JP2024501554A - オキシスピロ環置換ピロロピラゾール誘導体及びその中間体並びにその調製方法 - Google Patents
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Abstract
オキシスピロ環置換ピロロピラゾール誘導体及びその中間体並びにその調製方法に関する。【選択図】なし
Description
本発明は有機化学合成の分野に関し、具体的にオキシスピロ環置換ピロロピラゾール誘導体及びその中間体並びにその調製方法である。
オピオイド受容体は重要なＧタンパク質共役受容体（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＧＰＣＲ）であり、内因性オピオイドペプチド及びオピオイド薬物結合の標的、内因性オピオイドペプチドは哺乳動物の体内で天然に生成されるオピオイド活性物質であり、現在知られている内因性オピオイドペプチドは、エンケファリン、エンドルフィン、ダイノルフィン及びネオモルフィノイドに大別される。中枢神経系に対応するオピオイド受容体、即ちμ（ＭＯＲ）、δ（ＤＯＲ）、κ（ＫＯＲ）受容体などが存在する。研究によると、内因性オピオイドペプチド鎮痛作用の強さは、主にオピオイド受容体の発現量に依存し、オピオイド受容体はオピオイド薬物及び内因性オピオイドペプチド鎮痛作用の標的である。
現在、ＷＯ２０１７１０６５４７、ＷＯ２０１７０６３５０９、ＷＯ２０１２１２９４９５、ＷＯ２０１７１０６３０６などを含む多くの文献が異なる構造のＭＯＲアゴニストが報告され、これらの化合物の製造方法が公開されている。活性及び選択性に優れた新しいＭＯＲアゴニストに対する効率的で、低コスト、拡大しやすく、再現性の良い合成プロセスの開発は、製薬分野及び工業化生産に対して非常に重要である。
本発明は、開発された新しいＭＯＲアゴニストの上で工業化生産に適する中間体及びそのプロセス調製方法をさらに開発することを目的とし、該調製方法は、効率的で、低コスト、拡大しやすく、再現性の良いなどの特点を有する。
本発明の第１の態様は、式Ｃに示される化合物、またはその立体異性体を提供し、
ただし、
ＲはＣ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－４アルキル基）、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基（好ましくは－ＣＨ２－アリール基、より好ましくはベンジル基）、Ｃ６－１０アリール基（好ましくはフェニル基）であり、
Ａ環はＣ６－１０芳香環（好ましくはベンゼン環）または５～６員の単環ヘテロアリール環（好ましくはピリジン環）であり、
（Ｒ０）ｎはＡ環上の水素がｎ個のＲ０で置換され、ｎは０、１、２、３または４であり、各Ｒ０は同じでも、異なってもよく、且つそれぞれ独立して水素、シアノ基、アセチル基、水酸基、メチロール基、ヒドロキシエチル基、カルボキシル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル基）、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、ニトロ基、Ｃ６－１０アリール基（好ましくはフェニル基）、５～６員の単環ヘテロアリール基、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－４アルキル基）、Ｃ１－８アルコキシ基（好ましくはＣ１－４アルコキシ基）、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基）、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基）、－ＳＯ２Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－４アルキル基）、－ＳＯ２Ｃ６－１０アリール基（好ましくは－ＳＯ２Ｃ６アリール基、例えば－ＳＯ２－フェニル基）、－ＣＯＣ６－１０アリール基（好ましくは－ＣＯＣ６アリール基、例えば－ＣＯ－フェニル基）、４～６員の飽和単複素環または３～６員の飽和単環であり、ただし、前記Ｃ６－１０アリール基、５～６員の単環ヘテロアリール基、４～６員の飽和単複素環及び３～６員の飽和単環は非置換またはアセチル基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－４アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル基）、Ｃ３－６シクロアルキル基または４～６員の飽和単複素環であり、またはＲ１１、Ｒ１２は連結した窒素原子とともに４～６員の飽和単複素環を形成し、ただし、前記４～６員の飽和単複素環は非置換または１、２または３つのＣ１－４アルキル基で置換される。
ＲはＣ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－４アルキル基）、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基（好ましくは－ＣＨ２－アリール基、より好ましくはベンジル基）、Ｃ６－１０アリール基（好ましくはフェニル基）であり、
Ａ環はＣ６－１０芳香環（好ましくはベンゼン環）または５～６員の単環ヘテロアリール環（好ましくはピリジン環）であり、
（Ｒ０）ｎはＡ環上の水素がｎ個のＲ０で置換され、ｎは０、１、２、３または４であり、各Ｒ０は同じでも、異なってもよく、且つそれぞれ独立して水素、シアノ基、アセチル基、水酸基、メチロール基、ヒドロキシエチル基、カルボキシル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル基）、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、ニトロ基、Ｃ６－１０アリール基（好ましくはフェニル基）、５～６員の単環ヘテロアリール基、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－４アルキル基）、Ｃ１－８アルコキシ基（好ましくはＣ１－４アルコキシ基）、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基）、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基）、－ＳＯ２Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－４アルキル基）、－ＳＯ２Ｃ６－１０アリール基（好ましくは－ＳＯ２Ｃ６アリール基、例えば－ＳＯ２－フェニル基）、－ＣＯＣ６－１０アリール基（好ましくは－ＣＯＣ６アリール基、例えば－ＣＯ－フェニル基）、４～６員の飽和単複素環または３～６員の飽和単環であり、ただし、前記Ｃ６－１０アリール基、５～６員の単環ヘテロアリール基、４～６員の飽和単複素環及び３～６員の飽和単環は非置換またはアセチル基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－４アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル基）、Ｃ３－６シクロアルキル基または４～６員の飽和単複素環であり、またはＲ１１、Ｒ１２は連結した窒素原子とともに４～６員の飽和単複素環を形成し、ただし、前記４～６員の飽和単複素環は非置換または１、２または３つのＣ１－４アルキル基で置換される。
いくつかの実施例において、Ｒはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基、フェニル基またはベンジル基であり、好ましくはメチル基である。
いくつかの実施例において、Ａはベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環またはトリアジン環である。
いくつかの実施例において、ｎは０である。
いくつかの実施例において、式Ｃに示される化合物は式Ｃ２化合物であり、
ただし、Ｒはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、フェニル基またはベンジル基（好ましくはメチル基）である。
いくつかの実施例において、式Ｃに示される化合物は式Ｃ３化合物であり、
ただし、Ｒはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、フェニル基またはベンジル基（好ましくはメチル基）である。
本発明の第２の態様は、第１の態様に記載の式Ｃに示される化合物またはその立体異性体の調製方法を提供し、以下のステップを含む。
Ｓ２００では、式Ｅに示される化合物またはその立体異性体を一段階または二段階以上反応させ、式Ｃに示される化合物またはその立体異性体を調製し、さらに、ステップＳ２００では、式Ｅに示される化合物またはその立体異性体をアルコール分解反応して式Ｃに示される化合物またはその立体異性体を調製する。
いくつかの実施例において、ステップＳ２００では、式Ｅに示される化合物またはその立体異性体を一段階反応させ、式Ｃに示される化合物またはその立体異性体を調製する。具体的に、ステップＳ２００は
式Ｅに示される化合物またはその立体異性体は、酸の触媒下で、アルコールＲＯＨと反応し、反応終了後、分離精製を行い、式Ｃに示される化合物またはその立体異性体を調製するＳ２１１を含む。
式Ｅに示される化合物またはその立体異性体は、酸の触媒下で、アルコールＲＯＨと反応し、反応終了後、分離精製を行い、式Ｃに示される化合物またはその立体異性体を調製するＳ２１１を含む。
いくつかの実施例において、ステップＳ２１１では、アルコールＲＯＨはメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール、フェノールまたはベンジルアルコールであり、さらに、アルコールはメタノールまたはエタノールである。
いくつかの実施例において、ステップＳ２１１では、酸は無機酸または有機酸であり、さらに、酸は塩酸またはパラトルエンスルホン酸である。
いくつかの実施例において、ステップＳ２１１では、分離精製のステップは、
反応が終了した反応液に水を加えて混合物を得て、混合物を有機溶媒に加えて抽出し、スピンドライして、式Ｃに示される化合物またはその立体異性体を得るステップを含む。さらに、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。
反応が終了した反応液に水を加えて混合物を得て、混合物を有機溶媒に加えて抽出し、スピンドライして、式Ｃに示される化合物またはその立体異性体を得るステップを含む。さらに、有機溶媒はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。
いくつかの実施例において、ステップＳ２００では、式Ｅに示される化合物またはその立体異性体を二段階反応させ、式Ｃに示される化合物またはその立体異性体を調製し、
具体的に、ステップＳ２００は、
式Ｅに示される化合物またはその立体異性体を反応し、式Ｄに示される化合物またはその立体異性体を調製するＳ２２１と、
式Ｄに示される化合物またはその立体異性体とＲＯＨを反応させ、式Ｃに示される化合物またはその立体異性体を調製するＳ２２２と、を含む。
式Ｅに示される化合物またはその立体異性体を反応し、式Ｄに示される化合物またはその立体異性体を調製するＳ２２１と、
式Ｄに示される化合物またはその立体異性体とＲＯＨを反応させ、式Ｃに示される化合物またはその立体異性体を調製するＳ２２２と、を含む。
いくつかの実施例において、ステップＳ２２１は、
式Ｅに示される化合物またはその立体異性体、水及び酸を混合し、温度が３０℃－６０℃（好ましくは４５℃－５０℃）の条件下で反応し、反応完了後、分離精製し、式Ｄに示される化合物またはその立体異性体を調製するステップを含む。
式Ｅに示される化合物またはその立体異性体、水及び酸を混合し、温度が３０℃－６０℃（好ましくは４５℃－５０℃）の条件下で反応し、反応完了後、分離精製し、式Ｄに示される化合物またはその立体異性体を調製するステップを含む。
いくつかの実施例において、ステップＳ２２１では、酸は無機酸であり、さらに、酸は硫酸である。
いくつかの実施例において、ステップＳ２２１では、酸の濃度は３０ｇ／ｍＬ－６０ｇ／ｍＬである。
いくつかの実施例において、ステップＳ２２１では、式Ｅに示される化合物またはその立体異性体を水と混合し、１０℃－１５℃まで降温し、硫酸をゆっくりと滴下し、滴下完了後、温度が３０℃－６０℃（好ましくは４５℃－５０℃）の条件下で反応（好ましくは４０ｍｉｎ－８０ｍｉｎ）し、反応完了後、５℃－１０℃まで降温し、有機溶媒（好ましくはトルエン）とアルカリ溶液（質量部は１０％－３０％の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム溶液であることが好ましい）を加え、所定の時間（好ましくは４０ｍｉｎ－８０ｍｉｎ）撹拌する。静置、抽出、洗浄、乾燥し、式Ｄに示される化合物またはその立体異性体を調製する。
いくつかの実施例において、ステップＳ２２２は、
式Ｄに示される化合物またはその立体異性体とアルコール（例えばメタノール、エタノール）を酸（例えばジクロロスルホキシド）触媒条件下で反応させ、反応完了後、後処理、乾燥し、式Ｃに示される化合物またはその立体異性体を調製するステップを含む。
式Ｄに示される化合物またはその立体異性体とアルコール（例えばメタノール、エタノール）を酸（例えばジクロロスルホキシド）触媒条件下で反応させ、反応完了後、後処理、乾燥し、式Ｃに示される化合物またはその立体異性体を調製するステップを含む。
いくつかの実施例において、式Ｃに示される化合物の立体異性体は式Ｃ１に示される化合物であり、式Ｅに示される化合物の立体異性体は式Ｅ１に示される化合物であり、反応経路は、
式Ｅ１に示される化合物を一段階または二段階以上反応させ、式Ｃ１に示される化合物を調製する。
いくつかの実施例において、式Ｃに示される化合物は式Ｃ２に示される化合物であり、式Ｅに示される化合物は式Ｅ２に示される化合物であり、反応経路は、
式Ｅ２に示される化合物またはその立体異性体を一段階または二段階以上反応させ、式Ｃ２に示される化合物の立体異性体を調製する。
いくつかの実施例において、式Ｃに示される化合物の立体異性体は式Ｃ３に示される化合物であり、式Ｅに示される化合物の立体異性体は式Ｅ３に示される化合物であり、反応経路は
式Ｅ３に示される化合物を一段階または二段階以上反応させ、式Ｃ３に示される化合物を調製する。
本発明の第２の態様の調製方法は、式Ｅに示される化合物またはその立体異性体を反応原料として用いることにより、合理的な反応経路の選択により、式Ｃに示される化合物またはその立体異性体を生成し、操作が簡便で、後処理が簡単で、簡単的な精製処理を行うだけで純度の高い生成物が得られ、カラム分離などを行うことなく目的の純度を得ることができ、生産の難易度を大幅に低減させ、生産コストを削減し、工業生産に有利である。
本発明の第３の態様は式Ｂに示される化合物またはその立体異性体を提供し、
ただし、Ａ環と（Ｒ０）ｎは第１の態様に記載の通りである。
いくつかの実施例において、前記式Ｂに示される化合物は式Ｂ２化合物である。
いくつかの実施例において、前記式Ｂに示される化合物は式Ｂ３化合物である。
本発明の第４の態様は、第３の態様に記載の式Ｂに示される化合物またはその立体異性体の調製方法を提供し、以下のステップを含み、
Ｓ４００では、式Ｃに示される化合物またはその立体異性体を反応させ、式Ｂに示される化合物またはその立体異性体を調製する。
いくつかの実施例において、ステップＳ４００では、還元反応を行う。さらに、ステップＳ４００では赤色アルミニウムトルエン溶液を用いて還元反応を行う。
いくつかの実施例において、ステップＳ４００では、還元反応を行う。さらに、ステップＳ４００では赤色アルミニウムトルエン溶液を用いて還元反応を行う。
いくつかの実施例において、ステップＳ４００は、
式Ｃに示される化合物またはその立体異性体とトルエンを混合し、０℃－１０℃まで降温し、赤色アルミニウムトルエン溶液をゆっくりと加えてから反応し、後処理によって式Ｂに示される化合物またはその立体異性体を調製するＳ４１０を含む。
式Ｃに示される化合物またはその立体異性体とトルエンを混合し、０℃－１０℃まで降温し、赤色アルミニウムトルエン溶液をゆっくりと加えてから反応し、後処理によって式Ｂに示される化合物またはその立体異性体を調製するＳ４１０を含む。
いくつかの実施例において、ステップＳ４１０では、式Ｂに示される化合物を調製した後、キラル分割を行って式Ｂ１に示される化合物を得るステップをさらに含む。
いくつかの実施例において、キラル分割の方法は器械分割または化学分割である。
いくつかの実施例において、キラル分割の分割試薬はＤ－酒石酸、Ｄ－ジベンゾイル酒石酸、Ｄ－リンゴ酸、Ｄ－マンデル酸、Ｄ－カンファースルホン酸またはＲ－ビナフトールリン酸エステルであり、分割試薬はＲ－ビナフトールリン酸エステルであることが好ましい。
