JP2023506599A

JP2023506599A - ベンゾ２－アザスピロ［４．４］ノナン系化合物及びその使用

Info

Publication number: JP2023506599A
Application number: JP2022553172A
Authority: JP
Inventors: ウー、リンユン; ヤン、ポン; チャオ、ローロー; イウ、シュイ; リー、チエン; チェン、シューホイ
Original assignee: ヒーリオイーストファーマシューティカルカンパニーリミテッド; ヒーリオイーストサイエンスアンドテクノロジーカンパニーリミテッド
Priority date: 2020-03-04
Filing date: 2021-03-02
Publication date: 2023-02-16
Anticipated expiration: 2041-03-02
Also published as: US11760751B2; US20230126480A1; WO2021175223A1; EP4116294A1; CN115279740A; JP7307282B2

Abstract

一連のベンゾ２－アザスピロ［４．４］ノナン系化合物を開示し、具体的には、式（Ｐ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。【化１】JPEG2023506599000153.jpg6684

Description

本発明は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２０１０１４４４１３．２、出願日は：２０２０年０３月０４日であり、
ＣＮ２０２０１０４６４１３２．５、出願日は：２０２０年０５月２７日であり、
ＣＮ２０２０１０１４４３９７．７、出願日は：２０２０年０３月０４日であり、
ＣＮ２０２０１０４６４１５５．６、出願日は：２０２０年０５月２７日であり、
ＣＮ２０２０１０９０２７１２．８、出願日は：２０２０年０９月０１日である。

本発明は、一連のベンゾ２－アザスピロ［４．４］ノナン系化合物、具体的には、式（Ｐ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ－１－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｓ１Ｐ）は、細胞膜由来のリゾリン脂質シグナル分子であり、主にＧタンパク質共役型受容体ファミリーの一部メンバーを刺激することにより生理学的機能を発揮し、主にスフィンゴシン－１－リン酸受容体（Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ－１－ｐｈｏｓｐｈａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｓ１ＰＲｓ）ファミリーであり、現在、哺乳類において、スフィンゴシン－１－リン酸受容体１（Ｓ１ＰＲ１又はＥＤＧ１）、スフィンゴシン－１－リン酸受容体２（Ｓ１ＰＲ２又はＥＤＧ５）、スフィンゴシン－１－リン酸受容体３（Ｓ１ＰＲ３又はＥＤＧ３）、スフィンゴシン－１－リン酸受容体４（Ｓ１ＰＲ４又はＥＤＧ６）、スフィンゴシン－１－リン酸受容体５（Ｓ１ＰＲ５又はＥＤＧ８）の５つの異なるＳ１ＰＲサブタイプが発現・同定された。Ｓ１ＰＲ１－３はさまざまな組織で広く発現し、Ｓ１ＰＲ４は主にリンパ系及び血液系で発現し、Ｓ１ＰＲ５は主に中枢神経系で発現している。リンパ球はＳ１ＰＲ１を介してＳ１Ｐ濃度勾配を感知して、二次リンパ器官からリンパ及び血液循環へのリンパ球の侵入を調節する。Ｓ１ＰＲ１アゴニストは、リンパ球の表面のＳ１ＰＲ１のエンドサイトーシスを引き起こして、リンパ球がＳ１Ｐ濃度勾配を感知できないようにさせ、リンパ球のリンパ及び血液循環への移動を防ぎ、リンパ球のホーミングを引き起こし、末梢循環系のリンパ球数を減らして、リンパ球が炎症性病変又は移植片の部位に到達することを防ぎ、過度の炎症を軽減し、免疫調節効果を有する。

自己免疫疾患とは、自己抗原に対する体の免疫応答によって引き起こされる免疫系が誤って自身の組織を攻撃する病気の総称であり、現在、正確に定義されている病気は８０種類を超え、過度の炎症反応は共通の特徴である。Ｓ１ＰＲ１アゴニストは、過度の炎症を軽減するのに効果的であり、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病と及び潰瘍性大腸炎に分類される）、全身性紅斑性狼瘡及び乾癬などの自己免疫疾患の治療又は予防に使用できる。

現在、Ｓ１ＰＲ１アゴニストの体内有効性研究は、自己免疫疾患の治療又は予防に使用されている。ノバルティス社の第１世代非選択的Ｓ１ＰＲｓアゴニストであるＦｉｎｇｏｌｉｍｏｄは２０１０年９月に再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の適応でＦＤＡの承認を受け、ノバルティス社の第２世代選択的Ｓ１ＰＲ１及びＳ１ＰＲ５アゴニストであるＳｉｐｏｎｉｍｏｄも２０１９年３月に再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の適応でＦＤＡの承認を受けた。新規Ｓ１ＰＲアゴニストの発見と使用は大きく期待されている。

本発明は、式（Ｐ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
Ｔ_０は、ＣＨ－Ｅ－Ｒ_３及びＮから選択され；
Ｔ_１は、ＣＲ_４及びＮから選択され；
Ｅは、存在しないか、又はＯ及びＮＨから選択され；
環Ａは、オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、チアゾリル、１，３，４－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾリル、ピリミジル及びピラジニルから選択され；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシは、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され；
Ｒ_３は、Ｃ_１－６アルキル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され；
Ｒ_４は、Ｈ及びシクロペンチルから選択され；
Ｒ_５は、

から選択され；
Ｒ_５１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ及び－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルは、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ａにより置換され；
Ｒ_５２は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＣＯＯＨから選択され；
Ｒ_５３は、Ｈ及びＯＨから選択され；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択され；
ｎは、０及び１から選択される。

本発明の一部の形態において、上記環Ａは、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ_３及びＯＣＨ_３から選択され、前記ＣＨ_３及びＯＣＨ_３は、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３及びＯＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は、Ｃ_１－４アルキル、

から選択され、前記Ｃ_１－４アルキル、

は、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２

本発明の一部の形態において、上記構造単位

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_３及び－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、前記ＯＣＨ_３及び－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３は、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ａにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５１は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_３及び－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５２は、ＣＮ、ＮＨ_２及びＣＯＯＨから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

本発明の一部の形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記から選択される。

ただし、Ｔ_０、Ｔ_１、Ｒ_５３、ｎ、環Ａ、Ｒ_２、Ｒ_５１及びＲ_５２は、本発明で定義された通りである。

ただし、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ_１、Ｅ及びｎは、本発明で定義された通りであり；
Ｔ_２は、Ｏ及びＳから選択され；
Ｔ_３は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｔ_４は、ＣＨから選択され、Ｔ_５は、Ｎから選択され、又はＴ_４は、Ｎから選択され、Ｔ_５は、ＣＨから選択される。

本発明一部の形態は、更に上記の変量を任意の組み合わせにより形成される。

本発明は、下記式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の一部の形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、

から選択される。

本発明は、更にＳ１ＰＲ１に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明は、更に下記の形態を提供し：
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
Ｔ_１は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｅは、Ｏ及びＮＨから選択され；
環Ａは、オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、チアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾリル、ピリミジル及びピラジニルから選択され；
Ｒ_１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ及び－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルは、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ａにより置換され；
Ｒ_２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され；
Ｒ_３は、Ｃ_１－６アルキル及びシクロペンチルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル及びシクロペンチルは、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。

本発明の一部の形態において、上記環Ａは、

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ_３及び－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、前記ＯＣＨ_３及び－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３は、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ａにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ_３及び－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ及びＣＨ_３から選択され、前記ＣＨ_３は、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ及びＣＨＦ_２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は、Ｃ_１－３アルキル及び

から選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及び

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は、ＣＨＦ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）_２及び

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

本発明の一部の形態において、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記から選択される。

ただし、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ_１及びＥは、本発明で定義された通りであり；
Ｔ_２は、Ｏ及びＳから選択され；
Ｔ_３は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｔ_４は、ＣＨから選択され、Ｔ_５は、Ｎから選択され、又はＴ_４は、Ｎから選択され、Ｔ_５は、ＣＨから選択される。

ただし、
Ｔ_１は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｅは、Ｏ及びＮＨから選択され；
環Ａは、オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、チアゾール、１，３，４－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾリル、ピリミジル及びピラジニルから選択され；
Ｒ_１は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＣＯＯＨから選択され；
Ｒ_２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され；
Ｒ_３は、Ｃ_１－６アルキル及びシクロペンチルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル及びシクロペンチルは、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され；
Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択され；
ｎは、０又は１から選択される。

本発明の一部の形態において、上記環Ａは、

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は、ＣＮ、ＮＨ_２及びＣＯＯＨから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ及びＣＨ_３から選択され、前記ＣＨ_３は、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２は、Ｂｒ、ＣＮ及びＣＨＦ_２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

から選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及び

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨＦ_２及び

本発明の一部の形態において、上記構造単位

ただし、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ_１、Ｅ及びｎは、本発明で定義された通りであり；
Ｔ_２は、Ｏ及びＳから選択され；
Ｔ_３は、ＣＨ及びＮから選択される。

本発明は、更に式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の一部の形態において、上記環Ａは、

から選択され，他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は、ＣＯＯＨから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ及びＣＨ_３から選択され、前記ＣＨ_３は、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２は、Ｂｒ、ＣＮ及びＣＨＦ_２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

から選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及び

本発明の一部の形態において、上記構造単位

本発明一部の形態は、更に上記変量を任意の組み合わせにより形成される。

［技術効果］
本発明の化合物は、有意で予測できないＳ１ＰＲ１アゴニスト活性を有し、より優れたバイオアベイラビリティを有し、リンパ球を有意に阻害することができる。

［定義］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。

本明細書で用いられる「薬学的許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、化合物を構成する一つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。

用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。

用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、置換基は重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト基（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）_０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。
特に明記しない限り、ある基が一つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の一つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合（

）、直線破線結合（

）、又は波線（

）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ_３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。

