JP2018525429A - Ｓ１ｐ調節剤としての縮合複素環化合物 - Google Patents

Ｓ１ｐ調節剤としての縮合複素環化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｓ１Ｐ調節剤としての複素環化合物、このような化合物を含む医薬組成物、およびＳ１Ｐ受容体によって媒介される疾患または障害の治療、軽減または予防におけるそれらの使用に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、Ｓ１Ｐ受容体への親和性を有する縮合複素環化合物、このような化合物を含む医薬組成物、Ｓ１Ｐ受容体が関与するか、またはＳ１Ｐ受容体を介した内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与する疾患および病態の治療、軽減または予防におけるこのような化合物の使用、およびこのような疾患および病態を治療、軽減または予防するための薬剤の調製に関する。
発明の背景
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、分子のスフィンゴ脂質類の一つである。Ｓ１Ｐは、増殖、自食作用、アポトーシスの阻止、細胞分化、細胞老化の阻止、細胞骨格形成および移動、接着および密着結合アセンブリ、および形態形成などの幅広い細胞応答を媒介する生体活性スフィンゴ脂質である。さらに、Ｓ１Ｐは、ＢＡＣＥ１調節ならびに脂質ラフト形成によるＡＰＰプロセシングの調節剤であり、ＡＢＣ輸送体と相互作用し、それによって、細胞流入および流出を調節することができる。Ｓ１Ｐは、細胞膜局在性Ｇタンパク質共役受容体の内皮細胞分化遺伝子ファミリー（ＥＤＧ受容体）のメンバーと結合し得る。これまでに、このファミリーの５つのメンバーが、異なる細胞型におけるＳ１Ｐ受容体、Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）、Ｓ１Ｐ２（ＥＤＧ−５）、Ｓ１Ｐ３（ＥＤＧ−３）、Ｓ１Ｐ４（ＥＤＧ−６）およびＳ１Ｐ５（ＥＤＧ−８）として特定された。Ｓ１Ｐは、免疫細胞輸送、血管恒常性ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢器官系における細胞伝達を調節するために、多くの細胞型において細胞骨格再編成を生じ得る。Ｓ１Ｐの上述した作用は、その受容体との相互作用によって媒介される。したがって、Ｓ１Ｐ受容体は、例えば、腫瘍性疾患、中枢神経および末梢神経系の疾患、自己免疫疾患および移植における組織拒絶反応の治療の治療標的である。
Ｓ１Ｐは、血管内皮によって分泌され、２００〜９００ナノモルの濃度で血液中に存在し、アルブミンおよび他の血漿タンパク質によって結合されることが知られている。これは、細胞外液中での安定した貯留および高親和性細胞表面受容体への効率的な送達の両方を提供する。Ｓ１Ｐは、５つの受容体Ｓ１Ｐ１〜５に低いナノモル親和性で結合する。さらに、血小板もＳ１Ｐを含有し、局所的に放出されて、例えば血管収縮を引き起こし得る。受容体サブタイプＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３は、幅広く発現され、心血管系における主要な受容体である。さらに、Ｓ１Ｐ１はまた、リンパ球における受容体である。Ｓ１Ｐ４受容体は、ほぼ造血系およびリンパ系のみに存在する。Ｓ１Ｐ５は、主に（限定はされないが）、中枢神経系（ＣＮＳ；脳および脊髄）で発現される。Ｓ１Ｐ５発現を有する他の組織は、皮膚および脾臓である。さらに、Ｓ１Ｐ５は、ＮＫ細胞において発現される。初期の研究により、マウスにおけるＣＮＳ発現は、希突起膠細胞に限定されるようであるが、ヒトおよびラットにおいては発現がさらに多岐にわたっていたことが示された。最近のエビデンスは、全ての種におけるより広い分布を示しており：Ｓ１Ｐ５発現は、星状膠細胞、内皮細胞、グリア細胞、希突起膠細胞および程度は低いがニューロンのレベルで示される。
本発明は、望ましくない心血管および／または末梢免疫調節効果を考慮して、Ｓ１Ｐ５受容体の調節剤、特に、アゴニスト、好ましくは、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３および／またはＳ１Ｐ４受容体に対する選択性を有するアゴニストに関する。Ｓ１Ｐ５アゴニストが、認知障害、特に、加齢に伴う認知低下の治療に使用され得ることが現在分かっている。さらに、エビデンスは、アミロイドβ（タンパク質）プロセシング、ＡＢＣ輸送体発現、血液脳関門の完全性、神経炎症過程、およびＣＮＳにおける（スフィンゴ）脂質含量に対する影響を示している。
スフィンゴ脂質代謝の変化がいくつかの神経変性疾患および認知疾患に強く関与しているため、これは非常に関連性がある。正常な患者およびアルツハイマー病（ＡＤ）患者のＣＮＳ遺伝子発現プロファイルの比較により、ホスファチジン酸ホスファターゼＰＰＡＰ２ＡおよびＳ１Ｐリアーゼ遺伝子を含むＳ１Ｐ分解に関与する遺伝子が、強く上方制御された一方、セラミド生成（アポトーシススフィンゴ脂質）のための遺伝子が上方制御されたことが示された（Katsel et al,2007,Neurochem Res,32,845-856）。これらの遺伝子発現データは、脳および脳脊髄液（ＣＳＦ）における酵素および脂質レベルの実際の変化を予測し：正常な対象と比較して、ＡＤ脳は、より高いレベルのセラミドおよびコレステロールならびに減少したレベルのＳ１Ｐによって特徴付けられる。これらの変化はまた、患者の疾患重症度に相関し、アルツハイマー病の２つの特徴である、アミロイドβおよびτのレベルに関連している（Cutler et al,2004,PNAS,101,2070-2075;He et al,2010,Neurobiol．Aging,31,398-408;Koal et al,2015,J．Alz Disease,44,1193-1201）。同じ変化が、ＨＩＶ認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、レビー小体型パーキンソン病、多発性硬化症、ハンチントン病、ならびにニーマン・ピック病およびゴーシェ病などのいくつかのスフィンゴリピドーシス障害（リソソーム貯蔵障害）に罹患している患者からの脳組織（およびＣＳＦ）において報告されている（Cutler et al,2002,Ann Neurol,52,448-457;Haughey et al,2004,Ann Neurol,55,257-267;Cutler et al,2010,Neurol,63,636-630;Mielke et al,2013,PLOS ONE,8;Bras et al,2008,FEBS Journal,275,5767-5773;Vidaurre et al,2014,Brain,137,2271-2286;Fan et al,2013,J Lipid Research,54,2800-2814）。中枢神経系におけるＳ１Ｐ５受容体の活性の調節は、セラミド／Ｓ１Ｐバランスを、Ｓ１Ｐ効果に向け、セラミドに媒介される細胞死からそらせることによる、このような神経変性または認知障害のための治療方法であり得る。
可溶性β−アミロイド（Ａβ）オリゴマーは、ＡＤにおいて起こるシナプス損傷および神経細胞死の直接のエフェクターであると考えられる。Ａβは、神経培養におけるセラミドレベルおよび酸化的ストレスの増加を誘発して、アポトーシスおよび細胞死を引き起こす。Ｓ１Ｐは、このＡβに誘発される損傷に対する強力な神経保護因子であり、これは、セラミドの対応物としてのその役割と一致している（Cutler et al,2004,PNAS,101,2070-2075,Malaplate-Armand,2006,Neurobiol．Dis,23,178-189）。Ａβはまた、炎症誘発性であり、損傷の部位への単球の移動を誘発し、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、Ｓ１Ｐ５アゴニストＦＴＹ７２０／フィンゴリモドは、このような移動を阻害する。Ａβは、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ５の発現を誘発するが、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３およびＳ１Ｐ４の発現を誘発しないことが知られている（Kaneider et al,2004,FASEB）。ＦＴＹ７２０／フィンゴリモドおよび単球によって発現されるものの作用は、これらの効果が、Ｓ１Ｐ５受容体によって媒介されることを示唆している。同じことは、ＦＴＹ７２０／フィンゴリモドが、Ａβに誘発される記憶障害を調節することができるという最近の知見に当てはまる（Fukumoto et al,2014,Beh Brain Res,268,88-93）。
さらなる研究が、疼痛信号の調節におけるＳ１Ｐの役割を示唆している。例において、Ｓ１Ｐは、カプサイシン選択的感覚ニューロンにおける活動電位を調節し（Zhang et al,2006,J Physiol,575,101-113）、Ｓ１Ｐレベルは、急性および炎症性痛覚モデルのＣＳＦにおいて減少されることが知られている（Coste et al,2008,J Biol Chem,283,32442-32451）。Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、Ｓ１Ｐ５受容体アゴニストＦＴＹ７２０／フィンゴリモドは、実際に、神経因性疼痛モデルにおいて侵害行動を減少させることができる一方（Coste et al,2008,12,995-1004）、選択的Ｓ１Ｐ１アゴニストＳＥＷ２８１７は、効果を有することができない。Ｓ１Ｐ５の高いＣＮＳ発現およびＳ１Ｐ１アゴニスト作用（agonism）の効果の欠如を考えると、これらの効果は、Ｓ１Ｐ５受容体に対する効果に起因し得る。
要約すれば、Ｓ１Ｐ５受容体のアゴニストである強力かつ選択的な薬剤は、認知障害、神経変性疾患および疼痛の治療に有益であろう。特に、Ｓ１Ｐ５選択的リガンドが、末梢免疫抑制および心血管副作用を確実になくすよう、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３および／またはＳ１Ｐ４受容体に関与しないことによって、これらの疾患に有益であろう。
国際公開第２０１１／０１７５６１号には、任意選択的に１つの環が複素環である縮合環コアを含むＳ１Ｐアゴニストが記載されている。したがって、この化合物は、本発明の化合物と構造的に異なる。
国際公開第２０１２／００４３７３号には、縮合複素環コアを含むＳ１Ｐ受容体調節剤が記載されている。これらの縮合複素環コアは、コアを構成する環のサイズならびに環中に存在するヘテロ原子のタイプおよび数が、本発明の化合物と構造的に異なる。
現在、新規な強力なＳ１Ｐ受容体調節剤、特に、選択的Ｓ１Ｐ５受容体調節剤が依然として必要とされている。
発明の概要
本発明の目的は、望ましくない心血管および／または免疫調節効果を回避するために、Ｓ１Ｐ５受容体調節剤、特に、アゴニスト、好ましくは、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３および／またはＳ１Ｐ４受容体に対する選択性を有するアゴニストを提供することである。本発明のさらなる目的は、認知障害、特に、加齢に伴う認知低下などの、様々な中枢神経系疾患の治療または軽減のための方法を提供することである。したがって、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮおよびＣＲ５からなる群から選択され、ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つがＮであり、ここで、各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン原子、（Ｃ１〜４）アルキル、および１つ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１または２であり、ｎは、１、２または３であり、ただし、ｍ＋ｎは、１、２または３であり；
Ｒ１は、以下のもの
・−（Ｃ１〜６）アルキレン−Ｒ６（ここで、アルキレン基中の１つ以上の炭素原子が、それぞれ独立して、任意選択的に、１つ以上のハロゲン原子で置換されるか、または（ＣＨ２）２で置換されて、シクロプロピル部分を形成するか、または（ＣＨ２）３で置換されて、シクロブチル部分を形成する）、
・−（Ｃ３〜６）シクロアルキレン−Ｒ６（ここで、（Ｃ３〜６）シクロアルキレン中の１つの炭素原子が、酸素で任意選択的に置換され得る）、
・−（Ｃ１〜３）アルキレン−（Ｃ３〜６）シクロアルキレン−Ｒ６、
・−（Ｃ３〜６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜３）アルキレン−Ｒ６および
・−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４）アルキレン−Ｒ６
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキルおよびテトラゾール−５−イルからなる群から選択され；
Ｒ２は、存在しないか、ハロゲン原子、オキソ、１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキルおよび１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基であるか、またはＮ含有環中の炭素原子の１つと一緒に、（Ｃ３〜６）シクロアルキルを形成し；
Ｌ１は、存在しないか、または

であり、式中、
＊は、環Ａへの結合を示し、＊＊は、Ｒ３への結合を示し；
環Ｂは、以下のものからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ任意選択的に置換される、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルからなる群から選択され、
・ヒドロキシ、
・シアノ、
・ハロゲン原子、
・１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、
・１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ３〜６）シクロアルキル、
・１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシ、および
・ハロゲン原子、１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるフェニル；
Ｒ３は、Ｌ２−Ｒ４であり、ここで：
Ｌ２は、存在しないか、または基−Ｗ−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ−であり、ここで：
・Ｗは、Ｌ１に結合され、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＦ３）＝ＣＨ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＦ３）−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＦ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−およびシクロプロピレンからなる群から選択され；
・ｐは、０〜１０の整数であり；
・（ＣＨ２）ｐの１つ以上のＣ原子が、１つまたは２つのフッ素原子で任意選択的に置換され、
・Ｔは、存在しないか、またはＲ４に結合され、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、およびシクロプロピレンからなる群から選択され、
Ｒ４は、以下のもの
・ハロゲン原子、１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、および１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシからなる群から選択される置換基でそれぞれ任意選択的に置換される、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ４〜６）シクロアルケニルまたは８〜１０員二環式基、
・以下のものからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、フェニル、ビフェニルまたはナフチル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、
〇ハロゲン原子、
〇ヒドロキシ、
〇シアノ、
〇１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、
〇１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシ、
〇−Ｓ−（Ｃ１〜４）−アルキル、
〇−ＳＦ５、および
〇フェニルで任意選択的に置換される（Ｃ３〜６）シクロアルキル（ここで、前記フェニルは、（Ｃ１〜４）アルキルおよびハロゲン原子からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換される）、および
・フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチルおよび単環式複素環からなる群から選択される置換基で置換されるフェニル（ここで、各置換基は、１つ以上のハロゲン原子、（Ｃ１〜４）アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換される（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、または１つ以上のフッ素原子で置換される（Ｃ１〜４）アルコキシで任意選択的に置換される）
からなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
式（Ｉ）：

（式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮおよびＣＲ５からなる群から選択され、ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つがＮであり、ここで、各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン原子、（Ｃ１〜４）アルキル、および１つ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１または２であり、ｎは、１、２または３であり、ただし、ｍ＋ｎは、１、２または３であり；
Ｒ１は、以下のもの
・−（Ｃ１〜６）アルキレン−Ｒ６（ここで、アルキレン基中の１つ以上の炭素原子が、それぞれ独立して、任意選択的に、１つ以上のハロゲン原子で置換されるか、または（ＣＨ２）２で置換されて、シクロプロピル部分を形成するか、または（ＣＨ２）３で置換されて、シクロブチル部分を形成する）、
・−（Ｃ３〜６）シクロアルキレン−Ｒ６（ここで、（Ｃ３〜６）シクロアルキレン中の１つの炭素原子が、酸素で任意選択的に置換され得る）、
・−（Ｃ１〜３）アルキレン−（Ｃ３〜６）シクロアルキレン−Ｒ６、
・−（Ｃ３〜６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜３）アルキレン−Ｒ６および
・−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４）アルキレン−Ｒ６
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキルおよびテトラゾール−５−イルからなる群から選択され；
Ｒ２は、存在しないか、またはハロゲン原子、１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基であり；
Ｌ１は、存在しないか、または

であり、式中、
＊は、環Ａへの結合を示し、＊＊は、Ｒ３への結合を示し；
環Ｂは、以下のものからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ任意選択的に置換される、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルからなる群から選択され、
・ヒドロキシ、
・シアノ、
・ハロゲン原子、
・１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、
・１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ３〜６）シクロアルキル、
・１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシ、および
・ハロゲン原子、１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるフェニル；
Ｒ３は、Ｌ２−Ｒ４であり、ここで：
Ｌ２は、存在しないか、または基−Ｗ−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ−であり、ここで：
・Ｗは、Ｌ１に結合され、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＦ３）＝ＣＨ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＦ３）−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＦ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−およびシクロプロピレンからなる群から選択され；
・ｐは、０〜１０の整数であり；
・（ＣＨ２）ｐの１つ以上のＣ原子が、１つまたは２つのフッ素原子で任意選択的に置換され、
・Ｔは、存在しないか、またはＲ４に結合され、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、およびシクロプロピレンからなる群から選択され、
Ｒ４は、以下のもの
・ハロゲン原子、１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキルおよび１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシからなる群から選択される置換基でそれぞれ任意選択的に置換される、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ４〜６）シクロアルケニルまたは８〜１０員二環式基、
・以下のものからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、フェニル、ビフェニルまたはナフチル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、
〇ハロゲン原子、
〇シアノ、
〇１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、
〇１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシ、
〇−Ｓ−（Ｃ１〜４）−アルキル、
〇−ＳＦ５、および
〇フェニルで任意選択的に置換される（Ｃ３〜６）シクロアルキル（ここで、前記フェニルは、（Ｃ１〜４）アルキルおよびハロゲン原子からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換される）、および
・フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチルおよび単環式複素環からなる群から選択される置換基で置換されるフェニル（ここで、各置換基は、１つ以上のハロゲン原子、（Ｃ１〜４）アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換される（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、または１つ以上のフッ素原子で置換される（Ｃ１〜４）アルコキシで任意選択的に置換される）
からなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシドも提供される。
さらなる態様において、本発明は、本発明に係る化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシドと、少なくとも１種の薬学的に許容できる補助剤とを含む医薬組成物を提供する。
さらに他の態様において、本発明は、Ｓ１Ｐ受容体が関与するか、またはＳ１Ｐ受容体、好ましくはＳ１Ｐ５を介した内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与する疾患または病態の治療、軽減または予防の方法であって、それを必要とする患者に、本発明に係る化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシドを投与することを含む方法を提供する。
さらに他の態様において、本発明は、Ｓ１Ｐ受容体が関与するか、またはＳ１Ｐ受容体、好ましくはＳ１Ｐ５受容体を介した内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与する疾患または病態の治療、軽減または予防のための薬剤の製造のための、本発明に係る化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシドの使用を提供する。
さらに他の態様において、本発明は、治療に使用するための、本発明に係る化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
さらに他の態様において、本発明は、Ｓ１Ｐ受容体が関与するか、またはＳ１Ｐ受容体、好ましくはＳ１Ｐ５を介した内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与する疾患または病態の治療、軽減または予防に使用するための、本発明に係る化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体、特に、Ｓ１Ｐ５受容体の調節剤である。より詳細には、本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ５受容体アゴニストである。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドは、Ｓ１Ｐ５活性およびその後のセラミド／Ｓ１Ｐ軸の調節が有益である障害に罹患している対象においてＳ１Ｐ５を作動させる（agonize）のに特に好適である。対象へのこのような化合物の投与は、対象におけるＳ１Ｐ５活性が変化され、治療が達成されるようなものであるのが好ましい。本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体が関与するか、またはＳ１Ｐ受容体を介した内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与する疾患および病態を治療、軽減または予防するのに特に好適である。特に、本発明の化合物は、アルツハイマー病（ＡＤ）および関連する認知症、アミロイドβ関連障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、進行性核上まひ（ＰＳＰ）、脳性まひ（ＣＰ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭葉認知症（ＦＴＬＤ）、多発性硬化症、ハンチントン病、スフィンゴリピドーシス障害の神経症状、テイ・サックス病、サンドホフ病、ファブリー病、クラッベ病、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病Ａ、ＢもしくはＣ、およびバッテン病を含むリソソーム貯蔵障害、脳卒中、ＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、ＨＩＶ関連神経障害、統合失調症、統合失調症における認知障害、不安注意欠陥障害（Anxiety Attention Deficit Disorder）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む注意欠陥障害、双極性障害、強迫的行動、神経障害痛、背痛および多発性硬化症に関連する疼痛を含む疼痛、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかん、糖尿病および癌、癌誘発性末梢神経障害（cancer-induced peripheral neuropathy）（ＣＩＰＮ）、うつ病、治療抵抗性うつ病、クロイツフェルト・ヤコブ病および他のプリオン関連疾患、ダウン症、自閉症、加齢に伴う認知低下または記憶障害、糖尿病に関連する認知障害、認知症、ダウン症に関連する認知症、精神疾患における認知障害、レビー小体病に関連する認知症、外傷性脳損傷に関連するＣＮＳ機能の低下、ピック病、脊髄損傷、脱髄疾患、大脳基底核の障害およびＡＩＤＳ関連認知症からなる群から選択される疾患または病態を治療、軽減または予防するのに好適である。Ｓ１Ｐ受容体、特に、Ｓ１Ｐ５の神経炎症作用、ならびに皮膚組織におけるＳ１Ｐ５の末梢局在化および内皮機能およびＮＫ細胞における役割を考えると、本発明の化合物はさらに、神経炎症成分を有する疾患、特に、１型および２型乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚炎強皮症、インスリン依存性糖尿病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、敗血症症候群、敗血症性ショック、デング出血熱、デング熱、アトピー性アレルギー、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、関門の完全性に関連する肺疾患、白血病、接触皮膚炎、脳脊髄炎、エプスタインバーウイルス感染および細胞間融合を必要とする他のウイルス感染からなる群から選択される疾患または病態を治療、軽減または予防するのに好適である。
式（Ｉ）中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣＲ５からなる群から選択され、ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つがＮであり、ここで、各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン原子、（Ｃ１〜４）アルキル、および１つ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは２つがＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つがＣＲ５である。Ｒ５は、好ましくは、独立して、水素、メチルおよびハロゲン原子からなる群から選択される。Ｒ５は、好ましくは、独立して、水素、フッ素原子、１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換されるメチルおよび１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換されるエチルからなる群から、より好ましくは、水素およびフッ素原子からなる群から選択される。ＸまたはＹの一方がＮであり、ＺおよびＸおよびＹの他方がＣである場合、最も好ましくは、ＸがＮであり、Ｚ＝ＣＨであり、ＹがＣＦである場合、Ｒ５は、好ましくはフッ素である。
式（Ｉ）中、ｍは、０、１または２であり、ｎは、１、２または３であり、ただし、ｍ＋ｎは、１、２または３である。好ましくは、ｍは、０または１であり、ｎは、１または２であり、ただし、ｍ＋ｎは、１または２である。
式（Ｉ）は、好ましくは、

からなる群から選択される。
より好ましくは、式（Ｉ）は、

からなる群から選択される。
本発明の特に好ましい化合物において、式（Ｉ）は、

からなる群から選択される。
Ｒ２は、存在しないか、またはハロゲン原子、オキソ、１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキルおよび１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基であるか、またはＮ含有環中の炭素原子の１つと一緒に、（Ｃ３〜６）シクロアルキルを形成する。前記（Ｃ３〜６）シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル、より好ましくは、シクロブチルである。Ｎ含有環中の前記炭素原子は、好ましくは、Ｎ原子に結合された炭素原子、より好ましくは、式Ｉｉ

中の原子ａであり、式中、ｍは、１または２であり、ｎは、１または２であり、ただし、ｍ＋ｎは、２または３である。
Ｒ２は、好ましくは、存在しないか、または本明細書において定義される１、２または３つの置換基、例えば、０、１、２または３つの置換基である。したがって、一実施形態において、式（Ｉ）は、

であり、式中、ｑは、０または１であり；ｒは、０または１であり、ｓは、０または１であり、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン原子、オキソ、１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキルおよび１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシおよび（Ｃ３〜６）シクロアルキルからなる群から選択される。一実施形態において、ｑ、ｒおよびｓのうちの少なくとも１つが０である。別の実施形態において、ｑ、ｒおよびｓのうちの少なくとも２つが０である。
Ｒ２は、好ましくは、存在しないか、または１つまたは２つの置換基である。より好ましくは、Ｒ２は、存在しないか、オキソ、メチル、エチル、メトキシ、塩素原子およびフッ素原子からなる群から選択される１つの置換基、２つのメチル置換基であるか、またはＮ含有環中の炭素原子の１つと一緒に、シクロプロピル、シクロブチルを形成する。より好ましくは、Ｒ２は、存在しないか、フッ素原子、オキソ、１つまたは２つのメチル置換基であるか、またはＮ含有環中の炭素原子の１つと一緒に、シクロブチルを形成する。Ｎ含有環中の前記炭素原子は、好ましくは、Ｎ原子に結合された炭素原子、より好ましくは、式Ｉｉ

の原子ａであり、式中、ｍは、１または２であり、ｎは、１または２であり、ただし、ｍ＋ｎは、２または３である。
一実施形態において、Ｒ２は、存在しないか、またはメチル、エチル、メトキシ、塩素原子およびフッ素原子からなる群から独立して選択される１つの置換基である。より好ましくは、Ｒ２は、存在しないか、またはフッ素原子であり、最も好ましくは、Ｒ２は、存在しない。
Ｒ１は、好ましくは、
・−（Ｃ１〜５）アルキレン−Ｒ６（ここで、アルキレン基中の１つ以上の炭素原子が、それぞれ独立して、任意選択的に、１つ以上のハロゲン原子で置換されるか、または（ＣＨ２）２で置換されて、シクロプロピル部分を形成するか、または（ＣＨ２）３で置換されて、シクロブチル部分を形成する）、
・−（Ｃ３〜６）シクロアルキレン−Ｒ６、
・−（Ｃ３〜６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜３）アルキレン−Ｒ６および
・−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４）アルキレン−Ｒ６
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から、好ましくは、−ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキルから、より好ましくは、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキルから選択される。
より好ましくは、Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＦ２−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−（ＣＨ２）２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、

−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨ、−１，３−シクロブチレン−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨ、−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−１，３−シクロブチレン−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−ＣＨ２−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４）アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４）アルキル−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）３−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）２−ＣＨＣＨ３−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２−テトラゾール−５−イル、−（ＣＨ２）２−テトラゾール−５−イル、−（ＣＨ２）３−テトラゾール、−５−イル−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−テトラゾール−５−イル、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−テトラゾール−５−イル、−（ＣＨ２）２−ＣＨＣＨ３−テトラゾール−５−イルおよび−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−テトラゾール−５−イルからなる群から選択される。
より好ましくは、Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−（ＣＨ２）２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４）アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４）アルキル−ＣＯＯＨ、

−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨ、−１，３−シクロブチレン−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨ、−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−１，３−シクロブチレン−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキルおよび−ＣＨ２−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２は、好ましくは、存在しないか、オキソであるか、またはＮ含有環中の炭素原子の１つと一緒に、（Ｃ３〜６）シクロアルキルを形成する。
より好ましくは、Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、

−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨ、−１，３−シクロブチレン−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＣＨ３および−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択される。
特に好ましいＲ１は、−（Ｃ１〜５）アルキレン−Ｒ６、好ましくは、−（ＣＨ２）３−Ｒ６であり、ここで、アルキレン基中の１つの炭素原子、好ましくは、Ｒ６に結合された炭素原子は、（ＣＨ２）２で置換されて、シクロプロピル部分を形成する。特に好ましいＲ１は、

である。一実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨである。
一実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、

−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨ、−１，３−シクロブチレン−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＣＨ３および−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択される。
Ｌ１は、存在しないか、または

であり、式中、＊は、環Ａへの結合を示し、＊＊は、Ｒ３への結合を示す。
環Ｂは、上に示される置換基の１つ以上でそれぞれ任意選択的に置換される、好ましくは、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、フェニルまたはチエニルであり、より好ましくは、（Ｃ３〜７）シクロアルキルまたはフェニルである。環Ｂが（Ｃ４〜７）アルケニルである場合、アルケニルは、好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合を有し、すなわち、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンおよびシクロヘプテンである。環Ｂは、好ましくは、以下のもの
・ハロゲン原子、好ましくは、ＦまたはＣｌ、
・１つ以上のハロゲン原子、好ましくはＦで任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、
・１つ以上のハロゲン原子、好ましくはＦで任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシ、および
・ハロゲン原子、好ましくは、ＦまたはＣｌ、１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、および１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基、好ましくは、１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニル
からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基、好ましくは、１つまたは２つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換される、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、好ましくは、シクロブチル、フェニルおよびチエニル、より好ましくは、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、好ましくは、シクロブチル、またはフェニル、最も好ましくは、フェニルからなる群から選択される。
環Ｂは、好ましくは、

からなる群から選択され、式中、＊は、環Ａへの結合を示し、＊＊は、Ｒ３への結合を示し、Ｒ７は、水素または上に定義される環Ｂの１つ以上の置換基である。
より好ましくは、環Ｂは、

からなる群から選択され、式中、＊は、環Ａへの結合を示し、＊＊は、Ｒ３への結合を示し、Ｒ７は、存在しないか、または上に定義される環Ｂの１つ以上の置換基である。Ｒ７は、好ましくは、ハロゲン原子または（Ｃ１〜４）アルキル、より好ましくは、Ｆ、メチルまたはエチル、最も好ましくは、メチルまたはＦである。
特に好ましい環Ｂは、以下のもの
・ハロゲン原子、好ましくは、ＦまたはＣｌ、
・１つ以上のハロゲン原子、好ましくはＦで任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、および
・１つ以上のハロゲン原子、好ましくはＦで任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシ
からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基、好ましくは、１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される、フェニル、好ましくは、

である。
さらなる実施形態において、環Ｂは、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、好ましくは、（Ｃ３〜６）シクロアルキルである。好ましいのは、シクロブチルであり、より好ましくは、

であり、Ｒ７は、水素または上に定義される環Ｂの１つ以上の置換基である。
最も好ましくは、Ｌ１は、存在しないか、または環Ｂは、

である。ここで、＊は、環Ａへの結合を示し、＊＊は、Ｒ３への結合を示し、Ｒ７は、存在しないか、または上に定義される環Ｂの１つ以上の置換基、好ましくは、１つまたは２つの置換基、好ましくは、以下のもの
・ハロゲン原子、好ましくは、ＦまたはＣｌ、
・１つ以上のハロゲン原子、好ましくはＦで任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、および
・１つ以上のハロゲン原子、好ましくはＦで任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシ
からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基である。
Ｌ２は、好ましくは、存在しないか、またはＷは、結合、−ＣＨ２、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ２＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＦ２−、−Ｃ≡Ｃ−およびシクロプロピレンからなる群から選択され、ｐは、０〜４の整数であり、Ｔは、存在しないか、または結合である。より好ましくは、Ｗは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され、ｐは、０〜２の整数であり、Ｔは結合である。より好ましくは、Ｌ２は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される。最も好ましくは、Ｌ２は、存在しないか、または−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される。
Ｌ１およびＬ２の両方が存在しない場合、Ｒ４は、単結合を介して環Ａに直接結合される。
Ｌ１が、環Ｂ、好ましくは、フェニルまたはシクロブチルである場合、Ｌ２は、好ましくは、−Ｏ−ＣＨ２−である。Ｌ１が存在しない場合、Ｌ２は、好ましくは、存在しないか、または−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される。
Ｒ４は、好ましくは、以下のもの
・ハロゲン原子、好ましくは、ＦまたはＣｌ、１つ以上、好ましくは、２つまたは３つのフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、および１つ以上のフッ素原子、好ましくは、２つまたは３つのフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシからなる群から選択される置換基でそれぞれ任意選択的に置換される、（Ｃ３〜６）シクロアルキルまたは８〜１０員二環式基、
・以下のものからなる群から独立して選択される１つ以上、好ましくは、１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニル、
〇ハロゲン原子、好ましくは、Ｆおよび／またはＣｌ、
〇ヒドロキシ、
〇１つ以上、好ましくは、２つまたは３つのフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル基、および
〇１つ以上、好ましくは、２つまたは３つのフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシ、および
・−Ｓ−ＣＨ３またはベンジルオキシで置換されるフェニル
からなる群から選択される。
前記８〜１０員二環式基は、好ましくは、２つ以下のヘテロ原子を含有する。好ましくは、前記８〜１０員二環式基は、好ましくは、インダン、テトラリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾピラン、ジヒドロベンゾチオフェンおよびジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェンからなる群から選択される。最も好ましくは、前記８〜１０員二環式基は、インダンである。
より好ましくは、Ｒ４は、以下のもの
・（Ｃ３〜６）シクロアルキル、例えばシクロヘキシル，
・インダニル、
・以下のもので任意選択的に置換されるフェニル、
〇１つまたは２つのＦまたはＣｌ原子、または
〇ヒドロキシ、または
〇メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポキシおよびエトキシから選択される基、または
〇ＦまたはＣｌ原子、およびメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポキシおよびエトキシから選択される基、または
〇−Ｓ−ＣＨ３、または
〇ベンジルオキシ
からなる群から選択される。
本発明の特に好ましい化合物は、
Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは２つがＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つがＣＲ５であり、ここで、Ｒ５は、独立して、水素、フッ素原子、１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換されるメチルおよび１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換されるエチルからなる群から選択され；
ｍは、０または１であり、ｎは、１または２であり、ただし、ｍ＋ｎは、１または２であり；
Ｒ２は、存在しないか、オキソであるか、またはＮ含有環中の炭素原子の１つと一緒に、（Ｃ３〜６）シクロアルキルを形成し；
Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−（ＣＨ２）２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４）アルキレン−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４）アルキレン−ＣＯＯＨ、

−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨ、−１，３−シクロブチレン−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨ、−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−１，３−シクロブチレン−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキルおよび−ＣＨ２−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され；
Ｗは、結合、ＣＨ２、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され；
ｐは、０〜２の整数であり；
Ｔは、存在しないか、または結合である化合物である。
式（Ｉ）：

（式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮおよびＣＲ５からなる群から選択され、ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つがＮであり、ここで、各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン原子、（Ｃ１〜４）アルキル、および１つ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１または２であり、ｎは、１、２または３であり、ただし、ｍ＋ｎは、１、２または３であり；
Ｒ１は、以下のもの
・−（Ｃ１〜６）アルキレン−Ｒ６（ここで、アルキレン基中の１つ以上の炭素原子が、それぞれ独立して、任意選択的に、１つ以上のハロゲン原子で置換されるか、または（ＣＨ２）２で置換されて、シクロプロピル部分を形成するか、または（ＣＨ２）３で置換されて、シクロブチル部分を形成する）、
・−（Ｃ３〜６）シクロアルキレン−Ｒ６（ここで、（Ｃ３〜６）シクロアルキレン中の１つの炭素原子が、酸素で任意選択的に置換され得る）、
・−（Ｃ１〜３）アルキレン−（Ｃ３〜６）シクロアルキレン−Ｒ６、
・−（Ｃ３〜６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜３）アルキレン−Ｒ６および
・−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４）アルキレン−Ｒ６
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキルおよびテトラゾール−５−イルからなる群から選択され；
Ｒ２は、存在しないか、またはハロゲン原子、１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基であり；
Ｌ１は、存在しないか、または

であり、式中、
＊は、環Ａへの結合を示し、＊＊は、Ｒ３への結合を示し；
環Ｂは、以下のものからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ任意選択的に置換される、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルからなる群から選択され、
・ヒドロキシ、
・シアノ、
・ハロゲン原子、
・１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、
・１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ３〜６）シクロアルキル、
・１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシ、および
・ハロゲン原子、１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるフェニル；
Ｒ３は、Ｌ２−Ｒ４であり、ここで：
Ｌ２は、存在しないか、または基−Ｗ−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ−であり、ここで：
・Ｗは、Ｌ１に結合され、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＦ３）＝ＣＨ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＦ３）−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＦ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−およびシクロプロピレンからなる群から選択され；
・ｐは、０〜１０の整数であり；
・（ＣＨ２）ｐの１つ以上のＣ原子が、１つまたは２つのフッ素原子で任意選択的に置換され、
・Ｔは、存在しないか、またはＲ４に結合され、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、およびシクロプロピレンからなる群から選択され、
Ｒ４は、以下のもの
・ハロゲン原子、および１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択される置換基でそれぞれ任意選択的に置換される、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ４〜６）シクロアルケニルまたは８〜１０員二環式基、
・以下のものからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、フェニル、ビフェニルまたはナフチル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、
〇ハロゲン原子、
〇シアノ、
〇１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、
〇１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシ、
〇−Ｓ−（Ｃ１〜４）−アルキル、
〇−ＳＦ５、および
〇フェニルで任意選択的に置換される（Ｃ３〜６）シクロアルキル（ここで、前記フェニルは、（Ｃ１〜４）アルキルおよびハロゲン原子からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換される）、および
・フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチルおよび単環式複素環からなる群から選択される置換基で置換されるフェニル（ここで、各置換基は、１つ以上のハロゲン原子、（Ｃ１〜４）アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換される（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、または１つ以上のフッ素原子で置換される（Ｃ１〜４）アルコキシで任意選択的に置換される）
からなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシドも提供される。
本発明のさらなる特に好ましい化合物は、式（Ｉ）が、

からなる群から選択される化合物である。
Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−（ＣＨ２）２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４）アルキレン−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４）アルキレン−ＣＯＯＨ

−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨ、−１，３−シクロブチレン−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨ、−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−１，３−シクロブチレン−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキルおよび−ＣＨ２−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、存在しないか、または

であり、式中、
＊は、環Ａへの結合を示し、＊＊は、Ｒ３への結合を示し；
環Ｂは、以下のものからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ任意選択的に置換される、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、
・ハロゲン原子、
・１つ以上のハロゲン原子、好ましくはＦで任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、
・１つ以上のハロゲン原子、好ましくはＦで任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシ、および
・ハロゲン原子、好ましくは、ＦまたはＣｌ、１つ以上のハロゲン原子、好ましくはＦで任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、および１つ以上のハロゲン原子、好ましくはＦで任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるフェニル；
Ｗは、結合、ＣＨ２、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され；
ｐは、０〜２の整数であり；
Ｔは、存在しないか、または結合であり；
Ｒ４は、以下のもの
・（Ｃ３〜６）シクロアルキル、
・８〜１０員二環式基、および
・以下のものからなる群から独立して選択される１つ以上、好ましくは、１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニル、
〇ハロゲン原子、好ましくは、Ｆおよび／またはＣｌ、
〇ヒドロキシ、
〇１つ以上、好ましくは、２つまたは３つのフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル基、
〇１つ以上、好ましくは、２つまたは３つのフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシ、
〇−Ｓ−ＣＨ３
からなる群から選択される。
本発明のさらなる特に好ましい化合物は、式（Ｉ）が、

からなる群から選択される化合物である。
Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、

−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨ、−１，３−シクロブチレン−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＣＨ３および−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
環Ｂは、

であり、式中、Ｒ７は、存在しないか、または以下のもの
・ハロゲン原子、好ましくは、ＦまたはＣｌ、
・１つ以上のハロゲン原子、好ましくはＦで任意選択的に置換される、（Ｃ１〜４）アルキル、好ましくは、メチル、および
・１つ以上のハロゲン原子、好ましくはＦで任意選択的に置換される、（Ｃ１〜４）アルコキシ、好ましくは、メトキシ
からなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基、好ましくは、１つまたは２つの置換基である。
Ｌ２は、存在しないか、または−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され；
Ｒ４は、以下のもの
・（Ｃ３〜６）シクロアルキル、例えばシクロヘキシル，
・インダニル、
・以下のもので任意選択的に置換されるフェニル、
〇１つまたは２つのＦまたはＣｌ原子、または
〇ヒドロキシ、または
〇メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびエトキシから選択される基、または
〇ＦまたはＣｌ原子およびメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポキシおよびエトキシから選択される基、または
〇−Ｓ−ＣＨ３
からなる群から選択される。
本発明のさらなる特に好ましい化合物は、表１に示されている。
表１に示される特に好ましい化合物は、表１に示されるように、１００ｎＭ以下の、Ｓ１Ｐ５受容体に対するＥＣ５０を有する化合物、すなわち、表１中のＡ、ＢまたはＥのＳ１Ｐ５ ＥＣ５０範囲を有する化合物である。表１に示されるさらなる特に好ましい化合物は、表１に示されるように、１０ｎＭ以下の、Ｓ１Ｐ５受容体に対するＥＣ５０を有する化合物、すなわち、表１中のＡのＳ１Ｐ５ ＥＣ５０範囲を有する化合物である。このような化合物はさらに、好ましくは、表１に示されるように、１μＭ超の、Ｓ１Ｐ１受容体、Ｓ１Ｐ３受容体およびＳ１Ｐ４受容体のうちの少なくとも１つに対するＥＣ５０、好ましくは、表１に示されるように、１μＭ超の、Ｓ１Ｐ１受容体および／またはＳ１Ｐ３受容体に対するＥＣ５０を有する。
本明細書において、特に好ましい実施形態において、Ｓ１Ｐ１受容体、Ｓ１Ｐ３受容体およびＳ１Ｐ４受容体のうちの少なくとも１つに対する、１００ｎＭ以下のＳ１Ｐ５ ＥＣ５０（表１中の範囲Ａ、ＢまたはＥに示される）および１μＭ超のＥＣ５０、好ましくは、表１に示されるように、１μＭ超の、Ｓ１Ｐ１受容体および／またはＳ１Ｐ３受容体に対するＥＣ５０を有する、表１に示される化合物が提供される。さらなる特に好ましい実施形態において、Ｓ１Ｐ１受容体、Ｓ１Ｐ３受容体およびＳ１Ｐ４受容体のうちの少なくとも１つに対する、１０ｎＭ以下のＳ１Ｐ５ ＥＣ５０（表１中の範囲Ａに示される）および１μＭ超のＥＣ５０、好ましくは、表１に示されるように、１μＭ超の、Ｓ１Ｐ１受容体および／またはＳ１Ｐ３受容体に対するＥＣ５０を有する、表１に示される化合物が提供される。
本明細書において使用される際、「ハロゲン原子」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。好ましいハロゲン原子は、フルオロおよびクロロである。
本明細書において使用される際、「（Ｃｘ〜ｙ）アルキル」という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する分枝鎖状または非分枝鎖状アルキル基を指す。例えば、（Ｃ１〜４）アルキルは、１〜４つの炭素原子を有する分枝鎖状または非分枝鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルを意味する。同様に、「（Ｃ１〜２）アルキル」という用語は、１つまたは２つの炭素原子を有するアルキル基を指す。好ましいアルキル基は、メチルおよびエチルである。
本明細書において使用される際、（Ｃｘ〜ｙ）アルコキシという用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有するアルコキシ基を指し、ここで、アルキル部分は上に定義されるとおりである。例えば、（Ｃ１〜４）アルコキシという用語は、１〜４つの炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。好ましいアルコキシ基は、メトキシおよびエトキシである。
本明細書において使用される際、「（Ｃｘ〜ｙ）アルキレン」という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する分枝鎖状または非分枝鎖状飽和アルキレン基を指す。例えば、「（Ｃ１〜４）アルキレン」という用語は、１〜４つの炭素原子を有する飽和アルキレン基、例えば、メチレン、（ＣＨ２）３−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−を意味する。別の例として、「（Ｃ１〜６）アルキレンという用語は、１〜６つの炭素原子」を有する飽和アルキレン基を意味する。−（Ｃ１〜６）アルキレン−Ｒ６としてのＲ１の定義において、アルキレン基中の１つ以上の炭素原子が、独立して、（ＣＨ２）２で置換されて、シクロプロピル部分、例えば、Ｒ１基

