; 1 eq)溶于DMF (5 mL)中。在搅拌下加入4-苄氧基-2-氟苯基硼酸 (136 mg; 0.55 mmol; 1.2 eq)和10%溶液形式的碳酸钠 (122mg; 1.15 mmol; 2.5 eq)，然后用氩气脱气3 min。加入四(三苯基膦)-钯(0) (26.6 mg,0.023 mmol; 0.05 eq)并将混合物在120℃搅拌30 min。将混合物蒸发直至除去DMF。将残余物用DCM/水萃取。相分离后，将有机相用水洗涤一次，用MgSO4干燥并蒸发。将油性残余物通过快速色谱(硅胶, DMC/MeOH 98:2)纯化，得到3-(2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸乙酯，产量为113 mg (0.252 mmol; 54.8%)。
化合物102
将3-(2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸乙酯 (113 mg; 0.25 mmol; 7.9 eq)溶于MeOH (3 mL)和THF (3 mL)中。在搅拌下在室温下加入1N NaOH (80 mg; 2 mmol; 7.9 eq)。将混合物在室温下搅拌20h，然后用2 mL 1N HCl中和。将混合物蒸发直至除去THF和MeOH。将所得混合物用NaCl饱和并与30 mL DCM/MeOH9:1一起搅拌。分离有机相并用DCM/MeOH 9:1萃取水相一次。将合并的有机相用MgSO4干燥并蒸发。将残余物溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶, DMC/MeOH 95:5)纯化，得到化合物102，产量为52 mg (0.124 mmol; 49.1%)。计算质量: (C25H25FN2O3): 420.48g/mol. 1HNMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 10.40 (br. s., 1H), 10.35 (br. s., 1H), 7.89 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 5.20 (s,2H), 4.60-4.67 (m, 1H), 4.46 (d, J=18.3 Hz, 1H), 3.96-4.03 (m, 1H), 3.57 (s,2H), 3.53-3.61 (m, 1H), 3.50-3.52 (m, 1H), 3.40-3.42 (m, 1H), 3.34 (br. s.,1H), 3.30-3.33 (m, 1H), 3.18-3.22 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 1.22-1.30 (m,4H). M+H=421。
以与化合物102相同的方式制备下列化合物:
3-(2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物103) 使用4-苄氧基-3-氟苯基硼酸代替4-苄氧基-3-氟苯基硼酸。计算质量:(C25H25FN2O3): 420.48g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 10.25 (br. s., 1H),10.20 (br. s., 1H), 7.97 (dd, J=12.8, 2.1 Hz, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 7.89(s, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.4 Hz,2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.62 (br. s., 1H), 4.43 (br. s., 1H),3.84 (br. s., 1H), 3.57 (s, 2H), 3.31(br. s., 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.21(br. s., 1H), 3.17 (br.s., 1H), 3.06-3.12 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H). M+H=421。
3-(2-(4-((4-氟苄基)氧基)-3-氯苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物104) 使用4-(4'-氟苄氧基)-3-氯苯基硼酸代替4-苄氧基-3-氟苯基硼酸。计算质量: (C25H24ClFN2O3): 454.92g/mol. 1H NMR (DMSO-d6 ,600MHz): δ = 8.20 (d,J=2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.72(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 4.59 - 4.66 (m, 1 H),4.45 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 3.84 (br. s., 1 H), 3.62 - 3.70 (m, 1 H), 3.30 -3.35 (m, 1 H), 3.26 (br. s., 1 H), 3.17 - 3.24 (m, 1 H), 3.07 - 3.13 (m, 1H), 1.27 (br. s., 2H), 1.23 (d, J=7.3 Hz, 1 H). M+H=455。
3-(2-(4-((2-氟苄基)氧基)-3-氯苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物105) 使用4-(2'-氟苄氧基)-3-氯苯基硼酸代替4-苄氧基-2-氟苯基硼酸。计算质量: (C25H24ClFN2O3): 454.92g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 10.25 (d,J=17.3 Hz, 1H), 10.20 (br. s., 1H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.7,2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60-7.64 (m,1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.59-4.66 (m, 1H),4.44 (t, J=15.4 Hz, 1H), 3.85 (br. s., 1H), 3.59-3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 1H),3.32-3.34 (m, 1H),3.22-3.25 (m, 1H), 3.17-3.21 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 1H),1.75-1.77 (m, 1H), 1.22-1.30 (m, 4H). M+H=455/457。
3-(2-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物106) 使用4-苄氧基-3-氯苯基硼酸代替4-苄氧基-2-氟苯基硼酸。计算质量:(C25H25ClN2O3): 436.93g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 10.26 (br. s.,1H), 10.20 (br. s., 1H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.8, 2.2 Hz,1H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.43(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.59-4.66 (m, 1H), 4.45(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.84 (br. s., 1H), 3.59-3.61 (m, 1H), 3.41 (d, J=5.5 Hz,2H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 1H), 3.07-3.12 (m, 1H), 1.22-1.30 (m,4H). M+H=437/439。
3-(2-(4-(苄氧基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物107) 使用4-苄氧基苯基硼酸代替4-苄氧基-2-氟苯基硼酸。计算质量: (C25H26N2O3):402.49g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 10.31 (br. s., 1H), 10.25 (br. s.,1H), 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.67(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.66-7.67 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 3H),7.33-7.37 (m, 1H), 7.12 (ddd, J=8.2, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.46 (d, J=16.9 Hz, 1H), 3.85 (br. s., 1H), 3.54-3.58 (m, 1H),3.17-3.25 (m, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 1.22-1.30 (m, 3H). M+H=403。
3-(2-(4-(苄氧基)-2-氯苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物108) 使用4-苄氧基-2-氯苯基硼酸代替4-苄氧基-2-氟苯基硼酸。计算质量:(C25H25ClN2O3): 436.93g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 7.73 (d, J=8.1 Hz,1H), 7.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.34-7.37(m, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H),4.63-4.69 (m, 1H), 4.47 (br. s., 1H), 3.85 (br. s., 1H), 3.59-3.61 (m, 1H),3.57 (s, 1H), 3.40-3.48 (m, 3H), 3.32 (br. s., 2H), 3.24 (br. s., 1H), 3.18(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 1.22-1.30 (m, 3H). M+H=437。
3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸(化合物109) 使用4-苄氧基-3-氟苯基硼酸代替4-苄氧基-2-氟苯基硼酸。计算质量:(C25H25FN2O3): 420.48g/mol. 1H NMR (DMSO-d6 ,600MHz): δ = 10.30 (br. s., 1H), 10.25 (br. s., 1 H), 8.04 - 8.07 (m, 2 H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.70(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 2 H), 7.12 - 7.20(m, 3 H), 5.21 (s, 2 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.43 (br. s., 1 H), 3.84 (br.s., 1 H), 3.58 - 3.64 (m, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 3.20 (br. s., 1 H), 3.06 -3.13(m, 1 H), 1.75 - 1.77 (m, 1 H), 1.27 (d, J=6.6 Hz, 3 H). M+H=421。
2-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸 (化合物111)
2-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸甲酯
将化合物IXc (110 mg; 0.33 mmol; 1 eq)溶于乙腈 (5 mL)中。加入K2CO3 (46mg; 0.33 mmol; 1 eq)和溴乙酸甲酯 (50.9 mg; 0.33 mmol; 1 eq)并将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物蒸发。将残余物溶于DCM中并用水洗涤一次。相分离后，将有机层蒸发并将残余物吸附在Celite XTR上并通过快速色谱(4g硅胶, 0-90% MeOH/DCM)纯化，得到产物，产量为129 mg (0.321 mmol; 96%)。
化合物111
将2-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸甲酯(40 mg; 0.10 mmol; 1 eq)溶于MeOH (4 mL)中。在搅拌下在室温下加入2N NaOH (60 mg;1.5 mmol; 15 eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发MeOH。用2N HCl使所得悬浮液达到pH1。将混合物在室温下搅拌15 min。用60 mL DCM萃取所得悬浮液两次。将合并的有机相分离，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(硅胶, DCM:MeOH 98:2)纯化残余物，得到化合物111，产量为13 mg (0.031 mmol; 30.8%)。计算质量 (C24H24N2O3): 388.18 g/mol.1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 2.3Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m,2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J =5.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). M+H+ 389.2。
2-(2-(3-甲基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸 (化合物112)
如化合物111所述制备2-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸甲酯并根据方案7处理。
2-(2-(4-羟基-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸甲酯
将其2-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸甲酯(75 mg; 0.186 mmol; 1 eq)溶于10 mL MeOH中。在N2下加入Pd-C (27 mg; 0.025 mmol;0.14 eq)。将混合物在氢气氛下在室温下搅拌过夜。除去Pd-C，将所得产物用MeOH洗涤并蒸发。
化合物112
在室温下向2-(2-(4-羟基-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸甲酯 (65 mg; 0.21 mmol; 1 eq)和1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯 (60 mg; 0.25 mmol; 1.2eq)的2 mL DMF溶液中加入碳酸铯 (81 mg; 0.25 mmol; 1.2 eq)，产生悬浮液。将混合物在室温下搅拌3h。将混合物蒸发并加入5 mL 水和20 mL 乙酸乙酯。相分离后，将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(硅胶, DCM:MeOH 98:2)纯化残余物，得到化合物112，产量为39 mg (0.083 mmol; 39.8%)。计算质量 (C25H23F3N2O3): 456.17 g/mol. 1HNMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz,1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.03(s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.21- 1.13 (m, 3H). M+H+ 457.3。
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物113)
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸甲酯
根据方案5，从2-(4-(苄氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶 (化合物IXa; R'=H, R''=H)制备该化合物。将化合物IXa，其中R'=H, R''=H (290 mg; 0.92 mmol; 1 eq)悬浮于MeOH (4 mL)中。加入DBU (558 mg; 3.67 mmol; 4 eq)和巴豆酸乙酯 (1.05 g; 9.17mmol; 10 eq)。将反应混合物在120℃搅拌2h并用LC/MS检查产物。将反应混合物蒸发并通过快速色谱(12g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化，得到3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸甲酯，产量为176 mg (0.423 mmol; 46.1%)。
化合物113
将3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸甲酯 (30 mg;0.072 mmol; 1 eq)溶于2 mL THF中。加入2N NaOH (40 mg; 1.0 mmol; 13.9 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。加入500 µL 2N HCl并将混合物蒸发。将残余物溶于含少量MeOH的水 / DCM中。相分离后，用DCM萃取水相一次。将合并的有机相蒸发并通过快速色谱(4g硅胶, 0-20% MeOH/DCM)洗脱，得到化合物113，产量为17 mg (0.042 mmol; 58.6%)。计算质量 (C25H26N2O3): 402.486g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 - 7.94 (m,2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H),7.41 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H),5.16 (s, 2H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 3H), 2.85 - 2.76 (m, 1H),2.56 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 15.2, 7.0 Hz, 1H), 1.09 (d, J= 6.7 Hz, 3H). M+H+ 403。
4-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物114)
4-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸叔丁酯
将化合物IXc (56 mg; 0.169 mmol; 1 eq)溶于DMF (2 mL)中。在搅拌和氩气下加入NaH (9.76 mg; 0.20 mmol; 1.2 eq; 50%于油中)。将混合物在室温下搅拌1h。加入4-溴丁酸叔丁酯 (56.7 mg; 0.254 mmol; 1.5 eq)并将混合物在室温下搅拌20h，期间一半起始物质反应。加入另外10 mg naH (50%于油中)，然后在室温下搅拌30 min并加入另外60mg 4-溴丁酸叔丁酯。将混合物在50℃搅拌5h。蒸发DMF并将残余物用水和DCM萃取。将有机相用水洗涤两次，用MgSO4干燥并蒸发。通过快速色谱(硅胶, DCM/MeOH 95:5)纯化残余物，得到产物，产量为63 mg (0.133 mmol; 79%)。
化合物114
将4-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸叔丁酯(63 mg; 0.13 mmol; 1 eq)溶于THF (2 mL)和MeOH (2 mL)中。在搅拌下加入1N NaOH (60mg; 1.5 mmol; 11.25 eq)并将混合物在室温下搅拌20h。将溶液用1N HCl中和至pH5并蒸发，产生甲酸沉淀。将残余物用DCM/MeOH 9:1萃取，将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶于DCM/MeOH 9:1中并在5 g SiOH柱上进行色谱，得到化合物114，产量为35 mg(0.084 mmol; 63%)。计算质量: (C26H28N2O3): 416.51g/mol. 1H NMR (DMSO-d6,600MHz): δ = 10.91 (br. s., 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.85(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.61(d, J=15.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J=15.4, 7.9 Hz, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.17 (d, J=17.9 Hz, 1H),2.41 (br. s., 1H), 2.38-2.41 (m, 2H), 2.27-2.31 (m, 3H), 2.03 (qd, J=7.7, 7.5Hz, 2H). M+H=417。
4-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物116)
4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸乙酯
根据方案5，从2-(4-(苄氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶 (化合物IXa; R'=H, R''=H)制备该化合物。将化合物IXa，其中R'=H, R''=H (200 mg; 0.63 mmol; 1 eq)溶于5 mL DMF中。将该溶液滴加入NaH (60 mg; 1.25 mmol; 2 eq)的2 mL DMF悬浮液中。将混合物在室温下搅拌1h。滴加溶于2 mL DMF中的4-溴丁酸乙酯 (341 mg; 1.75 mmol; 2.8eq)。将反应混合物在60℃搅拌3h并在室温下搅拌过夜，并通过LC/MS检查产物，显示转化率为50%。加入另外60mg NaH和250 µL 4-溴丁酸乙酯 (1.36 g/mL)并将反应混合物加热至60℃达4h，然后在室温下搅拌2天。将反应混合物倾入冰水并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和NaCl溶液洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(12g硅胶, 0-20%MeOH/DCM)纯化反应混合物，得到4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸乙酯，产量为280 mg (0.585 mmol; 93%)。
4-(2-(4-羟基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸乙酯
根据方案7，在钯介导的反应中从4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸乙酯制备该化合物。将4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸乙酯 (200 mg; 0.465 mmol; 1 eq)溶于MeOH (6 mL)中。在氩气氛下加入Pd-C(49.4 mg; 0.47 mmol; 1 eq)。在室温下在氢气氛下搅拌混合物。将反应混合物过滤并蒸发，得到产物，产量为147 mg (0.432 mmol; 93%)。
4-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸乙酯
将4-(2-(4-羟基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸乙酯 (70 mg; 0.21mmol; 1 eq)溶于4mL 乙腈中。加入K2CO3 (35 mg; 0.25 mmol; 1.2 eq)和3-氟苄基溴(46.2 mg; 0.45 mmol; 1.2 eq)并将混合物在150℃搅拌15 min。将反应混合物蒸发并将残余物溶于DCM和水中。分离相并蒸发有机层。通过快速色谱(4g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化残余物，得到产物，产量为40 mg (0.089 mmol; 43.4%)。
化合物116
将4-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸乙酯(40 mg; 0.089 mmol; 1 eq)溶于MeOH (2 mL)中以得到黄色溶液。加入2N NaOH (40 mg;1.0 mmol; 11.2 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发。通过快速色谱(4g硅胶, 5-30% MeOH/DCM)纯化残余物，得到化合物116，产量为20 mg (0.048 mmol;53.3%)。计算质量 (C25H25FN2O3): 420.476g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49- 7.41 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 2H), 7.17 (td, J = 8.7, 2.7 Hz,1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.94 (t, J = 5.9Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (t, J =7.5 Hz, 1H), 1.78 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 6.9 Hz, 1H). M+H+ 421。
以与化合物116相同的方式制备下列化合物:
4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢- 二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸(化合物37) 从化合物Ia而非化合物IXa开始，并且其中直接从4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢- 二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸酯使用NaOH制备化合物37。计算质量(C24H25N3O3): 403.474g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 8.37 -8.22 (m, 2H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 2H), 7.37- 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.00 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.91 (q, J =6.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.71(m, 2H). M+H+ 404。
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸(化合物38) 从化合物Ia而非化合物IXa开始并使用3-氯苄基溴代替3-氟苄基溴。计算质量(C24H24ClN3O3): 437.15g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 8.31(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.54 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 6.95 (m, 2H),5.20 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.92 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.9 Hz,2H), 2.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 (p, J = 7.2 Hz, 2H). M+H+ 438。
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸(化合物40) 从化合物Ia而非化合物IXa开始并使用4-氯苄基溴代替3-氟苄基溴。计算质量(C24H24ClN3O3): 437.15g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 8.35 -8.19 (m, 2H), 7.57 - 7.39 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H),3.60 (s, 2H), 2.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.28 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H). M+H+ 438。
4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物115) 其中直接从4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸乙酯使用NaOH制备化合物115。计算质量 (C25H26N2O3): 402.486g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.3 Hz, 1H),7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.80 (s,2H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 (p, J = 7.1 Hz, 2H). M+H+ 403。
3-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸(化合物117)
根据方案5从化合物IXc (R'=H, R''=3-CH3)制备化合物117。将化合物IXc (58mg; 0.18 mmol; 1 eq)溶于1,2-二氯乙烷 (3 mL)中。在搅拌下在室温下加入3-氧代环丁烷甲酸 (40.1 mg; 0.35 mmol; 2 eq)。将混合物在室温下搅拌5 min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (74.4 mg; 0.35 mmol; 2 eq)。将混合物在室温下搅拌1h。将5 mL 水加入至溶液，然后在室温下搅拌30min并蒸发直至二氯乙烷消失。将残余物萃取，用水洗涤并经P2O5在40℃真空蒸发，得到产物117，产量为63 mg (0.147 mmol; 84%)。计算质量:(C27H28N2O3): 428.52g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 10.98 (br. s., 1H),7.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.1 Hz, 1H),7.71 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H),7.32-7.36 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.54 (d, J=15.6 Hz,1H), 4.21 (dd, J=14.9, 7.5 Hz, 1H), .99-4.04 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 1H),3.66-3.71 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.31 (br. s., 1H), 3.17 (s, 1H), 3.06(tt, J=10.0, 3.2 Hz, 1H), 2.89-2.93 (m, 1H), 2.76 (q, J=9.9 Hz, 1H), 2.27-2.30 (m, 3H). M+H=429。
3-(2-(苯基乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸 (化合物119)
向含有搅拌棒的4mL小瓶中加入根据方案6从2-氯-1,6-二氮杂-5,6,7,8-四氢萘制备的3-(2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸甲酯 (40 mg; 0.14 mmol)，然后加入乙炔基苯 (29 mg; 0.28 mmol)和K3PO4 (75 mg; 0.35 mmol)，盖上隔帽并用N2冲洗5分钟。将隔帽小瓶引入至干燥箱并加入干燥PdCl2(MeCN)2 (3.7 mg; 0.014 mmol)，然后加入XPHOS (16.3 mg; 0.03 mmol)。通过注射器将乙腈 (用N2净化)加入至含有起始物质(各500 µL)的小瓶，盖上盖子并置于在90℃下的加热/搅拌4小时。然后使粗物质通过含有Celite的过滤器滤芯，使用MeOH洗涤，然后浓缩至干燥。加入于75% MeOH中的1M LiOH水溶液(1000 µL)，给小瓶盖上盖子并在50℃加热1小时。将反应过滤并浓缩至干燥。然后将其再溶于1800 µL 1:1 v/v DMSO/MeOH溶液中，通过LC/MS检查并通过反相HPLC (TFA方法)纯化以提供标题化合物。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=90℃) δ: 7.63 - 7.56 (m, 2H),7.37 - 7.23 (m, 5H), 3.51 (s, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 1H),2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 4H); MS (APCI+) m/z333 (M+H)+。
以与化合物119相同的方式制备下列化合物:
3-(2-((4-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸 (化合物120) 使用1-氯-4-乙炔基苯代替乙炔基苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=90℃) δ:7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 3H),2.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 4H); MS(APCI+) m/z 367 (M+H)+。
3-(2-(o-甲苯基乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸 (化合物121) 使用o-乙炔基甲苯代替乙炔基苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=90℃) δ: 7.58(d, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H),7.14 - 7.10 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 1H),2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 4H);MS (APCI+) m/z 347 (M+H)+。
3-(2-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸 (化合物122) 使用1-乙氧基-4-乙炔基苯代替乙炔基苯。
3-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸 (化合物123) 使用1-氟-4-乙炔基苯代替乙炔基苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=90℃) δ:7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.50 (s,2H), 3.09 - 2.94 (m, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.50 -2.40 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 351 (M+H)+。
3-(2-((4-异丙基苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸 (化合物124) 使用1-异丙基-4-乙炔基苯代替乙炔基苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=90℃) δ: 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m,1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.10 - 2.93 (m, 3H), 2.93 - 2.76(m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 4H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 6H);(APCI+) m/z 375 (M+H)+。
3-(2-((4-(苄氧基)苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸(化合物125) 使用1(p-(苄氧基)苯基)乙炔代替乙炔基苯。1H NMR (吡啶-d 5) δ: 7.60 -7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 7.05 - 7.00 (m,2H), 5.08 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 1H),2.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 8.3 Hz, 4H); (APCI+) m/z 439 (M+H)+。
3-(2-((2-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸 (化合物126) 使用1-氯-2-乙炔基苯代替乙炔基苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=90℃) δ:7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.15(m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.08 - 2.93 (m, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.65 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 4iiH); (APCI+) m/z 367 (M+H)+。
3-(2-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸 (化合物127) 使用1,5-二氟-3-乙炔基苯代替乙炔基苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=90℃) δ: 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.11 -7.03 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 3H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.63 -2.56 (m, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 4H); (APCI+) m/z 369 (M+H)+。
3-(2-((3-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸 (化合物128) 使用1-氯-3-乙炔基苯代替乙炔基苯。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=90℃) δ:7.67 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.28 -7.24 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.59(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.52 - 2.44 (m, 4H); (APCI+) m/z 367 (M+H)+。
3-(3-氟-2-(苯基乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸 (化合物184) 从3-(2-氯-3-氟-1,6-二氮杂-5,6,7,8-四氢萘-6-基)环丁烷甲酸甲酯而非3-(2-氯-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸甲酯开始。1H NMR (400MHz,吡啶-d 5, 温度=27℃) δ: 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (d, J = 9.4 Hz,1H), 3.42 (s, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 3H), 2.74 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.52 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 4H); (APCI+) m/z 351 (M+H)+。
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物129)
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯
根据方案5，从化合物IXa (R'=H, R''=H)制备该化合物。将化合物IXa (590 mg;1389 mmol; 1 eq)溶于MeOH (3 mL)和THF (3 mL)中。加入DBU (227 mg; 1.49 mmol; 0.8eq)和丙烯酸叔丁酯 (717; 5.59 mmol; 3 eq)并将混合物在室温下搅拌20h。将混合物蒸发并将残余物溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶, DCM/MeOH梯度)纯化，得到产物，产量为739 mg (1.662 mmol; 89%)。
化合物129
将3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯 (89 mg;0.20 mmol; 1 eq)溶于MeOH (3 mL)和THF (3 mL)中。在搅拌下在室温下加入1N NaOH (80mg; 2.0 mmol; 10 eq)，然后在室温下搅拌混合物20h。将反应混合物用2 mL 1N HCl中和并蒸发THF/MeOH。加入5 mL 水，获得残余物并在40°真空干燥，得到化合物129，产量为69.2mg (0.178 mmol; 89%)。计算质量: (C24H24N2O3): 388.46g/mol. 1H NMR (DMSO-d6,600MHz): δ = 8.03-8.06 (m, 2H), 7.81-7.84 (m, J=8.1 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, J=8.3 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H),7.11-7.14 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.44 (br. s., 1H), 3.69-3.77 (m, 1H), 3.68(br. s., 1H), 3.59-3.61 (m, 1H), 3.45 (br. s., 2H), 3.24 (br. s., 1H), 3.17(s, 1H), 2.91 (t, J=7.4 Hz, 2H). M+H=389。
以与化合物129相同的方式制备下列化合物:
3-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物130) 使用根据方案1制备的2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶代替化合物IXa。计算质量: (C24H22Cl2N2O3): 457.35g/mol. 1H NMR (DMSO-d6,600MHz): δ = 10.82 (br. s., 1H), 8.06-8.10 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H),7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.17-7.22 (m,2H), 5.31 (s, 2H), 4.61 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 3.84 (br. s.,1H), 3.60 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.45-3.52 (m, 4H), 3.28 (br. s., 1H), 3.17 (s,1H), 2.93 (t, J=6.8 Hz, 2H). M+H=457/459。
3-(2-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物131) 使用根据方案1制备的2-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶代替化合物IXa。计算质量: (C24H22F2N2O3): 424.44g/mol. 1H NMR (DMSO-d6,600MHz): δ = 12.80 (br. s., 1H), 10.86 (br. s., 1H), 8.05-8.08 (m, 2H), 7.85(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.40-7.43 (m,1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.60 (d, J=15.6 Hz,1H), 4.37-4.43 (m, 1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.57 (br. s.,1H), 3.50-3.51 (m, 1H), 3.39-3.47 (m, 3H), 3.34 (br. s., 2H), 3.14-3.22 (m,1H), 2.90-2.96 (m, 2H). M+H=425。