中の波線は、当該フェニルの部位１と２の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

は、当該ピペリジニルの任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも

の四つの結合形態を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれていても、

この結合形態の基が含まれるが、１つの化学結合が接続されると、その部位のＨは１つ減少して対応する一価ピペリジン基になる。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－６アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～６個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１－３アルキルにはＣ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６とＣ_５アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－６アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－４アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～４個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１－４アルキルにはＣ_１－２、Ｃ_１－３とＣ_２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－４アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素を表す。前記Ｃ_１－３アルキルにはＣ_１－２とＣ_２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルコキシ」は酸素原子を介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ_１－３アルコキシは、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_３及びＣ_２アルコキシなどが含まれる。Ｃ_１－３アルコキシの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－９、Ｃ_３－６、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１２、Ｃ_６－９、Ｃ_６－１２、及びＣ_９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養された単結晶はＢｒｕｋｅｒＤ８ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。

本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。

化合物は本分野の通常の名称又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。

実施例１

合成ルート：

工程１
化合物１ａ（５００ｇ、２．５０ｍｏｌ）及びイソプロパノール（１８０ｇ、３．００ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５００ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム（２８１ｇ、５．００ｍｏｌ）を加え、次に反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物に水（１０Ｌ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２Ｌ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物１ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２４０及び２４２、実測値２４０及び２４２。

工程２
化合物１ｂ（１８０ｇ、７５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）及びメタノール（７２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に酢酸カリウム（１４７ｇ、１．５０ｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（１６．４６ｇ、２２．４９ｍｍｏｌ）を加え、次に一酸化炭素で反応系のガスを置換し、反応溶液を一酸化炭素（５０ＰＳＩ）雰囲気で８０℃で１９時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を水（３Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧して乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４５）で分離・精製して化合物１ｃを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．１４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。

工程３
化合物１ｃ（４３２ｇ、１．９１ｍｏｌ）をメタノール（８６０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１６１ｇ、３．８３ｍｏｌ）の水（８６０ｍＬ）溶液を上記反応溶液にバッチで加え、反応溶液を２５℃で、４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して有機溶剤を除去し、残留物を酢酸エチル（８００ｍＬ×２）で洗浄した。１Ｍの塩酸水溶液で水相のｐＨ値を３に調節し、酢酸エチル（１０００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１０００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（１６０ｍＬ）及びｎ－ヘプタン（９６０ｍＬ）の混合溶液に加え、２０℃で、１６時間撹拌し、濾過し、ケーキを真空乾燥させて化合物１ｄを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．７３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。

工程４
化合物１ｆ（５６．０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３４．６ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌し、次に化合物１ｅ（５０．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。反応溶液に水（８００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、有機相をそれぞれ水（５００ｍＬ×１）及び飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６、０．７）で分離・精製して化合物１ｇを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２６７及び２６９、実測値２６７及び２６９。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５７－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．２７（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．００（ｍ，２Ｈ）。

工程５
化合物１ｇ（１００ｇ、３７４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（９７．６ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を加え、ニトロメタン（６８．６ｇ、１．１２ｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を７０℃で、１６時間撹拌した。水を加えて（１６００ｍＬ）反応をクエンチし、酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせてそれぞれ水（１０００ｍＬ×１）及び飽和食塩水（１０００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物１ｈを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ）。

工程６
化合物１ｈ（１００ｇ、３０５ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、塩化アンモニウム（４８．９０ｇ、９１４ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（５１．１ｇ、９１４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で、１５時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液に水（１０００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせてそれぞれ飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を酢酸エチル／ｎ－ヘプタンの混合溶液（１：６、１１８０ｍＬ）に加え、２５℃で３日間撹拌し、濾過し、ケーキを真空乾燥させて化合物１ｉを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２６６及び２６８、実測値２６６及び２６８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５２－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．８７（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．１０（ｍ，２Ｈ）。

工程７
化合物１ｉ（２．００ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水素化アルミニウムリチウム（５７０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をバッチでゆっくりと加え、反応溶液を７０℃で、３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、濾過し、濾液を収集して減圧濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物化合物１ｊを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２５２及び２５４、実測値２５２及び２５４。

工程８
化合物１ｊ（１．２２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．２７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）で分離・精製して化合物１ｋを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－^ｔＢｕ］^＋２９６及び２９８、実測値２９６及び２９８。

工程９
化合物１ｋ（１．４４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７２０ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィン－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（１５６ｍｇ、３２７μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、混合溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５０ｍｇ、１６４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を９０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２５）で分離・精製して化合物１ｌを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－^ｔＢｕ］^＋２４３、実測値２４３。

工程１０
化合物１ｌ（７２０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（５０２ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７３１ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で、３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水（２５ｍＬ）を加えて希釈し、反応溶液が混濁になり、濾過し、ケーキを真空乾燥させて、粗生成物化合物１ｍを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３３２、実測値３３２。

工程１１
化合物１ｄ（４９５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９１ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミド（５５５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌した。混合溶液に化合物１ｍ（８００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌し、８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）で分離・精製して化合物１ｎを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－^ｔＢｕ］^＋４４５、実測値４４５。

工程１２
化合物１ｎ（７５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１．８７ｍＬ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物化合物１ｏの塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４０１、実測値４０１。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．３５（ｍ，６Ｈ），２．５１－２．１９（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。

工程１３
化合物１ｏ（７．８３ｍｇ、１０３μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６５．３ｍｇ、１７２μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、０．５時間撹拌した。混合溶液に化合物１ｐの塩酸塩（５０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４．７ｍｇ、３４３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、０．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５７％～７７％、６．５分｝で精製して化合物１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４５９、実測値４５９。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．２５（ｍ，７Ｈ），２．１９－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．３８（ｍ，６Ｈ）。

実施例３

合成ルート：

化合物３ａ（９．２８ｍｇ、１０３μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６５．３ｍｇ、１７２μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、０．５時間撹拌し、混合溶液に化合物１ｏの塩酸塩（５０．０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４．７ｍｇ、３４３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、０．５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：６０％～８０％、７．５分｝で精製して化合物３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４７３、実測値４７３。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．４３（ｍ，３Ｈ），５．０３－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．３４（ｍ，６Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３７（ｍ，６Ｈ）。

実施例４

合成ルート：

化合物４ａ（８．７６ｍｇ、１０３μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６５．３ｍｇ、１７２μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、０．５時間撹拌し、混合溶液に化合物１ｏの塩酸塩（５０．０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４．７ｍｇ、３４３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、０．５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５７％～７７％、７．５分｝で精製して化合物４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４６８、実測値４６８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４４（ｍ，３Ｈ），５．０４－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３７（ｍ，６Ｈ）。

実施例５

合成ルート：

化合物５ａ（１３．５ｍｇ、１０３μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６５．３ｍｇ、１７２μｍｏｌ）、化合物１ｏの塩酸塩（５０．０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４．７ｍｇ、３４３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５２％～７２％、６．５分｝で精製して化合物５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５０１、実測値５０１。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．５５－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４５－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．４３（ｍ，３Ｈ），５．０４－４．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．２５（ｍ，６Ｈ），２．５９－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３７（ｍ，６Ｈ）。

実施例６

合成ルート：

工程１
化合物６ａ（１８．０ｍｇ、１０３μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６５．３ｍｇ、１７２μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、０．５時間撹拌し、混合溶液に化合物１ｏの塩酸塩（５０．０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４．７ｍｇ、３４３μｍｏｌ）を加えた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮し、化合物６ｂを得、粗生成物を精製せず、直接次の反応に使用した。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５５８、実測値５５８。

工程２
化合物６ｂ（８１．０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）を無水メタノール（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸メタノール（４Ｍ、３６３μＬ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：２９％～４９％、７．５分｝で精製して化合物６の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４５８、実測値４５８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，３Ｈ），８．０６－９．００（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４４（ｍ，３Ｈ），５．０５－４．９３（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．２５（ｍ，８Ｈ），２．２６－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３７（ｍ，６Ｈ）。

実施例７

合成ルート：

化合物７ａ（１５．８ｍｇ、１１４μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６５．３ｍｇ、１７２μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、０．５時間撹拌し、混合溶液に化合物１ｏの塩酸塩（５０．０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４．７ｍｇ、３４３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、０．５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：３２％～５２％、６．５分｝で精製して化合物７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５２１、実測値５２１。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．５６－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４６－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４４（ｍ，３Ｈ），５．０５－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．２６－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３７（ｍ，６Ｈ）。

実施例８

合成ルート：

工程１
化合物８ａ（６８．０ｇ、６５３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２００ｍＬ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１０３ｇ、６８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させて上記反応溶液に加えた。反応溶液を０℃及び窒素ガスの保護で、３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、石油エーテル（１５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して化合物８ｂを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝４．２４（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）。

工程２
化合物８ｂ（１２．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。水酸化カリウム（４．６２ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）エタノール（１２０ｍＬ）溶液を上記反応溶液に加え、反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃で１Ｍの塩酸をゆっくりと滴下して、そのｐＨを４に調節した。酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせて、有機相をそれぞれ水（３０ｍＬ×１）及び飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物８ｃを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝４．２４（ｓ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ）

工程３
化合物８ｄ（１．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（１．４７ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解させ、次に炭酸銀（３．５７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で、１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物８ｅを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２７４及び２７６、実測値２７４及び２７６。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．３７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

工程４
化合物８ｅ（１．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、シアン化亜鉛（８５７ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３３４ｍｇ、３６５μｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３４８ｍｇ、７３０μｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を９０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）で分離・精製して化合物８ｆを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－^ｉＰｒ］^＋１７９、実測値１７９。

工程５
化合物８ｆ（１００ｍｇ、４５４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５７．２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を反応溶液に滴下し、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して有機溶剤を除去し、残留物を１Ｎの塩酸水溶液でｐＨを約６に調節し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１、ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．２１）で分離・精製して化合物８ｇを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．１８－８．７４（ｍ，１Ｈ），８．７０－８．２３（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．３８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。

工程６
化合物１ｊ（８．２０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、化合物８ｃ（７．４３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２．６ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解させた後、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４．８ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）で分離・精製して化合物８ｈを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３１０及び３１２、実測値３１０及び３１２。

工程７
化合物８ｈ（５．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、シアン化亜鉛（３．７９ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７３８ｍｇ、８０６μｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（７６８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで三回置換し、窒素ガスの保護下で、反応溶液を９０℃で、１２時間撹拌し、反応完了後、反応溶液を濃縮した。残留物に水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）で分離・精製して粗生成物を得、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：１０％～４０％、２０分｝で精製して化合物８ｉを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２５７、実測値２５７。