を形成するか、または（ＣＨ２）３で置換されて、シクロブチル部分を形成し得る。
本明細書において使用される際、

などの部分構造中の破線は、部分構造が、破線の箇所で構造の残りの部分に結合されることを意味する。例えば、Ｒ１が、

である場合、式（Ｉ）の化合物は、

である。
本明細書において使用される際、「（Ｃｘ〜ｙ）アルケニル」という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する分枝鎖状または非分枝鎖状アルケニル基を意味し、ここで、二重結合は、基の様々な位置に存在し得る。例は、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルである。例えば、「（Ｃ２〜４）アルケニル」という用語は、２〜４つの炭素原子を有する分枝鎖状または非分枝鎖状アルケニル基を意味する。
本明細書において使用される際、「（Ｃｘ〜ｙ）アルキニル」という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する分枝鎖状または非分枝鎖状アルキニル基を指し、ここで、三重結合は、基の異なる位置に存在してもよく、例えば、エチニル、プロパニル、１−ブチニル、２−ブチニルである。例えば、「（Ｃ２〜４）アルキニル」という用語は、２〜４つの炭素原子を有する分枝鎖状または非分枝鎖状アルキニル基を指す。
本明細書において使用される際、「（Ｃｘ〜ｙ）シクロアルキル」という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。例えば、「（Ｃ３〜６）シクロアルキル」という用語は、３〜６つの炭素原子を有する環状アルキル基、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを指す。
本明細書において使用される際、「（Ｃｘ〜ｙ）シクロアルケニル」という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する環状アルケニル基を意味する。例えば、「（Ｃ４〜６）シクロアルケニル」という用語は、４〜６つの炭素原子を有し、かつ１つまたは２つの二重結合を含む環状アルケニル基、例えば、シクロヘキセニルを意味する。好ましくは、本明細書において使用される際のシクロアルケニルは、１つの炭素−炭素二重結合を有し、例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンおよびシクロヘプテンである。
本明細書において使用される際、「（Ｃｘ〜ｙ）シクロアルキレン」という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する飽和環式基を意味する。例えば、「（Ｃ３〜７）シクロアルキレン」という用語は、３〜７つの炭素原子を有する飽和環式基、例えば、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレンおよびシクロヘプタンを意味する。
本明細書において使用される際、Ｒ４についての「８〜１０員二環式基」という用語は、８〜１０個の原子を一緒に有する２つの環構造の縮合環系を意味する。環は、芳香環または非芳香環構造のいずれかであり得る。好ましい８〜１０員二環式基は、２つ以下のヘテロ原子、好ましくは、Ｏ、ＳまたはＮを含有する。Ｒ４についての特に好ましい８〜１０員二環式基は、インダン、テトラリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロイソベンゾフラン、インドリン、イソインドリン、インドール、イソインドール、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、テトラヒドロインドール、テトラヒドロイソインドール、キノロン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロベンゾピラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、テトラヒドロキノキサリン、インダゾール、ジヒドロインダゾール、テトラヒドロインダゾール、ベンズイミダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾールおよびテトラヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、テトラヒドロベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾールおよびテトラヒドロベンゾイソオキサゾールである。Ｒ４の定義中のより好ましい８〜１０員二環式基は、インダン、テトラリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾピラン、ジヒドロベンゾチオフェンおよびジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェンである。Ｒ４についての特に好ましい８〜１０員二環式基は、インダンである。
置換基に関して、「任意選択的に置換される」という用語は、非置換であるか、または示された数およびタイプの置換基で置換され得る基を示す。「独立して置換される」という用語は、基が、２つ以上の置換基で置換される場合、これらの置換基が、互いに同じかまたは異なり得ることを意味する。同様に、複数の原子が、ＣＲ５であり得るこの式（Ｉ）中のＸ、ＹおよびＺなどの置換基の群から選択される１つの置換基を有する場合、「独立して置換される」という用語は、各原子が、他の原子の置換基と同じかまたは異なり得る置換基を有することを意味する。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして存在し得る。さらなる不斉中心が、化合物における様々な置換基の性質に応じて存在し得る。このような各不斉中心は、独立して、２種の光学異性体を生成することになり、混合物としておよび純粋なまたは部分的に精製された化合物としての考えられる光学異性体およびジアステレオマーの全てが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体を包含する。これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフ分離は、例えば実施例に記載されるように、当該技術分野において公知の任意の方法によって実現され得る。化合物の絶対立体化学は、必要に応じて、公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって決定され得る。必要に応じて、化合物のラセミ混合物は、個々の鏡像異性体が単離されるように分離され得る。分離は、キラルＨＰＬＣまたはＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）技術などの、当該技術分野において周知の方法によって行われ得る。実施例には、２つの好適なＳＦＣ方法が記載されている。
本発明に係る化合物の塩も提供される。このような塩としては、限定はされないが、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる塩」という用語は、化合物の薬理学的活性を保持し、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトまたは動物に使用するのに好適であり、妥当なリスク・ベネフィット比に見合っている塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当該技術分野において周知である。それらは、本発明の化合物を単離および精製する場合に、インサイチュで、または別個に、それらを、薬学的に許容できる非毒性塩基または酸（無機または有機塩基および無機または有機酸を含む）と反応させることによって、例えば、塩が不溶性である溶媒または媒体中で、またはその後、減圧下でまたは凍結乾燥によって除去される水または有機溶媒などの溶媒中で、遊離酸または遊離塩基形態の生成物を、１当量以上の適切な酸または塩基と反応させることによって、または好適なイオン交換樹脂上で、存在する塩のカチオンを別のカチオンと交換することによって、調製され得る。薬学的に許容できる酸および塩基の例としては、酢酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、ケイ皮酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、過塩素酸およびリン酸などの有機および無機酸、ならびにエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、および他のモノ−、ジ−およびトリアルキルアミン、およびアリールアミンなどの塩基が挙げられる。
化合物は、多形として存在してもよく、したがって、本発明に含まれることが意図される。さらに、化合物は、水（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒とともに溶媒和物を形成することができ、このような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。水和物が、好ましいタイプの溶媒和物である。
ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴによって検出可能な同位体で標識された式（Ｉ）の化合物を含む式（Ｉ）の同位体で標識された化合物またはその薬学的に許容できる塩も、本発明の範囲内に含まれる。同じことが、［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［３Ｈ］−、［１８Ｆ］−、［１２５Ｉ］−または受容体結合または代謝試験に好適な他の同位体が濃縮された原子で標識された式（Ｉ）の化合物に当てはまる。
本発明の化合物は、当該技術分野においておよび当業者に公知の方法によって調製され得る。化合物を調製するための好適な方法は、本明細書の実験部分に記載されている。
本発明に係る化合物は、Ｓ１Ｐ受容体、好ましくは、Ｓ１Ｐ５によって媒介される疾患または障害に対抗するのに有用である。それらは、例えば、標準的な参考文献である“Remington,The Science and Practice of Pharmacy”（21st edition,Lippincott Williams & Wilkins,2005、特に、Part 5:Pharmaceutical Manufacturingを参照）に記載されるように、薬学的に好適な補助剤と好ましくは混合される。化合物は、薬学的に好適な補助剤と一緒に、丸薬または錠剤などの固体投与単位へと圧縮され得、またはカプセルまたは坐薬へと加工され得る。薬学的に好適な液体によって、化合物はまた、液剤、懸濁液または乳剤の形態で適用され得る。
したがって、本発明に係る化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシドと、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、希釈剤および／または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。「薬学的に許容できる」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の薬学的に好適な添加剤が使用され得る。本発明に係る医薬組成物は、好ましくは、ヒトへの使用に好適である。
好適な担体の例は、溶液、ラクトース、でんぷん、セルロース誘導体など、またはそれらの混合物を含む。好ましい実施形態において、前記好適な担体は、溶液、例えば生理食塩水である。投与単位、例えば、錠剤を作製するために、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤などの従来の添加剤の使用が考えられる。錠剤、カプセルなどに組み込まれ得る賦形剤の例は、以下のもの：ガムトラガカント、アカシア、トウモロコシでんぷんまたはゼラチンなどの結合剤；微結晶性セルロースなどの賦形剤；トウモロコシでんぷん、アルファでんぷん、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；スクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクランボなどの香味剤である。投与単位形態がカプセルである場合、それは、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有し得る。様々な他の材料が、コーティングとして、または他の場合、投与単位の物理的形態を変更するために存在し得る。例えば、錠剤は、セラック、糖または両方で被覆され得る。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料およびサクランボまたはオレンジ風味などの香味剤を含有し得る。静脈内投与用の組成物は、例えば、滅菌した等張水性緩衝液中の本発明の化合物の溶液であり得る。必要に応じて、静脈内用組成物は、例えば、可溶化剤、安定剤および／または注入の部位における疼痛を軽減するための局所麻酔薬を含み得る。
本発明の化合物は、経腸的にまたは非経口的に投与され得る。これらの化合物およびその組成物の正確な用量および投与計画は、化合物自体の生物学的活性、個体の年齢、体重および性別、薬剤が投与される個体対象の必要性、苦痛または必要性の程度および医師の判断に応じて決まる。一般に、非経口投与は、吸着により依存する他の投与方法より低い投与量を必要とする。しかしながら、ヒトへの投与量は、好ましくは、体重のｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇである。一般に、経腸および非経口投与は、１日当たり０．１〜１，０００ｍｇの全活性成分の範囲であろう。
本発明の一実施形態において、本発明の１つ以上の医薬組成物および任意選択的に本明細書に記載される１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤が充填された１つ以上の容器を含む医薬品キットまたは部分のキットが提供される。使用説明書、または医薬品の製造、使用または販売を規制する行政機関によって定められた形態の通知書（この通知書は、ヒトまたは動物への投与のための製造、使用または販売の行政機関による承認を反映する）などの様々な資料が、このような容器に付属し得る。好ましくは、医薬品キットまたは部分のキットは、使用説明書を含む。
本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体、特に、Ｓ１Ｐ５受容体の調節剤である。より詳細には、本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ５受容体アゴニストである。この化合物は、Ｓ１Ｐ受容体、好ましくは、Ｓ１Ｐ５によって媒介される疾患または障害の治療、軽減および／または予防に有用である。本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体が関与するか、またはＳ１Ｐ受容体、好ましくはＳ１Ｐ５を介した内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与する疾患および病態を治療、軽減または予防するのに特に好適である。
したがって、Ｓ１Ｐ受容体が関与するか、またはＳ１Ｐ受容体、好ましくはＳ１Ｐ５を介した内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与する疾患または病態の治療、軽減または予防の方法であって、それを必要とする患者に、本発明に係る化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシドを投与することを含む方法が提供される。前記患者は、好ましくは、ヒト患者である。
Ｓ１Ｐ受容体が関与するか、またはＳ１Ｐ受容体、好ましくはＳ１Ｐ５受容体を介した内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与する疾患または病態の治療、軽減または予防のための薬剤の製造のための、本発明に係る化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシドの使用がさらに提供される。
治療に使用するための、好ましくは、薬剤として使用するための、本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシドがさらに提供される。
Ｓ１Ｐ受容体が関与するか、またはＳ１Ｐ受容体、好ましくはＳ１Ｐ５を介した内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与する疾患または病態の治療、軽減または予防に使用するための、本発明に係る化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシド、またはこのような化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシドを含む医薬組成物がさらに提供される。
前記疾患または病態は、好ましくは、アルツハイマー病（ＡＤ）および関連する認知症、アミロイドβ関連障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、進行性核上まひ（ＰＳＰ）、脳性まひ（ＣＰ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭葉認知症（ＦＴＬＤ）、多発性硬化症、ハンチントン病、スフィンゴリピドーシス障害の神経症状、テイ・サックス病、サンドホフ病、ファブリー病、クラッベ病、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病Ａ、ＢもしくはＣ、およびバッテン病を含むリソソーム貯蔵障害、脳卒中、ＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、ＨＩＶ関連神経障害、統合失調症、統合失調症における認知障害、不安注意欠陥障害および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む注意欠陥障害、双極性障害、強迫的行動、神経障害痛、背痛および多発性硬化症に関連する疼痛を含む疼痛、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかん、糖尿病および癌、癌誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）、うつ病、治療抵抗性うつ病、クロイツフェルト・ヤコブ病および他のプリオン関連疾患、ダウン症、自閉症、加齢に伴う認知低下または記憶障害、糖尿病に関連する認知障害、認知症、ダウン症に関連する認知症、精神疾患における認知障害、レビー小体病に関連する認知症、外傷性脳損傷に関連するＣＮＳ機能の低下、ピック病、脊髄損傷、脱髄疾患、大脳基底核の障害、ＡＩＤＳ関連認知症、１型および２型乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚炎強皮症、インスリン依存性糖尿病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、敗血症症候群、敗血症性ショック、デング出血熱、デング熱、アトピー性アレルギー、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、関門の完全性に関連する肺疾患、白血病、接触皮膚炎、脳脊髄炎、エプスタインバーウイルス感染および細胞間融合を必要とする他のウイルス感染からなる群から選択される。
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が関する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の方法および材料が、本発明の実施または試験に使用され得るが、好適な方法および材料が、本明細書に記載されている。
明確さおよび簡潔な説明のために、特徴が、本発明の同じかまたは別個の態様または実施形態の一部として本明細書に記載され得る。本発明の範囲が、同じかまたは別個の実施形態の一部として本明細書に記載される特徴の全てまたはいくつかの組合せを有する実施形態を含み得ることが当業者によって理解されよう。
本明細書に記載される参考文献は、参照によって援用される。これらの文献、任意の他の文献、または任意の参考文献の引用はいずれも、先行技術の文献または引用であると認められるわけではない。
本発明は、以下の非限定的な実施例により詳細に説明される。
実施例
略語
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＢＵ：ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＡ：酢酸エチル
Ｅｑ：モル当量
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＴＢＥ／ＭＴＢエーテル：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｄ−Ｃ：パラジウム炭素
ＰＥ：石油エーテル
ＲＴ：室温
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＯＴＵ：Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ｖ／ｖ：体積／体積
ＸＰＨＯＳ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
１．方法
液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）
分析試料を、Agilent ChemStation Softwareによって制御されるAgilent 1200シリーズ機器において実施した。このシステムは、注入器、２つのカラムのカラムコンパートメント、バイナリ溶媒ポンプ、ＵＶ検出器および四重極質量分析計（Agilent 6100シリーズ、ＥＳＩイオン化）からなる。特に規定されない限り、移動相は、いずれも０．１％のギ酸で酸性化された水およびアセトニトリルからなる。長さ５０ｍｍ、直径２．１ｍｍで、２．７μｍの材料が充填されたYMC Meteoric Core C18カラムにおいて、分離を行った。１ｍＬ／分の一定の流量で１．８分間にわたって、５〜１００％で上昇する有機溶媒の線形勾配で、５０℃で溶離を行った。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
４００ＭＨｚ（Bruker）または５００ＭＨｚのＮＭＲ機器（５ｍｍのＢＢＦｏ−ｚ−Ｇｒｄを備えたBruker Avance 500MHz）または６００ＭＨｚ（５ｍｍのクライオプローブＣＰＴＣＩ（１Ｈ−１３Ｃ／１５Ｎ ｚ−Ｇｒｄ）を備えたBruker Avance 600MHzにおける、ｄ６−ジメチルスルホキシド、ｄ−クロロホルム、ｄ−メタノールまたはｄ−ピリジン中でのプロトン−ＮＭＲによって、および／または質量分析法によって、化合物を特性評価した。核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表される化学シフト（δ）を指す。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのシフトの相対面積は、分子における特定の官能型のための水素原子の数に相当する。多重度に関するシフトの性質は、一重項（ｓ）、ブロード一重項（ｓ．ｂｒ．）、二重項（ｄ）、ブロード二重項（ｄ ｂｒ．）、三重項（ｔ）、ブロード三重項（ｔ ｂｒ．）、四重項（ｑ）、五重項（ｑｕｉｎｔ．）および多重項（ｍ）として示される。
キラル化合物の純粋な鏡像異性体の分離
「分析ＳＦＣ」および「分取ＳＦＣ」と呼ばれる２つの超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）方法を用いて、キラル化合物のラセミ体から鏡像異性体を分離した。前者は、特に、小規模に適しており、後者は大規模に適している。
分析ＳＦＣ
試料を、Agilent OpenLab CDS ChemStation Editionによって制御されるAgilent 1260 Infinity Hybrid SFC Systemにおいて実施した。このシステムは、注入器、１５のカラム用のスイッチを含む加熱されたカラムコンパートメント、ＣＯ２および調整剤流量のためのＣＯ２ブースタポンプおよびバイナリポンプモジュールからなる。ＵＶ検出器およびAgilent 1100シリーズ四重極質量分析計（ＥＳＩイオン化）を用いて、検出を行った。背圧調整器を１６０バールに設定し、６０℃に加熱した。特に規定されない限り、カラムは、長さ１００ｍｍ、直径４．６ｍｍであり、５μｍの材料が充填されていた。それらを、分析中、室温に保持した。移動相として、添加剤を含む液化ＣＯ２と有機調整剤との混合物を、示されるように各試料に使用した。流量を３．５ｍＬ／分に保持した。
分取ＳＦＣ
分取分離を、Waters MassLynx Softwareによって制御されるWaters Prep 100q SFC Systemにおいて行った。このシステムは、開放床注入器／収集器、６つのカラム用のスイッチを含む加熱されたカラムコンパートメント、ＣＯ２ブースタポンプ、調整剤流量のためのポンプモジュールからなる。ＵＶおよび四重極質量分析計（Waters Aquity QDa、ＥＳＩイオン化）によって、検出を行った。定量的な収集を可能にするために、気液分離器を、３０ｍＬ／分のメタノールの補給流量（make-up flow）で駆動した。背圧調整器を１２０バールに設定し、６０℃に加熱した。特に規定されない限り、カラムは、長さ２５０ｍｍ、直径２０ｍｍであり、５μｍの材料が充填されていた。それらを、分離中、３０℃に保持した。移動相として、添加剤を含む液化ＣＯ２と有機調整剤との混合物を、示されるように各試料に使用した。流量を１００ｇ／分に保持した。
２．一般的合成方法
本発明の化合物を合成するのに好適な方法が、後述される。
中間化合物ＩおよびＩＩ

中間化合物Ｉが、中間化合物Ｖから調製され得、そのための２つの合成経路が、反応スキーム１および２に記載されている。中間化合物Ｖの場合、鈴木反応において、ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートが、適切にＲ’および／またはＲ’’置換されたカリウム（４−ベンジルオキシフェニル）トリフルオロボレート化合物または適切にＲ’および／またはＲ’’置換されたベンジルオキシ−フェニルボロン酸化合物と反応され得る。化合物Ｖの脱保護が、ＴＦＡを用いて行われ得る。あるいは、化合物Ｖが、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨの影響下で、対応するカルボン酸含有化合物に転化され得る。
中間化合物Ｉが、中間化合物ＶＩＩＩから同様の方法で調製され得、そのための２つの合成経路が、反応スキーム３および４に記載されている。中間化合物ＶＩＩＩの場合、鈴木反応において、ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートが、適切にＲ’および／またはＲ’’置換されたカリウム（４−ベンジルオキシフェニル）トリフルオロボレート化合物または適切にＲ’および／またはＲ’’置換されたベンジルオキシ−フェニルボロン酸化合物と反応され得る。化合物ＶＩＩＩの脱保護が、ＴＦＡを用いて行われ得る。あるいは、化合物ＶＩＩＩが、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨの影響下で、対応するカルボン酸含有化合物に転化され得る。
中間化合物ＩＸ〜ＸＶＩ
スキーム１〜４に記載されるピリミジン化合物と同様の方法で、対応するピリジン化合物（化合物ＩＸ、Ｘ）、ピラジン化合物（化合物ＸＩ、ＸＩＩ）、ピリダジン化合物（化合物ＸＩＩＩ、ＸＩＶ）、トリアジン化合物（化合物ＸＶ、ＸＶＩ）および７員環状アミンを有する対応する化合物が、適切にＲ’および／またはＲ’’置換されたカリウム（４−ベンジルオキシフェニル）トリフルオロボレート化合物またはベンジルオキシ−フェニルボロン酸化合物から調製され得る。
ベンジルフェニル含有誘導体
スキーム１〜４に記載される合成経路はさらに、適切にＲ’および／またはＲ’’置換されたカリウム（４−ベンジルフェニル）トリフルオロボレート化合物またはベンジルフェニルボロン酸化合物を用いて、任意選択的に置換されるベンジルオキシフェニル含有誘導体の代わりに任意選択的に置換されるベンジルフェニル含有誘導体を調製するのに好適である。
Ｒ＊置換基の導入
方法Ａ．化合物Ｉにおける様々なＲ＊置換基の導入のための合成経路が、スキーム５に示され、これにより、一般的な化合物ＸＶＩＩが得られる。
化合物ＸＶＩＩが、第二級アミンＩ、対応するα，β−不飽和エステルおよびＤＢＵのような塩基から出発するマイケル付加反応によって調製され得る（スキーム５、ＸＶＩＩａ〜ＸＶＩＩｃ）。代替的な化合物ＸＶＩＩは、第二級アミンＩおよび対応する臭化アルキルを用いたＮ−アルキル化（スキーム５、ＸＶＩＩｄ）から、または第二級アミンＩ、対応するアルデヒドまたはケトンおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤を用いた還元的アミノ化反応（スキーム５、ＸＶＩＩｅおよびＸＶＩＩｆ）において得ることができる。スキーム５は、化合物Ｉから出発するいくつかの経路を示す。これらの経路が、適切な試薬を用いて、化合物Ｉに、ならびに化合物ＩＩおよびＩＸ〜ＸＶＩに代替的な置換基を導入するのに好適であることが当業者に明らかである。カルボキシレート含有Ｒ＊置換基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨの影響下で、カルボン酸に転化され得る。

方法Ｂ．あるいは、Ｒ＊置換基が、前駆体ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン化合物（化合物ＩＩＩから出発して、化合物ＸＸが得られる）、対応するピリジン化合物（化合物ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸからそれぞれ出発して、化合物ＸＸＩおよびＸＸＩＩが得られる）またはｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−Ｄ］ピリミジン化合物（化合物ＶＩＩから出発する）を介して、本発明の化合物に導入され得る。様々なＲ＊置換基を有する化合物ＸＸ〜ＸＸＩＩの調製のための一般的合成経路が、反応スキーム６に示される。これらの経路が、適切な試薬を用いて、代替的なＲ＊置換基を、化合物ＩＩＩ、ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸに、ならびに化合物ＶＩＩおよび対応するピラジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物に導入するのに好適であることが当業者に明らかである。


得られた生成物は、反応スキーム１〜４にしたがって、鈴木反応においてさらに処理され得、任意選択的に、例えば反応スキーム７にしたがって導入される代替的なＲ’置換基を有する。
代替的なＲ’置換基の導入
方法Ａ．スキーム１〜４から明らかであるように、置換基Ｒ’が、合成において、適切に置換されたベンジルオキシ−フェニルボロン酸化合物を用いることによって、化合物Ｉ、ＩＩおよびＩＸ〜ＸＶＩに導入され得る。
方法Ｂ．あるいは、スキーム７に記載される合成経路にしたがって、スキーム５に記載されるＲ＊置換基の導入の前または後のいずれかに、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＸ〜ＸＶＩおよびＸＶＩＩに置換基を導入することができる。化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＸ〜ＸＶＩおよびＸＶＩＩは、（例えば：パラジウム炭素を用いた）水素化を介したパラジウム媒介反応を介してフェノール誘導体ＸＸＩＩＩ誘導体に転化され得る。あるいは、化合物ＸＸＩＩＩは、縮合反応において４−ヒドロキシベンズアミジン塩酸塩およびｔｅｒｔ−ブチル３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートから調製され得、それによって、置換基Ｒ＊が、脱保護の後に変化され得る。化合物ＸＸＩＩＩは、適切にＲ’’’置換されたハロゲン化ベンジルを用いて、所望のベンジルエーテル誘導体ＸＸＩＶに転化され得る。スキーム７は、例としての化合物ＸＶＩＩの合成を示す。これらの経路が、適切に置換されたハロゲン化ベンジルを用いて、代替的なＲ’’’置換基を、化合物Ｉ、ＩＩおよびＩＸ〜ＸＶＩにも導入するのに好適であることが当業者に明らかである。
中間化合物ＸＸＸＩＩＩおよびＸＸＶ
スキーム８は、中間化合物ＸＸＶの合成を示す。

２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリル（化合物ＸＸＶＩ）が、付加−脱離反応において（４−メトキシフェニル）メタノールと反応されて、化合物ＸＸＶＩＩＩを形成した後、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボレートを用いた鈴木反応により、化合物ＸＸＩＸが得られる。化合物ＸＸＸは、ベンジルアミンとの反応によって、化合物ＸＸＩＸから得ることができる。ボランを用いた化合物ＸＸＸ中のアミドの還元により、化合物ＸＸＸＩが得られる。ベンジルエーテル誘導体ＸＸＸＩと塩化ホスホリルとの反応により、対応するクロロピリジン誘導体ＸＸＸＩＩが得られる。ベンジル基は、クロロギ酸１−クロロエチルを用いて、化合物ＸＸＩＩから除去され得る。最後に、化合物ＸＸＸＩＩＩのピペリジンは、ＢＯＣ基で保護され得る。
化合物ＸＸＸＩＶ
スキーム９は、化合物ＸＸＸＩＶの合成を示す。化合物ＸＸは、パラジウム媒介反応において、適切にＲ’’’置換されたベンジルアルコールを用いて、所望のエーテル中間体ＸＸＸＩＶに転化され得る。
スキーム９は、例として化合物ＸＸＸＩＶの合成を示す。この経路が、適切な出発化合物および適切にＲ’’’置換されたベンジルアルコールを用いて、代替的なＲ＊置換基を、化合物ＩＩＩ、ＸＶＩＩＩおよびＩＸに、ならびに化合物ＶＩＩおよび対応するピラジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物、ならびにピロリジン含有化合物に導入するのに好適であることが当業者に明らかである。
化合物ＸＸＸＶおよびＸＸＸＶＩ
エチニルリンカーを含有する化合物ＸＸＸＶおよびＸＸＸＶＩの一般的合成が、スキーム１０に示される。化合物ＩＩＩおよび化合物ＸＸは、パラジウムおよびＣｕＩに媒介される薗頭反応において、適切にＲ’’’置換されたエチニルベンゼンを用いて、所望の中間体ＸＸＸＶおよびＸＸＸＶＩに転化され得る。
スキーム１０は、例として化合物ＩＩＩおよび化合物ＸＸから出発する化合物ＸＸＸＶおよびＸＸＸＶＩのための合成を示す。この経路が、適切な出発化合物および適切にＲ’’’置換されたエチニルベンゼンを用いて、化合物ＸＸＩ、ＸＸＩＩおよびＸＸＶから、ならびに本発明の他の対応するピラジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物およびピロリジン含有化合物から出発して好適であることが当業者に明らかである。
化合物ＸＸＸＶＩＩおよびＸＸＸＶＩＩＩ
アルキレンリンカーを含有する化合物ＸＸＸＶＩＩの一般的合成が、スキーム１１に示される。化合物ＩＩＩは、パラジウムに媒介される根岸反応において、適切にＲ’’’置換されたベンジル亜鉛ブロミドを用いて、中間化合物ＸＸＸＶＩＩに転化され得る。化合物ＶＩＩＩの脱保護が、ＴＦＡを用いて行われ得る。あるいは、化合物ＶＩＩＩは、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨの影響下で、対応するカルボン酸含有化合物に転化され得る。
スキーム１１は、例として化合物ＩＩＩから出発する化合物ＸＸＸＶＩＩおよびＸＸＸＶＩＩＩの合成を示す。この経路が、適切な出発化合物および適切にＲ’’’置換されたベンジル亜鉛ブロミドを用いて、化合物ＶＩＩおよびＸＸＶから出発して、ならびに本発明の他の対応するピラジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物およびピロリジン含有化合物を調製するのに好適であることが当業者に明らかである。任意選択的に、Ｒ＊が、スキーム５にしたがって、その後導入され得る。
化合物ＸＸＸＩＸおよびＸＬ
化合物ＸＸＸＩＸおよびＸＬの一般的合成が、スキーム１２に示される。鈴木反応において、塩化ヘテロアリールＩＩＩは、対応するベンズアルデヒド誘導体に転化され得る。置換ベンジル亜鉛ブロミドの添加により、第二級アルコールが得られる。これは、三フッ化ジエチル硫黄を用いて、対応するフッ化物（化合物ＸＸＸＩＸ）に、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、飽和エチレン誘導体（化合物Ｖ）に、またはメチルＮ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート（バージェス試薬）を用いて、スチリル誘導体（化合物ＸＬＩ）に転化され得、これが、次に、（例えば：パラジウム炭素を用いた）水素化を介して飽和エチレン誘導体（化合物ＸＬ）に転化され得る。あるいは、酸化、続いて、三フッ化ジエチル硫黄との反応により、対応する二フッ化エチレン誘導体（化合物ＸＬ）が得られる。
脱保護が、例えば、酸性条件下で行われる。代替的なＲ＊置換基が、上述されるように、その後導入され得る。あるいは、脱保護、続いて、還元的アミノ化および鹸化により、式（Ｉ）の化合物が得られる。
スキーム１１は、例として化合物ＩＩＩから出発する化合物ＸＸＸＶＩＩおよびＸＸＸＶＩＩＩの合成を示す。この経路が、適切な出発化合物を用いて、環Ａとしてのピリジン、ピラジンまたはトリアジン、および縮環（anellated）ピペリジンまたはピロリジン誘導体も用いて、対応するヘテロアリール誘導体を調製するためのものであることが当業者に明らかである。
環Ｂがシクロアルキルまたはシクロアルケニルである化合物
環Ｂがシクロアルキルまたはシクロアルケニルである化合物Ｉが、スキーム１４〜１８にしたがって調製され得る。示されるベンジルエーテルの代わりに、対応する部分Ｒ３に転化され得る他の好適に保護された前駆体が使用され得る（例えば置換アリールアルキレン）。
スキーム１４は、アミジンが、４−（ジメチルアミノ）−３−アルケン−２−オンとともに環化されて、対応するピリミジンが得られることを示す。スキーム１４および１５に示されるアミジンは、対応するエステルおよび／またはカルボン酸から調製され得る（例えば、Gielen,Heike et al．Tetrahedron Letters,43(3),419-421;2002；Young,Robert J．et al Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,21(10),3037-3040;2011；St-Denis,Yves et al．Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,12(8),1181-1184;2002）。保護基（ＰＧ）の操作により、環Ｂがシクロアルキルまたはシクロアルケニルである化合物Ｉの調製のための前駆体が得られる（例えば、還元的アミノ化によって、スキーム５を参照）。典型例が、スキーム１５に示される。
あるいは、スキーム１６に示されるように、グリニャール試薬が、対応する塩化ヘテロアリールと結合され得る（例えば、Qin,Jie et al Organic Letters,13(24),6568-6571;2011に記載されるように）。

