JP2013531002A - Ｓ１ｐモジュレーターとしての縮合複素環誘導体 - Google Patents

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Abstract

【化１】
Figure 2013531002

本発明は、式（Ｉ）の縮合複素環誘導体に関する。変項Ｒ１〜Ｒ４、ｚ，Ａ，Ｑ，ＸおよびＹは、特許請求の範囲に定める通りである。以下の複素環は式（Ｉ）の例示的な基礎構造である：式（Ｉ）の化合物はＳ１Ｐ受容体（スフィンゴシン−１−リン酸受容体）のモジュレーターである。より具体的には、それらはＳ１Ｐ５のアゴニストである。この化合物は認知障害、加齢が関係する認知機能低下および認知症の処置に治療的使用を有する。

Description

本発明は、Ｓ１Ｐ受容体に対する親和性を有する新規縮合複素環誘導体、該化合物を含有する製薬学的組成物、ならびにＳ１Ｐ受容体が関与するか、または任意のＳ１Ｐ受容体を介した内因性のＳ１Ｐシグナル伝達系のモジュレーションが関与する疾患および状態を処置し、緩和し、または防止する薬剤を調製するための該化合物の使用に関する。
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、増殖、細胞骨格系の組織化および移動、接着−およびタイトジャンクションアッセンブリー、および形態形成のような広範の様々な細胞応答を媒介する生物活性スフィンゴ脂質である。Ｓ１Ｐは細胞膜に局在化したＧタンパク質共役受容体の内皮細胞分化遺伝子ファミリー（ＥＤＧ受容体）のメンバーと結合することができる。今日まで、このファミリーの５つのメンバー、Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ−１），Ｓ１Ｐ２（ＥＤＧ−５），Ｓ１Ｐ３（ＥＤＧ−３），Ｓ１Ｐ４（ＥＤＧ−６）およびＳ１Ｐ５（ＥＤＧ−８）が異なる細胞型中のＳ１Ｐ受容体として同定された。Ｓ１Ｐは多くの細胞型で細胞骨格の再配列を生じて免疫細胞の転送、血管ホメオスタシスおよび中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢臓器系での細胞のコミュニケーションを調節することができる。
Ｓ１Ｐは血管内皮により分泌され、そして血中に２００〜９００ナノモルの濃度で存在し、そしてアルブミンおよび他の血漿タンパク質に結合していることが知られている。これにより細胞外流体の安定な貯蔵および高い親和性の細胞表面受容体への効率的送達の両方を提供する。Ｓ１Ｐは低いナノモルの親和性で５つの受容体Ｓ１Ｐ１〜５に結合する。さらに血小板もＳ１Ｐを含み、そして局所的に放出されて、例えば血管収縮を引き起こす可能性がある。受容体のサブタイプＳ１Ｐ１，Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３は心血管系で広く発現され、そして優勢な受容体を表す。さらにＳ１Ｐ１はリンパ球上の受容体でもある。Ｓ１Ｐ４受容体はほとんど排他的に造血およびリンパ系に存在する。Ｓ１Ｐ５は主に（しかし排他的ではない）中枢神経系で発現する。Ｓ１Ｐ５の発現はマウスの希突起神経膠細胞、脳のミエリン形成細胞に限定されるようであり、一方ラットおよびヒトでは、星状細胞および内皮細胞でこのレベルの発現が見出されるが、希突起神経膠細胞では見られない。
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは、１もしくは複数のＳ１Ｐ受容体で（アンタゴニスト）アゴニストとしてシグナルを発する化合物である。本発明はＳ１Ｐ５受容体のモジュレーター、特にアゴニストに関し、そして望ましくない心血管および／または免疫調節効果の観点から、好ましくはＳ１Ｐ１および／またはＳ１Ｐ３受容体に対して選択性を持つアゴニストに関する。ここで今、Ｓ１Ｐ５アゴニストは認知障害、特に加齢に関連する認知機能低下の処置に使用できることが分かった。
加齢に関係する認知機能低下および認知症を処置するために使用することができる治療薬を開発する研究は現在進行中であるが、未だに多くの有望な候補が生まれていない。したがって所望の特性を有する新規治療薬に対する必要性が存在する。
ここで今、式（Ｉ）
Figure 2013531002
［式中、
Ｒ１は
シアノ；
（２−４Ｃ）アルケニル，（２−４Ｃ）アルキニル，（１−４Ｃ）アルキル、それぞれが場合によりＣＮまたは１もしくは複数のフルオロ原子により置換されていてもよく；
（３−６Ｃ）シクロアルキル，（４−６Ｃ）シクロアルケニルまたは（８−１０Ｃ）二環式基、それぞれが場合によりハロゲン、または場合により１もしくは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルにより置換され；
フェニル，ビフェニル，ナフチル、それぞれがハロゲン，シアノ，場合により１もしくは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、場合により１もしくは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、ジメチルアミノ、および（１−４Ｃ）アルキルまたはハロゲンで置換されることができるフェニルで場合により置換されていてもよい（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく；そして
フェノキシで置換されたフェニル、ベンジル，ベンジルオキシ，フェニルエチルまたは単環式複素環、それぞれが場合により（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい；
から選択され、
Ｚは連結基−Ｗ−（Ｃｎ−アルキレン）−Ｔ−であり、ここで
ＷはＲ１に結合し、そして結合，−Ｏ−，−ＣＯ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，ＳＯ２−，−ＮＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ（ＣＦ３）＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−，−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｏ−ＣＯ−，−ＣＯ−Ｏ−，−ＣＯ−ＮＨ−，−ＮＨ−ＣＯ−およびトランス−シクロプロピレンから選択され；