工程８
化合物８ｉ（７００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７０６ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸ヒドロキシルアミン（３８０ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、反応溶液を濃縮し、残留物をエタノール（１０ｍＬ）で希釈し、２５℃で、１２時間撹拌し、濾過し、ケーキをエタノール（５ｍＬ×２）で洗浄し、ケーキを真空乾燥させて化合物８ｊを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２９０、実測値２９０。

工程９
化合物８ｇ（４３．９ｍｇ、２１３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４４．５ｍｇ、２３２μｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１．４ｍｇ、２３２μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１５分間撹拌した後、化合物８ｊ（５６．０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）を加え、反応を２５℃で、１時間撹拌し、次に８０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５７％～７７％、７分｝で精製して化合物８を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４６０、実測値４６０。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．３３（ｍ，６Ｈ），２．３２－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例９

合成ルート：

工程１
化合物１ａ（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及びシクロペンタノール（５１７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、１５分間撹拌した後、反応溶液に水素化ナトリウム（６００ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ、６０％の純度）を加え、次に反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物９ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２６６及び２６８、実測値２６６及び２６８。

工程２
化合物９ａ（１．３０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及びメタノール（９ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に酢酸カリウム（１．４４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（３５７ｍｇ、４８８μｍｏｌ）を加え、次にアルゴンガス及び一酸化炭素で順次に反応系中のガスを順次に置換し、反応溶液を一酸化炭素（５０ＰＳＩ）雰囲気で８０℃で、１９時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２０）で分離・精製して化合物９ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２４６、実測値２４６。

工程３
化合物９ｂ（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５１３ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を反応溶液に滴下し、反応溶液を２５℃で、２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で洗浄し、水相を１Ｎの塩酸水溶液でｐＨを６未満に調節した。酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物９ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２３２、実測値２３２。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，２Ｈ）。

工程４
化合物９ｃ（５２．８ｍｇ、２２８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４７．７ｍｇ、２４９μｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．６ｍｇ、２４９μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１５分間撹拌し、次に化合物８ｊ（６０．０ｍｇ、２０７μｍｏｌ）を加え、反応を２５℃で、１時間撹拌し、次に８０℃で、１２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５３％～８３％、１０分｝で精製して化合物９を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４８５、実測値４８５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４５－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．３７－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．４５７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．３４－１．９８（ｍ，８Ｈ），１．９４－１．６９（ｍ，４Ｈ）。

実施例１０

工程１
化合物１０ａ（２．００ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、２－ブロモプロパン（１．６０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．３９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７４）で分離して化合物１０ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２７３及び２７５、実測値２７３及び２７５。

工程２
化合物１０ｂ（９００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（４１５ｍｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を上記反応溶液に滴下し、反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、濃度が１Ｎの塩酸溶液でｐＨを約６に調節した。次に水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物１０ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２５９及び２６１、実測値２５９及び２６１。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。

工程３
化合物１０ｃ（６４．５ｍｇ、２４９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．７ｍｇ、２９０μｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９．２ｍｇ、２９０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１５分間撹拌し、次に化合物８ｊ（６０．０ｍｇ、２０７μｍｏｌ）を加え、反応を２５℃で、１時間撹拌し、次に８０℃で、１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：６０％～９０％、１０分｝で精製して化合物１０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５１２及び５１４、実測値５１２及び５１４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．３２－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，６Ｈ）。

実施例１１

工程１
化合物１１ａ（０．５００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、２－ブロモプロパン（４９４ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７４１ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６２）で分離して化合物１１ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２２９、実測値２２９。

工程２
化合物１１ｂ（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２７５ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を上記反応溶液に滴下し、反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、１Ｎの塩酸溶液でｐＨを約６に調節した。次に水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物１１ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２１５、実測値２１５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．５９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）

工程３
化合物１１ｃ（４４．５ｍｇ、２０７μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４７．７ｍｇ、２４９μｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．６ｍｇ、２４９μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１５分間撹拌し、次に化合物８ｊ（６０．０ｍｇ、２０７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、次に８０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をそれぞれ水（２０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；Ｂ％：５２％～８２％、１０分｝で精製して化合物１１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４６８、実測値４６８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，６Ｈ）。

実施例１２

合成ルート：

工程１
化合物１２ａ（１００ｍｇ、５５５μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に無水炭酸カリウム（３０７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（１８９ｍｇ、１１１μｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で、１８時間撹拌し、反応溶液に１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を１０ｍＬの水及び１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物１２ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－^ｉＰｒ］^＋１８１、実測値１８１。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３，Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。

工程２
化合物１２ｂ（１４０ｍｇ、６３０μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（６０９ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を２５℃で、１５時間撹拌し、反応溶液に２０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を１０ｍＬの水及び１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して化合物１２ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２４５、実測値２４５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。

工程３
化合物１２ｃ（８９．０ｍｇ、４４０μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び無水メタノール（１．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（４５．９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の水（０．７５ｍＬ）溶液を反応溶液に加え、反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌し、減圧して有機溶媒を除去し、１Ｎの塩酸水溶液を加えｐＨ＝１に調節し、吸引濾過し、ケーキを乾燥させて化合物１２ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２３１、実測値２３１。

工程４
化合物１２ｄ（４７．７ｍｇ、２０７μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４７．７ｍｇ、２４９μｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．６ｍｇ、２４９μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１５分間撹拌し、次に化合物８ｊ（６０．０ｍｇ、２０７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、次に８０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をそれぞれ水（２０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５０％～８０％、１０分｝で精製して化合物１２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４８４、実測値４８４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１７８．０８（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．８３－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，６Ｈ）。

実施例１３

工程１
化合物１３ａ（３．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をイソプロピルアミン（１０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液にトリエチルアミン（１．３１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を９０℃で、１２時間撹拌し、反応溶液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を水（２０ｍＬ×１）及び飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５０）で分離・精製して化合物１３ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２７３及び２７５、実測値２７３及び２７５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．６２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。

工程２
化合物１３ｂ（１．５３ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液にシアン化亜鉛（１．３２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５１３ｍｇ、５６０μｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５３４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を９０℃で、１２時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相をそれぞれ水（５０ｍＬ×１）及び飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３５）で分離・精製して化合物１３ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２２０、実測値２２０。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

工程３
化合物１３ｃ（１００ｍｇ、４５６μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び無水メタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５５．４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を反応溶液に加え、反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌し、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、残留物に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸でそのｐＨを１に調節し、濾過し、ケーキを乾燥させて化合物１３ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２０６、実測値２０６。

工程４
化合物１３ｄ（３５．５ｍｇ、１７３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３９．８ｍｇ、２０７μｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８．０ｍｇ、２０７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１５分間撹拌し、次に化合物８ｊ（５０．０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、次に８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をそれぞれ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５０％～７０％、７分｝で精製して化合物１３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４５９、実測値４５９。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．３４（ｍ，６Ｈ），２．３３－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，６Ｈ）。

実施例１４

合成ルート：

工程１
化合物１ｊ（３．００ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（８５６ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた。ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（８５６ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を０℃で上記反応溶液に加えた。反応溶液を２５℃及び窒素ガスの保護で３時間撹拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）で分離・精製して化合物１４ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４２４及び４２６、実測値４２４及び４２６。

工程２
化合物１４ａ（１．５０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（９８７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、次に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（２５９ｍｇ、３５３μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．０４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で８０℃で、１５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７０）で分離・精製して化合物１４ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４７２、実測値４７２。

工程３
化合物１ｂ（１０．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２．７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８．１８ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（１．８３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１２０℃で、３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４９）で分離・精製して化合物１４ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２８８、実測値２８８。

工程４
化合物１４ｃ（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、化合物１４ｄ（６８５ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７３８ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（２５５ｍｇ、３４８μｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５３）で分離・精製して化合物１４ｅを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２４５、実測値２４５。

工程５
化合物１４ｅ（４８０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（６９９ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で、３時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６４）で分離・精製して化合物１４ｆを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３２３及び３２５、実測値３２３及び３２５。

工程６
化合物１４ｆ（５０．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ）、化合物１４ｂ（７２．９ｍｇ、１５５μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６５．７ｍｇ、３０９μｍｏｌ）を無水ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（１１．３ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１４ｇを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５８８、実測値５８８。

工程７
化合物１４ｇ（６９．０ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で、１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５２％～７２％、７分｝で精製して化合物１４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４７４、実測値４７４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２６－８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０５－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５－６．９８（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．０８（ｍ，６Ｈ），２．２６－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．３７（ｍ，６Ｈ）。

実施例１５

合成ルート：

工程１
化合物１ｄ（１．００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及び化合物１５ａ（６６６ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（５ｍＬ）にゆっくりと溶解させ、反応溶液を９０℃で、３時間撹拌した。反応溶液を５ＭのＮａＯＨ水溶液でゆっくりとクエンチし、ｐＨ＝１０に調節し、反応溶液を２５℃で、３０分間撹拌し、反応溶液が混濁になり、濾過し、ケーキをジクロロメタン（１００ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で溶解させ、有機相を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１５ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２６１、実測値２６１。

工程２
臭化銅（６０１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を２５℃で、３０分間撹拌した。反応溶液に化合物１５ｂ（３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、７０℃で２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を１Ｍの塩酸水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５３）で分離・精製して化合物１５ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３２４及び３２６、実測値３２４及び３２６。

工程３
化合物１５ｃ（５０．０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）、化合物１４ｂ（７２．７ｍｇ、１５４μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６５．５ｍｇ、３０８μｍｏｌ）を無水ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（１１．３ｍｇ、１５．４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１５ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５８９、実測値５８９。

工程４
化合物１５ｄ（８６．０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で、１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：４５％～６５％、８分｝で精製して化合物１５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４７５、実測値４７５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．３８（ｍ，６Ｈ），２．２５－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，６Ｈ）。

実施例１６

合成ルート：

工程１
化合物１４ｂ（１５０ｍｇ、３１８μｍｏｌ）及び化合物１６ａ（６３．５ｍｇ、３１８μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、次に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（２３．３ｍｇ、３１．８μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１３５ｍｇ、６３６μｍｏｌ）及び水（０．６ｍＬ）を加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で１００℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（１：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５０）で分離・精製して化合物１６ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５０８及び５１０、実測値５０８及び５１０。