Ｘはハロゲンであり、ＰＧは保護基である。
スキーム１７に示されるように、グリニャール試薬の代わりに、亜鉛オルガニルが、パラジウム触媒反応において、環Ｂとしてシクロアルキルまたはシクロアルケニルを含有する対応する構成単位を調製するのに使用され得る（例えば、Chekmarev,Dmitriy S．et al,Tetrahedron Letters,46(8),1303-1305;2005または国際公開第２０１１１３１５９６号に記載されるように）。
スキーム１７において、Ｘはハロゲンであり、ＰＧは保護基であり、シクロアルキル環中の破線は、１つの二重炭素炭素結合を示し、これは、化合物がシクロアルケニルも含有し得ることを意味する。
代替法として、スキーム１８に示されるように、鈴木カップリングが、環Ｂとしてシクロアルキルまたはシクロアルケニルを含有する対応する構成単位を調製するのに使用され得る（例えば、国際公開第２０１１１３１５９６号を参照）。
３．中間体の合成
化合物ＩＩＩおよびＩＶからの中間化合物Ｉの合成のための一般的方法（スキーム１）
中間体Ｉの調製のために、ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．１当量）および適切にＲ’／Ｒ’’置換されたカリウム（４−ベンジルオキシフェニル）トリフルオロボレート化合物（１．２当量）を、ＤＭＦに溶解させて、黄色の溶液を得た。溶液をアルゴンですすいだ（５〜３０分間）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を加え、混合物を１２０℃で６０分間加熱して、濃い灰色の反応混合物を得た。反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏに溶解させた。相分離の後、有機層を、水で１回、および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：／ＤＣＭ）を用いて精製して、中間化合物Ｖを得た。酸（例えばＴＦＡ）による脱保護、続いて、水性後処理（aqueous work-up）およびクロマトグラフィーにより、化合物Ｉを得た。
化合物ＩＩＩおよびＶＩからの中間化合物Ｉの合成のための一般的方法（スキーム２）
ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１当量）および適切にＲ’／Ｒ’’置換された４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸（１．２当量）をＤＭＦに溶解させた。Ｎａ２ＣＯ３（水中１０％；２．１当量）を加え、溶液をアルゴンですすいだ（３分間）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を加え、混合物を１２０℃で３０分間加熱して、濃い灰色の反応混合物を得た。反応混合物を蒸発させ、残渣をジフルオロメタン／Ｈ２Ｏに溶解させた。相分離の後、有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、一晩蒸発させた。得られた白色の残渣を、ジエチルエーテルとともにｎ−ペンタン中で精製し、ｎ−ペンタンで再度洗浄し、乾燥させて、化合物Ｖを得た。酸（例えばＴＦＡ）による脱保護、続いて、水性後処理およびクロマトグラフィーにより、化合物Ｉを得た。
化合物ＩＶおよびＶＩＩからの中間化合物ＩＩの合成のための一般的方法（スキーム３）
ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（１当量）をＤＭＦに溶解させ、撹拌しながら、適切にＲ’および／またはＲ’’置換されたカリウム（４−ベンジルオキシフェニル）トリフルオロボレート化合物（１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（水中１０％、２．１当量）を加えた。溶液を、アルゴンでバブリングしながらすすいだ（３分間）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を加え、混合物を１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏに溶解させた。相分離の後、有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。半固体の黒色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：／ＤＣＭ）を用いて精製して、中間化合物ＶＩＩＩを得た。酸（例えばＴＦＡ）による脱保護、続いて、水性後処理およびクロマトグラフィーにより、化合物ＩＩを得た。
化合物ＶＩおよびＶＩＩからの中間化合物ＩＩの合成のための一般的方法（スキーム４）
ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＩＩＩ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（化合物ｖｉｉ）を使用したことを除いて、化合物ＩＩＩおよびＶＩから中間体Ｖと同様に、中間体化合物ＶＩＩＩを調製した。酸（例えばＴＦＡ）による脱保護、続いて、水性後処理およびクロマトグラフィーにより、化合物ＩＩを得た。
中間化合物Ｖ、ＶＩＩＩの脱保護
中間化合物ＶおよびＶＩＩＩを、ジフルオロメタンに溶解させた。ＴＦＡを加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、ジフルオロメタンで１０倍に希釈し、ｐＨ９になるまで１〜２ＮのＮａＯＨで中和した。相分離の後、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、中間化合物ＩまたはＩＩを得た。
化合物ＸＸＶＩＩへのカルボン酸の導入のための一般的方法
化合物ＸＶＩＩａ〜ＸＶＩＩｅ（１当量）を、ＴＨＦまたはＴＨＦとＭｅＯＨとの１：１混合物に溶解させ、その後、ＮａＯＨ（±１０〜１４．５２当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌを加え、混合物を蒸発させた。残渣を、任意選択的に少量のＭｅＯＨとともに、水／ＤＣＭに溶解させた。相分離の後、水相をＤＣＭで抽出し、（組み合わされた）有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：／ＤＣＭ）によって精製して、それぞれのカルボン酸誘導体を得た。
あるいは、ＬｉＯＨ（１Ｎ、５．１８当量）を、ＴＨＦ中の化合物ＸＶＩＩａ〜ＸＶＩＩｅの溶液に加えた。混合物を室温で±２０時間撹拌し、その後、混合物を１〜２ＮのＨＣｌで中和し、蒸発させた。得られた黄色の油を、ガラス撹拌棒を用いて結晶化させ、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で蒸発させた。
代替的な置換基Ｒ’／Ｒ’’’の導入のための一般的方法（スキーム７）
化合物ＸＶＩＩ（１当量）を、１：１のテトラヒドロフラン／ＭｅＯＨに溶解させた。パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ；０．８３当量）を、アルゴン雰囲気下で加えた。混合物を、水素雰囲気下で、室温で撹拌することによって水素化した。反応混合物をろ過し、有機層を蒸発させて、化合物ＸＸＩＩＩを得た。あるいは、化合物ＸＶＩＩをＭｅＯＨに溶解させ、Ｐｄ−Ｃ（水素、４０℃、大気圧）を用いて水素化した。生成物をＬＣ／ＭＳで調べた。有機層を蒸発させて、化合物ＸＸＩＩＩを得た。
あるいは、化合物ＸＸＩＩＩは、４−ヒドロキシベンズアミジン塩酸塩および適切に置換された（ジメチルアミノ）メチレン）−オキソピペリジン−カルボキシレートから得られた。後者は、適切に置換されたｔｅｒｔ−ブチルオキソピペリジン−カルボキシレートおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから調製され得る。ｔｅｒｔ−ブチルオキソピペリジン−カルボキシレート（１当量）をＤＭＦに溶解させ、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．１当量）を加えた。混合物を９０℃で８時間加熱し、その後、室温で一晩撹拌した。次に、混合物を蒸発させ、得られた黄色の油を、エタノールアセテートおよび飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。有機相をさらなる飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。撹拌および冷却しながら、アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウムの６０％の溶液をエタノールに加えることによって、化合物ＸＸＩＩＩを調製した。その後、４−ヒドロキシベンズアミジン塩酸塩（１当量）、ならびにエタノール中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）の溶液を加え、混合物を、５時間にわたって還流しながら加熱し、一晩インキュベートした。得られた混合物を蒸発させ、水とともに撹拌し、ｐＨ６〜７になるまで１ＮのＡｃＯＨで中和した。得られたガム状の生成物を、ガラス撹拌棒を用いて数時間撹拌しながら結晶化させ、ろ過し、水で洗浄し、４０℃で、Ｐ２Ｏ５上で蒸発させた。化合物ＸＸＩＩＩ（１当量）を、精製せずに次の工程に使用した。化合物ＸＸＩＩＩをＤＭＦに溶解させた。炭酸セシウム（１．０当量）および適切に置換されたベンジルブロミド（１．１当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄した。相分離の後、有機層を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、化合物ＸＸＩＶを得た。化合物ＸＸＩＶは、化合物ＸＶＩＩについて記載されるように、対応するカルボン酸に転化され得る。
中間化合物ＸＸＸＩＶの合成のための一般的方法（スキーム９）
化合物ＸＸ（１当量）および適切に置換されたベンジルアルコール（２当量）をトルエンに溶解させた。混合物をアルゴンで脱気した。［１，１’−ビフェニル］−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）および炭酸セシウム（２当量）を加え、混合物を１００℃で約４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭと混合し、水で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物ＸＸＸＩＶを得た。
中間化合物ＸＸＸＶおよびＸＸＸＶＩの合成のための一般的方法（スキーム１０）
化合物ＩＩＩまたは化合物ＸＸ（１当量）および適切に置換されたエチニルベンゼン（１当量）およびエチル４−（２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート（１当量）をＤＭＦに溶解させた。トリエチルアミン（２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（ＩＩ）ジクロリド（０．１当量）を加え、混合物を１１０℃で１０分間撹拌した。生成物をＬＣ／ＭＳによって調べた。反応混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ−溶液で２回、および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、生成物ＸＸＸＶおよびＸＸＸＶＩを得た。
中間化合物ＸＸＸＶＩＩの合成のための一般的方法（スキーム１１）
化合物ＩＩＩ（１当量）をＴＨＦに溶解させ、撹拌しながら、室温で２分間、アルゴンで脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（ＩＩ）ジクロリド（０．０５当量）および適切にＲ’’’置換されたベンジル亜鉛ブロミド（１．２当量）を加え、±１時間にわたって加熱還流させた。混合物を室温に冷まし、水およびＥｔＯＡｃを加えた。混合物を撹拌し、清澄化フィルタ上でろ過した。相分離の後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。油性残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ９８：２）によって精製した。
ジオキサボロラン中間体の合成のための一般的方法
ジオキサボロラン中間体は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）媒介反応において、適切に置換されたブロモベンゼン化合物、例えば、１−ブロモ−４−（２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）ベンゼン、１−ブロモ−４−（２−（３−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）ベンゼン、１−ブロモ−４−（２−（４−クロロフェニル）−シクロプロピル）ベンゼンおよび１−ブロモ−４−（２−（４−クロロフェニル）−エチル）ベンゼンから調製され得る。適切なブロモベンゼン化合物を、ジオキサンに溶解させ、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（例えば１．１〜１．５当量）、酢酸カリウム（例えば２〜２．５当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（例えば０．１〜０．０２当量）を加える。混合物を１００℃で一晩撹拌してから、室温に冷まし、ろ過する。ろ液を濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチルに取り込み、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカ；酢酸エチル／石油エーテル１：５０）によって精製して、ジオキサボロラン中間体を得る。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物Ｖａ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）および２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（化合物Ｉａ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ（１ｇ；３．７１ｍｍｏｌ；１当量）、カリウム（４−ベンジルオキシフェニル）−トリフルオロボレート（Ｒ’＝ＨおよびＲ’’＝Ｈである化合物ＩＶ；１．２９１ｇ；４．４５ｍｍｏｌ；１．２当量）および炭酸ナトリウム（７．５ｍＬ；８．２５ｇ；７．７８ｍｍｏｌ；２．１当量）の溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．２１４ｇ；０．１８５ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、混合物を１２０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏに溶解させた。相分離の後、有機層を、水で１回、および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル；ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、化合物Ｖａ（Ｒ’＝ＨおよびＲ’’＝Ｈ）を得た。化合物Ｖａを、ＴＦＡを用いて、対応する化合物Ｉａ（Ｒ’＝ＨおよびＲ’’＝Ｈ）に転化した。化合物Ｖａ（９００ｍｇ；２．１５６ｍｍｏｌ；１当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（１．５ｍＬ；１９．４７ｍｍｏｌ；９当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、ｐＨ９になるまで２ＮのＮａＯＨで中和した。相分離の後、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、化合物Ｉａを得た。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（２，６−ジクロロ−ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物Ｖｂ；Ｒ’＝２，６−ジＣｌ、Ｒ’’）および２−（４−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（化合物Ｉｂ；Ｒ’＝２，６−ジＣｌ、Ｒ’’＝Ｈ）
カリウム（４−ベンジルオキシフェニル）−トリフルオロボレートの代わりにカリウム（４−［２，６−ジクロロベンジルオキシ］フェニル）−トリフルオロボレートを合成に使用したことを除いて、化合物Ｖａと同じ方法で化合物Ｖｂを調製した。ＴＦＡを用いた中間化合物Ｖｂの脱保護について記載されるように、化合物Ｖｂを、対応する化合物Ｉｂ（Ｒ’＝２，６−ジＣｌおよびＲ’’＝Ｈ）に転化した。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物Ｖｃ；Ｒ’＝３Ｆ、Ｒ’’＝Ｈ）および２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（化合物Ｉｃ；Ｒ’＝３−Ｆ、Ｒ’’＝Ｈ）
４−（３’−フルオロベンジルオキシ）フェニルボロン酸（Ｒ’＝３Ｆ、Ｒ’’＝Ｈである化合物ＶＩ；２９６ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ；１．２当量）および化合物ＩＩＩ（２７０ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦに溶解させた。水中１０％のＮａ２ＣＯ３（２６５ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ；２．５当量）を加え、溶液をアルゴンで３分間すすいだ。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５７．８ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、混合物を１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏに溶解させた。相分離の後、有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で一晩乾燥させて、白色の結晶を得た。これらを、ｎ−ペンタンおよび少量のジエチルエーテルとともに撹拌し、抽出し、ｎ−ペンタンで洗浄して、化合物Ｖｃを得た。ＴＦＡを用いた中間化合物ＶおよびＶＩＩＩの脱保護について記載されるように、化合物Ｖｃを、対応する化合物Ｉｃに転化した。
メチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート（化合物ＸＶＩＩａ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）
化合物Ｉａ（９００ｍｇ；２．５５ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で懸濁させて、白色の懸濁液を得た。ＤＢＵ（１．１６ｇ；７．６６ｍｏｌ；３当量）およびエチルメタクリレート（２．９ｇ；２５．５ｍｍｏｌ；１０当量）を加え、反応混合物を１３０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、６１０ｍｇ（１．４６１ｍｍｏｌ；５７．２％）の収量で化合物ＸＶＩＩａ（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（化合物ＸＶＩＩｂ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）
化合物Ｉａ（１２２ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１当量）を、６ｍＬのＭｅＯＨ中で懸濁させて、白色の懸濁液を得た。ＤＢＵ（４６．８ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；０．８当量）およびｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１４８ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ；３当量）を加え、反応混合物を、２０時間にわたって室温で、アルゴン下で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、１３０ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ；７６％）の収量で化合物ＸＶＩＩｂを得た。
エチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート（化合物ＸＶＩＩｃ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）
化合物Ｉａ（１．６ｇ；５ｍｍｏｌ；１当量）をＮＭＰ（１３）に溶解させた。ＤＢＵ（１．５ｇ；１０ｍｍｏｌ；２当量）およびクロトン酸エチル（２．８５ｇ；２５ｍｍｏｌ；５当量）を加え、反応混合物を１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭに溶解させ、水で３回洗浄した。相分離の後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、２．１ｇ（４．８７ｍｍｏｌ；９７％）の収量で化合物ＸＶＩＩｃを得た。
エチル４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（化合物ＸＶＩＩｄ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）
化合物Ｉａ（１５０ｍｇ；０．４７３ｍｍｏｌ；１当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で懸濁させた。撹拌しながら、アルゴン下で、油中５０％のＮａＨ（３４ｍｇ；０．７０９ｍｍｏｌ；１．５当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、エチル４−ブロモ−３−メチルブタノエート（１９８ｍｇ；０．９４５ｍｍｏｌ；２当量）を加えた。反応混合物を、撹拌しながら、１時間にわたって５０℃に、続いて、８０℃で３時間、室温で２０時間、８０℃で３時間、１２０℃で１時間および１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、水／ＤＣＭ中でもどした。相分離の後、有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。反応混合物をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、５５ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ；２６．１％）の収量で化合物ＸＶＩＩｄ（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）を得た。
メチル２−（３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブチル）アセテート（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ、Ｒ＊＝メチルシクロブチルアセテートである化合物ＸＶＩＩｅ）
ＴＨＦ中の化合物Ｉａ（Ｒ’＝ＨおよびＲ’’＝Ｈ；２２６ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に、メチル２−（３−オキソシクロブチル）アセテート（１０１ｍｇ；０．７１２ｍｍｏｌ；１当量）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２６ｍｇ；１．０６８ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水に注いだ。相分離の後、有機層を、水で１回、および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２５０ｍｇ（０．５６４ｍｍｏｌ；７９％）の収量で生成物ＸＶＩＩｅを得た。
エチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ、Ｒ＊＝エチル２−メチルプロパノエートである化合物ＸＶＩＩｇ）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物Ｉａ（Ｒ’＝ＨおよびＲ’’＝Ｈ；６３ｍｇ；０．１９８ｍｍｏｌ；１当量）の溶液を、アルゴン下で撹拌した。エチルメタクリレート（４５ｍｇ；０．３９７ｍｍｏｌ；２当量）およびＤＢＵ（１５ｍｇ；０．０９９ｍｍｏｌ；０．５当量）を室温で加えた。混合物を室温で２０時間、続いて１００℃で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を３ｍＬのＮＭＰに溶解させた。さらなる３５０μＬのエチルメタクリレートおよび１８０μＬのＤＢＵを加え、混合物を、１２０℃で１時間および１４０℃で２時間加熱した。混合物を６５℃で蒸発させ、油性残渣をＤＣＭに溶解させた。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＴＬＣチェックの後、精製された生成物を、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１中でもどして、濃縮して、５２ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ；６０．７％）の収量で化合物ＸＶＩＩｇを得た。
エチル３−（２−（４−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート（Ｒ’＝２，６−ジＣｌ、Ｒ’’＝Ｈ、Ｒ＊＝エチル２−メチルプロパノエートである化合物ＸＶＩＩｈ）
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（化合物Ｉａ）の代わりに化合物Ｉｂ（Ｒ’＝２，６−ジＣｌ、Ｒ’’＝Ｈ）を合成に使用したことを除いて、化合物ＸＶＩＩｇと同じ方法で化合物ＸＶＩＩｈを調製した。
メチル３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート（化合物ＸＶＩＩｉ；Ｒ’＝３−Ｆ、Ｒ’’＝Ｈ、Ｒ＊＝メチル２−メチルプロパノエート）
化合物Ｉｃ（７８ｍｇ；０．２３３ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）と混合して、白色の懸濁液を得た。ＤＢＵ（８０μＬ；０．５３１ｍｍｏ；２．２８当量）およびエチルメタクリレート（１６０μＬ；１．２８５ｍｍｏｌ；５．５当量）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳで調べた。さらなるＤＢＵ（０．０８ｍＬ）およびエチルメタクリレート（０．１６ｍＬ）を加え、混合物を１２０℃でさらに２．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、６０ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ；５９．２％）の収量で生成物ＸＶＩＩｉを得た。
メチル３−（２−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート（化合物ＸＸＩＶａ；Ｒ’’＝Ｈ、Ｒ’’’＝３，４−ジＣｌ、Ｒ＊＝メチル２−メチルプロパノエート）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物ＸＶＩＩａ（Ｒ’＝ＨおよびＲ’’＝Ｈ；６１０ｍｇ；１．４６１ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に、アルゴン下でＰｄ−Ｃ（１００ｍｇ；０．９４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で、室温で撹拌した。反応混合物をろ過し、蒸発させて、４６３ｍｇ（１．４１４ｍｍｏｌ；９７％）の収量でメチル３−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート（化合物ＸＸＩＩＩａ；Ｒ’’＝Ｈ、Ｒ＊＝メチル２−メチルプロパノエート）を得た。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物ＸＸＩＩＩａ（８０ｍｇ；０．２４４ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に、炭酸セシウム（１２０ｍｇ；０．３６８ｍｍｏｌ；１．５当量）および３，４−ジクロロベンジルブロミド（０．０３９ｍＬ；０．２７１ｍｍｏｌ；１．１当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、水で１回洗浄した。相分離の後、有機層を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、７６ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ；６３．９％）の収量で化合物ＸＸＩＶａを得た。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＸＸＩＩＩｂ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＸＸＩＶｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（３９．８ｇ；０．２ｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解させ、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２６．２ｇ；０．２２ｍｏｌ；１．１当量）を撹拌しながら加えた。混合物を９０℃で８時間加熱し、その後、室温で一晩撹拌した。次に、混合物を蒸発させ、得られた黄色の油を、エタノールアセテートおよび飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。有機相をさらなる飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートが、５０．６ｇ（０．１９９ｍｏｌ；９９％）の収量で得られた。撹拌および冷却しながら、アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（１６．８ｇ；４２０ｍｍｏｌ；２．１当量）の６０％の溶液を、８００ｍｌのエタノールに加えた。４−ヒドロキシベンズアミジン塩酸塩（３４．５ｇ；２００ｍｍｏｌ；１当量）、ならびに２００ｍｌのエタノール中の５０．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｍｏｌ；１当量）溶液をゆっくりを加えた。混合物を、５時間にわたって還流しながら加熱し、一晩インキュベートした。得られた混合物を蒸発させ、水とともに撹拌し、ｐＨ６〜７になるまで４００ｍｌの１ＮのＡｃＯＨで中和した。得られたガム状の生成物を、ガラス撹拌棒を用いて数時間撹拌しながら結晶化させ、ろ過し、水で洗浄し、４０℃で、Ｐ２Ｏ５上で蒸発させて、６２．５ｇ（１９１ｍｍｏｌ；９５％）の収量で化合物ＸＸＩＩＩｂを得た。化合物ＸＸＩＶｂを、スキーム７の第２の工程にしたがって調製した。化合物ＸＸＩＩＩｂ（６２．５ｇ；１９１ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（８００ｍｌ）に溶解させた。炭酸セシウム（７１．５ｇ；２２０ｍｍｏｌ；１．１５当量）および４−クロロベンジルブロミド（４３．２ｇ；２１０ｍｍｏｌ；１．１当量）を撹拌しながら加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水で抽出した。有機相を水で２回洗浄し、蒸発させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。黄色の残渣（９３ｇ）を、活性炭を用いて、９００ｍｌの酢酸エチル中で再結晶化させ、冷却し、沈殿した結晶が得られ、それを、冷酢酸エチルおよびｎ−ペンタンで洗浄し、４０℃で、減圧下で乾燥させた。化合物ＸＸＩＶｂが、５７ｇ（１２６ｍｍｏｌ；６６．１％）の収量で得られた。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＸＸＩＩＩｃ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＸＸＩＶｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、化合物ＸＸＩＩＩｂと同じ方法で化合物ＸＸＩＩＩｃを調製した。化合物ＸＸＩＩＩｃ（２００ｍｇ；０．５６３ｍｍｏｌ；１当量）を５ｍｌのＤＭＦに溶解させて、無色の溶液を得た。４−クロロベンジルブロミド（１２７ｍｇ；０．６１９ｍｍｏｌ；１．１当量）および炭酸セシウム（２０２ｍｇ；０．６１９ｍｍｏｌ；１．１当量）を加え、混合物を撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ、水およびＮａＣｌで抽出した。相分離の後、有機層を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇ；ＤＣＭ中０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、１２０ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ；４４．４％）の収量で化合物ＸＸＩＶｃを得た。
ｔｅｒｔ−ブチル２’−（４−ヒドロキシフェニル）−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−６’（８’Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＸＸＩＩＩｄ）およびｔｅｒｔ−ブチル２’−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−６’（８’Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＸＸＩＶｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボキシレートを用いて、化合物ＸＸＩＩＩｂの調製について上述されるｔｅｒｔ−ブチル３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートと同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（ジメチルアミノ）メチレン）−８−オキソ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボキシレートを調製した。撹拌および冷却しながら、アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（３７１ｍｇ；９．２７ｍｍｏｌ；２．１当量）の６０％の溶液を、１５ｍｌのエタノールに加えた。４−ヒドロキシベンズアミジン塩酸塩（７６２ｍｇ；４．４１ｍｍｏｌ；１当量）、ならびに７ｍｌのエタノール中の１．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル７−（（ジメチルアミノ）メチレン）−８−オキソ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボキシレート（４．４２ｍｍｏｌ；１当量）の溶液を加えた。混合物を、５時間にわたって還流しながら加熱し、一晩インキュベートした。得られた混合物を蒸発させ、５０ｍｌの水とともに撹拌し、ｐＨ６〜７になるまで５ｍｌの１ＮのＡｃＯＨで中和した。得られたガム状の生成物をＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、蒸発させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。残渣を、少量のＭｅＯＨとともにＤＣＭに溶解させ、Chromabond-PTS−カートリッジに通してろ過した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、９８：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、６６０ｍｇ（１．７９６ｍｍｏｌ；４０．７％）の収量で化合物ＸＸＩＩＩｄを得た。化合物ＸＸＩＶｄを、スキーム７の第２の工程にしたがって調製した。化合物ＸＸＩＩＩｄ（３００ｍｇ；０．８１６ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた。炭酸セシウム（３１９ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ；１．２当量）および４−クロロベンジルブロミド（１８５ｍｇ；０．８９８ｍｍｏｌ；１．１当量）を撹拌しながら加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水で抽出した。有機相を水で洗浄し、蒸発させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、４００ｍｇ（０．８１３ｍｍｏｌ；１００％）の収量で化合物ＸＸＩＶｄを得た。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＸＸＩＩＩｆ）
２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（３４７ｍｇ；２．２２４ｍｍｏｌ；１．２当量）およびｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−Ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ；１．８５４ｍｍｏｌ；１当量）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解させて、黄色の溶液を得た。炭酸ナトリウム（３．３０ｇ；３．１１ｍｍｏｌ；１．６８当量）を加え、混合物をアルゴンで３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０７ｍｇ；０．０９３ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させ、水で２回、および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル；ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨによって精製して、５２０ｍｇの化合物ＸＸＩＩＩｆ（１．５０６ｍｍｏｌ；８１％）を得た。
メチル２−（３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブチル）アセテート（Ｒ’’＝Ｈ、Ｒ＊＝シクロブチルアセテート、Ｒ’’’＝３Ｃｌである化合物ＸＸＩＶｅ）
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物ＸＶＩＩｅ（２５０ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下でＰｄ−Ｃを加えた。混合物を、水素雰囲気下で、室温で撹拌した。反応混合物をろ過し、有機層を蒸発させて、１９０ｍｇ（０．５３８ｍｍｏｌ；９５％）の収量で化合物ＸＸＩＩＩｅ（Ｒ’’＝Ｈ、Ｒ＊＝シクロブチルアセテート）を得た。５ｍＬのＤＭＦ中の化合物ＸＸＩＩＩｅ（９５ｍｇ；０．２６９ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に、炭酸セシウム（９０ｍｇ；０．２７６ｍｍｏｌ；１．０３当量）および３−クロロベンジルブロミド（６０ｍｇ；０．２９２ｍｍｏｌ；１．０９当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、水で１回洗浄した。相分離の後、有機層を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、７５ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ；５８．４％）の収量で化合物ＸＸＩＶｅを得た。
メチル２−（３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブチル）アセテート（Ｒ’’＝Ｈ、Ｒ＊＝シクロブチルアセテート、Ｒ’’’＝４Ｃ−ｌである化合物ＸＸＩＶｆ）
３−クロロベンジルブロミドの代わりに４−クロロベンジルブロミドを合成に使用して、化合物ＸＸＩＶｅと同じ方法で化合物ＸＸＩＶｆを調製した。
メチル２−（３−（２−（４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブチル）アセテート（（Ｒ’’＝Ｈ、Ｒ＊＝シクロブチルアセテート、Ｒ’’’＝３，５−ジＣｌである化合物ＸＸＩＶｇ）
３ｍＬのＤＭＦ中の化合物ＸＸＩＩＩｅ（０．０４２ｍＬ；０．１８４ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に、炭酸セシウム（７０ｍｇ；０．２１５ｍｍｏｌ；１．２当量）および１−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロベンゼン（４５ｍｇ；０．１８８ｍｍｏｌ；１．０２当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、水で１回洗浄した。相分離の後、有機層を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、５６ｍｇ（０．１０９ｍｍｏｌ；５９．４％）の収量で化合物ＸＸＩＶｇ（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ＊＝シクロブチルアセテート、Ｒ’’’＝３，５ジＣｌ）を得た。
メチル２−（３−（２−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブチル）アセテート（Ｒ’’＝Ｈ、Ｒ＊＝シクロブチルアセテート、Ｒ’’’＝３，４−ジＣｌである化合物ＸＸＩＶｈ）
１−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−３，４−ジクロロベンゼンを合成に使用して、化合物ＸＸＩＶｇと同じ方法で化合物ＸＸＩＶｈを調製した。
メチル３−（２−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート（化合物ＸＸＩＶｉ）
この化合物を、スキーム７にしたがって化合物ＸＶＩＩｉから調製した。メチル３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート（３０ｍｇ；０．０６９ｍｍｏｌ；１当量）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた。混合物を、Ｐｄ−Ｃ（水素、４０℃、大気圧）を用いて水素化し、生成物をＬＣ／ＭＳによって調べ、ＬＣ／ＭＳは、生成物質量および少量の反応剤質量および副生成物（水素化ピリミジン）を示した。有機層を蒸発させ、粗生成物（メチル３−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート）を次の段階に直接使用した。化合物ＸＸＩＩＩｅの代わりにメチル３−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエートから出発して、および３，４−ジクロロベンジルブロミドの代わりに３，５−ジフルオロベンジルブロミドを用いて、化合物ＸＸＩＶａについて記載されるように、化合物ＸＸＩＶｉを調製した。
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（化合物ＩＩＩａ）
ＴＦＡ（１２．６８ｇ；１１１ｍｍｏｌ；１０当量）を、撹拌しながら、８０ｍＬのＤＣＭ中の化合物ＩＩＩ（３ｇ；１０．５８ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、蒸発させ、２０ｍＬのＤＣＭに溶解させた。１０ｍＬのＭＴＢエーテルを、撹拌しながらゆっくりと加えた。生成物が、ＴＦＡ塩として沈殿した。結晶化した生成物をｎ−ペンタンで洗浄し、減圧下で、４０℃で乾燥させ、３ｇ（１０．５８ｍｍｏｌ；９５％）の収量で得た。
エチル４−（２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ペンタノエート（化合物ＸＸａ）
化合物ＸＸａを、スキーム６にしたがって化合物ＩＩＩａから調製した。２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−Ｄ］ピリミジン（化合物ＩＩＩａ）２，２，２−トリフルオロアセテート（６５４ｍｇ；２．２９ｍｍｏｌ；１当量）を、３０ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解させ、室温で撹拌した。レブリン酸エチル（１．６５ｇ；１１．７６ｍｍｏｌ；５当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９９６ｍｇ；４．７１ｍｍｏｌ；２当量）に加え、反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。濁った溶液をＤＣＭで希釈し、約５０ｍＬの水とともに撹拌した。相分離の後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、６０８ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ；８９％）の収量で生成物ＸＸａを得た。
エチル２−（２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）アセテート（化合物ＸＸｂ）
この化合物を、スキーム６にしたがって調製した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＩＩＩａ（２ｇ；７．０５ｍｍｏｌ；１当量））の溶液に、トリエチルアミン（１．８ｇ；１７．９ｍｍｏｌ；２．５当量）を加えた。その後、ブロモ酢酸エチル（１．７ｇ；１０．６ｍｍｏｌ；１．５当量）を滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、生成物をＬＣ／ＭＳで調べた。反応混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で１回、および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１．３ｇ（５．０８ｍｍｏｌ；７２％）の収量で生成物２０ｂを得た。
メチル１−（（２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（化合物ＸＸｃ）
この化合物を、スキーム６にしたがって調製した。２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（化合物ＩＩＩａ；２４８ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ；１当量）およびＤＢＵ（３３３ｍｇ；２．２ｍｍｏｌ；２．５当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。メチル１−（ブロモメチル）シクロプロパンカルボキシレート（２５３ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ；１．５当量）を室温で加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、５０℃で２時間撹拌した。溶液を蒸発させ、水（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。相分離の後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、１１３ｍｇ（０．４０１ｍｍｏｌ；４５．９％）の収量で化合物ＸＸｃを得た。
エチル４−（２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタノエート（化合物ＸＸｄ）
この化合物を、スキーム６にしたがって調製した。２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン２，２，２トリフルオロアセテート（化合物ＩＩＩａ；２８４ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ；１当量）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた。エチル３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート（３１７ｍｇ；２．００ｍｍｏｌ；２当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２４ｍｇ；２．００ｍｇ；２当量）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を、１５分間にわたって、１０ｍＬの水および３０ｍＬのＥｔＯＡｃとともに撹拌した。相分離の後、水相をＥｔＯＡｃで１回抽出した。組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。油性残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（９８：２のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、２９２ｍｇ（００．９３６ｍｍｏｌ；９４％）の収量で化合物ＸＸｃを得た。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（化合物ＸＸｅ）
この化合物を、スキーム６にしたがって化合物ＩＩＩａから調製した。化合物ＩＩＩａ（３．１５ｇ；１１．１ｍｍｏｌ；１当量）およびＤＢＵ（６．７６ｇ；４４．４ｍｍｏｌ；４当量）を４５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。５ｍＬのＭｅＯＨに溶解されたｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（４．２７ｇ；３３．３ｍｍｏｌ；３当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、７０ｍＬの酢酸エチルを加え、３０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、７５８ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ；２２．９％）の全収量で生成物を得た。
エチル４−（２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート（化合物ＸＸｆ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（５５０ｍｇ；１１．４６ｍｍｏｌ；２．１当量）の懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解された２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（９２０ｍｇ；５．４２ｍｍｏｌ；１当量）を滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解された４−ブロモ酪酸エチル（３．４ｇ；１７．４７ｍｍｏｌ；３．２当量）を滴下して加えた。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わされた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、８６０ｍｇ（３．０３ｍｍｏｌ；５５．９％）の収量で化合物ＸＸｆを得た。
エチル４−（２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（化合物ＸＸｇ）
この化合物を、スキーム６にしたがって調製した。２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩（３ｇ；１４．５６ｍｍｏｌ；１当量）、トリメチルアミン（１．８２６ｍｌ；１３．１０ｍｍｏｌ；０．９当量）およびエチル３−メチル−４−オキソブタノエート（２．５２ｇ；１７．４７ｍｍｏｌ；１．２当量）を１００ｍｌのＴＨＦに溶解させ、室温で３時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．６３ｇ；２１．８４ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび６０ｍＬのＨ２Ｏで抽出した。Ｈ２Ｏ層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。混合物の色がオレンジ色に変化した。有機層をＮａＣｌ−溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。残渣をろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４．０２ｍｇ（１３．５ｍｍｏｌ；９３％）の収量で化合物ＸＸｇを得た。
メチル３−（２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロペンタンカルボキシレート（化合物ＸＸｈ）
この化合物を、スキーム６にしたがって調製した。２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン２，２，２−トリフルオロアセテート（５００ｍｇ；１．７６３ｍｍｏｌ；１当量）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させて、オレンジ色の溶液を得た。トリエチルアミン（１６１ｍｇ；１．５９７ｍｍｏｌ；０．９当量）およびメチル３−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２７６ｍｇ；１．９３９ｍｍｏｌ；１．１当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５６０ｍｇ；２．６４ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させ、水および１０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。相分離の後、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４１８ｍｇ（１．４１３ｍｍｏｌ；８０％）の収量で生成物ＸＸｈを得た。
エチル２−（２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（化合物ＸＸｉ）
この化合物を、スキーム６にしたがって調製した。２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン２，２，２−トリフルオロアセテート（６００ｍｇ；２．１１５ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させて、オレンジ色の溶液を得た。ＤＢＵ（８００μＬ；５．３１ｍｍｏｌ；２．５１当量）を加えた。２−ブロモプロピオン酸エチル（４００μＬ；３．０８ｍｍｏｌ；１．４６当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ−溶液で２回、および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＭＣ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、３９８ｍｇ（１．４７６ｍｍｏｌ；６９．８％）の収量で化合物ＸＸｉを得た。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート（化合物ＸＸＩａ）
６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，７］ナフチリジン塩酸塩（１ｇ；４．８８ｍｍｏｌ；１当量）を３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。ＤＢＵ（１．４９ｇ；９．７５ｍｍｏｌ；２当量）およびｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１．８９ｇ；１４．６ｍｍｏｌ；３当量）を撹拌しながら加え、その後、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回、１０％のＮＨ４Ｃｌ溶液で１回洗浄し、水で１回抽出した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、９２２ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ；６３．７％）の収量で生成物を得た。
エチル３−（２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート（化合物ＸＸＩＩａ、Ｒ＊＝エチルメチルプロパノエート）
エチル３−（２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエートを、スキーム６にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートから出発して調製した。ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（３．２２ｇ；１２ｍｍｏｌ；１当量）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（１３．７ｇ；１２０ｍｍｏｌ；１０当量）を室温で撹拌しながら加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた後、水相のｐＨが７になるまで撹拌しながら固体ＮａＨＣＯ３を加えた。相分離の後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。水相を、撹拌しながらＮａＣｌで飽和させた後、２００ｍＬのＤＣＭを加え、３０分間撹拌した。相分離の後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。組み合わされた生成物２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの収量は、２．０１ｇ（１１．９２ｍｍｏｌ；９９％）であった。２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（２．０１ｇ；１１．９２ｍｍｏｌ；１当量）を１２ｍＬのＮＭＰに溶解させた。ＤＢＵ（３．６ｇ；２３．８ｍｍｏｌ；２当量）およびエチルメタクリレート（６．８ｇ；５９．６ｍｍｏｌ；５当量）を加え、混合物を１４０℃で１時間加熱した。混合物を、７０℃で蒸発させて、ＮＭＰを除去した。油性残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって溶離した。精製された残渣（２ｇ）をＤＣＭに溶解させ、１０％のＮＨ４Ｃｌ溶液で１回洗浄し、水で２回抽出した。相分離の後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、２．７４ｇ（９．６９ｍｍｏｌ；８１％）の収量で生成物ＸＸＩＩａを得た。
メチル３−（２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタン−カルボキシレート（化合物ＸＸＩＩｂ；Ｒ＊＝メチルシクロブタンカルボキシレート）
スキーム６にしたがって、化合物ＸＸＩＩａについて記載されるように調製された２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンから、この化合物を調製した。２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（７２５ｍｇ；４．３０ｍｍｏｌ；１当量）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた。メチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート（５５１ｍｇ；４．３０ｍｍｏｌ；１当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３６７ｍｇ；６．４５ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水に注いだ。相分離の後、有機層を、水で１回、および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、２回のフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、７９０ｍｇ（２．８１ｍｍｏｌ；６５．４％）の収量で化合物ＸＸＩＩｂを得た。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＶＩＩＩａ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）および２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（化合物ＩＩａ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物ＶＩＩ（１ｇ；３．９５ｍｍｏｌ；１当量）、カリウム（４−ベンジルオキシフェニル）−トリフルオロボレート（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈである化合物ＩＶ；１．３８ｇ；４．７４ｍｍｏｌ；１．２当量）および１０％の炭酸ナトリウム（１０．５ｇ；９．８７ｍｍｏｌ；２．５当量）の溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．２２８ｇ；０．１９７ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、混合物を１２０℃で３分間撹拌した。これを、毎回４８０ｍｇの化合物ＶＩＩを用いて２回繰り返した。組み合わされた反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏに溶解させた。相分離の後、有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２）によって精製して、１．４２ｇ（３．５２ｍｍｏｌ；８９％）の収量で化合物ＶＩＩＩａを得た。ＴＦＡを用いて、化合物ＶＩＩＩａを対応する化合物ＩＩａ（Ｒ’＝ＨおよびＲ’’＝Ｈ）に転化した。化合物ＶＩＩＩａ（１．４２ｇ；３．５２ｍｍｏｌ；１当量）をＤＣＭに溶解させた。ＴＦＡ（４．０１ｇ；３５．２ｍｍｏｌ；１０当量）を室温で撹拌しながら加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて、白色のエマルジョンを得た。これをＤＣＭで希釈したが、生成物は溶解しにくかった。ＤＣＭを蒸発させ、生成物が結晶化するまで、生成物を撹拌した。結晶を水で洗浄し、４０℃で、減圧下で乾燥させて、１．０５ｇ（３．４６ｍｍｏｌ；９８％）の収量で化合物ＩＩａを得た。
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（化合物ＩＸａ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）
化合物ＩＩＩの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートから出発して、スキーム１にしたがって、化合物ＩＸａを調製した。１５ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ；１．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、カリウム（４−ベンジルオキシフェニル）−トリフルオロボレート（６４８ｍｇ；２．２３ｍｍｏｌ；１．２当量）および炭酸ナトリウム（４９３ｍｇ；４．６５ｍｍｏｌ；２．５当量）を加えた。混合物をアルゴンで１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１０７ｍｇ；０．０９３ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／水に溶解させた。相分離の後、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、６００ｍｇ（１．４４１ｍｍｏｌ；７７％）の収量でｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（６００ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ；１当量）をＤＣＭ（１３ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（１ｍＬ；１．４８ｇ；１２．９８ｍｍｏｌ；９当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、少量のＭｅＯＨとともにＤＣＭ中でもどし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回洗浄した。相分離の後、水相を、少量のＭｅＯＨとともにＤＣＭで２回洗浄した。組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、５８５ｍｇ（１．３５９ｍｍｏｌ；９４％）の収量で化合物ＩＸａ（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈである）を得た。
２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（化合物ＩＸｃ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝３−ＣＨ３）
（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）ボロン酸（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝ＣＨ３である化合物ＶＩ）を用いて、化合物ＩＩＩの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートから出発して、スキーム２にしたがって、化合物ＩＸｃを調製した。ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ；１．８６ｍｍｏｌ；１当量）および（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）ボロン酸（５４０ｍｇ；２．２３３ｍｍｏｌ；１．２当量）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させて、黄色の溶液を得た。炭酸ナトリウム（４９３ｍｇ；４．６５ｍｍｏｌ；２．５当量）を加え、混合物をアルゴンで３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１０７ｍｇ；０．０９３ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させた。その後、粗生成物を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をCelite XTRに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、３２０ｍｇ（０．７４３ｍｍｏｌ；３９．９％）の収量でｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（３２０ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ；１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（１．４８ｇ；１３ｍｍｏｌ；１７．５当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（ｐＨ１０）で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２２２ｍｇ（０．６７２ｍｍｏｌ；９０％）の収量で化合物ＩＸｃを得た。
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物Ｘａ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）
化合物ＶＩＩの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートから出発して、スキーム３にしたがって、化合物Ｘａを調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ；３．２３ｍｍｏｌ；１当量）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（７２６ｍｇ；７．１７ｍｍｏｌ；２．２当量）を加えた。ＢＯＣ無水物（７１０ｍｇ；３，２５ｍｍｏｌ；１．０当量）を加えて、褐色の溶液を得た。反応が完了するまで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ−溶液で２回抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、８００ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ；９７％）の収量で生成物を得た。
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物Ｘａ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（７５０ｍｇ；２．９４ｍｍｏｌ；１当量）、炭酸ナトリウム（７．８０２ｇ；７．３６ｍｍｏｌ；２．５当量）およびカリウム４−ベンジルオキシフェニル）トリフルオロボレート（１．０２５ｇ；３．５３ｍｍｏｌ；１．２当量）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。溶液をアルゴンで１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１７０ｍｇ；０．１４７ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、飽和ＮａＣｌ溶液とともにＤＣＭ／水に溶解させた。相分離の後、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル；ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）によって精製した。精製された生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて結晶化させ、ろ過し、減圧下で乾燥させて、７９０ｍｇ（１．９６３ｍｍｏｌ；６７％）の収量でｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートを得た。３５５ｍｇのそれ（０．８８ｍｍｏｌ；１当量）を５ｍＬのＤＣＭに溶解させた。ＴＦＡ（１．４８ｇ；１３．０ｍｍｏｌ；１４．７当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３−溶液を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。白色の固体が現れた。混合物をＤＣＭで希釈した。２ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨをｐＨ４に調整した。相分離の後、水層をＤＣＭで２回抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。水層は、白色の固体を含有し、固体をろ過して取り出し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物に溶解させ、蒸発させた。２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物Ｘａ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）が、３００ｍｇ（０．８９３ｍｍｏｌ；９０％）の収量で得られた。
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（化合物ＸＩａ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）
化合物ＩＩＩの代わりにエチル２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［３，４−Ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートを出発して、スキーム１にしたがって、化合物ＸＩａを調製した。９０ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［３，４−Ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２．８ｇ；１１．６ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に、カリウム（４−ベンジルオキシフェニル）−トリフルオロボレート（４．０３ｇ；１３．９ｍｍｏｌ；１．２当量）およびＮａ２ＣＯ３（３０．７ｇ；２９ｍｍｏｌ；２．５当量）を撹拌しながら加えた。混合物をアルゴンで５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．５３６ｇ；０．４６ｍｍｏｌ；０．０４当量）を加え、混合物を１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／水で抽出した。有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、２．２ｇ（５．６５ｍｍｏｌ；４８．８％）の収量でエチル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（画分１）、および１．８ｇ（４．６２ｍｍｏｌ；３９．９％）の収量でエチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（画分２）を得た。エチル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ；２．５７ｍｍｏｌ；１当量）を、エタノール（２．８ｇ；５１．４ｍｍｏｌ；２０当量）中のＫＯＨの２０％の溶液中で懸濁させた。混合物を９０℃で１時間加熱した。次に、２５０ｍＬの水および２５０ｍＬのＤＣＭを、反応混合物に加えた。相分離の後、有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、８７０ｍｇの粗収量で化合物ＸＩａを得た。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に使用した。
２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（化合物ＸＩｂ、Ｒ’＝３−Ｃｌ、Ｒ’’＝Ｈ）
化合物ＩＩＩの代わりにエチル２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートから出発して、スキーム２にしたがって、化合物ＸＩｂを調製した。エチル２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（６６０ｍｇ；２．７３ｍｍｏｌ；１当量）および（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）ボロン酸（１．０８ｇ；４．１０ｍｍｏｌ；１．５当量）を４ｍＬのＤＭＦに溶解させた。炭酸ナトリウム（７２４ｍｇ；６．８３ｍｍｏｌ；２．５当量）を室温で加えた。混合物をアルゴンで２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１５８ｍｇ；０．１３７ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、混合物を１２５℃で６０分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、４０ｍＬの酢酸エチルおよび２０ｍＬの水で抽出した。有機相を１０ｍＬの水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。油性残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、８２９ｍｇ（１．９５６ｍｍｏｌ；７１．６％）の収量でエチル２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートを得た。エチル２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（７１０ｍｇ；１．６８ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（１１２；２．０ｍｍｏｌ；１．１９当量）の溶液中で懸濁させた。混合物を９０℃で１時間加熱した。次に、２５０ｍＬの水および２５０ｍＬのＤＣＭを、反応混合物に加えた。相分離の後、有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、５３１ｍｇ（１．５０９ｍｍｏｌ；９０％）の収量で化合物ＸＩｂを得た。
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン（化合物ＸＩＩＩａ、Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）
化合物ＩＩＩの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートから出発して、スキーム１にしたがって、化合物ＸＩＩＩａを調製した。１２ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（６３７ｍｇ；２．３６ｍｍｏｌ；１当量）およびカリウム（４−ベンジルオキシフェニル）トリフルオロボレート（８２２ｍｇ；２．８３ｍｍｏｌ；１．２当量）の溶液に、水中１０％の炭酸ナトリウム（６２６ｍｇ；５．９ｍｍｏｌ；２．５当量）を加えた。溶液をアルゴンで３分間すすいだ。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（８２ｍｇ；０．０７１ｍｍｏｌ；０．０３当量）を加え、混合物を１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／水で抽出した。有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。油性残渣をＤＣＭに溶解させ、Celite XTR（珪藻土）を加え、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、２００ｍｇ（０．４７９ｍｍｏｌ；２０．２８％）の収量でｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１当量）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解させた。ＴＦＡ（５４６ｍｇ；４．７９ｍｍｏｌ；１０当量）を室温で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、１０ｍＬの水を加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、ｐＨをｐＨ９にした。混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。組み合わされた酢酸エチル相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、１７０ｍｇの粗収量で化合物ＸＩＩＩａを得た。粗生成物を精製せずに次の反応に使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＸＸＶ）
２−クロロ−５−フルオロ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ニコチノニトリル（化合物ＸＸＶＩＩＩ）
１ＬのＴＨＦ中の（４−メトキシフェニル）メタノール（１８２ｇ；１３１７ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１６２ｇ；１４４０ｍｍｏｌ；１．１当量）を−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリル（２５０ｇ；１３０９ｍｍｏｌ；１当量）を−７８℃で滴下して加えた。ＴＬＣによって監視しながら、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水層を酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２１３ｇ（７２８ｍｍｏｌ；５５．６％）の収量で化合物ＸＸＶＩＩＩを得た。
５−フルオロ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−ビニルニコチノニトリル（化合物ＸＸＩＸ）
１Ｌの１，４−ジオキサンを含む１００ｍＬの水中の化合物ＸＸＶＩＩＩ（２２０ｇ；７５２ｍｍｏｌ；１当量）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボレート（２０１ｇ；１５０３ｍｍｏｌ；２当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０．６ｇ；１５ｍｍｏｌ；０．０２当量）およびフッ化セシウム（２２８ｇ；１５０３ｍｍｏｌ；２当量）の、窒素の不活性雰囲気で維持された溶液を、ＴＬＣによって監視しながら、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。８００ｍＬの水を加え、水層を酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶液を、ＥＡ／ＰＥ＝（１／１００〜１／２０）を用いたシリカゲルカラムに適用して、７０ｇ（２４６ｍｍｏｌ；３２．８％）の収量で化合物ＸＸＩＸを得た。
６−ベンジル−３−フルオロ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（化合物ＸＸＸ）
化合物ＸＸＩＸ（７０ｇ；２４６ｍｍｏｌ；１当量）を、メタノール（８００ｍＬ）中の水（１６０ｍＬ）に溶解させた。反応の進行をＬＣＭＳによって監視しながら、溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に、８００ｍＬのＥＡ／ＰＥ（１／１０）（約１ｖ／ｖ）を加え、溶液をろ過した。化合物ＸＸＸが、５５ｇ（１４０ｍｍｏｌ；５６．９％）の収量で得られた。
６−ベンジル−３−フルオロ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（化合物ＸＸＸＩ）
５００ｍＬのＴＨＦ中の化合物ＸＸＸ（５５ｇ；１４０ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に、ボラン（７．７６ｇ；５６１ｍｍｏｌ；４当量）を室温で加えた。反応の進行をＴＬＣによって監視しながら、溶液を７０℃で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを反応混合物に加え、次に、それを減圧下で濃縮した。溶液を、ＥＡ／ＰＥ（１／１００〜１／５）を用いたシリカゲルカラムに適用して、４０ｇ（１０６ｍｍｏｌ；７５％）の収量で化合物ＸＸＸＩを得た。
６−ベンジル−２−クロロ−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（化合物ＸＸＸＩＩ）
化合物ＸＸＸＩ（４０ｇ；１０６ｍｍｏｌ；１当量）および三塩化ホスホリル（１６．２ｇ；１０６ｍｍｏｌ；１当量）の溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた高粘度の油を、砕いた氷の上に注いだ。固体Ｎａ２ＣＯ３を、ｐＨ＞７になるまで撹拌しながら懸濁液に加えた。水層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３０ｇの粗収量で化合物ＸＸＸＩＩを得た。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に使用した。
化合物ＸＸＶ
５００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の化合物ＸＸＸＩＩ（３０ｇ；１０８ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２８ｇ；３２５ｍｍｏｌ；２当量）およびクロロ炭酸１−クロロエチル（４６．５ｇ；３２５ｍｍｏｌ；３当量）を０℃で滴下して加えた。溶液を、０℃で１０分間および還流状態で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、５００ｍＬのメタノールを加えた。反応の進行をＬＣＭＳによって監視しながら、溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、２−クロロ−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（化合物ＸＸＸＩＩＩ）を含有する生成物を、次の工程に直接使用した。次の工程において、反応の進行をＬＣＭＳによって監視しながら、５００ｍＬのメタノール中の化合物ＸＸＸＩＩＩ（１０ｇ；５３．６ｍｍｏｌ；１当量）、２−（（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）カルボニル）オキシ）−２−メチルプロパン−１−イリウム（２３．３ｇ；１０７ｍｍｏｌ；２当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２０．８ｇ；１６１ｍｍｏｌ；３当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、ＥＡ／ＰＥ（１／１００〜１／２０）を用いたシリカゲルカラムに適用して、７．９０ｇ（２７．６ｍｍｏｌ；５１．４％）の収量で化合物ＸＸＶを得た。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（化合物ＸＸＶｂ）
スキーム６にしたがって、化合物ＸＸＩａについて記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートを用いて、化合物ＸＸＸＩＩＩから出発して、この化合物を調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（Ｒ’’’＝Ｈである化合物ＸＸＸＶＩＩａ）および２−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（Ｒ’’’＝Ｈである化合物ＸＸＸＶＩＩＩａ）
化合物ＩＩＩ（２ｇ；７．４１ｍｍｏｌ；１当量）をＴＨＦに溶解させ、室温で２分間、アルゴンで脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（ＩＩ）ジクロリド（１９５ｍｇ；０．２７８ｍｍｏｌ；０．０５当量）およびベンジル亜鉛ブロミド（２．１ｇ；８．９ｍｍｏｌ；１．２当量）を加え、還流状態で１時間加熱した。混合物を室温に冷まし、８０ｍＬの水および８０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。混合物を撹拌し、清澄化フィルタ上でろ過した。相分離の後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。油性残渣を少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ９８：２）によって精製して、２．３５ｇ（７．２２ｍｍｏｌ；９７％）の収量で生成物ＸＸＸＶＩＩａを得た。ＴＦＡを用いて、化合物ＸＸＸＶＩＩａを、化合物ＸＸＸＶＩＩＩａに転化して、９０３ｍｇ（４．０１ｍｍｏｌ；５２．２％）の収量で生成物を得た。
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（Ｒ’’’＝２，６−ジＦｌである化合物ＸＸＸＶＩＩＩｂ）
ベンジル亜鉛ブロミドの代わりに、（２，６−ジフルオロベンジル）亜鉛ブロミドを用いて、化合物ＸＸＸＶＩＩＩａと同じ方法でこの化合物を調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＸＸＸＩＸａ）
この化合物を、スキーム１２にしたがって調製した。化合物ＩＩＩ（４．０５ｇ；１５ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解させ、撹拌しながら室温で、４−ホルミルフェニルボロン酸（２．７０ｇ；１８．０ｍｍｏｌ；１．２当量）および炭酸ナトリウム（３９．７ｇ；３７．５ｍｍｏｌ；２．５当量）を加える。混合物をアルゴンで５分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２０ｍｇ；０．４５０ｍｍｏｌ；０．０３当量）を加える。混合物を１２０℃で１時間加熱する。混合物を蒸発させ、残渣を水およびＤＣＭで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。油性生成物をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２）によって精製して、３．６８ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ホルミルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１０．８４ｍｍｏｌ；７２．３％）を得る。４−クロロ−２−フルオロベンジル亜鉛ブロミド（６．９３ｇ；２４．００ｍｍｏｌ；４当量）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、１．０１７ｇ（２４．００ｍｍｏｌ；４当量）の塩化リチウムを撹拌しながら加える。混合物を室温で１時間撹拌する。５ｍｌのＴＨＦ中の前の工程の生成物（２．０３６ｇ；６ｍｍｏｌ；１当量）の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を３０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、３０ｍｌの水で抽出した。不溶の亜鉛塩を除去し、有機相が得られ、それをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。油性残渣を２０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２）によって精製して、２．１５ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（４．４４ｍｍｏｌ；７４％）を得る。４４０ｍｇのそれ（０．９０９ｍｍｏｌ；１当量）をＤＣＭ（８ｍｌ）に溶解させ、撹拌しながら０℃で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２９３ｍｇ；１．８１８ｍｍｏｌ；２当量）を加える。混合物を室温でさらに２時間撹拌する。溶液をＤＣＭで希釈し、５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３を加え、１５分間撹拌する。相分離の後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。油性残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２：１）によって精製して、８１％（３６０ｍｇ；０．７４１ｍｍｏｌ）の収率でｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートを得る。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロスチリル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＸＬＩａ）
この化合物を、スキーム１２にしたがって調製した。（４−クロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドを調製するために、亜鉛粉末（０．８５０ｇ；１３ｍｍｏｌ；１．３当量）を、予め加熱したフラスコ中で、６ｍｌのＤＭＡ中で懸濁させ、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で、６５℃で２ｍｌのＴＨＦ中の１，２−ジブロモメタン（０．３７６ｇ；２．００ｍｍｏｌ；０．２当量）および１Ｍのクロロトリメチルシラン（０．２１７ｇ；２．００ｍｍｏｌ；０．２当量）の溶液に加えた。混合物を６５℃で３０分間撹拌する。４ｍｌのＤＭＡ中の４−クロロベンジルブロミド（２．０５５ｇ；１０ｍｍｏｌ；１当量）の溶液を、温度を６５℃に維持しながら、１５分間混合物に加えた。混合物を室温に冷まし、室温でさらに３時間撹拌した。溶液を次の工程に直接使用する。化合物ＸＬＩａを、スキーム１２にしたがって調製した。化合物ＩＩＩ（４．０５ｇ；１５ｍｍｏｌ；１当量）を８０ｍｌのＤＭＦに溶解させた。４−ホルミルフェニルボロン酸（２．７０ｇ；１８．００ｍｍｏｌ；１．２当量）および炭酸ナトリウム（３９．７ｇ；３７．５ｍｍｏｌ；２．５当量）溶液を室温で撹拌しながら加えた。混合物をアルゴンで５分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２０ｍｇ；０．４５０ｍｍｏｌ；０．０３当量）を加えた後、１２０℃で１時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣を水およびＤＣＭで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。油性残渣を１５ｍｌのＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２：１）によって精製して、３．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ホルミルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１０．３１ｍｍｏｌ；６８．８％）を得た。（４−クロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＤＭＡ中０．８３Ｍ；２．７ｇ；９．９９ｍｍｏｌ；４当量）を含有する溶液を、室温で１０ｍｌのＴＨＦに溶解させた。塩化リチウム（４２４ｍｇ；９．９９ｍｍｏｌ；４当量）を、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で加えた後、室温で１時間撹拌した。１０ｍｌのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ホルミルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８４８ｍｇ；２．４９９ｍｍｏｌ；１当量）の溶液を、ゆっくりと加えた後、室温で一晩撹拌する。混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５０ｍｌの水で抽出する。不溶の亜鉛塩を除去し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。半固体の残渣を１５ｍｌのＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２：１）によって精製して、８５％の収率でｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートを得た。１．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２．５８ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（３５ｍｌ）に溶解させ、メチルＮ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート（３．６８ｇ；１５．４５ｍｍｏｌ；６当量）を撹拌しながら加えた。混合物を９０℃で１時間加熱する。混合物を蒸発させ、残渣を２００ｍｌの水で抽出する。固体生成物を除去し、減圧下で、５０℃で、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させる。残渣を１０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２：１）によって精製して、４８．５％（５６０ｍｇ；１．２５０ｍｍｏｌ）の収率で化合物ＸＬＩａを得る。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−フルオロ−４−クロロスチリル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＸＬＩｂ）
４−クロロベンジルブロミドの代わりに２−フルオロ−４−クロロベンジルブロミドから出発して、化合物ＸＬＩａについて記載されるように、この化合物を調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロスチリル）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＸＬＩｃ）
４−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸を用いて、化合物ＸＬＩａについて記載されるように、この化合物を調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（スチリル）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＸＬＩｄ）
４−クロロベンジルブロミドの代わりにベンジルブロミドから出発して、および４−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸を用いて、化合物ＸＬＩａについて記載されるように、この化合物を調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−クロロスチリル）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＸＬＩｅ）
４−クロロベンジルブロミドの代わりに３−クロロベンジルブロミドから出発して、および４−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸を用いて、化合物ＸＬＩａについて記載されるように、この化合物を調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＸＬａ）
この化合物を、スキーム１２にしたがって調製した。４−クロロ−ベンジル亜鉛ブロミドの代わりに４−クロロ−２−ベンジル亜鉛ブロミドを用いて、化合物ＸＬＩａについて上述される、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートと同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートを調製した。１．６７ｇのそれ（３．４５ｍｍｏｌ；１当量）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）／ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）に溶解させた。２−ヨードキシ安息香酸（１．９３２ｇ；６．９０ｍｍｏｌ；２当量）を撹拌しながら加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を、さらなる１５０ＤＣＭで希釈し、１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。２つの相間の不溶の残渣を除去した。有機相を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。油性残渣を１０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２：１）によって精製して、１．２９ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２．６８ｍｍｏｌ；７８％）を得た。４８２ｍｇのそれ（１．００ｍｍｏｌ；１当量）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解させた。トルエン（４４３ｍｇ；２．００ｍｍｏｌ；２当量）中５０％のビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Deoxo-Fluor（登録商標））を、撹拌しながら、０℃に冷却しながら加えた。混合物を室温で５時間撹拌した後、６０℃で２時間加熱し、室温で２０時間さらに撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣を１０ｍｌのＤＣＭに溶解させた。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（８．０６ｇ；５０．０ｍｍｏｌ；５０当量）を室温で撹拌しながら加え、混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を１０ｍｌのＤＣＭで希釈し、２００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液にゆっくりと滴下した後、３０分間撹拌した。５０ｍｌのＤＣＭを加え、有機相が得られ、それを水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。油性残渣を２ｍｌのＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２：１）によって精製して、３９．７％（２００ｍｇ；０．３９７ｍｍｏｌ）の収率で化合物ＸＬａを得た。
メチル１−（２−オキソエチル）シクロプロパンカルボキシレート
１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（５００ｍｇ；３．８４ｍｍｏｌ；１当量）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解させた。６．２２ｍｌのＭｅＯＨおよびヘキサン（２．５０ｍｌ）中の２Ｍの（トリメチルシリル）ジアゾメタン（５７０ｍｇ；４．９９ｍｍｏｌ；１．３当量）の溶液を加え、３時間撹拌した。２ｍｌの氷酢酸を加え、過剰なジアゾメタンを除去する。混合物を５０ｍｌのＤＣＭで希釈し、５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液とともに２０分間撹拌した。有機相が得られ、それを、３０ｍｌのＤＣＭでさらに抽出した。その後、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。得られたメチル１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパンカルボキシレートのうち、３００ｍｇ（２．０８１ｍｍｏｌ；１当量）を、精製せずに次の工程に使用した。この材料をＤＭＳＯ（４０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（８４２ｍｇ；８．３２ｍｍｏｌ；４当量）および三酸化硫黄ピリジン錯体（６６２ｍｇ；４．１６ｍｍｏｌ；２当量）を、撹拌しながら段階的に加えた。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＤＣＭで抽出し、その後、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄した。次に、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、微量のＤＭＳＯを含有する５００ｍｇのメチル１−（２−オキソエチル）シクロプロパンカルボキシレートを得て、それを、さらに精製せずに、例えば、化合物３３５の調製に使用した。
２−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
鉱油中５０％のＮａＨ（１．２０９ｇ；２５．２ｍｍｏｌ；２．１当量）を、冷却しながら、アルゴン雰囲気下で、５０ｍｌのＥｔＯＨに徐々に加えた。混合物を１５分間撹拌し、３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボキシイミドアミド塩酸塩（３．３０ｇ；１２．６ｍｍｏｌ；１．０５当量）および１０ｍｌのＥｔＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（化合物ＸＸＩＩＩｂについて記載されるように調製される；３．０５ｇ；１２ｍｍｏｌ；１当量）を徐々に加えた。混合物を５時間加熱し、その後、蒸発させた。残渣を８０ｍｌの水とともに撹拌し、３０ｍｌの１ＮのＡｃＯＨを用いてｐＨ５〜６に調整し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相が得られ、それを水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。油性残渣を１０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（４０ｇのシリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して、４７．４％（２．２５ｇ；５．６９ｍｍｏｌ）の収率でｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートを得た。９２％（１．５５ｇ；５．２５ｍｍｏｌ）の収率で、他の箇所に記載されるように、ＴＦＡを用いて、全生成物を、２−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンに転化した。
２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２−（４−クロロフェニル）酢酸（１７ｇ；１００ｍｍｏｌ；１当量）を、３時間にわたってＳＯＣｌ２（１４．５５ｍｌ；２３．７１ｇ；１９９ｍｍｏｌ；２当量）とともに加熱し、次に、ＳＯＣｌ２の残りを、減圧下で蒸発させた。この混合物を、０℃でブロモベンゼン（９４ｇ；５９８ｍｍｏｌ；６当量）と三塩化アルミニウム（１９．９３ｇ；１４９ｍｍｏｌ；１．５当量）との混合物に加えた。反応混合物を室温で０．７５時間撹拌した。反応混合物を、氷／濃塩酸［（３００ｍＬ）］に注ぎ、１時間撹拌してから、クロロホルム（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａＯＨ（２×２００ｍｌ）および水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、次に、Ｎａ２Ｓ０４上で乾燥させた。クロロホルムおよび残っているブロモベンゼンを減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／ヘキサン（１／２０）で溶離して、１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノン（２２ｇ、７１．１ｍｍｏｌ；７１．３％）を無色の固体として得た。乾燥ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノン（２０ｇ；６４．６ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に、０℃でエタン−１，２−ジチオール（７．３０ｇ；７８ｍｍｏｌ；１．２当量）およびＢＦ３．ＯＥｔ２（４．０９ｍｌ；４．５８ｇ；３２．３ｍｍｏｌ；０．５当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で９６時間撹拌する。反応の完了の後、混合物を１０ＭのＮａＯＨで中和し、ＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出する。組み合わされた有機層を水（３００ｍＬ、飽和ＮａＣｌ（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それを、カラムクロマトグラフ（シリカゲル、５％のＥＡ／ＰＥ）によって精製して、２−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロベンジル）−１，３−ジチオラン（２５ｇ；６４．８ｍｍｏｌ；１００％の収率）を無色油として得る。乾燥ＤＣＭ（２００ｍｌ）中のＮ−ヨードスクシンイミド（２９．２ｇ；１３０ｍｍｏｌ；２当量）の溶液に、−７８℃でＨＦ−ピリジン（３２．１ｇ；３２４ｍｍｏｌ；５当量）を加えた後、同じ温度で乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の２−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロベンジル）−１，３−ジチオラン（２５ｇ；６４．８ｍｍｏｌ；１当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次に、１時間の期間にわたって室温に温めた。反応の完了の後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、水層をＤＣＭ（３＊２００ｍｌ）で抽出し、有機層を、２０％のＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１−ブロモ−４−（２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）ベンゼン（９．１ｇ；２７．４ｍｍｏｌ；４２．３％の収率）を白色の固体として得る。ジオキサン（３０ｍｌ）中の１−ブロモ−４−（２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）ベンゼン（４．０ｇ；１２．０６ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．６０ｇ；１８．１０ｍｍｏｌ；１．５当量）、酢酸カリウム（２．３６８ｇ；２４．１３ｍｍｏｌ；２当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１９７ｇ；０．２４１ｍｍｏｌ；０．０２当量）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌してから、室温に冷まし、ろ過した。次に、ろ液を濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチルに取り込み、ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２Ｓ０４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）を用いたシリカゲルカラムに適用して、２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．２ｇ；８．４５ｍｍｏｌ；７０．１％の収率）を白色の固体として得た。
２−（４−（２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
３０のＭｅＯＨ中の４−ブロモベンズアルデヒド（５ｇ；２７．０ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（５．５４ｇ；２９．７ｍｍｏｌ；１．１当量）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。沈殿物をろ過によって収集し、冷却されたＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で２回洗浄した。固体残渣をオーブン中で乾燥させて、（Ｚ）−Ｎ’−（４−ブロモベンジリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（９ｇ；２３．７ｍｍｏｌ；８８％）を得た。６ｇのそれ（１６．９９ｍｍｏｌ；１当量）を、Ｋ２ＣＯ３（３．５２ｇ；２５．５ｍｍｏｌ；１．５当量）および１−クロロ−４−ビニルベンゼン（４．２４ｇ；３０．６ｍｍｏｌ；１．８当量）とともに１２ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解させた。混合物を１１０℃で６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフによって精製して、３ｇの１−ブロモ−４−（２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）ベンゼン（８．７８ｍｍｏｌ；５１．７％）を得た。４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．４６８ｇ；９．７２ｍｍｏｌ；１．１５当量）、１−ブロモ−４−（２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）ベンゼン（２．６ｇ；８．４５ｍｍｏｌ；１当量）、酢酸カリウム（２．０７４ｇ；２１．１３ｍｍｏｌ；２．５当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６９０ｇ；０．８４５ｍｍｏｌ；０．１当量）を５ｍｌのジオキサンに溶解させた。反応混合物を８０℃で１５時間撹拌してから、室温に冷まし、ろ過した。残渣を水および酢酸エチルで抽出した。水相を、酢酸エチルで１回洗浄した。組み合わされた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８：１）によって精製して、２．６１ｇの２−（４−（２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．６３ｍｍｏｌ；７８％）を得た。
４．本発明に係る化合物の合成
１−（（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸（化合物１）
この化合物を、スキーム２にしたがって調製した。化合物ＸＸｃ（１０５ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ；１当量）および（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）ボロン酸（Ｒ’＝３Ｃｌ、Ｒ’’＝Ｈである化合物ＶＩ；１４７ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１．５当量）を４ｍＬのＤＭＦに溶解させた。Ｎａ２ＣＯ３（９８８ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ；２．５当量）を室温で加え、溶液をアルゴンですすいだ（２０分間）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２１．５３ｍｇ；０．０１９ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、混合物を加熱し、１２５℃で６０分間撹拌して、黒色の懸濁液を得た。反応混合物を蒸発させ、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を残渣に加えた。相分離の後、有機層を１０ｍＬの水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、一晩蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、９５ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ；５４．９％）の収量でメチル１−（（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパンカルボキシレートを得た。この化合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（１２０ｍｇ；３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、５ｍＬの水を加え、ｐＨ１になるまで２ＮのＨＣｌを加えた。溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、化合物１（１２ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ；１２．３％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｄｐ，Ｊ＝９．２、５．１、４．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．８３（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，１Ｈ）、１．１４（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．８５（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４５０．２５
１−（（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸（化合物２１５）
（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）ボロン酸の代わりに（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）ボロン酸（Ｒ’＝３Ｃｌ、Ｒ’’＝Ｈである化合物ＶＩ）を使用したことを除いて、化合物１について記載されるのと同じ方法で、化合物ＸＸｃから化合物２１５を調製した。計算質量（Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３）：４４９．１５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２−７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｄｐ，Ｊ＝９．１、５．０、４．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、１．２０（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４５０．２
２−（３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブチル）酢酸（化合物３）
ＮａＯＨを用いて、メチル２−（３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブチル）アセテート（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ＊＝シクロブチルアセテート、Ｒ’’’＝３−Ｃｌである化合物ＸＸＩＶｅ）から化合物３を調製した。化合物ＸＸＩＶｅ（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ＊＝シクロブチルアセテート、Ｒ’’’＝３−Ｃｌ；７５ｍｇ；０．１５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させて、黄色の溶液を得た。ＮａＯＨ（０．４ｍＬ；０．８００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を水に溶解させた。０．５ｍＬの２ＮのＨＣｌを滴下して加えた（１〜２のｐＨ値）。固体をろ過し、０．５ｍＬの水で１回洗浄し、４０℃で、減圧下で乾燥させて、６５ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ；８３％）の収量で生成物を得た。計算質量（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）４６３．１７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ）、１１．２５（ｄ，Ｊ＝３５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７−８．３０（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．６３−４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｄｈ，Ｊ＝１５．１、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６４
以下の化合物を、化合物３と同じ方法で調製した。
化合物ＸＸＩＶｅの代わりに化合物ＸＸＩＶｆを用いた２−（３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブチル）酢酸（化合物２）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）４６３．１７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１９（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２−８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．２９−７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６４
化合物ＸＸＩＶｅの代わりに化合物ＸＸＩＶｈを用いた２−（３−（２−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブチル）酢酸（化合物４）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３）４９７．１３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３９−８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．８２−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．０６（ｍ，２Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４９８
ＸＸＩＶｅの代わりに化合物ＸＸＩＶｇを用いた２−（３−（２−（４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブチル）酢酸（化合物５）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３）４９７．１３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝３５．６、２．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．２３−７．０７（ｍ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝５５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−１．９３（ｍ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４９８
３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物６）
化合物ＸＶＩＩｇ（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ、Ｒ＊＝エチル２−メチルプロパノエート；５０ｍｇ；０．１１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させた。１ＮのＬｉＯＨ（６００μＬ）を室温で撹拌しながら加えた。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（６００μＬ）で中和し、その後、蒸発させた。得られた黄色の油を、ガラス撹拌棒を用いて結晶化させ、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で蒸発させた。化合物６が、３９ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ；８３％）の収量で得られた。計算質量（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３）：４０３．４７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．３８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５７（ｓ，１Ｈ）、３．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．０７−３．１１（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２−１．３０（ｍ，１Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４０４
３−（２−（４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物７）
化合物ＸＶＩＩｇの代わりに化合物ＸＶＩＩｈを使用したことを除いて、化合物６について記載されるのと同じ方法で、化合物７を調製した。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３）：４７２．３６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．６２（ｍ，４Ｈ、３．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４７２／４７４／４７６
３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物８）
化合物ＸＶＩＩｉ（３０ｍｇ；０．０６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ；１．０００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。５００μＬの２ＮのＨＣｌを反応混合物に加え、その後、それを蒸発させた。残渣を、少量のＭｅＯＨとともに水／ＤＣＭに溶解させた。相分離の後、水相をＤＣＭで１回抽出し、組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物を珪藻土に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製した。化合物８が、１４ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ；４８．２％）の収量で得られた。計算質量（Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３）：４２１．４６４ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｔｄ，Ｊ＝８．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｑ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９−２．８４（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４２２
３−（２−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物１４）
化合物ＸＸＩＶａ（７６ｍｇ；０．１５６ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させて、黄色の溶液を得た。ＮａＯＨ（１ｍＬ；２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を水に溶解させた。０．５ｍＬの２ＮのＨＣｌを滴下して加えた（１〜２のｐＨ値）。固体をろ過し、０．５ｍＬの水で１回洗浄し、４０℃で、減圧下で乾燥させて、７５ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ；７３．７％）の収量で生成物を得た。計算質量（Ｃ２４Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３）４７１．１１ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３８−８．２９（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．０８（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｓ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４７２
以下の化合物を、化合物１４と同じ方法で作製した。
化合物ＸＸＩＶａの代わりに化合物ＸＸＩＶｉからの３−（２−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物９）。計算質量（Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３）：４３９．１７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４６−８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．８３−６．７４（ｍ，０Ｈ）、５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、５Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４４０
化合物ＸＸＩＶａの代わりに中間体メチル３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエートからの３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物１０）。計算質量（Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３）４３７．１５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．３６（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１７．７、４．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，１Ｈ）、１．３０−１．２１（ｍ，４Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４３８
化合物ＸＸＩＶａの代わりに中間体メチル３−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエートを用いた３−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物１１）。計算質量（Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３）４３９．１７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９９（ｓ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４２−８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６、７．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｔ，Ｊ＝１０．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，１Ｈ）、３．０９（ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４４０
化合物ＸＸＩＶａの代わりに中間体メチル３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエートを用いた３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物１２）。計算質量（Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３）４３７．１５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．４、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４３８
化合物ＸＸＩＶａの代わりに中間体メチル３−（２−（４−（（２，６−ジメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエートを用いた３−（２−（４−（（２，６−ジメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物１５）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３）４３１．２２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４０−８．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０、８．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４３２
化合物ＸＸＩＶａの代わりに中間体メチル３−（２−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエートを用いた３−（２−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物１６）。計算質量（Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３）４３９．１７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４４０
化合物ＸＸＩＶａの代わりに中間体メチル３−（２−（４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエートを用いた３−（２−（４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物１７）。計算質量（Ｃ２４Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３）４７１．１１ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．３９−８．２９（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４７２
化合物ＸＸＩＶａの代わりに中間体メチル３−（２−（４−（（３−クロロ，６−エチル−ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエートを用いた３−（２−（４−（（２−クロロ−６−エチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物１８）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３）４６５．１８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．４２−８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．５、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．１５（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，７Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｄｔ，Ｊ＝１５．０、７．３Ｈｚ、７Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６６
３−（２−（４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸の純粋な鏡像異性体（化合物１９および２０）
化合物１９および２０は、化合物１７の純粋な鏡像異性体である。
分析ＳＦＣ：
２つのピークが、Phenomenex LUXアミロース−２カラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）（ｔＲ［分］＝４．３、４．８）において分離された。移動相は、５０％のＣＯ２および５０％の調整剤からなっていた。調整剤として、０．１％のジエチルアミンを加えたＭｅＯＨを使用した。
分取ＳＦＣ：
２つのピークが、Phenomenex LUXアミロース−２カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）（ｔＲ［分］＝４．８、５．５）において分離された。移動相は、６０％のＣＯ２および４０％の調整剤からなっていた。調整剤として、０．２％のアンモニア水溶液を加えたＭｅＯＨを使用した。
鏡像異性体１（ピークＡ、化合物１９）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ＝８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３０−８．３２（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）
鏡像異性体２（ピークＢ、化合物２０）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ＝８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ，１Ｈ）、１．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）
４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２１）
化合物ＸＶＩＩｄ（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ；５５ｍｇ；０．１２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を１．５ｍＬの１ＮのＨＣｌで中和し、その後、蒸発させた。残渣を水で洗浄し、４０℃で、Ｐ２Ｏ５上で蒸発させた。残渣を、少量のＭｅＯＨとともにＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）によって精製した。化合物２１が、３２ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ；６２．１％）の収量で得られた。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３）：４１７．５０ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２９−８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．５６−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．６、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１−２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｄｑ，Ｊ＝１３．９、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４１８
以下の化合物を、化合物２１と同じ方法で作製した。
化合物ＸＶＩＩｄの代わりに中間体エチル４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエートを用いた４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２３）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）：４５１．９４ｇ／ｍｏｌ。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）：４５１．９４５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝３６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４５２／４５４
（＋）−４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２１２）および（−）−４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２１３）
化合物２１２および２１３は、化合物２３の純粋な鏡像異性体である。ラセミ体６−（３−カルボキシ−２−メチルプロピル）−２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イウムクロリド（１２ｍｇ、０．０２４６ｍｍｏｌ）を、「分取ＳＦＣ」方法を用いて、ＳＦＣによって、その純粋な鏡像異性体へと分離した。２つのピークが、ＳＦＣカラムのためにDaicel Chiralpak（登録商標）IA（２５０×２０ｍｍ、５μｍ、流量３０ｍＬ／分）（ｔＲ［分］＝４．５、５．７）において分離された。移動相は、５０％のＣＯ２および５０％の調整剤からなっていた。調整剤として、９９．８％のＭｅＯＨと０．２％の濃縮アンモニア水（２５％）との混合物（体積基準）を使用した。（＋）−４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２１２）、鏡像異性体１（３．７ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ、ピーク１）および（−）−４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２１３）、鏡像異性体２（３．０ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ、ピーク２）が得られた。
（＋）−４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２１２）：