ｎは０から１０の整数であり；そして
Ｔはフェニレン／ピリジル部分に結合し、そして結合，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＨ−，−ＣＯ−，−Ｃ＝Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−，およびトランス−シクロプロピレンから選択され；
Ｒ２はＨまたはシアノ，ハロゲン，場合により１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、または場合により１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１もしくは複数の置換基であり；
環構造Ａは１個の窒素原子を含むことができ；
ＸはＣまたはＮから選択され；ＸがＣの場合、Ｒ３はＨおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され、そうでなければＲ３は存在せず；
ＹはＮＨ，ＯおよびＳから選択され；
構造Ｑは５−，６−もしくは７−員の環式アミンであり；そして
Ｒ４は（１−４Ｃ）アルキレン−Ｒ５であり、ここでアルキレン基中の１もしくは複数の炭素原子は１もしくは複数のハロゲン原子または（ＣＨ２）２で独立に置換されてシクロプロピル部分を形成することができ、あるいはＲ４は（３−６Ｃ）シクロアルキレン−Ｒ５，−ＣＨ２−（３−６Ｃ）シクロアルキレン−Ｒ５，（３−６Ｃ）シクロアルキレン−ＣＨ２−Ｒ５または−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ５であり、ここでＲ５は−ＯＨ，−ＰＯ３Ｈ２，
−ＯＰＯ３Ｈ２，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキルまたはテトラゾール−５−イルである］
の縮合複素環誘導体、またはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物、またはその１もしくは複数のＮ−オキシドが、Ｓ１Ｐ受容体に対する親和性を表すことを見出した。特に本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ１および／またはＳ１Ｐ３受容体（１もしくは複数）よりもＳ１Ｐ５受容体に対して選択的親和性を示す。
国際公開第２００８／０１２０１０号パンフレットでは、開示された化合物の中には本発明の化合物に幾分類似する構造を有するものもあるが、それらはヒスタミンＨ３−受容体リガンドとして記述されている。
本発明の化合物はＳ１Ｐ受容体、特にＳ１Ｐ５受容体のモジュレーターである。さらに具体的には、本発明の化合物はＳ１Ｐ５受容体のアゴニストである。本発明の化合物は、（任意）のＳ１Ｐ受容体（１もしくは複数）、特にＳ１Ｐ５（１もしくは複数）が関与するか、あるいはＳ１Ｐ受容体を介した内因性のＳ１Ｐシグナル伝達系のモジュレーションが関与する疾患および状態を処置し、緩和し、そして防止するために有用である。特に本発明の化合物は神経変性疾患のようなＣＮＳ（中枢神経系）の障害、特に、限定するわけではないが認知障害（特に加齢が関連する認知機能低下）および関連する状態、アルツハイマー病、（血管性）認知症、ニーマンピック病、および統合失調症の認知障害、強迫行動、大うつ病および自閉症、多発性硬化症、疼痛等を処置し、緩和し、または防止するために使用することができる。好ましくは本発明の化合物は認知障害（特に加齢に伴う認知機能低下）および関連する状態を処置し、緩和し、または防止するために使用することができる。
本発明の好適な態様では、化合物は式（Ｉ）を有し、式中、
Ｒ１が
（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは場合によりハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい（８−１０Ｃ）二環式基；および
場合によりハロゲン，シアノ，（１−４Ｃ）アルキル，（１−４Ｃ）アルコキシ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル
から選択され；
Ｗが結合，−Ｏ−，−ＣＯ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−，およびトランス−シクロプロピレンから選択され；そして
ｎが０から４の整数であり；そして好ましくはｎが０，１および２から選択され；そしてＲ２がＨ、またはハロゲン、場合により１もしくは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、または場合により１もしくは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１もしくは複数の置換基であり；
そしてここで他の基／記号の定義はすでに定義したとおりである。
別の態様では、本発明の化合物は構造（Ｉａ）
Figure 2013531002
を有する。
本発明の一態様では、環構造Ｑが六員環である。特に本発明の化合物は構造（Ｉｂ）
Figure 2013531002
を有する。
本発明のさらなる態様では、Ｒ４が−（ＣＨ２）２−ＯＨ，−ＣＨ２−ＣＯＯＨ，−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ，−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ，−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ，−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ，−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＯＯＨ，−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ，