工程２
化合物１６ｂ（９６．０ｍｇ、１８９μｍｏｌ）及び化合物１４ｃ（６５．１ｍｇ、２２７μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、次に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（１３．８ｍｇ、１８．９μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１６０ｍｇ、７５５μｍｏｌ）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で８０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し粗生成物化合物１６ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５８９、実測値５８９。

工程３
化合物１６ｃ（１２３ｍｇ、２０９μｍｏｌ）を塩酸／メタノール（４Ｍ、３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：６０％～８０％、７分｝で精製して化合物１６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４７５、実測値４７５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例１７

合成ルート：

工程１
化合物１０ａ（１．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、混合溶液にシアン化亜鉛（１．０２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３９６ｍｇ、４３３μｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４１２ｍｇ、８６６μｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を９０℃で、１２時間撹拌し、反応溶液を濃縮してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２４）で分離・精製して化合物１７ａを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。

工程２
化合物１７ａ（５２３ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に炭酸カリウム（９６９ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、ジフルオロクロロ酢酸ナトリウム（２．２１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃で、２時間撹拌し、反応溶液を２５℃に冷却し、混合溶液に１．６ｍＬの濃塩酸及び３．２ｍＬの水を加え、反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌し、反応溶液に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を２０ｍＬの水及び２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物１７ｂを得た。

工程３
化合物１７ｂ（１００ｍｇ、４４０μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び無水メタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５５．４ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を混合溶液に加え、反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌し、減圧して有機溶媒を除去し、１Ｎの塩酸水溶液を加えてｐＨ＝１に調節し、混合溶液が混濁になり、吸引濾過し、濾過した残留物を真空乾燥させて化合物１７ｃを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝７０．４Ｈｚ，１Ｈ）。

工程４
化合物１７ｃ（４４．２ｍｇ、２０７μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４７．７ｍｇ、２４９μｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．６ｍｇ、２４９μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１５分間撹拌した後、化合物８ｊ（６０．０ｍｇ、２０７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、次に８０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をそれぞれ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件、カラムモデル：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：４４％～７４％、１０分）で精製して化合物１７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４６７、実測値４６７。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．６０－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４８－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝７０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．０４（ｍ，４Ｈ）。

実施例１８

合成ルート：

工程１
化合物１４ｃ（２００ｍｇ、６９６μｍｏｌ）、化合物１８ａ（１９８ｍｇ、６９６μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２９６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（５１．０ｍｇ、７０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３１）で分離して化合物１８ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３１８及び３２０、実測値３１８及び３２０。

工程２
化合物１８ｂ（５０．０ｍｇ、１５７μｍｏｌ）、化合物１４ｂ（７４．１ｍｇ、１５７μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６６．７ｍｇ、３１４μｍｏｌ）を無水ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスホフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（１１．５ｍｇ、１５．７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１８ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５８３、実測値５８３。

工程３
化合物１８ｃ（７８．０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で、１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５１％～７１％、７分｝で精製して化合物１８を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４６９、実測値４６９。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．８８（ｓ，２Ｈ），８．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．４６（ｍ，６Ｈ）。

実施例１９

合成ルート：

工程１
化合物１４ｃ（２００ｍｇ、６９６μｍｏｌ）、化合物１９ａ（１９８ｍｇ、６９６μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２９６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（５１．０ｍｇ、６９．７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．０９）で分離して化合物１９ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３１８及び３２０、実測値３１８及び３２０。

工程２
化合物１９ｂ（６１．０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）、化合物１４ｂ（９０．４ｍｇ、１９２μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（８１．４ｍｇ、３８３μｍｏｌ）を無水ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（１４．０ｍｇ、１９．２μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物１９ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５８３、実測値５８３。

工程３
化合物１９ｃ（９０．０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で、１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５１％～７１％、７分｝で精製して化合物１９を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４６９、実測値４６９。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３９－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．１８（ｍ，６Ｈ），２．３６－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，６Ｈ）。

実施例２０

合成ルート：

工程１
化合物１４ｃ（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、化合物２０ａ（２０８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５５４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で混合溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２１ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を加え、反応溶液をマイクロウェーブで１２０℃で１時間撹拌し、反応溶液に３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３０）で分離・精製して化合物２０ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３２４及び３２６、実測値３２４及び３２６。

工程２
化合物２０ｂ（５０．０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）、化合物１４ｂ（７２．７ｍｇ、１５４μｍｏｌ）、リン酸カリウム（６５．５ｍｇ、３０８μｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（１１．３ｍｇ、１５４μｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液を８０℃で、１２時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、残留物に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を濃縮して化合物２０ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５８９、実測値５８９。

工程３
化合物２０ｃ（８３．０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、３５３μＬ）を加え、反応溶液を２５℃で、２時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次に洗浄し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：５８％～７８％、７分｝で精製して化合物２０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４７５、実測値４７５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４１（ｍ，３Ｈ），５．０２－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．３８（ｍ，６Ｈ），２．１９－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３７（ｍ，６Ｈ）。

実施例２１

合成ルート：

工程１
化合物１ｄ（１００ｇ、４８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（１１６ｇ、９７５ｍｍｏｌ、７０．７ｍＬ）をゆっくりと加え、次にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５．６ｍｇ、４８７μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２５℃で、１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をｎ－ヘプタン／酢酸エチルの混合溶液（１：１０、２２０ｍＬ）に加え、２５℃で３時間撹拌した。濾過し、ケーキをｎ－ヘプタン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧して乾燥させて化合物２１ａを得た。

工程２
化合物２１ａ（２．００ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）及び２－アミノエタノール（１．０９ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、次に反応溶液を窒素ガスの保護下で２５℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて１Ｎの塩酸水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物２１ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２４９、実測値２４９。

工程３
化合物２１ｂ（２．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、溶液に塩化チオニル（２．８８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で２５℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物２１ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２３１、実測値２３１。

工程４
化合物２１ｃ（１．２０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．８６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（４２．８ｍｇ、２６１μｍｏｌ）を四塩化炭素（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、反応溶液を窒素ガスの保護下で８０℃で、１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１４）で分離して化合物２１ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３０７及び３０９、実測値３０７及び３０９。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｐ，Ｊ＝６．１，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。

工程５
化合物２１ｄ（５０．０ｍｇ、１６２μｍｏｌ）、化合物１４ｂ（７６．８ｍｇ、１６３μｍｏｌ）、炭酸カリウム（６７．５ｍｇ、４８８μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．８ｍｇ、１６．３μｍｏｌ）をマイクロウェーブチューブで正確に秤量し、次にマイクロウェーブチューブに水（０．５ｍＬ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（１．５ｍＬ）を加えた。反応溶液をマイクロウェーブで１００℃に加熱し、４０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物２１ｅを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５７２、実測値５７２。

工程６
化合物２１ｅ（５０．０ｍｇ、８７．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）及び塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、２ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、反応溶液を窒素ガスの保護下で２５℃で、１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を更に高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：４８％～６８％、７分｝で精製して化合物２１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４５８、実測値４５８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．４１－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．４９（ｍ，５Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．２０－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例２２

合成ルート：

工程１
化合物２２ａ（２００ｍｇ、１．３９ｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にデス・マーチン酸化剤（１．３０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／１、石油エーテル／酢酸エチル）で分離・精製して化合物２２ｂを得た。

工程２
化合物１ｏ（１００ｍｇ、２２９μｍｏｌ）及び化合物２２ｂ（９７．６ｍｇ、６８７μｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に醋酸（２７．５ｍｇ、４５８μｍｏｌ）を加え、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７．０ｍｇ、４５７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（１５／１、ジクロロメタン／メタノール）で分離・精製して化合物２２ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５２７、実測値５２７。

工程３
化合物２２ｃ（１１０ｍｇ、２０９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２６．３ｍｇ、６２７μｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を上記反応溶液に加え、反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物に水（１５ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｍの塩酸水溶液でｐＨを５に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：３３％～５３％、６．５分｝で精製して化合物２２の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４９９、実測値４９９。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．０６－８．００（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，２Ｈ），５．０６－４．８５（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，６Ｈ），１．３５－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１９（ｍ，２Ｈ）。

工程４
化合物２２の塩酸塩をキラル分離した。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＧ５０×４．６ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：ＣＯ_２、移動相Ｂ：エタノール（０．０５％のジエチルアミン）；勾配Ｂ％：４０％～４０％、９分。化合物２２Ａ（ｅｅ％＝９９．６２％、ＳＦＣ保持時間：６．５６７分）及び化合物２２Ｂ（ｅｅ％＝９９．４％、ＳＦＣ保持時間：５．０８４分）を得た。
化合物２２Ａ：ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４９９、実測値４９９。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．４７－８．４１（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），５．００－４．９２（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３２－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．８４（ｍ，２Ｈ）。
化合物２２Ｂ：ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４９９、実測値４９９。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．３９－８．３３（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，２Ｈ），４．９６－４．８５（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７４（ｍ，２Ｈ）。

実施例２３

合成ルート：

工程１
化合物１ｏ（１００ｍｇ、２２９μｍｏｌ）及び化合物２３ａ（９９．９ｍｇ、４５８μｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に醋酸（２７．５ｍｇ、４５８μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７．０ｍｇ、４５８μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物２３ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋６０３、実測値６０３。

工程２
化合物２３ｂ（１２０ｍｇ、１９９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２５．１ｍｇ、５９７μｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を上記反応溶液に加え、反応溶液を１５℃で、４８時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物に０．５Ｍの塩酸水溶液（３０ｍＬ）を加えて希釈し、１５℃で、１０分間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：３５％～５５％、７分｝で精製して化合物２３の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５１３、実測値５１３。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３８－８．２６（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．０９（ｍ，８Ｈ），２．８０－１．９５（ｍ，１０Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例２４

工程１
化合物１ｊ（４．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及び化合物２２ｂ（２．９３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に醋酸（９５３ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１５℃で、１３時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．７２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１５℃で、１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１、石油エーテル／酢酸エチル）で分離・精製して化合物２４ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３７８及び３８０、実測値３７８及び３８０。

工程２
化合物２４ａ（２．３５ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．３７ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．２２ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（４５４ｍｇ、６２１μｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液を８０℃で、１２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物に５０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５：１、石油エーテル／酢酸エチル）で分離・精製して化合物２４ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４２６、実測値４２６。