＝＋１６．８°（ｃ＝１、ＴＨＦ）；計算質量：（Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）：４５１．９４５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．９７−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．５、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｄｑ，Ｊ＝１４．１、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４５２／４５４
（−）−４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２１３）：

＝−１６．０°（ｃ＝１、ＴＨＦ）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）：４５１．９４５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．５、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｄｑ，Ｊ＝１４．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４５２／４５４
４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２２）
スキーム２において、化合物ＶＩとして４−（３−クロロフェニルメトキシ）フェニルボロン酸を用いて、パラジウム媒介反応において、化合物ＸＸｇから出発して、化合物２２を調製した。化合物ＸＸｇ（２００ｍｇ；０．６７２ｍｍｏｌ；１当量）および４−（３−クロロフェニルメトキシ）フェニルボロン酸（１７６ｍｇ；０．６７２ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させて、黄色の溶液を得た。炭酸ナトリウム（１．１０ｇ；１．０３８ｍｍｏｌ；１．５当量）を加えた。混合物をアルゴンで３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ；０．０３５ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加えた。反応物を１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で１回、および塩水で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％のＭｅＯＨ）を用いて精製して、１００ｍｇ（０．２０８ｍｍｏｌ；３１．０％）の収量でエチル４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエートを得た。エチル４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（１００ｍｇ；０．２０８ｍｍｏｌ；１当量））を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させて、黄色の溶液を得た。ＮａＯＨ（４１．７ｍｇ；１．０４２ｍｍｏｌ；５当量）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をＨ２Ｏに溶解させ、ｐＨ７になるまで２ＮのＨＣｌで中和した。水層をＤＣＭで３回抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をCelite XTRに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２５％のＭｅＯＨ）によって精製した。化合物２２が、８０ｍｇ（０．１７７ｍｍｏｌ；８５％）の収量で得られた。計算質量（Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）４５１．１７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｓ，１Ｈ）、２．８３（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｄｑ，Ｊ＝１４．０、７．１Ｈｚ、１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４５２
以下の化合物を、化合物２２と同じ方法で作製した。
４−（３−クロロフェニルメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに４−（４−フルオロフェニルメトキシ）フェニルボロン酸を用いた４−（２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２２５）。計算質量（Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）４３５．４９１ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３８（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３７−８．３０（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，１Ｈ）、２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、６．４Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４３６
４−（３−クロロフェニルメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに４−（３−フルオロフェニルメトキシ）フェニルボロン酸を用いた４−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２２７）。計算質量（Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３）４３５．４９１ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３５（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３６−８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｔｔ，Ｊ＝８．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２２−７．１３（ｍ，３Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，２Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，２Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、６．６Ｈｚ、１Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４３６
４−（３−クロロフェニルメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに４−（３，４−ジフルオロフェニルメトキシ）フェニルボロン酸を用いた４−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２２８）。計算質量（Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３）４５３．４８１ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３７−８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５、７．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｔ，Ｊ＝１０．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８、４．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４５４
４−（３−クロロフェニルメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに４−（３−メチルフェニルメトキシ）フェニルボロン酸を用いた３−メチル−４−（２−（４−（（３−メチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物２３０）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３）４３１．５２７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３６−８．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．２１（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．７、５．５Ｈｚ、３Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．４３−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．４、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，２Ｈ）、１．０３（ｄｄ，Ｊ＝１８．４、１１．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４３２
４−（３−トリフルオロメチルフェニルメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに４−（４−フルオロフェニルメトキシ）フェニルボロン酸を用いた３−メチル−４−（２−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物２３３）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３）４８５．４９８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３７−８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，５Ｈ）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、１．０７−０．９９（ｍ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，１Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４８６
４−（３−トリフルオロメチルフェニルメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに４−（３−フルオロフェニルメトキシ）フェニルボロン酸を用いた３−メチル−４−（２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物２３８）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３）４８５．４９８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７−７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．４７−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，７Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４８６
４−（３−クロロフェニルメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに４−（４−メチルフェニルメトキシ）フェニルボロン酸を用いた３−メチル−４−（２−（４−（（４−メチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物２４８）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３）４３１．５２７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４３２
２−（２−（４−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸（化合物３４）
スキーム２に示されるように、化合物ＶＩの代わりに４−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、パラジウム媒介反応において、化合物ＸＸｂから出発して、化合物３４を調製した。化合物ＸＸｂ（５００ｍｇ；１．９５５ｍｍｏｌ；１当量）、炭酸ナトリウム（５．１ｇ；４．８９ｍｍｏｌ；２．５当量）および４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２７０ｍｇ；１．９５５ｍｍｏｌ；１当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させて、褐色の溶液を得た。溶液をアルゴンで１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１３ｍｇ；０．０９８ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、反応混合物を１２０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、水で１回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。褐色の油を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１６０ｍｇ（０．５１１ｍｍｏｌ；２６．１％）の収量でエチル２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）アセテートを得た。エチル２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）アセテート（７０ｍｇ；０．２２３ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させて、黄色の溶液を得た。炭酸セシウム（８０ｍｇ；０．２４６ｍｍｏｌ；１．１当量）および２，６−ジクロロベンジルブロミド（５３．６ｍｇ；０．２２３ｍｍｏｌ；１当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、水で１回洗浄した。相分離の後、有機層を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、５４ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ；５２．７％）の収量でメチル２−（２−（４−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）アセテートを得た。メチル２−（２−（４−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）アセテート（５４ｍｇ；０．１１８ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させて、黄色の溶液を得た。ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ；０．５００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中で懸濁させた。０．５ｍＬの２ＮのＨＣｌを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、沈殿物をろ過し、水で１回洗浄し、減圧下で乾燥させて、２５ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ；４４．１％）の収量で化合物３４を得た。計算質量（Ｃ２２Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３）４４３．０８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３９−８．２９（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．１２（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．０５−２．９２（ｍ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４４４
以下の化合物を、化合物３４と同じ方法で作製した。
２，６−ジクロロベンジルブロミドの代わりに中間体ベンジルブロミドを用いた２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸（化合物２５）。計算質量（Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３）３７５．４２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３８−８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．０４（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ、４Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋３７６
２，６−ジクロロベンジルブロミドの代わりに中間体３−フルオロベンジルブロミドを用いた２−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸（化合物２７）。計算質量（Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３）３９３．４１１ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２−８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｔｄ，Ｊ＝８．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．１１（ｍ，３Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋３９４
２，６−ジクロロベンジルブロミドの代わりに中間体２，３−ジフルオロベンジルブロミドを用いた２−（２−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸（化合物２８）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．０６（ｍ，５Ｈ）、６．９３−６．５９（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４１２
２，６−ジクロロベンジルブロミドの代わりに中間体４−クロロベンジルブロミドを用いた２−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸（化合物２９）。計算質量（Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ３）４１１．４０１ｇ／ｍｏｌ。計算質量（Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３）４０９．１２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３６−８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．２０−７．０７（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４１０
２，６−ジクロロベンジルブロミドの代わりに中間体３，４−ジクロロベンジルブロミドを用いた２−（２−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸（化合物３０）。計算質量（Ｃ２２Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３）４４３．０８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３８−８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．０４（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．００（ｓ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４４４
２，６−ジクロロベンジルブロミドの代わりに中間体３，５−ジフルオロベンジルブロミドを用いた２−（２−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸（化合物３１）。計算質量（Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ３）４１１．１４ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．１、３．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．０７−２．８７（ｍ，４Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４１２
２，６−ジクロロベンジルブロミドの代わりに中間体３−クロロベンジルブロミドを用いた２−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸（化合物３２）。計算質量（Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３）４０９．１２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３８−８．２１（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２３−７．０８（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、４．６Ｈｚ、４Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４１０
２，６−ジクロロベンジルブロミドの代わりに中間体２，６−ジメチルベンジルブロミドを用いた２−（２−（４−（（２，６−ジメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸（化合物３３）。計算質量（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３）４０３．１９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．３８−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４０４
２，６−ジクロロベンジルブロミドの代わりに中間体２−クロロ−６−エチルベンジルブロミドを用いた２−（２−（４−（（２−クロロ−６−エチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸（化合物３５）。計算質量（Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３）４３７．１５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４２−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．１２（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝２８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｑｄ，Ｊ＝７．６、２．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２−１．１１（ｍ，４Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４３８
３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物３６）
化合物ＸＶＩＩｃ（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ；８６ｍｇ；０．１９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解させた。１Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を２ｍＬの１ＮのＨＣｌで中和し、その後、蒸発させた。残渣を水で洗浄し、４０℃で、Ｐ２Ｏ５上で蒸発させた。化合物３６が、６５ｍｇ（０．１６１ｍｍｏｌ；８１％）の収量で得られた。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３）：４０３．４７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４０４
以下の化合物を、化合物３６と同じ方法で作製した。
化合物ＸＶＩＩｃの代わりにエチル３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエートを用いた３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物４１）。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３）：４２１．４６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１１．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３３−８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３１−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．４７−４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５８−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，１Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４２２
化合物ＸＶＩＩｃの代わりにエチル３−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエートを用いた３−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物４２）。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３）：４３９．４５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１１．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３３−８．３７（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．４７−４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７２（ｔｄ，Ｊ＝５．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４４０
化合物ＸＶＩＩｃの代わりにエチル３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエートを用いた３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物４３）。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３）：４３７．９２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１１．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３３−８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．４７−４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３７−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４３８／４４０
化合物ＸＶＩＩｃの代わりにエチル３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエートを用いた３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物４４）。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３）：４３７．９２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１１．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．４７−４．５６（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６−２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４３８／４４０
化合物ＸＶＩＩｃの代わりにエチル３−（２−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエートを用いた３−（２−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物４５）。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３）：４７２．３６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３３−８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７６−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．１６−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４７２／４７４
４−（２−（４−イソプロポキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物４６）
スキーム２に示されるように、化合物ＶＩの代わりに４−イソプロポキシフェニルボロン酸を用いて、パラジウム媒介反応において、化合物ＩＩＩから出発して、化合物４６を調製した。化合物ＩＩＩ（５００ｍｇ；１．８５４ｍｍｏｌ；１当量）および４−イソプロポキシフェニルボロン酸（３３４ｍｇ；１．８５４ｍｍｏｌ；１当量）を１２ｍＬのＤＭＦに溶解させた。炭酸ナトリウム（４９１ｍｇ；４．６３ｍｍｏｌ；２．５当量）を室温で加え、混合物をアルゴンで２０分間すすいだ。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０７ｍｇ；０．０９８ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、反応混合物を１２５℃で３５分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）を残渣に加えた。相分離の後、酢酸エチル層を３０ｍＬの水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、一晩蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−イソプロポキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−イソプロポキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（９１５ｍｇ；２．４８ｍｍｏｌ；１当量）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解させた。ＴＦＡ（１．７ｇ；１４．８６ｍｍｏｌ；６当量）を室温で加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、その後、蒸発させた。３０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液を加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、混合物のｐＨをｐＨ９に調整した。水相のｐＨを調べながら、混合物を５０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−（４−イソプロポキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを得た。３５ｍＬのＭｅＯＨ中の２−（４−イソプロポキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ；０．３７１ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（４０．１ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ；２．７当量）を加え、その後、温度がわずかに上昇した。４−ブロモブタン酸エチル（１４５ｍｇ；０．７４３ｍｍｏｌ；２当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で２回洗浄した。酢酸エチル相をＭｇＳＯＨで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、６−（３−カルボキシプロピル）−２−（４−イソプロポキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イウムクロリドとして化合物４６を得た。計算質量（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ３）：３５５．１９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４４−８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１６−６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．０８−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．８０（ｄｔ，Ｊ＝８．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、０．７７（ｄｔ，Ｊ＝４．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋３５６．３
以下の化合物を、化合物４６と同じ方法で調製した。
２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを用いた４−（２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物４７）。４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸の代わりに３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸から出発したことを除いて、化合物４６の調製に使用される２−（４−イソプロポキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンと同じ方法で、この化合物を調製した。計算質量（Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３）：３８９．１５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３４（ｓ，１Ｈ）、１０．７０（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３−８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，４Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋３９０．１
４−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物４９）
エチル４−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート
この化合物を、スキーム１０にしたがって化合物ＸＸｆから調製した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−エチニル−１，４−ジフルオロベンゼン（４８．７ｍｇ；０．３５２ｍｍｏｌ；１当量）およびエチル４−（２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート（１００ｍｇ；０．３５２ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に、トリエチルアミン（７２．６ｍｇ；０．７１７ｍｍｏｌ；２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ；０．０３７ｍｍｏｌ；０．１当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（ＩＩ）ジクロリド（２５ｍｇ；０．０３６ｍｍｏｌ；０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で１０分間撹拌した。生成物をＬＣ／ＭＳによって調べた。反応混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ−溶液で２回、および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製した。生成物が、７８ｍｇ（０．２０２ｍｍｏｌ；５７．４％）の収量で得られた。粗製の油生成物を次の工程に直接使用した。
化合物４９
エチル４−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート（７８ｍｇ；０．２０２ｍｍｏｌ；当量）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。２ＮのＮａＯＨ（４０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。２ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨをｐＨ１にした。残渣を蒸発させ、水で洗浄し、減圧下で、４０℃で一晩乾燥させた。２ｍＬの酢酸エチルを加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。残渣を蒸発させ、減圧下で、４０℃で一晩乾燥させて、７．８ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ；１０．８％）の収量で化合物４９を得た。計算質量（Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２）３５７．３５４ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ＝８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｔｄ，Ｊ＝６．４、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．１９−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４−１．９８（ｍ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋３５８
以下の化合物を、化合物４９と同じ方法で調製した。
２−エチニル−１，４−ジフルオロベンゼンの代わりにエチニルベンゼンを用いた４−（２−（フェニルエチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物４８）。計算質量（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２）３２１．３７３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，２Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｓ，２Ｈ）、１．９３（ｓ，４Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋３２２
４−（２−ベンジル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物５０）
エチル４−（２−ベンジル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート
この化合物を、スキーム５にしたがって化合物ＸＸＸＶＩＩＩａから調製した。化合物ＸＸＸＶＩＩＩａ（２７８ｍｇ；１．２３４；１当量）を８ｍＬのＤＭＦに溶解させた。撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で、ＮａＨ（油中５０％；１１８ｍｇ；２．４７ｍｍｏｌ；２当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。４−ブロモ酪酸エチル（７２２ｍｇ；３．７ｍｍｏｌ；３当量）を加え、混合物を、撹拌しながら６０℃で２時間加熱した。溶液を冷却し、０．５ｍＬの水を加え、混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭおよび水で抽出し、有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。油性残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：）によって精製した。精製された生成物を蒸発させて、２０９ｍｇ（０．６１６ｍｍｏｌ；４９．９％）の収量で生成物を得た。
化合物５０
エチル４−（２−ベンジル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート（２０９ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ；１当量）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解させた。室温で撹拌しながら、ＮａＯＨ（２４０ｍｇ；６ｍｍｏｌ；９．７当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を６ｍＬの１ＮのＨＣｌで中和し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを蒸発させた。次に、溶液を凍結乾燥させ、残渣を、３ｍＬのＭｅＯＨおよび３２０μＬのＴＨＦ中で懸濁させた。ＤＣＭおよびＭｅＯＨを加え、残渣を得た。溶液を１ＮのＮａＯＨで中和し、蒸発させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。残渣を、少量のＭｅＯＨとともにＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製した。精製された生成物を、ジエチルエーテルとともに撹拌し、蒸発させて、３３ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ；１７．２％）の収量で生成物を得た。計算質量：（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ２）：３１１．３８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．１９（ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝３１２
以下の化合物を、化合物５０と同じ方法で調製した。
ＸＸＸＶＩＩＩａの代わりに化合物ＸＸＸＶＩＩＩｂから出発する４−（２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物５１）。計算質量：（Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２）：３４７．３６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｔｔ，Ｊ＝８．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．０３（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝３４８
４−ブロモ酪酸エチルの代わりに２−ブロモ酢酸エチルを用いた２−（２−ベンジル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸（化合物２４）。計算質量：（Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ２）：２８３．３３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝２８４
ＸＸＸＶＩＩＩａの代わりに化合物ＸＸＸＶＩＩＩｂから出発して、および４−ブロモ酪酸エチルの代わりに２−ブロモ酢酸エチルを用いた２−（２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸（化合物２６）。計算質量：（Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ２）：３１９．３１ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｔｔ，Ｊ＝８．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０４（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝３２０
３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物５２）
化合物５２を、スキーム３に記載されるように、化合物Ｉｃから調製した。化合物Ｉｃ（５０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を３ｍＬの１，２ジクロロエタンに溶解させた。３−オキソシクロブタンカルボン酸（３４ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら加える。撹拌を５分間続けて、白色の懸濁液を得た。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３．２ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。１０ｍＬの水を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。１，２ジクロロエタンを蒸発させて、白色の固体残渣を得た。これを水で洗浄し、減圧下で、４０℃で一晩乾燥させた。残渣をｎ−ペンタンと混合し、白色の結晶を得て、それを乾燥させて、５７ｍｇ（０．１３１ｍｍｏｌ；８８％）の収量で化合物５２を得た。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３）：４３３．４８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１２．５３−１２．６１（ｍ，１Ｈ）、１１．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｔ，Ｊ＝３．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４３４
３−（２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物５３）
メチル３−（２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボキシレートを、スキーム５にしたがって、化合物ＸＸＸＶＩＩＩｂから調製した。化合物ＸＸＸＶＩＩＩｂ（２００ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ；１当量）を５ｍＬのＴＨＦに溶解させた。メチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート（２０５ｍｇ；１．６０ｍｍｏ；３当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４８ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ；２．２当量）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。２０ｍＬの水を加え、室温で１５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、組み合わされた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、１５８ｍｇ（０．４２３ｍｍｏｌ；７９％）の収量でメチル３−（２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボキシレートを得た。１５８ｍｇのそれ（０．４２ｍｍｏｌ；１当量）を、４ｍＬのＭｅＯＨとともに４ｍＬのＴＨＦに溶解させた。撹拌しながら、４．５ｍＬの１ＮのＮａＯＨを加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶液を４．５ｍＬの１ＮのＨＣｌで中和し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨがなくなるまで蒸発させた。得られた溶液を凍結乾燥させ、残渣を、３０ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２：１とともに撹拌した。不溶の残渣が得られ、溶液を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）によって精製した。精製された生成物を蒸発させ、ジエチルエーテル中で結晶化させ、結晶をｎ−ペンタン中で洗浄し、４５℃で乾燥させて、６９ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ；４５．４％）の収量で化合物５３を得た。計算質量：（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２）：３５９．３７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、２．９１−２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５−２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｑｄ，Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝３６０
３−（２−（（４−クロロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物５４）
撹拌子および１−クロロ−４−エチニルベンゼン（３１．１ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．５当量）を含む４ｍＬのバイアルに、撹拌子およびスキーム６にしたがって化合物ＩＩＩａから調製されたメチル３−（２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボキシレート（４２．７ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１当量）を含む別の４ｍＬのバイアルとともに、セプタムキャップで蓋をし、５分間にわたってＮ２でフラッシュした。Ｋ３ＰＯ４および撹拌子を含むマイクロ波バイアルに、セプタムキャップで蓋をし、Ｎ２でフラッシュした。出発材料を含むフラッシュおよび準備されたバイアルを、乾燥した箱に入れた。マイクロ波バイアルのキャップを外し、それに、乾燥ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（５．１１ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１３当量）を、ＸＰＨＯＳ（１７．４ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．２４当量）とともに加えた。乾燥アセトニトリルを、シリンジを介して、出発材料（それぞれ２５０μＬ）を含むバイアルに加えた。次に、出発材料溶液を、塩基、触媒、およびリガンドを含むマイクロ波バイアルに加えた。次に、これに蓋をし、９０℃で一晩加熱／撹拌させておいた。次に、粗材料を、ＭｅＯＨを用いてCeliteを含むフィルタカートリッジに通して、２回洗浄した（合計３５００μＬ）。次に、これを濃縮乾固させた。７５％のＭｅＯＨ中のＬｉＯＨの１Ｍの水溶液を加えた（１０００μＬ）。バイアルに蓋をし、６０℃で１時間加熱させておいた。次に、化合物を、５００μＬのＭｅＯＨで洗浄しながら、Biotage emptyフィルタカートリッジを用いてろ過した。粗材料を濃縮乾固させ、１４００μＬのＤＭＳＯ／ＭｅＯＨの１：１ｖ／ｖ溶液に再溶解させた。これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、１７．７ｍｇ（２６．０７％）の収量で３−（２−（（４−クロロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．４１−２．２７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の化合物を、化合物５４と同じ方法で調製した。
１−クロロ−４−エチニルベンゼンの代わりにｏ−エチニルトルエンを用いた３−（２−（ｏ−トリルエチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物５５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．５１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｐ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ，５Ｈ）、２．５１−２．４５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．（３１．１ｍｇ、４５．３％）
１−クロロ−４−エチニルベンゼンの代わりに１−エトキシ−４−エチニルベンゼンを用いた３−（２−（（４−エトキシフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物５６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ）、６．９７−６．９２（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｐ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ，３Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．（４３．８ｍｇ、６４．８％）
１−クロロ−４−エチニルベンゼンの代わりに１−フルオロ−４−エチニルベンゼンを用いた３−（２−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物５７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．５１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｔｄ，Ｊ＝５．９、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．（３５．０ｍｇ、５１．１％）
１−クロロ−４−エチニルベンゼンの代わりに１−イソプロピル−４−エチニルベンゼンを用いた３−（２−（（４−イソプロピルフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物５８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．５１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｔｄ，Ｊ＝５．９、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．（２９．２ｍｇ、４３．２％）
１−クロロ−４−エチニルベンゼンの代わりに（ｐ−（ベンジルオキシ）フェニル）エチンを用いた３−（２−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物５９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｐ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｑ，Ｊ＝６．４、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｐ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．（１４．０ｍｇ、２１．３％）
１−クロロ−４−エチニルベンゼンの代わりに１−クロロ−２−エチニルベンゼンを用いた３−（２−（（２−クロロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物６０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｐ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｔｄ，Ｊ＝５．９、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１−２．４５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．（２４．８ｍｇ、３６．５％）
１−クロロ−４−エチニルベンゼンの代わりに１，５−ジフルオロ−３−エチニルベンゼンを用いた３−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物６１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．０、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｔｔ，Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｐ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．３、２．８Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．（１５．０ｍｇ、２２．１％）
１−クロロ−４−エチニルベンゼンの代わりに１−クロロ−３−エチニルベンゼンを用いた３−（２−（（３−クロロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物６２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｔ，Ｊ＝７．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｐ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．４６（ｍ，４Ｈ）．）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．（１６．６ｍｇ、２４．５％）
４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ペンタン酸（化合物６６）
スキーム２に示されるように、４−（４’−クロロベンジルオキシ）フェニルボロン酸（Ｒ’＝４Ｃｌ、Ｒ’’＝Ｈである化合物ＶＩ）を用いて、化合物ＸＸａから出発して、化合物６６を調製した。化合物ＸＸａ（２００ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ；１当量）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。４−（４’−クロロベンジルオキシ）フェニルボロン酸（２１２ｍｇ；０．８０６ｍｍｏｌ；１．２当量）および１０％のＮａ２ＣＯ３溶液（１．７８ｇ；１．６８ｍｍｏｌ；２．５当量）を撹拌しながら加えた。溶液をアルゴンで５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８．８ｍｇ；０．０３４ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭ／水で抽出し、有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた油性生成物をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２によって精製して、１８２ｍｇ（０．３７９ｍｍｏｌ；５６．５％）の収量でエチル４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ペンタノエートを得た。エチル４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ペンタノエート（１８２ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＮａＯＨ（１６０ｍｇ；４ｍｍｏｌ；１０．５当量）を室温で撹拌しながら加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、その後、４ｍＬの１ＮのＨＣｌで中和した。混合物を蒸発させ、得られた結晶を水で洗浄し、４０℃で、Ｐ２Ｏ５上で蒸発させた。残渣を、少量のＭｅＯＨとともにＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、９８ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ；５７．２％）の収量で化合物６６を得た。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）：４５１．９５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３７（ｓ，１Ｈ）、１０．７８（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８−８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｑ，Ｊ＝１５．５、１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ，１Ｈ）、３．６３−３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５、８．９、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．３４（ｍ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４５２／４５４
以下の化合物を、化合物６６と同じ方法で作製した。
４−ベンジルオキシ−フェニルボロン酸（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈである化合物ＶＩ）を用いた４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ペンタン酸（化合物６４）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３）：４１７．６０ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ）、１０．７１（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７−８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｄｔ，Ｊ＝９．１、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４、８．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｓ，１Ｈ）、１．８２−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４１８
４−（３’−クロロベンジルオキシ）フェニルボロン酸（Ｒ’＝３Ｃｌ、Ｒ’’＝Ｈである化合物ＶＩ）を用いた４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ペンタン酸（化合物６５）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）：４５１．９５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８−８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ，１Ｈ）、３．６３−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，１Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１８．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４、８．９、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｓ，１Ｈ）、１．７６（ｔｄ，Ｊ＝６．９、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９−１．３３（ｍ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４５２／４５４
３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物６７）
化合物ＸＶＩＩｂ（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ；１２８ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＮａＯＨ（１２０ｍｇ；３ｍｍｏｌ；１０．４当量）を室温で撹拌しながら加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、その後、３ｍＬの１ＮのＨＣｌで中和した。混合物を蒸発させ、３０ｍＬの水を、得られた白色の残渣に加えた。次に、残渣を抽出し、水で洗浄し、４０℃で、Ｐ２Ｏ５上で蒸発させて、１０２ｍｇ（０．２６２ｍｍｏｌ；９１％）の収量で化合物６７を得た。計算質量（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３）：３８９．４５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５６−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．７７（ｍ，１Ｈ）Ｍ＋Ｈ＝３９０／３９１
以下の化合物を、化合物６７と同じ方法で作製した。
化合物ＸＶＩＩｂの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエートを用いた３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物６８）。計算質量：（Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３）：４０７．４４ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．５５−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５６−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４０８
３−（２−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物６９）
化合物ＸＶＩＩｂの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート。計算質量：（Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３）：４２５．４３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１２．８（ｂｒ．Ｓ．、１Ｈ）、１０．９（ｂｒ．Ｓ．、１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．３７（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４２６
３−（２−（４−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物７０）
化合物ＸＶＩＩｂの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート。計算質量：（Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３）：４５８．３４ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５４−３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、Ｍ＋Ｈ＝４５８／４６０
３−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物７１）
化合物ＸＶＩＩｂの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート。計算質量：（Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３）：４２５．４３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３１−８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５、７．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｔ，Ｊ＝１０．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１１−３．１９（ｍ，３Ｈ）、２．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４２６
３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物７２）
化合物ＸＶＩＩｂの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート。計算質量：（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３）：４２３．８９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ＝８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４２４／４２６
３−（２−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物７３）
化合物ＸＶＩＩｂの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート。計算質量：（Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３）：４５８．３４。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ＝８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２９−８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．９０−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．８８（ｍ，４Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４５８／４６０／４６２
３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物７４）
化合物ＸＶＩＩｂの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート。計算質量：（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３）：４２３．８９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３１−８．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４２４／４２６
３−（２−（４−（（３−ジフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物７６）
化合物ＸＶＩＩｂの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（（３−ジフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３）：４３９．４６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３３−８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１８−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）Ｍ＋Ｈ＝４４０
３−（２−（４−（（４−ジフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物７７）
化合物ＸＶＩＩｂの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（（４−ジフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３）：４３９．４６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５８−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４４０
３−（２−（４−（（２−ジフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物７８）
化合物ＸＶＩＩｂの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（（２−ジフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３）：４３９．４６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１２．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３３−８．３７（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．６２−４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）Ｍ＋Ｈ＝４４０
３−（２−（４−イソプロポキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物７５）
２−（４−イソプロポキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを、化合物４６について記載されるように調製した。１１０ｍｇのそれ（０．４０８ｍｍｏｌ；１当量）を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。ＤＢＵ（１８７ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ；３当量）、続いてエチルアシレート（１０２ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ；２．５当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を蒸発させ、３０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で２回洗浄した。酢酸エチル相をＭｇＳＯＨで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、メチル３−（２−（４−イソプロポキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエートを得た。メチル３−（２−（４−イソプロポキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（９３ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１当量）を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。２ＮのＮａＯＨ（１５７ｍｇ；３．９２ｍｍｏｌ；１５当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。２ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨをｐＨ１にした。１０ｍＬの酢酸エチルを加えた後、室温で５分間撹拌した。酸性の水相をいくらかのＮａＣｌと混合して、わずかに淡黄色の残渣を得た。残渣を蒸発させ、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下で、４０℃で一晩乾燥させて、６−（２−カルボキシエチル）−２−（４−イソプロポキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イウムクロリドとして、５７ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ；５７．７％）の収量で化合物７５を得た。計算質量（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３）：３４１．１７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ）、１１．１０（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４４−８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１８−６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋３４２．２
以下の化合物を、化合物７５と同じ方法で調製した。
２−（４−イソプロポキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの代わりに２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを用いた３−（２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物７９）。計算質量（Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３）：３７５．１３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０２（ｓ，２Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋３７６．１
３−（２−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物８５）
４ｍＬのバイアルに、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解されたｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（Ｒ’’＝Ｈ；Ｒ＊＝ｔｅｒｔ−ブチルプロパノエートである化合物ＸＸＩＩＩｆ；４１ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解された水素化ナトリウム（１６．６ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を、室温で１５分間振とうさせた。次に、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解された１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５８ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を室温で２時間振とうさせた。次に、粗材料をフィルタカートリッジに通し、濃縮乾固させた。７５％のＭｅＯＨ中のＬｉＯＨの１Ｍの水溶液を加え（１０００μＬ）、バイアルに蓋をし、室温で２時間撹拌させておいた。反応物をろ過し、濃縮乾固させた。次に、それを、１８００μＬのＤＭＳＯ／ＭｅＯＨの１：１ｖ／ｖ溶液に再溶解させ、ＬＣ／ＭＳによって調べ、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ方法）によって精製して、化合物８５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝２５℃）δ：８．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．０７−３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の化合物を、化合物８５と同じ方法で調製した。
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（メチルチオ）ベンゼンを用いた３−（２−（４−（（４−（メチルチオ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物８０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝２５℃）δ：８．８３−８．７７（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いた３−（２−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物８１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝２５℃）δ：８．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．０７−３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いた３−（２−（４−（（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物８２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝２５℃）δ：８．８１−８．７８（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ，３Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．０６−３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．９０−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを用いた３−（２−（４−（（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物８３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝２５℃）δ：８．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，５Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．０９−３．００（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いた３−（２−（４−（（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物８４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝２５℃）δ：８．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．０８−３．００（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いた３−（２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物８６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝２５℃）δ：８．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．０８−３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンを用いた３−（２−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物８７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝２５℃）δ：８．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いた３−（２−（４−（（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物８８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝２５℃）δ：８．８３（ｄ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．０９−３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いた３−（２−（４−（（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物８９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝２５℃）δ：８．８２（ｄ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．０８−３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを用いた３−（２−（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物９０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝２５℃）δ：８．８１−８．７６（ｍ，２Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．０６−３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５６
（Ｍ＋Ｈ）＋．
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いた３−（２−（４−（（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物９１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝２５℃）δ：８．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．０６−３．００（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを用いた３−（２−（４−（（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物９２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝２５℃）δ：８．８１−８．７８（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，３Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．０７−３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いた３−（２−（４−（（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物９３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝２５℃）δ：８．８５−８．７９（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．０７−３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．８８−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いた３−（２−（４−（（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物９４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝２５℃）δ：８．８７−８．８０（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ，３Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．０７−３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．９０−２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いた３−（２−（４−（（３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物９５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝２５℃）δ：８．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−（２−（（２−クロロ−６−エチルベンジル）オキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物９６）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（２−クロロ−６−エチルベンジル）オキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート
この化合物を、スキーム９にしたがって化合物ＸＸｅから調製した。化合物ＸＸｅ（１３０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１当量）および（２−クロロ−６−エチルフェニル）メタノール（１６０ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ；２当量）を５ｍＬのトルエンに溶解させた。混合物をアルゴンで１５分間脱気した。［１，１’−ビフェニル］−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１０．４ｍｇ；０．０３５ｍｍｏｌ；０．１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．８４ｇ；０．０３５ｍｍｏｌ；０．１当量）および炭酸セシウム（２２８ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ；２当量）を加え、混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を３０ｍＬのＤＣＭと混合し、２０ｍＬの水で２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、７８ｍｇ（０．１８１ｍｍｏｌ；５１．７％）の収量で生成物を得た。
化合物９６
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（２−クロロ−６−エチルベンジル）オキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（７０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。２ＮのＮａＯＨ（９７ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ；１５当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。２ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨをｐＨ１にした。油性残渣を１００ｍＬのＤＣＭで１回抽出し、ＤＣＭ相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、３５ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ；５２．４％）の収量で化合物９６を得た。計算質量（Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３）：３７５．１３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９１（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．０８−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｑ，Ｊ＝８．６、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋３７６．２
以下の化合物を、化合物９６と同じ方法で調製した。
化合物ＸＸｅの代わりに化合物ＸＸＩＩｂを用いた３−（２−（（２−クロロ−６−エチルベンジル）オキシ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物１１８）。計算質量（Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３）：４００．１６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４０１．２
４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物９９）
エチル４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）ブタノエート
エチル４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）ブタノエートを、スキーム５にしたがって、化合物ＩＩａ（Ｒ’＝Ｈ、ｒ’’＝Ｈである化合物ＩＩ）から調製した。化合物ＩＩａ（５００ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ；１当量）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。油中５０％のＮａＨ（１５８ｍｇ；３．３０ｍｍｏｌ；２当量）を、室温で、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。４−ブロモ酪酸エチル（９６４ｍｇ；４．９４ｍｍｏｌ；３当量）を加え、混合物を、５０℃で２時間、続いて８５℃で１時間撹拌して、暗色の溶液を得た。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＤＣＭ／水で抽出した。相分離の後、有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。精製された生成物を蒸発させて、褐色の油を得た。ＣＨ３ＣＮを生成物に加え、次に、それを蒸発させ、凍結乾燥させて、１４２ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ；２０．６％）の収量でエチル４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）ブタノエートを得た。
化合物９９
エチル４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）ブタノエート（７１ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＮａＯＨ（８０ｍｇ；２ｍｍｏｌ；１１．８当量）を室温で撹拌しながら加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、２ｍＬの１ＮのＨＣｌで中和した。混合物を蒸発させ、次に、残渣を抽出し、水で洗浄し、４０℃で、Ｐ２Ｏ５上で蒸発させた。得られた生成物を、３ｍＬのＭｅＯＨとともに撹拌し、抽出し、ＭｅＯＨ、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、５０ｍｇ（０．１２８ｍｍｏｌ；７５％）の収量で化合物９９を得た。計算質量：（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３）：３８９．４５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１２．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．３３−８．３７（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｑｄ，Ｊ＝７．６、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、Ｍ＋Ｈ＝３９０
以下の化合物を、化合物９９と同じ方法で作製した。
３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１００）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）プロパノエート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）プロパノエートを、スキーム５にしたがって化合物ＩＩａから調製した。化合物ＩＩａ（５００ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中で懸濁させた。ＤＢＵ（２０１ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ；０．８当量）およびｔｅｒｔ−ブチルアクリレートを室温で撹拌しながら加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。１０ｍＬのＤＭＦおよび７２４μＬのｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（０．８７５ｇ／ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより、３０％の転化が示された。ＭｅＯＨおよびＴＨＦを蒸発させ、２０ｍＬのＤＭＦ、ならびにさらなる１．５ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（０．８７５ｇ／ｍＬ）および０．４ｍＬのＤＢＵ（１．０２ｇ／ｍＬ）を加えた。混合物を、９０℃で１時間、続いて１００℃で１時間加熱した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣を、７０ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ １：１に溶解させた。混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２）によって溶離して、３９７ｍｇ（０．９２０ｍｍｏｌ；５５．８％）の収量でｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）プロパノエートを得た。
化合物１００
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）プロパノエート（１００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＮａＯＨ（１００ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ；１０．８当量）を室温で撹拌しながら加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、その後、２．５ｍＬの１ＮのＨＣｌで中和した。混合物を蒸発させた。次に、得られた残渣を抽出し、水で洗浄し、４０℃で、Ｐ２Ｏ５上で蒸発させた。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２）によって精製して、６８ｍｇ（０．１８１ｍｍｏｌ；７８％）の収量で化合物１００を得た。計算質量：（Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３）：３７５．４２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．３３−８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．１９（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）Ｍ＋Ｈ＝３７６
３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物１０１）
メチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート
メチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエートを、スキーム５にしたがって、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（化合物ＩＸａ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）から調製した。化合物ＩＸａ（２９０ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で懸濁させた。ＤＢＵ（５５８ｍｇ；３．６７ｍｍｏｌ；４当量）およびエチルメタクリレート（１．０５ｇ；９．１７ｍｍｏｌ；１０当量）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、２２０ｍｇ（０．５２８ｍｍｏｌ；５７．６％）の収量でメチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエートを得た。
化合物１０１
メチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート（３０ｍｇ；０．０７２ｍｍｏｌ；１当量）を２ｍＬのＴＨＦに溶解させた。２ＮのＮａＯＨ（４０ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１３．９当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。２ＮのＨＣｌ（５００μＬ）を混合物に加え、次に、それを蒸発させた。水およびＤＣＭを少量のＭｅＯＨとともに加え、相分離の後、水相をＤＣＭで１回抽出した。組み合わされた有機相を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって溶離した。精製された生成物を、４０℃で一晩、減圧下で乾燥させて、１７ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ；５８．６％）の収量で化合物１０１を得た。計算質量（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３）：４０２．４８６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０４−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０２（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．７８−３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．９８−２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．８６−２．６７（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４０３
３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物１０２）
４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、スキーム２にしたがって、エチル３−（２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート（化合物ＸＸＩＩａ）から、化合物１０２を調製した。
エチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート
化合物ＸＸＩＩａ（１３０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。１０％の溶液としての４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニルボロン酸（１３６ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ；１．２当量）および炭酸ナトリウム（１２２ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ；２．５当量）を撹拌しながら加えた後、アルゴンで３分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２６．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、混合物を１２０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦが除去されるまで、混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭ／水で抽出した。相分離の後、有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。油性残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＭＣ／ＭｅＯＨ ９８：２によって精製して、１１３ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ；５４．８％）の収量でエチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエートを得た。
化合物１０２
エチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート（１１３ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；７．９当量）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＮａＯＨ（８０ｍｇ；２ｍｍｏｌ；７．９当量）を室温で撹拌しながら加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、その後、２ｍＬの１ＮのＨＣｌで中和した。ＴＨＦおよびＭｅＯＨが除去されるまで、混合物を蒸発させた。得られた混合物をＮａＣｌで飽和させ、３０ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１とともに撹拌した。有機相を分離し、水相を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１で１回抽出した。組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＭＣ／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、５２ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ；４９．１％）の収量で化合物１０２を得た。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３）：４２０．４８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．６０−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．５３−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３０−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．３０（ｍ，４Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４２１
以下の化合物を、化合物１０２と同じ方法で作製した。
４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニルボロン酸を用いた３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物１０３）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３）：４２０．４８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４２１
４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−（４’−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニルボロン酸を用いた３−（２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−３−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物１０４）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ３）：４５４．９２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ＝８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、４．５９−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１３（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４５５
４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−（２’−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニルボロン酸を用いた３−（２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）−３−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物１０５）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ３）：４５４．９２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．２５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１０．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．５９−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５９−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，１Ｈ）、３．３２−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．３０（ｍ，４Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４５５／４５７
４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニルボロン酸を用いた３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物１０６）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３）：４３６．９３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、４．５９−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５９−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１２（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．３０（ｍ，４Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４３７／４３９
４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−ベンジルオキシフェニルボロン酸を用いた３−（２−（４−（ベンジルオキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物１０７）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３）：４０２．４９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、２．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．６１−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５４−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１３（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．３０（ｍ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４０３
４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−ベンジルオキシ−２−クロロフェニルボロン酸を用いた３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物１０８）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３）：４３６．９３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．６３−４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５９−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，１Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７−３．１３（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．３０（ｍ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４３７
４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニルボロン酸を用いた３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物１０９）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３）：４２０．４８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０４−８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ，３Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．０６−３．１３（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４２１
２−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸（化合物１１１）
メチル２−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）アセテート
化合物ＩＸｃ（１１０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１当量）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１当量）およびブロモ酢酸メチル（５０．９ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１当量）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、水で１回洗浄した。相分離の後、有機層を蒸発させ、残渣をCelite XTRに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜９０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１２９ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ；９６％）の収量で生成物を得た。
化合物１１１
メチル２−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）アセテート（４０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１当量）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた。２ＮのＮａＯＨ（６０ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；１５当量）を室温で撹拌しながら加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた。２ＮのＨＣｌを用いて、得られた懸濁液をｐＨ１にした。混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた懸濁液を６０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。組み合わされた有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９８：２）によって精製して、１３ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ；３０．８％）の収量で化合物１１１を得た。計算質量（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３）：３８８．１８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋３８９．２