いくつかの実施例において、化学分割の方法は、式Ｂに示される化合物、分割試薬及び第１の溶媒を混合して反応させ、反応完了後、第１の溶媒を除去し、第２の溶媒をパルプ化、ろ過、乾燥して固体を得るステップと、固体を第１の溶媒に溶解し、還流の条件下で所定の時間（好ましくは４０ｍｉｎ－８０ｍｉｎ、より好ましくは５０ｍｉｎ－７０ｍｉｎ）処理し、冷却し、固体が析出し、ろ過、乾燥し、式Ｂ１に示される化合物を調製するステップとを含む。さらに、第１の溶媒はテトラヒドロフランであり、さらに、第２の溶媒は酢酸エチルである。さらに、式Ｂに示される化合物と分割試薬のモル比は１：０．９－１：１．１である。
ラセミ体式Ｅに示される化合物を出発原料として使用し、次に、簡単な反応を経て、式Ｃに示される化合物を得た後、還元反応を行うことにより、式Ｂに示される化合物を調製し、キラル分割を行い、キラル分割の難易度を低減することができ、さらに生産効率を向上させ、生産コストを削減する。
いくつかの実施例において、ステップＳ４１０では、式Ｃ１に示される化合物を採用して反応し、式Ｂ１に示される化合物を調製する。
いくつかの実施例において、ステップＳ４００の前に、第２の態様の調製方法によって、式Ｃに示される化合物またはその立体異性体を調製するステップをさらに含む。
本発明の第５の態様は、第３の態様に記載の式Ｂに示される化合物またはその立体異性体の他の調製方法を提供し、以下のステップを含み、
Ｓ５００では、式Ｄに示される化合物またはその立体異性体を反応し、式Ｂに示される化合物またはその立体異性体を調製する。
いくつかの実施例において、ステップＳ５００では還元反応を行う。さらに、ステップＳ５００では、赤色アルミニウムトルエン溶液を用いて還元反応を行う。
いくつかの実施例において、式Ｄに示される化合物の立体異性体は式Ｄ２に示すように、式Ｂに示される化合物の立体異性体は、式Ｂ３に示すように、反応経路は、
である。
よりさらに、ステップＳ５００は、
式Ｄに示される化合物またはその立体異性体とトルエンを混合し、０℃－１０℃まで降温し、赤色アルミニウムトルエン溶液を加え、２０℃－４５℃まで昇温して反応し、反応完了後、クエンチ反応を経て、後処理により式Ｂに示される化合物またはその立体異性体を調製するＳ５１０を含む。
式Ｄに示される化合物またはその立体異性体とトルエンを混合し、０℃－１０℃まで降温し、赤色アルミニウムトルエン溶液を加え、２０℃－４５℃まで昇温して反応し、反応完了後、クエンチ反応を経て、後処理により式Ｂに示される化合物またはその立体異性体を調製するＳ５１０を含む。
いくつかの実施例において、ステップＳ５１０では、式Ｂに示される化合物を調製した後、キラル分割を行って式Ｂ１に示される化合物を得るステップをさらに含む。
いくつかの実施例において、キラル分割の方法は器械分割または化学分割である。
いくつかの実施例において、キラル分割の分割試薬はＤ－酒石酸、Ｄ－ジベンゾイル酒石酸、Ｄ－リンゴ酸、Ｄ－マンデル酸、Ｄ－カンファースルホン酸またはＲ－ビナフトールリン酸エステルであり、分割試薬はＲ－ビナフトールリン酸エステルであることが好ましい。
いくつかの実施例において、化学分割の方法は、式Ｂに示される化合物、分割試薬及び第１の溶媒を混合して反応させ、反応完了後、第１の溶媒を除去し、第２の溶媒を用いてパルプ化、ろ過、乾燥して固体を得るステップと、固体を第１の溶媒に溶解し、還流の条件下で所定の時間（好ましくは４０ｍｉｎ－８０ｍｉｎ、より好ましくは５０ｍｉｎ－７０ｍｉｎ）処理し、冷却し、固体が析出し、ろ過、乾燥し、式Ｂ１に示される化合物を調製するステップと、を含む。さらに、第１の溶媒はテトラヒドロフランであり、よりさらに、第２の溶媒は酢酸エチルである。さらに、式Ｂに示される化合物と分割試薬のモル比は１：０．９－１：１．１である。
ラセミ体式Ｄに示される化合物を原料として使用し、還元反応を行い、式Ｂに示される化合物を調製し、キラル分割を行うことにより、キラル分割の難易度を低減することができ、さらに生産効率を向上させ、生産コストを削減する。いくつかの実施例において、ステップＳ５００の前に、式Ｄに示される化合物またはその立体異性体を調製するステップをさらに含み、具体的に式Ｄに示される化合物またはその立体異性体を調製するステップは、
式Ｅに示される化合物またはその立体異性体、水と酸を混合させ、温度が３０℃－６０℃（好ましくは４５℃－５０℃）の条件下で反応し、反応完了後、分離精製し、式Ｄに示される化合物またはその立体異性体を調製するＳ５２０を含む。
いくつかの実施例において、ステップＳ５２０では、酸は無機酸であり、よりさらに、酸は硫酸であり、よりさらに、酸の濃度は３０ｇ／ｍＬ－６０ｇ／ｍＬである。
いくつかの実施例において、ステップＳ５２０では、式Ｅに示される化合物またはその立体異性体を水と混合し、１０℃－１５℃まで降温し、硫酸をゆっくりと滴下し、滴下完了後、温度が３０℃－６０℃（好ましくは４５℃－５０℃）の条件下で反応（好ましくは４０ｍｉｎ－８０ｍｉｎ）し、反応完了後、５℃－１０℃まで降温し、有機溶媒（好ましくはトルエン）とアルカリ溶液（質量部は１０％－３０％の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム溶液が好ましい）を加え、所定の時間（好ましくは４０ｍｉｎ－８０ｍｉｎ）撹拌する。静置、抽出、洗浄、乾燥し、式Ｄに示される化合物またはその立体異性体を調製する。
いくつかの実施例において、式Ｅに示される化合物の立体異性体は式Ｅ３に示すように、式Ｄに示される化合物の立体異性体は、式Ｄ２に示すように、反応経路は、
である。
本発明の第６の態様は式Ｘまたは式Ｙに示される構造化合物を提供し、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基）であり、またはＲａ、Ｒｂは連結した炭素原子とともに４～６員の飽和単複素環または３～６員の飽和単環を形成し、ただし、前記４～６員の飽和単複素環と３～６員の飽和単環は非置換または、シアノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、シアノ基メチル基、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキル基、－ＣＯＣ１－３アルキル基、－ＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＣＯＣ１－３アルキル基、－ＮＨＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨＳＯ２ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒｃは水素、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－３アルキル基）、Ｃ２－６アルケニル基（好ましくはＣ２－４アルケニル基）、Ｃ２－６アルキニル基（好ましくはＣ２－４アルキニル基）、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくはＣ１－３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基）、－ＣＯＣ１－６アルキル基（好ましくは－ＣＯＣ１－３アルキル基）、－ＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＣＯＣ１－６アルキル基（好ましくは－ＮＨＣＯＣ１－３アルキル基）、－ＮＨＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨＳＯ２Ｎ Ｒａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－ＳＯ２ＮＲａ１Ｒｂ１、４～６員の飽和単複素環、Ｃ６－１０アリール基または５または６員の単環ヘテロアリール基であり、ただし前記４～６員の飽和単複素環、Ｃ６－１０アリール基及び５または６員の単環ヘテロアリール基は非置換または、シアノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、シアノ基メチル基、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキル基、－ＣＯＣ１－３アルキル基、－ＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＣＯＣ１－３アルキル基、－ＮＨＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨＳＯ２ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒａ１、Ｒｂ１はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ３－６シクロアルキル基または４～６員の飽和単複素環であり、またはＲａ１、Ｒｂ１は連結した窒素原子とともに４～６員の飽和単複素環を形成し、ただし前記４～６員の飽和単複素環は非置換または１、２または３つのＣ１－３アルキル基で置換される。
Ｒｃは水素、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－３アルキル基）、Ｃ２－６アルケニル基（好ましくはＣ２－４アルケニル基）、Ｃ２－６アルキニル基（好ましくはＣ２－４アルキニル基）、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくはＣ１－３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基）、－ＣＯＣ１－６アルキル基（好ましくは－ＣＯＣ１－３アルキル基）、－ＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＣＯＣ１－６アルキル基（好ましくは－ＮＨＣＯＣ１－３アルキル基）、－ＮＨＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨＳＯ２Ｎ Ｒａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－ＳＯ２ＮＲａ１Ｒｂ１、４～６員の飽和単複素環、Ｃ６－１０アリール基または５または６員の単環ヘテロアリール基であり、ただし前記４～６員の飽和単複素環、Ｃ６－１０アリール基及び５または６員の単環ヘテロアリール基は非置換または、シアノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、シアノ基メチル基、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキル基、－ＣＯＣ１－３アルキル基、－ＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＣＯＣ１－３アルキル基、－ＮＨＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨＳＯ２ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒａ１、Ｒｂ１はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ３－６シクロアルキル基または４～６員の飽和単複素環であり、またはＲａ１、Ｒｂ１は連結した窒素原子とともに４～６員の飽和単複素環を形成し、ただし前記４～６員の飽和単複素環は非置換または１、２または３つのＣ１－３アルキル基で置換される。
一実施例において、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、フッ素またはメチル基であり、またはＲａ、Ｒｂは連結した炭素原子とともにシクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成し、Ｒｃは水素、フッ素、メチル基、エチル基、メトキシ基またはトリフルオロメチルである。
一実施例において、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、フッ素またはメチル基であり、Ｒｃは水素、フッ素、メチル基、エチル基、メトキシ基またはトリフルオロメチルである。
一実施例において、Ｒａはメチル基であり、ＲｂはＨであり、Ｒｃはメチル基である。
一実施例において、式Ｘに示される化合物は式Ｘ－１に示される化合物であり、式Ｙに示される化合物は式Ｙ－１に示される化合物であり、
一実施例において、式Ｘに示される化合物は式Ｘ１に示される化合物である。
本発明の第７の態様は、第６の態様に記載の式Ｘに示される化合物またはその立体異性体の調製方法を提供し、以下のステップを含み、
Ｓ７１０では、式Ｚに示される化合物またはその立体異性体を反応し、式Ｙに示される化合物またはその立体異性体を調製する。
Ｓ７２０では、式Ｙに示される化合物またはその立体異性体を反応し、式Ｘに示される化合物またはその立体異性体を調製する。
Ｓ７２０では、式Ｙに示される化合物またはその立体異性体を反応し、式Ｘに示される化合物またはその立体異性体を調製する。
いくつかの実施例において、ステップＳ７１０は、式Ｚに示される化合物、塩化ヒドロキシルアミン、塩基（好ましくはピリジン）及びアルコール溶媒（好ましくは無水メタノール）を混合し、温度が５０℃－７０℃（好ましくは６５℃）の条件下で反応し、式Ｙに示される化合物を調製するステップを含む。
いくつかの実施例において、式Ｚに示される化合物と塩化ヒドロキシルアミンのモル比は１：１．１－１：１．５であり、さらに、式Ｚに示される化合物と塩基のモル比は１：１．１－１：１．５であり、さらに、式Ｚに示される化合物と塩基のモル比は１：１．２である。
いくつかの実施例において、ステップＳ７２０では、還元方法によって式Ｘに示される化合物またはその立体異性体を調製し、よりさらに、ステップＳ７２０は、式Ｙに示される化合物またはその立体異性体と溶媒（好ましくは無水メタノール）を混合し、Ｐｄ／Ｃを加え、水素の雰囲気下で、１５ａｔｍ～２０ａｔｍの圧力下で反応（好ましくは５０℃－７５℃）し、反応完了後（好ましくは１ｈ－３ｈ）、式Ｘに示される化合物またはその立体異性体を調製するステップを含む。
いくつかの実施例において、ステップＳ７２０では、式Ｘに示される化合物の立体異性体は式Ｘ１に示される化合物であり、式Ｘ１に示される化合物の調製は、
式Ｘに示される化合物をキラル分割し、式Ｘ１に示される化合物を調製するステップを含む。
式Ｘに示される化合物をキラル分割し、式Ｘ１に示される化合物を調製するステップを含む。
いくつかの実施例において、キラル分割の方法は器械分割または化学分割である。
いくつかの実施例において、化学分割の方法によって分割し、さらに、分割試薬はＬ－酒石酸、Ｌ－ジベンゾイル酒石酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－マンデル酸、Ｌ－カンファースルホン酸またはＳ－ビナフトールリン酸エステルであり、好ましくはＬ－酒石酸である。
いくつかの実施例において、上記化学分割の方法は、式Ｘに示される化合物と溶媒（好ましくはエタノール）を混合し、第１の溶液を得て、分割試薬（好ましくはＬ－酒石酸）と溶媒（好ましくはエタノール）を混合し、第２の溶液を得るステップと、第２の溶液を第１の溶液にゆっくりと加え、大量の固体が析出し、ろ過、洗浄、乾燥して、式Ｘ１に示される化合物の粗塩を得るステップと、さらに、得られた式Ｘ１に示される化合物の粗塩を精製するステップと、を含む。
いくつかの実施例において、式Ｘ１に示される化合物の粗塩を得た後に、
式Ｘ１に示される化合物の粗塩を繰り返して再結晶処理を行い、式Ｘ１に示される化合物の精製塩を得るＳ７２１と、
式Ｘ１に示される化合物の精製塩を水に溶解し、ｐＨを１０．５－１１．５に調整し、抽出し、式Ｘ１に示される化合物の立体異性体を調製するＳ７２２と、
式Ｘ１に示される化合物の精製塩を水に溶解し、ろ過して不溶物を除去し、濾過液を収集し、濾過液にメタノールを加え、結晶が析出するまで一晩静置し、式Ｘ１に示される化合物の塩の単結晶を得るＳ７２３と、を含む。
式Ｘ１に示される化合物の粗塩を繰り返して再結晶処理を行い、式Ｘ１に示される化合物の精製塩を得るＳ７２１と、
式Ｘ１に示される化合物の精製塩を水に溶解し、ｐＨを１０．５－１１．５に調整し、抽出し、式Ｘ１に示される化合物の立体異性体を調製するＳ７２２と、
式Ｘ１に示される化合物の精製塩を水に溶解し、ろ過して不溶物を除去し、濾過液を収集し、濾過液にメタノールを加え、結晶が析出するまで一晩静置し、式Ｘ１に示される化合物の塩の単結晶を得るＳ７２３と、を含む。
いくつかの実施例において、ステップＳ７２１では、２回の再結晶処理を行い、式Ｘ１に示される化合物の粗塩に対して１回目の再結晶処理を行い、収集された結晶に対して２回目の再結晶処理を行い、
ただし、１回目の再結晶処理ステップは、式Ｘ１に示される化合物の粗塩をアルコール水溶媒（好ましくはメタノールと水とが体積比１：０．８－１：１．２でからなる混合溶媒）に加え、系が透明になるまで、内温６５～７０ｏＣまで昇温し、系にアルコール溶媒（好ましくはメタノール）をゆっくりと滴下し、内温を５５ｏＣ以上に制御し、内温を４６～４７ｏＣまで降温して３０－９０ｍｉｎ撹拌し続き、次第に室温まで降温し、撹拌し、固体が析出し、固体を収集し、最初の製品を得るステップであり、