工程３
化合物２０ｂ（１９５ｍｇ、６０１μｍｏｌ）、化合物２４ｂ（２５６ｍｇ、６０１μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（４４．０ｍｇ、６０．１μｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液を８０℃で、１２時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮し、残留物に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を３０ｍＬの水及び３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１：１、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して化合物２４ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５４３、実測値５４３。

工程４
化合物２４ｃ（１４０ｍｇ、２５８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に水酸化リチウム一水和物（４３．３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液に１Ｍの塩酸水溶液を加え、ｐＨを約５に調節した。減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：３８％～５８％、７分｝で精製して化合物２４の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５１５、実測値５１５。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）δ＝８．３９－８．２１（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．４３（ｍ，６Ｈ），２．６１－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｂｒｓ，２Ｈ）。

実施例２５

合成ルート：

工程１
化合物１８ｂ（６６．９ｍｇ、１５７μｍｏｌ）、化合物２４ｂ（５０ｍｇ、１５７μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６６．７ｍｇ、３１４μｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの雰囲気で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（１１．５ｍｇ、１５．７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物２５ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５３７、実測値５３７。

工程２
化合物２５ａ（７５ｍｇ、１４０μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に水酸化リチウム一水和物（１１．７ｍｇ、２８０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で、３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：３４％～５４％、７分｝で精製して化合物２５の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５０９、実測値５０９。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）δ＝８．９６－８．９４（ｍ，２Ｈ），８．７３－８．６９（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，２Ｈ）。

実施例２６

合成ルート：

工程１
化合物２４ｂ（１８４ｍｇ、４３３μｍｏｌ）、化合物１４ｆ（１４０ｍｇ、４３３μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１８４ｍｇ、８６６μｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（３１．７ｍｇ、４３．３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１、ジクロロメタン／メタノール）で分離・精製して化合物２６ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５４２、実測値５４２。

工程２
化合物２６ａ（１６０ｍｇ、２９５μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に水酸化リチウム一水和物（２４．８ｍｇ、５９１μｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で、３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：３４％～５４％、７分｝で精製して化合物２６の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５１４、実測値５１４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，２Ｈ）。

実施例２７

合成ルート：

工程１
化合物２４ｂ（１３８ｍｇ、３２６μｍｏｌ）、化合物２１ｄ（１００ｍｇ、３２６μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１３８ｍｇ、６５１μｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液に１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（２３．８ｍｇ、４３．３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１、石油エーテル／酢酸エチル）で分離・精製して化合物２７ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５２６、実測値５２６。

工程２
化合物２７ａ（１５０ｍｇ、２８５μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に水酸化リチウム一水和物（２４．０ｍｇ、５７０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で、３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：３１％～５１％、７分｝で精製して化合物２７の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４９８、実測値４９８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）δ＝８．３０－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，２Ｈ）。

実施例２８

合成ルート：

工程１
化合物１ｄ（１．００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（６ｍＬ）に溶解させ、混合溶液にチオセミカルバジド一塩酸塩（６６６ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を９０℃で、８時間撹拌した。反応溶液を６ＭのＮａＯＨ（４０ｍＬ）水溶液にゆっくりと滴下し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物２８ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２６１、実測値２６１。

工程２
化合物２８ａ（２１０ｍｇ、８０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下で、混合溶液に亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び臭化銅（３６０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で、１時間撹拌し、反応溶液を７０℃で、２時間撹拌した。反応溶液に１Ｍの塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を２０ｍＬの水及び２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（３／１、石油エーテル／酢酸エチル）で分離・精製して化合物２８ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３２４及び３２６、実測値３２４及び３２６。

工程３
化合物２４ｂ（８７．９ｍｇ、２０７μｍｏｌ）、化合物２８ｂ（６７．０ｍｇ、２０７μｍｏｌ）、リン酸カリウム（８７．７ｍｇ、４１３μｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（１５．１ｍｇ、２０．７μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液を８０℃で、１２時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を３０ｍＬの水及び３０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物２８ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５４３、実測値５４３。

工程４
化合物２８ｃ（１２４ｍｇ、２２８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に水酸化リチウム一水和物（２８．８ｍｇ、６８５μｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液に１Ｍの塩酸水溶液を加え、ｐＨを約５に調節した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：３０％～５０％、７分｝で精製して化合物２８の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５１５、実測値５１５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）δ＝８．３２－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２２－１．１９（ｍ，２Ｈ）。

実施例２９

合成ルート：

工程１
化合物１２ｄ（１３９ｍｇ、６０３μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（９７．９ｍｇ、７２４μｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ、７２４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、反応溶液に化合物１ｍ（２００ｍｇ、６０３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、反応溶液を８０℃で、１２時間撹拌を続けた。減圧濃縮し、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１：１、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して化合物２９ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］^＋４７０、実測値４７０。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．３６（ｍ，６Ｈ），２．２８－２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，９Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）。

工程２
化合物２９ａ（２００ｍｇ、３８０μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸ジオキサン溶液（４Ｍ、２．８５ｍＬ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、減圧濃縮し、減圧して乾燥させて化合物２９ｂの塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４２６、実測値４２６。

工程３
化合物２９ｂの塩酸塩（１５６ｍｇ、３６７μｍｏｌ）及び化合物２２ｂ（７８．３ｍｇ、５５１μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に氷酢酸（２２．１ｍｇ、３６７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を１５℃で、１３時間撹拌し、反応溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５６ｍｇ、７３５μｍｏｌ）を加え、反応溶液を１５℃で、１時間撹拌した。１０％の炭酸水素ナトリウム溶液を使用して、ｐＨを約９に調節し、反応溶液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、次にジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物２９ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５５２、実測値５５２。

工程４
化合物２９ｃ（１３７ｍｇ、２４８μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に水酸化ナトリウム（３９．７ｍｇ、９９３μｍｏｌ）を溶解させた水（０．５ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２０℃で、１２時間撹拌した。１Ｎの塩酸溶液を使用し反応溶液のｐＨを約５に調節し、減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：３７％～５７％、７分｝で精製して化合物２９の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５２４、実測値５２４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３６－３．１５（ｍ，１０Ｈ），２．８３－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例３０

合成ルート：

工程１
化合物１０ｃ（１５６ｍｇ、６０３μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（９７．９ｍｇ、７２４μｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ、７２４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、反応溶液に化合物１ｍ（２００ｍｇ、６０３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、反応溶液を８０℃で、１２時間撹拌を続けた。減圧濃縮し、反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１：１、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して化合物３０ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－^ｔＢｕ］^＋４９８及び５００、実測値４９８及び５００。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．３１（ｍ，６Ｈ），２．３１－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．４１（ｍ，１５Ｈ）。

工程２
化合物３０ａ（１００ｍｇ、１８０μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸ジオキサン溶液（４Ｍ、１．３５ｍＬ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、減圧濃縮して化合物３０ｂの塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４５４及び４５６、実測値４５４及び４５６。

工程３
化合物３０ｂの塩酸塩（７０．０ｍｇ、１４３μｍｏｌ）及び化合物２２ｂ（３０．４ｍｇ、２１４μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に氷酢酸（８．５６ｍｇ、１４３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を１５℃で、１３時間撹拌し、反応溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０．４ｍｇ、３４３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を１５℃で、１時間撹拌した。１０％の炭酸水素ナトリウム溶液を使用しｐＨを約９に調節し、反応溶液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、次にジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物３０ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５８０及び５８２、実測値５８０及び５８２。

工程４
化合物３０ｃ（６０ｍｇ、２４８μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に水酸化ナトリウム（１６．５ｍｇ、４１３μｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２０℃で、１２時間撹拌した。１Ｎの塩酸溶液で反応溶液のｐＨを約５に調節し、減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：４３％～６３％、７分｝で精製して化合物３０の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５５２及び５５４、実測値５５２及び５５４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３２－２．７９（ｍ，１０Ｈ），２．６０－２．０８（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例３１

合成ルート：

工程１
化合物９ｃ（１４０ｍｇ、６０３μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（９７．９ｍｇ、７２４μｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ、７２４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、反応溶液に化合物１ｍ（２００ｍｇ、６０３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、反応溶液を８０℃で、１２時間撹拌を続けた。減圧濃縮し、反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８０）で精製して化合物３１ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－^ｔＢｕ］^＋４７１、実測値４７１。

工程２
化合物３１ａ（３００ｍｇ、５７０μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸ジオキサン溶液（４Ｍ、４．２７ｍＬ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、減圧濃縮して化合物３１ｂの塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４２７、実測値４２７。

工程３
化合物３１ｂの塩酸塩（２００ｍｇ、４３１μｍｏｌ）及び化合物２２ｂ（１２３ｍｇ、８６４μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に氷酢酸（２５．９ｍｇ、４３１μｍｏｌ）を加え、反応溶液を１５℃で、１３時間撹拌し、反応溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８３ｍｇ、８６４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を１５℃で、１時間撹拌した。１０％の炭酸水素ナトリウム溶液を使用しｐＨを約９に調節し、反応溶液に水（１００ｍＬ）を加えで希釈し、次にジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物３１ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５５３、実測値５５３。

工程４
化合物３１ｃ（２０ｍｇ、３６．２μｍｏｌ）を無水ジオキサン（０．８ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に無水水酸化リチウム（３．０４ｍｇ、７２．４μｍｏｌ）を溶解させた水（０．２ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２８℃で、２時間撹拌した。反応溶液のｐＨを約５に調節し、減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：２９％～５９％、１０分｝で精製して化合物３１の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５２５、実測値５２５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４２－８．２８（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．９５（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．１９（ｍ，６Ｈ），２．４９－０．７３（ｍ，１８Ｈ）。

実施例３２

合成ルート：

工程１
化合物８ｇ（７９０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６２１ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（８８１ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、反応溶液に化合物１ｍ（１．２７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、反応溶液を８０℃で８時間撹拌を続けた。反応溶液に８０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物３２ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］^＋４４６、実測値４４６。

工程２
化合物３２ａ（１．９３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、６．８５ｍＬ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、減圧濃縮して化合物３２ｂの塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４０２、実測値４０２。

工程３
化合物３２ｂの塩酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）及び化合物２２ｂ（４８．７ｍｇ、３４３μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に氷酢酸（１３．７ｍｇ、２２８μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で、８時間撹拌し、反応溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９６．８ｍｇ、４５７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で、１０時間撹拌した。減圧して溶媒を除去し、残留物に１０％の炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）水溶液を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物３２ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５２８、実測値５２８。