3-(2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物132) 使用根据方案1制备的2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶代替化合物IXa。计算质量: (C24H23FN2O3): 406.45g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ =12.80 (br. s., 1H), 10.86 (br. s., 1H), 8.04-8.08 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.3 Hz,1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.59 (td, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H),7.24-7.30 (m, 2H), 7.15 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.60 (d, J=15.8 Hz,1H), 4.40 (dd, J=15.0, 6.7 Hz, 1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.66 (br. s., 1H),3.31-3.39 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 1H), 2.90-2.96 (m, 2H). M+H=407。
3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物133) 使用根据方案1制备的2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶代替化合物IXa。计算质量: (C24H23FN2O3): 406.45g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ =12.76-12.84 (m, 1H), 10.87 (br. s., 1H), 8.03-8.07 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, J=8.1 Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, J=8.3 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.30-7.34 (m,2H), 7.18 (td, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.60 (d,J=15.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=14.4, 5.7 Hz, 1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.57 (br.s., 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 1H), 2.90-2.96 (m, 2H). M+H=407。
3-(2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物134) 使用根据方案1制备的2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶代替化合物IXa。计算质量: (C24H23FN2O3): 406.45g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ =12.81 (br. s., 1H), 10.68 (br. s., 1H), 7.90 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.69-7.72 (m,1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.06 (dd, J=13.4, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H),5.20 (s, 2H), 4.61 (br. s., 1H), 4.43 (br. s., 1H), 3.84 (br. s., 1H), 3.48(br. s., 3H), 3.20 (br. s., 1H), 2.92 (t, J=7.4 Hz, 2H). M+H= 407。
3-(2-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物135) 使用根据方案1制备的2-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶代替化合物IXa。计算质量: (C25H26N2O3): 402.49g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ =12.80(br. s., 1H), 10.78 (br. s., 1H), 7.71(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m,3H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 6.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd,J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.63 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.39-4.47 (m, 1H),3.83 (br. s., 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.50-3.51 (m, 1H), 3.24 (br. s., 1H),3.13-3.21 (m, 1H), 2.93 (t,J=7.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H). M+H=403。
3-(2-(4-(苄氧基)-2-三氟甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物136) 使用根据方案1制备的2-(4-(苄氧基)-2-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶代替化合物IXa。计算质量: (C25H23F3N2O3): 456.46g/mol. 1H NMR (DMSO-d6,600MHz): δ = 12.83 (br. s. 1H), 10.84 (br. s., 1H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 1H),7.46-7.51 (m, 3H), 7.38-7.44 (m, 5H), 7.34-7.38 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.66(d, J=15.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=15.2, 7.1 Hz, 1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.63-3.69 (m, 1H), 3.53-3.61 (m, 2H), 3.37-3.45(m, 1H), 3.27-3.36 (m, 1H), 3.12(d, J=17.5 Hz, 1H), 2.93(t, J=7.2 Hz, 2H). M+H=457。
3-(2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物137) 使用根据方案1制备的2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶代替化合物IXa。计算质量: (C24H23FN2O3): 406.45g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ =12.73(br.s., 1H), 11.06 (br. s., 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.90 (t, J=4.3 Hz,1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.42 (t, J=7.4Hz, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.60 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.40 (dd,J=15.3, 7.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.66-3.73 (m,1H), 3.57 (s, 1H), 3.44-3.52 (m, 4H), 3.36 (ddd, J=17.4, 10.8, 6.5 Hz, 1H),3.13-3.20 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 2H). M+H=407。
3-(2-(4-(苄氧基)-2-甲氧基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物138) 使用根据方案1制备的2-(4-(苄氧基)-2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶代替化合物IXa。计算质量: (C25H26N2O4): 418.49g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ=11.15 (br. s., 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.76 (br. s.,1H), 7.72 (br. s., 1H),7.70 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.42 (t, J=7.4Hz, 2H), 7.34-7.38(m, 1H), 6.82 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H), 5.20 (s, 2H),4.62 (d, J=15.4Hz, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.91 (d, J=3.4Hz,1H), 3.84 (s, 4H), 3.80 (br. s., 2H), 3.57 (s, 1H), 3.45-3.53 (m, 3H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 1H), 2.91-2.98 (m,2H). M+H=419。
3-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物139) 使用根据方案1制备的2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶代替化合物IXa。计算质量: (C25H26N2O3): 402.49g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ =12.80 (br. s., 1H), 10.72 (br. s., 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (dd, J=8.6, 1.8Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz,1H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.3 Hz,2H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.60 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=14.4, 6.7 Hz, 1H), 3.83 (br.s., 1H), 3.67 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.29-3.38 (m, 1H), 3.18 (d,J=14.1 Hz, 1H),2.92 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H). M+H=403。
3-(2-(3-氯-4-((4-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物140) 使用根据方案1制备的2-(3-氯-4-((4-氟苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶代替化合物IXa。计算质量: (C24H22ClFN2O3): 440.89g/mol. 1H NMR (DMSO-d6,600MHz): δ = 10.83 (br. s., 1 H), 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=8.7,2.3 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.52 - 7.58(m, 2 H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 5.28 (s, 2 H), 4.61 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 4.41 (dd, J=15.1, 6.8 Hz, 1 H),3.84 (br. s., 1 H), 3.61 - 3.68 (m, 1 H), 3.57 (br. s., 3 H), 3.40 -3.46 (m,2 H), 3.31 - 3.39 (m, 1 H), 3.15 - 3.23 (m, 1 H), 2.93 (td, J=7.6, 2.5 Hz, 2H). M+H=441/443。
3-(2-(3-氯-4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物141) 使用根据方案1制备的2-(3-氯-4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶代替化合物IXa。计算质量: (C24H22ClFN2O3): 440.89g/mol. 1H NMR (DMSO-d6,600MHz): δ = 10.69 (br. s., 1 H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=8.7,2.3 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.62 (td, J=7.7, 1.6Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 2 H), 7.26-7.31 (m, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 4.62(d, J=15.4 Hz, 1 H), 4.41 (dd, J=14.7, 6.0 Hz, 1 H), 3.85 (br. s., 1 H), 3.54- 3.62 (m, 1 H), 3.49-3.54(m, 6H), 3.41 (d, J=5.5Hz, 2H), 3.40 (br. s.,1 H),2.89-2.94 (m, 2H). M+H= 441/443。
3-(2-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物142) 使用根据方案1制备的2-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶代替化合物IXa。计算质量: (C25H26N2O4): 418.49g/mol. 1H NMR (DMSO-d6 ,600MHz): δ =10.72 (br. s., 1 H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.68(s, 1H), 7.64 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.46 - 7.49 (m, 2 H), 7.41 (t, J=7.5Hz, 2 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 1 H),5.16 (s, 2 H), 4.61 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 4.40 (dd, J=15.2, 7.4 Hz, 1 H), 3.87(s, 4 H), 3.81 - 3.89 (m, 1 H), 3.67 (br. s., 2 H), 3.30- 3.38 (m, 1 H), 3.16- 3.22 (m, 1 H), 2.90 - 2.94 (m, 2 H). M+H=419。
3-(2-(4-(苄氧基)-3-三氟甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物143) 使用根据方案1制备的2-(4-(苄氧基)-3-三氟甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶代替化合物IXa。计算质量: (C25H23F3N2O3): 456.46g/mol. 1H NMR (DMSO-d6 ,600MHz): δ = 10.67 (br. s., 1 H), 8.33 - 8.37 (m, 2 H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 3 H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 2 H),7.34 - 7.37 (m, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 4.63 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 4.42 (d, J=9.2Hz, 1 H), 3.85 (br. s., 1 H), 3.57 (s, 1 H), 3.47 (br. s., 1 H), 3.30 - 3.38(m, 2 H), 3.18 - 3.25 (m, 1 H), 2.90 - 2.94 (m, 2 H), 2.90 (br. s., 1 H). M+H=458。
3-(2-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物144) 使用根据方案1制备的2-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶代替化合物IXa。计算质量: (C24H23ClN2O3): 422.90g/mol. 1H NMR (DMSO-d6 ,600MHz): δ =10.69 (br. s., 1 H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H),7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.49 - 7.51 (m, 2 H), 7.41- 7.44 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 4.62 (d, J=15.8 Hz,1 H), 4.41 (dd, J=15.2, 7.5 Hz, 1H), 3.84 (br. s., 1 H), 3.62 - 3.70 (m, 3H), 3.33 (ddd, J=17.5, 10.7, 6.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 2.89 -2.94 (m, 2 H). M+H=423。
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯 (合成化合物129中的中间体)。计算质量: (C28H32N2O3): 444.57g/mol. 1H NMR (DMSO-d6 ,600MHz): δ = 7.98 - 8.01 (m, 2 H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.1Hz, 1 H), 7.46 - 7.49 (m, 2 H), 7.41 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.08 - 7.11 (m, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 3.57 - 3.65 (m, 2 H), 3.47 - 3.55(m, 1 H), 2.88 - 2.94 (m,2 H), 2.80 (br. s., 2 H), 2.75 (br. s., 2 H), 1.39(s, 9 H). M+H=445。
3-(2-(2-氟-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物145)
3-(2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯
根据方案2，从3-(2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯制备该化合物。将其275 mg (0.927 mmol; 1 eq)溶于8 mL DMF中。在搅拌下加入4-苄氧基-2-氟苯基硼酸 (274 mg; 1.11 mmol; 1.2 eq)和碳酸钠 (246 mg; 2.32 mmol; 2.5 eq)并用氩气将混合物脱气3 min。加入四(三苯基膦)-钯(0) (53.5 mg; 0.046 mmol; 0.05 eq)并将混合物在120℃搅拌30 min，蒸发混合物直至除去DMF。将残余物用DCM/水萃取。相分离后，将有机相用水洗涤一次，用MgSO4干燥并蒸发。将油性残余物溶于少量DCM中并通过快速色谱(硅胶, DMC/MeOH 98:2)纯化，得到产物，产量为411 mg (0.889 mmol; 96%)。
3-(2-(2-氟-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸叔 丁酯
根据方案7制备该化合物。将3-(2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯 (260 mg; 0.56 mmol; 1 eq)溶于MeOH (15 mL)和THF (15 mL)中。在搅拌下在氩气氛下加入Pd-C (59.8 mg; 0.56 mmol; 1 eq)。通过加入H2 ( 1.13 mg;0.56 mmol; 1 eq)将混合物氢化并在室温下在氢气氛下搅拌20h。除去Pd-C，并将所得产物用MeOH/THF 1:1洗涤并蒸发，得到3-(2-(2-氟-4-羟基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯，产量为200 mg (0.537 mmol; 96%)。将产物(0.54 mmol; 1 eq)溶于5 mLDMF中。在搅拌和氩气下，加入碳酸铯 (192 mg; 0.59 mmol; 1.1. eq)和3-氟苄基溴 (111mg; 0.59 mmol; 1.1. eq)。蒸发DMF并将DCM和水加入至残余物。相分离后，将有机相用水洗涤两次，用MgSO4干燥并蒸发。通过快速色谱(硅胶, DMC/MeOH 98:2)纯化残余物，得到产物，产量为151 mg (0.314 mmol; 58.5%)。
化合物145
将3-(2-(2-氟-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯 (151 mg; 0.31 mmol; 1 eq)溶于MeOH (3 mL)和THF (3 mL)中。在搅拌下在室温下加入1N NaOH (120 mg; 3.0 mmol; 10 eq)，然后将混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用2 mL 1N HCl中和并蒸发THF/MeOH。加入5 mL 水，获得残余物并在40℃真空干燥，产量为42.9 mg (0.101 mmol; 32.3%)。计算质量 (C24H22F2N2O3): 424.16g/mol. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.80 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.90 (t, J = 9.0 Hz, 1H),7.74 - 7.60 (m, 2H), 7.47 (td, J = 7.8, 5.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H),7.19 (td, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.52 (d, J= 115.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 3H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H).M+H+ 425。
以与化合物145相同的方式使用4-苄氧基-苯基硼酸 (化合物VI)代替4-苄氧基-2-氟苯基硼酸制备下列化合物:
3-(2-(4-((4-甲基硫基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物146) 还使用4-甲基硫基苄基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 5.13(s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H),3.22 - 3.17 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H); MS (APCI+) m/z435 (M+H)+。
3-(2-(4-((2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物147) 还使用2-甲基-3-(三氟甲基)苄基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR(400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.79 - 7.72 (m, 2H),7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 5.26 (s,2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 -3.24 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 3H); MS (APCI+) m/z471 (M+H)+。
3-(2-(4-((4-二氟甲氧基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物148) 还使用4-二氟甲氧基苄基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H),7.07 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 455 (M+H)+。
3-(2-(4-((2-三氟甲基-5-(甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物149) 还使用2-三氟甲基-5-(甲基)苄基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR(400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.08 - 7.96 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.52 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.27 - 3.25 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H);MS (APCI+) m/z 471 (M+H)+。
3-(2-(4-((2-三氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物150) 还使用2-三氟甲基苄基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.69 (t, J = 7.4Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H),4.51 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.28 - 3.25(m, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 457 (M+H)+。
3-(2-(4-((3-三氟甲氧基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物151) 还使用3-三氟甲氧基苄基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 -7.08 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 473 (M+H)+。
3-(2-(4-((4-三氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物152) 还使用4-三氟甲基苄基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.81 - 7.62 (m, 6H), 7.19 - 7.09 (m, 2H),5.28 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.2 Hz,2H), 3.26 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 457 (M+H)+。
3-(2-(4-((4-三氟甲氧基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物153) 还使用4-三氟甲氧基苄基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 - 7.07 (m, 2H),5.21 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz,2H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 473 (M+H)+。
3-(2-(4-((3-三氟甲基-4-(甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物154) 还使用3-三氟甲基-4-(甲基)苄基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR(400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.81 - 7.66 (m, 3H),7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 5.22(s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H),3.27 - 3.24 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 3H); MS (APCI+) m/z 471 (M+H)+。
3-(2-(4-((2-三氟甲氧基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物155) 还使用2-三氟甲氧基苄基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m,2H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 5.21 (s,2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.27 -3.25 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 473 (M+H)+。
3-(2-(4-((4-(叔丁基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物156) 还使用4-(叔丁基)苄基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.05 - 7.93 (m, 2H), 7.79 - 7.61 (m, 2H), 7.47 - 7.32 (m, 4H),7.17 - 7.06 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H),3.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29 (s,9H); MS (APCI+) m/z 445 (M+H)+。
3-(2-(4-((3-三氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物157) 还使用3-三氟甲基苄基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.82 - 7.74 (m, 3H), 7.71 - 7.61 (m, 3H),7.21 - 7.09 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H),3.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H); MS(APCI+) m/z 457 (M+H)+。
3-(2-(4-((2-甲基-5-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物158) 还使用2-甲基-5-(三氟甲基)苄基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR(400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 - 7.72 (m,2H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz,2H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44(s, 3H); MS (APCI+) m/z 471 (M+H)+。
3-(2-(4-((3-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物159) 还使用3-二氟甲基苄基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.07 - 7.94 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 3H),7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 6.80 (m, 1H), 5.25 (s, 2H),4.50 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (s,2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 439 (M+H)+。
3-(2-(4-((3-三氟甲氧基-5-(甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物160) 还使用3-三氟甲氧基-5-(甲基)苄基溴代替3-氟苄基溴。1HNMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.07 - 7.94 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 4H), 5.19 (s,2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.27(m, 2H), 2.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 487 (M+H)+。
3-(2-(4-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物161) 还使用2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基溴代替3-氟苄基溴。1HNMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 4H),5.18 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.2 Hz,2H), 3.27 - 3.25 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H); MS (APCI+)m/z 487 (M+H)+。
3-(2-(4-((5-茚满基)甲氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物162) 还使用5-茚满基甲基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃)δ: 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H),7.30 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 - 3.24 (m,2H), 2.93 - 2.80 (m, 6H), 2.03 (p, J = 7.4 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 429 (M+H)+。
3-(2-(4-((2-二氟甲氧基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物163) 还使用2-二氟甲氧基苄基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.15- 7.10 (m, 2H), 7.09 - 6.88 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (t, J =6.5 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz,2H); MS (APCI+) m/z 455 (M+H)+。
3-(2-(4-((3-二氟甲氧基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物164) 还使用3-二氟甲氧基苄基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m,1H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 7.09 - 6.85 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.50 (s, 2H),3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 2.88(t, J = 7.2 Hz, 2H); ; MS (APCI+) m/z 455 (M+H)+。
3-(2-(4-((2-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物165) 还使用2-二氟甲基苄基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m,3H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.36 - 6.97 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 4.51 (s, 2H),3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.28 - 3.25 (m, 2H), 2.88(t, J = 7.2 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 439 (M+H)+。
3-(2-(4-((4-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物166) 还使用4-二氟甲基苄基溴代替3-氟苄基溴。1H NMR (400MHz,吡啶-d5, 温度= 90℃) δ: 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.59 (s, 4H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.09 - 6.76 (m, 1H), 5.25 (s,2H), 4.49 (s, 2H), 3.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 -3.24 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 439 (M+H)+。
3-(2-(3-甲基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物167)
3-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯
根据方案5，从化合物IXc (R'=H, R''=3-CH3)制备该化合物。将化合物IXc (520mg; 1.57 mmol; 1 eq)和DBU (479 mg; 0.47 mmol; 2 eq)溶于MeOH (23 mL)中。加入丙烯酸叔丁酯 (504 mg; 3.93 mmol; 2.5 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，将残余物溶于50 mL 乙酸乙酯中并用20 mL饱和氯化铵溶液洗涤两次。将乙酸乙酯相用MgSOH干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(硅胶, DMC/MeOH 20:1)纯化残余物，得到产物，产量为454 mg (0.990 mmol; 62.9%)。
3-(2-(3-甲基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)- 基)丙酸叔丁酯
根据方案7制备该化合物。将3-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯 (450 mg; 0.98 mmol; 1 eq)溶于25 mL MeOH中。在N2下加入Pd-C (142 mg; 0.133 mmol; 0.14 eq)。通过加入H2 (1.98 mg; 0.98 mmol; 1 eq)将混合物氢化并在室温下在氢气氛下搅拌过夜。除去Pd-C，将所得产物用MeOH洗涤并蒸发，得到3-(2-(4-羟基-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯，产量为363 ml(0.985 mmol)。将其124 mg (0.34 mmol; 1 eq)溶于4 mL DMF中。在室温下加入碳酸铯(132 mg; 0.40 mmol; 1.2 eq)，得到黄色悬浮液。加入1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯 (97mg; 0.40 mmol; 1.2 eq)并将混合物在室温下搅拌3h。将混合物蒸发，加入15 mL 水和30mL 乙酸乙酯。获得乙酸乙酯相，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(硅胶, DMC/MeOH)纯化残余物，得到产物，产量为173 mg (0.329 mmol; 98%)。
化合物167
将3-(2-(3-甲基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯 (165 mg; 0.31 mmol; 1 eq)溶于10 mL MeOH中。加入2N NaOH (188mg; 4.7 mmol; 15 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发MeOH。加入3 mL 水并用2N HCl使pH达到1。加入20 mL 乙酸乙酯并将混合物在室温下搅拌15 min。获得残余物，用水洗涤并在40℃真空干燥过夜，得到化合物167，产量为64 mg (0.126 mmol; 40.3%)，其为6-(2-羧基乙基)-2-(3-甲基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-鎓氯化物。计算质量 (C26H25F3N2O3): 470.18 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ12.80 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5,2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.33 (s,2H), 4.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 15.9, 7.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J =9.5 Hz, 1H), 3.34 (td, J = 14.3, 11.0, 6.4 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 18.0 Hz,1H), 2.93 (td, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H). M+H+ 471.2。
以与化合物167相同的方式制备下列化合物:
3-(2-(4-((4-氟苄基)氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物168) 使用1-(溴甲基)-4-氟苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯。计算质量(C25H25FN2O3): 420.18 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.80 (s, 1H), 10.73(s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m,2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.39(dd, J = 15.4, 7.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.18 (d, J =18.1 Hz, 1H), 2.92 (td, J = 7.7, 2.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). M+H+ 421.3。
3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物169) 使用1-(溴甲基)-4-氯苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯。计算质量(C25H25ClN2O3): 436.16 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (d, J = 2.3 Hz,1H), 7.83 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.50(m, 3H), 7.49 - 7.46 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.63(s, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). M+H+ 437.3。