２回目の再結晶処理ステップは、１回目の再結晶処理による最初の製品を水に溶解し、アルコール溶媒（好ましくは無水メタノール）をさらに加え、還流溶解まで昇温し、内温を約４０℃－５５℃（好ましくは５０℃）に下げて、３０－９０ｍｉｎ撹拌し、次第に室温に下げて、撹拌し、固体が析出し、固体を収集し、洗浄（好ましくはイソプロパノール）し、式Ｘ１に示される化合物の精製塩を得るステップである。
ただし、１回目の再結晶処理ステップは、式Ｘ１に示される化合物の粗塩をアルコール水溶媒（好ましくはメタノールと水とが体積比１：０．８－１：１．２でからなる混合溶媒）に加え、系が透明になるまで、内温６５～７０ｏＣまで昇温し、系にアルコール溶媒（好ましくはメタノール）をゆっくりと滴下し、内温を５５ｏＣ以上に制御し、内温を４６～４７ｏＣまで降温して３０－９０ｍｉｎ撹拌し続き、次第に室温まで降温し、撹拌し、固体が析出し、固体を収集し、最初の製品を得るステップであり、
２回目の再結晶処理ステップは、１回目の再結晶処理による最初の製品を水に溶解し、アルコール溶媒（好ましくは無水メタノール）をさらに加え、還流溶解まで昇温し、内温を約４０℃－５５℃（好ましくは５０℃）に下げて、３０－９０ｍｉｎ撹拌し、次第に室温に下げて、撹拌し、固体が析出し、固体を収集し、洗浄（好ましくはイソプロパノール）し、式Ｘ１に示される化合物の精製塩を得るステップである。
いくつかの実施例において、１回目の再結晶処理のステップでは、１ｇあたりの式Ｘ１に示される化合物の粗塩に２－５ｍＬのアルコール水溶媒を加え、内温を６５～７０ｏＣに昇温した後、８－１２ｍＬのアルコール溶媒を加える。
いくつかの実施例において、２回目の再結晶処理ステップでは、１ｇの最初の製品ごとに１－３ｍＬの水、７－１ｍＬのアルコール溶媒を加える。
いくつかの実施例において、ステップＳ７２２では、１ｇの式Ｘ１に示される化合物の精製塩ごとに４－６ｍＬの水を加える。
いくつかの実施例において、ステップＳ７２３では、１００ｍｇの式Ｘ１に示される化合物の精製塩ごとに０．２－０．５ｍＬの水、０．２－０．５ｍＬのメタノールを加える。
本発明の第８態様は、式Ｉに示される化合物の調製方法を提供し、
式Ｂに示される化合物またはその立体異性体を反応し、式Ａに示される化合物またはその立体異性体を調製するＳ８１０と、
式Ａに示される化合物またはその立体異性体と式Ｘに示される化合物またはその立体異性体を反応して式Ｉに示される化合物またはその立体異性体を得るＳ８２０と、を含む。
ただし、Ａ環と（Ｒ０）ｎは第１の態様に記載の通りであり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは例えば第６の態様に記載の通りである。
式Ｂに示される化合物またはその立体異性体を反応し、式Ａに示される化合物またはその立体異性体を調製するＳ８１０と、
いくつかの実施例において、ステップＳ８１０では、式Ｂに示される化合物の調製方法は例えば第４の態様と第５の態様に記載の通りである。
いくつかの実施例において、Ｓ８１０では、アルコール水酸基を２－ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）でアルデヒドに酸化し、さらに、ステップＳ８１０では、式Ｂに示される化合物とＩＢＸのモル比は１：２－１：３である。
いくつかの実施例において、式Ｂに示される化合物は式Ｂ３に示される化合物であり、式Ｂ３に示される化合物を酸化して、式Ａ１に示される化合物を調製する。
いくつかの実施例において、以下の方法を採用して式Ｂ３に示される化合物を調製し、
（１）式Ｅ２に示される化合物を反応し、式Ｄ１に示される化合物を調製し、
（２）式Ｄ１に示される化合物を反応し、式Ｂ２に示される化合物を調製し、及び
（３）式Ｂ２に示される化合物をキラル分割し、式Ｂ３に示される化合物を調製する。
（２）式Ｄ１に示される化合物を反応し、式Ｂ２に示される化合物を調製し、及び
（３）式Ｂ２に示される化合物をキラル分割し、式Ｂ３に示される化合物を調製する。
いくつかの実施例において、以下の方法を採用して式Ｂ３に示される化合物を調製し、
（１）式Ｅ２に示される化合物を反応し、式Ｄ１に示される化合物を調製し、
（２）式Ｄ１に示される化合物を反応し、式Ｃ２に示される化合物を調製し、
（３）式Ｃ２に示される化合物を反応し、式Ｂ２に示される化合物を調製し、式Ｃ２に示される化合物中のＲ基は第１の態様に記載の通りであり、及び
（４）式Ｂ２に示される化合物をキラル分割し、式Ｂ３に示される化合物を調製する。
（２）式Ｄ１に示される化合物を反応し、式Ｃ２に示される化合物を調製し、
（３）式Ｃ２に示される化合物を反応し、式Ｂ２に示される化合物を調製し、式Ｃ２に示される化合物中のＲ基は第１の態様に記載の通りであり、及び
（４）式Ｂ２に示される化合物をキラル分割し、式Ｂ３に示される化合物を調製する。
いくつかの実施例において、以下の方法を採用して式Ｂ３に示される化合物を調製し、
（１）式Ｅ３に示される化合物を反応し、式Ｃ３に示される化合物を調製し、及び
（２）式Ｃ３に示される化合物を反応し、式Ｂ３に示される化合物を調製する。
（２）式Ｃ３に示される化合物を反応し、式Ｂ３に示される化合物を調製する。
いくつかの実施例において、以下の方法を採用して式Ｂ３に示される化合物を調製し、
（１）式Ｅ３に示される化合物を反応し、式Ｄ２に示される化合物を調製し、及び
（２）式Ｄ２に示される化合物を反応し、式Ｂ３に示される化合物を調製する。
（２）式Ｄ２に示される化合物を反応し、式Ｂ３に示される化合物を調製する。
いくつかの実施例において、ステップＳ８２０では、式Ｘに示される化合物またはその立体異性体の調製方法は例えば第７の態様に記載の通りである。
いくつかの実施例において、ステップＳ８２０では、式Ａに示される化合物と式Ｘに示される化合物のモル比は１：０．８－１：１．２である。
いくつかの実施例において、ステップＳ８２０は、式Ａに示される化合物またはその立体異性体、式Ｘに示される化合物またはその立体異性体、シアノホウ酸水素化ナトリウム及び溶媒を混合して反応し、分離精製後、式Ｉに示される化合物またはその立体異性体を調製するステップを含む。
いくつかの実施例において、式Ａに示される化合物は式Ａ１に示される化合物であり、式Ｘに示される化合物は式Ｘ１－１に示される化合物であり、ステップＳ８２０では式Ａ１に示される化合物と式Ｘ１－１に示される化合物を用いて反応し、式Ｉ－１に示される化合物を調製する。
いくつかの実施例において、式Ｘ１－１化合物は式Ｘ１－１の遊離塩基またはそのＬ－酒石酸塩、Ｌ－ジベンゾイル酒石酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－マンデル酸塩、Ｌ－カンファースルホン酸塩またはＳ－ビナフトールリン酸エステル塩から選ばれ、好ましくはＬ－酒石酸塩である。
本発明は、反応経路の最適化により、高いｅｅ値を有する新型ＭＯＲアゴニスト式Ｉに示される化合物を高い収率で得ることができ、且つ上記方法の各ステップ反応条件は比較的穏やかで、後処理が簡単で、拡大生産が容易であり、高い産業応用価値を有する。
理解すべきこととして、本発明の範囲内では、本発明の上記各技術特徴と以下（例えば実施例）に具体的に説明された各技術特徴はいずれも互いに組み合わせられることができ、これにより、新しいまたは好ましい技術的解決手段を構成する。紙面の都合上、ここではこれ以上一々説明しない。
図１は化合物Ｘ１－１のＬ－酒石酸塩の単結晶構造図である。
用語定義
本明細書で用いるように、「アルキル基」は直鎖と分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基であり、Ｃ１－８アルキル基は、１～８個の炭素原子を含むアルキル基であり、好ましくはＣ１－４アルキル基であり、より好ましくはＣ１－３アルキル基であり、定義は同様であり、アルキル基の非制限的な例として、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、及びその様々な分岐鎖の異性体などがより好ましい。
本明細書で用いるように、「アルキル基」は直鎖と分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基であり、Ｃ１－８アルキル基は、１～８個の炭素原子を含むアルキル基であり、好ましくはＣ１－４アルキル基であり、より好ましくはＣ１－３アルキル基であり、定義は同様であり、アルキル基の非制限的な例として、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、及びその様々な分岐鎖の異性体などがより好ましい。
本明細書で用いるように、「アルケニル基」は直鎖または分岐鎖の炭素鎖を示し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、Ｃ１－４アルケニル基は１～４個の炭素原子を含むアルケニル基であり、アルケニル基の非制限的な例として、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、１－プロペニル基、２－ブテニル基を含む。
本明細書で用いるように、「アルキニル基」は直鎖または分岐鎖の炭素鎖を示し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、Ｃ１－４アルキニル基は１～４個の炭素原子を含むアルキニル基であり、アルキニル基の例として、エチニル、プロパルギルを含む。
本明細書で用いるように、「Ｃ６－１０アリール基」と「Ｃ６－１０芳香環」は互いに交換可能に使用し、いずれも共役なπ電子系を有する全炭素単環または縮合多環（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を指し、６～１０個の炭素原子のアリール基を指し、好ましくはフェニル基とナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
本明細書で用いるように、「５～６員の単環ヘテロアリール環」と「５～６員の単環ヘテロアリール基」は互いに交換可能に使用し、いずれも５～６個の環原子を含むヘテロアリール単環を指し、例えば、チオフェン環、Ｎ－アルカン環ピロール環、フラン環、チアゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、１，２，３－トリアゾール環、１，２，４－トリアゾール環、１，２，５－トリアゾール環、１，３，４－トリアゾール環、テトラゾール環、イソオキサゾール環、オキサジアゾール環、１，２，３－オキサジアゾール環、１，２，４－オキサジアゾール環、１，２，５－オキサジアゾール環、１，３，４－オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環などを含む（これらに制限されない）が、好ましくはピリジン環である。
本明細書で用いるように、「ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基」とは、アルキル基が１つまたは複数の（例えば１、２、３、４または５個）ハロゲンで置換されることを指し、ただしアルキル基の定義は、以上のとおりである。ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基であることが好ましい。ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基の例として、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノクロロエチル、１，２－ジクロロエチル、トリクロロエチル、モノブロモエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチルなどを含む（これらに制限されない）。
本明細書で用いるように、「Ｃ１－８アルコキシ基」とは、－Ｏ－（Ｃ１－８アルキル基）を指し、ただし、アルキル基の定義は、以上のとおりである。好ましくはＣ１－４アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１－３アルコキシ基である。非制限的な実施例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシなどを含む。
本明細書で用いるように、「シクロアルキル基」と「シクロアルキル基環」は互いに交換可能に使用し、いずれも飽和または部分不飽和の単環環状炭化水素基を指し、「Ｃ３－６シクロアルキル基」とは３～６個の炭素原子を含む環状炭化水素基を指す。シクロアルキル基の非制限的な実施例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエン基などを含み、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキセニルである。
本明細書で用いるように、「Ｃ３－６シクロアルコキシ基」とは－Ｏ－（Ｃ３－６シクロアルキル基）を指し、ただしシクロアルキル基の定義は、以上のとおりである。非制限的な実施例として、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンタオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。
本明細書で用いるように、「３～６員の飽和単環」とは３～６個の環原子を含む飽和全炭素単環を指す。３～６員の飽和単環の例として、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環などを含む（これらに制限されない）。
本明細書で用いるように、「４～６員の飽和単複素環」とは、４～６員の単環中の１、２または３個の炭素原子は窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｔ（ここで、ｔは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子で置換されるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－または－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まなく、残りの環原子は炭素であり、好ましくは５～６員である。４～６員の飽和単複素環の例として、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキサイド、テトラヒドロピランなどを含む（これらに制限されない）。
本明細書で用いるように、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
本発明に記載の「立体異性体」とは、本発明の化合物は１つまたは複数のキラル中心を含み、異なる光学活性の形式で存在することができる。本発明に記載の化合物は１つのキラル中心を含む場合、このようなキラル中心は、それぞれ独立して２つの光学異性体を生成する。本発明に記載の化合物は１つ以上のキラル中心を含む場合、ジアステレオマーが存在できる。本発明の範囲は、可能なすべての光学異性体とジアステレオマーの混合物と純粋または部分的に純粋な化合物を含む。
本発明において、式Ｅに示される化合物は市販の原料（例えば：ＣＡＳ ＮＯ．１４０１０３１－３７－５、ＣＡＳ ＮＯ．１４０１０３１－３８－６）を採用することができる。
本発明において、キラル中心の導入タイミングは特に限定されず、対応する化合物を調製してからキラル分割を行ってもよく、キラルを有する原料を直接用いて調製してもよいが、いずれも本発明の保護範囲内にあると理解されるべきである。
以下、具体的な実施例を参照し、本発明をさらに説明する。理解すべきこととして、これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ用いられ、本発明の範囲を制限するためのものではない。以下、実施例に具体的な条件が明記されていない実験方法は、通常、通常の条件または製造業者が提案した条件に従う。特に明記されていない限り、パーセントと部数は重量で計算する。別途に定義されていない限り、本明細書で用いられる用語は当業者がよく知られている意味と同じである。なお、記載されている内容と類似または同等の方法及び材料はいずれも本発明に適用することができる。
本明細書で用いるように、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＥＡは酢酸エチルであり、ＰＥは石油エーテルであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ｒ．ｔ．は室温であり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、ＴＥＭＰＯは２，２，６，６－テトラメチルピペリジン酸化物であり、Ｏｘｏｎｅは過酸素モノスルホン酸カリウムであり、ＩＢＸは２－ヨードキシ安息香酸であり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＩＰＡはイソプロパノールであり、ＡＣＮはアセトニトリルである。