工程４
化合物３２ｃ（１２５ｍｇ、２３７μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に水酸化ナトリウム（３７．９ｍｇ、９４８μｍｏｌ）を溶解させたメタノール（３ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２０℃で、１２時間撹拌した。１２ＮのＨＣｌ溶液を使用し反応溶液をｐＨ＝５に調節し、濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：４３％～６３％、７分｝で精製して化合物３２の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５００、実測値５００。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．５４（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．２０（ｍ，６Ｈ），２．６３－１．５５（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４１－１．１９（ｍ，２Ｈ）。

実施例３３

合成ルート：

工程１
化合物１３ｄ（１５０ｍｇ、７３１μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１８ｍｇ、８７７μｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１６８ｍｇ、８７７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、反応溶液に化合物１ｍ（２４２ｍｇ、７３０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、２時間撹拌し、反応溶液を８０℃で、８時間撹拌を続けた。減圧して溶媒を除去し、反応溶液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して化合物３３ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］^＋４４５、実測値４４５。

工程２
化合物３３ａ（２０８ｍｇ、４１５μｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、０．５２ｍＬ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、減圧して溶媒を除去し、乾燥させて化合物３３ｂの塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４０１、実測値４０１。

工程３
化合物３３ｂの塩酸塩（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び化合物２２ｂ（４０．６ｍｇ、２８６μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に氷酢酸（６．８７ｍｇ、１１４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、８時間撹拌し、反応溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８．５ｍｇ、２２８μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、６時間撹拌した。反応溶液に１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（０：１、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して化合物３３ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５２７、実測値５２７。

工程４
化合物３３ｃ（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び無水メタノール（３ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に水酸化リチウム一水和物（１２．６ｍｇ、３０１μｍｏｌ）を溶解させた水（１．５ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。１２ＮのＨＣｌで反応溶液をｐＨ＝５に調節し、減圧濃縮して化合物３３ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５１７、実測値５１７。

工程５
化合物３３ｄ（５１ｍｇ、９９μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、混合溶液にトリエチルアミン（１９．９ｍｇ、１９７μｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（２０．８ｍｇ、１０８μｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃で、１時間撹拌し、反応溶液に１ＭのＨＣｌ水溶液を加え、ｐＨ＝５に調節し、減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％の塩酸）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：３２％～６２％、８分｝で精製して化合物３３の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４９９、実測値４９９。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１１．８６－１１．５５（ｍ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３１－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．１０（ｍ，６Ｈ），２．６０－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例３４

合成ルート：

工程１
化合物１７ｃ（１００ｍｇ、４６９μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（７６．１ｍｇ、５６３μｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１０７ｍｇ、５６３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、反応溶液に化合物１ｍ（１５５ｍｇ、４６９μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、２時間撹拌し、反応溶液を８０℃で、８時間撹拌を続けた。減圧濃縮し、残留物に２０ｍＬの水を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物３４ａを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］^＋４５３、実測値４５３。

工程２
化合物３４ａ（３１４ｍｇ、６１７μｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、０．７７ｍＬ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、減圧濃縮して化合物３４ｂの塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４０９、実測値４０９。

工程３
化合物３４ｂの塩酸塩（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び化合物２２ｂ（４４．７ｍｇ、３１４μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に氷酢酸（９．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、８時間撹拌し、反応溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ、６２９μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、６時間撹拌した。反応溶液に１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（０：１、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して化合物３４ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５３５、実測値５３５。

工程４
化合物３４ｃ（８８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に水酸化リチウム一水和物（２０．７ｍｇ、４９３μｍｏｌ）を溶解させた水（２．５ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。１２ＮのＨＣｌを使用し反応溶液をｐＨ＝５に調節し、減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：ＶｅｎｕｓｉｌＡＳＢＰｈｅｎｙｌ１５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％の塩酸）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：４２％～５２％、９分｝で精製して化合物３４の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７、実測値５０７。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１２．１１－１１．８４（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．１８（ｍ，６Ｈ），２．６２－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．５６（ｍ，４Ｈ）。

実施例３５

合成ルート：

工程１
化合物３５ａ（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、混合溶液にデス・マーチン酸化剤（１８１ｍｇ、４２７μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で、１時間撹拌し、反応溶液に１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（２：１、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して化合物３５ｂを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．１５（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），１．５３－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。

工程２
化合物１ｏの塩酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）及び化合物３５ｂ（６３．６ｍｇ、３４３μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に氷酢酸（１３．７ｍｇ、２２８μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、８時間撹拌し、反応溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９４ｍｇ、９１５μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、６時間撹拌した。反応溶液に１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（０：１、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して化合物３５ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５７０、実測値５７０。

工程３
化合物３５ｃ（１００ｍｇ、１７５μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、２１９μＬ）溶液を加え、反応溶液を２５℃で、２時間撹拌した。減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％の塩酸）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：１７％～４７％、８分｝で精製して化合物３５の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４７０、実測値４７０。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．７８－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．６３－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４７（ｍ，２Ｈ），５．０５－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．３８－３．０８（ｍ，８Ｈ），２．６５－１．８４（ｍ，８Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例３６

合成ルート：

工程１
化合物３６ａ（１００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液にデス・マーチン酸化剤（６９９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で、１時間撹拌し、反応溶液に１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（１：１、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して化合物３６ｂを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．３３（ｓ，１Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，４Ｈ）。

工程２
化合物１ｏ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び化合物３６ｂ（２２．８ｍｇ、２４０μｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に氷酢酸（１．９２ｍｇ、３２．０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、８時間撹拌し、反応溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３６ｍｇ、６４０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、６時間撹拌した。反応溶液に１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー｛塩酸条件、カラムモデル：ＶｅｎｕｓｉｌＡＳＢＰｈｅｎｙｌ１５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％の塩酸）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：４５％～５５％、９分｝で精製して化合物３６の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４８０、実測値４８０。

実施例３７

合成ルート：

工程１
化合物３７ａ（２．００ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、化合物３７ｂ（９８３ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（２７２ｍｇ、３７２μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液を１００℃で、１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮し、粗生成物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１～３：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｖ／Ｖ）で分離して化合物３７ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－Ｈ］^＋２６９、実測値２６９。

工程２
化合物３７ｃ（７００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応溶液にウェットパラジウム炭素（７０．０ｍｇ、１０％の純度）を加え、反応混合物を５０℃で水素ガス（１ＭＰａ）の雰囲気で、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して化合物３７ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－Ｈ］^＋２７１、実測値２７１。

工程３
化合物１ｌ（１０．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、８０ｍＬ）を加え、反応溶液を２５℃で、０．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して化合物３７ｅの塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋１９９、実測値１９９。

工程４
化合物３７ｅの塩酸塩（１０．０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に醋酸（４２．６ｍｍｏｌ、２．４４ｍＬ）及び化合物２２ｂ（１８．２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌した。反応溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７．１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌した。粗生成物に水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（２００：１～２０：１、ジクロロメタン／メタノール、Ｖ／Ｖ）で分離して化合物３７ｆを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３２５、実測値３２５。

工程５
化合物３７ｆ（１２．７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（８．１６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６．４ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で、５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＭａｘ－ＲＰ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：１％～２０％、２０分）で精製して化合物３７ｇのトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３５８、実測値３５８。

工程６
化合物３７ｄ（６９３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、混合溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及び１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５８６ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２０℃で、１時間撹拌し、混合溶液に化合物３７ｇのトリフルオロ酢酸塩（１．２０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で、２時間撹拌し、８０℃で、８時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（１：０～２０：１、ジクロロメタン／メタノール、Ｖ／Ｖ）で分離して化合物３７ｈを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５９４、実測値５９４。

工程７
化合物３７ｈ（４００ｍｇ、４１６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５２．４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して有機溶剤を除去し、残留物に水（３０ｍｌ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸水溶液でｐＨ＝３に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ－ＮＸＣ１８７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：４５％～７５％、７ｍｉｎ）で精製して化合物３７のギ酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５６６、実測値５６６。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．４７－８．３８（ｍ，２Ｈ），８．１４－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．２９（ｍ，４Ｈ），２．００－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．７１－１．３６（ｍ，６Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８２（ｍ，２Ｈ）。

実施例３８

合成ルート：

工程１
化合物３７ａ（２．００ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、化合物３８ａ（８７４ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（２７２ｍｇ、３７２μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、反応溶液を１００℃で、１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮し、粗生成物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１～３：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｖ／Ｖ）で分離して化合物３８ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－Ｈ］^＋２５５、実測値２５５。

工程２
化合物３８ｂ（７００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応溶液にウェットパラジウム炭素（７０．０ｍｇ、１０％の純度）を加え、反応混合物を５０℃で水素ガス（１ＭＰａ）の雰囲気で、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して化合物３８ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ－Ｈ］^＋２５７、実測値２５７。

工程３
化合物３８ｃ（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に塩化オキサリル（３０５μＬ、３．４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８．４９ｍｇ、１１６μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２５℃で、０．５時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮して化合物３８ｄを得た。

工程４
化合物３８ｄ（３１７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にトリエチルアミン（１．９１ｍｍｏｌ、３３３μＬ）及び化合物３７ｇのトリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ、６３６μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物３８ｅを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５９８、実測値５９８。

工程５
化合物３８ｅ（５２２ｍｇ、８７３μｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム（３４．９ｍｇ、８７３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物３８ｆを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５８０、実測値５８０。

工程６
化合物３８ｆ（４６４ｍｇ、８００μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１０１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して有機溶剤を除去し、残留物に水（３０ｍｌ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸水溶液でｐＨ＝３に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：４８％～６８％、６．５分）で精製して化合物３８の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５５２、実測値５５２。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．４６－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．１７－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．３７（ｍ，７Ｈ），２．５８－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｓ，２Ｈ）。

実施例３９

合成ルート：

工程１
化合物３９ａ（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に塩化オキサリル（６５０μＬ、７．４２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２７．１ｍｇ、３７１μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２５℃で、０．５時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮して化合物３９ｂを得た。