２−（２−（３−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸（化合物１１２）
メチル２−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）アセテートを、化合物１１１について記載されるように調製し、スキーム７にしたがって処理した。
メチル２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）アセテート
そのメチル２−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）アセテート（７５ｍｇ；０．１８６ｍｍｏｌ；１当量）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（２７ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ；０．１４当量）をＮ２下で加えた。混合物を、室温で一晩、水素の雰囲気下で撹拌した。Ｐｄ−Ｃを除去し、得られた生成物をＭｅＯＨで洗浄し、蒸発させた。
化合物１１２
２ｍＬのＤＭＦ中のメチル２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）アセテート（６５ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１当量）および１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．２当量）の溶液に。炭酸セシウム（８１ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．２当量）を室温で加えて、懸濁液を得た。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、５ｍＬの水および２０ｍＬの酢酸エチルを加えた。相分離の後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９８：２）によって精製して、３９ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ；３９．８％）の収量で化合物１１２を得た。計算質量（Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３）：４５６．１７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．０４−２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，１Ｈ）、１．２１−１．１３（ｍ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４５７．３
３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物１１３）
メチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート
この化合物を、スキーム５にしたがって、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（化合物ＩＸａ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）から調製した。Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈである化合物ＩＸａ（２９０ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で懸濁させた。ＤＢＵ（５５８ｍｇ；３．６７ｍｍｏｌ；４当量）およびクロトン酸エチル（１．０５ｇ；９．１７ｍｍｏｌ；１０当量）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌し、生成物をＬＣ／ＭＳで調べた。反応混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１７６ｍｇ（０．４２３ｍｍｏｌ；４６．１％）の収量でメチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエートを得た。
化合物１１３
メチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート（３０ｍｇ；０．０７２ｍｍｏｌ；１当量）を２ｍＬのＴＨＦに溶解させた。２ＮのＮａＯＨ（４０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ；１３．９当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。５００μＬの２ＮのＨＣｌを加え、混合物を蒸発させた。残渣を、少量のＭｅＯＨとともに水／ＤＣＭに溶解させた。相分離の後、水相をＤＣＭで１回抽出する。組み合わされた有機相を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）によって溶離して、１７ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ；５８．６％）の収量で化合物１１３を得る。計算質量（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３）：４０２．４８６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．８６−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．８７（ｍ，３Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４０３
４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物１１４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート
化合物ＩＸｃ（５６ｍｇ；０．１６９ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨ（９．７６ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．２当量；油中５０％）を、撹拌しながら、アルゴン下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。４−ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６．７ｍｇ；０．２５４ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌し、その間、出発材料の半分が反応された。さらなる１０ｍｇのｎａＨ（油中５０％）の後、室温で３０分間撹拌し、さらなる６０ｍｇの４−ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣を水およびＤＣＭで抽出した。有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、６３ｍｇ（０．１３３ｍｍｏｌ；７９％）の収量で生成物を得た。
化合物１１４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート（６３ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１当量）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＮａＯＨ（６０ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ；１１．２５当量）を撹拌しながら加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶液を、ｐＨ５になるまで１ＮのＨＣｌで中和し、蒸発させて、カルボン酸を沈殿させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１に溶解させ、５ｇのＳｉＯＨカラム上でクロマトグラフにかけて、３５ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ；６３％）の収量で化合物１１４を得た。計算質量：（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ３）：４１６．５１ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９２−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．８８−７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．３８−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．０３（ｑｄ，Ｊ＝７．７、７．５Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４１７
４−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物１１６）
エチル４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート
この化合物を、スキーム５にしたがって、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（化合物ＩＸａ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）から調製した。Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈである化合物ＩＸａ（２００ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ；１当量）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。この溶液を、２ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（６０ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ；２当量）の懸濁液に滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。２ｍＬのＤＭＦに溶解された４−ブロモ酪酸エチル（３４１ｍｇ；１．７５ｍｍｏｌ；２．８当量）を滴下して加えた。反応混合物を、６０℃で３時間、および室温で一晩撹拌し、生成物をＬＣ／ＭＳによって調べたところ、５０％の転化が示された。さらなる６０ｍｇのＮａＨおよび２５０μＬの４−ブロモ酪酸エチル（１．３６ｇ／ｍＬ）を加え、反応混合物を、４時間にわたって６０℃に加熱した後、室温で２日間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２８０ｍｇ（０．５８５ｍｍｏｌ；９３％）の収量でエチル４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエートを得た。
エチル４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート
スキーム７にしたがって、パラジウム媒介反応において、エチル４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエートから、この化合物を調製した。エチル４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート（２００ｍｇ；０．４６５ｍｍｏｌ；１当量）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（４９．４ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；１当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を、水素雰囲気下で、室温で撹拌した。反応混合物をろ過し、蒸発させて、１４７ｍｇ（０．４３２ｍｍｏｌ；９３％）の収量で生成物を得た。
エチル４−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート
エチル４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート（７０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１当量）を４ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．２当量）および３−フルオロベンジルブロミド（４６．２ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１．２当量）を加え、混合物を１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水に溶解させた。相を分離し、有機層を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４０ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ；４３．４％）の収量で生成物を得た。
化合物１１６
エチル４−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート（４０ｍｇ；０．０８９ｍｍｏｌ；１当量）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させて、黄色の溶液を得た。２ＮのＮａＯＨ（４０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ；１１．２当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中５〜３０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ；５３．３％）の収量で化合物１１６を得た。計算質量（Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３）：４２０．４７６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔｄ，Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４２１
以下の化合物を、化合物１１６と同じ方法で作製した。
化合物ＩＸａの代わりに化合物Ｉａから出発する４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物３７）であり、ここで、化合物３７は、ＮａＯＨを用いて、４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエートから直接調製した。計算質量（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３）：４０３．４７４ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３７−８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．００（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．７１（ｍ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４０４
化合物ＩＸａの代わりに化合物Ｉａから出発して、および３−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−クロロベンジルブロミドを用いた４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物３８）。計算質量（Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３）：４３７．１５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．２８−６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４３８
化合物ＩＸａの代わりに化合物Ｉａから出発して、および３−フルオロベンジルブロミドの代わりに４−クロロベンジルブロミドを用いた４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物４０）。計算質量（Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３）：４３７．１５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．７１（ｍ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４３８
ＮａＯＨを用いて、エチル４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエートから直接調製した４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物１１５）。計算質量（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３）：４０２．４８６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４０３
３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物１１７）
化合物１１７を、スキーム５にしたがって、化合物ＩＸｃ（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝３−ＣＨ３から調製した。化合物ＩＸｃ（５８ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１当量）を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解させた。３−オキソシクロブタンカルボン酸（４０．１ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；２当量）を室温で撹拌しながら加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７４．４ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；２当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。５ｍＬの水を溶液に加え、次に、それを室温で３０分間撹拌し、ジクロロエタンがなくなるまで蒸発させた。残渣を抽出し、水で洗浄し、減圧下で、４０℃で、Ｐ２Ｏ５上で蒸発させて、６３ｍｇ（０．１４７ｍｍｏｌ；８４％）の収量で生成物１１７を得た。計算質量：（Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ３）：４２８．５２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、．９９−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、３．０６（ｔｔ，Ｊ＝１０．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｑ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７−２．３０（ｍ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４２９
３−（２−（フェニルエチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物１１９）
撹拌子を含む４ｍＬのバイアルに、スキーム６にしたがって２−クロロ−１，６−ジアザ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンから調製されたメチル３−（２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボキシレート（４０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）を加えた後、エチニルベンゼン（２９ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７５ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）を加え、セプタムキャップで蓋をし、５分間にわたってＮ２でフラッシュした。セプタムバイアルを、乾燥した箱に入れ、乾燥ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（３．７ｍｇ；０．０１４ｍｍｏｌ）、続いてＸＰＨＯＳ（１６．３ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（Ｎ２でパージされた）を、シリンジを介して、出発材料（それぞれ５００μＬ）を含むバイアルに加え、蓋をし、９０℃で４時間加熱／撹拌させておいた。次に、粗材料を、洗浄にＭｅＯＨを用いて、Celiteを含むフィルタカートリッジに通し、次に、濃縮乾固させた。７５％のＭｅＯＨ中のＬｉＯＨの１Ｍの水溶液を加え（１０００μＬ）、バイアルに蓋をし、５０℃で１時間加熱した。反応物をろ過し、濃縮乾固させた。次に、それを、１８００μＬのＤＭＳＯ／ＭｅＯＨの１：１ｖ／ｖ溶液に再溶解させ、ＬＣ／ＭＳによって調べ、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ方法）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：７．６３−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．２３（ｍ，５Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．０９−３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．９３−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の化合物を、化合物１１９と同じ方法で作製した。
エチニルベンゼンの代わりに１−クロロ−４−エチニルベンゼンを用いた３−（２−（（４−クロロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物１２０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．２６（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．０９−２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
エチニルベンゼンの代わりにｏ−エチニルトルエンを用いた３−（２−（ｏ−トリルエチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物１２１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．１０−３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
エチニルベンゼンの代わりに１−エトキシ−４−エチニルベンゼンを用いた３−（２−（（４−エトキシフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物１２２）。
エチニルベンゼンの代わりに１−フルオロ−４−エチニルベンゼンを用いた３−（２−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物１２３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．０９−２．９４（ｍ，３Ｈ）、２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
エチニルベンゼンの代わりに１−イソプロピル−４−エチニルベンゼンを用いた３−（２−（（４−イソプロピルフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物１２４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．１０−２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．９３−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．３７（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
エチニルベンゼンの代わりに１（ｐ−（ベンジルオキシ）フェニル）エチンを用いた３−（２−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物１２５）。１Ｈ ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５）δ：７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．２３（ｍ，５Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．１１−２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
エチニルベンゼンの代わりに１−クロロ−２−エチニルベンゼンを用いた３−（２−（（２−クロロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物１２６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．０８−２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．９２−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ，４ｉｉＨ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
エチニルベンゼンの代わりに１，５−ジフルオロ−３−エチニルベンゼンを用いた３−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物１２７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０３（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．１５−３．０４（ｍ，３Ｈ）、２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．４６（ｍ，４Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
エチニルベンゼンの代わりに１−クロロ−３−エチニルベンゼンを用いた３−（２−（（３−クロロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物１２８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：７．６７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．１４−３．０４（ｍ，３Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ，４Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
メチル３−（２−クロロ−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボキシレートの代わりにメチル３−（２−クロロ−３−フルオロ−１，６−ジアザ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−６−イル）シクロブタンカルボキシレートから出発する３−（３−フルオロ−２−（フェニルエチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物１８４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝２７℃）δ：７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．０７−２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．７４（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．３７（ｍ，４Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１２９）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート
この化合物を、スキーム５にしたがって化合物ＩＸａ（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）から調製した。化合物ＩＸａ（５９０ｍｇ；１３８９ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。ＤＢＵ（２２７ｍｇ；１．４９ｍｍｏｌ；０．８当量）およびｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（７１７；５．５９ｍｍｏｌ；３当量）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製して、７３９ｍｇ（１．６６２ｍｍｏｌ；８９％）の収量で生成物を得た。
化合物１２９
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（８９ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＮａＯＨ（８０ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ；１０当量）を室温で撹拌しながら加え、その後、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を２ｍＬの１ＮのＨＣｌで中和し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨを蒸発させた。５ｍＬの水を加え、残渣が得られ、それを、４０°で、減圧下で乾燥させて、６９．２ｍｇ（０．１７８ｍｍｏｌ；８９％）の収量で化合物１２９を得た。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３）：３８８．４６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝８．０３−８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．８１−７．８４（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．６８（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６９−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５９−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝３８９
以下の化合物を、化合物１２９と同じ方法で作製した。
化合物ＩＸａの代わりに、スキーム１にしたがって調製された２−（４−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを用いた３−（２−（４−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１３０）。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３）：４５７．３５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０６−８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５−３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４５７／４５９
化合物ＩＸａの代わりに、スキーム１にしたがって調製された２−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを用いた３−（２−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１３１）。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３）：４２４．４４ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１２．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０５−８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５７−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５０−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．１４−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．９６（ｍ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４２５
化合物ＩＸａの代わりに、スキーム１にしたがって調製された２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを用いた３−（２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１３２）。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３）：４０６．４５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１２．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０４−８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３１−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．９６（ｍ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４０７
化合物ＩＸａの代わりに、スキーム１にしたがって調製された２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを用いた３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１３３）。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３）：４０６．４５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１２．７６−１２．８４（ｍ，１Ｈ）、１０．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０３−８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．８２−７．８５（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７０（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３２−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．９６（ｍ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４０７
化合物ＩＸａの代わりに、スキーム１にしたがって調製された２−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを用いた３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１３４）。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３）：４０６．４５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１２．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４０７
化合物ＩＸａの代わりに、スキーム１にしたがって調製された２−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを用いた３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１３５）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３）：４０２．４９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１２．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５４−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１３−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４０３
化合物ＩＸａの代わりに、スキーム１にしたがって調製された２−（４−（ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを用いた３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１３６）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３）：４５６．４６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１２．８３（ｂｒ．ｓ．１Ｈ）、１０．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６３−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４５７
化合物ＩＸａの代わりに、スキーム１にしたがって調製された２−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを用いた３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１３７）。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３）：４０６．４５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１２．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，１Ｈ）、３．４４−３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４、１０．８、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．９８（ｍ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４０７
化合物ＩＸａの代わりに、スキーム１にしたがって調製された２−（４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを用いた３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１３８）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ４）：４１８．４９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１１．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ，４Ｈ）、３．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．５７（ｓ，１Ｈ）、３．４５−３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．３４−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．９８（ｍ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４１９
化合物ＩＸａの代わりに、スキーム１にしたがって調製された２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを用いた３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１３９）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３）：４０２．４９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１２．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４０３
化合物ＩＸａの代わりに、スキーム１にしたがって調製された２−（３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを用いた３−（２−（３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１４０）。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ３）：４４０．８９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６１−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．４０−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．６、２．５Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４４１／４４３
化合物ＩＸａの代わりに、スキーム１にしたがって調製された２−（３−クロロ−４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを用いた３−（２−（３−クロロ−４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１４１）。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ３）：４４０．８９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．７、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５４−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．５４（ｍ，６Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．８９−２．９４（ｍ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４４１／４４３
化合物ＩＸａの代わりに、スキーム１にしたがって調製された２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを用いた３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１４２）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ４）：４１８．４９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ，４Ｈ）、３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１６−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．９４（ｍ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４１９
化合物ＩＸａの代わりに、スキーム１にしたがって調製された２−（４−（ベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを用いた３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１４３）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３）：４５６．４６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３３−８．３７（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５７（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３０−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４５８
化合物ＩＸａの代わりに、スキーム１にしたがって調製された２−（４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンを用いた３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１４４）。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３）：４２２．９０ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５、１０．７、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−２．９４（ｍ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４２３
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（化合物１２９の合成における中間体）。計算質量：（Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ３）：４４４．５７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝７．９８−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．５７−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４４５
３−（２−（２−フルオロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１４５）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート
この化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエートからスキーム２にしたがって調製した。２７５ｍｇのそれ（０．９２７ｍｍｏｌ；１当量）を８ｍＬのＤＭＦに溶解させた。４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニルボロン酸（２７４ｍｇ；１．１１ｍｍｏｌ；１．２当量）および炭酸ナトリウム（２４６ｍｇ；２．３２ｍｍｏｌ；２．５当量）を撹拌しながら加え、混合物をアルゴンで３分間脱気する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５３．５ｍｇ；０．０４６ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、混合物を１２０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦが除去されるまで、混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭ／水で抽出した。相分離の後、有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。油性残渣を少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＭＣ／ＭｅＯＨ ９８：２）によって精製して、４１１ｍｇ（０．８８９ｍｍｏｌ；９６％）の収量で生成物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−フルオロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート
この化合物を、スキーム７にしたがって調製した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（２６０ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（５９．８ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１当量）を、アルゴン雰囲気下で、撹拌しながら加えた。混合物を、Ｈ２（１．１３ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１当量）を加えることによって水素化し、水素雰囲気下で、室温で２０時間撹拌した。Ｐｄ−Ｃを除去し、得られた生成物をＭｅＯＨ／ＴＨＦ １：１で洗浄し、蒸発させて、２００ｍｇ（０．５３７ｍｍｏｌ；９６％）の収量でｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエートを得た。生成物（０．５４ｍｍｏｌ；１当量）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。撹拌しながら、アルゴン下で、炭酸セシウム（１９２ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ；１．１．当量）および３−フルオロベンジルブロミド（１１１ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ；１．１．当量）を加えた。ＤＭＦを蒸発させ、ＤＣＭおよび水を残渣に加えた。相分離の後、有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＭＣ／ＭｅＯＨ ９８：２）によって精製して、１５１ｍｇ（０．３１４ｍｍｏｌ；５８．５％）の収量で生成物を得た。
化合物１４５
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−フルオロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（１５１ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＮａＯＨ（１２０ｍｇ；３．０ｍｍｏｌ；１０当量）を室温で撹拌しながら加え、その後、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を２ｍＬの１ＮのＨＣｌで中和し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨを蒸発させた。５ｍＬの水を加え、残渣を得て、それを、４２．９ｍｇ（０．１０１ｍｍｏｌ；３２．３％）の収量で、４０℃で、減圧下で乾燥させた。計算質量（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３）：４２４．１６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８０（ｓ，１Ｈ）、１０．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｔｄ，Ｊ＝７．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１１５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ，１Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４２５
４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−ベンジルオキシ−フェニルボロン酸（化合物ＶＩ）を用いて、化合物１４５と同じ方法で、以下の化合物を調製した。
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに４−メチルチオベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（４−メチルチオベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１４６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．００−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２−３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１４７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０４−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに４−ジフルオロメトキシベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（４−ジフルオロメトキシベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１４８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０３−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに２−トリフルオロメチル−５−（メチル）ベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（２−トリフルオロメチル−５−（メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１４９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０８−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに２−トリフルオロメチルベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（２−トリフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１５０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２−７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−トリフルオロメトキシベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（３−トリフルオロメトキシベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１５１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０７−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．０８（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに４−トリフルオロメチルベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（４−トリフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１５２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０６−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８１−７．６２（ｍ，６Ｈ）、７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（４−トリフルオロメトキシベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１５３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０６−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９−７．０７（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−トリフルオロメチル−４−（メチル）ベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（３−トリフルオロメチル−４−（メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１５４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０６−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８１−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに２−トリフルオロメトキシベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（２−トリフルオロメトキシベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１５５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０７−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１５６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０５−７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７９−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．０６（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−トリフルオロメチルベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１５７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０７−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．８２−７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．７１−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１５８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−ジフルオロメチルベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（３−ジフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１５９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０７−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７９−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．１１−６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−トリフルオロメトキシ−５−（メチル）ベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（３−トリフルオロメトキシ−５−（メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１６０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０７−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．０５（ｍ，４Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１６１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０７−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１０（ｍ，４Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに５−インダニルメチルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（５−インダニル）メトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１６２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０５−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．８０（ｍ，６Ｈ）、２．０３（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに２−ジフルオロメトキシベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（２−ジフルオロメトキシベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１６３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０４−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０９−６．８８（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−ジフルオロメトキシベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（３−ジフルオロメトキシベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１６４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０６−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ，３Ｈ）、７．０９−６．８５（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに２−ジフルオロメチルベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（２−ジフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１６５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０７−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．６０−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３６−６．９７（ｍ，３Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−フルオロベンジルブロミドの代わりに４−ジフルオロメチルベンジルブロミドをさらに用いた３−（２−（４−（（４−ジフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１６６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、Ｔｅｍｐ＝９０℃）δ：８．０６−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ，４Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０９−６．７６（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
３−（２−（３−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１６７）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート
この化合物を、スキーム５にしたがって、化合物ＩＸｃ（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝３−ＣＨ３から調製した。化合物ＩＸｃ（５２０ｍｇ；１．５７ｍｍｏｌ；１当量）およびＤＢＵ（４７９ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；２当量）をＭｅＯＨ（２３ｍＬ）に溶解させた。ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（５０４ｍｇ；３．９３ｍｍｏｌ；２．５当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で２回洗浄した。酢酸エチル相をＭｇＳＯＨで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＭＣ／ＭｅＯＨ ２０：１）によって精製して、４５４ｍｇ（０．９９０ｍｍｏｌ；６２．９％）の収量で生成物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート
この化合物を、スキーム７にしたがって調製した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（４５０ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ；１当量）を２５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（１４２ｍｇ；０．１３３ｍｍｏｌ；０．１４当量）をＮ２下で加えた。混合物を、Ｈ２（１．９８ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ；１当量）を加えることによって水素化し、水素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。Ｐｄ−Ｃを除去し、得られた生成物をＭｅＯＨで洗浄し、蒸発させて、３６３ｍｌ（０．９８５ｍｍｏｌ）の収量でｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエートを得た。１２４ｍｇのそれ（０．３４ｍｍｏｌ；１当量）を４ｍＬのＤＭＦに溶解させた。炭酸セシウム（１３２ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．２当量）を室温で加えて、黄色の懸濁液を得た。１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９７ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．２当量）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、１５ｍＬの水および３０ｍＬの酢酸エチルを加えた。酢酸エチル相が得られ、それをＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＭＣ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１７３ｍｇ（０．３２９ｍｍｏｌ；９８％）の収量で生成物を得た。
化合物１６７
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（１６５ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１当量）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。２ＮのＮａＯＨ（１８８ｍｇ；４．７ｍｍｏｌ；１５当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた。３ｍＬの水を加え、２ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨを１にした。２０ｍＬの酢酸エチルを加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。残渣が得られ、それを水で洗浄し、減圧下で、４０℃で一晩乾燥させて、６−（２−カルボキシエチル）−２−（３−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−イウムクロリドとして、６４ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ；４０．３％）の収量で化合物１６７を得た。計算質量（Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３）：４７０．１８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８０（ｓ，１Ｈ）、１０．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｔｄ，Ｊ＝１４．３、１１．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．８、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４７１．２
以下の化合物を、化合物１６７と同じ方法で調製した。
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンを用いた３−（２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１６８）。計算質量（Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３）：４２０．１８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８０（ｓ，１Ｈ）、１０．７３（ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ，１Ｈ）、３．３８−３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．７、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４２１．３
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンを用いた３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１６９）。計算質量（Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３）：４３６．１６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４３７．３
３−（６−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１７２）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート
４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニルボロン酸（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝３−ＣＨ３である化合物ＶＩ）を用いて、スキーム２にしたがって、化合物ＸＸＩａからこの化合物を調製した。化合物ＸＸＩａ（４４５ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ；１当量）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニルボロン酸（４３６ｍｇ；１．８０ｍｍｏｌ；１．２当量）および炭酸ナトリウム（３９７ｍｇ；３．７５ｍｍｏｌ；２．５当量）を撹拌しながら加え、混合物をアルゴンで５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（８７ｍｇ；０．０７５ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、混合物を１２０℃で３０分間撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭ／水で抽出した。相分離の後、有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。油性残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＭＣ／ＭｅＯＨ ９５：５によって精製して、４７０ｍｇ（１．０２５ｍｍｏｌ；６８．４％）の収量で生成物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート
この化合物を、スキーム７にしたがって調製した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート（３９５ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１当量）を４０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（０．１４当量）を加え、混合物を、Ｈ２（１．７４ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１当量）を加えることによって水素化し、水素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。Ｐｄ−Ｃを除去し、得られた生成物をＭｅＯＨで洗浄し、蒸発させて、２７５ｍｇ（０．７４６ｍｍｏｌ；８７％）の収量でｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエートを得た。１３９ｍｇのそれ（０．３８ｍｍｏｌ；１当量）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。炭酸セシウム（１４７ｍｇ；０．４５３ｍｍｏｌ；１．２当量）および４−クロロベンジルブロミド（８５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１．１当量）を撹拌しながら加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＤＣＭ／水で抽出した。相分離の後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。油性残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＭＣ／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、１１５ｍｇ（０．２３３ｍｍｏｌ；６１．８％）の収量で生成物を得た。
化合物１７２
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート（１１５ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＮａＯＨ（１００ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ；１０．７当量）を撹拌しながら加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を２．５ｍＬの１ＮのＨＣｌで中和し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨが除去されるまで蒸発させた。残渣をＤＣＭで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、少量のＭｅＯＨとともにＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＭＣ／ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、５４ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ；５３％）の収量で化合物１７２を得た。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３）：４３６．９３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１２．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４３７／４３９
以下の化合物を、化合物１７２と同じ方法で作製した。
４−クロロベンジルブロミドの代わりにベンジルブロミドを用いた３−（６−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１７１）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３）：４０２．４９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１１．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．９７（ｍ，３Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４０３
４−クロロベンジルブロミドの代わりに４−トリフルオロメチルベンジルブロミドを用いた３−（６−（４−（（４−トリフルオロメチルベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１７３）。計算質量：（Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３）：４７０．４８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１０．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２４−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４７１
４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニルボロン酸（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝３−ＣＨ３である化合物ＶＩ）の代わりに４−ベンジルオキシフェニルボロン酸（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈである化合物ＶＩ）を用いた３−（６−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１７４）。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３）：４２２．９０ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８０（ｓ，１Ｈ）、１１．００（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０８−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４２３／４２５
４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニルボロン酸（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝３−ＣＨ３である化合物ＶＩ）の代わりに４−ベンジルオキシフェニルボロン酸（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈである化合物ＶＩ）、および４−クロロベンジルブロミドの代わりに３−クロロベンジルブロミドを用いた３−（６−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１７５）。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３）：４２２．９０ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ）、１０．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｓ，３Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５−４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，１Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４２３／４２５
４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニルボロン酸（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝３−ＣＨ３である化合物ＶＩ）の代わりに４−ベンジルオキシフェニルボロン酸（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈである化合物ＶＩ）、および４−クロロベンジルブロミドの代わりに３−フルオロベンジルブロミドを用いた３−（６−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１７６）。計算質量：（Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３）：４０６．４５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８１（ｓ，１Ｈ）、１０．９６（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０８−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｔｄ，Ｊ＝８．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，１Ｈ）、４．４５−４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，１Ｈ）、３．２９−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，１Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４０７
３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１７７）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエートを、スキーム５にしたがって、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（化合物ＸＩａ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）から調製した。化合物ＸＩａ（８７０ｍｇ；２．７４ｍｍｏｌ；１当量）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解させた。ＤＢＵ（３３４ｍｇ；２．１９ｍｍｏｌ；０．８当量）およびｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１．０５ｇ；８．２２ｍｍｏｌ；３当量）を撹拌しながら加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させ、１０％のＮＨ４Ｃｌ溶液で１回洗浄し、水で１回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた油性残渣を少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、１．２ｇ（２．６９ｍｍｏｌ；９８％）の収量で生成物を得た。
化合物１７７
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（１１０ｍｇ；０．２４７ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＮａＯＨ（１００ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ；１０．１当量）を撹拌しながら加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を２．５ｍＬの１ＮのＨＣｌで中和し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨが除去されるまで蒸発させた。残渣が得られ、それを水で洗浄し、減圧下で、４０℃で、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させた。残渣を、少量のＭｅＯＨとともにＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＭＣ／ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、７４ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ；７７％）の収量で化合物１７７を得た。計算質量：（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３）：３８９．４５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．１０−８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．５４−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝３９０
以下の化合物を、化合物１７７と同じ方法で作製した。
化合物ＸＩａの代わりに、スキーム１にしたがって調製された２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジンを用いた３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１７８）。計算質量：（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３）：４２３．８９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．１０−８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．１６−７．１９（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５４−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４２４
化合物ＸＩａの代わりに、スキーム１にしたがって調製された２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（化合物ＸＩｂ）を用いた３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１７９）。計算質量：（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３）：４２３．８９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１２．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１１−８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．１９−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４２４／４２６
４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルブタン酸（化合物１８２）
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
スキーム１に示されるように、パラジウム媒介反応において、化合物ＩＩＩの代わりに化合物ＸＸＶから出発して、この化合物を調製した。化合物ＸＸＶ（１ｇ；３．４９ｍｍｏｌ；１当量）、炭酸ナトリウム（７．７ｇ；７．２６ｍｍｏｌ；２．１当量）およびカリウム（４−ベンジルオキシフェニル）トリフルオロボレート（１．２１ｇ；４．１９ｍｍｏｌ；１．２当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。溶液をアルゴンで１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．２０２ｇ；０．１７４ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／水に溶解させた。相分離の後、有機層を、水で１回、および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートを得た。１．８５ｇのそれ（４．２５ｍｍｏｌ；１当量）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（７．４ｇ；６４．９ｍｍｏｌ；１５．３当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭおよびＨ２Ｏに溶解させた。ｐＨが１０になるまで、混合物に２ＮａＯＨを加えた。相を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。生成物が、１．２６ｇ（３．７７ｍｍｏｌ；８９％）の収量で得られた。
エチル４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート
この化合物を、スキーム５にしたがって調製した。１０ｍＬのＤＭＦに溶解された２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（７００ｍｇ；２．０９ｍｍｏｌ；１当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（２０１ｍｇ；４．１９ｍｍｏｌ；２当量）の懸濁液に滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。５ｍＬのＤＭＦに溶解された４−ブロモ酪酸エチル（１．２３ｇ；６．２８ｍｍｏｌ；３当量）を滴下して加えた。混合物を、２時間にわたって６０℃に加熱した。混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で１回、および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、２回のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、それぞれ、ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨおよびＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、５３９ｍｇ（１．２０２ｍｍｏｌ；５７．４％）の収量で生成物を得た。
エチル４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルブタノエート
エチル４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート（３４０ｍｇ；０．７５８ｍｍｏｌ；１当量）を７ｍＬのＴＨＦに溶解させた。−７０℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１８４ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ；１．５当量）を、アルゴン雰囲気下で、滴下して加えた。混合物を−７０℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解されたヨウ化メチル（１．０８ｇ；７．５８ｍｍｏｌ；１０当量）を、アルゴン雰囲気下で、−５０℃で滴下して加えた。２時間後（その間、温度を−１０℃にゆっくりと上昇させた）、ＴＬＣによって観察した際に、反応が完了していた。反応混合物に、３ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ−溶液を加え、その後、混合物を酢酸エチルで希釈した。相分離の後、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ｎ−ヘプタン中１０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、１０３ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ；２９．４％）の収量で生成物を得た。
エチル４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルブタノエート
この生成物を、スキーム７にしたがって調製した。エチル４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルブタノエート（１００ｍｇ；０．２１６ｍｍｏｌ；１当量）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた。アルゴン雰囲気下で、Ｐｄ−Ｃ（２３．０１ｍｇ；０．２１６ｍｍｏｌ；１当量）を加えた。混合物を、水素雰囲気下で、室温で撹拌した。反応混合物をろ過し、有機層を蒸発させて、７８ｍｇ（０．２０９ｍｍｏｌ；９７％）の収量でエチル４−（３−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルブタノエートを得た。４０ｍｇのそれ（０．１０７ｍｍｏｌ；１当量）を３ｍＬのＤＭＦに溶解させた。炭酸セシウム（３５．０ｍｇ；０．１０７ｍｍｏｌ；１当量）および３−クロロベンジルブロミド（２３ｍｇ；０．１１２ｍｍｏｌ；１．０４当量）を室温で撹拌しながら加えた。反応混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、水で１回洗浄した。Chromabond PTS−カートリッジを用いた相分離の後、有機層を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨによって精製して、２４ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ；４５％）の収量で生成物を得た。
化合物１８２
エチル４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルブタノエート（２４ｍｇ；０．０４８ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（０，５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。２ＮのＮａＯＨ（１００μＬ；０．２００ｍｍｏｌ；４．１当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了していないことが示された。さらなる１００μＬの２ＮのＮａＯＨを加え、混合物をさらに４時間撹拌した。反応混合物を２００μＬの２ＮのＨＣｌで中和し、蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、水で１回、および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１２．２ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ；５３．９％）の収量で化合物１８２を得た。計算質量（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ３）４６８．１６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．９８−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−６．９７（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４−３．００（ｍ，３Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６９
以下の化合物を、化合物１８２と同じ方法で調製した。
ＮａＯＨを用いて、エチル４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルブタノエートを化合物１８０に直接転化することによる４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルブタン酸（化合物１８０）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３）４３４．２０ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２６−７．１０（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｓ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４３５
３−クロロベンジルブロミドの代わりに４−クロロベンジルブロミドを用いた４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルブタン酸（化合物１８１）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ３）４６８．１６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．２１−７．０７（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｓ，１Ｈ）、１．８３（ｓ，１Ｈ）、１．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５、７．１Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６９
３−（２−（（２−クロロ−６−エチルベンジル）オキシ）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物１８３）
メチル３−（２−クロロ−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボキシレート
この化合物を、スキーム６にしたがって化合物ＸＸＶから調製した。化合物ＸＸＶ（５．１ｇ；１７．０ｍｍｏｌ；１当量）を、２５ｍＬのＴＨＦ中で懸濁させた。トリエチルアミン（１．５５ｇ；１５．３ｍｍｏｌ；０．９当量）を室温で加えた後、メチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート（３．２６ｇ；２５．４ｍｍｏｌ；１．５当量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（５．３９ｇ；２５．４ｍｍｏｌ；１．５当量）を少しずつ加え、混合物を蒸発させた。
メチル３−（２−（（２−クロロ−６−エチルベンジル）オキシ）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボキシレート
この化合物を、スキーム９にしたがって調製した。メチル３−（２−クロロ−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボキシレート（１７ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ；１当量）および（２−クロロ−６−エチルフェニル）メタノール（２０２ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ；２当量）を、１０ｍＬのトルエン中で懸濁させた。混合物をアルゴンで１５分間脱気した。［１，１’−ビフェニル］−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１７．７ｍｇ；０．０５９ｍｍｏｌ；０．１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．３ｇ；０．０５９ｍｍｏｌ；０．１当量）および炭酸セシウム（３８６ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ；２当量）を加え、混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を４０ｍＬのＤＣＭと混合する。ＤＣＭ相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１６０ｍｇ（０．３７０ｍｍｏｌ；６２．４％）の収量で生成物を得た。
化合物１８３
メチル３−（２−（（２−クロロ−６−エチルベンジル）オキシ）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボキシレート（１５５ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。２ＮのＮａＯＨ（２１５ｍｇ；５．４ｍｍｏｌ；１５当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨおよびＴＨＦを蒸発させ、２ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨをｐＨ１にし、混合物を室温で１５撹拌した。残渣を、水および少量の酢酸エチルで洗浄した。残渣を、減圧下で、４０℃で一晩乾燥させて、５２ｍｇ（０．１１４ｍｍｏｌ；３１．９％）の収量で化合物１８３を得た。計算質量（Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ３）：４１８．１５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９６（ｓ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｐ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．３４（ｓ，２Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４１９．２
３−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１９８）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−プロパノエート
スキーム２にしたがって、化合物ＩＩＩの代わりに化合物ＸＸＶｂから、この化合物を調製した。化合物ＸＸＶｂ（６ｇ；１９．１ｍｍｏｌ；１当量）、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ボロン酸（４．３５ｇ；１９．１ｍｍｏｌ；１当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．４４ｇ；０．３８ｍｍｏｌ；０．０２当量）を、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の水（２０ｍＬ）の混合物に溶解させ、窒素の不活性雰囲気で維持した。溶液を８０℃で一晩撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応物を減圧下で濃縮し、２００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。組み合わされた有機層を、２００ｍＬの水で２回および２００ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。溶液を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝（１／１００〜１／５））によって溶離して、７ｇ（１５．１３ｍｍｏｌ；７９％）の収量で生成物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート
この化合物を、スキーム７にしたがって調製した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−プロパノエート（７ｇ；１５．１３ｍｍｏｌ；１当量）を１００ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（１ｇ；１５．１３ｍｍｏｌ；１当量）をＮ２（約１気圧）下で加えた。溶液を８０℃で一晩撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応物をろ過し、減圧下で濃縮した。溶液を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ＝（１／１００〜１／２））によって溶離して、３．７ｇ（９．８９ｍｍｏｌ；６５．４％）の収量で生成物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（６０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。炭酸セシウム（８０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．５当量）および３，４−ジフルオロベンジルブロミド（０．０２５ｍＬ；０．１８ｍｍｏｌ；１．１当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄した。Chromabond PTS−カートリッジを用いた相分離の後、有機層を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨによって精製して、５１ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ；６３．５％）の収量で生成物を得た。
化合物１９８
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（５１ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。２ＮのＮａＯＨ（４０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ；９．８当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。２ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨをｐＨ１にした。残渣を蒸発させ、水で洗浄し、減圧下で、４０℃で一晩乾燥させた。２ｍＬの酢酸エチルを加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。残渣を蒸発させ、減圧下で、４０℃で一晩乾燥させて、４３ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ；７６％）の収量で化合物１９８を得た。計算質量（Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３）４４２．１５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６、７．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｔ，Ｊ＝１０．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４４３
以下の化合物を、化合物１９８と同じ方法で調製した。
３，４−ジフルオロベンジルブロミドの代わりにベンジルブロミドを用いた３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１８６）。計算質量（Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３）４０６．４４９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４０７
３，４−ジフルオロベンジルブロミドの代わりに４−クロロベンジルブロミドを用いた３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１８７）。計算質量（Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ３）４４０．８９４ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．２３−７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｓ，１Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４４１
３−クロロベンジルブロミドの代わりに３−クロロベンジルブロミドを用いた３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１８９）。計算質量（Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ３）４４０．１３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２２−７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４４１
３，４−ジフルオロベンジルブロミドの代わりに４−フルオロベンジルブロミドを用いた３−（２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１９０）。計算質量（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３）４２４．４４０ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１０（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｓ，１Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４２５
３，４−ジフルオロベンジルブロミドの代わりに４−トリフルオロメチルベンジルブロミドを用いた３−（２−（４−（（４−トリフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１９１）。計算質量（Ｃ２５Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ３）４７４．４４７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４−７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４７５
３，４−ジフルオロベンジルブロミドの代わりに２，６−ジクロロメチルベンジルブロミドを用いた３−（２−（４−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１９２）。計算質量（Ｃ２４Ｈ２１Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３）４７４．０９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．１８（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４７５
３，４−ジフルオロベンジルブロミドの代わりに３−フルオロベンジルブロミドを用いた３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１９３）。計算質量（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３） ４２４．４４ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔｄ，Ｊ＝８．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．１３（ｍ，３Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４２５
３−クロロベンジルブロミドの代わりに３−トリフルオロメチルベンジルブロミドを用いた３−（２−（４−（（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１９４）。計算質量（Ｃ２５Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ３）４７４．４４７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．２６−７．１２（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、４．７８−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１、６．１Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４７５
３，４−ジフルオロベンジルブロミドの代わりに２−クロロ−６−エチルベンジルブロミドを用いた３−（２−（４−（（２−クロロ−６−エチルベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１９６）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ３）４６８．１６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．６、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６９
３，４−ジフルオロベンジルブロミドの代わりに２−クロロ−６−エチルベンジルブロミドを用いた３−（２−（４−（（２−クロロ−６−エチルベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物１９７）。計算質量（Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３）４４２．１５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．２２（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４４３
３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物１９９）
メチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート
メチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエートを、スキーム５にしたがって、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物Ｘａ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）から調製した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物Ｘａ（Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈである；１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１当量）の懸濁液に、ＤＢＵ（１０１ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；２当量）およびエチルメタクリレート（１８９ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ；５当量）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。さらなる０．１ｍＬ（１．０１ｇ／ｍＬ）のＤＢＵおよび０．２ｍＬ（０．９７ｇ／ｍＬ）のエチルメタクリレートを加え、混合物を、１２０℃で１時間、再度撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、８２ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ；６１．６％）の収量で生成物を得た。
化合物１９９
メチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート（３０ｍｇ；０．０７５ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。２ＮのＮａＯＨ（４０ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１３．４当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。２ＮのＨＣｌ（５００μＬ）を混合物に加え、次に、それを蒸発させた。残渣を、少量のＭｅＯＨとともにＨ２Ｏ／ＤＣＭに溶解させた。相分離の後、水層をＤＣＭで１回抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、Celite XTR（珪藻土）を加えた。混合物を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、１９ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ；６５．６％）の収量で化合物１９９を得た。計算質量（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３）：３８８．１８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．０１（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．１１−３．６６（ｍ，５Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．５、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋３８９
以下の化合物を、化合物１９９と同じ方法で調製した。