本明細書で用いるように、室温とは約２０－２５℃である。
実施例１：中間体Ｘ１－１ａの調製
ステップ１では、３Ｌの一口フラスコにトリエチルホスホニルアセテート（４７６ｍＬ、２．４ｍｏｌ）、ＤＢＵ（３６５ｇ、２．４ｍｏｌ）、塩化リチウム（１２７ｇ、３ｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．２Ｌ）を加え、アルゴンガス保護下で室温で２０分間撹拌する。０℃（内温）まで冷却し、イソブチルアルデヒド（１４４ｇ、２ｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。室温で１２時間撹拌する。ろ過し、ろ過ケーキをＥＡで洗浄（１００ｍＬ×２）する。水（１Ｌ）を加え、ＥＡで抽出（１．５Ｌ＊２）し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライして化合物ｖ１（１７５ｇ）を得る。
ステップ２では、化合物ｖ１（３００ｇ、２．１ｍｏｌ）の３Ｌの一口フラスコにＤＭＦ（１Ｌ）を加え、撹拌下で、炭酸カリウム（５７９ｇ、４．２ｍｏｌ）、ピラゾール（２８７ｇ、４．２ｍｏｌ）を加え、６５℃で、１８時間撹拌し、直接スピンドライする。残りの固体をアセトニトリル（１５０ｍｌ）でパルプ化し、ろ過し、白色の固体を得る。ろ過し、ろ過ケーキをＥＡで洗浄（５００ｍＬ×２）する。飽和食塩水で洗浄し（３００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライし、カラムクロマトグラフィー精製（５％のＥＡを含むＰＥは移動相である）を行って化合物ｖ２（２５８ｇ）を得る。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ３では、水（２００ｍＬ）を水酸化カリウム（１３３ｇ、３．３２ｍｏｌ）に加えて溶解し、５℃まで予冷する。３Ｌのフラスコに化合物ｖ２（４６５ｇ、２．２１ｍｏｌ）、メタノール（０．５Ｌ）、ＴＨＦ（０．５Ｌ）を加え、さらに予冷した水酸化カリウム水溶液を加え、２時間撹拌する。濃塩酸でＰＨを約３に調整し、ＤＣＭで抽出（８００ｍｌ×２）し、すべての有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して化合物ｖ３（４１０．５ｇ）を得る。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８３．１ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ４では、窒素ガスの保護下で、三口フラスコ（５００ｍＬ）に化合物ｖ３（１０．２ｇ、０．０５５ｍｏｌ）とＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、－７５℃まで降温する。２．５Ｍのｎ－ブチルリチウムのＴＨＦ溶液（５５ｍＬ、０．１３７ｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、－１０℃までゆっくりと昇温し、３時間撹拌し続く。飽和塩化アンモニウムでクエンチングし、水（１００ｍＬ）を加え、ＥＡ（４００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、茶色い液体を得る。カラムクロマトグラフィー精製（ＰＥには移動相として３０％のＥＡが含まれる）を行って化合物Ｘ１－１ａ（４ｇ）を得る。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６５．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ２では、化合物ｖ１（３００ｇ、２．１ｍｏｌ）の３Ｌの一口フラスコにＤＭＦ（１Ｌ）を加え、撹拌下で、炭酸カリウム（５７９ｇ、４．２ｍｏｌ）、ピラゾール（２８７ｇ、４．２ｍｏｌ）を加え、６５℃で、１８時間撹拌し、直接スピンドライする。残りの固体をアセトニトリル（１５０ｍｌ）でパルプ化し、ろ過し、白色の固体を得る。ろ過し、ろ過ケーキをＥＡで洗浄（５００ｍＬ×２）する。飽和食塩水で洗浄し（３００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライし、カラムクロマトグラフィー精製（５％のＥＡを含むＰＥは移動相である）を行って化合物ｖ２（２５８ｇ）を得る。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ３では、水（２００ｍＬ）を水酸化カリウム（１３３ｇ、３．３２ｍｏｌ）に加えて溶解し、５℃まで予冷する。３Ｌのフラスコに化合物ｖ２（４６５ｇ、２．２１ｍｏｌ）、メタノール（０．５Ｌ）、ＴＨＦ（０．５Ｌ）を加え、さらに予冷した水酸化カリウム水溶液を加え、２時間撹拌する。濃塩酸でＰＨを約３に調整し、ＤＣＭで抽出（８００ｍｌ×２）し、すべての有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して化合物ｖ３（４１０．５ｇ）を得る。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８３．１ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ４では、窒素ガスの保護下で、三口フラスコ（５００ｍＬ）に化合物ｖ３（１０．２ｇ、０．０５５ｍｏｌ）とＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、－７５℃まで降温する。２．５Ｍのｎ－ブチルリチウムのＴＨＦ溶液（５５ｍＬ、０．１３７ｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、－１０℃までゆっくりと昇温し、３時間撹拌し続く。飽和塩化アンモニウムでクエンチングし、水（１００ｍＬ）を加え、ＥＡ（４００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、茶色い液体を得る。カラムクロマトグラフィー精製（ＰＥには移動相として３０％のＥＡが含まれる）を行って化合物Ｘ１－１ａ（４ｇ）を得る。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６５．１［Ｍ＋１］＋。
実施例２：アミンＸ１－１の調製
ステップ１では、化合物Ｘ１－１ａ（１６．０ｇ、９７．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を２５０ｍＬの三口フラスコに加え、無水メタノール（１２８ｍＬ、８．０ｖ／ｗ）、塩化ヒドロキシルアミン（６．８５ｇ、９８．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）、ピリジン（７．８０ｇ、９８．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）を加える。６５℃まで昇温し、１時間反応する。反応液をスピンドライし、１６０ｍＬの水を加えて撹拌し、ジクロロメタン（８０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせる。有機相を５０ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮して、化合物Ｘ１－１ｂ（１６．５ｇの１ＨＮＭＲ：シスとトランス異性体比１：０．４）を得る。
ステップ２では、化合物Ｘ１－１ｂ（４．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を８０ｍＬの無水メタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を加え、水素で３回置換し、反応釜の外温を６５℃に維持する。釜内圧力を１５～２０ａｔｍに保持し、１．５ｈ反応して水素の吸引を停止し、０．５ｈ反応し続き、ろ過し、スピンドライして化合物Ｘ１－１ｃを得る。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６６．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ３では、化合物Ｘ１－１ｃ（１０．１ｇ、６１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌して化合物Ｘ１－１ｃのエタノール溶液を得る。Ｌ－酒石酸（１１．０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）を無水エタノール（１７５ｍＬ）に溶解し、さらにＸ１－１ｃのエタノール溶液にゆっくりと滴入し、大量の固体が析出する。ろ過し、ろ過ケーキを少量のエタノールで洗浄し、乾燥して、２１．０ｇの固体を得る。その中から２０ｇの固体を取って５００ｍＬの三口フラスコに加え、２０ｍＬの水と２０ｍＬの無水メタノールを加え、系が透明になるまで、内温６５～７０℃まで昇温し、系に２００ｍＬの無水メタノールをゆっくりと滴下し、内温を５５℃以上に制御し、内温を４６～４７℃に降温して１ｈ撹拌し続き、約２ｈで室温まで降温して一晩撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを２０ｍＬのイソプロパノールで洗浄し、ろ過ケーキを一定重量まで乾燥し、１０．３ｇの白色固体を得る。１０．３ｇの白色固体に１５ｍＬの水を加え、さらに８０ｍＬの無水メタノールを加え、還流溶解まで昇温し、内温を約５０℃まで降温して１ｈ撹拌し、約２ｈで室温に降温して一晩撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを１０ｍＬのイソプロパノールで洗浄し、ろ過ケーキを一定重量まで乾燥して化合物Ｘ１－１のＬ－酒石酸塩（５．０２ｇ）を得る。
ステップ２では、化合物Ｘ１－１ｂ（４．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を８０ｍＬの無水メタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を加え、水素で３回置換し、反応釜の外温を６５℃に維持する。釜内圧力を１５～２０ａｔｍに保持し、１．５ｈ反応して水素の吸引を停止し、０．５ｈ反応し続き、ろ過し、スピンドライして化合物Ｘ１－１ｃを得る。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６６．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ３では、化合物Ｘ１－１ｃ（１０．１ｇ、６１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌して化合物Ｘ１－１ｃのエタノール溶液を得る。Ｌ－酒石酸（１１．０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）を無水エタノール（１７５ｍＬ）に溶解し、さらにＸ１－１ｃのエタノール溶液にゆっくりと滴入し、大量の固体が析出する。ろ過し、ろ過ケーキを少量のエタノールで洗浄し、乾燥して、２１．０ｇの固体を得る。その中から２０ｇの固体を取って５００ｍＬの三口フラスコに加え、２０ｍＬの水と２０ｍＬの無水メタノールを加え、系が透明になるまで、内温６５～７０℃まで昇温し、系に２００ｍＬの無水メタノールをゆっくりと滴下し、内温を５５℃以上に制御し、内温を４６～４７℃に降温して１ｈ撹拌し続き、約２ｈで室温まで降温して一晩撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを２０ｍＬのイソプロパノールで洗浄し、ろ過ケーキを一定重量まで乾燥し、１０．３ｇの白色固体を得る。１０．３ｇの白色固体に１５ｍＬの水を加え、さらに８０ｍＬの無水メタノールを加え、還流溶解まで昇温し、内温を約５０℃まで降温して１ｈ撹拌し、約２ｈで室温に降温して一晩撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを１０ｍＬのイソプロパノールで洗浄し、ろ過ケーキを一定重量まで乾燥して化合物Ｘ１－１のＬ－酒石酸塩（５．０２ｇ）を得る。
化合物Ｘ１－１のＬ－酒石酸塩単結晶の調製：化合物Ｘ１－１のＬ－酒石酸塩（３００ｍｇ）を水（１ｍＬ）に溶解し、ろ過して不溶物を除去する。１ｍＬの無水メタノールを滴下し、一晩放置し、溶液に少量の無色の透明な結晶が析出する。ブルカー社製Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ Ｘ単結晶回折装置により本実施例で得られた無色の透明な結晶に対して単結晶Ｘ－ｒａｙ分析を行い、得られた生成物の結晶構造図は例えば図１に示される。したがって、化合物Ｘ１－１は化合物Ｘ１－１のＬ－酒石酸塩の単結晶構造によりその絶対構成を（４Ｓ、６Ｓ）構成として推測することができる。
装置パラメータ：
ステップ４：Ｘ１－１のＬ－酒石酸塩（３９ｇ）を水（２００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを約１１まで調整し、ジクロロメタン４０ｍＬで６回抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて除去し、化合物Ｘ１－１（１８．０ｇ）を得る。
実施例３－１：ラセミアルコールの調製
ステップ１では、２５０ｍＬの三口フラスコにＥ２（２０ｇ、ＣＡＳ ＮＯ．１４０１０３１－３７－５）と８０ｍＬの水を加え、１０－１５℃まで降温し、撹拌し、硫酸溶液（１１．５ｇの濃硫酸を２０ｍＬの水に加えることで調製される）を滴入し、滴入完了した後、４５－５０℃まで昇温し、保温下で１時間撹拌する。５－１０℃まで降温し、１００ｍＬのトルエンを加え、３０ｇの２０％水酸化ナトリウム溶液を滴下し、滴下完了後、室温で１時間撹拌する。静置して成層し、有機相を分離し、水相で２×１００ｍＬのトルエンで２回抽出し、有機相を合わせ、１００ｍＬの飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、トルエン溶液を次の段階に投入する。
ステップ２では、上記トルエン溶液（約５．１ｇのＤ１を含む）を取って、窒素ガス保護下で、０－１０℃まで降温し、保温して１６．９ｇの７０％赤色アルミニウムトルエン溶液を滴下する。滴下完了後、４０－４５℃まで昇温し、保温して１時間撹拌する。０－１０℃まで降温し、２５ｍＬの水を滴下してクエンチ反応し、１０ｍＬの２０％水酸化ナトリウム溶液を加え、室温まで昇温して１時間撹拌する。ろ過し、１００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでろ過ケーキを洗い流し、母液を静置して成層し、有機相を分離し、水相を５０ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで１回抽出する。有機相を合わせ、２５ｍＬの飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ過ケーキを少量のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗い流し、濾過液を減圧下で濃縮して、Ｂ２（４．６６ｇの黄色の油状製品、収率９１．４％、純度９２．６％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．５５－８．５３ （ｍ、１Ｈ）、７．６４ （ｔｄ、３Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、４Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２ （ｄ、３Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２ （ｄｄｄ、３Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、３Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、４Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４－３．７１ （ｍ、２Ｈ）、３．５３－３．４７ （ｍ、１Ｈ）、３．２７－３．２１ （ｍ、１Ｈ）、２．４３－２．４０ （ｍ、２Ｈ）、２．２７ （ｂｒ、１Ｈ）、２．０１－１．９１ （ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．７２ （ｍ、３Ｈ）、１．６７－１．５８ （ｍ、１Ｈ）、１．５５－１．４４ （ｍ、３Ｈ）、１．４３－１．３３ （ｍ、１Ｈ）、１．１２－１．０６ （ｍ、１Ｈ）、０．７４－０．６６ （ｍ、１Ｈ）． ＭＳｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６２．１［Ｍ＋１］＋．