工程２
化合物３７ｇのトリフルオロ酢酸塩（５５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、化合物３９ｂ（４３７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．５０ｍｍｏｌ、６１０μＬ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物３９ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５５５、実測値５５５。

工程３
化合物３９ｃ（８００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム（１１５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物３９ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５３７、実測値５３７。

工程４
化合物３９ｄ（４８３ｍｇ、８９９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１１３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液～アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３９％～５９％、６．５分）で分離して化合物３９の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５０９、実測値５０９。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１１．５５－９．８２（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．３９（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，７Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，３Ｈ）。

実施例４０

合成ルート：

工程１
化合物４０ａ（４．００ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロライドジクロロメタン（８１０ｍｇ、９９２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスでガスを３回置換し、６０℃で反応溶液にシクロペンチル亜鉛ブロミドテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ、３９．７ｍＬ）を加え、反応溶液を６０℃で、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を１Ｎの塩酸溶液（５０ｍＬ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を１Ｎの塩酸溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（１：０、石油エーテル／酢酸エチル、Ｖ／Ｖ）で分離して化合物４０ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２３６、実測値２３６。

工程２
化合物４０ｂ（２．５０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１．２７ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を９０℃で、０．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して有機溶剤を除去し、残留物に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、１Ｎの塩酸水溶液でｐＨ＝４に調節し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１～２：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｖ／Ｖ）で分離して化合物４０ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２２２、実測値２２２。

工程３
化合物４０ｃ（２００ｍｇ、９０４μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に塩化オキサリル（２３７μＬ、２．７１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．６１ｍｇ、９０．４μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮して化合物４０ｄを得た。

工程４
化合物３７ｇ（２００ｍｇ、５６０μｍｏｌ）、化合物４０ｄ（２０１ｍｇ、８３９μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８３９μｍｏｌ、１４６μＬ）を加え、反応溶液を２５℃で、２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して化合物４０ｅを得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５４３、実測値５４３。

工程５
化合物４０ｅ（６８．０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）に溶解させ、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４．２６ｍＬ）を加え、反応溶液を５０℃で、３時間撹拌した。反応溶液を２５℃に冷却し、１Ｎの塩酸水溶液でｐＨ＝４～５に調節し、水（１０ｍＬ）を加えて希釈した後、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、水相をジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ－ＮＸＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液～アセトニトリル；勾配：アセトニトリル４４％～７４％、１０分）で分離して化合物４０を得た。
ＭＳ－ＥＳＩの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５１５、実測値５１５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１１－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．３１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．５４（ｍ，７Ｈ），２．３７－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．０９－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．９３（ｍ，５Ｈ），１．８７－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０８（ｍ，２Ｈ）。

実施例４３

合成ルート：

工程１
中間体４３ａ（１０００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ヨードイソプロパン（９２７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及び炭酸銀（１２５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に加えた。反応溶液を５０℃に加熱し１２時間反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～５／１、Ｖ／Ｖ）で分離して中間体４３ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２６３、実測値２６３。

工程２
中間体４３ｂ（１２６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水和物（６０５ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に加えた。反応溶液を室温で１２時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体４３ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋２４９、実測値２４９。

工程３
中間体１ｌ（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、中間体４３ｃ（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加えた。反応溶液を８０℃に加熱し、１１時間反応させた。反応溶液を水（１５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物化合物４３ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］^＋５６６、実測値５６６。

工程４
化合物４３ｄ（８１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４Ｍの塩酸及び酢酸エチル（１．８７ｍＬ）、を酢酸エチル（６ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で、１時間反応させた。減圧濃縮し、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｖ／Ｖ）で分離して中間体４３ｅの塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４４４、実測値４４４。

工程５
中間体４３ｅの塩酸塩（２５０ｍｇ、５６４μｍｏｌ）、中間体２２ｂ（２４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び酢酸（３４ｍｇ、５６４μｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加えた。反応溶液を２５℃で、１時間撹拌し、反応溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４７８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１３時間撹拌した。反応溶液を１０％の炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、４／１～１／１、Ｖ／Ｖ）で分離して中間体４３ｆを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５７０、実測値５７０。

工程６
化合物４３ｆ（１００ｍｇ、１７６μｍｏｌ）、水酸化リチウム水和物（２２ｍｇ、５２７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で１２時間反応させた。減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液～アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３８％～５８％、６．５分）で分離して化合物４３の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５４２、実測値５４２。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４２－８．３３（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３－７．４０（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．５４－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，２Ｈ）。

実施例４４

合成ルート：

工程１
中間体１ｊ（３９４０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を中間体４４ａ（３０００ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）に加えた。反応溶液を２５℃に加熱し６０時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１００／１、Ｖ／Ｖ）で分離して中間体４４ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３８０、３８２、実測値３８０、３８２。

工程２
化合物４４ｂ（１１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させ、シアン化亜鉛（６６０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８１ｍｇ、８８μｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（８４ｍｇ、１７７μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、窒素ガスの保護下で、反応溶液を９０℃で、１２時間撹拌し、反応完了後、反応溶液を濃縮した。残留物に水（１４０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して中間体４４ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３２７、実測値３２７。

工程３
中間体４４ｃ（５０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３２１ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６８ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加えた。反応溶液を８０℃で、４時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｖ／Ｖ）で分離して中間体４４ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３６０、実測値３６０。

工程４
中間体４４ｄ（４５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、中間体１ｄ（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２４１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に加えた。反応溶液を８０℃に加熱し、１１時間反応させた。反応溶液を水（１２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物化合物４４ｅを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５２９、実測値５２９。

工程５
化合物４４ｅ（５７ｍｇ、１０８μｍｏｌ）を酢酸（１４９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）に加え、反応溶液を３５℃で、１２時間反応させた。減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液～アセトニトリル；勾配：アセトニトリル４６％～６６％、６．５分）で分離して化合物４４の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８９、実測値４８９。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．３６－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．００－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．２９（ｍ，３Ｈ），４．９６－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．５１（ｍ，７Ｈ），２．３３－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例４５

合成ルート：

工程１
中間体１ｊ（１５００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を中間体４５ａ（１１４０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）に加えた。反応溶液を２５℃に加熱し、３０時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～５／１、Ｖ／Ｖ）で分離して中間体４５ｂを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３８０、３８２、実測値３８０、３８２。

工程２
化合物４５ｂ（５２３ｍｇ、８５３μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解させ、シアン化亜鉛（２４２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３８ｍｇ、４１μｍｏｌ）及び２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３９ｍｇ、８３μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、窒素ガスの保護下で、反応溶液を９０℃で、１２時間撹拌し、反応完了後、反応溶液を濃縮した。残留物に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５／１～１／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して中間体４５ｃを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３２７、実測値３２７。

工程３
中間体４５ｃ（１０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（６６ｍｇ、９４７μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９６ｍｇ、９４７μｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に加えた。反応溶液を８０℃で、１２時間反応させた。反応溶液を水（３０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１、ジクロロメタン／メタノール、Ｖ／Ｖ）で分離して中間体４５ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３６０、実測値３６０。

工程４
中間体４５ｄ（９８ｍｇ、２１５μｍｏｌ）、中間体１ｄ（４４ｍｇ、２１５μｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５ｍｇ、２５６μｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ、２５９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加えた。反応溶液を８０℃に加熱し、１１時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物化合物４５ｅを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５２９、実測値５２９。

工程５
化合物４５ｅ（７０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）を酢酸（４５９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）に加え、反応溶液を３５℃で、１２時間反応させた。減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１、ジクロロメタン／メタノール、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物４５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４８９、実測値４８９。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１４－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．６８（ｍ，６Ｈ），３．４１（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－１．９９（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例４６

合成ルート：

工程１
中間体１ｍ（３００ｍｇ、９０５μｍｏｌ）、中間体４６ａ（１６１ｍｇ、９０５μｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加えた。反応溶液を８０℃に加熱し、１１時間撹拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で精製して中間体４６ｂを得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］^＋４９６、実測値４９６。

工程２
化合物４６ｂ（２６０ｍｇ、５４９μｍｏｌ）と４Ｍの塩酸及び酢酸エチル（１ｍＬ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で、１時間反応させた。減圧濃縮して薄層シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１、ジクロロメタン／メタノール）で分離・精製して中間体４６ｃの塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋３７４、実測値３７４。

工程３
中間体４６ｃの塩酸塩（２０５ｍｇ、５００μｍｏｌ）、中間体２２ｂ（１４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸（３０ｍｇ、５００μｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌した。反応溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１３時間撹拌した。反応溶液に１０％の炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（０：１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して中間体４６ｄを得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋５００、実測値５００。

工程４
化合物４６ｄ（１３８ｍｇ、２７６μｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（１２ｍｇ、２７６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で、１２時間反応させた。減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液～アセトニトリル；勾配：アセトニトリル４６％～６６％、６．５分）で分離して化合物４６の塩酸塩を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋４７２、実測値４７２。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１７－８．０３（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。

試験例１：Ｓ１ＰＲ１アゴニスト活性に対する本発明の化合物の体外評価
実験目的：Ｓ１ＰＲ１に対する化合物のアゴニスト活性を検出するためである。
一．細胞処理
１．標準的な手順に従ってＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞株を解凍した；
２．細胞を２０μｌの３８４ウェルマイクロプレートに接種し、３７℃で適切な時間培養した。
二．アゴニスト
１．アゴニストの測定は、細胞と試験試料を培養し、応答を誘導し実行した；
２．試験ストック溶液を５倍で緩衝液に希釈した；
３．５μｌの５倍希釈溶液を細胞に加え、３７℃で９０～１８０分間培養した。溶媒濃度は１％であった。
三．信号検出
１．１２．５μＬ又は１５μＬの体積比５０％のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試料を１回加え、次に室温で１時間培養して検出信号を生成させた；
２．ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ機器でマイクロプレートを読み取り、化学発光信号検出を行った。
四．データ分析
１．ＣＢＩＳデータ分析キット（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）を使用して化合物活性を分析した；
２．計算式：
％活性＝１００％×（平均試験試料ＲＬＵ－平均溶媒ＲＬＵ）／（平均最大対照リガンド－平均溶媒ＲＬＵ）
実験結果は表１に示された通りである：