3-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-3-甲基苯基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸(化合物172)
3-(6-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸叔丁酯
根据方案2从化合物XXIa使用4-苄氧基-3-甲基苯基硼酸 (化合物VI，其中R'=H,R''=3-CH3)制备该化合物。将化合物XXIa (445 mg; 1.50 mmol; 1 eq)溶于10 mL DMF中。在搅拌下加入4-苄氧基-3-甲基苯基硼酸 (436 mg; 1.80 mmol; 1.2 eq)和碳酸钠 (397mg; 3.75 mmol; 2.5 eq)并用氩气将混合物脱气5 min。加入四(三苯基膦)-钯(0) (87mg; 0.075 mmol; 0.05 eq)并将混合物在120℃搅拌30 min。将混合物蒸发。将残余物用DCM/水萃取。相分离后，将有机相用水洗涤一次，用MgSO4干燥并蒸发。将油性残余物溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶, DMC/MeOH 95:5)纯化，得到产物，产量为470 mg (1.025mmol; 68.4%)。
3-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-3-甲基苯基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸 叔丁酯
根据方案7制备该化合物。将3-(6-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸叔丁酯 (395 mg; 0.86 mmol; 1 eq)溶于40 mL MeOH中。加入Pd-C(0.14 eq)，通过加入H2 (1.74 mg; 0.86 mmol; 1 eq)将混合物氢化并在室温下在氢气氛下搅拌过夜。除去Pd-C，将所得产物用MeOH洗涤并蒸发，得到3-(6-(4-羟基-3-甲基苯基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸叔丁酯，产量为275 mg (0.746 mmol; 87%)。将其139mg (0.38 mmol; 1 eq)溶于5 mL DMF中。在搅拌下加入碳酸铯 (147 mg; 0.453 mmol;1.2 eq)和4-氯苄基溴 (85 mg; 0.42 mmol; 1.1 eq)。将混合物在室温下搅拌20h。蒸发DMF并将残余物用DCM/水萃取。相分离后，将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。将油性残余物溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶, DMC/MeOH 95:5)纯化，得到产物，产量为115 mg(0.233 mmol; 61.8%)。
化合物172
将3-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-3-甲基苯基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸叔丁酯 (115 mg; 0.23 mmol; 1 eq)溶于MeOH (2.5 mL)和THF (2.5 mL)中。在搅拌下加入1 N NaOH (100 mg; 2.5 mmol; 10.7 eq)。将混合物在室温下搅拌20h。将混合物用2.5 mL 1N HCl中和并蒸发直至除去THF和MeOH。用DCM萃取残余物两次。将有机相用MgSO4干燥并蒸发。将残余物溶于含少量MeOH的DCM中并通过快速色谱(硅胶, DMC/MeOH 9:1)纯化，得到化合物172，产量为54 mg (0.124 mmol; 53%)。计算质量: (C25H25ClN2O3):436.93g/mol. 1H NMR (DMSO-d6 ,600MHz): δ = 12.81 (br. s., 1 H), 10.75 (br.s., 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.93 - 7.95 (m, 1 H), 7.90 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H),7.85 (s, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 4 H), 7.12 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 5.21 (s, 2 H),4.65 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.40 (m, 1 H), 3.76 (br. s., 1 H), 3.68 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.21 - 3.29 (m, 1 H), 3.12 - 3.20 (m, 1H), 2.92 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H). M+H=437/439。
以与化合物172相同的方式制备下列化合物:
3-(6-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸 (化合物171) 使用苄基溴代替4-氯苄基溴。计算质量: (C25H26N2O3): 402.49g/mol. 1H NMR(DMSO-d6, 600MHz): δ = 11.18 (br. s., 1H), 8.51 (s, 1H), 7.90-7.97 (m, 3H),7.47-7.51 (m, 2H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.7Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.67 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.46(d, J=7.2 Hz, 3H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.29-3.35 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 1H),2.90-2.98 (m, 2H), 2.29 (s, 3H),1.35 (s, 1H). M+H=403。
3-(6-(4-((4-三氟甲基苄基)氧基)-3-甲基苯基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸 (化合物173) 使用4-三氟甲基苄基溴代替4-氯苄基溴。计算质量:(C26H25F3N2O3): 470.48g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 10.92 (br. s.,1H), 8.48 (s, 1H), 7.96 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.86-7.93 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.65(d, J=15.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.76 (br. s., 1H), 3.24-3.31 (m,2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 2.93 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.37-2.39 (m, 1H), 2.32 (s,3H). M+H=471。
3-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸 (化合物174) 使用4-苄氧基苯基硼酸 (化合物VI，其中R'=H, R''=H)代替4-苄氧基-3-甲基苯基硼酸 (化合物VI，其中R'=H, R''=3-CH3)。计算质量: (C24H23ClN2O3): 422.90g/mol. 1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 -8.02 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 5.19(s, 2H), 4.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.27 (d, J =9.0 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 7.7 Hz, 2H). M+H=423/425。
3-(6-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸 (化合物175) 使用4-苄氧基苯基硼酸 (化合物VI，其中R'=H, R''=H)代替4-苄氧基-3-甲基苯基硼酸 (化合物VI，其中R'=H, R''=3-CH3)并使用3-氯苄基溴代替4-氯苄基溴。计算质量:(C24H23ClN2O3): 422.90g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.99(s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (s, 1H),7.45 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.21 (s, 3H), 4.65 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.93 (s, 1H). M+H=423/425。
3-(6-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸 (化合物176) 使用4-苄氧基苯基硼酸 (化合物VI，其中R'=H, R''=H)代替4-苄氧基-3-甲基苯基硼酸 (化合物VI，其中R'=H, R''=3-CH3)并使用3-氟苄基溴代替4-氯苄基溴。计算质量:(C24H23FN2O3): 406.45g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.96(s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.46 (td, J = 8.1,6.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.64 (s,1H), 4.45 - 4.29 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.18 (s, 1H),2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H). M+H=407。
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙酸 (化合物177)
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙酸叔丁酯
根据方案5，从2-(4-(苄氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪 (化合物XIa; R'=H, R''=H)制备3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙酸叔丁酯。将化合物XIa (870 mg; 2.74 mmol; 1 eq)溶于MeOH (40 mL)中。在搅拌下加入DBU (334 mg; 2.19 mmol; 0.8 eq)和丙烯酸叔丁酯 (1.05 g; 8.22 mmol; 3 eq)并将混合物在室温下搅拌20h。将混合物蒸发并将残余物溶于DCM中，用10% NH4Cl溶液洗涤一次并用水萃取一次。将有机相用MgSO4干燥并蒸发。将所得油性残余物溶于少量DCM中并通过快速色谱(硅胶, DCM/MeOH 95:5)纯化，得到产物，产量为1.2 g (2.69 mmol; 98%)。
化合物177
将3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙酸叔丁酯(110 mg; 0.247 mmol; 1 eq)溶于MeOH (2.5 mL)和THF (2.5 mL)中。在搅拌下加入1 NNaOH (100 mg; 2.5 mmol; 10.1 eq)。将混合物在室温下搅拌20h。将混合物用2.5 mL 1NHCl中和并蒸发直至除去THF和MeOH。获得残余物，用水洗涤并经P2O5在40℃真空干燥。将残余物溶于含少量MeOH的DCM中并通过快速色谱(硅胶, DMC/MeOH 9:1)纯化，得到化合物177，产量为74 mg (0.190 mmol; 77%)。计算质量: (C23H23N3O3): 389.45g/mol. 1H NMR(DMSO-d6, 600MHz): δ = 9.11 (s, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H),7.39-7.43 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.34 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m,2H), 5.20 (s, 2H), 4.53 (br. s., 2H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 2H),3.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.94 (t, J=7.2 Hz, 2H). M+H=390。
以与化合物177相同的方式制备下列化合物:
3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙酸(化合物178) 使用根据方案1制备的2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪代替化合物XIa。计算质量: (C23H23N3O3): 423.89g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 9.11 (s, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 4H), 7.16-7.19 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.54 (br. s., 1H), 3.84 (br. s., 1H), 3.54-3.62(m, 1H), 3.52 (br. s., 2H), 3.42 (br. s., 1H), 3.28 (dd, J=17.8, 3.1 Hz, 2H),2.94 (t, J=7.2 Hz, 2H). M+H=424。
3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙酸(化合物179) 使用根据方案1制备的2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪 (化合物XIb)代替化合物XIa。计算质量: (C23H22ClN3O3): 423.89g/mol.1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 12.81 (br. s., 1H), 11.11 (br. s., 1H), 9.12(s, 1H), 8.11-8.15 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.17-7.21(m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.59 (br. s., 1H), 4.54 (br. s., 1H), 3.88 (br. s.,1H), 3.52-3.59 (m, 3H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.17 (s, 1H),
2.96 (t, J=7.6 Hz, 2H). M+H=424/426。
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丁酸 (化合物182)
2-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶
在钯介导的反应中从化合物XXV而非化合物III开始制备该化合物，如方案1所示。将化合物XXV (1 g; 3.49 mmol; 1 eq)，碳酸钠 (7.7 g; 7.26 mmol; 2.1 eq)和(4-苄氧基苯基)三氟硼酸钾 (1.21 g; 4.19 mmol; 1.2 eq)溶于DMF (20 mL)中。用氩气将溶液脱气10min。加入四(三苯基膦)-钯(0) (0.202 g; 0.174 mmol; 0.05 eq)并将混合物在120℃搅拌1h。将反应混合物蒸发，将残余物溶于DCM/水中。相分离后，将有机层用水洗涤一次并用饱和NaCl溶液洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(40 g硅胶; 0-10%MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到2-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁酯。将其1.85 g (4.25 mmol; 1 eq)溶于DCM (50 mL)中。加入TFA (7.4 g; 64.9mmol; 15.3 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发，将残余物溶于DCM和H2O中。向混合物中加入2 NaOH直至pH为10。分离相，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。获得产物，产量为1.26 g (3.77 mmol; 89%)。
4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸乙酯
根据方案5制备该化合物。将溶于10 mL DMF中的2-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶 (700 mg; 2.09 mmol; 1 eq)滴加入NaH (201 mg; 4.19 mmol; 2eq)的DMF (5 mL)悬浮液。将混合物在室温下搅拌1h。滴加溶于5 mL DMF中的4-溴丁酸乙酯(1.23 g; 6.28 mmol; 3 eq)。将混合物加热至60℃达2h。将混合物蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯并用水洗涤一次并用饱和NaCl溶液洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(40g硅胶, 分别为0-20% MeOH/DCM和0-10% MeOH/DCM)纯化残余物两次，得到产物，产量为539 mg (1.202 mmol; 57.4%)。
4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丁酸乙酯
将4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸乙酯 (340mg; 0.758 mmol; 1 eq)溶于7 mL THF中。在-70℃在氩气氛下滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (184 mg; 1.10 mmol; 1.5 eq)。将混合物在-70℃搅拌45min。在-50℃在氩气氛下滴加溶于THF (3 mL)中的碘甲烷 (1.08 g; 7.58 mmol; 10 eq)。2h后，TLC观察到反应完成，期间温度缓慢升至-10℃。向反应混合物中加入3 mL饱和NH4Cl-溶液，然后用乙酸乙酯稀释混合物。相分离后，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(12g硅胶, 10-30% 乙酸乙酯/正庚烷)纯化残余物，得到产物，产量为103 mg(0.223 mmol; 29.4%)。
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基 丁酸乙酯
根据方案7制备该产物。将4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丁酸乙酯 (100 mg; 0.216 mmol; 1 eq)溶于THF (3 mL)和MeOH (3 mL)中。在氩气氛下加入Pd-C (23.01 mg; 0.216 mmol; 1 eq)。在室温下在氢气氛下搅拌混合物。将反应混合物过滤并将有机层蒸发，得到4-(3-氟-2-(4-羟基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丁酸乙酯，产量为78 mg (0.209 mmol; 97%)。将其40 mg (0.107mmol; 1 eq)溶于3 mL DMF中。在搅拌下在室温下加入碳酸铯 (35.0 mg; 0.107 mmol; 1eq)和3-氯苄基溴 (23 mg; 0.112 mmol; 1.04 eq)。将反应混合物蒸发。将残余物溶于DCM中并用水洗涤一次。用Chromabond PTS-小柱进行相分离后，将有机层蒸发。通过快速色谱(4g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化残余物，得到产物，产量为24 mg (0.048 mmol; 45%)。
化合物182
将4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丁酸乙酯 (24 mg; 0.048 mmol; 1 eq)溶于MeOH (0,5 mL)和THF (0,5 mL)中。加入2NNaOH (100 µL; 0.200 mmol; 4.1 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。LC/MS显示反应没有完成。加入另外100 µL 2N NaOH并将混合物搅拌另外4h。将反应混合物用200 µL 2N HCl中和并蒸发。将残余物溶于DCM中，用水洗涤一次并用饱和NaCl溶液洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(4g硅胶, 0-20% MeOH/DCM)纯化残余物，得到化合物182，产量为12.2 mg (0.026 mmol; 53.9%)。计算质量 (C26H26ClFN2O3) 468.16g/mol.1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.98 - 7.81 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H),7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.15 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 5.10 (s,2H), 3.88 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.00 (m, 3H), 2.61 (dd, J = 8.2, 5.3Hz, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 4H). M+H+ 469。
以与化合物182相同的方式制备下列化合物:
4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丁酸 (化合物180) 通过使用NaOH将4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丁酸乙酯直接转化为化合物180。计算质量 (C26H27FN2O3) 434.20g/mol. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 - 7.82 (m, 2H), 7.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.54- 7.44 (m, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.06(d, J = 22.6 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 3H). M+H+ 435。
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丁酸 (化合物181) 使用4-氯苄基溴代替3-氯苄基溴。计算质量 (C26H26ClFN2O3)468.16g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.71 (d, J =11.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 5H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 5.20 (d, J = 5.6 Hz,2H), 2.06 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.14 (dd, J = 16.5, 7.1 Hz, 3H). M+H+ 469。
3-(2-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸 (化合物183)
3-(2-氯-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸甲酯
根据方案6从化合物XXV制备该化合物。将化合物XXV (5.1 g; 17.0 mmol; 1 eq)悬浮于25 mL THF中。在室温下加入三乙胺 (1.55 g; 15.3 mmol; 0.9 eq)，然后加入3-氧代环丁烷甲酸甲酯 (3.26 g; 25.4 mmol; 1.5 eq)。将混合物在室温下搅拌30 min。按份加入三乙酰氧基硼氢化钠 (5.39 g; 25.4 mmol; 1.5 eq)并蒸发混合物。
3-(2-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲 酸甲酯
根据方案9制备该化合物。将3-(2-氯-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸甲酯 (17 mg; 0.59 mmol; 1 eq)和(2-氯-6-乙基苯基)甲醇 (202 mg; 1.19mmol; 2 eq)悬浮于10 mL 甲苯中。用氩气将混合物脱气15 min。加入[1,1'-联苯]-2-基二-叔丁基膦 (17.7 mg; 0.059 mmol; 0.1 eq)，醋酸钯(II) (13.3 g; 0.059 mmol; 0.1eq)和碳酸铯 (386 mg; 1.19 mmol; 2 eq)并将混合物在100℃搅拌5h。将混合物蒸发，将残余物与40 mL DCM混合。将DCM相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(硅胶, DCM/MeOH)纯化残余物，得到产物，产量为160 mg (0.370 mmol; 62.4%)。
化合物183
将3-(2-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸甲酯 (155 mg; 0.36 mmol; 1 eq)溶于MeOH (3 mL)和THF (3 mL)中。加入2N NaOH(215 mg; 5.4 mmol; 15 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发MeOH和THF，用2N HCl使pH达到pH 1并将混合物在室温下搅拌15 min。将残余物用水和少量乙酸乙酯洗涤。将残余物在40℃真空干燥过夜，得到化合物183，产量为52 mg (0.114 mmol; 31.9%)。计算质量(C22H24ClFN2O3): 418.15 g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.96 (s, 2H), 7.55(d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.29 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 5.49 (s,2H), 2.99 (s, 2H), 2.84 (p, J = 9.1 Hz, 1H), 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44(d, J = 8.7 Hz, 3H), 2.34 (s, 2H), 1.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H). M+H+ 419.2。
3-(2-(4-((3,4-二氟苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物198)
2-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-丙酸叔丁酯
根据方案2从化合物XXVb而非化合物III制备该化合物。将化合物XXVb (6 g;19.1 mmol; 1 eq)，(4-(苄氧基)苯基)硼酸 (4.35 g; 19.1 mmol; 1 eq)和四(三苯基膦)-钯(0) (0.44 g; 0.38 mmol; 0.02 eq)溶于水 (20 mL)的1,4-二氧杂环己烷 (200mL)混合物中并用氮气的惰性气氛保持。将溶液在80℃搅拌过夜并通过TLC监测反应进展。将反应真空浓缩并用200 mL 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用200 mL 水洗涤两次并用200 mL 饱和NaCl溶液洗涤两次。通过快速色谱(硅胶, MeOH/DCM=(1/100-1/5))洗脱溶液，得到产物，产量为7 g (15.13 mmol; 79%)。
3-(3-氟-2-(4-羟基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯
根据方案7制备该化合物。将2-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-丙酸叔丁酯 (7 g; 15.13 mmol; 1 eq)溶于100 mL MeOH中。在N2 (~1 atm.)下加入Pd-C (1 g; 15.13 mmol; 1 eq)。将溶液在80℃搅拌过夜并通过TLC监测反应进展。将反应过滤，真空浓缩。通过快速色谱(硅胶, EA/PE=(1/100-1/2))洗脱溶液，得到产物，产量为3.7 g (9.89 mmol; 65.4%)。
3-(2-(4-((3,4-二氟苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙 酸叔丁酯
将3-(3-氟-2-(4-羟基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯 (60mg; 0.16 mmol; 1 eq)溶于DMF (3 mL)中。加入碳酸铯 (80 mg; 0.25 mmol; 1.5 eq)和3,4-二氟苄基溴 (0.025 mL; 0.18 mmol; 1.1 eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发。将残余物溶于DCM中并用水洗涤。用Chromabond PTS-小柱进行相分离后，将有机层蒸发。通过快速色谱(4g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化残余物，得到产物，产量为51 mg(0.102 mmol; 63.5%)。
化合物198
将3-(2-(4-((3,4-二氟苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯 (51 mg; 0.10 mmol; 1 eq)溶于MeOH (1 mL)和THF (1 mL)中。加入2N NaOH(40 mg; 1.0 mmol; 9.8 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。用2N HCl使pH达到pH 1。将残余物蒸发，用水洗涤并在40℃真空干燥过夜。加入2 mL 乙酸乙酯并将混合物在室温下搅拌20 min。将残余物蒸发并在40℃真空干燥过夜，得到化合物198，产量为43 mg (0.078mmol; 76%)。计算质量 (C24H21F3N2O3) 442.15g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.69 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 11.6, 7.9, 2.2Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 5.18 (s, 2H),4.47 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.82 (s, 2H). M+H+ 443。
以与化合物198相同的方式制备下列化合物:
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物186) 使用苄基溴代替3,4-二氟苄基溴。计算质量 (C24H23FN2O3) 406.449g/mol. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.51 -7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz,2H), 5.19 (s, 2H), 3.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.86 (t, J = 7.4Hz, 2H). M+H+ 407。
3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物187) 使用4-氯苄基溴代替3,4-二氟苄基溴。计算质量 (C24H22ClFN2O3)440.894g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 - 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J =11.8 Hz, 1H), 7.49 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 5.19 (s, 2H),3.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H). M+H+ 441。
3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物189) 使用3-氯苄基溴代替3-氯苄基溴。计算质量 (C24H22ClFN2O3) 440.13g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 - 7.84 (m, 2H), 7.70 (d, J = 11.8 Hz,1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 5.22(s, 2H), 3.18 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 2.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H). M+H+ 441。
3-(2-(4-((4-氟苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物190) 使用4-氟苄基溴代替3,4-二氟苄基溴。计算质量 (C24H22F2N2O3)424.440g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.70 (d, J =11.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 2H),5.17 (s, 2H), 3.18 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H). M+H+ 425。
3-(2-(4-((4-三氟甲基苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物191) 使用4-三氟甲基苄基溴代替3,4-二氟苄基溴。计算质量(C25H22F4N2O3)474.447g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz,2H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 3H), 7.25 - 7.09 (m, 2H), 5.32(s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.20 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H). M+H+ 475。
3-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物192) 使用2,6-二氯甲基苄基溴代替3,4-二氟苄基溴。计算质量(C24H21Cl2FN2O3) 474.09g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (d, J = 8.1 Hz,2H), 7.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.8,7.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.21 (d, J = 6.6 Hz, 2H),2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H). M+H+ 475。
3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸(化合物193) 使用3-氟苄基溴代替3,4-二氟苄基溴。计算质量 (C24H22F2N2O3) 424.44g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 - 7.83 (m, 2H), 7.71 (d, J = 11.7 Hz,1H), 7.46 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 2H), 7.27 -7.13 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz,2H). M+H+ 425。
3-(2-(4-((3-三氟甲基苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物194) 使用3-三氟甲基苄基溴代替3-氯苄基溴。计算质量 (C25H22F4N2O3)474.447g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.85 (s, 1H),7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 3H), 7.26 - 7.12 (m, 2H), 5.31 (s,2H), 4.78 - 4.23 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 9.1, 6.1Hz, 2H). M+H+ 475。
3-(2-(4-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物196) 使用2-氯-6-乙基苄基溴代替3,4-二氟苄基溴。计算质量(C26H26ClFN2O3) 468.16g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 - 7.85 (m, 2H),7.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 5.6, 3.3 Hz,1H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.75(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H). M+H+ 469。
3-(2-(4-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物197) 使用2-氯-6-乙基苄基溴代替3,4-二氟苄基溴。计算质量(C24H21F3N2O3) 442.15g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 - 7.84 (m, 2H),7.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.22 (m, 4H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H),5.28 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.83 (s, 3H). M+H+ 443。
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)-2-甲基丙酸 (化合物199)
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)-2-甲基丙酸甲酯
根据方案5，从2-(4-(苄氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶 (化合物Xa; R'=H, R''=H)制备3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)-2-甲基丙酸甲酯。向化合物Xa (其中R'=H, R''=H; 100 mg; 0.33 mmol; 1 eq)的MeOH (2 mL)悬浮液中加入DBU (101 mg; 0.66 mmol; 2 eq)和甲基丙烯酸乙酯 (189 mg; 1.65 mmol;5 eq)。将反应混合物在120℃搅拌1h。加入另外0.1 mL (1.01 g/mL) DBU和0.2 mL (0.97g/mL) 甲基丙烯酸乙酯并再将混合物在120℃搅拌1h。将反应混合物蒸发并将残余物通过快速色谱(12g硅胶, 0-5% MeOH/DCM)纯化，得到产物，产量为82 mg (0.204 mmol;61.6%)。
化合物199
将3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)-2-甲基丙酸甲酯(30 mg; 0.075 mmol; 1 eq)溶于MeOH (0.5 mL)和THF (2 mL)中。加入2N NaOH (40 mg;1 mmol; 13.4 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将2N HCl (500 µL)加入至混合物，然后蒸发。将残余物溶于含少量MeOH的H2O/DCM中。相分离后，用DCM萃取水层一次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶于DCM/MeOH中并加入Celite XTR (硅藻土)。将混合物蒸发并将残余物通过快速色谱(4g硅胶, 0-15% MeOH/DCM)纯化，得到化合物199，产量为19 mg (0.049 mmol; 65.6%)。计算质量 (C24H24N2O3): 388.18g/mol. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 - 7.89 (m, 2H), 7.69 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.45(m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.01 (m,2H), 5.17 (s, 2H), 4.11 - 3.66 (m, 5H), 2.95 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 2.72(dd, J = 11.7, 6.5 Hz, 1H), 2.64 (dt, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.8Hz, 3H). M+H+ 389。
以与化合物199相同的方式制备下列化合物:
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丁酸 (化合物200)使用巴豆酸乙酯代替甲基丙烯酸乙酯。计算质量 (C24H24N2O3): 388.18g/mol. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 - 7.91 (m, 2H), 7.70 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 -7.46 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.16 - 7.00 (m,2H), 5.17 (s, 2H), 4.22 - 3.76 (m, 3H), 2.30 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 1.16(d, J = 6.4 Hz, 3H). M+H+ 389。
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丙酸 (化合物202)在氩气氛下使用丙烯酸叔丁酯代替甲基丙烯酸乙酯。计算质量 (C23H22N2O3): 374.16g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.73 (q, J = 8.1 Hz,2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.30 (m,1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.07 (d, J = 12.4 Hz, 4H), 3.09 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H). M+H+ 375。
3-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丁酸(化合物201)
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丁酸甲酯
根据方案5，从2-(4-(苄氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶 (化合物Xa; R'=H, R''=H)制备该化合物。
向化合物Xa (100 mg; 0.33 mmol; 1 eq)的MeOH (4 mL)悬浮液中加入DBU (100mg; 0.66 mmol; 2 eq)和巴豆酸乙酯 (189 mg; 1.65 mmol; 5 eq)。将反应混合物在120℃搅拌1h。加入另外0.1 mL (1.01 g/mL) DBU和0.2 mL (0.97 g/mL) 巴豆酸乙酯并再将混合物在120℃搅拌2h。将反应混合物蒸发并将残余物通过快速色谱(12g硅胶, 0-5%MeOH/DCM)纯化，得到产物，产量为86 mg (0.214 mmol; 64.6%)。
3-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丁酸 甲酯