ステップ２では、上記トルエン溶液（約５．１ｇのＤ１を含む）を取って、窒素ガス保護下で、０－１０℃まで降温し、保温して１６．９ｇの７０％赤色アルミニウムトルエン溶液を滴下する。滴下完了後、４０－４５℃まで昇温し、保温して１時間撹拌する。０－１０℃まで降温し、２５ｍＬの水を滴下してクエンチ反応し、１０ｍＬの２０％水酸化ナトリウム溶液を加え、室温まで昇温して１時間撹拌する。ろ過し、１００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでろ過ケーキを洗い流し、母液を静置して成層し、有機相を分離し、水相を５０ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで１回抽出する。有機相を合わせ、２５ｍＬの飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ過ケーキを少量のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗い流し、濾過液を減圧下で濃縮して、Ｂ２（４．６６ｇの黄色の油状製品、収率９１．４％、純度９２．６％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．５５－８．５３ （ｍ、１Ｈ）、７．６４ （ｔｄ、３Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、４Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２ （ｄ、３Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２ （ｄｄｄ、３Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、３Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、４Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４－３．７１ （ｍ、２Ｈ）、３．５３－３．４７ （ｍ、１Ｈ）、３．２７－３．２１ （ｍ、１Ｈ）、２．４３－２．４０ （ｍ、２Ｈ）、２．２７ （ｂｒ、１Ｈ）、２．０１－１．９１ （ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．７２ （ｍ、３Ｈ）、１．６７－１．５８ （ｍ、１Ｈ）、１．５５－１．４４ （ｍ、３Ｈ）、１．４３－１．３３ （ｍ、１Ｈ）、１．１２－１．０６ （ｍ、１Ｈ）、０．７４－０．６６ （ｍ、１Ｈ）． ＭＳｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６２．１［Ｍ＋１］＋．
実施例３－２：ラセミアルコールの調製
ステップ１：メタノール（１０．０ｍＬ、５．０ｖ／ｗ）で化合物Ｄ１（２．０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を溶解して５０ｍＬの三口フラスコに加え、Ｎ２保護で、５～１０℃まで降温し、三口フラスコにＳＯＣｌ２（１．０８ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑｕｉｖ）を滴下し、約１０ｍｉｎで滴下が完了し、内温１０～１５℃に制御し、５０～５５℃まで昇温して３ｈ反応し、反応液をスピンドライし、メチルtert－エーテル１５ｍｌを加え、系に２５％の炭酸ナトリウム水溶液を水相ｐＨが約９になるまで加えて、内温を１０～１５℃に制御し、液体を分離し、水相で１０ｍＬ＊２メチルtert－エーテルで２回抽出し、有機相を合わせてスピンドライし、Ｃ２－１（２．０ｇ、純度９８．０％、収率９４．７％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．５７－８．５６ （ｍ、１Ｈ）、７．６３ （ｔｄ、３Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、４Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２ （ｄ、３Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１ （ｄｄｄ、３Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、３Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、４Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９－３．７７ （ｍ、２Ｈ）、３．４２ （ｓ、３Ｈ）、２．８３ （ｄ、２Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７－２．４３ （ｍ、３Ｈ）、２．００－１．８８ （ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．７８ （ｍ、１Ｈ）、１．７１－１．６１ （ｍ、１Ｈ）、１．５７－１．４７ （ｍ、３Ｈ）、１．４４－１．３５ （ｍ、１Ｈ）、１．２２－１．１６ （ｍ、１Ｈ）、０．８２－０．７４ （ｍ、１Ｈ）． ＭＳｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９０．１［Ｍ＋１］＋．
ステップ２では、１００ｍＬの三口フラスコにＣ２－１（１．８６ｇ）、１５ｍＬトルエンを加え、窒素ガスで３回置換し、内温を０－１０℃まで冷却し、赤色アルミニウム溶液（６．５ｇ）を滴下し、内温を１０℃未満に制御し、約３０分間で滴下が完了し、４０－４５℃まで昇温して１ｈ撹拌反応する。反応液を０－１０℃まで降温し、水（９．３ｍＬ）を滴下してクエンチ反応し、さらに２０％のＮａＯＨ溶液（３．７ｍＬ）を滴下し、滴下が完了した後、室温２０－２５℃まで昇温して１ｈ撹拌する。ろ過し、ろ過ケーキをメチルtert－ブチルエーテル（３７ｍＬ）で洗い流す。液体を分離し、水相をメチルtert－ブチルエーテル（１９ｍＬ）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（９．３ｍＬ）で洗浄し、１５分間撹拌し、液体を分離し、有機相を３．７ｇの無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒の蒸発がないまで濃縮し、Ｂ２（１．６６ｇ、純度：９８．４９％、収率：９８．８％）を得る。
ステップ２では、１００ｍＬの三口フラスコにＣ２－１（１．８６ｇ）、１５ｍＬトルエンを加え、窒素ガスで３回置換し、内温を０－１０℃まで冷却し、赤色アルミニウム溶液（６．５ｇ）を滴下し、内温を１０℃未満に制御し、約３０分間で滴下が完了し、４０－４５℃まで昇温して１ｈ撹拌反応する。反応液を０－１０℃まで降温し、水（９．３ｍＬ）を滴下してクエンチ反応し、さらに２０％のＮａＯＨ溶液（３．７ｍＬ）を滴下し、滴下が完了した後、室温２０－２５℃まで昇温して１ｈ撹拌する。ろ過し、ろ過ケーキをメチルtert－ブチルエーテル（３７ｍＬ）で洗い流す。液体を分離し、水相をメチルtert－ブチルエーテル（１９ｍＬ）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（９．３ｍＬ）で洗浄し、１５分間撹拌し、液体を分離し、有機相を３．７ｇの無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒の蒸発がないまで濃縮し、Ｂ２（１．６６ｇ、純度：９８．４９％、収率：９８．８％）を得る。
実施例３－３：アルコールの分割
化合物Ｂ２（２．５０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）とＲ－ビナフトールリン酸エステル（３．３３ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を２５ｍＬのテトラヒドロフランに加えた後、室温で１ｈ撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発して除去し、２０ｍＬの酢酸エチルを加えてパルプ化し、ろ過し、乾燥して固体（５．０ｇ）を得て、固体を５０ｍＬのテトラヒドロフランに還流して１．５ｈパルプ化し、室温まで冷却して１．５ｈパルプ化し、ろ過して乾燥させ、淡黄色の固体（１．８３ｇ、ｅｅ％：８４．５８％）を得る。得られた固体に１８ｍＬのテトラヒドロフランを加えて１ｈ還流し続き、室温まで冷却して１ｈパルプ化し、ろ過し、ろ過ケーキを乾燥して淡黄色の固体（１．０３ｇ、ｅｅ％：９１．６４％）を得る。１．０３ｇのろ過ケーキを１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えて１ｈ還流し続き、室温まで冷却して１ｈパルプ化し、ろ過し、ろ過ケーキを乾燥して淡黄色の固体（０．５３ｇ、ｅｅ％：９７．３４％）を得る。ろ過ケーキを１０ｍＬの水に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液を利用してｐＨを９～１０に調整し、ジクロロメタンで抽出（１０ｍＬ＊３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、スピンドライし、無色の油状物（０．２３ｇ、収率９．１％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．５５－８．５４ （ｍ、１Ｈ）、７．６５ （ｔｄ、３Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、４Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２ （ｄ、３Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２ （ｄｄｄ、３Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、３Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ、４Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５－３．７２ （ｍ、２Ｈ）、３．５４－３．４８ （ｍ、１Ｈ）、３．２８－３．２２ （ｍ、１Ｈ）、２．４４－２．４０ （ｍ、２Ｈ）、２．０３－１．９１ （ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．７２ （ｍ、３Ｈ）、１．６７－１．５９ （ｍ、１Ｈ）、１．５５－１．４４ （ｍ、３Ｈ）、１．４２－１．３４ （ｍ、１Ｈ）、１．１２－１．０６ （ｍ、１Ｈ）、０．７４－０．６６ （ｍ、１Ｈ）． ＭＳｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６２．２［Ｍ＋１］＋．得られた無色の油状物と実施例４で合成した化合物Ｂ３をＨＰＬＣによって分析比較したところ、両者の保持時間が一致する。質量分析データと組み合わせると、本実施例で得られた無色の油状物は化合物Ｂ３であると判断できる。
実施例４：キラルアルコールの調製
ステップ１：窒素ガス保護下で、化合物Ｅ３（ＣＡＳ ＮＯ．１４０１０３１－３８－６）（１．０３ｇ）、塩酸メタノール溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、７ｍＬ）及び無水メタノール（１０ｍＬ）を５０ｍＬの一口フラスコに加え、室温で７ｈ撹拌し、塩酸メタノール溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を再添加し、室温で２ｈ撹拌する。上記反応に１０ｍＬの水を加え、室温で１．０ｈ撹拌し、反応液を減圧下で乾燥まで濃縮し、２０ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルと１０ｍＬの水を加え、さらに飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてＰＨ＝８になるまで調整し、温度を１０－３０℃に制御し、液体を分離し、水相を２＊２０ｍＬメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２回抽出し、液体を分離し、有機相を合わせ、２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相に５ｇの無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、吸引濾過し、１０ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでろ過ケーキを洗浄し、濾過液を乾燥まで濃縮し、Ｃ３－１（１．０８ｇ、収率：９３．１％、純度：９９．６％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．５７－８．５６ （ｍ、１Ｈ）、７．６３ （ｔｄ、３Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、４Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２ （ｄ、３Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．１０ （ｍ、１Ｈ）、３．７９－３．７７ （ｍ、２Ｈ）、３．４２ （ｓ、３Ｈ）、２．８３ （ｄ、２Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７－２．４３ （ｍ、３Ｈ）、２．００－１．８６ （ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．７５ （ｍ、１Ｈ）、１．６９－１．６１ （ｍ、１Ｈ）、１．５７－１．４７ （ｍ、３Ｈ）、１．４６－１．３４ （ｍ、１Ｈ）、１．２２－１．１６ （ｍ、１Ｈ）、０．８２－０．７４ （ｍ、１Ｈ）． ＭＳｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９０．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：Ｃ３－１（０．５８ｇ）とトルエン（１２ｍＬ）を三口フラスコに加え、０－５℃まで降温し、３．０ｅｑの赤色アルミニウムトルエン溶液をゆっくりと滴下し、温度を０－５℃に制御し、滴下が終了した後、保温して０．５ｈ撹拌し、室温（２７℃）まで昇温して保温し、１ｈ撹拌し、後処理してＢ３（０．３３ｇ、収率：６３．２％、純度：９９．３３％）を得る。ＭＳｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６２．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：Ｃ３－１（０．５８ｇ）とトルエン（１２ｍＬ）を三口フラスコに加え、０－５℃まで降温し、３．０ｅｑの赤色アルミニウムトルエン溶液をゆっくりと滴下し、温度を０－５℃に制御し、滴下が終了した後、保温して０．５ｈ撹拌し、室温（２７℃）まで昇温して保温し、１ｈ撹拌し、後処理してＢ３（０．３３ｇ、収率：６３．２％、純度：９９．３３％）を得る。ＭＳｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６２．２［Ｍ＋１］＋。
実施例５：キラルアルコールの調製
ステップ１：化合物Ｅ３（０．７８ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）とＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）をフラスコに加え、無水エタノール（７．８ｍＬ、１０．０ｖ／ｗ）と水（５４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑｕｉｖ）を加え、８ｈ還流反応する。反応液を減圧下で蒸して乾かし、１０ｍＬの水を加え、飽和炭酸ナトリウムで水相のｐＨを９に調整する。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで水相を抽出（１０ｍＬ×２）し、有機相をスピンドライして合わせ、Ｃ３－２（０．８４ｇ、収率９１．３％、純度９１．２％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．５８－８．５７ （ｍ、１Ｈ）、７．６３ （ｔｄ、３Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、４Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２ （ｄ、３Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４－７．１０ （ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｑ、３Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１－３．７８ （ｍ、２Ｈ）、２．８３ （ｄ、２Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７－２．５０ （ｍ、２Ｈ）、２．４６ （ｄ、２Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１－１．９０ （ｍ、２Ｈ）、１．８４－１．７９ （ｍ、１Ｈ）、１．７２－１．６０ （ｍ、１Ｈ）、１．５９－１．４８ （ｍ、３Ｈ）、１．４６－１．３４ （ｍ、１Ｈ）、１．２２－１．１８ （ｍ、１Ｈ）、１．０１ （ｔ、３Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、３Ｈ） ０．８３－０．７５ （ｍ、１Ｈ）． ＭＳｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０４．２［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：実施例４のステップ２の方法を参照して調製し、化合物Ｂ３を得る。