エチルメタクリレートの代わりにクロトン酸エチルを用いた３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物２００）。計算質量（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３）：３８８．１８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．００（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．２２−３．７６（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋３８９
エチルメタクリレートの代わりにアルゴン雰囲気下でｔｅｒｔ−ブチルアクリレートを用いた３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物２０２）。計算質量（Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３）：３７４．１６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．０３（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋３７５．
３−（２−（４−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物２０１）
メチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブタノエート
この化合物を、スキーム５にしたがって、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（化合物Ｘａ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）から調製した。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物Ｘａ（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１当量）の懸濁液に、ＤＢＵ（１００ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；２当量）およびクロトン酸エチル（１８９ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ；５当量）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。さらなる０．１ｍＬ（１．０１ｇ／ｍＬ）のＤＢＵおよび０．２ｍＬ（０．９７ｇ／ｍＬ）のクロトン酸エチルを加え、混合物を、１２０℃で２時間、再度撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、８６ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ；６４．６％）の収量で生成物を得た。
メチル３−（２−（４−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブタノエート
この化合物を、スキーム７にしたがって調製した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブタノエート（８６ｍｇ；０．２１４ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（２．２７４ｍｇ；０．０２１ｍｍｏｌ；０．１当量）を加え、室温で一晩水素化した。混合物をろ過し、蒸発させて、２７．６ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ；４１．４％）の収量でメチル３−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブタノエートを得て、この生成物（０．０８８ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＴＨＦ中１．６Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．９ｍｇ；０．１０６ｍｍｏｌ；０．０６６ｍＬ；１．２当量）を加え（炭酸セシウムの代わりに）、１時間撹拌した。２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼン（２３．３２ｍｇ；０．０９７ｍｍｏｌ；１．１当量）を加え、反応混合物を１時間撹拌して、温度を室温に温めた。混合物を０．５Ｍの冷ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を組み合わせて、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、５０．８ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ；９８％）の収量で粗生成物を得て、それをそのまま次の工程に使用した。
化合物２０１
メチル３−（２−（４−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブタノエート（５０．８ｍｇ；０．１０８ｍｍｏｌ；１当量）に、ＭｅＯＨ中２ＮのＫＯＨ（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、ＬＣＭＳによって精製して、３．４ｍｇ（７．４３μｍｏｌ；６．９％）の収量で化合物２０１を得た。計算質量（Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３）４５６．１０ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．０６−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｐｄ、Ｊ＝６．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１−２．８６（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４５７
３−（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物２０４）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロパノエート
この化合物を、スキーム６に記載されるように、２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウム２，２，２−トリフルオロアセテートから調製した。２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イウム２，２，２−トリフルオロアセテート（２８０ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ；１当量）を１２ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。ＤＢＵ（３１７ｍｇ；２．０９ｍｍｏｌ；２当量）を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（３３４ｍｇ；２．６１ｍｍｏｌ；２．５当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、得られた油を３０酢酸エチルに溶解させ、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液および１０ｍＬの水で洗浄した。酢酸エチル相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。油性残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨによって精製して、２６８ｍｇ（０．９４８ｍｍｏｌ；９１％）の収量で生成物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロパノエート
化合物ＶＩＩの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロパノエートから、スキーム４にしたがって、この化合物を調製した。３ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロパノエート（１２０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ；１当量）および（３−（ベンジルオキシ）フェニル）ボロン酸（１１６ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ；１．２当量）の溶液に、炭酸ナトリウム（１１２ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ；２．５当量）を加えた。混合物をアルゴンで２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２４．５ｍｇ；０．０２１ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、４０ｍＬの酢酸エチルおよび３０ｍＬの水を加えた。酢酸エチルを分離し、３０ｍＬの水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。油性残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、１５５ｍｇ（０．３６０ｍｍｏｌ；８５％）の収量で生成物を得た。
化合物２０４
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロパノエート（１５０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１当量）を１２ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。２ＮのＮａＯＨ（２０９ｍｇ；５．２３ｍｍｏｌ；１５当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、２ＮのＨＣｌを用いて、得られた懸濁液をｐＨ１にした。混合物を室温で１５分間撹拌した。残渣が得られ、それを水で洗浄した。残渣を、５ｍＬのアセトン／１ｍＬのＤＣＭに溶解させ、室温で１０分間撹拌した。残渣が得られ、それを、減圧下で、４０℃で一晩乾燥させて、９６ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ；６７．１％）の収量で化合物２０４を得た。計算質量（Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３）：３７４．１６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８１（ｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）、８．１１−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．８１−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔｄ，Ｊ＝８．６、７．９、７．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｓ，４Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋３７５．１
以下の化合物を、化合物２０４と同じ方法で調製した。
（３−（ベンジルオキシ）フェニル）ボロン酸の代わりに（３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ボロン酸を用いた３−（２−（３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物２０３）。計算質量（Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３）：３９２．１５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ）、１１．６５（ｓ，１Ｈ）、８．１１−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．８５−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，４Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋３９３．２
（３−（ベンジルオキシ）フェニル）ボロン酸の代わりに（３−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）ボロン酸を用いた３−（２−（３−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物２０５）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．０５−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．８９−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）．
３−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸（化合物２０６）
メチル３−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート
メチル３−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエートを、スキーム５にしたがって、３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン（化合物ＸＩＩＩａ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）から調製した。化合物ＸＩＩＩａ（８０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１当量）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた。ＤＢＵ（１５３ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ；４当量）およびエチルメタクリレート（２８８ｍｇ；２．５２ｍｍｏｌ；１０当量）を撹拌しながら加え、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を３０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、１５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯＨで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、５９ｍｇ（０．１４１ｍｍｏｌ；５６．１％）の収量で生成物を得た。
化合物２０６
メチル３−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メチルプロパノエート（５３ｍｇ；０．１２７ｍｍｏｌ；１当量）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた。２ＮのＮａＯＨ（７６ｍｇ；１．９ｍｍｏｌ；１５当量）を撹拌しながら加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、２ＮのＨＣｌを用いて、得られた懸濁液をｐＨ１にした。混合物をを室温で１５分間撹拌した。残渣が得られ、それを水で洗浄した。残渣を、４０ｍＬのＤＣＭ／２ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣が得られ、それを２ｍＬのＤＣＭ／ＭＴＢＥと混合し、減圧下で、４０℃で一晩乾燥させて、３９ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ；６９．８％）の収量で３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−（２−カルボキシプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−７−イウムクロリドとして化合物２０６を得た。計算質量（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３）：４０３．１９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７−８．０４（ｍ，３Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４０４．４
以下の化合物を、化合物２０６と同じ方法で調製した。
エチルメタクリレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチルアクリレートを用いた３−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−７（８Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物２０７）。計算質量（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３）：３８９．１７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、３．２４−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，１Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋３９０．４
３−（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物２０８）
この化合物を、スキーム５にしたがって、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（化合物ＸＩａ；Ｒ’＝Ｈ、Ｒ’’＝Ｈ）から調製した。化合物ＸＩａ（３７９ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ；１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。３−オキソシクロブタンカルボン酸（１５０ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ；１．１当量）を撹拌しながら加え、混合物を室温で１撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３８０ｍｇ；１．７９ｍｍｏｌ；１．５当量）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。２０ｍＬの水を加え、混合物を１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。油性残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。精製された生成物を、少量のＭｅＯＨとともにＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）によって再度精製した。精製された生成物をアセトンと混合し、単離し、アセトンおよびペンタンで洗浄し、減圧下で、４５℃で乾燥させて、４０ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ；８．０６％）の収量で化合物２０８を得た。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３）：４１５．４８４ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２、２．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．０、７．５、３．７、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｔｄｄ，Ｊ＝９．９、７．６、２．５Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４１６
４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２０９）
２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（４５ｍｇ；１０．０４７ｍｍｏｌ；１当量）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。２ＮのＮａＯＨ（２８．１ｍｇ；０．７０３ｍｍｏｌ；１５当量）を撹拌しながら加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、２ＮのＨＣｌを用いて、得られた溶液をｐＨ１にしたところ、油性残渣が沈殿した。残渣が得られ、それを水で洗浄した。残渣を１００ｍＬのＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、５９ｍｇの収量で化合物２０９を得た。計算質量（Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）：４５１．１７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０９（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．１７−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．３０−７．０６（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｑ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｄｔ，Ｊ＝１１．６、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｔ，Ｊ＝１１．７、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３−２．３４（ｍ，３Ｈ）、２．２６−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４５２．１
４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタン酸（化合物２１６）
エチル４−（２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタノエート
この化合物を、スキーム２にしたがって調製した。化合物ＸＸｄ（１４５ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；１当量）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。Ｎａ２ＣＯ３（１２３ｍｇ；１．１６ｍｍｏｌ；２．５当量）および４−（３’−クロロベンジルオキシ）フェニルボロン酸（Ｒ’＝３−Ｃｌ、Ｒ’’＝Ｈである化合物ＶＩ；１４６ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１．２当量）を室温で加え、溶液をアルゴンで５分間すすいだ。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３７．１ｍｇ；０．０３２ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、混合物を加熱し、１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／水で抽出した。相分離の後、有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、１３０ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ；５６．６％）の収量で生成物を得た。
化合物２１６
エチル４−（２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタノエート（１３０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（１２０ｍｇ；３．０ｍｍｏｌ；１１．４当量）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を３ｍＬの１ＮのＨＣｌで中和した。ＭｅＯＨ／ＴＨＦを蒸発させ、混合物をＤＣＭで２回抽出した。組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した。残渣を、少量のＭｅＯＨとともにＤＣＭに溶解させ、再度クロマトグラフにかけて、４８ｍｎｇ（０．１０３ｍｍｏｌ；３９．１％）の収量で化合物２１６を得た。計算質量：（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３）：４６５．９７２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ）、１０．１３（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３７−８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、３．８５−３．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，７Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４６６／４６８
以下の化合物を、化合物２１６と同じ方法で調製した。
４−（３’−クロロベンジルオキシ）フェニルボロン酸の代わりに（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）ボロン酸を用いた４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタン酸（化合物２１０）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３）４６５．１８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３７−８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｄ，Ｊ＝２５．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．７２（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６６
４−（３’−クロロベンジルオキシ）フェニルボロン酸の代わりに４−（３，４’−ジクロロベンジルオキシ）フェニルボロン酸を用いた４−（２−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタン酸（化合物２１７）。計算質量：（Ｃ２６Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３）：５００．４１７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ）、１０．１１（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、１．１９（ｓ，７Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝５００／５０２
４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタン酸（化合物２１１）
エチル４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタノエート
この化合物を、スキーム５にしたがって化合物ＸＩｂから調製した。化合物ＸＩｂ（９０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。エチル３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート（８１ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ；２当量）を室温で加え、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（１０８ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら少しずつ加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、４０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。有機相が得られ、それをＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。得られた油性残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１１０ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ；８７％）の収量で生成物を得た。
化合物２１１
エチル４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタノエート（１０５ｍｇ；０．２１３ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。２ＮのＮａＯＨ（１２８ｍｇ；３．１９ｍｍｏｌ；１５当量）を撹拌しながら加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。１ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨをｐＨ１にした。混合物を１００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、１ｍＬのアセトンおよび１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、室温で１５分間撹拌し、残渣を４０℃で乾燥させて、２６ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ；２４．４％）の収量で化合物２１１を得た。計算質量（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３）：４６５．１８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１７．８、５．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６６．３
１−（（２−（４−ベンジルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸（化合物２１８）
メチル１−（（２−（４−ベンジルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパンカルボキシレート
化合物ＶＩの代わりに（４−ベンジルフェニル）ボロン酸を用いて、スキーム２に示されるように、パラジウム媒介反応において、化合物ＸＸｃから、この化合物を調製した。化合物ＸＸｃ（８７ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１当量）および（４−ベンジルフェニル）ボロン酸（９８ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ；１．５当量）を４ｍＬのＤＭＦに溶解させた。炭酸ナトリウム（８２ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ；２．５当量）を室温で加え、混合物をアルゴンで脱気した（２０分間）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１７．８ｍｇ；０．０１５ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、混合物を１２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を４０ｍＬの酢酸エチルおよび２０ｍＬの水と混合した。相分離の後、酢酸エチル相を１０ｍＬの水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、１１２ｍｇ（０．２９５ｍｍｏｌ；９６％）の収量で生成物を得た。
化合物２１８
メチル１−（（２−（４−ベンジルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（１１５ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。２ＮのＮａＯＨ（１６７ｍｇ；４．１７ｍｍｏｌ；１５当量）を撹拌しながら加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。２ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨをｐＨ１にした。ＭｅＯＨ／ＴＨＦを蒸発させ、油性残渣を１００ｍＬのＤＣＭで１回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、４６ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ；３７．９％）の収量で化合物２１８を得た。計算質量（Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ２）：３９９．１９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，４Ｈ）、２．８２（ｓ，２Ｈ）、１．１４（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．８５（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４００．３
以下の化合物を、化合物２１８と同じ方法で調製した。
メチル１−（（２−（４−ベンジルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパンカルボキシレートの代わりにエチル４−（２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ペンタノエートを用いた４−（２−（４−ベンジルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ペンタン酸（化合物２１４）。計算質量：（Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２）：４０１．５０１ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４２（ｓ，１Ｈ）、１０．６７（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｔｄ，Ｊ＝１５．２、１３．４、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．１０（ｍ，０Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６、８．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４０２
３−（６−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸塩酸塩（化合物２１９）
６−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン
３０ｍＬのトルエン中の６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン塩酸塩（５００ｍｇ；２．４４ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に、（２，６−ジクロロフェニル）メタノール（５１８ｍｇ；２．９３ｍｍｏｌ；１．２当量）、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−クラウン−６；６４．４ｍｇ；０．２４４ｍｍｏｌ；１．１当量）およびＫＯＨ（５４７ｍｇ；９．７５ｍｍｏｌ；４当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、７１０ｍｇ（１．３７８ｍｍｏｌ；４７％）の収量で生成物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート
スキーム６にしたがった調製。１０ｍＬのアセトニトリル中の６−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン（８０ｍｇ；０．２５９ｍｍｏｌ；１当量）の溶液に、３−ブロモプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６．８ｍｇ；０．２７２ｍｍｏｌ；１．０５当量）およびトリエチルアミン（１３１ｍｇ；１．２９ｍｍｏｌ；５当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水／酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル；ＤＣＭ中３〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４０ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ；３５．３％）の収量で生成物を得た。
化合物２１９
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート（４０ｍｇ；０．０９１ｍｍｏｌ；１当量）をＤＣＭに溶解させ、ダイオキシン中のＨＣｌ（６００ｍｇ；２ｍｍｏｌ；２２当量；５００μＬ）を加えた。化合物のＨＣｌ塩が、短期間の後に沈殿する。０．２ｍＬの水を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水相を廃棄し、アセトニトリルを、残っている相に加えた。ＨＣｌ塩を含有する沈殿物を、減圧下で一晩乾燥させて、３．６ｍｇ（３．５９μｍｏｌ；３．９３％）の収量で化合物２１９を得た。計算質量（Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３）３８０．０７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝３８１．１
３−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物２２１）
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン
化合物ＸＩａの合成の第１の工程において画分２として得られたエチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートから、この化合物を調製した。エチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（０．９１ｇ；２．３４ｍｍｏｌ；１当量）を、ＥｔＯＨ中のＫＯＨ（２．６２ｇ；４６．８ｍｍｏｌ；２０当量）の２０％の溶液中で懸濁させた。混合物を、８０℃で３０分間、９０℃でさらに１時間加熱した。次に、２００ｍＬの水および２００ｍＬのＤＣＭを反応混合物に加えた。相分離の後、有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、０．７５ｇ（２．３６３ｍｍｏｌ）の収量で生成物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（３００ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ；１当量）をＭｅＯＨに溶解させた。ＤＢＵ（１１５ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ；０．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（３６３ｍｇ；２．８４ｍｍｏｌ；３当量）を室温で撹拌しながら加えた。溶液を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、１０％のＮＨ４Ｃｌ溶液で１回洗浄し、水で１回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。油性残渣を少量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、４０６ｍｇ（０．９１１ｍｍｏｌ；９６％）の収量で生成物を得た。
化合物２２１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（７５ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＮａＯＨ（８０ｍｇ；２ｍｍｏｌ；１１．９当量）を撹拌しながら加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を１ｍＬの１ＮのＨＣｌで中和した。混合物を蒸発させ、水で洗浄し、減圧下で、４０℃で、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させて、５６ｍｇ（０．１４４ｍｍｏｌ；８５％）の収量で化合物２２１を得た。計算質量：（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３）：３８９．４４７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１２．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．１２−１１．２０（ｍ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０８−８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７０−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５４−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝３９０
以下の化合物を、化合物２２１と同じ方法で調製した
エチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの代わりにエチル３−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートを用いた３−（３−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物２２２）。計算質量：（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３）：４２３．８９２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）：δ＝１２．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０９−８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４２４／４２６
３−（３−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物２２３）
エチル３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの代わりにエチル３−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート。計算質量：（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３）：４２３．８９２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．２５−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．２１−６．８８（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．０９−２．７５（ｍ，６Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４２４／４２６
４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２３２）
本明細書の他の箇所に記載されるように、ＴＦＡを用いて、化合物ＸＸＩＩＩｆを、対応するピリミジン（３−フルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール）に転化し、その後、スキーム６にしたがって置換した：３９３ｍｇの３−フルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール２，２，２トリフルオロアセテート（１．０９４ｍｍｏｌ；１当量）を、１０ｍｌのＴＨＦ中で懸濁させて、褐色の懸濁液を得た。トリエチルアミン（１００ｍｇ；０．９８４ｍｍｏｌ；０．９当量）を加えて、黄色の溶液を得た。エチル３−メチル−４−オキソブタノエート（１８９ｍｇ；１．３１３ｍｍｏｌ；１．２当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４８ｍｇ；１．６４１ｍｍｏｌ；１．５当量）を加えた。２ｍｌの水を反応混合物に加え、それを５分間撹拌し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭを加え、相分離の後、有機層を水で２回洗浄し、ろ過し、蒸発させて、３９４ｍｇのエチル４−（２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（１．０５５ｍｍｏｌ；９６％）を得た。スキーム７、工程２にしたがって、１９０ｍｇのこの生成物（０．５０９ｍｍｏｌ；１当量）を５ｍｌのＤＭＦに溶解させて、無色の溶液を得た。炭酸セシウム（２４９ｍｇ；０．７６３ｍｍｏｌ；１．５当量）および３−クロロベンジルブロミド（１２５ｍｇ；０．６１１ｍｍｏｌ；１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させ、水で１回洗浄した。相分離の後、有機層を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、１９８ｍｇのエチル４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（０．３９８ｍｍｏｌ；７８％）を得た。本明細書の他の箇所に記載されるように、ＮａＯＨを用いて、この生成物を対応するカルボン酸に転化して、８６％（１６１ｍｇ；０．３４３ｍｍｏｌ）の収量で化合物２３２を得た。計算質量（Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ３）４６９．９３６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４２（ｓ，１Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，１Ｈ）、３．３６−３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，２Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４７０
以下の化合物を、化合物２３２と同じ方法で調製した。
３−クロロベンジルブロミドの代わりに４−クロロベンジルブロミドを用いた４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２３６）。
計算質量（Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ３）４６９．９３６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，１Ｈ）、３．３６−３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４７０
３−メチル−４−（２−（３−メチル−４−（（２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物２３９）
スキーム２に示されるように、化合物ＶＩの代わりに（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、パラジウム媒介反応において、化合物ＸＸｇから出発して、化合物２３９を調製した。化合物ＸＸｇ（２．１３ｇ；７．１５ｍｍｏｌ；１当量）、炭酸ナトリウム（１６．５ｇ；１５．５７ｍｍｏｌ；２．２当量）および（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ボロン酸（１．３０ｇ；８．５８ｍｍｏｌ；１．２当量）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中で懸濁させて、黒色の懸濁液を得た。溶液を、３０分間にわたってアルゴン下で撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４８ｍｇ；０．２１５ｍｍｏｌ；０．０３当量）を加え、反応混合物を、予め加熱した油浴で１２５℃に加熱した。反応混合物を１２５℃で２．５時間撹拌し、蒸発させた。残渣を１２５ｍｌの水中で希釈し、１５ｍｌの２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ５〜６になるまで中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、３０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）によって精製して、１．５９ｇ（４．３０ｍｍｏｌ；６０．１％）の収量でエチル４−（２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエートを得た。エチル４−（２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（１００ｍｇ；０．２７１ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させて、オレンジ色の溶液を得た。炭酸セシウム（１３２ｍｇ；０．４０６ｍｍｏｌ；１．５当量）および２−メチルベンジルブロミド（６０．１ｍｇ；０．３２５ｍｍｏｌ；１．２当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよびＨ２０で抽出した。有機層をＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、７２ｍｇ（０．１５２ｍｍｏｌ；５６．２％）の収量でエチル３−メチル−４−（２−（３−メチル−４−（（２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエートを得た。エチル３−メチル−４−（２−（３−メチル−４−（（２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート（７２．４ｍｇ；０．１５３ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させて、無色の溶液を得た。ＮａＯＨ（０．３８２ｍＬ；０．７６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中で希釈し、ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３で中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｈ２Ｏ層を再度抽出した。混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。沈殿物をろ過し、０．５ｍｌのアセトンで洗浄し、４０℃で、減圧下で乾燥させて、３２．５ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ；４７．７％）の収量で化合物２３９を得た。計算質量（Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ３）４４５．５５３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２２−８．１６（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．１８（ｍ，４Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．４、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｄｑ，Ｊ＝１４．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０（ｓ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．．Ｍ＋Ｈ＋４４６
以下の化合物を、化合物２３９と同じ方法で作製した。
（Ｓ）−３−メチル−４−（２−（３−メチル−４−（（２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物２４９）計算質量（Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ３）４４５．５５３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４４６
２−メチルベンジルブロミドの代わりに中間体ベンジルブロミドを用いた４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２５１）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３）４３１．５２７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄｑ，Ｊ＝４．８、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，４Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４３２
２−メチルベンジルブロミドの代わりに中間体２−クロロベンジルブロミドを用いた４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２５２）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３）４６５．１８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３９（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．２４−８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２７−２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６６
２−メチルベンジルブロミドの代わりに中間体２，３−ジフルオロベンジルブロミドを用いた４−（２−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２５６）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ３）４６７．５０８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２５−８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｔｔ，Ｊ＝６．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｔｄｄ，Ｊ＝８．２、４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．０４−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６８
２−メチルベンジルブロミドの代わりに中間体４−クロロベンジルブロミドを用いた４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２５８）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３）４６５．９７２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．４、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｄｑ，Ｊ＝１３．９、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｓ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６６
２−メチルベンジルブロミドの代わりに中間体２−クロロベンジルブロミドを用いた４−（２−（４−（（２−クロロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２６２）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３）４６５．９７２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｑ，Ｊ＝５．３、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６６
２−メチルベンジルブロミドの代わりに中間体４−クロロベンジルブロミドを用いた（Ｓ）−４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２７０）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３）４６５．９７２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．４、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９−２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｄｑ，Ｊ＝１３．７、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６６
２−メチルベンジルブロミドの代わりに中間体（２−メチル−３−トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いた３−メチル−４−（２−（３−メチル−４−（（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物２７３）。計算質量（Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３）５１３．５５１ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２３−８．１８（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｓ，１Ｈ）、２．８３（ｄｔ，Ｊ＝１１．５、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１１．７、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９−２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋５１４
（Ｒ）−３−メチル−４−（２−（３−メチル−４−（（２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物３０３）計算質量（Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ３）４４５．５５３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２２−８．１６（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．１８（ｍ，５Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，１Ｈ）、２．４７（ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４４６
２−メチルベンジルブロミドの代わりに中間体４−クロロベンジルブロミドを用いた（Ｒ）−４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物３１８）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３）４６５．９７２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．４、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９−２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．３３−２．２７（ｍ，０Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｄｑ，Ｊ＝１３．７、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６６
（Ｓ）−４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２６１）および（Ｒ）−４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物３１９）は、化合物２５１の純粋な鏡像異性体であり、化合物２１２および２１３について記載される鏡像異性体の分離によって得られた。
化合物２６１：計算質量（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３）４３１．５２７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１９−８．１３（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｓ，１Ｈ）、３．１１（ｄｐ，Ｊ＝１９．７、６．６、６．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．７７−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４３２
化合物３１９：計算質量（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３）４３１．５２７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２０−８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，１Ｈ）、２．５４（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４３２
４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２４４）
本明細書の他の箇所に記載されるように、ＴＦＡを用いて、化合物ＸＬＩａを、対応するピリミジン（（Ｅ）−２−（４−（４−クロロスチリル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン）に転化し、その後、スキーム５にしたがって置換した：３３７ｍｇのピリミジン（０．９６９ｍｍｏｌ；１当量）を、１０ｍｌのＴＨＦおよび１０ｍｌのＭｅＯＨ中で懸濁させた。エチル３−メチル−４−オキソブタノエート（４１９ｍｇ；２．９１ｍｍｏｌ；３当量）を、室温で、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で加えた。１００μｌの酢酸を加えた（ｐＨ３）。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６５７ｍｇ；３．１０ｍｍｏｌ；３．２当量）を加えた後、室温で２時間さらに撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、１時間にわたって３０ｍｌのＤＣＭおよび３０ｍｌの水で抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。固体残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２：１）によって精製して、４００ｍｇの（Ｅ）−エチル４−（２−（４−（４−クロロスチリル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（０．８４０ｍｍｏｌ；８７％）を得た。３５０ｍｇのそれ（０．７３５ｍｍｏｌ；１当量）を、３０ｍｌのＴＨＦ／３０ｍｌのＭｅＯＨに溶解させた。Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ；０．４７０ｍｍｏｌ；０．６４当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を、室温で１時間撹拌することによって水素化した。反応混合物をろ過して、Ｐｄ−Ｃを除去し、蒸発させた。ＨＰＬＣクロマトグラフィーを、半固体残渣において行って、副生成物であるエチル３−メチル−４−（２−（４−フェネチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエートを分離した。残っている残渣を蒸発させて、８５％（３００ｍｇ；０．６２８ｍｍｏｌ）の収率でエチル４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエートを得た。本明細書の他の箇所に記載されるように、ＮａＯＨを用いて、この生成物を対応するブタン酸に転化して、４９．２％（１３９ｍｇ；０．３０９ｍｍｏｌ）の収率で化合物２４４を得た。計算質量（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２）４４９．９７２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２９−８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、８Ｈ）、２．４４−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４５０
（Ｒ）−４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２３７）および（Ｓ）−４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２７８）
化合物２３７および２７８は、化合物２４４の純粋な鏡像異性体であり、化合物２１２および２１３について記載される鏡像異性体の分離によって得られた。
（Ｒ）−４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２３７）計算質量（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２）４４９．９７２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．２８−８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１１．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０−２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｄｑ，Ｊ＝１３．９、７．０Ｈｚ、１Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４５０
（Ｓ）−４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２７８）計算質量（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２）４４９．９７２ｇ／ｍｏｌ。Ｍ＋Ｈ＋４５０
以下の化合物を、化合物２４４と同じ方法で調製した。
化合物ＸＬＩａの代わりに化合物ＸＬＩｂを用いた４−（２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２５０）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ２）４６７．９６３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２９−８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，６Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｓ，１Ｈ）、２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｄｑ，Ｊ＝１４．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６８
化合物ＸＬＩａの代わりに化合物ＸＬＩｃを用いた４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２５５）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ２）４６７．９６３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０９（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１８．５、１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、６Ｈ）、２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ）、２．３８（ｄｑ，Ｊ＝１５．３、９．０、５．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．２１（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６８
化合物ＸＬＩａの代わりに化合物ＸＬＩｄを用いた４−（２−（２−フルオロ−４−フェネチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２８０）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２）４３３．５１８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０７（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２２（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．１１（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｔｔ，Ｊ＝１６．１、６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．８４（ｄｔ，Ｊ＝１１．４、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１１．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５、６．１、３．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．２１（ｄｑ，Ｊ＝１４．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４３４
化合物ＸＬＩａの代わりに化合物ＸＬＩｂを用いた４−（２−（４−（４−クロロ−２−フルオロスチリル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２８２）。さらに、Ｐｄ−Ｃを用いた水素化の代わりに、ＮａＯＨを用いて、（Ｅ）−エチル４−（２−（４−（２−フルオロ−４−クロロスチリル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエートを、ブタン酸誘導体に直接転化する。計算質量（Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ２）４６５．９４７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４１−８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．２９（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｄｔ，Ｊ＝１１．５、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｔ，Ｊ＝１１．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８−２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．２１（ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６６
化合物ＸＬＩａの代わりに化合物ＸＬＩｅを用いた４−（２−（４−（３−クロロフェネチル）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２９２）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ２）４６７．９６３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．１３（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．０１−２．８７（ｍ，６Ｈ）、２．８４（ｄｔ，Ｊ＝１１．４、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１１．７、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４、５．９、３．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．２１（ｄｑ，Ｊ＝１４．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６８
４−（２−（４−（４−クロロスチリル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２９７）であり、ここで、Ｐｄ−Ｃを用いた水素化の代わりに、ＮａＯＨを用いて、（Ｅ）−エチル４−（２−（４−（４−クロロスチリル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエートを、ブタン酸誘導体に直接転化する。計算質量（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２）４４７．９５７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４０−８．３４（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．７３−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，１Ｈ）、２．４２−２．３３（ｍ，３Ｈ）、２．２１（ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４４８
４−（２−（４−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２５３）
本明細書の他の箇所に記載されるように、ＴＦＡを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートを、対応するピリミジン（２−（４−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン）に転化し、その後、例えば化合物２４４について本明細書の他の箇所に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、エチル３−メチル−４−オキソブタノエートを用いて、スキーム５にしたがって置換して、３５９ｍｇのエチル４−（２−（４−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（０．６９８ｍｍｏｌ；９３％）を得た。本明細書の他の箇所に記載されるように、２ＮのＮａＯＨ（３．５ｍｌ；７ｍｍｏｌ；１０．０５当量）を用いて、全生成物（３５８ｍｇ；０．６９８ｍｍｏｌ；１当量）を対応するカルボン酸に転化して、２６４ｍｇ（０．５４３ｍｍｏｌ；７８％）の収量で化合物２５３を得た。計算質量（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２）４８５．９５３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３９（ｓ，１Ｈ）、１０．４３（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．２、８．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，１Ｈ）、３．４５−３．１２（ｍ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，１Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４８６
４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２５９）計算質量（Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）４５１．９４５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ）、１０．６９（ｄ，Ｊ＝４２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝２０．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８−３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｄｔ，Ｊ＝１５．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３−１．０７（ｍ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４５２
４−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２６５）
エチル４−（２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（化合物ＸＸｇ；２００ｍｇ；０．６７２ｍｍｏｌ；１当量）を４ｍｌのＤＭＦに溶解させた。２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３０５ｍｇ；０．８０６ｍｍｏｌ；１．２当量）および炭酸ナトリウム（１．７８ｇ；１．６７９ｍｍｏｌ；２．５当量）を撹拌しながら加え、混合物をアルゴンで５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．０ｍｇ；０．０２７ｍｍｏｌ；０．０４当量）を加え、混合物を１２０℃で３０分間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水で抽出した。有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。油性残渣をＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２：１）によって精製して、２３３ｍｇのエチル４−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（０．４５３ｍｍｏｌ；６７．５％）を得た。全生成物（２３３ｍｇ；０．４５３ｍｍｏｌ；１当量）を、４ｍｌのＴＨＦ／４ｍｌのＭｅＯＨに溶解させた。１ＮのＮａＯＨ（１８０ｍｇ；４．５０ｍｍｏｌ；９．９３当量）を撹拌しながら加え、混合物を室温でさらに２０時間撹拌した。反応混合物を４．５ｍｌの１ＮのＨＣｌで中和し、蒸発させた。残渣を少量の水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を２ｍｌのＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、１００％（２２０ｍｇ；０．４５３ｍｍｏｌ）の収率で４−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸を得た。生成物（２１５ｍｇ；０．４４２ｍｍｏｌ）を、４ｍｌのＴＨＦ／４ｍｌのＭｅＯＨに溶解させ、４ＭのＨＣｌをジオキサンに加えながら、精製した。混合物を蒸発させ、残渣をペンタンに取り込んだ。これを蒸発させ、減圧下で、５０℃で乾燥させて、７８％（１８０ｍｇ；０．３４５ｍｍｏｌ）の収率で化合物２６５を得た。計算質量（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２）４８５．９５３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３９（ｓ，１Ｈ）、１０．５７−１０．０６（ｍ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ，２Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４８６
４−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸、鏡像異性体１および２（化合物２６６および２９４）化合物２６６および２９４は、化合物２６５の純粋な鏡像異性体であり、化合物２１２および２１３について記載される鏡像異性体の分離によって得られた。
４−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸、鏡像異性体１（化合物２６６）計算質量（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２）４８５．９５３ｇ／ｍｏｌ。Ｍ＋Ｈ＋４８６
４−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸、鏡像異性体２（化合物２９４）計算質量（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２）４８５．９５３ｇ／ｍｏｌ。Ｍ＋Ｈ＋４８６
以下の化合物を、化合物２６５と同じ方法で調製した。
２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに２−（４−（２−（３−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた４−（２−（４−（２−（３−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物３２８）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２）４８５，９５３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３９（ｓ，１Ｈ）、１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ、２Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．１５−１．０３（ｍ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４８６
２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに２−（４−（２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた４−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物３２３）。計算質量（Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２）４６１．９８３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１０−８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ，４Ｈ）、７．０７−７．００（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄｔ，Ｊ＝１１．５、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｔ，Ｊ＝１１．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３ -２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．１８（ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｔｄ，Ｊ＝８．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６２
２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに２−（４−（２−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた４−（２−（４−（２−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２９３）。計算質量（Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２）４６１．９８３ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４３−６．９５（ｍ，６Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、３．３２−３．０８（ｍ，３Ｈ）、２．６８−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，１Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．０５（ｍ，４Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６２
（Ｓ）−４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２６７）計算質量（Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４）４６５．９２９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．４６−８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６６
４−（２−（４−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２７７）
本明細書の他の箇所に記載されるように、ＴＦＡを用いて、化合物ＸＬａを、対応するピリミジン（２−（４−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン）へと転化し、その後、例えば化合物２４４について本明細書の他の箇所に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、エチル３−メチル−４−オキソブタノエートを用いて、スキーム５にしたがって置換して、エチル４−（２−（４−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（１２３ｍｇ；０．２３１ｍｍｏｌ；４３．６％）を得た。本明細書の他の箇所に記載されるように、ＮａＯＨを用いて、この化合物をブタン酸に転化して、９８ｍｇの化合物２７７（０．１９４ｍｍｏｌ；８４％）を得た。計算質量（Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２）５０３．９４４ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３９（ｓ，１Ｈ）、１０．３７（ｓ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、３．６８−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，１Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２−１．０６（ｍ，４Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋５０４
２−（１−（（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）シクロプロピル）酢酸（化合物２８１および２８６）
化合物２８１：計算質量（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）４６３．９５６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３３（ｓ，１Ｈ）、１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３７−８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ）、０．７６（ｓ，２Ｈ）、０．６７（ｓ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６４
化合物２８６：計算質量（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）４６３．９５６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，２Ｈ）、０．５５−０．４７（ｍ，２Ｈ）、０．４６−０．４０（ｍ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６４
２−（１−（（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）シクロプロピル）酢酸（化合物２８５および３２７）
化合物２８５：計算質量（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）４６３．９５６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３３（ｓ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３７−８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，１Ｈ）、２．７２−２．５６（ｍ，１Ｈ）、０．７６（ｓ，２Ｈ）、０．６７（ｓ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６４
化合物３２７：計算質量（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）４６３．９５６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２６（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，２Ｈ）、０．５６−０．４９（ｍ，２Ｈ）、０．４６−０．４０（ｍ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６４
３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸（化合物２８７）
本明細書の他の箇所に記載されるように、９９％の収率で、ＴＦＡを用いて、化合物ＸＸＩＶｂを、対応するピリミジン（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン）に転化し、その後、スキーム５にしたがって置換した：１００ｍｇのピリミジン（０．２８４ｍｍｏｌ；１当量）を、５ｍｌのＴＨＦ中で懸濁させて、黄色の懸濁液を得た。メチル３−シクロブタンカルボキシレート（７２．８ｍｇ；０．５６８ｍｍｏｌ；２当量）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２０ｍｇ；０．５６８ｍｍｏｌ；２当量）を加え、反応は５時間後に完了した。混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、１０分間撹拌した。相分離の後、有機層を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル；ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。メチル３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボキシレートが、１１９ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ；９０％）の収量で得られた。本明細書の他の箇所に記載されるように、ＮａＯＨ（１ｍｌ；２ｍｍｏｌ；７．８当量）を用いて、全生成物（１１９ｍｇ；０．２５６ｍｍｏｌ；１当量）を対応するカルボン酸に転化して、９８ｍｇ（０．２１８ｍｍｏｌ；８５％）の収量で化合物２８７を得た。計算質量（Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３）４４９．９２９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１４（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．０１−２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．７２−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．４１−１．９２（ｍ，４Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４５０
３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロペンタンカルボン酸塩酸塩（化合物２８８）
スキーム２において、化合物ＶＩとして４−（３−クロロフェニルメトキシ）フェニルボロン酸を用いて、パラジウム媒介反応において、化合物ＸＸｈから化合物２８８を調製した。化合物ＸＸｈ（２００ｍｇ；０．６７６ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させて、黄色の溶液を得た。炭酸ナトリウム（１７９ｍｇ；１．６９１ｍｍｏｌ；２．５当量）および４−（３−クロロフェニルメトキシ）フェニルボロン酸（２１３ｍｇ；０．８１１ｍｍｏｌ；１．２当量）をアルゴン下で加え、混合物を３０分間撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９．１ｍｇ；０．０３４ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、混合物を１２０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、水で１回、および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２５０ｍｇのメチル３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロペンタンカルボキシレート（０．５２３ｍｍｏｌ；７７％の収率）を得た。本明細書の他の箇所に記載されるように、１ＮのＮａＯＨ（１２０ｍｇ；３．００ｍｍｏｌ；５．７４当量）を用いて、全生成物（１当量）を対応するカルボン酸に転化して、１３０ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ；４９．７％）の収量で化合物２８８を得た。計算質量（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）４６３．９５６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４２−８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｄｐ，Ｊ＝３８．５、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２、８．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．０４−１．８９（ｍ，１Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６４
以下の化合物を、化合物２８８と同じ方法で調製した。
４−（３−クロロフェニルメトキシ）フェニルボロン酸の代わりに４−（４−クロロフェニルメトキシ）フェニルボロン酸を用いた３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロペンタンカルボン酸（化合物２９５）。計算質量（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）４６３．９５６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３７−８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｓ，２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６４
４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物２９１）
エチル４−（２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエートを、化合物２３９について記載されるように調製した。ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の５４４．１ｍｇのそれ（１．４７３ｍｍｏｌ；１当量）に、０℃でピリジン（２９３ｍｇ；３．７１ｍｍｏｌ；２．５２当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４５７ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ；１．１当量）を加えた。反応は１時間後に完了した。ＮＨ４Ｃｌを加えて、反応を停止させ、抽出をＤＣＭで行った後、水で洗浄した。残渣をろ過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。エチル３−メチル−４−（２−（３−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエートが、６００ｍｇ（１．１９６ｍｍｏｌ；８１％）の収量で得られた。エチル３−メチル−４−（２−（３−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタノエート（８０ｍｇ；０．１６０ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解させた。２−（４−クロロフェニル）エチルボロン酸ピナコールエステル（５０ｍｇ；０．１８８ｍｍｏｌ；１．１７６当量）および炭酸ナトリウム（４４０ｍｇ；０．４１５ｍｍｏｌ；２．６当量）をアルゴン下で加えて、黄色の懸濁液を得た。これを、アルゴン雰囲気下で３０分間撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ；５．１９μｍｏｌ；０．０３３当量）を加え、混合物を１２０℃で３０分間撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣をＤＣＭおよびＨ２Ｏに溶解させた。Chromabond PTS−カートリッジを用いた相分離の後、有機層を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。エチル４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエートが、４８ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ；６１．２％）の収量で得られた。全生成物を、ＭｅＯｈ（１ｍｌ）およびＴＨＦ（ａｍｌ）に溶解させて、無色の溶液を得た。ＮａＯＨ（２０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；５．１３当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏに溶解させ、０．２５ｍｌの２ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物をろ過し、１ｍｌの水で洗浄し、４０℃で、減圧下で乾燥させて、黄色の固体を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製した。化合物２９１が、１１ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ；２４．３％）の収量で得られた。計算質量（Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２）４６３．２０ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１、５．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．９６−２．８０（ｍ，７Ｈ）、２．７９−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｄｔ，Ｊ＝１３．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６４
以下の化合物を、化合物２９１と同じ方法で調製した。
２−（４−クロロフェニル）エチルボロン酸ピナコールエステルの代わりに２−（３−クロロフェニル）エチルボロン酸ピナコールエステルを用いた４−（２−（４−（３−クロロフェネチル）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物３３１）。計算質量（Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２）４６３．９９９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｄｔ，Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１１（ｍ，３Ｈ）、３．０４−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３９−２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６４
２−（２−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物２９９）
スキーム１において、化合物ＩＶとしてカリウム（４−ベンジルオキシフェニル）トリフルオロボレートを用いて、パラジウム媒介反応において、化合物ＸＸｉから出発して、化合物２９９を調製した。化合物ＸＸｉ（３９８ｍｇ；１．４７６ｍｍｏｌ；１当量）、炭酸ナトリウム（３ｇ；２．８３ｍｍｏｌ；１９２当量）およびカリウム（４−ベンジルオキシフェニル）トリフルオロボレート（５１４ｍｇ；１．７７１ｍｍｏｌ；１．２当量）をＤＭＦ（１５ｍｏｌ）に溶解させて、褐色の溶液を得て、それをアルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８５ｍｇ；０．０７４ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、混合物を１２０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解させた。有機層を、水で２回、および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４３０ｍｇ（１．０３０ｍｍｏｌ；６９．８％）の収量でエチル２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエートを得た。エチル２−（２−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエートを、スキーム７にしたがって、この生成物から調製した。３７０ｍｇのエチル２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート（０．８８６ｍｍｏｌ；１当量）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させて、黄色の溶液を得た。アルゴン雰囲気下で、Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ；０．９４０ｍｍｏｌ；１．０６当量）を加えた。混合物をＨ２−雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、有機層を蒸発させた。残渣を、５０ｍＬのＭｅＯＨおよび５０ｍＬのＴＨＦに溶解させた。反応混合物をろ過し、有機層を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。エチル２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエートが、１８０ｇ（０．５５ｍｍｏｌ；６２．０％）の収量で得られた。６０ｍｇのそれ（０．１８３ｍｍｏｌ；１当量）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させて、無色の溶液を得た。炭酸セシウム（９０ｍｇ；０．２７５ｍｍｏｌ；１．５当量）および３，５−ジフルオロベンジルブロミド（４１．７ｍｇ；０．２０２ｍｍｏｌ；１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水に溶解させ、Chromabond-PTS−カートリッジに通してろ過した。有機層を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、７２ｍｇ（０．１５９ｍｍｏｌ；８７％）の収量でエチル２−（２−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエートを得た。他の箇所に記載されるように、１ＮのＮａＯＨを用いて、７２ｍｇのそれ（０．１５９ｍｍｏｌ；１当量）を対応するカルボン酸に転化して、６１ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ；９０％）の収量で化合物２９９を得た。計算質量（Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３）４２５．４２８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．７、２．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９８−２．８５（ｍ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４２６
以下の化合物を、化合物２９９と同じ方法で作製した。
３，５−ジフルオロベンジルブロミドの代わりに４−クロロベンジルブロミドを用いた２−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物３１２）。計算質量（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３）４２３．８９２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．９３（ｍ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４２４
３，５−ジフルオロベンジルブロミドの代わりに３−クロロベンジルブロミドを用いた２−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物３１７）。計算質量（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３）４２３．８９２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．２９（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４２４
３，５−ジフルオロベンジルブロミドの代わりにベンジルブロミドを用いた２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物３２２）。計算質量（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３）３８９．１７ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３３−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋３９０
（Ｒ）−４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン−１−オール（化合物３１５）
本明細書の他の箇所に記載されるように、１００％の収率で、ＴＦＡを用いて、化合物ＸＸＩＶｂを、対応するピリミジン（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン）に転化し、その後、スキーム５にしたがって置換した：２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１０．２ｇ；２９．０ｍｍｏｌ；１当量）を、２５０ｍｌのＤＭＦ中で懸濁させた。（Ｒ）−（＋）−３−メチルコハク酸１−モノメチルエステル（４．２４ｇ；２９．０ｍｍｏｌ；１当量）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ；９．５１ｇ；２９．０ｍｍｏｌ；１当量）およびトリエチルアミン（２．９３ｇ；２９．０ｍｍｏｌ；１当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣を２５０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、２００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３で２回、および２００ｍｌの水で２回抽出した。有機相が得られ、それを蒸発させた。残渣を３０ｍｌのＤＣＭに溶解させた後、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン２：１）にかけた。得られた油性残渣をｎ−ペンタン中で結晶化させて、１２．５ｇの（Ｒ）−メチル４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチル−４−オキソブタノエート（２６．０ｍｍｏｌ；９０％）を得た。７．７ｇのそれ（１６．０４ｍｍｏｌ；１当量）を２００ｍｌのＴＨＦに溶解させた。酢酸亜鉛（０．５８９ｇ；３．２１ｍｍｏｌ；０．２当量）およびジエトキシメチルシラン（１０．７７ｇ；８０ｍｍｏｌ；５当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を８０℃で４８時間加熱し、蒸発させた。残渣を２００ｍｌの水とともに撹拌し、固体残渣が得られ、それを水で洗浄し、減圧下で、４０℃で、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させた。（Ｒ）−４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（４０％）と、（Ｒ）−メチル４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（４０％）と、（Ｒ）−４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン−１−オール（２０％）との混合物が得られた。全生成物（１０．３ｇ；１６ｍｍｏｌと仮定される）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（それぞれ１００ｍｌ）中で懸濁させ、４０ｍｌの２ＮのＮａＯＨを加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。４０ｍｌの２ＮのＨＣｌを加えて、混合物を中和したところ、カルボン酸が沈殿し始めた。１５０ｍｌの水を加え、１５分間撹拌し、カルボン酸が得られ、それを水で洗浄し、減圧下で、５０℃で、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させて、５．６ｇの固体残渣を得た。残渣を、１５０ｍｌのＤＣＭ／３０ｍｌのＭｅＯＨに溶解させ、ろ過し（１０ｇのChromabond XTR）、粉砕し、フラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇのシリカ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製した。第１の画分は、１．２ｇのアルコールであり、それをもう１回、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０〜５％のＭｅＯＨ）によって精製した。残渣を蒸発させ、ｎ−ペンタンおよび少量のジエチルエーテルとともに撹拌し、抽出し、ペンタンで洗浄し、減圧下で、５０℃で乾燥させて、１ｇの化合物３１５（２．２８ｍｍｏｌ；１４．３％）を得た。
計算質量（Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２）４３７．９６２ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３３−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｑ，Ｊ＝９．６、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｄｔ，Ｊ＝１３．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１４−１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、６．５Ｈｚ、３Ｈ）、Ｍ＋Ｈ＋４３８
（Ｒ）−４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン−１−オール（化合物３２５）
化合物ＩＩＩｂ（１５．３ｇ；４６．７ｍｍｏｌ；１当量）を４００ｍｌのＣＤＭに溶解させた。ピリジン（９．２４ｇ；１１７ｍｍｏｌ；２．５当量）をアルゴン雰囲気下で加え、混合物を０℃で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６７ｇ／ｍｌ；合計１４．５ｇ；５１．４ｍｍｏｌ；１．１当量）の５１．４ｍｌの溶液を滴下して加えた後、０℃で２時間撹拌した。体積を２００ｍｌになるまで減少させ、７５ｍｌの１０％のＮＨ４Ｃｌ溶液で２回、および水で１回抽出した。有機相を組み合わせて、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、１９．８ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（４３．１ｍｍｏｌ；９２％）を得た。１０ｇのそれ（２１．７７ｍｍｏｌ；１当量）を２１５ｍｌのＴＨＦに溶解させた。２−（４−クロロフェネチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１１．６ｇ；４３．５ｍｍｏｌ；２当量）を加えた後、２１．５ｍｌの水および炭酸カリウム（１２．０３ｇ；８７ｍｍｏｌ；４当量）を加えた。混合物をアルゴンですすぎ（３０分間）、一晩室温に保持した。ＴＨＦを蒸発させ、水および酢酸エチルを加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回洗浄した。組み合わされた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、７．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１６．７ｍｍｏｌ；７７％）を得て、それを、本明細書の他の箇所に記載されるように、ＴＦＡを用いてピリミジンに転化した。（Ｒ）−メチル４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチル−４−オキソブタノエートを、スキーム５にしたがって、ピリミジンから調製した：０．５ｇの２−（４−（４−クロロフェネチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．４３ｍｍｏｌ；１当量）を１２．５ｍｌのＤＭＦに溶解させた。（Ｒ）−４−メトキシ−２−メチル−４−オキソブタン酸（０．２０９ｇ；１．４２９ｍｍｏｌ；１当量）、トリエチルアミン（０．１５９ｇ；１．５７２ｍｍｏｌ；１．１．当量）および（Ｚ）−Ｎ−（６−シアノ−２−メチル−７−オキソ−４，８−ジオキサ−２，５−ジアザデカ−５−エン−３−イリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ；０．４６９ｇ；１．４２９ｍｍｏ；１当量）を加え、室温で２時間インキュベートした。ＤＭＦを蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、シクロヘキサン中０〜６０％の酢酸エチル）にかけた。油性残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で３回抽出した。組み合わされた水相をＤＣＭで１回洗浄した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、９９％（０．６７６ｇ；１．４１５ｍｍｏｌ）の収率で（Ｒ）−メチル４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチル−４−オキソブタノエートを得た。７ｇの（Ｒ）−メチル４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチル−４−オキソブタノエート（１４．６４ｍｍｏｌ；１当量）を１７０ｍｌのＴＨＦに溶解させた。酢酸亜鉛（０．５３７ｇ；２．９３ｍｍｏｌ；０．２当量）およびジエトキシメチルシラン（９．８３ｇ；７３．２ｍｍｏｌ；５当量）を加え、７．５時間にわたって還流状態で加熱し、一晩室温に保持した。１回目をさらなる５３７ｍｇの酢酸亜鉛および９．８３のジエトキシメチルシランで、ならびに２回目を２６５ｍｇの酢酸亜鉛および４．９ジエトキシメチルシランで、これを２回繰り返した。混合物を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルで抽出した。沈殿物を除去し、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回洗浄した。組み合わされた有機相を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。（Ｒ）−メチル４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（４１．６％）と、（Ｒ）−４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１５．１７％）と、化合物３２５（１７．６２％；１．２５ｇ；２．５８ｍｍｏｌ）との混合物が得られた。これらの化合物を、クロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、ＤＣＭ中０〜１５％のＭｅＯＨ）によって分離した。化合物３２５を含有する画分を、還流させながら３０のＭｅＯＨに溶解させることによってさらに精製した。沈殿物を除去し、溶液を５ｍｌになるまで蒸発させ、その後、沈殿物が得られ、５９０ｍｇの化合物３２５が得られる。