根据方案7制备该化合物。向3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丁酸甲酯 (86 mg; 0.214 mmol; 1 eq)的MeOH (2 mL)溶液中加入Pd-C (2.274mg; 0.021 mmol; 0.1 eq)并在室温下氢化过夜。将混合物过滤并蒸发以获得3-(2-(4-羟基苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丁酸甲酯，产量为27.6 mg (0.088 mmol;41.4 %)，将该产物(0.088 mmol; 1 eq)溶于DMF (1 mL)中并冷却至0℃。加入于THF中的叔丁醇钾 1.6M (11.9 mg; 0.106 mmol; 0.066 mL; 1.2 eq) (代替碳酸铯)并搅拌1h。加入2-(溴甲基)-1,3-二氯苯 (23.32 mg; 0.097 mmol; 1.1 eq)并将反应混合物搅拌1h，使温度温热至室温。将混合物倾入冷0,5 M HCl中并用EtOAc萃取三次。将有机相合并，用水洗涤三次，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以获得粗产物，产量为50.8 mg (0.086 mmol; 98%)，将其以其本身用于下一步。
化合物201
向3-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丁酸甲酯 (50.8 mg; 0.108 mmol; 1 eq)中加入于MeOH中的KOH 2N (1 mL, 2.0 mmol)并在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发并通过LCMS纯化，得到化合物201，产量为3.4 mg (7.43 µmol; 6.9%)。计算质量 (C24H22Cl2N2O3) 456.10g/mol. 1H NMR (600 MHz, 甲醇-d 4) δ8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.38 (dd, J =8.7, 7.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.81 (s,2H), 4.05 (pd, J = 6.6, 4.6 Hz, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.6Hz, 3H). M+H+ 457。
3-(2-(3-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丙酸 (化合物204)
3-(2-氯-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丙酸叔丁酯
如方案6所述，从2-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-鎓2,2,2-三氟乙酸盐制备该化合物。将2-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-鎓2,2,2-三氟乙酸盐 (280mg; 1.04 mmol; 1 eq)溶于12 mL MeOH中。加入DBU (317 mg; 2.09 mmol; 2 eq)，然后加入丙烯酸叔丁酯 (334 mg; 2.61 mmol; 2.5 eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，将所得油状物溶于30 乙酸乙酯中，并用20 mL饱和氯化铵溶液和10 mL 水洗涤。将乙酸乙酯相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(硅胶, DCM:MeOH)纯化油性残余物，得到产物，产量为268 mg (0.948 mmol; 91%)。
3-(2-(3-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丙酸叔丁酯
根据方案4，从3-(2-氯-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丙酸叔丁酯而非化合物VII制备该化合物。向3-(2-氯-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丙酸叔丁酯 (120 mg;0.42 mmol; 1 eq)和(3-(苄氧基)苯基)硼酸 (116 mg; 0.51 mmol; 1.2 eq)的3 mL DMF溶液中加入碳酸钠 (112 mg; 1.06 mmol; 2.5 eq)。用氩气将混合物脱气20 min。加入四(三苯基膦)-钯(0) (24.5 mg; 0.021 mmol; 0.05 eq)并将混合物在120℃搅拌1h。将反应混合物蒸发并加入40 mL 乙酸乙酯和30 mL 水。分离乙酸乙酯并用30 mL 水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将油性残余物通过快速色谱(硅胶, DCM:MeOH)纯化，得到产物，产量为155 mg (0.360 mmol; 85%)。
化合物204
将3-(2-(3-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丙酸叔丁酯 (150mg; 0.35 mmol; 1 eq)溶于12 mL MeOH中。加入2N NaOH (209 mg; 5.23 mmol; 15 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发MeOH并用2N HCl使所得悬浮液达到pH 1。将混合物在室温下搅拌15 min。获得残余物并用水洗涤。将残余物溶于5 mL 丙酮 / 1 mL DCM并在室温下搅拌10 min。获得残余物并在40℃真空干燥过夜，得到化合物204，产量为 96 mg (0.234mmol; 67.1%)。计算质量 (C23H22N2O3): 374.16 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ12.81 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.11 - 7.85 (m, 2H), 7.81 - 7.58 (m, 2H), 7.52- 7.47 (m, 2H), 7.42 (td, J = 8.6, 7.9, 7.1 Hz, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 1H),7.12 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.67 (s, 4H), 3.61 (s, 2H),2.82 (s, 2H). M+H+ 375.1。
以与化合物204相同的方式制备下列化合物:
3-(2-(3-((3-氟苄基)氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丙酸 (化合物203) 使用(3-((3-氟苄基)氧基)苯基)硼酸代替(3-(苄氧基)苯基)硼酸。计算质量(C23H21FN2O3): 392.15 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.79 (s, 1H), 11.65(s, 1H), 8.11 - 7.87 (m, 2H), 7.85 - 7.60 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.36- 7.30 (m, 2H), 7.18 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz,1H), 5.23 (s, 2H), 4.71 (s, 4H), 3.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.6Hz, 2H). M+H+ 393.2。
3-(2-(3-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丙酸(化合物205) 使用(3-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)硼酸代替(3-(苄氧基)苯基)硼酸. 1HNMR (600 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.50 -7.46 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 5.37 (s,2H), 4.87 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.7Hz, 2H)。
3-(3-(4-(苄氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-7(8H)-基)-2-甲基丙酸(化合物206)
3-(3-(4-(苄氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-7(8H)-基)-2-甲基丙酸 甲酯
根据方案5，从3-(4-(苄氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪 (化合物XIIIa; R'=H, R''=H)制备3-(3-(4-(苄氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-7(8H)-基)-2-甲基丙酸甲酯。将化合物XIIIa (80 mg; 0.25 mmol; 1 eq)溶于MeOH (4 mL)中。在搅拌下加入DBU (153 mg; 1.01 mmol; 4 eq)和甲基丙烯酸乙酯 (288 mg; 2.52 mmol;10 eq)，并将混合物在120℃搅拌2h。将混合物蒸发，将残余物溶于30 mL 乙酸乙酯中并用15 mL饱和NH4Cl溶液洗涤两次。将有机相用MgSOH干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(硅胶,DCM/MeOH 95:5)纯化所得残余物，得到产物，产量为59 mg (0.141 mmol; 56.1%)。
化合物206
将3-(3-(4-(苄氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-7(8H)-基)-2-甲基丙酸甲酯 (53 mg; 0.127 mmol; 1 eq)溶于MeOH (4 mL)中。在搅拌下加入2N NaOH (76 mg;1.9 mmol; 15 eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发MeOH并用2N HCl使所得悬浮液达到pH 1。将混合物在室温下搅拌15 min。获得残余物并用水洗涤。将残余物溶于40 mL DCM /2 mL MeOH中。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。获得残余物，与2 mL DCM/MTBE混合，在40℃真空干燥过夜，得到化合物206，其为3-(4-(苄氧基)苯基)-7-(2-羧基丙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-7-鎓氯化物，产量为39 mg (0.089 mmol; 69.8%)。计算质量(C24H25N3O3): 403.19 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 - 8.04 (m, 3H),7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.26 - 7.14(m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.19 (s, 1H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H).M+H+ 404.4。
以与化合物206相同的方式制备下列化合物:
3-(3-(4-(苄氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-7(8H)-基)丙酸 (化合物207) 使用丙烯酸叔丁酯代替甲基丙烯酸乙酯。计算质量 (C23H23N3O3): 389.17 g/mol.1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m,1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 5.21(s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 2.87 (s, 1H). M+H+ 390.4。
3-(2-(3-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)环丁烷甲酸(化合物208)
根据方案5，从2-(4-(苄氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪 (化合物XIa; R'=H, R''=H)制备该化合物。将化合物XIa (379 mg; 1.19 mmol; 1 eq)溶于THF(10 mL)中。在搅拌下加入3-氧代环丁烷甲酸 (150 mg; 1.31 mmol; 1.1 eq)并将混合物在室温下搅拌1。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (380 mg; 1.79 mmol; 1.5 eq)并将混合物在室温下搅拌3h。加入20 mL 水，将混合物搅拌15 min并用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将油性残余物溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶, DCM/MeOH)纯化。将纯化产物溶于含少量MeOH的DCM中并再次通过快速色谱 (硅胶, EtOAc/MeOH 9:1)纯化。将纯化产物与丙酮混合，分离，用丙酮和戊烷洗涤，并在45℃真空干燥，得到化合物208，产量为40 mg (0.096 mmol; 8.06%)。计算质量: (C25H25N3O3): 415.484 g/mol. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.21 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 2.5, 1.7 Hz,1H), 7.69 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m,4H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.2, 2.7, 0.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H),3.59 (s, 2H), 3.14 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98- 2.87 (m, 1H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.31 (dddd, J = 10.0, 7.5, 3.7, 2.4Hz, 2H), 2.21 (tdd, J = 9.9, 7.6, 2.5 Hz, 2H). M+H=416。
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物209)
将2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪 (45 mg;l0.047 mmol; 1 eq)溶于MeOH (3 mL)和THF (3 mL)中。在搅拌下加入2N NaOH (28.1 mg;0.703 mmol; 15 eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发并用2N HCl使所得溶液达到pH 1，产生油性残余物沉淀。获得残余物并用水洗涤。将残余物用100 mL DCM萃取，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到化合物209，产量为59 mg。计算质量 (C25H26ClN3O3):451.17 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.17 -8.03 (m, 2H), 7.66 - 7.50 (m, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 3H), 7.30 - 7.06 (m, 2H),5.21 (s, 2H), 3.67 (q, J = 16.1 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.86 (dt,J = 11.6, 5.8 Hz, 1H), 2.79 (dt, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 3H),2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz,3H). M+H+ 452.1。
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3,3-二甲基丁酸 (化合物216)
4-(2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3,3-二甲基丁酸乙酯
根据方案2制备该化合物。将化合物XXd (145 mg; 0.47 mmol; 1 eq)溶于5 mLDMF中。在室温下加入Na2CO3 (123 mg; 1.16 mmol; 2.5 eq)和4-(3'-氯苄氧基)苯基硼酸(化合物VI，其中R' = 3-Cl, R'' = H; 146 mg; 0.56 mmol; 1.2 eq)并用氩气冲洗溶液5min。加入四(三苯基膦)-钯(0) (37.1 mg; 0.032 mmol; 0.05 eq)并将混合物在120℃加热并搅拌30 min。将反应混合物蒸发并用DCM/水萃取。相分离后，将有机层用水洗涤一次，用MgSO4干燥并蒸发。将残余物溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶, 98:2 DCM:MeOH)纯化，得到产物，产量为130 mg (0.263 mmol; 56.6%)。
化合物216
将4-(2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3,3-二甲基丁酸乙酯 (130mg; 0.26 mmol; 1 eq)溶于MeOH (3 mL)和THF (3 mL)中。加入NaOH (120 mg; 3.0 mmol;11.4 eq)并将混合物在室温下搅拌20h。用3 mL 1N HCl中和混合物。蒸发MeOH/THF并用DCM萃取混合物两次。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶于DCM中并通过快速色谱(硅胶, 95:5 DCM:MeOH)纯化。将残余物溶于含少量MeOH的DCM中并再次进行色谱，得到化合物216，产量为48 mng (0.103 mmol; 39.1%)。计算质量: (C26H28ClN3O3):465.972 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.45 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 4H), 7.22 - 7.14(m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.85 - 3.62 (m, 2H), 1.20 (s, 7H). M+H=466/468。
以与化合物216相同的方式制备下列化合物:
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3,3-二甲基丁酸 (化合物210) 使用(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)硼酸代替4-(3'-氯苄氧基)苯基硼酸。计算质量 (C26H28ClN3O3) 465.18g/mol. 1H NMR (600 MHz, 氯仿-d) δ 8.45(s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 5.10(s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.19 (d, J = 25.7 Hz, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.60 (s, 2H),1.16 (s, 6H). M+H+ 466。
4-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3,3-二甲基丁酸 (化合物217) 使用4-(3,4'-二氯苄氧基)苯基硼酸代替4-(3'-氯苄氧基)苯基硼酸。计算质量: (C26H27Cl2N3O3): 500.417 g/mol. 1H NMR (600 MHz,DMSO-d 6 ) δ 12.47 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz,2H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3,2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 1.19 (s, 7H). M+H=500/502。
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-3,3-二甲基丁酸 (化合物211)
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-3, 3-二甲基丁酸乙酯
根据方案5从化合物XIb制备该化合物。将化合物XIb (90 mg; 0.26 mmol; 1 eq)溶于THF (3 mL)中。在室温下加入3,3-二甲基-4-氧代丁酸乙酯 (81 mg; 0.51 mmol; 2eq)并将混合物在室温下搅拌另外30 min。在搅拌下按份加入三乙酰氧基硼氢化钠 (108mg; 0.51 mmol)并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物蒸发并用40 mL 乙酸乙酯和10 mL饱和NaCl溶液萃取。获得有机相，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(硅胶, DCM/MeOH)纯化所得油性残余物，得到产物，产量为110 mg (0.223 mmol; 87%)。
化合物211
将4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-3,3-二甲基丁酸乙酯 (105 mg; 0.213 mmol; 1 eq)溶于MeOH (3 mL)和THF (3 mL)中。在搅拌下加入2N NaOH (128 mg; 3.19 mmol; 15 eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。用1NHCl使pH达到pH1。用100 mL DCM萃取混合物。将有机相用MgSO4干燥、过滤并蒸发。将残余物溶于1 mL 丙酮和1 mL MeOH中，在室温下搅拌15 min并将残余物在40℃干燥，得到化合物211，产量为26 mg (0.052 mmol; 24.4%)。计算质量 (C26H28ClN3O3): 465.18 g/mol. 1HNMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.56 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 17.8, 5.3 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.23(s, 2H), 4.56 (s, 2H), 1.18 (s, 6H). M+H+ 466.3。
1-((2-(4-苄基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)环丙烷甲酸(化合物218)
1-((2-(4-苄基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)环丙烷甲酸 甲酯
如方案2所述，在钯介导的反应中从化合物XXc使用(4-苄基苯基)硼酸代替化合物VI制备该化合物。将化合物XXc (87 mg; 0.31 mmol; 1 eq)和(4-苄基苯基)硼酸 (98 mg;0.46 mmol; 1.5 eq)溶于4 mL DMF中。在室温下加入碳酸钠 (82 mg; 0.77 mmol; 2.5eq)并用氩气将混合物脱气(20 min)。加入四(三苯基膦)-钯(0) (17.8 mg; 0.015 mmol;0.05 eq)并将混合物在125℃搅拌1h。将反应混合物蒸发，将残余物与40 mL 乙酸乙酯和20mL 水混合。相分离后，将乙酸乙酯相用10 mL 水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(硅胶, DCM:MeOH)纯化残余物，得到产物，产量为112 mg (0.295 mmol; 96%)。
化合物218
将1-((2-(4-苄基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)环丙烷甲酸甲酯 (115 mg; 0.28 mmol; 1 eq)溶于MeOH (3 mL)和THF (3 mL)中。在搅拌下加入2NNaOH (167 mg; 4.17 mmol; 15 eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。用2N HCl使pH达到pH1。蒸发MeOH/THF并将油性残余物用100 mL DCM萃取一次。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(硅胶, DCM:MeOH)纯化残余物，得到化合物218，产量为46 mg (0.106mmol; 37.9%)。计算质量 (C25H25N3O2): 399.19 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ8.61 (s, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m,2H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.79 (s, 2H),2.97 (s, 4H), 2.82 (s, 2H), 1.14 (q, J = 3.7 Hz, 2H), 0.85 (q, J = 3.8 Hz,2H). M+H+ 400.3。
以与化合物218相同的方式制备下列化合物:
4-(2-(4-苄基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊酸 (化合物214)使用4-(2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊酸乙酯代替1-((2-(4-苄基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)环丙烷甲酸甲酯。计算质量:(C25H27N3O2): 401.501 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 10.67(s, 1H), 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz,2H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 4.50 (td, J = 15.2, 13.4, 7.7Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.24 -3.10 (m, 0H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.36 (ddd, J = 16.6, 8.8, 6.6 Hz, 1H),2.24 - 2.16 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.36 (s, 2H). M+H=402。
3-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸盐酸盐 (化合物219)
6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶
向6-氯-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶盐酸盐 (500 mg; 2.44 mmol; 1 eq)的30 mL甲苯溶液中加入(2,6-二氯苯基)甲醇 (518 mg; 2.93 mmol; 1.2 eq)，1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷 (18-冠-6; 64.4 mg; 0.244 mmol; 1.1 eq)和KOH (547 mg; 9.75mmol; 4 eq)。将混合物在室温下搅拌3h。将混合物蒸发并将残余物通过快速色谱(硅胶,DCM:MeOH 9:1)纯化，得到产物，产量为710 mg (1.378 mmol; 47%)。
3-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸叔丁酯
根据方案6制备。向6-((2,6-二氯苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶 (80 mg;0.259 mmol; 1 eq)的10 mL 乙腈溶液中加入3-溴丙酸叔丁酯 (56.8 mg; 0.272 mmol;1.05 eq)和三乙胺 (131 mg; 1.29 mmol; 5 eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。用水/乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。通过快速色谱(4g硅胶; 3-10%MeOH/DCM)纯化残余物，得到产物，产量为40 mg (0.091 mmol; 35.3%)。
化合物219
将3-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸叔丁酯 (40mg; 0.091 mmol; 1 eq)溶于DCM中并加入HCl/二氧杂环己烯 (600 mg; 2 mmol; 22 eq;500 µL)。在一段短时间后，化合物的HCl盐沉淀。加入0.2 mL 水并将混合物在室温下搅拌过夜。丢弃水相并将乙腈加入至剩余相。将含有HCl盐的沉淀真空干燥过夜，得到化合物219，产量为3.6 mg (3.59 µmol; 3.93%)。计算质量 (C18H18Cl2N2O3) 380.07g/mol. 1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (dd, J= 8.7, 7.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H),2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H). M+H=381.1。
3-(3-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙酸 (化合物221)
3-(4-(苄氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪
从在合成化合物XIa的第一步中作为级分2获得的3-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯制备该化合物。将3-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯 (0.91 g; 2.34 mmol; 1 eq)悬浮于20% KOH (2.62g; 46.8 mmol; 20 eq)的EtOH溶液中。将混合物在80℃加热30 min，在90℃加热另外1h。然后将200 mL 水和200 mL DCM加入至反应混合物。相分离后，将有机相用水洗涤一次，用MgSO4干燥并蒸发，得到产物，产量为0.75 g (2.363 mmol)。
3-(3-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙酸叔丁酯
将3-(4-(苄氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪 (300 mg; 0.95mmol; 1 eq)溶于MeOH中。在搅拌下在室温下加入DBU (115 mg; 0.76 mmol; 0.8 mmol)和丙烯酸叔丁酯 (363 mg; 2.84 mmol; 3 eq)。将溶液蒸发。将残余物溶于DCM中，用10%NH4Cl溶液洗涤一次，用水萃取一次，用MgSO4干燥并蒸发。将油性残余物溶于少量DCM中并通过快速色谱(硅胶, DCM/MeOH 95:5)纯化，得到产物，产量为406 mg (0.911 mmol; 96%)。
化合物221
将3-(3-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙酸叔丁酯(75 mg; 0.17 mmol; 1 eq)溶于MeOH (2 mL)和THF (2 mL)中。在搅拌下加入1N NaOH (80mg; 2 mmol; 11.9 eq)。将混合物在室温下搅拌20h。用1 mL 1N HCl中和混合物。将混合物蒸发，用水洗涤并经P2O5在40℃真空干燥，得到化合物221，产量为56 mg (0.144 mmol;85%)。计算质量: (C23H23N3O3): 389.447 g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ =12.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 11.12-11.20 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.08-8.12 (m,2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.34 (t, J=1.2Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.56 (br. s., 2H), 3.81 (br. s.,1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.68 (br. s., 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.52 (br. s.,2H), 3.17 (br. s., 1H), 2.96 (t, J=7.4 Hz, 2H). M+H=390。
以与化合物221相同的方式制备下列化合物
3-(3-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙酸(化合物222) 使用3-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯代替3-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯。计算质量: (C23H22ClN3O3): 423.892g/mol. 1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ = 12.81 (br. s.,1H), 11.11 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.17-7.21 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.58 (br. s., 2H), 3.87 (br.s., 1H), 3.74 (dd, J=15.0, 7.1 Hz, 1H), 3.59-3.60 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 3H),3.19 (dd, J=13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.96 (t, J=7.5 Hz, 2H). M+H=424/426。
3-(3-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙酸(化合物223) 3-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯代替3-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯。计算质量:(C23H22ClN3O3): 423.892 g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95 (s, 1H), 8.25- 7.79 (m, 2H), 7.70 - 7.33 (m, 4H), 7.21 - 6.88 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.09 - 2.75 (m, 6H). M+H=424/426。
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)-2-氟苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物232)
如本文在别处所述的，用TFA化合物将XXIIIf转化为相应的嘧啶 (3-氟-4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚)，然后根据方案6取代: 将393 mg 3-氟-4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚 2,2,2 三氟乙酸酯 (1.094 mmol; 1 eq)悬浮于10 ml THF中以得到褐色悬浮液。加入三乙胺 (100 mg; 0.984 mmol; 0.9 eq)以得到黄色溶液。加入3-甲基-4-氧代丁酸乙酯 (189 mg; 1.313 mmol; 1.2 eq)，并将混合物在室温下搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (348 mg; 1.641 mmol; 1.5 eq)。将2 ml 水加入至反应混合物，将其搅拌5 min并真空浓缩。加入DCM并在相分离后，将有机层用水洗涤两次，过滤并蒸发以得到394 mg 4-(2-(2-氟-4-羟基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯 (1.055 mmol; 96%)。
根据方案7步骤2，将190 mg该产物(0.509 mmol; 1 eq)溶于5 ml DMF中以得到无色溶液。加入碳酸铯 (249 mg; 0.763 mmol; 1.5 eq)和3-氯苄基溴 (125 mg; 0.611mmol; 1.2 eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物蒸发并将残余物溶于DCM中并用水洗涤一次。相分离后，将有机层蒸发并将残余物通过快速色谱(4g硅胶, 0-10%MeOH/DCM)纯化以得到198 mg 4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)-2-氟苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯 (0.398 mmol; 78%)。
如本文在别处所述的，用NaOH将该产物转化为相应的羧酸以得到化合物232，产率为86% (161 mg; 0.343 mmol)。计算质量 (C25H25ClFN3O3) 469.936 g/mol. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.42 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.01 (t, J =8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.09 - 7.00 (m,2H), 5.24 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.36 - 3.28 (m,1H), 2.46 (d, J = 19.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.06 (s, 3H). M+H+ 470。
以与化合物232相同的方式制备下列化合物:
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-氟苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物236) 使用4-氯苄基溴代替3-氯苄基溴。计算质量(C25H25ClFN3O3) 469.936 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.41 (s, 1H), 9.81(s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.00 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.07 -6.98 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.55(s, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 2.23 (s, 2H), 1.06 (s, 3H). M+H+ 470。
3-甲基-4-(2-(3-甲基-4-((2-甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物239)
在钯介导的反应中从化合物XXg开始使用(4-羟基-3-甲基苯基)硼酸代替化合物VI制备化合物239，如方案2所示。将化合物XXg (2.13 g; 7.15 mmol; 1 eq)，碳酸钠(16.5 g; 15.57 mmol; 2.2 eq)和(4-羟基-3-甲基苯基)硼酸 (1.30 g; 8.58 mmol; 1.2eq)悬浮于DMF (50 mL)中以得到黑色悬浮液。将溶液在氩气下搅拌30 min。加入四(三苯基膦)钯(0) (248 mg; 0.215 mmol; 0.03 eq)并用预热油浴将反应混合物加热至125℃。将反应混合物在125℃搅拌2.5 h并蒸发。将残余物在125 ml 水中稀释并用15 ml 2N HCl中和至pH 5-6并用DCM萃取。将有机层用NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。通过快速色谱(40g硅胶, 30% EtOAc/正庚烷)纯化残余物，得到4-(2-(4-羟基-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯，产量为1.59 g (4.30 mmol; 60.1%)。
将4-(2-(4-羟基-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯 (100 mg; 0.271 mmol; 1 eq)溶于DMF (5 mL)中以得到橙色溶液。加入碳酸铯(132 mg; 0.406 mmol; 1.5 eq)和2-甲基苄基溴 (60.1 mg; 0.325 mmol; 1.2 eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。用DCM和H2O萃取反应混合物。将有机层用NaCl洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。通过快速色谱(4g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化残余物，得到3-甲基-4-(2-(3-甲基-4-((2-甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸乙酯，产量为72 mg (0.152 mmol; 56.2%)。
将3-甲基-4-(2-(3-甲基-4-((2-甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸乙酯 (72.4 mg; 0.153 mmol; 1 eq)溶于MeOH (1 mL)和THF (1 mL)中以得到无色溶液。加入NaOH (0.382 mL; 0.764 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发并将残余物在水中稀释并用HCl和NaHCO3中和。用DCM萃取混合物并再次萃取H2O层。将混合物经MgSO4干燥并蒸发。将沉淀过滤，用0.5 ml 丙酮洗涤并在40℃真空干燥，得到化合物239，产量为32.5 mg (0.073 mmol; 47.7%)。计算质量 (C27H31N3O3)445.553g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 2H),7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 3.59 (s, 2H),2.92 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.82 (dt, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H),2.74 (dt, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s,3H), 2.20 (dq, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 15.4, 7.7 Hz, 1H), 1.20(s, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).. M+H+ 446。
以与化合物239相同的方式制备下列化合物:
(S)-3-甲基-4-(2-(3-甲基-4-((2-甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物249) 计算质量 (C27H31N3O3) 445.553 g/mol. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.30 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.17 (s, 1H),1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H). M+H+ 446。
4-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物251) 使用中间体苄基溴代替2-甲基苄基溴。计算质量 (C26H29N3O3)431.527 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.43 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.21 (dq, J = 4.8, 2.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (t, J =7.6 Hz, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.71 (s,1H), 4.37 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 1H),2.29 (s, 4H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H). M+H+ 432。
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物252) 使用中间体2-氯苄基溴代替2-甲基苄基溴。计算质量(C26H28ClN3O3) 465.18 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.39 (s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 2H), 7.56 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H),7.19 - 7.13 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.82 (s, 1H),3.53 (s, 1H), 3.19 (s, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 1.07 (d, J =6.4 Hz, 3H). M+H+ 466。