ステップ２：実施例４のステップ２の方法を参照して調製し、化合物Ｂ３を得る。
実施例５－１：キラルアルコールの調製
ステップ１：化合物Ｅ３（１００ｇ）と水（４００ｍＬ）を反応バイアルに加え、５－１５℃まで降温する。５７．４ｇの濃硫酸を１００ｍＬの水に溶解して反応バイアル内に滴下し、滴下が完了した後、４５～５０℃まで昇温し、保温して１．５ｈ撹拌する。系を内温が０－１０℃であるまで降温し、５００ｍＬのトルエンを加え、且つ２０％のＮａＯＨ溶液（１５０ｇ）を滴下する。静置し、液体を分離し、水相をトルエン（５００ｍＬ＊２）で２回抽出し、撹拌するたびに０．５ｈ抽出し、静置し、液体を分離し、有機相を３回合わせる。飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で合わせた有機相を洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、スピンドライし、化合物Ｄ２（１０８ｇ）を得る。
ステップ２：化合物Ｄ２（１０７．４ｇ）を含むトルエン溶液（合計８３６ｇ）を反応バイアルに加え、内温を０－１０℃に冷却し、窒素ガスで３回置換し、赤色アルミニウム溶液（３９４．３ｇ）をゆっくりと滴下し、内温を０－１０℃に制御する。滴下が終了した後、内温を４３℃に昇温して保温し、１ｈ撹拌反応する。反応液を０－１０℃に降温し、水を５００ｍＬ滴下してクエンチ反応し、２０％のＮａＯＨ溶液を１５００ｍＬ滴下する。反応液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで１０００ｍＬ×２撹拌抽出し、有機相を２回合わせる。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥ろ過し、濾過液を減圧下で濃縮し、化合物Ｂ３（９１．５ｇ、収率８９．８％）を得る。
ステップ２：化合物Ｄ２（１０７．４ｇ）を含むトルエン溶液（合計８３６ｇ）を反応バイアルに加え、内温を０－１０℃に冷却し、窒素ガスで３回置換し、赤色アルミニウム溶液（３９４．３ｇ）をゆっくりと滴下し、内温を０－１０℃に制御する。滴下が終了した後、内温を４３℃に昇温して保温し、１ｈ撹拌反応する。反応液を０－１０℃に降温し、水を５００ｍＬ滴下してクエンチ反応し、２０％のＮａＯＨ溶液を１５００ｍＬ滴下する。反応液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで１０００ｍＬ×２撹拌抽出し、有機相を２回合わせる。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥ろ過し、濾過液を減圧下で濃縮し、化合物Ｂ３（９１．５ｇ、収率８９．８％）を得る。
実施例６：アルデヒドの調製
化合物Ｂ３（１．１９ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を２５ｍＬの一口フラスコに加え、さらにＤＭＳＯ（６．０ｍＬ、５．０ｖ／ｗ）を加え、溶解して清澄化し、ＩＢＸ（３．１０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）を加え、室温で９０ｍｉｎ撹拌し、ＴＬＣで確認したところ、少量の原料が残され、ＩＢＸ（０．６５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、０．５ｅｑｕｉｖ）を再添加し、同時にＤＭＳＯ（３．６ｍＬ、３．０ｖ／ｗ）を再添加し、１ｈ撹拌し、ＴＬＣは基本的に原料がなく、反応液を４０ｍＬの水に注ぎ、大量の固体が析出してろ過し、ろ過ケーキを水で５ｍＬ×２洗浄し、水相を１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨを８～９に調整し、水相をＤＣＭで抽出（１５ｍＬ×３）し、ＤＣＭ相を飽和食塩水で洗浄（６ｍＬ×２）し、ＤＣＭ相をスピンドライした後、少量の固体粒子が油状物に存在し、５ｍＬの酢酸エチルを油状物に加え、清澄液を取ってスピンドライし、化合物Ａ１（０．７６ｇ、収率６４．４％、純度＞９８．０％）を得る。 ＭＳｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６０．２［Ｍ＋１］＋。
実施例７：
化合物Ａ１（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を（５ｍＬ）メタノールに溶解し、化合物Ｘ１－１（７８．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とシアノホウ酸水素化ナトリウム（９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で３時間撹拌反応する。反応液に２０ｍＬの水を加え、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、濃縮物を分取クロマトグラフィーで精製し（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、系：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ Ｈ２Ｏ波長：２５４／２１４ ｎｍ、勾配：３０％－６０％アセトニトリル変化）、単一構成化合物Ｉ－１（１０．１２ｍｇ）を得る。ＭＳｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４０９．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５１ （ｄｄｄ、Ｊ ＝ ４．９、１．８、０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９ - ７．７１ （ｍ、１Ｈ）、７．５０ （ｄ、Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１ （ｄ、Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２ （ｄｄｄ、Ｊ ＝ ７．５、４．９、１．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７ （ｄｄ、Ｊ ＝ １．９、０．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７ （ｄｄｄ、Ｊ ＝ ２１．０、１１．７、６．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１ - ３．６９ （ｍ、２Ｈ）、２．７３ - ２．５８ （ｍ、２Ｈ）、２．５２ （ｄｄ、Ｊ ＝ １４．０、２．３ Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８ - ２．３５ （ｍ、２Ｈ）、２．１２ - １．９７ （ｍ、２Ｈ）、１．９５ - １．８２ （ｍ、２Ｈ）、１．７８ - １．６５ （ｍ、３Ｈ）、１．６４ - １．３６ （ｍ、５Ｈ）、１．１４ - １．０４ （ｍ、１Ｈ）、０．９９ （ｄ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９ - ０．６５ （ｍ、４Ｈ）．
実施例８：
反応釜に化合物Ａ１（９５０ｇ）、化合物Ｘ１－１のＬ－酒石酸塩（１．１６ｋｇ）、無水エタノール（７．５１ｋｇ）、トリエチルアミン（０．７４ｋｇ）を加え、系を１０～１５℃まで降温し、トリアセトキシホウ素水素化ナトリウム（１．３２ｋｇ）をバッチで加え、撹拌し続き２時間反応する。反応釜に精製水（３８．０ｋｇ）を加え、０．５時間撹拌し、反応釜に適量な塩酸水溶液をゆっくりと滴下してｐＨを約４．５まで調整する。反応釜に７．０４ｋｇのメチルtert－エーテルを加え、１５分間撹拌し、静置して成層し、水相を収集する。水相に適量な炭酸ナトリウム水溶液を加えて水相のｐＨを６．５に調整する。水相に７．０４ｋｇ×２のメチルtert－エーテルを加えて抽出し、液体を分離し、有機相を収集する。有機相を合わせ、５．７０ｋｇ精製水で洗浄し、液体を分離する。濾過液を減圧下で一定重量まで濃縮し、化合物Ｉ－１（８２３ｇ、収率５５％）を得る。
テスト例１ ＨＴＲＦ－ｃＡＭＰ細胞実験
実験の方法及びステップ
実験の方法及びステップ
一、細胞蘇生
１、蘇生液を４℃の冷凍庫から取り出して３７℃の水浴釜で１５分間予熱する。
２、液体窒素タンクからＰ６世代細胞を取り出して、凍結した細胞培養チューブを３７℃の水浴釜に速く入れて、小さな氷晶または細胞が完全に溶けようとしているのが見えるまで、３０秒から１分間軽く揺らす。
３、７０％のアルコールで徹底的に消毒して拭く。
４、遠心分離して凍結保存液を除去し、予め予熱した新鮮な蘇生液で細胞を再懸濁する。
ａ、予め予熱した３ｍｌの細胞蘇生液を１５ｍｌの遠心分離管に吸い取る。
ｂ、１３００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
ｃ、上清凍結保存液を除去して、予熱した４ｍｌの蘇生液で細胞を再懸濁する。
５、細胞懸濁液をＴ２５細胞培養フラスコに移して、３７℃で、５％のＣＯ２で２４時間培養する。
６、２４時間培養した後、細胞培養フラスコの中の蘇生液を予熱した細胞培養用培地に変える。
１、蘇生液を４℃の冷凍庫から取り出して３７℃の水浴釜で１５分間予熱する。
２、液体窒素タンクからＰ６世代細胞を取り出して、凍結した細胞培養チューブを３７℃の水浴釜に速く入れて、小さな氷晶または細胞が完全に溶けようとしているのが見えるまで、３０秒から１分間軽く揺らす。
３、７０％のアルコールで徹底的に消毒して拭く。
４、遠心分離して凍結保存液を除去し、予め予熱した新鮮な蘇生液で細胞を再懸濁する。
ａ、予め予熱した３ｍｌの細胞蘇生液を１５ｍｌの遠心分離管に吸い取る。
ｂ、１３００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
ｃ、上清凍結保存液を除去して、予熱した４ｍｌの蘇生液で細胞を再懸濁する。
５、細胞懸濁液をＴ２５細胞培養フラスコに移して、３７℃で、５％のＣＯ２で２４時間培養する。
６、２４時間培養した後、細胞培養フラスコの中の蘇生液を予熱した細胞培養用培地に変える。
二、細胞継代
１、Ｔ２５培養フラスコの中での細胞の成長密度＞７０％である場合、細胞消化液で細胞を消化して継代培養する。
ａ、培養フラスコの中の培養用培地を吸い出して、予め予熱した４ｍｌのＰＢＳを加え、細胞を軽く揺らして洗い、ＰＢＳを吸い出して捨てる。
ｂ、１ｍｌの細胞消化液を吸い取ってＴ２５培養フラスコの中に加える。
ｃ、培養フラスコを繰り返して揺らして消化液が培養フラスコを徹底的に覆い、３７℃、５％のＣＯ２の培養箱に５分間放置する。
ｄ、細胞培養フラスコを取り出して、顕微鏡で細胞を観察し、細胞が分離されるかどうかを観察する。
ｅ、予熱した３ｍｌの細胞培養用培地を加え、消化を終止する。
ｆ、細胞培養用培地で培養フラスコを繰り返して軽く洗い、細胞懸濁液を１５ｍｌの遠心分離管に収集する。
ｇ、１３００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清を除去する。
ｈ、３ｍｌの細胞培養用培地で再懸濁する。
２、１：３の割合で細胞継代（各瓶に１ｍｌの細胞再懸濁液＋３ｍｌの細胞培養用培地を加え、Ｔ２５フラスコに継代する）する。
１、Ｔ２５培養フラスコの中での細胞の成長密度＞７０％である場合、細胞消化液で細胞を消化して継代培養する。
ａ、培養フラスコの中の培養用培地を吸い出して、予め予熱した４ｍｌのＰＢＳを加え、細胞を軽く揺らして洗い、ＰＢＳを吸い出して捨てる。
ｂ、１ｍｌの細胞消化液を吸い取ってＴ２５培養フラスコの中に加える。
ｃ、培養フラスコを繰り返して揺らして消化液が培養フラスコを徹底的に覆い、３７℃、５％のＣＯ２の培養箱に５分間放置する。
ｄ、細胞培養フラスコを取り出して、顕微鏡で細胞を観察し、細胞が分離されるかどうかを観察する。
ｅ、予熱した３ｍｌの細胞培養用培地を加え、消化を終止する。
ｆ、細胞培養用培地で培養フラスコを繰り返して軽く洗い、細胞懸濁液を１５ｍｌの遠心分離管に収集する。
ｇ、１３００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清を除去する。
ｈ、３ｍｌの細胞培養用培地で再懸濁する。
２、１：３の割合で細胞継代（各瓶に１ｍｌの細胞再懸濁液＋３ｍｌの細胞培養用培地を加え、Ｔ２５フラスコに継代する）する。
三、細胞培養プレート
１、細胞がＰ８世代に継代するまで、ステップ２．２．１（ａ－ｈ）を繰り返す。細胞をカウントし、次に、２×／１ｍＭ ＩＢＭＸ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ液で細胞を再懸濁することで、細胞密度を１．２＊１０＾６／ｍｌにする。
２、マルチチャンネルピペットを使用して、１．２＊１０＾６／ｍｌの細胞溶液を、１ウェルあたり１０μｌの体積（即ち１ウェルあたり１２０００個の細胞）を３８４ウェルプレート内に接種する。
１、細胞がＰ８世代に継代するまで、ステップ２．２．１（ａ－ｈ）を繰り返す。細胞をカウントし、次に、２×／１ｍＭ ＩＢＭＸ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ液で細胞を再懸濁することで、細胞密度を１．２＊１０＾６／ｍｌにする。
２、マルチチャンネルピペットを使用して、１．２＊１０＾６／ｍｌの細胞溶液を、１ウェルあたり１０μｌの体積（即ち１ウェルあたり１２０００個の細胞）を３８４ウェルプレート内に接種する。
四、ｃ－ＡＭＰ試験
１、関連試薬を調製し、薬物希釈調製表に従って、化合物を調製する。
ａ、１×Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ液：１ｍｌの５×Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ貯留液を４ｍｌの蒸留水に加え、均一に混合する。
ｂ、２×／１ｍＭ ＩＢＭＸ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ液５ｍｌ：１０ｕｌの５００ｍＭ ＩＢＭＸ 貯留液を４９９０μｌの細胞培養用培地に加え、軽く吹いて混ぜ合わせる。
ｃ、モルヒネの勾配希釈調製表：
ｄ、化合物の希釈前に、まず、化合物をＤＭＳＯで溶解し、その貯蔵濃度を１０ｍＭにする。
１、関連試薬を調製し、薬物希釈調製表に従って、化合物を調製する。
ａ、１×Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ液：１ｍｌの５×Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ貯留液を４ｍｌの蒸留水に加え、均一に混合する。
ｂ、２×／１ｍＭ ＩＢＭＸ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ液５ｍｌ：１０ｕｌの５００ｍＭ ＩＢＭＸ 貯留液を４９９０μｌの細胞培養用培地に加え、軽く吹いて混ぜ合わせる。
ｃ、モルヒネの勾配希釈調製表：
ｄ、化合物の希釈前に、まず、化合物をＤＭＳＯで溶解し、その貯蔵濃度を１０ｍＭにする。
化合物Ｉ－１希釈調製表：
ｅ、５０ｕＭ ＮＫ４７７１ｍｌ：１μｌの５０ｍＭ ＮＫＨ４７７貯留液を９９９μｌの１×Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ液に加え、振動して均一に混合する。
ｆ、検出試薬
Ａ．ｃＡＭＰ－ Ｃｒｙｐｔａｔｅ （ｄｏｎｏｒ、ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）反応液：１ｍｌの５×ｃＡＭＰ－Ｃｒｙｐｔａｔｅ貯留液を４ｍｌの１×Ｌｙｓｉｓ ＆ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ液に加え、軽く均一に混合する。