＝＋３．８°、ＭｅＯＨ中１．０４ｍｇ／ｍｌ。計算質量（Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ）：４３５．９８９；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２９−８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ，６Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｄｑ，Ｊ＝１２．１、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４、７．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．４、７．９、６．６、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４３６／４３８
４−（２’−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−６’（８’Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物３２６）
本明細書の他の箇所に記載されるように、ＴＦＡを用いて、化合物ＸＸＩＶｄを、対応するピリミジン（２’−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−６’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］）に転化し、その後、例えば化合物２４４について本明細書の他の箇所に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、エチル３−メチル−４−オキソブタノエートを用いて、スキーム５にしたがって置換して、エチル４−（２’−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−６’（８’Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（３２０ｍｇ；０．６１５ｍｍｏｌ；７６％）を得た。本明細書の他の箇所に記載されるように、１ＮのＮａＯＨ（６ｍｌ；６ｍｍｏｌ；９．７５当量）を用いて、全生成物（３２０ｍｇ；０．６１５ｍｍｏｌ；１当量）を対応するカルボン酸に転化して、２０９ｍｇ（０．４２５ｍｍｏｌ；６９％）の収量で化合物３２６を得た。計算質量（Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３）４９１．２０ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２９（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１４−１．６３（ｍ，９Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４９２
４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物３２９）
本明細書の他の箇所に記載されるように、ＴＦＡを用いて、化合物ＸＸＩＶｃを、対応するピリミジン（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン）に転化し、その後、例えば化合物２４４について本明細書の他の箇所に記載されるように、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、エチル３−メチル−４−オキソブタノエートを用いて、スキーム５にしたがって置換して、エチル４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（１２０ｍｇ；０．１６５ｍｍｏｌ；９１％）を得た。生成物を、２ｍｌのＭｅＯＨおよび２ｍｌのＴＨＦに溶解させて、黄色の溶液を得た。ＮａＯＨ（４０ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ；６．０５当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる０．５ｍｌのＮａＯＨを加え、混合物を室温でさらに２４時間撹拌して、反応を完了させた。混合物を蒸発させ、残渣を、水中で懸濁させ、１ｍｌの２ＮのＨＣｌで中和した。ＤＣＭを加え、相分離の後、有機層を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２０ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ；２５．２％）の収量で化合物３２９を得た。計算質量（Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３）４７９．９９８ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．７、１４．１、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝３８．１Ｈｚ、５Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４８０
（Ｒ）−１−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−オン（化合物３３０）計算質量（Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）４５１．９４５ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８−８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．２１−７．０７（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．７９−４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｄｔ，Ｊ＝１０．５、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｄｔ，Ｊ＝６６．８、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０、７．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７、６．８Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４５２
（Ｒ）−４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチル−４−オキソブタン酸（化合物３３２）
（Ｒ）−メチル４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチル−４−オキソブタノエート（化合物３１５について記載されるように調製された；９６．ｏｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（それぞれ３ｍｌ）に溶解させ、本明細書の他の箇所に記載されるように、２ｍｌの１ＮのＮａＯＨを用いて、対応するオキソブタン酸に転化して、２５．８％（２４ｍｇ；０．０５２）の収率で化合物３３２を得た。計算質量（Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４）４６５．９２９ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０７（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５−８．２９（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．９１−４．７８（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｄｔ，Ｊ＝１３．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４、８．０、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄｔ，Ｊ＝１７．３、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＋４６６
一般的手順１
４ｍＬのバイアルに撹拌子を入れ、それに、ＮａＨ（１１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、このＮａＨに、０℃でＤＭＦ（３００μｌ）中のエチル４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（化合物３３６について記載されるように調製された、Ｒ＊＝エチル３−メチルブタノエートおよびＲ’’＝Ｈである化合物ＸＸＩＩＩ；３５ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、３０分間撹拌した。３０分後、この混合物に、同様にＤＭＦ（２００μｌ）中の２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンハライドモノマー（３０ｍｇ；１．４当量；０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。これを、室温で２時間撹拌させた。第１の工程が完了したら、粗材料に、５００μｌの１ＭのＬｉＯＨを加え、室温で１時間、さらに撹拌させた。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ方法）によって精製した。試料を、Phenomenex Luna C8(2)5μm 100ÅAXIAカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）における分取ＨＰＬＣによって精製した。５０ｍＬ／分の流量（０〜０．５分間、５％のＡ、０．５〜８．５分間、線形勾配５〜１００％のＡ、８．７〜１０．７分間、１００％のＡ、１０．７〜１１．０分間、線形勾配１００〜５％のＡ）で、ＡＣＮ（Ａ）および水中０．１％のＴＦＡ（Ｂ）の勾配を使用して、所望の化合物を得た。生成物を、１Ｈ ＮＭＲ、ＭＳおよびＬＣ／ＭＳによって特性評価した。
以下の化合物を、一般的手順１にしたがって調製した。
２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゼンを用いた４−［２−［４−［（２，３−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２２６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．７７−８．６９（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔｄｄ，Ｊ＝８．１、４．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４２−２．２３（ｍ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンを用いた４−［２−［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２２９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．７７−８．６９（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．１８（ｍ，４Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．２３（ｍ，４Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンを用いた３−メチル−４−［２−［４−（ｏ−トリルメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２３４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．７８−８．７０（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．１７（ｍ，４Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０−２．２６（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンを用いた４−［２−［４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２３５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．７６−８．６８（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４２−２．２３（ｍ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
４−［２−［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２４３）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．６５−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄｔ，Ｊ＝１５．６、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−トリフルオロメチルベンゼンを用いた３−メチル−４−［２−［４−［［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２４６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．８０−８．７１（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３、６．２Ｈｚ、３Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｄｄｈ，Ｊ＝２３．７、１７．８、５．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．５５−２．２４（ｍ，７Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５００．４（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチル−４−メチル−ベンゼンを用いた３−メチル−４−［２−［４−［［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２４７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．７７−８．６９（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１５．７、８．３Ｈｚ、３Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８−２．５９（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．２４（ｍ，６Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５００．４（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−トリフルオロメチルベンゼンを用いた３−メチル−４−［２−［４−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２５４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．７７−８．６８（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄｈ，Ｊ＝２３．６、１７．７、５．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３−２．２３（ｍ，４Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−メチルスルファニルベンゼンを用いた３−メチル−４−［２−［４−［（４−メチルスルファニルフェニル）メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２５７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．７６−８．７０（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．５６−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．２８（ｍ，６Ｈ）、１．０６（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼンを用いた４−［２−［４−［（２，３−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２６８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．７８−８．７０（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄｔ、Ｊ＝２３．１、１１．７、５．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２−２．２３（ｍ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−トリフルオロメチル−５−メチル−ベンゼンを用いた３−メチル−４−［２−［４−［［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２７５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．７８−８．６９（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４２−２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５００．４（Ｍ＋Ｈ）＋
一般的手順２
４ｍＬのバイアルに撹拌子を入れ、それに、ＮａＨ（１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、このＮａＨに、０℃でＤＭＦ（３００μｌ）中のエチル４−（２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（化合物３３６について記載されるように調製された、Ｒ＊＝エチル３−メチルブタノエートおよびＲ’’＝Ｆである化合物ＸＸＩＩＩ；３０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、３０分間撹拌した。３０分後、この混合物に、同様にＤＭＦ（２００μｌ）中の１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンハライドモノマー（２７ｍｇ；１．４当量；０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。これを、室温で２時間撹拌させた。第１の工程が完了したら、粗材料に、５００μｌの１ＭのＬｉＯＨを加え、室温で１時間、さらに撹拌させた。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ方法）によって精製した。試料を、Phenomenex Luna C8(2)5μm 100ÅAXIAカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）における分取ＨＰＬＣによって精製した。５０ｍＬ／分の流量（０〜０．５分間、５％のＡ、０．５〜８．５分間、線形勾配５〜１００％のＡ、８．７〜１０．７分間、１００％のＡ、１０．７〜１１．０分間、線形勾配１００〜５％のＡ）で、ＡＣＮ（Ａ）および水中０．１％のＴＦＡ（Ｂ）の勾配を使用して、所望の化合物を得た。生成物を、１Ｈ ＮＭＲ、ＭＳおよびＬＣ／ＭＳによって特性評価した。
以下の化合物を、一般的手順２にしたがって調製した。
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンを用いた４−［２−［２−フルオロ−４−［［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２４１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０３（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３９−２．２１（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−トリフルオロメチルベンゼンを用いた４−［２−［２−フルオロ−４−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２６０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５０４．４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
４−［２−［２−フルオロ−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２６３）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．２１（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０４．４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−３，４−ジクロロベンゼンを用いた４−［２−［４−［（３，４−ジクロロフェニル）メトキシ］−２−フルオロ−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２７１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５−２．５７（ｍ，３Ｈ）、２．５６−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．２４（ｍ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチル−４−メチルベンゼンを用いた４−［２−［２−フルオロ−４−［［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２７９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８−２．５９（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．２４（ｍ，７Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンを用いた４−［２−［４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メトキシ］−２−フルオロ−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２８３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０８−６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６−２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．４０−２．２６（ｍ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，１０Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンを用いた４−［２−［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−２−フルオロ−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２８４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．７６−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．２３（ｍ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−トリフルオロメチル−５−メチル−ベンゼンを用いた４−［２−［２−フルオロ−４−［［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２９０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．３３（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、２．４３−２．２８（ｍ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
一般的手順３
４ｍＬのバイアルに撹拌子を入れ、それに、ＮａＨ（１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、このＮａＨに、０℃でＤＭＦ（２００μｌ）中のエチル４−（２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（化合物３３６について記載されるように調製された、Ｒ＊＝エチル３−メチルブタノエートおよびＲ’’＝ＣＨ３である化合物ＸＸＩＩＩ；２０ｍｇ；０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、３０分間撹拌した。３０分後、この混合物に、同様にＤＭＦ（１５０μｌ）中の２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンモノマー（１５ｍｇ；１．４当量；０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。これを、室温で２時間撹拌させた。第１の工程が完了したら、粗材料に、５００μｌの１ＭのＬｉＯＨを加え、室温で１時間、さらに撹拌させた。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ方法）によって精製した。試料を、Phenomenex Luna C8(2)5μm 100ÅAXIAカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）における分取ＨＰＬＣによって精製した。５０ｍＬ／分の流量（０〜０．５分間、５％のＡ、０．５〜８．５分間、線形勾配５〜１００％のＡ、８．７〜１０．７分間、１００％のＡ、１０．７〜１１．０分間、線形勾配１００〜５％のＡ）で、ＡＣＮ（Ａ）および水中０．１％のＴＦＡ（Ｂ）の勾配を使用して、所望の化合物を得た。生成物を、１Ｈ ＮＭＲ、ＭＳおよびＬＣ／ＭＳによって特性評価した。
以下の化合物を、一般的手順３にしたがって調製した。
２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンを用いた４−［２−［４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−３−メチル−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２６９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．６３−８．５９（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄｔ，Ｊ＝９．１、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．５９（ｍ，３Ｈ）、２．５４−２．２２（ｍ，８Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに２−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルベンゼンを用いた４−［２−［４−［（２，６−ジメチルフェニル）メトキシ］−３−メチル−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２７４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．２、０．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４８（ｄｑ，Ｊ＝１３．６、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２−２．２３（ｍ，１０Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２，３−ジメチルベンゼンを用いた４−［２−［４−［（２，３−ジメチルフェニル）メトキシ］−３−メチル−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物３００）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｄｔｔ、Ｊ＝２２．７、１１．０、５．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３−２．２３（ｍ，８Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼンを用いた３−メチル−４−［２−［３−メチル−４−（ｐ−トリルメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物３０１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．６１（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．５８−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｑ，Ｊ＝７．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８−２．５９（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．１９（ｍ，７Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチルベンゼンを用いた３−メチル−４−［２−［３−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物３０２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．１、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ，Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．５６−２．２３（ｍ，７Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５００．２（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２，４−ジメチルベンゼンを用いた４−［２−［４−［（２，４−ジメチルフェニル）メトキシ］−３−メチル−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物３０５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．６４−８．５８（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．２３（ｍ，８Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−エチルベンゼンを用いた４−［２−［４−［（４−エチルフェニル）メトキシ］−３−メチル−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物３０６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．７０−８．６７（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４−２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．５６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３−２．３０（ｍ，６Ｈ）、１．１８−１．０８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−エチルベンゼンを用いた４−［２−［４−［（２−エチルフェニル）メトキシ］−３−メチル−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物３０８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．７２−８．６９（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ，４Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｑ，Ｊ＝７．７、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１−２．２７（ｍ，７Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−トリフルオロメチルベンゼンを用いた３−メチル−４−［２−［３−メチル−４−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物３０９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．６２（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５−２．５７（ｍ，３Ｈ）、２．５２−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．２２（ｍ，５Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５００．２（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−イソプロピルベンゼンを用いた４−［２−［４−［（４−イソプロピルフェニル）メトキシ］−３−メチル−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物３１０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．６９−８．６５（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８−２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．６０−２．３０（ｍ，７Ｈ）、１．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．９、２．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２，５−ジメチルベンゼンを用いた４−［２−［４−［（２，５−ジメチルフェニル）メトキシ］−３−メチル−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物３１１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．７１（ｍ，２Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５−２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．６３−２．４０（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチルベンゼンを用いた３−メチル−４−［２−［３−メチル−４−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物３１４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｑ，Ｊ＝９．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７−２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．５６−２．２１（ｍ，１０Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
４−［２−［４−［（２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−メチル−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物３１６）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．６１−８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．１６（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼンを用いた３−メチル−４−［２−［３−メチル−４−（ｍ−トリルメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物３２０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．６０（ｄｔ，Ｊ＝４．７、２．３Ｈｚ、３Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．５２−２．２１（ｍ，８Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
一般的手順４
４ｍＬのバイアルに撹拌子を入れ、それに、ＮａＨ（１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、このＮａＨに、０℃でＤＭＦ（２００μｌ）中のエチル４−（２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエート（化合物３３６について記載されるように調製された、Ｒ＊＝エチル３−メチルブタノエートおよびＲ’’＝Ｆである化合物ＸＸＩＩＩ；２０ｍｇ；０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、３０分間撹拌した。３０分後、この混合物に、同様にＤＭＦ（１５０μｌ）中の１−（ブロモメチル）−３，５−ジメチルベンゼンモノマー（１５ｍｇ、１．４当量、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。これを、室温で２時間撹拌させた。第１の工程が完了したら、粗材料に、５００μｌの１ＭのＬｉＯＨを加え、室温で１時間、さらに撹拌させた。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ方法）によって精製した。試料を、Phenomenex Luna C8(2)5μm 100ÅAXIAカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）における分取ＨＰＬＣによって精製した。５０ｍＬ／分の流量（０〜０．５分間、５％のＡ、０．５〜８．５分間、線形勾配５〜１００％のＡ、８．７〜１０．７分間、１００％のＡ、１０．７〜１１．０分間、線形勾配１００〜５％のＡ）で、ＡＣＮ（Ａ）および水中０．１％のＴＦＡ（Ｂ）の勾配を使用して、所望の化合物を得た。生成物を、１Ｈ ＮＭＲ、ＭＳおよびＬＣ／ＭＳによって特性評価した。
以下の化合物を、一般的手順４にしたがって調製した。
１−（ブロモメチル）−３，５−ジメチルベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２，３−ジメチルベンゼンを用いた４−［２−［４−［（２，３−ジメチルフェニル）メトキシ］−２−フルオロ−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２３１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．９、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．５９−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．２２−２．１５（ｍ，７Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（ブロモメチル）−３，５−ジメチルベンゼンの代わりに２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンを用いた４−［２−［４−［（２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２−フルオロ−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２４０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４−６．８９（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０−２．２３（ｍ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（ブロモメチル）−３，５−ジメチルベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンを用いた４−［２−［２−フルオロ−４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２４２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔｄ，Ｊ＝５．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６−２．５７（ｍ，３Ｈ）、２．５４−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．２３（ｍ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（ブロモメチル）−３，５−ジメチルベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼンを用いた４−［２−［２−フルオロ−４−（ｍ−トリルメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２６４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１０−６．９９（ｍ，３Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６−２．５７（ｍ，３Ｈ）、２．５６−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（ブロモメチル）−３，５−ジメチルベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−メチル−５−トリフルオロメチルベンゼンを用いた４−［２−［２−フルオロ−４−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２７２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｓ，１Ｈ）、２．７３−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，１Ｈ）、２．３８−２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（ブロモメチル）−３，５−ジメチルベンゼンの代わりに２−（ブロモメチル）−１，３−ジメチルベンゼンを用いた４−［２−［４−［（２，６−ジメチルフェニル）メトキシ］−２−フルオロ−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２７６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．０１（ｍ，３Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．５９（ｍ，３Ｈ）、２．４７（ｄｔ，Ｊ＝１４．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．０、７．５、３．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．３０（ｓ，７Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（ブロモメチル）−３，５−ジメチルベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンを用いた４−［２−［２−フルオロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２８９）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１２−６．９７（ｍ，３Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４８（ｑｄ，Ｊ＝１３．５、１２．１、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２−２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（ブロモメチル）−３，５−ジメチルベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−エチルベンゼンを用いた４−［２−［４−［（２−エチルフェニル）メトキシ］−２−フルオロ−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２９６）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３、３．７、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３−７．０２（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４−２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．５２−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（ブロモメチル）−３，５−ジメチルベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンを用いた４−［２−［２−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２９８）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）；２．７７−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４２−２．２３（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（ブロモメチル）−３，５−ジメチルベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２，４−ジメチルベンゼンを用いた４−［２−［４−［（２，４−ジメチルフェニル）メトキシ］−２−フルオロ−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物３０４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｄ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．４８（ｄｑ，Ｊ＝１３．６、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０−２．２３（ｍ，６Ｈ）、２．１７（ｓ，４Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（ブロモメチル）−３，５−ジメチルベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンを用いた４−［２−［２−フルオロ−４−（ｐ−トリルメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物３０７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３−７．０２（ｍ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．５８−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６−２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．６７−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｄｑ，Ｊ＝１３．７、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，４Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
４−［２−［４−［（３，５−ジメチルフェニル）メトキシ］−２−フルオロ−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物３１３）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６−２．５７（ｍ，３Ｈ）、２．４７（ｄｔ，Ｊ＝１３．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０−２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．２２−２．１１（ｍ，８Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
４−（２−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物３３３）
エチル４−（２−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエートを、スキーム５にしたがって調製した。２−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７８０ｍｇ；２．６４ｍｍｏｌ；１当量）を４０ｍｌのＴＨＦに溶解させた。エチル３−メチル−４−オキソブタノエート（４５７ｍｇ；３．１７ｍｍｏｌ；１．２当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８４０ｍｇ；３．９６ｍｍｏｌ；１．５当量）を加えた後、室温で一晩さらに撹拌した。混合物を蒸発させ、１５分間にわたって撹拌しながら、水／ＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を３ｍｌのＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン２：１）によって精製して、８８％（９８１ｍｇ；２．３１６ｍｍｏｌ）の収率でエチル４−（２−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエートを得た。本明細書の他の箇所に記載されるように、ＮａＯＨを用いて、この生成物を対応するメチルブタン酸に転化して、４２．８％（３６ｍｇ；０．０．０９１ｍｍｏｌ）の収率で化合物３３３を得た。計算質量（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ３）：３９５．４９５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０７（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．１９（ｍ，７Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｔ，Ｊ＝１６．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｄｑ，Ｊ＝２３．０、５．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．６９（ｄｔ，Ｊ＝１１．６、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．１２（ｍ，９Ｈ）、２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．５、１．４Ｈｚ、４Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝３９６
１−（２−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エチル）シクロプロパンカルボン酸（化合物３３５）
スキーム５にしたがって、２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（化合物２８７について記載されるように調製された）から、化合物３３５を調製した。５００ｍｇの非精製メチル１−（２−オキソエチル）シクロプロパンカルボキシレート（２ｍｍｏｌと仮定される；５当量）を、それぞれ５ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解させた。２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１４１ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１当量）を加え、５０μｌの氷酢酸を加え、これを室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２５ｍｇ；２．００ｍｍｏｌ；５当量）を加え、室温でさらに２０時間撹拌した。２０ｍｌのＨ２Ｏおよび２０ｍｌのＤＣＭを加え、混合物を３０分間撹拌した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を２ｍｌのＤＣＭに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、９６％（１８３ｍｇ；０．３８３ｍｍｏｌ）の収率でメチル１−（２−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エチル）シクロプロパンカルボキシレートを得た。本明細書の他の箇所に記載されるように、ＮａＯＨを用いて、この生成物を対応するカルボン酸に転化して、９１％（１５９ｍｇ；０．３４３ｍｍｏｌ）の収率で化合物３３５を得た。計算質量（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３）：４６３．９５６ｇ／ｍｏｌ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０−２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｄｔ，Ｊ＝９．７、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．７６（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４６４／４６６
４−（２−（４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（化合物３３６）
スキーム２に示されるように、化合物ＶＩの代わりに４−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、パラジウム媒介反応において、化合物ＸＸｇから出発して、エチル４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエートを調製した。化合物ＸＸｇ（５００ｍｇ；１．６７９ｍｍｏｌ；１当量）、炭酸ナトリウム（３．３５ｇ；４．２０ｍｍｏｌ；２．５当量）およびフェニルボロン酸（２５０ｍｇ；１．８１３ｍｍｏｌ；１．０８当量）をＤＭＶ（１５ｍｌ）に溶解させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７ｍｇ；０．０８４ｍｍｏｌ；０．０５当量）を加え、反応混合物を９０℃で２時間加熱した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。褐色の油性残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、３６．９％（２２０ｍｇ；０．６１９ｍｍｏｌ）の収率でエチル４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエートを得た。５０ｍｇのそれ（０．１４１ｍｍｏｌ；１当量）を３ｍｌのＤＭＦに溶解させた。炭酸セシウム（７５ｍｇ；０．２３０ｍｍｏｌ；１．６当量）およびシクロヘキシルメチルブロミド（３０ｍｇ；０．１６９ｍｍｏｌ；１．２当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、水およびＤＣＭに溶解させた。相分離の後、有機層を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２８．３％（１８ｍｇ；０．０４０ｍｍｏｌ）の収率でエチル４−（２−（４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノエートを得た。本明細書の他の箇所に記載されるように、ＮａＯＨを用いて、この生成物を対応するメチルブタン酸に転化して、２９．６％（５ｍｇ；０．０１２ｍｍｏｌ）の収率で化合物３３６を得た。計算質量（Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ３）：４２３．５４８。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３６−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０５−６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｓ，１Ｈ）、３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）、２．５８−２．２８（ｍ，３Ｈ）、１．９４−１．６９（ｍ，７Ｈ）、１．４４−１．１０（ｍ，６Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．Ｍ＋Ｈ＝４２４
５．アゴニストの効力の評価
アゴニスト活性を、後述される２つの異なる方法を用いて測定した。結果が表１に示されている。
方法１．細胞内Ｃａ２＋放出
アゴニストの効力および固有の活性を、細胞内Ｃａ２＋放出の測定によって評価した。ヒトＳ１ＰＲ５、Ｓ１ＰＲ１、Ｓ１ＰＲ３またはＳ１ＰＲ４受容体、イクオリン、およびＧＴＰ結合タンパク質Ｇｑ／ｉ５を発現する組み換えＣＨＯ−Ｋ１細胞（Euroscreen,Brussels,Belgium）を、１０％のＦＢＳ、および１００μｇ／ｍＬのゲンタマイシンとともに栄養物混合物Ｆ−１２ Ｈａｍ（Sigma-Aldrich）を含有し、かつ５％のＣＯ２で平衡化された培地を用いて培養した。２０μＬの培地中１５，０００個の細胞を、バイオコートポリ−Ｄ−リジン被覆３８４ウェルプレート（Becton Dickinson #35-6663）に播種し、２４時間後に約９５％の密集度になるまで増殖させた。培地を、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋（Invitrogen #14025-050）、２０ｍｍｏｌ／ＬのＨｅｐｅｓ（Sigma-Aldrich #H-3375）、２．５ｍｍｏｌ／Ｌのプロベネシド（Sigma-Aldrich #P-8761、および０．１％のＢＳＡ（Sigma-Aldrich #A-7030）ｐＨ７．４を含むＨＢＢＳからなるアッセイバッファーに取り替えた。カルシウム５非洗浄FLIPRアッセイキット（Molecular Devices # 5000625）を、キットの使用説明書に記載されるように行った。細胞を、暗所で、３７℃、５％のＣＯ２で１時間にわたってカルシウム５色素とともにインキュベートした。４５分後、細胞内Ｃａ２＋放出のアゴニスト刺激のＲＴ評価への適応を、連続希釈によって得られる濃度の試験化合物の添加によって行った。ホスホ−フィンゴリモドを陽性対照として使用した。アンタゴニストを、アゴニスト（ＥＣ８０におけるホスホ−フィンゴリモド）の添加の前に、細胞とともに１０分間にわたってプレインキュベートした。測定を、蛍光イメージングプレートリーダーFLIPR（登録商標）テトラ（Molecular Devices）を用いて行った。ヒトＳ１Ｐ受容体におけるアゴニストを、基準アゴニスト（ホスホ−フィンゴリモド）曲線に対する正規化の後、測定した蛍光生データに対して非線形フィットからＥＣ５０（効力）値を推定することによって特性評価した。
方法２．イクオリンアッセイ
遺伝子組み換え細胞
細胞クローンＣＨＯ−Ａ２１−Ｅｄｇ１ ＃１７は、導入遺伝子ヒトＥＤＧ１（Ｓ１ＰＲ１）受容体（受託番号ＮＰ＿００１３９１．２）、ミトコンドリアに標的化されるイクオリン（活性部分は、受託番号１ＳＬ８＿Ａに対応する）およびキメラＧａｑｉ５＝Ｃ末端の５アミノ酸をＧａｉタンパク質のＣ末端の５アミノ酸（ＤＣＧＬＦ）で置換されて修飾されたＧａｑを有する。ＣＨＯ−Ａ２−Ｓ１Ｐ３ Ｍｉｘは、ヒトＥＤＧ３（Ｓ１ＰＲ３）受容体（受託番号ＮＰ＿００５２１７．２）、ミトコンドリアに標的化されるイクオリン（活性部分は、受託番号ＡＹ６０１１０６．１と類似の配列を有する）およびＧＮＡ１６（受託番号ＮＰ＿００２０５９．３）を異所的に発現する細胞プールである。細胞クローンＣＨＯ−Ａ２１−ＥＤＧ８ ＃１２は、導入遺伝子ヒトＥＤＧ８（Ｓ１ＰＲ５）受容体（受託番号ＮＰ＿１１０３８７．１）、ミトコンドリアにおいて発現されるイクオリン（活性部分は、受託番号１ＳＬ８＿Ａに対応する）およびキメラＧａｑｉ５（Ｇａｉタンパク質の最後の５アミノ酸「ＤＣＧＬＦ」を示すように修飾されたＧａｑ；上記を参照）を有する。細胞を、培地（ＨＡＭ’ｓ Ｆ１２、１０％のＦＢＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２５０μｇ／ｍＬのZeocin、４００μｇ／ｍＬのＧ４１８）中で対数中期になるまで増殖させる。凍結細胞調製の１８時間前、培地を交換して、抗生物質を除去する。
イクオリンアッセイ
試験の１８時間前、凍結細胞のバイアルを、３７℃の水浴中で急速に解凍し、細胞を遠心分離によって回収し、アッセイバッファー（フェノールレッド＋０．１％の脂肪酸フリーのＢＳＡを含まず、ＨＥＰＥＳを含むＤＭＥＭ／ＨＡＭ’ｓ Ｆ１２）中で再度懸濁させる。細胞を、５μＭのセレンテランジンｈ（Molecular Probes）の存在下で、室温で一晩、懸濁液中で穏やかに撹拌する。試験当日に、細胞を、アッセイバッファー中でそれらの最終使用濃度になるまで希釈し、室温で１時間にわたって懸濁液中で撹拌する。次に、細胞を発光リーダー（Hamamatsu Functional Drug Screening System 6000, FDSS6000）に入れる。細胞のインキュベーション中、化合物を１００％のＤＭＳＯ中で調製し、続いて、アッセイバッファー中で希釈する。次に、化合物を、アッセイプレート（黒色の、透明底の３８４−ウェルプレート）中に分配する。ヒトＳ１Ｐ受容体へのアゴニストの結合の後、細胞内カルシウム濃度が増加し、イクオリン／セレンテランジン複合体へのカルシウムの結合が、セレンテランジンの酸化反応につながり、これが、イクオリン、セレンテラミド、ＣＯ２および光（Ｄｍａｘ ４６９ｎｍ）の生成をもたらす。発光反応は、アゴニスト濃度に依存する。アゴニスト試験では、３０μＬの細胞懸濁液を、アッセイプレート中で、３０μＬの試験化合物または基準アゴニストに注入する。得られた発光を、FDSS6000を用いて９０秒間記録する。基準化合物を用いた用量反応曲線を、化合物を試験する前に行う。Ｓ１Ｐは、基準アゴニストであり、ＪＴＥ−０１３基準アンタゴニストは、Ｓ１Ｐ２である。最初の注入の後３分間のインキュベーションの後、アンタゴニスト試験のために、ＥＣ８０に対応する最終濃度のための３０μＬの基準アゴニストを、６０μＬの細胞懸濁液および試験化合物混合物に注入する。得られた発光を、FDSS6000を用いて９０秒間記録する。発光データを、アゴニストおよびアンタゴニストモデルの読み取り間隔に対して積分する。プレートおよび異なる実験にわたって記録された発光（「１００％のシグナル」の測定）を標準化するために、ウェルの一部は、１００μＭのジギトニンまたは飽和濃度のＡＴＰ（２０μＭ）を含有する。また、プレートは、試験検証中に得られるＥＣ８０およびＥＣ１００に相当する濃度の基準アゴニストを含有する。試験化合物からの用量反応データを、シグモイド型用量反応モデルおよび以下の式に適用される非線形回帰を用いて、XLfit（IDBS）ソフトウェアを用いて分析した。
XL Fitフィットモデル２０３：４パラメータロジスティックモデル
Ａ：ボトム
Ｂ：トップ
Ｃ：ＬｏｇＥＣ５０
Ｄ：Ｈｉｌｌ
フィット＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（（１０＾Ｃ）／ｘ）＾Ｄ））））
ｉｎｖ＝（（１０＾Ｃ）／（（（（Ｂ−Ａ）／（ｙ−Ａ））−１）＾（１／Ｄ）））
ｒｅｓ＝（ｙ−フィット）