4-(2-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物256) 使用中间体2,3-二氟苄基溴代替2-甲基苄基溴。计算质量 (C26H27F2N3O3) 467.508 g/mol. 1H NMR (600 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.58 (s, 1H),8.25 - 8.19 (m, 2H), 7.36 (tt, J = 6.0, 1.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H),7.20 (tdd, J = 8.2, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.28 (d, J =1.2 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 15.4 Hz, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m,2H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.3Hz, 3H). M+H+ 468。
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物258) 使用中间体4-氯苄基溴代替2-甲基苄基溴。计算质量(C26H28ClN3O3) 465.972 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 5H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.59 (s,2H), 2.91 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.82 (dt, J = 11.4, 5.6 Hz,1H), 2.74 (dt, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20(dq, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 15.4, 7.6 Hz, 1H), 1.11 (s, 1H),0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H). M+H+ 466。
4-(2-(4-((2-氯苄基)氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物262) 使用中间体2-氯苄基溴代替2-甲基苄基溴。计算质量(C26H28ClN3O3) 465.972 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.60 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J =15.4 Hz, 1H), 2.92 (q, J = 5.3, 4.9 Hz, 2H), 2.76 (hept, J = 5.7 Hz, 2H),2.36 (dd, J = 11.8, 6.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 11.8, 8.1 Hz,1H), 2.17 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 14.5, 5.2 Hz, 1H), 1.75 (dd, J =14.4, 7.9 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H). M+H+ 466。
(S)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物270) 使用中间体4-氯苄基溴代替2-甲基苄基溴。计算质量(C26H28ClN3O3) 465.972 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.17(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 5H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 5.20 (s, 2H),3.59 (s, 2H), 2.91 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.82 (dt, J = 11.4,5.7 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 3H), 2.27 (s,3H), 2.20 (dq, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 0.93(d, J = 6.6 Hz, 3H). M+H+ 466。
3-甲基-4-(2-(3-甲基-4-((2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物273) 使用中间体(2-甲基-3-三氟甲基)苄基溴代替2-甲基苄基溴。计算质量 (C28H30F3N3O3) 513.551 g/mol. 1H NMR (600 MHz,DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.92 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.92(s, 1H), 2.83 (dt, J = 11.5, 5.7 Hz, 1H), 2.75 (dt, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H),2.39 - 2.31 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 15.3,7.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H). M+H+ 514。
(R)-3-甲基-4-(2-(3-甲基-4-((2-甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸 (化合物303) 计算质量 (C27H31N3O3) 445.553 g/mol. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H),7.30 - 7.18 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.83 (s, 1H),2.75 (s, 1H), 2.47 (h, J = 1.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.36 (s, 4H),2.25 (s, 3H), 2.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H),0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H). M+H+ 446。
(R)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物318) 使用中间体4-氯苄基溴代替2-甲基苄基溴。计算质量(C26H28ClN3O3) 465.972 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 4H), 7.14 - 7.09 (m, 1H),5.20 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.91 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.82(dt, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.31 (m,3H), 2.33 - 2.27 (m, 0H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (dq, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.02(dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H). M+H+ 466。
(S)-4-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物261)和(R)-4-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物319)为化合物251的纯对映异构体并通过对映异构体分离获得，如对化合物212和213所述的。
化合物261: 计算质量 (C26H29N3O3) 431.527 g/mol. 1H NMR (600 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.51 (s, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.36(m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.02(d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.11 (dp, J =19.7, 6.6, 6.2 Hz, 3H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.51 - 2.27 (m, 3H), 2.32 (s,3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H). M+H+ 432。
化合物319: 计算质量 (C26H29N3O3) 431.527 g/mol. 1H NMR (600 MHz,DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.42 (dd,J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H),5.20 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.92 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.82 (s,1H), 2.75 (s, 1H), 2.54 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.35(s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 15.4, 7.6 Hz, 1H),0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H). M+H+ 432。
4-(2-(4-(4-氯苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物244)
如本文在别处所述的，用TFA将化合物XLIa转化为相应的嘧啶 ((E)-2-(4-(4-氯苯乙烯基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)，然后根据方案5取代: 将337 mg嘧啶(0.969 mmol; 1 eq)悬浮于10 ml THF和10 ml MeOH中。在搅拌和氩气氛下在室温下加入3-甲基-4-氧代丁酸乙酯 (419 mg; 2.91 mmol; 3 eq)。加入100 µl 乙酸 (pH 3)。将混合物在室温下搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (657 mg; 3.10 mmol; 3.2 eq)，接着在室温下进一步搅拌2h。将混合物蒸发并将残余物用30 ml DCM和30 ml 水萃取1h。将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。将固体残余物溶于DCM中并通过快速色谱(正庚烷/乙酸乙酯 2:1)纯化，得到400 mg (E)-4-(2-(4-(4-氯苯乙烯基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯 (0.840 mmol; 87%)。
将其350 mg (0.735 mmol; 1 eq)溶于30 ml THF / 30 ml MeOH中。在氩气氛下加入Pd-C (50 mg; 0.470 mmol; 0.64 eq)。通过在室温下搅拌将混合物氢化1h。将反应混合物过滤以除去Pd-C并蒸发。在半固体残余物上进行HPLC色谱以分离副产物3-甲基-4-(2-(4-苯乙基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸乙酯。蒸发剩余残余物，得到4-(2-(4-(4-氯苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯，产率为85% (300 mg; 0.628 mmol)。
如本文在别处所述的，用NaOH将该产物转化为相应的丁酸以得到化合物244，产率为49.2% (139 mg; 0.309 mmol)。计算质量 (C26H28ClN3O2) 449.972 g/mol. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s,1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 2H), 7.37 -7.27 (m, 4H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 2.93 (d, J =3.0 Hz, 8H), 2.44 - 2.30 (m,2H), 2.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 0.95 (d, J =6.4 Hz, 3H).M+H+ 450。
(R)-4-(2-(4-(4-氯苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物237)和(S)-4-(2-(4-(4-氯苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物278)
化合物237和278为化合物244的纯对映异构体并通过对映异构体分离获得，如对化合物212和213所述的。
(R)-4-(2-(4-(4-氯苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物237) 计算质量 (C26H28ClN3O2) 449.972 g/mol. 1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ 12.08 (s,1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m,4H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 3.61 (s, 2H),2.92 (q, J = 2.5 Hz, 6H), 2.84 (dd, J= 11.7, 5.7Hz, 1H), 2.75 (dt, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 2.40 -2.31 (m, 3H), 2.20(dq, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H),2.03 (dd, J = 15.4, 7.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J =6.6Hz, 3H). M+H+ 450。
(S)-4-(2-(4-(4-氯苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物278) 计算质量 (C26H28ClN3O2) 449.972 g/mol. M+H+ 450。
以与化合物244相同的方式制备下列化合物:
4-(2-(4-(4-氯-2-氟苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物250) 使用化合物XLIb代替化合物XLIa。计算质量 (C26H27ClFN3O2)467.963 g/mol. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s,1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 -8.22 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H),3.62 (s,2H), 2.93 (s, 6H), 2.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.36 (dd, J =15.1, 5.9 Hz,2H), 2.20 (dq, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 15.3, 7.6Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H). M+H+ 468。
4-(2-(4-(4-氯苯乙基)-2-氟苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物255) 使用化合物XLIc代替化合物XLIa。计算质量 (C26H27ClFN3O2)467.963 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s,1H), 8.63 (s, 1H), 7.85(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.17(dd, J = 18.5, 10.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.94 (d, J = 9.6 Hz, 6H), 2.90 -2.82 (m, 1H),2.77 (s, 1H), 2.38 (dq, J = 15.3, 9.0, 5.9 Hz, 3H), 2.21 (h, J =6.9 Hz, 1H), 2.04 (dd, J =15.3, 7.6 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H). M+H+468。
4-(2-(2-氟-4-苯乙基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物280) 使用化合物XLId代替化合物XLIa。计算质量 (C26H28FN3O2) 433.518 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s,1H), 8.62 (s, 1H), 7.85 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 4H), 7.25 - 7.11 (m, 3H), 3.63 (s,2H), 2.95 (tt, J =16.1, 6.3 Hz, 6H), 2.84 (dt, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 2.75 (dt, J = 11.7, 5.9Hz,1H), 2.37 (ddd, J = 10.5, 6.1, 3.9 Hz, 3H), 2.21 (dq, J = 14.0, 7.0 Hz,1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H),0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H). M+H+ 434。
4-(2-(4-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物282) 使用化合物XLIb代替化合物XLIa。进一步地，使用NaOH将(E)-4-(2-(4-(2-氟-4-氯苯乙烯基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯直接转化为丁酸衍生物，而非使用Pd-C氢化。计算质量 (C26H25ClFN3O2) 465.947 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s,1H), 8.62 (s, 1H), 8.41 - 8.35 (m,2H), 7.88 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.55 - 7.29(m, 4H), 3.63(s, 2H), 2.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.84 (dt, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 2.76 (dt,J =11.8, 6.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 3H), 2.21 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 2.03(dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H),0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H). M+H+ 466。
4-(2-(4-(3-氯苯乙基)-2-氟苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物292) 使用化合物XLIe代替化合物XLIa。计算质量 (C26H27ClFN3O2)467.963 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s,1H), 8.63 (s, 1H), 7.86(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.13 (m,4H), 3.63 (s, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 6H), 2.84 (dt,J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 2.75(dt, J = 11.7, 6.0 Hz,1H), 2.37 (ddd, J = 10.4, 5.9, 3.7 Hz, 3H), 2.21(dq, J= 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 15.4,7.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz,3H). M+H+ 468。
4-(2-(4-(4-氯苯乙烯基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物297) 其中使用NaOH将(E)-4-(2-(4-(4-氯苯乙烯基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯直接转化为丁酸衍生物，而非使用Pd-C氢化。计算质量 (C26H26ClN3O2) 447.957 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s,1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.73 - 7.63 (m,2H), 7.51 - 7.42(m, 2H), 7.38 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.96 (d, J =12.2 Hz, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.86 (s,1H), 2.78 (s, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 3H),2.21 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 15.4, 7.6 Hz, 1H),0.94 (d, J = 6.5Hz, 3H). M+H+ 448。
4-(2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物253)
如本文在别处所述的，用TFA将2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯转化为相应的嘧啶 (2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-氟乙基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)，然后根据方案5取代：如本文在别处所述的，例如对于化合物244所述的，在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下使用3-甲基-4-氧代丁酸乙酯，产生359 mg 4-(2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯 (0.698 mmol; 93%)。
如本文在别处所述的，用2N NaOH (3.5 ml; 7 mmol; 10.05 eq)将全部产物(358mg; 0.698 mmol; 1 eq)转化为相应的羧酸以得到化合物253，产量为264 mg (0.543mmol; 78%)。计算质量 (C26H26ClF2N3O2) 485.953 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ 12.39 (s,1H), 10.43 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 - 7.30(m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.88(ddd, J = 47.2, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H),4.39 (s, 1H), 3.83 (s, 1H),3.54 (s, 1H), 3.45 - 3.12 (m, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.24 (dd, J = 16.4,7.6 Hz,1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H). M+H+ 486。
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物259) 计算质量 (C25H26ClN3O3) 451.945 g/mol. 1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ 12.38 (s,1H), 10.69 (d, J = 42.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.68 - 7.33 (m, 4H),7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H),4.68 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.77 (s,1H), 3.52 (d, J =12.3 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 20.5, 9.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.25 (dt,J = 15.4, 6.4 Hz, 1H), 1.13 - 1.07 (m, 3H). M+H+ 452。
4-(2-(4-(2-(4-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物265)
将4-(2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯 (化合物XXg; 200 mg; 0.672 mmol; 1 eq)溶于4 ml DMF。在搅拌下加入2-(4-(2-(4-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (305 mg; 0.806 mmol;1.2 eq)和碳酸钠 (1.78 g; 1.679 mmol; 2.5 eq)并用氩气将混合物脱气5 min。加入四(三苯基膦)钯(0) (31.0 mg; 0.027 mmol; 0.04 eq)并将混合物在120℃下加热30 min。将混合物蒸发并将残余物用DCM和水萃取。将有机相用水洗涤一次，经MgSO4干燥并蒸发。将油性残余物溶于DCM中并通过快速色谱(正庚烷/乙酸乙酯 2:1)纯化，得到233 mg 4-(2-(4-(2-(4-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯 (0.453 mmol; 67.5%)。
将全部产物(233 mg; 0.453 mmol; 1 eq)溶于4 ml THF / 4 ml MeOH中。在搅拌下加入1N NaOH (180 mg; 4.50 mmol; 9.93 eq)并将混合物在室温下搅拌另外20h。将反应混合物用4.5 ml 1N HCl中和并蒸发。将残余物用少量水稀释并用DCM萃取两次。将有机相经MgSO4干燥并蒸发。将残余物溶于2 ml DCM中并通过快速色谱(DCM/MeOH 95:5)纯化，得到4-(2-(4-(2-(4-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸，产率为100% (220 mg; 0.453 mmol)。通过将产物(215 mg; 0.442 mmol)溶于4 ml THF / 4 ml MeOH并加入4M HCl/二氧杂环己烷纯化。将混合物蒸发并将残余物溶于戊烷中。将其蒸发并在50℃真空干燥，得到化合物265，产率为78% (180 mg; 0.345mmol)。计算质量 (C26H26ClF2N3O2) 485.953 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ12.39 (s,1H), 10.57 - 10.06 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H),7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H),7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 4.73 (s,1H), 3.65 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.09 (d, J= 6.4 Hz, 3H). M+H+ 486。
4-(2-(4-(2-(4-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸, 对映异构体1和2 (化合物266和294)化合物266和294为化合物265的纯对映异构体并且通过对映异构体分离获得，如对化合物212和213所述的。
4-(2-(4-(2-(4-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸, 对映异构体1 (化合物266) 计算质量 (C26H26ClF2N3O2)485.953 g/mol. M+H+ 486
4-(2-(4-(2-(4-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸, 对映异构体2 (化合物294) 计算质量 (C26H26ClF2N3O2)485.953 g/mol. M+H+ 486。
以与化合物265相同的方式制备下列化合物:
4-(2-(4-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物328)
使用2-(4-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替2-(4-(2-(4-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。计算质量 (C26H26ClF2N3O2) 485,953g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s,1H), 10.29 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.38 - 7.26 (m,3H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 4.74 (s, 1H),4.41 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.68 (d, J = 17.0 Hz, 2H),2.25 (dd, J = 16.1, 7.4Hz, 1H), 1.15 - 1.03 (m, 3H). M+H+ 486。
4-(2-(4-(2-(4-氯苯基)环丙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物323) 使用2-(4-(2-(4-氯苯基)环丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替2-(4-(2-(4-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。计算质量 (C27H28ClN3O2) 461.983 g/mol. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s,1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.17 - 7.08(m, 4H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 3.58 (s, 2H),2.89 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.80(dt, J = 11.5, 5.7Hz, 1H), 2.72 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 2.63 -2.51 (m,2H), 2.39 - 2.29 (m, 3H), 2.18 (h, J =7.0 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 15.3, 7.6Hz, 1H),1.64 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 1.46 (td, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J= 6.6 Hz, 3H). M+H+ 462。
4-(2-(4-(2-(3-氯苯基)环丙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物293) 使用2-(4-(2-(3-氯苯基)环丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替2-(4-(2-(4-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。计算质量 (C27H28ClN3O2) 461.983 g/mol. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s,1H), 10.33 (s, 1H), 8.75 (d, J = 27.3 Hz, 1H), 8.33- 8.28 (m, 2H), 7.43 -6.95 (m, 6H), 4.71 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.83 (s,1H),3.32 - 3.08 (m,3H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.25 (s, 1H),1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.13 - 1.05(m, 4H). M+H+ 462。
(S)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-5-氧代-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物267) 计算质量 (C25H24ClN3O4) 465.929 g/mol. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s,1H), 9.06 (s, 1H), 8.46 - 8.38 (m, 2H), 7.56 -7.48 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.23 - 7.14(m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.68 (s,1H), 3.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 7.3, 6.1 Hz, 2H), 2.37- 2.24 (m,2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 0.93 (d, J =6.5 Hz, 3H). M+H+ 466。
4-(2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物277)
如本文在别处所述的，用TFA将化合物XLa转化为相应的嘧啶 (2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)，然后根据方案5取代：如本文在别处所述的，例如对于化合物244所述的，在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下使用3-甲基-4-氧代丁酸乙酯，产生4-(2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯 (123 mg; 0.231 mmol; 43.6%)。如本文在别处所述的，使用NaOH将该化合物转化为丁酸，得到98 mg化合物277 (0.194 mmol;84%)。计算质量 (C26H25ClF3N3O2) 503.944 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ12.39 (s,1H), 10.37 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 2H),7.41 (dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.74 (s,1H), 4.41 (s, 1H), 3.68 -3.54 (m, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.25 (dd,J = 16.4, 7.5 Hz,1H), 1.12 - 1.06 (m, 4H). M+H+ 504。
2-(1-((2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)环丙基)乙酸 (化合物281和286)
化合物281: 计算质量 (C26H26ClN3O3) 463.956 g/mol. 1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ 12.33 (s,1H), 10.28 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 2H),7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 2H),5.20 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.38 (s,1H), 3.91 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.19 (s, 1H),2.63 (s, 1H),0.76 (s, 2H), 0.67 (s, 2H). M+H+ 464
化合物286: 计算质量 (C26H26ClN3O3) 463.956 g/mol. 1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H),8.34 - 8.27 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 5H), 7.16 - 7.09(m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.93 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.86 (t, J =5.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 0.55 - 0.47 (m, 2H), 0.46- 0.40 (m,2H). M+H+ 464。
2-(1-((2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)环丙基)乙酸 (化合物285和327)
化合物285: 计算质量 (C26H26ClN3O3) 463.956 g/mol. 1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ 12.33 (s,1H), 10.27 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 2H),7.56 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m,3H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 5.22 (s,2H), 4.71 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.47 (s, 2H),3.28 (s, 2H),3.19 (s, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 1H), 0.76 (s, 2H), 0.67 (s, 2H). M+H+ 464
化合物327: 计算质量 (C26H26ClN3O3) 463.956g/mol. 1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ 12.26 (s,1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 2H), 7.58 - 7.53 (m,1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.17 - 7.10(m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.65 (s, 2H),2.93 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.49 (s,1H), 2.30 (s,2H), 0.56 - 0.49 (m, 2H), 0.46 - 0.40 (m, 2H). M+H+ 464。
3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸 (化合物287)
如本文在别处所述的，用TFA将化合物XXIVb转化为相应的嘧啶 (2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)，产率为99%，然后根据方案5取代: 将100 mg嘧啶 (0.284 mmol; 1 eq)悬浮于5 ml THF中以得到黄色悬浮液。加入3-环丁烷甲酸甲酯 (72.8 mg; 0.568 mmol; 2 eq)并将混合物在室温下搅拌30 min。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (120 mg; 0.568 mmol; 2 eq)，5h后反应完成。将混合物用DCM和水稀释并搅拌10 min。相分离后，将有机层蒸发并将残余物通过快速色谱(4g硅胶; 0-10% MeOH/DCM)纯化。获得3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸甲酯，产量为119 mg (0.256 mmol; 90%)。如本文在别处所述的，使用NaOH (1 ml;2 mmol; 7.8 eq)将全部产物(119 mg; 0.256 mmol; 1 eq)转化为相应的羧酸以得到化合物287，产量为98 mg (0.218 mmol; 85%)。计算质量 (C25H24ClN3O3) 449.929 g/mol. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s,1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 2H),7.54 - 7.43 (m, 4H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 5.19 (s, 2H),3.49 (s, 2H), 3.01 -2.72 (m, 4H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.41 - 1.92 (m, 4H). M+H+ 450。
3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环戊烷甲酸盐酸盐 (化合物288)
在钯介导的反应中，从化合物XXh使用4-(3-氯苯基甲氧基)苯基硼酸作为方案2中的化合物VI制备化合物288。将化合物XXh (200 mg; 0.676 mmol; 1 eq)溶于DMF (5 ml)中以得到黄色溶液。在氩气下加入碳酸钠 (179 mg; 1.691 mmol; 2.5 eq)和4-(3-氯苯基甲氧基)苯基硼酸 (213 mg; 0.811 mmol; 1.2 eq)并将混合物搅拌30 min。加入四(三苯基膦)钯(0) (39.1 mg; 0.034 mmol; 0.05 eq)并将混合物在120℃搅拌60 min。将反应混合物蒸发。将残余物溶于DCM中并用水洗涤一次并用饱和NaCl溶液洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(12g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化残余物，得到250mg 3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环戊烷甲酸甲酯 (0.523 mmol; 77%产率)。
如本文在别处所述的，用1N NaOH (120 mg; 3.00 mmol; 5.74 eq)将全部产物(1eq)转化为相应的羧酸以得到化合物288，产量为130 mg (0.260 mmol; 49.7%)。计算质量(C26H26ClN3O3) 463.956 g/mol. 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.66 (s,1H), 8.42 -8.35 (m, 2H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 7.15 - 7.07 (m,2H),5.18 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.90 (dp, J = 38.5, 8.3 Hz, 1H), 3.80 (s,2H), 3.34 (d, J = 6.4 Hz,2H), 3.01 (ddd, J = 16.2, 8.9, 7.3 Hz, 1H), 2.65 -2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 2.32 - 2.04(m, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 1H). M+H+ 464。