Ｂ．Ａｎｔｉ－ｃＡＭＰ－ｄ２ （ａｃｃｅｐｔｏｒ、ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ） 反応液：１ｍｌの５×Ａｎｔｉ－ｃＡＭＰ－ｄ２貯留液を４ｍｌの１×Ｌｙｓｉｓ ＆ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ液に加え、軽く均一に混合する。
ｆ、検出試薬
Ａ．ｃＡＭＰ－ Ｃｒｙｐｔａｔｅ （ｄｏｎｏｒ、ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）反応液：１ｍｌの５×ｃＡＭＰ－Ｃｒｙｐｔａｔｅ貯留液を４ｍｌの１×Ｌｙｓｉｓ ＆ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ液に加え、軽く均一に混合する。
Ｂ．Ａｎｔｉ－ｃＡＭＰ－ｄ２ （ａｃｃｅｐｔｏｒ、ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ） 反応液：１ｍｌの５×Ａｎｔｉ－ｃＡＭＰ－ｄ２貯留液を４ｍｌの１×Ｌｙｓｉｓ ＆ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ液に加え、軽く均一に混合する。
２、ｃＡＭＰ試験ステップ
ａ、１２０００個の細胞／ウェルで細胞を１０μｌの２ｘＩＢＭＸ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎを含む緩衝液に接種する。
ｂ、１ウェルあたり細胞に８μｌの化合物サンプル希釈液を加える。
ｃ、１ウェルあたりに調製した２μｌの１０ｘＮＫＨ４７７液を加える。
ｄ、３７℃で４５ｍｉｎｓインキュベートする。
ｅ、１０μｌのｃＡＭＰ－ｄ２と１０μｌの抗ｃＡＭＰ Ｃｒｙｐｔａｔｅ反応液を加える。
ｆ、室温で６０ｍｉｎｓ遮光インキュベートする。
ｇ、ＨＴＲＦプレート読み取り。
ａ、１２０００個の細胞／ウェルで細胞を１０μｌの２ｘＩＢＭＸ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎを含む緩衝液に接種する。
ｂ、１ウェルあたり細胞に８μｌの化合物サンプル希釈液を加える。
ｃ、１ウェルあたりに調製した２μｌの１０ｘＮＫＨ４７７液を加える。
ｄ、３７℃で４５ｍｉｎｓインキュベートする。
ｅ、１０μｌのｃＡＭＰ－ｄ２と１０μｌの抗ｃＡＭＰ Ｃｒｙｐｔａｔｅ反応液を加える。
ｆ、室温で６０ｍｉｎｓ遮光インキュベートする。
ｇ、ＨＴＲＦプレート読み取り。
３、ＲＦＵ検出プレート読み取り
６０分間インキュベートした後、全てのサンプルはホモジニアス時間分解蛍光の方法によってプレート読み取りを検出する。
６０分間インキュベートした後、全てのサンプルはホモジニアス時間分解蛍光の方法によってプレート読み取りを検出する。
データ分析
データを多機能プレートリーダーに接続されたコンピューターの対応するソフトウェアからエクスポートし、６６５ｎｍと６２０ｎｍの２つの信号値を含む。比の計算式：比＝６６５ｎｍ信号値／６２０ｎｍ信号値×１００００。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアによってデータを分析する。最適フィッティング曲線はｌｏｇ（ａｇｏｎｉｓｔ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ．を用いてコンピュータ補助投与量－反応曲線の非線形回帰分析方式を利用して化合物のＥＣ５０値を決定し、ＰＥＣ５０＝－ｌｏｇＥＣ５０（ＥＣ５０値の単位はモル）、％モルヒネの最大効果値＝（化合物サンプル比－ブランクウェル比）／ＴＯＰ×１００（備考：ＴＯＰ値はモルヒネサンプル比－ブランクウェル比後、ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ分析によってフィッティングした曲線Ｔｏｐ値）。結果を表１に示す。
データを多機能プレートリーダーに接続されたコンピューターの対応するソフトウェアからエクスポートし、６６５ｎｍと６２０ｎｍの２つの信号値を含む。比の計算式：比＝６６５ｎｍ信号値／６２０ｎｍ信号値×１００００。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアによってデータを分析する。最適フィッティング曲線はｌｏｇ（ａｇｏｎｉｓｔ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ．を用いてコンピュータ補助投与量－反応曲線の非線形回帰分析方式を利用して化合物のＥＣ５０値を決定し、ＰＥＣ５０＝－ｌｏｇＥＣ５０（ＥＣ５０値の単位はモル）、％モルヒネの最大効果値＝（化合物サンプル比－ブランクウェル比）／ＴＯＰ×１００（備考：ＴＯＰ値はモルヒネサンプル比－ブランクウェル比後、ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ分析によってフィッティングした曲線Ｔｏｐ値）。結果を表１に示す。
表１ ｃＡＭＰに対する化合物の活性
テスト例２ β－Ａｒｒｅｓｔｉｎ細胞実験
実験の方法及びステップ
実験の方法及びステップ
一、細胞蘇生
１、蘇生液を４℃の冷凍庫から取り出して３７℃の水浴釜で１５分間予熱する。
２、液体窒素タンクからＰ６世代細胞を取り出して、凍結した細胞培養チューブを３７℃の水浴釜に速く入れて、小さな氷晶または細胞が完全に溶けようとしているのが見えるまで、３０秒から１分間軽く揺らす。
３、７０％のアルコールで徹底的に消毒して拭く。
４、遠心分離して凍結保存液を除去し、予め予熱した新鮮な蘇生液で細胞を再懸濁する。
ａ、予め予熱した３ｍｌの細胞蘇生液を１５ｍｌの遠心分離管に吸い取る。
ｂ、１３００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
ｃ、上清を除去して、予熱した４ｍｌの蘇生液で細胞を再懸濁する。
５、細胞懸濁液をＴ２５細胞培養フラスコに移して、３７℃で、５％のＣＯ２で２４時間培養する。
６、２４時間培養した後、細胞培養フラスコの中の蘇生液を予熱した細胞培養用培地に変える。
１、蘇生液を４℃の冷凍庫から取り出して３７℃の水浴釜で１５分間予熱する。
２、液体窒素タンクからＰ６世代細胞を取り出して、凍結した細胞培養チューブを３７℃の水浴釜に速く入れて、小さな氷晶または細胞が完全に溶けようとしているのが見えるまで、３０秒から１分間軽く揺らす。
３、７０％のアルコールで徹底的に消毒して拭く。
４、遠心分離して凍結保存液を除去し、予め予熱した新鮮な蘇生液で細胞を再懸濁する。
ａ、予め予熱した３ｍｌの細胞蘇生液を１５ｍｌの遠心分離管に吸い取る。
ｂ、１３００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
ｃ、上清を除去して、予熱した４ｍｌの蘇生液で細胞を再懸濁する。
５、細胞懸濁液をＴ２５細胞培養フラスコに移して、３７℃で、５％のＣＯ２で２４時間培養する。
６、２４時間培養した後、細胞培養フラスコの中の蘇生液を予熱した細胞培養用培地に変える。
二、細胞継代
１、Ｔ２５培養フラスコの中での細胞の成長密度＞７０％である場合、細胞消化液で細胞を消化して継代培養する。
ａ、培養フラスコの中の培養用培地を吸い出して、予め予熱した４ｍｌのＰＢＳを加え、細胞を軽く揺らして洗い、ＰＢＳを吸い出して捨てる。
ｂ、１ｍｌの細胞消化液を吸い取ってＴ２５培養フラスコの中に加える。
ｃ、培養フラスコを繰り返して揺らして消化液が培養フラスコを徹底的に覆い、３７℃、５％のＣＯ２の培養箱に５分間放置する。
ｄ、細胞培養フラスコを取り出して、顕微鏡で細胞を観察し、細胞が分離されるかどうかを観察する。
ｅ、予熱した３ｍｌの細胞培養用培地を加え、消化を終止する。
ｆ、細胞培養用培地で培養フラスコを繰り返して軽く洗い、細胞懸濁液を１５ｍｌの遠心分離管に収集する。
ｇ、１３００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清を除去する。
ｈ、３ｍｌの細胞培養用培地で再懸濁する。
２、１：３の割合で細胞継代（各フラスコに１ｍｌの細胞再懸濁液＋３ｍｌの細胞培養用培地を加え、Ｔ２５フラスコに継代する）する。
３、細胞がＰ８世代に継代するまで、ステップ２．２．１（ａ－ｈ）を繰り返す。
１、Ｔ２５培養フラスコの中での細胞の成長密度＞７０％である場合、細胞消化液で細胞を消化して継代培養する。
ａ、培養フラスコの中の培養用培地を吸い出して、予め予熱した４ｍｌのＰＢＳを加え、細胞を軽く揺らして洗い、ＰＢＳを吸い出して捨てる。
ｂ、１ｍｌの細胞消化液を吸い取ってＴ２５培養フラスコの中に加える。
ｃ、培養フラスコを繰り返して揺らして消化液が培養フラスコを徹底的に覆い、３７℃、５％のＣＯ２の培養箱に５分間放置する。
ｄ、細胞培養フラスコを取り出して、顕微鏡で細胞を観察し、細胞が分離されるかどうかを観察する。
ｅ、予熱した３ｍｌの細胞培養用培地を加え、消化を終止する。
ｆ、細胞培養用培地で培養フラスコを繰り返して軽く洗い、細胞懸濁液を１５ｍｌの遠心分離管に収集する。
ｇ、１３００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清を除去する。
ｈ、３ｍｌの細胞培養用培地で再懸濁する。
２、１：３の割合で細胞継代（各フラスコに１ｍｌの細胞再懸濁液＋３ｍｌの細胞培養用培地を加え、Ｔ２５フラスコに継代する）する。
３、細胞がＰ８世代に継代するまで、ステップ２．２．１（ａ－ｈ）を繰り返す。
三、細胞培養プレート
１、ピペットで２０μｌの細胞懸濁液を取り、細胞カウンターで細胞数を測定する。
２、１３００ｒｐｍで３分間遠心分離し、細胞を沈殿させる。
３、上清を除去し、対応する細胞プレーティング液を加えて、細胞濃度を２×１０＾５／ｍｌにする。
４、マルチチャンネルピペットを使用し、実験設計によれば、２×１０＾５／ｍｌの細胞溶液を、１ウェルあたり２０μｌの体積（即ち１ウェルあたり４０００個の細胞）で３８４ウェルプレート内に接種する。
５、細胞を接種した３８４ウェルプレートを３７℃、５％のＣＯ２の培養箱に入れて２４ｈ培養する。
１、ピペットで２０μｌの細胞懸濁液を取り、細胞カウンターで細胞数を測定する。
２、１３００ｒｐｍで３分間遠心分離し、細胞を沈殿させる。
３、上清を除去し、対応する細胞プレーティング液を加えて、細胞濃度を２×１０＾５／ｍｌにする。
４、マルチチャンネルピペットを使用し、実験設計によれば、２×１０＾５／ｍｌの細胞溶液を、１ウェルあたり２０μｌの体積（即ち１ウェルあたり４０００個の細胞）で３８４ウェルプレート内に接種する。
５、細胞を接種した３８４ウェルプレートを３７℃、５％のＣＯ２の培養箱に入れて２４ｈ培養する。
四、β－ａｒｒｅｓｔｉｎ試験
１、以下の希釈表で化合物を調製する。
ａ．モルヒネの勾配希釈調製表：
ｂ．化合物を希釈する前に、まず、化合物をＤＭＳＯで溶解させ、その貯蔵濃度を１０ｍＭにする。
１、以下の希釈表で化合物を調製する。
ａ．モルヒネの勾配希釈調製表：
ｂ．化合物を希釈する前に、まず、化合物をＤＭＳＯで溶解させ、その貯蔵濃度を１０ｍＭにする。
化合物Ｉ－１希釈調製表：
２、上記で調製した５μｌの各化合物サンプル希釈液を３８４ウェルプレートに加える。
３、サンプル添加終了後、３８４ウェルプレートを３７℃、５％のＣＯ２培養箱に入れて９０分間培養する。
３、サンプル添加終了後、３８４ウェルプレートを３７℃、５％のＣＯ２培養箱に入れて９０分間培養する。
五、ＲＬＵ検出
１、化合物のインキュベートが終了する前に、以下の比でＷｏｒｋｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ溶液（遮光を注意してください）を調製する。次に、１ウェルあたり１２．５μｌを加え、遮光、常温、シェーカーで１ｈインキュベートする。
２、化合物のインキュベートが終了し、１ウェルあたり１２．５μｌの上記作業液を加え、遮光、常温、８０ｒｐｍで１ｈシェーカーでインキュベートする。
３、インキュベートが終了し、多機能プレートリーダーを用いてプレート読み取りを行う。
１、化合物のインキュベートが終了する前に、以下の比でＷｏｒｋｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ溶液（遮光を注意してください）を調製する。次に、１ウェルあたり１２．５μｌを加え、遮光、常温、シェーカーで１ｈインキュベートする。
３、インキュベートが終了し、多機能プレートリーダーを用いてプレート読み取りを行う。
データ分析
データを多機能プレートリーダーに接続されたコンピューターの対応するソフトウェアからエクスポートし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアよってデータを分析する。最適フィッティング曲線はｌｏｇ（ａｇｏｎｉｓｔ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅを使用し、コンピュータ補助投与量－反応曲線の非線形回帰分析方式を利用して化合物のＥＣ５０値を決定し、ＰＥＣ５０＝－ｌｏｇＥＣ５０（ＥＣ５０値の単位はモルである）であり、％モルヒネの最大効果値＝（化合物サンプルのＲＬＵ値－ブランクウェルのＲＬＵ値）／ＴＯＰ×１００（備考：ＴＯＰ値はモルヒネサンプルのＲＬＵ値－ブランクウェルのＲＬＵ値の後に、ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ分析によってフィッティングした曲線Ｔｏｐ値である）。結果を表２に示す。
データを多機能プレートリーダーに接続されたコンピューターの対応するソフトウェアからエクスポートし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアよってデータを分析する。最適フィッティング曲線はｌｏｇ（ａｇｏｎｉｓｔ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅを使用し、コンピュータ補助投与量－反応曲線の非線形回帰分析方式を利用して化合物のＥＣ５０値を決定し、ＰＥＣ５０＝－ｌｏｇＥＣ５０（ＥＣ５０値の単位はモルである）であり、％モルヒネの最大効果値＝（化合物サンプルのＲＬＵ値－ブランクウェルのＲＬＵ値）／ＴＯＰ×１００（備考：ＴＯＰ値はモルヒネサンプルのＲＬＵ値－ブランクウェルのＲＬＵ値の後に、ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ分析によってフィッティングした曲線Ｔｏｐ値である）。結果を表２に示す。
表２ β－ａｒｒｅｓｔｉｎに対する化合物のテスト結果
表１及び表２から分かるように、化合物Ｉ－１はｃＡＭＰに対して高い抑制活性、及び高いＥｍａｘ値を有し、β－ａｒｒｅｓｔｉｎに対して低いＥｍａｘ値を有し、偏向性が良い。
本発明で言及されているすべての文献は、各文献が単独で参照として引用されるように、本願で参照として引用される。なお、本発明の上記講義内容を読んだ後、当業者は、本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの等価形態も同様に本願の添付の特許請求の範囲に規定されるものであることが理解されるべきである。
Claims (35)
- 式Ｃに示される化合物、またはその立体異性体であって、
ＲはＣ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－４アルキル基）、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基（好ましくは－ＣＨ２－アリール基であり、より好ましくはベンジル基）、またはＣ６－１０アリール基（好ましくはフェニル基）であり、
Ａ環はＣ６－１０芳香環（好ましくはベンゼン環）または５～６員の単環ヘテロアリール環（好ましくはピリジン環）であり、
（Ｒ０）ｎはＡ環上の水素がｎ個のＲ０で置換され、ｎは０、１、２、３または４であり、各Ｒ０は同じでも、異なってもよく、且つそれぞれ独立して水素、シアノ基、アセチル基、水酸基、メチロール基、ヒドロキシエチル基、カルボキシル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル基）、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、ニトロ基、Ｃ６－１０アリール基（好ましくはフェニル基）、５～６員の単環ヘテロアリール基、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－４アルキル基）、Ｃ１－８アルコキシ基（好ましくはＣ１－４アルコキシ基）、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基）、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基）、－ＳＯ２Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－４アルキル基）、－ＳＯ２Ｃ６－１０アリール基（好ましくは－ＳＯ２Ｃ６アリール基、例えば－ＳＯ２－フェニル基）、－ＣＯＣ６－１０アリール基（好ましくは－ＣＯＣ６アリール基、例えば－ＣＯ－フェニル基）、４～６員の飽和単複素環または３～６員の飽和単環であり、ただし、前記Ｃ６－１０アリール基、５～６員の単環ヘテロアリール基、４～６員の飽和単複素環及び３～６員の飽和単環は非置換またはアセチル基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－４アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル基）、Ｃ３－６シクロアルキル基または４～６員の飽和単複素環であり、またはＲ１１、Ｒ１２は連結した窒素原子とともに４～６員の飽和単複素環を形成し、ただし、前記４～６員の飽和単複素環は非置換または１、２または３つのＣ１－４アルキル基で置換される、式Ｃに示される化合物、またはその立体異性体。 - 前記式Ｃ化合物は式Ｃ２に示される構造であり、