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：

    （式中、
    Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮおよびＣＲ５からなる群から選択され、ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つがＮであり、ここで、各Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン原子、（Ｃ１〜４）アルキル、および１つ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され；
    ｍは、０、１または２であり、ｎは、１、２または３であり、ただし、ｍ＋ｎは、１、２または３であり；
    Ｒ１は、以下のもの
    ・−（Ｃ１〜６）アルキレン−Ｒ６（ここで、前記アルキレン基中の１つ以上の炭素原子が、それぞれ独立して、任意選択的に、１つ以上のハロゲン原子で置換されるか、または（ＣＨ２）２で置換されて、シクロプロピル部分を形成するか、または（ＣＨ２）３で置換されて、シクロブチル部分を形成する）、
    ・−（Ｃ３〜６）シクロアルキレン−Ｒ６（ここで、前記（Ｃ３〜６）シクロアルキレン中の１つの炭素原子が、酸素で任意選択的に置換され得る）、
    ・−（Ｃ１〜３）アルキレン−（Ｃ３〜６）シクロアルキレン−Ｒ６、
    ・−（Ｃ３〜６）シクロアルキレン−（Ｃ１〜３）アルキレン−Ｒ６および
    ・−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４）アルキレン−Ｒ６
    からなる群から選択され、
    ここで、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキルおよびテトラゾール−５−イルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、存在しないか、ハロゲン原子、オキソ、１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基であるか、または前記Ｎ含有環中の炭素原子の１つと一緒に、（Ｃ３〜６）シクロアルキルを形成し；
    Ｌ１は、存在しないか、または

    であり、式中、
    ＊は、環Ａへの結合を示し、＊＊は、Ｒ３への結合を示し；
    環Ｂは、以下のものからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ任意選択的に置換される、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびチアゾリルからなる群から選択され、
    ・ヒドロキシ、
    ・シアノ、
    ・ハロゲン原子、
    ・１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、
    ・１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ３〜６）シクロアルキル、
    ・１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシ、および
    ・ハロゲン原子、１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるフェニル；
    Ｒ３は、Ｌ２−Ｒ４であり、ここで：
    Ｌ２は、存在しないか、または基−Ｗ−（ＣＨ２）ｐ−Ｔ−であり、ここで：
    ・Ｗは、Ｌ１に結合され、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＦ３）＝ＣＨ−、ＣＨ＝Ｃ（ＣＦ３）−、−ＣＦ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＦ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−およびシクロプロピレンからなる群から選択され；
    ・ｐは、０〜１０の整数であり；
    ・（ＣＨ２）ｐの１つ以上のＣ原子が、１つまたは２つのフッ素原子で任意選択的に置換され、
    ・Ｔは、存在しないか、またはＲ４に結合され、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、およびシクロプロピレンからなる群から選択され、
    Ｒ４は、以下のもの
    ・ハロゲン原子、１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、および１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシからなる群から選択される置換基でそれぞれ任意選択的に置換される、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ４〜６）シクロアルケニルまたは８〜１０員二環式基、
    ・以下のものからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、フェニル、ビフェニルまたはナフチル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、
    〇ハロゲン原子、
    〇ヒドロキシ、
    〇シアノ、
    〇１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、
    〇１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシ、
    〇−Ｓ−（Ｃ１〜４）−アルキル、
    〇−ＳＦ５、および
    〇フェニルで任意選択的に置換される（Ｃ３〜６）シクロアルキル（ここで、前記フェニルは、（Ｃ１〜４）アルキルおよびハロゲン原子からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換される）、および
    ・フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチルおよび単環式複素環からなる群から選択される置換基で置換されるフェニル（ここで、各置換基は、１つ以上のハロゲン原子、（Ｃ１〜４）アルキル、１つ以上のフッ素原子で置換される（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、または１つ以上のフッ素原子で置換される（Ｃ１〜４）アルコキシで任意選択的に置換される）
    からなる群から選択される）
    の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシド。
  2. Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つまたは２つがＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つがＣＲ５であり、ここで、Ｒ５が、独立して、水素、フッ素原子、１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換されるメチル、および１つ以上のフッ素原子で任意選択的に置換されるエチルからなる群から選択され、ｍが、０または１であり、ｎが、１または２であり、Ｒ２が存在せず、ただし、ｍ＋ｎが、１または２である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ｉ）が、

    からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−（ＣＨ２）２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、

    、−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨ、−１，３−シクロブチレン−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨ、−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキル、−１，３−シクロブチレン−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキルおよび−ＣＨ２−１，３−シクロブチレン−ＣＯＯ（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、Ｒ２が存在しない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｌ１が、存在しないか、または

    であり、ここで、環Ｂが、以下のもの
    ・ハロゲン原子、
    ・１つ以上のハロゲン原子、好ましくはＦで任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、
    ・１つ以上のハロゲン原子、好ましくはＦで任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシ、および
    ・ハロゲン原子、好ましくは、ＦまたはＣｌ、１つ以上のハロゲン原子、好ましくはＦで任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル、および１つ以上のハロゲン原子、好ましくはＦで任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるフェニル
    からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基でそれぞれ任意選択的に置換される、シクロブチル、フェニルおよびチエニルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｗが、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され、ｐが、０〜２の整数であり、Ｔが結合である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ４が、以下のもの
    ・（Ｃ３〜６）シクロアルキル、
    ・（Ｃ８〜１０）二環式基、および
    ・以下のものからなる群から独立して選択される１つ以上、好ましくは、１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるフェニル、
    〇ハロゲン原子、好ましくは、Ｆおよび／またはＣｌ、
    〇ヒドロキシ、
    〇１つ以上、好ましくは、２つまたは３つのフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルキル基、
    〇１つ以上、好ましくは、２つまたは３つのフッ素原子で任意選択的に置換される（Ｃ１〜４）アルコキシ、および
    〇−Ｓ−ＣＨ３
    からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｌ２が、存在しないか、または−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され、Ｒ４が、請求項７に記載の１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. １−（（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸；
    ２−（３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブチル）酢酸；
    ２−（３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブチル）酢酸；
    ２−（３−（２−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブチル）酢酸；
    ２−（３−（２−（４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブチル）酢酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２，６−ジメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    （＋）−３−（２−（４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    （−）−３−（２−（４−（（３，５−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２−クロロ−６−エチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    （＋）−４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    （−）−４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ２−（２−ベンジル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸；
    ２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸；
    ２−（２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸；
    ２−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸；
    ２−（２−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸；
    ２−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸；
    ２−（２−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸；
    ２−（２−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸；
    ２−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸；
    ２−（２−（４−（（２，６−ジメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸；
    ２−（２−（４−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸；
    ２−（２−（４−（（２−クロロ−６−エチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ３−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ３−（２−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ４−（２−（４−イソプロポキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ４−（２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ４−（２−（フェニルエチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ４−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ４−（２−ベンジル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ４−（２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（（４−クロロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（ｏ−トリルエチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（（４−エトキシフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（（４−イソプロピルフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（（２−クロロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（（３−クロロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ペンタン酸；
    ４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ペンタン酸；
    ４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ペンタン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−イソプロポキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−ジフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−ジフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２−ジフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−（メチルチオ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（（２−クロロ−６−エチルベンジル）オキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−３−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）−３−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ２−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸；
    ２−（２−（３−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）酢酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ４−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（（２−クロロ−６−エチルベンジル）オキシ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（フェニルエチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（（４−クロロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（ｏ−トリルエチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（（４−エトキシフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（（４−イソプロピルフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（（２−クロロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（（３−クロロフェニル）エチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（３−クロロ−４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（３−クロロ−４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（２−フルオロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−メチルチオベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−ジフルオロメトキシベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２−トリフルオロメチル−５−（メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２−トリフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−トリフルオロメトキシベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−トリフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−トリフルオロメトキシベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−トリフルオロメチル−４−（メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２−トリフルオロメトキシベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−ジフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−トリフルオロメトキシ−５−（メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（５−インダニル）メトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２−ジフルオロメトキシベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−ジフルオロメトキシベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２−ジフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−ジフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（３−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパノエート；
    ３−（６−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（６−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（６−（４−（（４−トリフルオロメチルベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（６−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（６−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（６−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルブタン酸；
    ３−（２−（（２−クロロ−６−エチルベンジル）オキシ）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（３−フルオロ−２−（フェニルエチニル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（４−トリフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２−クロロ−６−エチルベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−３−フルオロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ３−（２−（４−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（３−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸；
    ３−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−７（８Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタン酸；
    ４−（２−（４−ベンジルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ペンタン酸；
    １−（（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸；
    ４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタン酸；
    １−（（２−（４−ベンジルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸；
    ３−（６−（（２，６−ジクロロベンジル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（３−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−（３−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ４−（２−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−［２−［４−［（２，３−ジフルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−（２−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−［２−［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ３−メチル−４−（２−（４−（（３−メチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ４−［２−［４−［（２，３−ジメチルフェニル）メトキシ］−２−フルオロ−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ３−メチル−４−（２−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ３−メチル−４−［２−［４−（ｏ−トリルメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸；
    ４−［２−［４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ３−メチル−４−（２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ３−メチル−４−（２−（３−メチル−４−（（２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    （＋）−３−メチル−４−（２−（３−メチル−４−（（２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    （−）−３−メチル−４−（２−（３−メチル−４−（（２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ４−［２−［４−［（２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２−フルオロ−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−［２−［２−フルオロ−４−［［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−［２−［２−フルオロ−４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−［２−［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    （＋）−４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    （−）−４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ３−メチル−４−［２−［４−［［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸；
    ３−メチル−４−［２−［４−［［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸；
    ３−メチル−４−（２−（４−（（４−メチルベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ４−（２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    （＋）−４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    （−）−４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ３−メチル−４−［２−［４−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸；
    ４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ３−メチル−４−［２−［４−［（４−メチルスルファニルフェニル）メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸；
    ４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    （＋）−４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    （−）−４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−［２−［２−フルオロ−４−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−（２−（４−（（２−クロロベンジル）オキシ）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−［２−［２−フルオロ−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−［２−［２−フルオロ−４−（ｍ−トリルメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    （＋）−４−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    （−）−４−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−［２−［４−［（２，３−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−［２−［４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−３−メチル−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−［２−［４−［（３，４−ジクロロフェニル）メトキシ］−２−フルオロ−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−［２−［２−フルオロ−４−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ３−メチル−４−（２−（３−メチル−４−（（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ブタン酸；
    ４−［２−［４−［（２，６−ジメチルフェニル）メトキシ］−３−メチル−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ３−メチル−４−［２−［４−［［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸；
    ４−［２−［４−［（２，６−ジメチルフェニル）メトキシ］−２−フルオロ−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−（２−（４−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−［２−［２−フルオロ−４−［［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−（２−（２−フルオロ−４−フェネチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ２−（１−（（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）シクロプロピル）酢酸；
    ４−（２−（４−（４−クロロ−２−フルオロスチリル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−［２−［４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メトキシ］−２−フルオロ−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−［２−［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−２−フルオロ−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ２−（１−（（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）シクロプロピル）酢酸；
    ２−（１−（（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）シクロプロピル）酢酸；
    ３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸；
    ３−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロペンタンカルボン酸；
    ４−［２−［２−フルオロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−［２−［２−フルオロ−４−［［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（３−クロロフェネチル）−２−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（２−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ３−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）シクロペンタンカルボン酸；
    ４−［２−［４−［（２−エチルフェニル）メトキシ］−２−フルオロ−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−（２−（４−（４−クロロスチリル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−［２−［２−フルオロ−４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ２−（２−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ４−［２−［４−［（２，３−ジメチルフェニル）メトキシ］−３−メチル−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ３−メチル−４−［２−［３−メチル−４−（ｐ−トリルメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸；
    ３−メチル−４−［２−［３−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸；
    ４−［２−［４−［（２，４−ジメチルフェニル）メトキシ］−２−フルオロ−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−［２−［４−［（２，４−ジメチルフェニル）メトキシ］−３−メチル−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−［２−［４−［（４−エチルフェニル）メトキシ］−３−メチル−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−［２−［２−フルオロ−４−（ｐ−トリルメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−［２−［４−［（２−エチルフェニル）メトキシ］−３−メチル−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ３−メチル−４−［２−［３−メチル−４−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸；
    ４−［２−［４−［（４−イソプロピルフェニル）メトキシ］−３−メチル−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ４−［２−［４−［（２，５−ジメチルフェニル）メトキシ］−３−メチル−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ２−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ４−［２−［４−［（３，５−ジメチルフェニル）メトキシ］−２−フルオロ−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ３−メチル−４−［２−［３−メチル−４−［［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸；
    ４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン−１−オール；
    ４−［２−［４−［（２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−メチル−フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ２−（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ３−メチル−４−［２−［３−メチル−４−（ｍ−トリルメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ブタン酸；
    ２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン酸；
    ４−（２−（４−（２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（４−クロロフェネチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン−１−オール；
    ４−（２’−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−６’（８’Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ２−（１−（（２−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）シクロプロピル）酢酸；
    ４−（２−（４−（２−（３−クロロフェニル）−１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（３−クロロフェネチル）−３−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    ４−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチル−４−オキソブタン酸；
    ４−（２−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸；
    １−（２−（２−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エチル）シクロプロパンカルボン酸および
    ４−（２−（４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸
    からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシド。
  10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシドと、少なくとも１種の薬学的に許容できる補助剤とを含む医薬組成物。
  11. Ｓ１Ｐ受容体が関与するか、またはＳ１Ｐ受容体を介した内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与する、好ましくはＳ１Ｐ５、疾患または病態の治療、軽減または予防の方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシドを投与することを含む方法。
  12. Ｓ１Ｐ受容体が関与するか、またはＳ１Ｐ受容体を介した内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与する、好ましくはＳ１Ｐ５、疾患または病態の治療、軽減または予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシドの使用。
  13. 治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシド。
  14. Ｓ１Ｐ受容体が関与するか、またはＳ１Ｐ受容体を介した内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与する、好ましくはＳ１Ｐ５、疾患または病態の治療、軽減または予防に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシド。
  15. 前記疾患または障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）および関連する認知症、アミロイドβ関連障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、進行性核上まひ（ＰＳＰ）、脳性まひ（ＣＰ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭葉認知症（ＦＴＬＤ）、多発性硬化症、ハンチントン病、スフィンゴリピドーシス障害の神経症状、リソソーム貯蔵障害、脳卒中、ＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、ＨＩＶ関連神経障害、統合失調症、統合失調症における認知障害、注意欠陥障害、双極性障害、強迫的行動、疼痛、癌誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）、うつ病、治療抵抗性うつ病、クロイツフェルト・ヤコブ病および他のプリオン関連疾患、ダウン症、自閉症、加齢に伴う認知低下または記憶障害、糖尿病に関連する認知障害、認知症、ダウン症に関連する認知症、精神疾患における認知障害、レビー小体病に関連する認知症、外傷性脳損傷に関連するＣＮＳ機能の低下、ピック病、脊髄損傷、脱髄疾患、大脳基底核の障害、ＡＩＤＳ関連認知症、１型および２型乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚炎強皮症、インスリン依存性糖尿病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、敗血症症候群、敗血症性ショック、デング出血熱、デング熱、アトピー性アレルギー、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、関門の完全性に関連する肺疾患、白血病、接触皮膚炎、脳脊髄炎、エプスタインバーウイルス感染および細胞間融合を必要とする他のウイルス感染からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法、請求項１２に記載の使用、または請求項１３または１４に記載の使用のための化合物。
  16. 前記リソソーム貯蔵障害が、テイ・サックス病、サンドホフ病、ファブリー病、クラッベ病、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病Ａ、ＢまたはＣ、およびバッテン病からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法、使用、または使用のための化合物。
  17. 前記注意欠陥障害が、不安注意欠陥障害および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法、使用、または使用のための化合物。
  18. 前記疼痛が、神経障害痛、背痛、多発性硬化症に関連する疼痛、脊髄損傷に関連する疼痛、パーキンソン病に関連する疼痛、てんかんに関連する疼痛、糖尿病に関連する疼痛および癌に関連する疼痛からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法、使用、または使用のための化合物。
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