以与化合物288相同的方式制备下列化合物:
3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环戊烷甲酸 (化合物295) 使用4-(4-氯苯基甲氧基)苯基硼酸代替4-(3-氯苯基甲氧基)苯基硼酸。计算质量 (C26H26ClN3O3) 463.956 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.43(s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.20 - 7.13(m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.73 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.85 (s, 1H),3.77 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.20 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 1H),1.92 (s, 2H). M+H+ 464。
4-(2-(4-(4-氯苯乙基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物291)
如对化合物239所述制备4-(2-(4-羟基-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯。在0℃向于DCM (15 ml)中的其544.1 mg (1.473 mmol; 1eq)中加入吡啶 (293 mg; 3.71 mmol; 2.52 eq)和三氟甲磺酸酐 (457 mg; 1.62 mmol;1.1 eq)。1h后反应完成。加入NH4Cl以终止反应并用DCM进行萃取，然后用水洗涤。将残余物过滤，蒸发并通过快速色谱(4g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化。获得3-甲基-4-(2-(3-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸乙酯，产量为600 mg (1.196 mmol; 81%)。
将3-甲基-4-(2-(3-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸乙酯 (80 mg; 0.160 mmol; 1 eq)溶于DMF (4 ml)中。在氩气下加入2-(4-氯苯基)乙基硼酸频哪醇酯 (50 mg; 0.188 mmol; 1.176 eq)和碳酸钠(440 mg; 0.415 mmol; 2.6 eq)以得到黄色悬浮液。在氩气氛下将其搅拌30min。加入四(三苯基膦)钯(0) (6 mg; 5.19 µmol; 0.033 eq)并将混合物在120℃搅拌30 min。将混合物蒸发。将残余物溶于DCM和H2O中。用Chromabond PTS-小柱进行相分离后，将有机层蒸发。通过快速色谱(4g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化残余物。获得4-(2-(4-(4-氯苯乙基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯，产量为48 mg (0.098mmol; 61.2%)。
将全部产物溶于MeOh (1ml)和THF (aml)中以得到无色溶液。加入NaOH (20 mg;0.50 mmol; 5.13 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，将残余物溶于H2O中并用0.25 ml 2N HCl中和。将沉淀过滤，用1 ml 水洗涤并在40℃真空干燥以得到黄色固体，将其通过快速色谱(4g硅胶, 0-20% MeOH/DCM)纯化。获得化合物291，产量为11 mg(0.024 mmol; 24.3%)。计算质量 (C27H30ClN3O2) 463.20 g/mol. 1H NMR (600 MHz,DMSO-d 6) δ 12.11 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 3H),3.61 (s, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 7H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 3H),2.34 (s, 3H), 2.21 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 15.4, 7.6 Hz,1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 4H). M+H+ 464。
以与化合物291相同的方式制备下列化合物:
4-(2-(4-(3-氯苯乙基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物331) 使用2-(3-氯苯基)乙基硼酸频哪醇酯代替2-(4-氯苯基)乙基硼酸频哪醇酯。计算质量 (C27H30ClN3O2) 463.999 g/mol. 1H NMR (600 MHz, 甲醇-d 4) δ8.56 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.27- 7.15 (m, 4H), 7.10 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.08 (d, J =15.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.23 - 3.11 (m,3H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.48(dd, J = 15.5, 8.0 Hz, 1H), 2.42 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.39 -2.29 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H). M+H+ 464。
2-(2-(4-((3,5-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物299)
在钯介导的反应中从化合物XXi开始使用(4-苄氧基苯基)三氟硼酸钾作为方案1中的化合物IV制备化合物299。将化合物XXi (398 mg; 1.476 mmol; 1 eq)，碳酸钠 (3 g;2.83 mmol; 192 eq)和(4-苄氧基苯基)三氟硼酸钾 (514 mg; 1.771 mmol; 1.2 eq)溶于DMF (15 mol)中以得到褐色溶液，用氩气将其脱气。加入四(三苯基膦)钯(0) (85 mg;0.074 mmol; 0.05 eq)并将混合物在120℃搅拌60 min。将反应混合物蒸发。将残余物溶于乙醚中。将有机层用水洗涤两次并用饱和NaCl溶液洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(12g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化残余物，得到2-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸乙酯，产量为430 mg (1.030 mmol; 69.8%)。
根据方案7，从该产物制备2-(2-(4-((3,5-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸乙酯。将370 mg 2-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸乙酯 (0.886 mmol; 1 eq)溶于MeOH (5 ml)和THF (5 ml)中以得到黄色溶液。在氩气氛下加入Pd-C (100 mg; 0.940 mmol; 1.06 eq)。将混合物在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤并将有机层蒸发。将残余物溶于50mL MeOH和50mL THF中。将反应混合物过滤并将有机层蒸发。通过快速色谱(4g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化残余物。获得2-(2-(4-羟基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸乙酯，产量为180 g (0.55 mmol; 62.0%)。将其60 mg (0.183 mmol; 1 eq)溶于DMF (3 ml)中以得到无色溶液。加入碳酸铯 (90 mg; 0.275 mmol; 1.5 eq)和3,5-二氟苄基溴 (41.7 mg; 0.202mmol; 1.1 eq)。将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物蒸发，将残余物溶于DCM和水中，并通过Chromabond-PTS-小柱过滤。将有机层蒸发并将残余物通过快速色谱(4g硅胶,0-10% MeOH/DCM)纯化，得到2-(2-(4-((3,5-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸乙酯，产量为72 mg (0.159 mmol; 87%)。
如别处所述的，用1N NaOH将其72 mg (0.159 mmol; 1 eq)转化为相应的羧酸以得到化合物299，产量为61 mg (0.143 mmol; 90%)。计算质量 (C23H21F2N3O3) 425.428g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (s, 1H), 8.34 - 8.29 (m, 2H), 7.23(td, J = 7.7, 2.9 Hz, 3H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.86 (d, J =15.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.06 -2.98 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 3H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 3H). M+H+ 426。
以与化合物299相同的方式制备下列化合物:
2-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸(化合物312) 使用4-氯苄基溴代替3,5-二氟苄基溴。计算质量 (C23H22ClN3O3) 423.892g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 2H), 7.54 -7.45 (m, 4H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.61 (s, 2H),3.11 - 3.07 (m, 1H), 2.97 - 2.93 (m, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H). M+H+ 424。
2-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸(化合物317) 使用3-氯苄基溴代替3,5-二氟苄基溴。计算质量 (C23H22ClN3O3) 423.892g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.34 - 8.29 (m, 2H), 7.55 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 4H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.01(s, 3H), 3.00 (s, 2H), 1.38 (s, 3H). M+H+ 424。
2-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸 (化合物322) 使用苄基溴代替3,5-二氟苄基溴。计算质量 (C23H23N3O3) 389.17 g/mol. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.47 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 2H), 7.51 -7.46 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m,2H), 5.18 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.93 (s, 3H),1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H). M+H+ 390。
(R)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁-1-醇 (化合物315)
如本文在别处所述的，用TFA将化合物XXIVb转化为相应的嘧啶 (2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)，产率为100%，然后根据方案5取代: 将2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (10.2 g; 29.0 mmol;1 eq)悬浮于250 ml DMF中。加入(R)-(+)-3-甲基琥珀酸1-单甲酯 (4.24 g; 29.0 mmol;1 eq)，O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐 (TOTU;9.51 g; 29.0 mmol; 1 eq)和三乙胺 (2.93 g ; 29.0 mmol; 1 eq)并将混合物在室温下搅拌2h。蒸发DMF，将残余物溶于250 ml DCM中并用200 ml饱和NaHCO3萃取两次，用200 ml水萃取两次。获得有机相并蒸发。将残余物溶于30 ml DCM，然后进行快速色谱 (120g硅胶,EtOAc/正庚烷 2:1)。将所得油性残余物在正戊烷中结晶得到12.5 g (R)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯(26.0 mmol; 90%)。
将其7.7 g (16.04 mmol; 1 eq)溶于200 ml THF中。在氩气氛下加入乙酸锌(0.589 g; 3.21 mmol; 0.2 eq)和二乙氧基甲基甲硅烷 (10.77 g; 80 mmol; 5 eq)。将混合物在80℃加热48h并蒸发。将残余物与200 ml 水一起搅拌并获得固体残余物，用水洗涤并经P2O5 在40℃真空干燥。获得(R)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (40%)，(R)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸甲酯 (40%)和(R)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁-1-醇 (20%)的混合物。将全部产物(10.3 g; 假设16 mmol)悬浮于THF/MeOH (各100 ml)中，加入40 ml 2N NaOH并将混合物在室温下搅拌20h。加入40 ml 2N HCl以中和混合物，甲酸开始沉淀。加入150 ml水，搅拌15 min，获得甲酸，用水洗涤并经P2O5在50℃真空干燥以产生5.6 g固体残余物。将残余物溶于150 ml DCM / 30 ml MeOH中，过滤 (10 g Chromabond XTR)，粉碎并通过快速色谱(220g二氧化硅; DCM/MeOH 95:5)纯化。第一级分提供1.2 g醇，再将其通过快速色谱(DCM / 0-5% MeOH)纯化。将残余物蒸发，与正戊烷和少量乙醚一起搅拌，萃取，用戊烷洗涤，在50℃真空干燥产生1 g化合物315 (2.28 mmol; 14.3%)。
计算质量 (C25H28ClN3O2) 437.962 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ8.55 (s, 1H), 8.33 - 8.27 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 4H), 7.15 - 7.09 (m, 2H),5.18 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.57 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 9.6, 7.7Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 12.0,7.6 Hz, 1H), 1.89 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.59 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.24(q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.14 - 1.09 (m, 1H), 0.91 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 3H), M+H+ 438。
(R)-4-(2-(4-(4-氯苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁-1-醇 (化合物325)
将化合物IIIb (15.3 g; 46.7 mmol; 1 eq)溶于400 ml CDM中。在氩气氛下加入吡啶 (9.24 g; 117 mmol; 2.5 eq)并在0℃冷却混合物。滴加51.4 ml 三氟甲磺酸酐溶液(1.67 g/ml; 总计14.5 g; 51.4 mmol; 1.1 eq)，然后在0℃搅拌2h。将体积减少至200 ml并用75 ml 10% NH4Cl溶液萃取两次，用水萃取一次。将有机相合并，用饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥并蒸发，得到19.8 g 2-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (43.1 mmol; 92%)。
将其10g (21.77 mmol; 1 eq)溶于215 ml THF中。加入2-(4-氯苯乙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (11.6 g; 43.5 mmol; 2 eq)，然后加入21.5 ml 水和碳酸钾 (12.03 g; 87 mmol; 4 eq)。将混合物用氩气冲洗 (30 min)并在室温下保持过夜。蒸发THF并加入水和乙酸乙酯。分离相并用乙酸乙酯洗涤水相两次。将合并的有机相用饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥并蒸发，得到7.5 g 2-(4-(4-氯苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯 (16.7 mmol; 77%)，用TFA将其转化为嘧啶，如本文在别处所述的。
根据方案5从嘧啶制备(R)-4-(2-(4-(4-氯苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯: 将0.5 g 2-(4-(4-氯苯乙基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (1.43 mmol; 1 eq)溶于12.5 ml DMF中。加入(R)-4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁酸 (0.209 g; 1.429 mmol; 1 eq)，三乙胺 (0.159 g; 1.572 mmol;1.1. eq)和(Z)-N-(6-氰基-2-甲基-7-氧代-4,8-二氧杂-2,5-二氮杂癸-5-烯-3-亚基)-N-甲基甲铵四氟硼酸盐 (TOTU; 0.469 g; 1.429 mmo; 1 eq)，并在室温下温育2h。蒸发DMF，然后进行快速色谱 (24g二氧化硅, 0-60% 乙酸乙酯/环己烷)。将油性残余物溶于DCM中并用饱和NaHCO3萃取三次。用DCM洗涤合并的水相一次。将有机相合并，经MgSO4干燥并蒸发，得到(R)-4-(2-(4-(4-氯苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯，产率为99% (0.676 g; 1.415 mmol)。
将7g (R)-4-(2-(4-(4-氯苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯 (14.64 mmol; 1 eq)溶于170 ml THF中。加入乙酸锌(0.537 g; 2.93 mmol; 0.2eq)和二乙氧基甲基甲硅烷 (9.83 g; 73.2 mmol; 5 eq)，在回流下加热7.5h，并在室温下保持过夜。将其重复两次，一次用另外537 mg 乙酸锌和9.83二乙氧基甲基甲硅烷，另一次用265 mg 乙酸锌和4.9 二乙氧基甲基甲硅烷。将混合物蒸发并将残余物用水和乙酸乙酯萃取。除去沉淀并分离相。用乙酸乙酯洗涤水相两次。将合并的有机相用水和饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。获得(R)-4-(2-(4-(4-氯苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸甲酯 (41.6%)，(R)-4-(2-(4-(4-氯苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (15.17%)和化合物325 (17.62%; 1.25 g; 2.58 mmol)的混合物。通过色谱 (12g二氧化硅, 0-15% MeOH/DCM)分离这些化合物。通过在回流下溶于30 MeOH中进一步纯化含有化合物 325的级分。除去沉淀并蒸发溶液至5 ml，然后获得沉淀，得到590 mg化合物325。
Figure 811226DEST_PATH_IMAGE067
= +3.8°, 1.04 mg/ml 于MeOH中。计算质量 (C26H30ClN3O): 435.989; 1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m,4H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.54- 3.41 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 6H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (dd, J =12.0, 7.3 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H), 1.90 (dq, J = 12.1, 7.2Hz, 1H), 1.60 (dtd, J = 13.4, 7.3, 5.0 Hz, 1H), 1.24 (dddd, J = 13.4, 7.9,6.6, 5.5 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H). M+H=436/438。
4-(2'-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-5'H-螺[环丁烷-1,7'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-6'(8'H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物326)
如本文在别处所述的，用TFA将化合物XXIVd转化为相应的嘧啶 (2'-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-6',8'-二氢-5'H-螺[环丁烷-1,7'-吡啶并[4,3-d]嘧啶])，然后根据方案5取代：如本文在别处所述的，例如对化合物244所述的，在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下使用3-甲基-4-氧代丁酸乙酯，产生4-(2'-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-5'H-螺[环丁烷-1,7'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-6'(8'H)-基)-3-甲基丁酸乙酯 (320 mg; 0.615 mmol; 76%)。
如本文在别处所述的，用1N NaOH (6 ml; 6 mmol; 9.75 eq)将全部产物(320mg; 0.615 mmol; 1 eq)转化为相应的羧酸，以得到化合物326，产量为209 mg (0.425mmol; 69%)。计算质量 (C28H30ClN3O3) 491.20g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ12.29 (s,1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 7.16 -7.09 (m, 2H), 5.18 (s, 2H),3.80 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.44 -2.33 (m, 1H), 2.14 - 1.63 (m, 9H), 0.88 (d, J =6.3 Hz, 3H). M+H+ 492。
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物329)
如本文在别处所述的，用TFA将化合物XXIVc转化为相应的嘧啶 (2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)，然后根据方案5取代：如本文在别处所述的，例如对化合物244所述的，在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下使用3-甲基-4-氧代丁酸乙酯，产生4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯 (120 mg; 0.165 mmol; 91%)。
将产物溶于2 ml MeOH和2 ml THF中以得到黄色溶液。加入NaOH (40 mg; 1.00mmol; 6.05 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。加入另外0.5 ml NaOH并将混合物在室温下搅拌另外24h以完成反应。将混合物蒸发并将残余物悬浮于水中并用1 ml 2N HCl中和。加入DCM，在相分离后，将有机层蒸发。通过快速色谱(4g硅胶, 0-20% MeOH/DCM)纯化残余物，得到化合物329，产量为20 mg (0.042 mmol; 25.2%)。计算质量 (C27H30ClN3O3)479.998 g/mol. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.34 -8.28 (m, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 5H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.84(d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.44(dd, J = 12.9, 8.6 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 25.7, 14.1, 6.2 Hz, 2H), 2.16 -2.07 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 38.1 Hz, 5H),0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H). M+H+ 480。
(R)-1-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-羟基-3-甲基丁-1-酮 (化合物330) 计算质量 (C25H26ClN3O3) 451.945 g/mol.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J =18.6 Hz, 1H), 8.38 - 8.22 (m, 2H),7.55 - 7.40 (m, 4H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.79- 4.64 (m, 2H),4.55 (dt, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 3.83 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.21 (m,2H),2.93 (dt, J = 66.8, 6.0 Hz, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.17 (ddd, J =15.0, 7.7, 1.9 Hz, 1H), 2.05- 1.95 (m, 1H), 0.87 (dd, J= 13.7, 6.8 Hz, 3H). M+H+ 452。
(R)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基-4-氧代丁酸 (化合物332)
如本文在别处所述的，将(R)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯 (如对化合物315所述制备；96.o mg;0.20 mmol)溶于THF/MeOH (各3 ml)中，并用2 ml 1N NaOH转化为相应的氧代丁酸，得到化合物332，产率为25.8% (24 mg; 0.052)。计算质量 (C25H24ClN3O4) 465.929 g/mol. 1HNMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 - 8.29(m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.91 - 4.78(m, 2H), 3.99 (dt, J = 13.7, 5.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 1H), 3.31 - 3.21(m, 1H), 3.08 (ddd, J = 17.4, 8.0, 5.3 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 17.3, 5.3 Hz,1H), 2.85 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 16.8, 5.0Hz, 1H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 2H). M+H+ 466。
一般程序1
在4mL小瓶中装入搅拌棒，向其中加入NaH (11 mg, 0.45 mmol)。然后在0℃向该NaH中加入4-(2-(4-羟基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯(化合物XXIII，其中R* = 3-甲基丁酸乙酯和R'' = H, 如对化合物336所述制备; 35 mg;0.10 mmol)的DMF (300 µl)溶液并搅拌30分钟。30分钟后，还向该混合物中加入2-(溴甲基)-1,3-二氯苯卤化物单体 (30 mg; 1.4 eq; 0.14 mmol)的DMF (200 µl)溶液。使其在室温下搅拌2小时。第一步完成后，向粗物质中加入500 µl 1M LiOH并进一步使其在室温下搅拌1小时。将残余物溶于DMSO中并通过反相HPLC (TFA方法)纯化。通过制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 µm 100Å AXIA柱 (30mm × 150mm)上纯化样品。使用梯度的ACN (A)和0.1% TFA/水 (B)，流速为50mL/min (0-0.5 min 5% A, 0.5-8.5 min 线性梯度5-100% A, 8.7-10.7 min 100% A, 10.7 -11.0 min 线性梯度 100-5% A)以获得所需化合物。通过1H NMR、MS和LC/MS表征产物。
根据一般程序1制备下列化合物:
4-[2-[4-[(2,3-二氟苯基)甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物226) 使用1-(溴甲基)-2,3-二氟苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.77 - 8.69 (m, 2H), 8.43 (s,1H), 7.34 - 7.18 (m, 3H), 7.17 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (tdd, J = 8.1, 4.9,1.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 - 2.58 (m, 3H), 2.42 - 2.23(m, 3H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 454.3 (M+H)+。
4-[2-[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物229) 使用1-(溴甲基)-2-氯苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.77 - 8.69 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 4H), 5.23(s, 2H), 3.53 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.97 (t, J =5.9 Hz, 2H), 2.77 - 2.58 (m, 3H), 2.53 - 2.23 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz,3H). MS (APCI) m/z 452.3 (M+H)+。
3-甲基-4-[2-[4-(o-甲苯基甲氧基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物234) 使用1-(溴甲基)-2-甲基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.78 - 8.70 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.48 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 4H), 5.23 (s, 2H),3.52 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 5.9 Hz,2H), 2.77 - 2.61 (m, 3H), 2.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 3H), 2.25(s, 3H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 432.4(M+H)+。
4-[2-[4-[(2-氟苯基)甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物235) 使用1-(溴甲基)-2-氟苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.76 - 8.68 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.55 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 7.13 - 7.07 (m,2H), 5.21 (s, 2H), 3.53 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.97 (t, J = 5.9Hz, 2H), 2.77 - 2.58 (m, 3H), 2.42 - 2.23 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H).MS (APCI) m/z 436.3 (M+H)+。
4-[2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物243) 1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.76(d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 4H), 7.16 (s,1H), 5.38 (s, 2H), 3.65 - 3.36 (m, 2H), 2.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.70 (dt, J= 15.6, 5.8 Hz, 2H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 1.07 (d, 3H).MS (APCI) m/z 486.3 (M+H)+。
3-甲基-4-[2-[4-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物246) 使用1-(溴甲基)-2-甲基-3-三氟甲基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.80 - 8.71(m, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.27(dd, J = 8.3, 6.2 Hz, 3H), 5.15 (s, 2H), 3.54 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.43 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69 (ddh, J = 23.7, 17.8, 5.9Hz, 3H), 2.55 - 2.24 (m, 7H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 500.4(M+H)+。
3-甲基-4-[2-[4-[[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物247) 使用1-(溴甲基)-3-三氟甲基-4-甲基-苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.77 -8.69 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.87 - 7.69 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H),7.23 (dd, J = 15.7, 8.3 Hz, 3H), 5.12 (s, 2H), 3.54 (d, J = 15.1 Hz, 1H),3.42 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 - 2.59 (m, 3H),2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.42 - 2.24 (m, 6H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI)m/z 500.4 (M+H)+。
3-甲基-4-[2-[4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物254) 使用1-(溴甲基)-2-三氟甲基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.77 - 8.68 (m, 2H), 8.42(s, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m,1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.57 - 3.46(m, 1H), 3.42 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.68 (ddh, J =23.6, 17.7, 5.9 Hz, 3H), 2.53 - 2.23 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS(APCI) m/z 486.4 (M+H)+。
3-甲基-4-[2-[4-[(4-甲基硫烷基苯基)甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物257) 使用1-(溴甲基)-4-甲基硫烷基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.76 - 8.70 (m, 2H),8.43 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.25 -7.19 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.52 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 15.1 Hz,1H), 2.97 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 3H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 2.51- 2.28 (m, 6H), 1.06 (d, 3H). MS (APCI) m/z 464.3 (M+H)+。
4-[2-[4-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物268) 使用1-(溴甲基)-2,3-二氯苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.78 - 8.70 (m, 2H), 8.43 (s,1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.23(m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J =15.2 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.68 (ddt, J = 23.1, 11.7, 5.7 Hz,3H), 2.42 - 2.23 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 486.3 (M+H)+。
3-甲基-4-[2-[4-[[5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物275) 使用1-(溴甲基)-2-三氟甲基-5-甲基-苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氯苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.78 -8.69 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 -7.23 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.53 (d, J = 15.2 Hz,1H), 3.42 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 - 2.58 (m,3H), 2.42 - 2.23 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI)m/z 500.4 (M+H)+。
一般程序2
在4mL小瓶中装入搅拌棒，向其中加入NaH (10 mg, 0.27 mmol)。然后在0℃向该NaH中加入4-(2-(2-氟-4-羟基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯 (化合物XXIII，其中R* = 3-甲基丁酸乙酯和R'' = F, 如对化合物336所述制备;30 mg; 0.09 mmol)的DMF (300 µl)溶液并搅拌30分钟。30分钟后，还向该混合物中加入1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯卤化物单体 (27 mg; 1.4 eq; 0.12 mmol)的DMF (200 µl)溶液。使其在室温下搅拌2小时。第一步完成后，向粗物质中加入500 µl 1M LiOH并进一步使其在室温下搅拌1小时。将残余物溶于DMSO中并通过反相HPLC (TFA方法)纯化。通过制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 µm 100Å AXIA柱 (30mm × 150mm)上纯化样品。使用梯度的ACN (A)和0.1% TFA/水 (B)，流速为50mL/min (0-0.5 min 5% A, 0.5-8.5 min 线性梯度 5-100% A, 8.7-10.7 min 100% A, 10.7 -11.0 min 线性梯度 100-5% A)以获得所需化合物。通过1H NMR、MS和LC/MS表征产物。
根据一般程序2制备下列化合物:
4-[2-[2-氟-4-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物241) 使用2-(溴甲基)-1,3-二氟苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.49 (s,1H), 8.34 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m,2H), 5.16 (s, 2H), 3.54 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.99(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.39 - 2.21 (m, 3H),1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 518.4 (M+H)+ 。
4-[2-[2-氟-4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物260) 使用1-(溴甲基)-2-三氟甲基苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.47 (s, 1H),8.31 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.51 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 12.7, 2.4Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H ), 3.53 (d, J = 15.2 Hz,1H), 3.43 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.74 - 2.66 (m,2H), 2.64 - 2.49 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 1.06 (d,J = 6.6 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 504.4.4 (M+H)+。