結論：本発明の化合物は、いずれも有意で予測できないＳ１ＰＲ１アゴニスト活性を有している。

試験例２：Ｓ１ＰＲ１アゴニスト活性に対する本発明の化合物の体外評価
実験目的：Ｓ１ＰＲ１アゴニストに対する化合物の活性を検出するためである。
一．細胞処理
１．細胞Ｕ２ＯＳ－ＥＤＧ１（バッチ番号：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－Ｋ１５２０）を液体窒素タンクから取り出し、３７℃の水浴ボルテックス中に置いて急速に解凍させた；
２．細胞懸濁液を吸引して１５ｍＬの遠心分離管に置き、５ｍＬの予熱した培地で再懸濁し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した；
３．上清を廃棄し、１０ｍＬの培地で再懸濁し、Ｔ７５培養フラスコに移し、３７℃で、５％のＣＯ_２インキュベーターで培養した。
２．アゴニスト測定
１．化合物を作業濃度に希釈し、Ｅｃｈｏ５５５（メーカー：Ｌａｂｃｙｔｅ）で化合物を１０個濃度に３倍希釈し、各濃度で２００ｎＬを細胞プレートに移し、１０００ｒｐｍで１５秒間遠心分離した；
２．培養フラスコの培地を吸引し、４ｍＬのダルベッコのリン酸緩衝液（ＤＰＢＳ、メーカー：Ｃｏｒｉｎｇ、カタログ番号：２１－０３１－ＣＶＲ、バッチ番号：０３３１８００６）を加えて残留血清を洗い流し、２ｍＬのトリプシンを加え、３７℃のインキュベーターで２分間培養し、細胞を消化させ、１０ｍＬの播種培地を加えて細胞を再懸濁し、０．６ｍＬの細胞懸濁液を取り出してカウントした；
３．播種培地で細胞密度を１．８８Ｅ＋０５細胞／ｍＬに調節して、ウェルあたり４０μＬ（７５００＼ｗｅｌｌ）にし、細胞プレートの周りに４０μＬのＦｒｅｅＳｔｙｌｅ^ＴＭＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ培地を加え、室温で１５分間静置し、３７℃で、５％のＣＯ_２で２０時間培養した。
三．信号検出
１．説明書に従ってＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ^ＴＭ－ＦＲＥＴＢ／ＧＳｕｂｓｔｒａｔｅ（ＣＣＦ４－ＡＭ）検出試薬を設定した；
２．細胞プレートのウェルあたりに８μＬの６×ＳｕｂｓｔｒａｔｅＭｉｘｔｕｒｅを加え、１０００ｒｐｍで１５秒間遠心分離し、メンブレンを付け、２３℃で２時間培養し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで化学発光を検出した。
四．データ分析
１．方程式を使用して元のデータを％Ｅｆｆｅｃｔに変化すると、ＥＣ_５０値は、４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって求めることができた［ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍの「ｌｏｇ（ａｇｏｎｉｓｔ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅｓｌｏｐｅ」モードで得られた］；
２．計算式：
Ｒａｔｉｏ＝（４６０ｎｍ－ｂｌａｎｋ）／（５３５ｎｍ－ｂｌａｎｋ）
％Ｅｆｆｅｃｔ＝（Ｓａｍｐｌｅ_{Ｒａｔｉｏ}－ＡｖｅＬＣ_{Ｒａｔｉｏ}）／（ＡｖｅＨＣ_{Ｒａｔｉｏ}－ＡｖｅＬＣ _{Ｒａｔｉｏ}）×１００％
実験結果は表２に示された通りである：

結論：本発明の化合物は、いずれも有意な、乃至は予測できないＳ１ＰＲ１アゴニスト活性を有している。

試験例３：化合物のラット薬物動態評価
実験目的：ＳＤラットにおける化合物の薬物動態を試験するためである。
実験材料：
ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（オス、２００～３００ｇ、７～９週齢、ＳｈａｎｇｈａｉＳｌａｃｋ）
実験操作：
化合物の静脈内注射及び経口投与後のげっ歯類の薬物動態特性を標準プロトコルで試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液に製造してラットに単回静脈内注射及び経口投与した。静脈内注射溶媒は５：９５のＤＭＳＯ及び１０％のヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン水溶液であり、経口溶媒は０．５％ｗ／ｖのメチルセルロース及び０．２％ｗ／ｖのトウェイン８０水溶液であった。２４時間以内の全血試料を収集し、３０００ｇを１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、４倍体積の内部標準を含むアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、同じ体積の水を加えて更に遠心分離して上清を注入し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度の定量分析し、ピークに達する濃度、クリアランス、半減期、薬物－時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどの薬物動態パラメーターを計算した。
実験結果：

結論：本発明の化合物は、ＳＤラットの薬物動態において、より優れたバイオアベイラビリティ、より高い薬物－時間曲線下面積及びより低いクリアランスを有している。

試験例４：化合物のマウス薬物動態評価
実験目的：ＣＤ－１マウスにおける化合物の薬物動態を試験するためである。
実験材料：
ＣＤ－１マウス（オス、２０～４０ｇ、６～１０週齢、ＳｈａｎｇｈａｉＳｌａｃｋ）
実験操作：
化合物の静脈内注射及び経口投与後のげっ歯類の薬物動態特性を標準プロトコルで試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液又は懸濁液に調製してそれぞれ二匹のマウスに単回静脈内注射及び経口投与した。静脈内注射溶媒は５：９５のＤＭＳＯ及び１０％のヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン水溶液であり、経口溶媒は０．５％ｗ／ｖのメチルセルロース及び０．２％ｗ／ｖのトウェイン８０水溶液であった。２４時間以内の全血試料を収集し、３２００ｇを１０分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、４倍体積の内部標準を含むアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、同じ体積の水を加えて更に遠心分離して上清を注入し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度の定量分析し、ピークに達する濃度、クリアランス、半減期、薬物－時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどの薬物動態パラメーターを計算した。
実験結果：

結論：本発明の化合物はＣＤ－１マウスの薬物動態において、より優れたバイオアベイラビリティ、より高い薬物－時間曲線下面積及びより低いクリアランスを有している。

試験例５：ラットにおける異なる投与量の化合物の薬物動態評価
実験目的：ＳＤラットにおける異なる投与量の化合物の薬物動態を試験するためである。
実験材料：
ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙラット（オス、２００～３００ｇ、７～９週齢、ＳｈａｎｇｈａｉＳｌａｃｋ）
実験操作：
化合物の経口投与後のＳＤラットの薬物動態特性を標準プロトコルで試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液に調製してラットに１回経口投与した。化合物１の溶媒はＤＭＳＯ：１０％のヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン＝５：９５であった。化合物１Ａ及び１Ｂの溶媒は０．５％のカルボキシメチルセルロース＋０．２％のトウェイン８０を使用した。化合物１、１Ａ及び１Ｂは４８時間以内の全血試料を収集し、３０００ｇで１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、４倍体積の内部標準を含むアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、同じ体積の水を加えて更に遠心分離して上清を注入し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度の定量分析し、ピークに達する濃度、ピークに達する時間、クリアランス、半減期、薬物－時間曲線下面積などの薬物動態パラメーターを計算した。
実験結果は表５に示された通りである：

結論：ＳＤラットの薬物動態における異なる投与量の本発明の化合物の全身曝露の増加は、用量関連線形比と一致し；ＳＤラットの薬物動態において、本発明の化合物はすべて、より高い薬物－時間曲線下面積及びピークに達する濃度を示している。

Claims

式（Ｐ）で表される化合物又はその薬学に許容される塩。

（ただし、
Ｔ_０は、ＣＨ－Ｅ－Ｒ_３及びＮから選択され；
Ｔ_１は、ＣＲ_４及びＮから選択され；
Ｅは、存在しないか、又はＯ及びＮＨから選択され；
環Ａは、オキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、チアゾリル、１，３，４－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾリル、ピリミジル及びピラジニルから選択され；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシは、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され；
Ｒ_３は、Ｃ_１－６アルキル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され；
Ｒ_４は、Ｈ及びシクロペンチルから選択され；
Ｒ_５は、

から選択され；
Ｒ_５１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ及び－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルは、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ａにより置換され；
Ｒ_５２は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２及びＣＯＯＨから選択され；
Ｒ_５３は、Ｈ及びＯＨから選択され；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択され；
ｎは、０及び１から選択される。）
環Ａは、

から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ_３及びＯＣＨ_３から選択され、前記ＣＨ_３及びＯＣＨ_３は、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ｂにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
Ｒ_２は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３及びＯＣＨ_３から選択される、請求項３に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
Ｒ_３は、Ｃ_１－４アルキル、

から選択され、前記Ｃ_１－４アルキル、

は、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ｃにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
Ｒ_３は、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
構造単位

から選択される、請求項１、５又は６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
Ｒ_５１は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_３及び－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択され、前記ＯＣＨ_３及び－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３は、任意選択で、１、２又は３つのＲ_ａにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
Ｒ_５１は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_３及び－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択される、請求項８に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
構造単位

から選択される、請求項１、８又は９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
Ｒ_５２は、ＣＮ、ＮＨ_２及びＣＯＯＨから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
構造単位

から選択される、請求項１又は１１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
下記から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。

（ただし、Ｔ_０、Ｔ_１、Ｒ_５３及びｎは、請求項１で定義された通りであり；
環Ａは、請求項１又は２で定義された通りであり；
Ｒ_２は、請求項１、３又は４のいずれか一項で定義された通りであり；
Ｒ_５１は、請求項１、８又は９のいずれか一項で定義された通りであり；
Ｒ_５２は、請求項１又は１１で定義された通りである。）
下記から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。

（ただし、
Ｒ_２は、請求項１、３又は４のいずれか一項で定義された通りであり；
Ｒ_３は、請求項１、５又は６のいずれか一項で定義された通りであり；
Ｔ_１、Ｅ及びｎは、請求項１で定義された通りであり；
Ｔ_２は、Ｏ及びＳから選択され；
Ｔ_３は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｔ_４は、ＣＨから選択され、Ｔ_５は、Ｎから選択され、又はＴ_４は、Ｎから選択され、Ｔ_５は、ＣＨから選択される。）
下記の式で表される化合物又はその薬学に許容される塩。
下記から選択される、請求項１５に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
Ｓ１ＰＲ１に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１～１６のいずれかの一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。