- 前記式Ｃ化合物は式Ｃ３に示される構造であり、
- 請求項１－３のいずれか１項に記載の式Ｃに示される化合物またはその立体異性体の調製方法であって、
- 式Ｅに示される化合物またはその立体異性体を二段階反応させ、式Ｃに示される化合物またはその立体異性体を調製するステップは、
式Ｄに示される化合物またはその立体異性体とＲＯＨを反応し、式Ｃに示される化合物またはその立体異性体を調製するステップと、を含む、ことを特徴とする請求項４に記載の調製方法。 - 式Ｃ化合物は式Ｃ１に示される構造であり、式Ｅ化合物は式Ｅ１に示される構造であり、
- 式Ｂに示される化合物またはその立体異性体であって、
（Ｒ０）ｎはＡ環上の水素がｎ個のＲ０で置換され、ｎは０、１、２、３または４であり、各Ｒ０は同じでも、異なってもよく、且つそれぞれ独立して水素、シアノ基、アセチル基、水酸基、メチロール基、ヒドロキシエチル基、カルボキシル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル基）、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、ニトロ基、Ｃ６－１０アリール基（好ましくはフェニル基）、５～６員の単環ヘテロアリール基、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－４アルキル基）、Ｃ１－８アルコキシ基（好ましくはＣ１－４アルコキシ基）、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基）、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基）、－ＳＯ２Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－４アルキル基）、－ＳＯ２Ｃ６－１０アリール基（好ましくは－ＳＯ２－フェニル基）、－ＣＯＣ６－１０アリール基（－ＣＯ－フェニル基）、４～６員の飽和単複素環または３～６員の飽和単環であり、ただし、前記Ｃ６－１０アリール基、５～６員の単環ヘテロアリール基、４～６員の飽和単複素環及び３～６員の飽和単環は非置換または、アセチル基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－４アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル基）、Ｃ３－６シクロアルキル基または４～６員の飽和単複素環であり、またはＲ１１、Ｒ１２は連結した窒素原子とともに４～６員の飽和単複素環を形成し、ただし、前記４～６員の飽和単複素環は非置換または１、２または３つのＣ１－４アルキル基で置換される、式Ｂに示される化合物またはその立体異性体。 - 前記式Ｂ化合物は式Ｂ２に示される構造である
- 前記式Ｂ化合物は式Ｂ３に示される構造である
- 請求項７－９のいずれか１項に記載の式Ｂに示される化合物またはその立体異性体の調製方法であって、
ただし、Ａ環及び（Ｒ０）ｎは請求項７に定義される通りである、調製方法。 - 式Ｂ化合物は式Ｂ１に示される構造である
- 式Ｂ１に示される化合物の調製方法は、
- 前記キラル分割のステップでは、用いられる分割剤はＤ－酒石酸、Ｄ－ジベンゾイル酒石酸、Ｄ－リンゴ酸、Ｄ－マンデル酸、Ｄ－カンファースルホン酸またはＲ－ビナフトールリン酸エステルであり、好ましくはＲ－ビナフトールリン酸エステルである、ことを特徴とする請求項１２に記載の調製方法。
- 式Ｃ化合物は式Ｃ１に示される構造であり、式Ｂ化合物は式Ｂ１に示される構造であり、
- 請求項４－６のいずれか１項に記載の調製方法を使用して式Ｃに示される化合物またはその立体異性体を調製するステップをさらに含む、ことを特徴とする請求項１０－１４のいずれか１項に記載の調製方法。
- 請求項７－９のいずれか１項に記載の式Ｂに示される化合物またはその立体異性体の調製方法であって、
- 式Ｂ化合物は式Ｂ１に示される構造である
- 式Ｂ１に示される化合物の調製方法は、
- 前記キラル分割のステップでは、用いられる分割剤はＤ－酒石酸、Ｄ－ジベンゾイル酒石酸、Ｄ－リンゴ酸、Ｄ－マンデル酸、Ｄ－カンファースルホン酸またはＲ－ビナフトールリン酸エステルであり、好ましくはＲ－ビナフトールリン酸エステルである、ことを特徴とする請求項１８に記載の調製方法。
- 以下の方法によって式Ｄに示される化合物またはその立体異性体を調製し、
- 式Ｘに示される化合物またはその立体異性体の調製方法であって、
式Ｙに示される化合物またはその立体異性体を反応し、式Ｘに示される化合物またはその立体異性体を調製するステップと、を含み、
ただし、式Ｚ、式Ｙと式Ｘでは、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基）であり、またはＲａ、Ｒｂは連結した炭素原子とともに４～６員の飽和単複素環または３～６員の飽和単環を形成し、ただし、前記４～６員の飽和単複素環と３～６員の飽和単環は非置換または、シアノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、シアノ基メチル基、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキル基、－ＣＯＣ１－３アルキル基、－ＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＣＯＣ１－３アルキル基、－ＮＨＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨＳＯ２ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒｃは水素、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－３アルキル基）、Ｃ２－６アルケニル基（好ましくはＣ２－４アルケニル基）、Ｃ２－６アルキニル基（好ましくはＣ２－４アルキニル基）、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくはＣ１－３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基）、－ＣＯＣ１－６アルキル基（好ましくは－ＣＯＣ１－３アルキル基）、－ＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＣＯＣ１－６アルキル基（好ましくは－ＮＨＣＯＣ１－３アルキル基）、－ＮＨＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨＳＯ２Ｎ Ｒａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－ＳＯ２ＮＲａ１Ｒｂ１、４～６員の飽和単複素環、Ｃ６－１０アリール基または５または６員の単環ヘテロアリール基であり、ただし、前記４～６員の飽和単複素環、Ｃ６－１０アリール基及び５または６員の単環ヘテロアリール基は非置換または、シアノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、シアノ基メチル基、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキル基、－ＣＯＣ１－３アルキル基、－ＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＣＯＣ１－３アルキル基、－ＮＨＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨＳＯ２ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒａ１、Ｒｂ１はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ３－６シクロアルキル基または４～６員の飽和単複素環であり、またはＲａ１、Ｒｂ１は連結した窒素原子とともに４～６員の飽和単複素環を形成し、ただし、前記４～６員の飽和単複素環は非置換または１、２または３つのＣ１－３アルキル基で置換される、調製方法。 - 前記式Ｘ化合物は、式Ｘ１に示される構造である
- 式Ｘ１に示される化合物の調製は、
- Ｒａはメチル基であり、ＲｂはＨであり、Ｒｃはメチル基である、ことを特徴とする請求項２１－２３のいずれか１項に記載の調製方法。
- 前記キラル分割ステップでは、用いられる分割剤はＬ－酒石酸、Ｌ－ジベンゾイル酒石酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－マンデル酸、Ｌ－カンファースルホン酸またはＳ－ビナフトールリン酸エステル、好ましくはＬ－酒石酸である、ことを特徴とする請求項２３に記載の調製方法。
- 式Ｉに示される化合物またはその立体異性体の調製方法であって、
（ｉ）式Ｂに示される化合物またはその立体異性体を反応し、式Ａに示される化合物またはその立体異性体を調製するステップと、
（Ｒ０）ｎはＡ環上の水素がｎ個のＲ０で置換され、ｎは０、１、２、３または４であり、各Ｒ０は同じでも、異なってもよく、且つそれぞれ独立して水素、シアノ基、アセチル基、水酸基、メチロール基、ヒドロキシエチル基、カルボキシル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル基）、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、ニトロ基、Ｃ６－１０アリール基（好ましくはフェニル基）、５～６員の単環ヘテロアリール基、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－４アルキル基）、Ｃ１－８アルコキシ基（好ましくはＣ１－４アルコキシ基）、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基）、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル基）、－ＳＯ２Ｃ１－８アルキル基（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－４アルキル基）、－ＳＯ２Ｃ６－１０アリール基（好ましくは－ＳＯ２－フェニル基）、－ＣＯＣ６－１０アリール基（－ＣＯ－フェニル基）、４～６員の飽和単複素環または３～６員の飽和単環であり、ただし、前記Ｃ６－１０アリール基、５～６員の単環ヘテロアリール基、４～６員の飽和単複素環及び３～６員の飽和単環は非置換または、アセチル基、水酸基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－８アルキル基（好ましくはＣ１－４アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル基）、Ｃ３－６シクロアルキル基または４～６員の飽和単複素環であり、またはＲ１１、Ｒ１２は連結した窒素原子とともに４～６員の飽和単複素環を形成し、ただし、前記４～６員の飽和単複素環は非置換または１、２または３つのＣ１－４アルキル基で置換され、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基）であり、またはＲａ、Ｒｂは連結した炭素原子とともに４～６員の飽和単複素環または３～６員の飽和単環を形成し、ただし前記４～６員の飽和単複素環と３～６員の飽和単環は非置換または、シアノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、シアノ基メチル基、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキル基、－ＣＯＣ１－３アルキル基、－ＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＣＯＣ１－３アルキル基、－ＮＨＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨＳＯ２ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒｃは水素、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－３アルキル基）、Ｃ２－６アルケニル基（好ましくはＣ２－４アルケニル基）、Ｃ２－６アルキニル基（好ましくはＣ２－４アルキニル基）、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくはＣ１－３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基）、－ＣＯＣ１－６アルキル基（好ましくは－ＣＯＣ１－３アルキル基）、－ＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＣＯＣ１－６アルキル基（好ましくは－ＮＨＣＯＣ１－３アルキル基）、－ＮＨＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨＳＯ２ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－ＳＯ２ＮＲａ１Ｒｂ１、４～６員の飽和単複素環、Ｃ６－１０アリール基または５または６員の単環ヘテロアリール基であり、ただし前記４～６員の飽和単複素環、Ｃ６－１０アリール基及び５または６員の単環ヘテロアリール基は非置換または、シアノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、シアノ基メチル基、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキル基、－ＣＯＣ１－３アルキル基、－ＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＣＯＣ１－３アルキル基、－ＮＨＣＯＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨＳＯ２ＮＲａ１Ｒｂ１、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒａ１、Ｒｂ１はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ３－６シクロアルキル基または４～６員の飽和単複素環であり、またはＲａ１、Ｒｂ１は連結した窒素原子とともに４～６員の飽和単複素環を形成し、ただし、前記４～６員の飽和単複素環は非置換または１、２または３つのＣ１－３アルキル基で置換される、調製方法。 - 請求項１０－２０のいずれか１項に記載の調製方法を使用して式Ｂに示される化合物またはその立体異性体を調製する、ことを特徴とする請求項２６に記載の調製方法。
- 請求項２１－２５のいずれか１項に記載の調製方法を使用して式Ｘに示される化合物またはその立体異性体を調製する、ことを特徴とする請求項２６に記載の調製方法。
- 前記式Ｉに示される化合物は式Ｉ－１に示される構造である
- 以下の合成経路を採用して式Ｉ－１に示される化合物を調製する
- 前記式Ｘ１－１化合物は、式Ｘ１－１の遊離塩基またはそのＬ－酒石酸塩、Ｌ－ジベンゾイル酒石酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－マンデル酸塩、Ｌ－カンファースルホン酸塩またはＳ－ビナフトールリン酸エステル塩から選ばれ、好ましくはＬ－酒石酸塩である、ことを特徴とする請求項３０に記載の調製方法。
- 以下の合成経路を採用して式Ｂ３に示される化合物を調製する
- 以下の合成経路を採用して式Ｂ３に示される化合物を調製し、
- 以下の合成経路を採用して式Ｂ３に示される化合物を調製し、
- 以下の合成経路を採用して式Ｂ３に示される化合物を調製し、
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