4-[2-[2-氟-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物263) 1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.54 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J =15.3 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 - 2.58 (m, 3H), 2.53 - 2.43 (m,1H), 2.41 - 2.21 (m, 3H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 504.4.4 (M+H)+。
4-[2-[4-[(3,4-二氯苯基)甲氧基]-2-氟-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物271) 使用1-(溴甲基)-3,4-二氯苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.46 (d, J = 18.0 Hz,1H), 8.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H),7.07 - 6.95 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.54 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J =15.4 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 3H), 2.56 - 2.37 (m,2H), 2.39 - 2.24 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 504.3 (M+H)+。
4-[2-[2-氟-4-[[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物279) 使用1-(溴甲基)-3-三氟甲基-4-甲基苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ8.48 (s, 1H), 8.32 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H),7.04 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.54 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.44(d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 - 2.59 (m, 3H), 2.55 -2.38 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 7H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z518.4 (M+H)+。
4-[2-[4-[(4-叔丁基苯基)甲氧基]-2-氟-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物283) 使用1-(溴甲基)- 4-叔丁基苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.47 (s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.31 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m,2H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 3H), 2.40 - 2.26(m, 3H), 1.21 (s, 10H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 492.4 (M+H)+。
4-[2-[4-[(2-氯苯基)甲氧基]-2-氟-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物284) 使用1-(溴甲基)-2-氯苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.47 (s, 1H), 8.44 (s, 1H),8.32 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.27 -7.17 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz,1H), 5.11 (s, 2H), 3.54 (d, J = 15.3 Hz,1H), 3.43 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.98(t, J = 5.9 Hz, 3H), 2.76 - 2.58 (m, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 3H), 1.06 (d, J =6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 470.4 (M+H)+。
4-[2-[2-氟-4-[[5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物290) 使用1-(溴甲基)-2-三氟甲基-5-甲基-苯代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ8.45 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.12 (s, 2H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H); 5.33 (s, 2H), 3.53 (d, J =15.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.80 -2.58 (m, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.06 (d, J =6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 518.4 (M+H)+。
一般程序3
在4mL小瓶中装入搅拌棒，向其中加入NaH (10 mg, 0.4 mmol)。然后在0℃向该NaH中加入4-(2-(4-羟基-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯 (化合物XXIII，其中R* = 3-甲基丁酸乙酯和R'' = CH3, 如化合物336所述制备; 20 mg; 0.055 mmol)的DMF (200 µl)溶液并搅拌30分钟。30分钟后，还向该混合物中加入2-(溴甲基)-1,3-二氟苯单体 (15 mg;1.4 eq; 0.077 mmol)的DMF (150 µl)溶液。使其在室温下搅拌2小时。第一步完成后，向粗物质中加入500 µl 1M LiOH并进一步使其在室温下搅拌1小时。将残余物溶于DMSO中并通过反相HPLC (TFA方法)纯化。通过制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 µm 100Å AXIA柱 (30mm × 150mm)上纯化样品。使用梯度的ACN (A)和0.1% TFA/水 (B)，流速为50mL/min (0-0.5 min 5% A, 0.5-8.5 min 线性梯度5-100% A, 8.7-10.7 min 100% A, 10.7 -11.0 min 线性梯度 100-5% A)以获得所需化合物。通过1H NMR、MS和LC/MS表征产物。
根据一般程序3制备下列化合物:
4-[2-[4-[(4-氟苯基)甲氧基]-3-甲基-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物269) 使用1-(溴甲基)-4-氟苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氟苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.63 - 8.59 (m, 2H), 8.46 (s,1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.11 (dt, J = 9.1, 2.1 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.54(d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.07 - 2.90 (m, 1H), 2.77 -2.59 (m, 3H), 2.54 - 2.22 (m, 8H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (APCI) m/z450.2(M+H)+。
4-[2-[4-[(2,6-二甲基苯基)甲氧基]-3-甲基-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物274) 使用2-(溴甲基)-1,3-二甲基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氟苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.72 (dd, J = 8.6,2.3 Hz, 2H), 8.62 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H),3.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 3H),2.48 (dq, J = 13.6, 6.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 10H), 2.19 (s, 3H), 1.06 (d,J = 6.4 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 460.3(M+H)+。
4-[2-[4-[(2,3-二甲基苯基)甲氧基]-3-甲基-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物300) 使用1-(溴甲基)-2,3-二甲基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氟苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.62 (d, J = 2.2 Hz,2H), 8.45 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.13 - 7.05 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.53 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.43 (d, J =15.1 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.68 (dtt, J = 22.7, 11.0, 5.9 Hz,3H), 2.53 - 2.23 (m, 8H), 2.12 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H).MS (APCI) m/z 460.2 (M+H)+。
3-甲基-4-[2-[3-甲基-4-(p-甲苯基甲氧基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物301) 使用1-(溴甲基)-4-甲基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氟苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.61 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.58 - 3.49 (m,1H), 3.43 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.98 (q, J = 7.9, 6.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.59(m, 3H), 2.55 - 2.19 (m, 7H), 2.17 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS(APCI) m/z 446.2 (M+H)+。
3-甲基-4-[2-[3-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物302) 使用1-(溴甲基)-3-三氟甲基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氟苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.63 (dd, J = 6.1,2.4 Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (s, H), 5.15 (s, 2H), 3.55 (d,J = 15.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.79 -2.58 (m, 3H), 2.56 - 2.23 (m, 7H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z500.2(M+H)+。
4-[2-[4-[(2,4-二甲基苯基)甲氧基]-3-甲基-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物305) 使用1-(溴甲基)-2,4-二甲基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氟苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.64 - 8.58 (m, 2H),8.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.54 (d, J = 15.1 Hz, 1H),3.43 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 3H),2.55 - 2.36 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz,3H). MS (APCI) m/z 460.3 (M+H)+。
4-[2-[4-[(4-乙基苯基)甲氧基]-3-甲基-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物306) 使用1-(溴甲基)-4-乙基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氟苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.70 - 8.67 (m, 2H), 8.52(s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 5.17 (s, 2H), 3.61(d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 1H),2.84 - 2.66 (m, 3H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 2.53 - 2.30 (m, 6H), 1.18 -1.08 (m, 6H). MS (APCI) m/z 460.3 (M+H)+。
4-[2-[4-[(2-乙基苯基)甲氧基]-3-甲基-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物308) 使用1-(溴甲基)-2-乙基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氟苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.72 - 8.69 (m, 2H), 8.52(s, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 3.51(d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.06 (q, J = 7.7, 6.8 Hz, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 2H),2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 - 2.27 (m, 7H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.13(d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 460.6(M+H)+。
3-甲基-4-[2-[3-甲基-4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物309) 使用1-(溴甲基)-2-三氟甲基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氟苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.62 (m, 2H), 8.43(s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 15.1 Hz, 1H),3.42 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 3H),2.52 - 2.35 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 5H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI)m/z 500.2 (M+H)+。
4-[2-[4-[(4-异丙基苯基)甲氧基]-3-甲基-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物310) 使用1-(溴甲基)-4-异丙基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氟苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.69 - 8.65 (m, 2H),8.51 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.60 (d, J =15.1 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.88 -2.65 (m, 4H), 2.60 - 2.30 (m, 7H), 1.17 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 6H), 1.12 (d, J= 6.4 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 474.3 (M+H)+。
4-[2-[4-[(2,5-二甲基苯基)甲氧基]-3-甲基-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物311) 使用1-(溴甲基)-2,5-二甲基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氟苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.71 (m, 2H), 8.53(s, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.62 (d, J = 15.1 Hz,1H), 3.51 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.85 - 2.67 (m,3H), 2.63 - 2.40 (m, 3H), 2.38 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s,3H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 460.3 (M+H)+。
3-甲基-4-[2-[3-甲基-4-[[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物314) 使用1-(溴甲基)-2-甲基-5-(三氟甲基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氟苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ8.63 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 3.5 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.54 (d, J =15.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.99 (q, J = 9.0, 7.5 Hz, 1H), 2.77- 2.60 (m, 3H), 2.56 - 2.21 (m, 10H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z514.2 (M+H)+。
4-[2-[4-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-3-甲基-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物316) 1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5)δ 8.61 - 8.54 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 4H), 6.93 (t, J = 7.9Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.53 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.98 (t, J =5.8 Hz, 2H), 2.77 - 2.58 (m, 3H), 2.53 - 2.23 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.05 (d,J = 6.4 Hz, 3H) MS (APCI) m/z 468.2 (M+H)+。
3-甲基-4-[2-[3-甲基-4-(m-甲苯基甲氧基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物320) 使用1-(溴甲基)-3-甲基苯代替2-(溴甲基)-1,3-二氟苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.60 (dt, J = 4.7, 2.3 Hz, 3H),8.43 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz,1H), 5.08 (s, 2H), 3.51 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.97 (t, J = 5.9Hz, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 3H), 2.52 - 2.21 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.04 (d, J =6.5 Hz, 3H. MS (APCI) m/z 446.2 (M+H)+。
一般程序4
在4mL小瓶中装入搅拌棒，向其中加入NaH (10 mg, 0.4 mmol)。然后在0℃向该NaH中加入4-(2-(2-氟-4-羟基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯 (化合物XXIII，其中R* = 3-甲基丁酸乙酯和R'' = F, 如对化合物336所述制备;20 mg; 0.055 mmol)的DMF (200 µl)溶液并搅拌30分钟。30分钟后，还向该混合物中加入1-(溴甲基)-3,5-二甲基苯单体 (15 mg, 1.4 eq.,0.077 mmol)的DMF (150 µl)溶液。使其在室温下搅拌2小时。第一步完成后，向粗物质中加入500 µl 1M LiOH并进一步使其在室温下搅拌1小时。将残余物溶于DMSO中并通过反相HPLC (TFA方法)纯化。通过制备HPLC在Phenomenex Luna C8(2) 5 µm 100Å AXIA柱 (30mm × 150mm)上纯化样品。使用梯度的ACN (A)和0.1% TFA/水 (B)，流速为50mL/min (0-0.5 min 5% A, 0.5-8.5 min 线性梯度5-100% A, 8.7-10.7 min 100% A, 10.7 -11.0 min 线性梯度 100-5% A)以获得所需化合物。通过1H NMR、MS和LC/MS表征产物。
根据一般程序4制备下列化合物:
4-[2-[4-[(2,3-二甲基苯基)甲氧基]-2-氟-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物231) 使用1-(溴甲基)-2,3-二甲基苯代替1-(溴甲基)-3,5-二甲基苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.54 (s, 1H), 8.40(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.4 Hz,2H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H),3.50 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.81 - 2.64 (m, 3H),2.59 - 2.46 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 7H), 1.13 (d, J =6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 464.3 (M+H)+。
4-[2-[4-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-2-氟-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物240) 使用2-(溴甲基)-1,3-二氟苯代替1-(溴甲基)-3,5-二甲基苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.46 (s, 1H), 8.30 (s,1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 17.6, 2.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.89 (m,2H), 5.25 (s, 2H), 3.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.40 (d, 1H), 2.97 (t, J = 5.9Hz, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 3H), 2.47 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.40 - 2.23(m, 3H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 472.3 (M+H)+。
4-[2-[2-氟-4-[(2-氟苯基)甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物242) 使用1-(溴甲基)-2-氟苯代替1-(溴甲基)-3,5-二甲基苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.47 (s, 1H), 8.30 (t, J = 8.9Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 7.12- 7.07 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.53 (d, J =15.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 -2.57 (m, 3H), 2.54 - 2.40 (m, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz,3H). MS (APCI) m/z 454.3 (M+H)+。
4-[2-[2-氟-4-(m-甲苯基甲氧基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物264) 使用1-(溴甲基)-3-甲基苯代替1-(溴甲基)-3,5-二甲基苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.47 (s, 1H), 8.31 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 7.10 - 6.99 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 3.53 (d, J =15.3 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 -2.57 (m, 3H), 2.56 - 2.38 (m, 1H), 2.42 - 2.22 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.06(d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 450.3 (M+H)+。
4-[2-[2-氟-4-[[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物272) 使用1-(溴甲基)-2-甲基-5-三氟甲基苯代替1-(溴甲基)-3,5-二甲基苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ8.48 (s, 1H), 8.34 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.14 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 3.54 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.99 (t, J =5.9 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.40 (s, 1H), 2.38 - 2.31 (m,2H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 486.3 (M+H)+。
4-[2-[4-[(2,6-二甲基苯基)甲氧基]-2-氟-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物276) 使用2-(溴甲基)-1,3-二甲基苯代替1-(溴甲基)-3,5-二甲基苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.48 (s, 1H), 8.35(t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10 -7.01 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 3.54 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 15.3 Hz,1H), 2.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 3H), 2.47 (dt, J = 14.0, 7.2Hz, 1H), 2.35 (td, J = 8.0, 7.5, 3.9 Hz, 3H), 2.30 (s, 7H), 1.07 (d, J = 6.5Hz, 3H). MS (APCI) m/z 464.3 (M+H)+。
4-[2-[2-氟-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物289) 使用1-(溴甲基)-3-氟苯代替1-(溴甲基)-3,5-二甲基苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.47 (s, 1H), 8.31 (t, J = 8.9Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 7.12 - 6.97 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 3.53 (d, J =15.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.76 -2.58 (m, 3H), 2.48 (qd, J = 13.5, 12.1, 6.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 2H),1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 454.3 (M+H)+。
4-[2-[4-[(2-乙基苯基)甲氧基]-2-氟-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物296) 使用1-(溴甲基)-2-乙基苯代替1-(溴甲基)-3,5-二甲基苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.47 (s, 1H), 8.33 (t, J =8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.22(ddd, J = 7.3, 3.7, 2.2 Hz, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.53 (d,J = 15.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.74 -2.65 (m, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 3H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 3H),1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 464.3 (M+H)+。
4-[2-[2-氟-4-[(4-氟苯基)甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物298) 使用1-(溴甲基)-4-氟苯代替1-(溴甲基)-3,5-二甲基苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.48 (s, 1H), 8.31 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 5.05(s, 2H), 3.54 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.99 (t, J =5.9 Hz, 2H), 2.5 (m, 1H); 2.77 - 2.58 (m, 3H), 2.42 - 2.23 (m, 3H), 1.07 (d,J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 454.3 (M+H)+ 。
4-[2-[4-[(2,4-二甲基苯基)甲氧基]-2-氟-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物304) 使用1-(溴甲基)-2,4-二甲基苯代替1-(溴甲基)-3,5-二甲基苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.47 (s, 1H), 8.31(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 7.02 -6.97 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.53 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.45 (d,1H), 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 3H), 2.48 (dq, J = 13.6, 6.9Hz, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 6H), 2.17 (s, 4H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS(APCI) m/z 464.3 (M+H)+。
4-[2-[2-氟-4-(p-甲苯基甲氧基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物307) 使用1-(溴甲基)-2-氟苯代替1-(溴甲基)-3,5-二甲基苯。1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5) δ 8.47 (s, 1H), 8.30 (t, J = 8.9Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.58 -3.36 (m, 2H), 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 3H), 2.67 - 2.56 (m,1H), 2.48 (dq, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m,2H), 2.18 (s, 4H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H).MS (APCI) m/z 450.3 (M+H)+。
4-[2-[4-[(3,5-二甲基苯基)甲氧基]-2-氟-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸 2,2,2-三氟乙酸盐 (化合物313) 1H NMR (400 MHz, 吡啶-d 5)δ 8.47 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 3H), 6.85 (s,1H), 5.07 (s, 2H), 3.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.98(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 3H), 2.47 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H),2.40 - 2.25 (m, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 8H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (APCI)m/z 464.3 (M+H)+。
4-(2-(3-(苄氧基)环丁基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物333)
根据方案5制备4-(2-(3-(苄氧基)环丁基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯。将2-(3-(苄氧基)环丁基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 (780mg; 2.64 mmol; 1 eq)溶于40 ml THF中。在氩气氛下加入3-甲基-4-氧代丁酸乙酯 (457mg; 3.17 mmol; 1.2 eq)。将混合物在室温下搅拌1h并加入三乙酰氧基硼氢化钠 (840mg; 3.96 mmol; 1.5 eq)，然后进一步在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，在搅拌下用水/DCM萃取15min。将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。将残余物溶于3 ml DCM中并通过快速色谱(24g硅胶, EtOAc / 正庚烷 2:1)纯化，得到4-(2-(3-(苄氧基)环丁基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯，产率为88% (981 mg; 2.316 mmol)。如本文在别处所述的，用NaOH将该产物转化为相应的甲基丁酸以得到化合物333，产率为42.8% (36 mg; 0.0.091 mmol)。计算质量 (C23H29N3O3): 395.495. 1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 12.07 (s, 2H), 8.44 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.19 (m, 7H), 4.40(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.04 (dt, J = 16.7, 6.7 Hz,1H), 3.54 (s, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.80 (dq, J = 23.0, 5.9 Hz, 4H), 2.69(dt, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.43 - 2.12 (m, 9H), 2.01(dd, J = 15.3, 7.5 Hz, 1H), 0.91 (dd, J = 6.5, 1.4 Hz, 4H). M+H= 396。
1-(2-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙基)环丙烷甲酸 (化合物335)
根据方案5，从2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(如对化合物287所述制备)制备化合物335。
将500 mg 未纯化的1-(2-氧代乙基)环丙烷甲酸甲酯 (假设2mmol; 5 eq)溶于各5 ml的THF/MeOH中。加入2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(141 mg; 0.40 mmol; 1 eq)，加入50 µl 冰醋酸并将其在室温下搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (425 mg; 2.00 mmol; 5 eq)并在室温下搅拌另外20h。加入20 ml H2O和20 mlDCM并将混合物搅拌30 min。将有机相分离，用H2O洗涤三次，经MgSO4干燥并蒸发。将残余物溶于2 ml DCM中并通过快速色谱(12g硅胶, DCM/MeOH 95:5)纯化，得到1-(2-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙基)环丙烷甲酸甲酯，产率为96% (183 mg; 0.383 mmol)。
如本文在别处所述的，用NaOH将该产物转化为相应的羧酸以得到化合物335，产率为91% (159 mg; 0.343 mmol)。计算质量 (C26H26ClN3O3): 463.956 g/mol. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s,1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 2H), 7.51(d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 5.18 (s, 2H),3.64 (s, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.70 - 2.63(m, 2H), 1.75 (dt, J = 9.7, 7.0 Hz, 2H), 1.05 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 0.76 (q, J= 3.7 Hz, 2H). M+H=464/466。
4-(2-(4-(环己基甲氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸 (化合物336)
在钯介导的反应中，从化合物XXg开始使用4-羟基苯基硼酸代替化合物VI制备4-(2-(4-羟基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯，如方案2所示。将化合物XXg (500 mg; 1.679 mmol; 1 eq)，碳酸钠 (3.35 g; 4.20 mmol; 2.5 eq)和羟基苯基硼酸 (250 mg; 1.813 mmol; 1.08 eq)溶于DMV (15 ml)中。加入四(三苯基膦)钯(0) (97 mg; 0.084 mmol; 0.05 eq)并将反应混合物在90℃加热2h，然后室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发。将残余物溶于EtOAc中，用水洗涤两次，用饱和NaCl溶液洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将褐色油性残余物通过快速色谱(12g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化，得到4-(2-(4-羟基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯，产率为36.9% (220 mg; 0.619 mmol)。
将其50 mg (0.141 mmol; 1 eq)溶于3 ml DMF中。加入碳酸铯 (75 mg; 0.230mmol; 1.6 eq)和环己基甲基溴 (30 mg; 0.169 mmol; 1.2 eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发并将残余物溶于水和DCM中。相分离后，将有机层蒸发，并将残余物通过快速色谱(4g硅胶, 0-10% MeOH/DCM)纯化，得到4-(2-(4-(环己基甲氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸乙酯，产率为28.3% (18 mg; 0.040 mmol)。
如本文在别处所述的，用NaOH将该产物转化为相应的甲基丁酸以得到化合物336，产率为29.6% (5 mg; 0.012 mmol)。计算质量 (C25H33N3O3): 423.548. 1H NMR (600MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 4.16(d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H),3.43 (s, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.58 - 2.28 (m, 3H), 1.94 -1.69 (m, 7H), 1.44 - 1.10 (m, 6H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H). M+H=424。
表1.
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#
A: EC50 < 10 nM, 用方法1测定
B: EC50 = 10 nM - 100 nM, 用方法1测定
C: EC50 = 100 nM - 1 µM, 用方法1测定
D: EC50 = 1 µM - 10 µM, 用方法1测定
E: EC50 < 100 nM, 用方法2测定
F: EC50 = 100 nM - 1 µM, 用方法2测定
G: EC50 = 1 µM - 10 µM, 用方法2测定
* (1): 用方法1测定; (2): 用方法2测定。
5.激动剂效力评价
使用两种不同的方法测量激动活性，如下所述。结果显示在表1中。
方法1. 细胞内Ca 2+ 释放
通过测量细胞内Ca2+释放来评估激动剂效力和内在活性。使用含有具有10% FBS的营养混合物F-12 Ham (Sigma-Aldrich)和100 µg/mL庆大霉素并在5％CO2下平衡的培养基，培养表达人S1PR5、S1PR1、S1PR3或S1PR4受体，水母发光蛋白和GTP结合蛋白Gq/i5的重组CHO-K1细胞(Euroscreen, Brussels, Belgium)。
将在20 µL培养基中的15.000个细胞接种到Biocoat聚-D-赖氨酸包被的384孔板(Becton Dickinson #35-6663)中并在24h后生长至约95％汇合度。
用由含有Ca2+和Mg2+的HBBS (Invitrogen #14025-050)，20 mmol/L Hepes(Sigma-Aldrich #H-3375)，2.5 mmol/L丙磺舒 (Sigma-Aldrich #P-8761)和0.1% BSA(Sigma-Aldrich #A-7030) pH 7.4组成的测定缓冲液替换培养基。按照试剂盒说明书中所述执行钙5免洗FLIPR测定试剂盒(Molecular Devices # 5000625)。在37℃，5% CO2下在黑暗中将细胞与钙5染料一起温育1小时。适应室温45 min后，通过加入在连续稀释得到的浓度下的测试化合物进行激动剂刺激细胞内Ca2+释放的评估。将磷酸化芬戈莫德用作阳性对照。在添加激动剂(在EC80处的磷酸化芬戈莫德)之前，将拮抗剂与细胞一起预温育10 min。使用荧光成像读板仪FLIPR®tetra (Molecular Devices)进行测量。通过归一化至参考激动剂(磷酸化芬戈莫德)曲线后，从测量的荧光原始数据的非线性拟合推导EC50(效力)值表征人S1P受体的激动剂。
方法2. 水母发光蛋白测定
基因工程细胞
细胞克隆CHO-A21-Edg1 #17携带转基因人EDG1 (S1PR1)受体(序列号NP_001391.2)，线粒体靶向的水母发光蛋白(活性部分对应于序列号1SL8_A)和嵌合Gaqi5 =用Gai蛋白的那些(DCGLF)替换的用5个C端氨基酸修饰的Gaq。CHO-A2-S1P3 Mix是细胞池，其异位表达人EDG3 (S1PR3)受体(序列号NP_005217.2)，线粒体靶向的水母发光蛋白(活性部分具有与序列号AY601106.1类似的序列)和GNA16 (序列号NP_002059.3)。细胞克隆CHO-A21-EDG8 #12携带转基因人EDG8 (S1PR5)受体(序列号NP_110387.1)，线粒体表达的水母发光蛋白(活性部分对应于序列号1SL8_A)和嵌合Gaqi5 (经修饰以呈现Gai蛋白的最后5个氨基酸“DCGLF”的Gaq；参见上文)。细胞在培养基(HAM's F12，10% FBS，100 IU/mL青霉素，100 µg/mL链霉素，250 µg/mL Zeocin，400 µg/mL G418)中生长至对数中期。在冷冻细胞制备之前18小时，更换培养基以除去抗生素。
水母发光蛋白测定
在测试前18小时，将冷冻细胞小瓶在37℃水浴中快速解冻，将细胞通过离心回收，并重悬于测定缓冲液(DMEM/HAM's F12，含HEPES，不含酚红+ 0.1％无脂肪酸BSA)。在5 µM腔肠素h (Molecular Probes)的存在下，在室温下轻轻搅拌悬浮液中的细胞过夜。在测试当天，将细胞在测定缓冲液中稀释至其最终工作浓度，并在室温下在悬浮液中搅拌1h。然后将细胞置于发光读数器(Hamamatsu功能性药物筛选系统6000, FDSS6000)中。在细胞温育过程中，在100％DMSO中制备化合物，随后在测定缓冲液中稀释。然后将化合物分配到测定板(黑色，透明底，384孔板)中。激动剂与人S1P受体结合后，细胞内钙浓度增加，并且钙与水母发光蛋白/腔肠素复合物的结合导致腔肠素的氧化反应，其导致产生水母发光蛋白、coelenteramide、CO2和光(Dmax 469nm)。发光响应取决于激动剂浓度。对于激动剂测试，将30 µL细胞悬浮液注射到测定板中的30 µL测试化合物或参考激动剂上。使用FDSS6000记录所得光发射90秒。在测试化合物之前进行参考化合物的剂量响应曲线。S1P是参考激动剂，JTE-013是S1P2的参考拮抗剂。
在第一次注射后温育3 min后，将最终浓度对应于其EC80的30 µL参考激动剂注射到60 µL细胞悬浮液和测试化合物混合物上，用于拮抗剂测试。使用FDSS6000记录所得光发射90秒。
发光数据在激动剂和拮抗剂模式的读取间隔内被整合。为了标准化跨板和跨不同实验的记录的光发射(测定“100％信号”)，一些孔含有100µM毛地黄皂苷或饱和浓度的ATP(20µM)。板还含有参考激动剂，其浓度等于测试验证期间获得的EC80和EC100。使用应用于S形剂量-响应模型的非线性回归和以下方程，用XLfit (IDBS)软件分析来自测试化合物的剂量-响应数据：
XL Fit拟合模型203: 4参数逻辑模型
A : 最低实测值(Bottom)
B : 最高实测值(TOP)
C : LogEC50
D : 曲线最大斜率的绝对值(Hill)
fit = (A+((B-A)/(1+(((10^C)/x)^D))))
inv = ((10^C)/((((B-A)/(y-A))-1)^(1/D)))
res = (y-fit)。

Claims (20)

1.式(I)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，其中
X、Y和Z独立地选自N和CR5，条件是X、Y和Z中的至少一个为N，和其中每个R5独立地选自氢、卤素原子、(C1-4)烷基和被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基；
m为0、1或2和n为1、2或3，条件是m+n为1、2或3；
R1选自：
• -(C1-6)亚烷基-R6，其中亚烷基中的一个或多个碳原子各自独立地任选被一个或多个卤素原子取代，或被(CH2)2取代以形成环丙基基团，或被(CH2)3取代以形成环丁基基团，其中R6选自-OH、-OPO3H2、-COOH、-COO(C1-4)烷基和四唑-5-基，
• -(C3-6)亚环烷基-R6，其中(C3-6)亚环烷基中的一个碳原子可任选被氧置换，其中R6选自-OH、-OPO3H2、-COOH、-COO(C1-4)烷基和四唑-5-基，
• -(C1-3)亚烷基-(C3-6)亚环烷基-R6，其中R6选自-OH、-OPO3H2、-COOH、-COO(C1-4)烷基和四唑-5-基，
• -(C3-6)亚环烷基-(C1-3)亚烷基-R6，其中R6选自-OH、-OPO3H2、-COOH、-COO(C1-4)烷基和四唑-5-基，和
• -C(O)-(C1-4)亚烷基-R6，其中R6选自-OPO3H2、-COOH、-COO(C1-4)烷基和四唑-5-基；
R2为不存在，一个或多个独立地选自卤素原子、任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基的取代基，或与含N环中的一个碳原子一起形成(C3-6)环烷基；
L1不存在或为
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，其中
*指与环A的键，和**指与R3的键；和
环B选自(C3-7)环烷基、(C4-7)环烯基、苯基、吡啶基、噻吩基和噻唑基，其各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
•羟基，
•氰基，
•卤素原子，
•任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基，
•任选被一个或多个卤素原子取代的(C3-6)环烷基，
•任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基，和
•任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素原子、任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基；和
R3为L2-R4，其中：
L2不存在或为基团-W-(CH2)p-T-，其中：
• W与L1连接并选自键、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、CH=C(CF3)-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CHF-CH2-、-CH2-CHF-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-CO-O-和亚环丙基；
• p为0至10的整数；
• (CH2)p的一个或多个碳原子任选被一个或两个氟原子取代，和
• T不存在或与R4连接，并且选自键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CH=CH-、-C≡C-和亚环丙基，
R4选自：
• (C3-6)环烷基、(C4-6)环烯基或8-10元双环基团，其各自任选被取代基取代，所述取代基选自卤素原子、任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷氧基，
•苯基、联苯或萘基、吡啶基、噻吩基、噻唑基，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
◦卤素原子，
◦羟基，
◦氰基，
◦任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基，
◦任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷氧基，
◦ -S-(C1-4)-烷基，
◦ -SF5，和
◦任选被苯基取代的(C3-6)环烷基，其中所述苯基任选被取代基取代，所述取代基选自(C1-4)烷基和卤素原子，和
•被取代基取代的苯基，所述取代基选自苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基和单环杂环，其中每个取代基任选被一个或多个卤素原子、(C1-4)烷基、被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷氧基取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中X、Y和Z中的一个或两个为N并且X、Y和Z中的至少一个为CR5，其中R5独立地选自氢、氟原子、任选被一个或多个氟原子取代的甲基和任选被一个或多个氟原子取代的乙基，m为0或1，和n为1或2，且R2不存在，条件是m + n为1或2。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中式(I)选自:
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1选自-CH2-COOH、-CHCH3-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-(CH2)4-COOH、-(CH2)5-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-C(CH3)2-CH2-COOH、-CH2-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-C(CH3)2-CH2-COOH、-(CH2)2-CHCH3-COOH、-(CH2)2-C(CH3)2-COOH、-C(CH3)2-(CH2)2-COOH、-CHCH3-(CH2)2-COOH、-CH2-COO(C1-4)烷基、-(CH2)2-COO(C1-4)烷基、-(CH2)3-COO(C1-4)烷基、-CH2-CHCH3-CH2-COO(C1-4)烷基、-CH2-C(CH3)2-CH2-COO(C1-4)烷基、-(CH2)2-CHCH3-COO(C1-4)烷基、-C(CH3)2-(CH2)2-COO(C1-4)烷基、
Figure DEST_PATH_IMAGE005
、-1,3-亚环丁基-COOH、-1,3-亚环丁基-CH2-COOH、-CH2-1,3-亚环丁基-COOH、-1,3-亚环丁基-COO(C1-4)烷基、-1,3-亚环丁基-CH2-COO(C1-4)烷基和-CH2-1,3-亚环丁基-COO(C1-4)烷基，且R2不存在。
5.根据权利要求1的化合物，其中L1不存在或为
Figure DEST_PATH_IMAGE006
，其中环B选自环丁基、苯基和噻吩基，其各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
•卤素原子，
•任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基，
•任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基，和
•任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素原子，任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷基和任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-4)烷氧基。
6.根据权利要求5的化合物，其中每个卤素原子是F。
7.根据权利要求1的化合物，其中W选自键、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH=CH-和-C≡C-，p为0-2的整数和T为键。
8.根据权利要求1的化合物，其中R4选自:
• (C3-6)环烷基，
• (C8-10)双环基团，和
•任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：
◦卤素原子，
◦羟基，
◦任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基，
◦任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷氧基，和
◦ -S-CH3。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述一个或多个任选的取代基是一个或两个取代基，其中所述卤素原子是F和/或Cl且其中所述一个或多个氟原子是2或3个氟原子。
10.根据权利要求1的化合物，其中L2不存在或选自-O-CH2-、-CH2-、-CH=CH-和-C≡C-和R4为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：
◦卤素原子，
◦羟基，
◦任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷基，
◦任选被一个或多个氟原子取代的(C1-4)烷氧基，和
◦ -S-CH3。
11.化合物，其选自
1-((2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)环丙烷甲酸；
2-(3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁基)乙酸；
2-(3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁基)乙酸；
2-(3-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁基)乙酸；
2-(3-(2-(4-((3,5-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁基)乙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-(2,6-二氯苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-((3,5-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-((3,4-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-((2,6-二甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-((3,5-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
(+)-3-(2-(4-((3,5-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
(-)-3-(2-(4-((3,5-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
(+)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
(-)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
2-(2-苄基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；
2-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；
2-(2-(2,6-二氟苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；
2-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；
2-(2-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；
2-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；
2-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；
2-(2-(4-((3,5-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；
2-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；
2-(2-(4-((2,6-二甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；
2-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；
2-(2-(4-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸
4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
3-(2-(4-((3,4-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
3-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
4-(2-(4-异丙氧基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
4-(2-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
4-(2-(苯基乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
4-(2-((2,5-二氟苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
4-(2-苄基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
4-(2-(2,6-二氟苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-(2,6-二氟苄基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-((4-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-(o-甲苯基乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-((4-异丙基苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-((4-(苄氧基)苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-((2-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-((3-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊酸；
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊酸；
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊酸；
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3,4-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-异丙氧基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-(甲基硫基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-(二氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-(叔丁基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2-甲基-5-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2-(二氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((5-甲基-2-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3-(二氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3-甲基-5-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)丁酸；
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(7H)-基)丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-((4-氟苄基)氧基)-3-氯苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-((2-氟苄基)氧基)-3-氯苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)-2-氯苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丙酸；
2-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸；
2-(2-(3-甲基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸；
4-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸；
4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸；
4-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丁酸；
3-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-(苯基乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-((4-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-(o-甲苯基乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-((4-异丙基苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-((4-(苄氧基)苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-((2-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-((3-氯苯基)乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)-2-三氟甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)-2-甲氧基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(3-氯-4-((4-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(3-氯-4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)-3-三氟甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(2-氟-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-甲基硫基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-二氟甲氧基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2-三氟甲基-5-(甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2-三氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3-三氟甲氧基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-三氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-三氟甲氧基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3-三氟甲基-4-(甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2-三氟甲氧基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-(叔丁基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3-三氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2-甲基-5-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3-三氟甲氧基-5-(甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((5-茚满基)甲氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2-二氟甲氧基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3-二氟甲氧基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-二氟甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(3-甲基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-氟苄基)氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸叔丁酯；
3-(6-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸；
3-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)-3-甲基苯基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸；
3-(6-(4-((4-三氟甲基苄基)氧基)-3-甲基苯基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸；
3-(6-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸；
3-(6-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸；
3-(6-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙酸；
4-(2-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丁酸；
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丁酸；
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-2-甲基丁酸；
3-(2-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(3-氟-2-(苯基乙炔基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-氟苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((4-三氟甲基苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸
3-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3-三氟甲基苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2-氯-6-乙基苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-((3,4-二氟苄基)氧基)苯基)-3-氟-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丁酸；
3-(2-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丁酸；
3-(2-(4-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丙酸；
3-(2-(3-((3-氟苄基)氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丙酸；
3-(2-(3-(苄氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丙酸；
3-(2-(3-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)丙酸；
3-(3-(4-(苄氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-7(8H)-基)-2-甲基丙酸；
3-(3-(4-(苄氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-c]哒嗪-7(8H)-基)丙酸；
3-(2-(3-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3,3-二甲基丁酸；
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)-3,3-二甲基丁酸；
4-(2-(4-苄基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊酸；
1-((2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)环丙烷甲酸；
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3,3-二甲基丁酸；
4-(2-(4-((3,4-二氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3,3-二甲基丁酸；
1-((2-(4-苄基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)环丙烷甲酸；
3-(6-((2,6-二氯苄基)氧基)-3,4-二氢-2,7-萘啶-2(1H)-基)丙酸；
3-(3-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙酸；
3-(3-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙酸；
3-(3-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)丙酸；
4-(2-(4-((4-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-[2-[4-[(2,3-二氟苯基)甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-(2-(4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-(2-(4-((3,4-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-[2-[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
3-甲基-4-(2-(4-((3-甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
4-[2-[4-[(2,3-二甲基苯基)甲氧基]-2-氟-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)-2-氟苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
3-甲基-4-(2-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
3-甲基-4-[2-[4-(o-甲苯基甲氧基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸；
4-[2-[4-[(2-氟苯基)甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)-2-氟苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
3-甲基-4-(2-(4-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
3-甲基-4-(2-(3-甲基-4-((2-甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
(+)-3-甲基-4-(2-(3-甲基-4-((2-甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
(-)-3-甲基-4-(2-(3-甲基-4-((2-甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
4-[2-[4-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-2-氟-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-[2-[2-氟-4-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-[2-[2-氟-4-[(2-氟苯基)甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-[2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-(2-(4-(4-氯苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
(+)-4-(2-(4-(4-氯苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
(-)-4-(2-(4-(4-氯苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
3-甲基-4-[2-[4-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸；
3-甲基-4-[2-[4-[[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸；
3-甲基-4-(2-(4-((4-甲基苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
4-(2-(4-(4-氯-2-氟苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
(+)-4-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
(-)-4-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-(2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
3-甲基-4-[2-[4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸；
4-(2-(4-(4-氯苯乙基)-2-氟苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-(2-(4-((2,3-二氟苄基)氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
3-甲基-4-[2-[4-[(4-甲基硫烷基苯基)甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸；
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
(+)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
(-)-4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-[2-[2-氟-4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-(2-(4-((2-氯苄基)氧基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-[2-[2-氟-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-[2-[2-氟-4-(m-甲苯基甲氧基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-(2-(4-(2-(4-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
(+)-4-(2-(4-(2-(4-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
(-)-4-(2-(4-(2-(4-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-5-氧代-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-[2-[4-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-[2-[4-[(4-氟苯基)甲氧基]-3-甲基-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-[2-[4-[(3,4-二氯苯基)甲氧基]-2-氟-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-[2-[2-氟-4-[[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
3-甲基-4-(2-(3-甲基-4-((2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丁酸；
4-[2-[4-[(2,6-二甲基苯基)甲氧基]-3-甲基-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
3-甲基-4-[2-[4-[[5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸；
4-[2-[4-[(2,6-二甲基苯基)甲氧基]-2-氟-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-(2-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-[2-[2-氟-4-[[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-(2-(2-氟-4-苯乙基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
2-(1-((2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)环丙基)乙酸；
4-(2-(4-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-[2-[4-[(4-叔丁基苯基)甲氧基]-2-氟-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-[2-[4-[(2-氯苯基)甲氧基]-2-氟-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
2-(1-((2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)环丙基)乙酸；
2-(1-((2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)环丙基)乙酸；
3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环丁烷甲酸；
3-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环戊烷甲酸；
4-[2-[2-氟-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-[2-[2-氟-4-[[5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-(2-(4-(4-氯苯乙基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-(2-(4-(3-氯苯乙基)-2-氟苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-(2-(4-(2-(3-氯苯基)环丙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)环戊烷甲酸；
4-[2-[4-[(2-乙基苯基)甲氧基]-2-氟-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-(2-(4-(4-氯苯乙烯基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-[2-[2-氟-4-[(4-氟苯基)甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
2-(2-(4-((3,5-二氟苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
4-[2-[4-[(2,3-二甲基苯基)甲氧基]-3-甲基-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
3-甲基-4-[2-[3-甲基-4-(p-甲苯基甲氧基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸；
3-甲基-4-[2-[3-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸；
4-[2-[4-[(2,4-二甲基苯基)甲氧基]-2-氟-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-[2-[4-[(2,4-二甲基苯基)甲氧基]-3-甲基-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-[2-[4-[(4-乙基苯基)甲氧基]-3-甲基-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-[2-[2-氟-4-(p-甲苯基甲氧基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-[2-[4-[(2-乙基苯基)甲氧基]-3-甲基-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
3-甲基-4-[2-[3-甲基-4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸；
4-[2-[4-[(4-异丙基苯基)甲氧基]-3-甲基-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
4-[2-[4-[(2,5-二甲基苯基)甲氧基]-3-甲基-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
2-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
4-[2-[4-[(3,5-二甲基苯基)甲氧基]-2-氟-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
3-甲基-4-[2-[3-甲基-4-[[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸；
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁-1-醇；
4-[2-[4-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-3-甲基-苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-丁酸；
2-(2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
3-甲基-4-[2-[3-甲基-4-(m-甲苯基甲氧基)苯基]-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]丁酸；
2-(2-(4-(苄氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙酸；
4-(2-(4-(2-(4-氯苯基)环丙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-(2-(4-(4-氯苯乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁-1-醇；
4-(2'-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-5'H-螺[环丁烷-1,7'-吡啶并[4,3-d]嘧啶]-6'(8'H)-基)-3-甲基丁酸；
2-(1-((2-(4-((3-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲基)环丙基)乙酸；
4-(2-(4-(2-(3-氯苯基)-1,1-二氟乙基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-(2-(4-(3-氯苯乙基)-3-甲基苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
4-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基-4-氧代丁酸；
4-(2-(3-(苄氧基)环丁基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸；
1-(2-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙基)环丙烷甲酸，和
4-(2-(4-(环己基甲氧基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-3-甲基丁酸，
或其药学上可接受的盐。
12.药物组合物，其包含根据权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的助剂。
13.根据权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗、缓解或预防其中涉及S1P受体或其中涉及通过S1P受体调节内源性S1P信号转导系统的疾病或疾病状态的药物中的用途。
14.根据权利要求13的用途，其中所述S1P受体为S1P5。
15.根据权利要求13的用途，其中所述疾病或疾病状态选自阿尔茨海默病(AD)和相关痴呆、β淀粉样蛋白相关病症、轻度认知障碍(MCI)、帕金森病(PD)、进行性核上性麻痹(PSP)、脑性瘫痪(CP)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿病、鞘脂沉积病的神经症状、溶酶体贮积症、中风、HIV相关神经认知障碍(HAND)、HIV相关神经病、精神分裂症、注意力缺陷障碍、躁郁症、强迫行为、疼痛、癌症引起的周围神经病变(CIPN)、抑郁症、克雅氏病和其他朊病毒相关病症、唐氏综合征、自闭症、年龄相关的认知下降或记忆障碍、糖尿病相关的认知缺陷、痴呆、精神病认知缺陷、创伤性脑损伤相关的CNS功能降低、皮克病、脊髓损伤、脱髓鞘病症、基底神经节病症、1型和2型银屑病、皮炎、硬皮病、胰岛素依赖型糖尿病、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、脓毒症综合征、感染性休克、登革出血热、登革热、特应性变态反应、HIV/AIDS、屏障完整性相关肺病、白血病、脑脊髓炎、EB病毒感染和其他需要细胞融合的病毒感染。
16.根据权利要求15的用途，其中
- 所述精神病认知缺陷是精神分裂症认知缺陷，
- 所述抑郁症是治疗抵抗性抑郁症，
- 所述皮炎是特应性皮炎或接触性皮炎，
- 所述痴呆是路易体痴呆(LBD)、额颞叶痴呆(FTLD)、HIV相关性痴呆(HAD)或唐氏综合征相关的痴呆，
- 所述脱髓鞘病症是多发性硬化。
17.根据权利要求16的用途，其中所述路易体痴呆(LBD)是路易体病理相关的痴呆。
18.根据权利要求15的用途，其中所述溶酶体贮积症选自泰伊-萨克斯二氏病、山德霍夫病、法布里病、克拉伯病、戈谢病、A、B或C型尼曼-皮克病和巴藤病。
19.根据权利要求15的用途，其中所述注意力缺陷障碍选自焦虑注意力缺陷障碍和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
20.根据权利要求15的用途，其中所述疼痛选自神经性疼痛、背痛、与多发性硬化相关的疼痛、与脊髓损伤相关的疼痛、与帕金森病相关的疼痛、与癫痫相关的疼痛、与糖尿病相关的疼痛和与癌症相关的疼痛。
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