Figure 2013531002
，１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨ，−（ＣＨ２）２−ＰＯ３Ｈ２，−（ＣＨ２）３−ＰＯ３Ｈ２，−（ＣＨ２）２−ＯＰＯ３Ｈ２，−（ＣＨ２）３−ＯＰＯ３Ｈ２，−ＣＨ２−テトラゾール−５−イル，−（ＣＨ２）２−テトラゾール−５−イルおよび−（ＣＨ２）３−テトラゾール−５−イルから選択される。好適なＲ４基は−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ，−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ，−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ，−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ，−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＯＯＨおよびから選択される。そして高度に好適であるのは、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ，−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨおよび１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨである。特に好ましいのは−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨである。
別の好適な態様では、化合物はＹがＯである式（Ｉ）を有する。
さらに本発明の好適態様では、ＸがＮである。
本発明の好適な態様では、Ｒ１が場合によりハロゲン，（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよいインダニルであり、あるいはさらに好ましくはＲ１が場合により置換されていてもよいフェニルであり、ここで任意の置換基はすでに定義された任意の置換基から選択されるが、特にこの任意の置換基は，ハロゲン，シアノ，（１−４Ｃ）アルキル，（１−４Ｃ）アルコキシ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１もしくは複数の置換基である。高度に好適な態様では、Ｒ１が４Ｃｌ−フェニルまたは４ＣＦ３−フェニルである。
本発明の一態様では、Ｒ２がＨ、またはメチル，メトキシ，クロロまたはフルオロから独立して選択される１もしくは複数の置換基である。好適な態様では、Ｒ２がＨであるか、またはＲ２が１個のメチル，１個のメトキシ，１個のクロロ，１個のクロロ，または１もしくは２個のフルオロ原子を表す。
本発明の態様では、式中、ＸがＣＲ３であり、Ｒ３が好ましくはＨまたはメチルであり、そして特にＲ３がＨである。
さらに、本発明の一態様では、Ｚが連結基−Ｗ−（ＣＨ２）ｎ−Ｔ−であり、この意味は結合，−Ｏ−，−ＣＯ−，−Ｓ−，−ＳＯ２−，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−（ＣＨ２）２−，−ＣＣＨ３−Ｏ−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−，−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ｓ−，−Ｓ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＳＯ２−，−ＳＯ２−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＮＨ−，−ＮＨ−ＣＨ２−およびトランス−シクロプロピレンから選択される。好適な態様では、Ｚが−Ｏ−，−ＣＨ２−Ｏ−またはトランス−シクロプロピレンである。特にＺが−ＣＨ２−Ｏ−である。
ハロゲンという用語は、フルオロ，クロロ，ブロモまたはヨードを指す。好適なハロゲンは、フルオロおよびクロロ、そして特にクロロである。
（１−４Ｃ）アルキルという用語は、１−４個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル基、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピルおよびブチルを意味する。好適なアルキル基はメチルである。
（１−４Ｃ）アルコキシという用語は、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、ここでアルキル部分は上記定義の通りである。好適なアルコキシ基はメトキシである。
（１−４Ｃ）アルキレンおよび（Ｃｎ-−アルキレン）という用語は、それぞれ１−４個またはｎ個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキレン基、例えばメチレン、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−等を意味する。（１−４Ｃ）アルキレン−Ｒ５であるＲ４の定義では、アルキレン基中の１もしくは複数の炭素原子は、（とりわけ）（ＣＨ２）２により独立して置換されて、シクロプロピル部分を形成し
Figure 2013531002
のようなＲ４基を形成することを意味する。
（２−４Ｃ）アルキニルという用語は、２−４個の炭素原子を有する分枝もしくは非分
枝アルキニル基を意味し、ここで三重結合は基の異なる位置に存在でき、例えばエチニル、プロパルギル、１−ブチニル，２−ブチニル等を意味する。
（３−６Ｃ）シクロアルキルという用語は、３−６個の炭素原子を有する環式アルキル基、すなわちシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。好適であるのはシクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
（４−６Ｃ）シクロアルケニルという用語は、４−６個の炭素原子を有し、そして１もしくは複数の二重結合を含んでなる環式アルケニル基、例えばシクロヘキセニルを意味する。
（３−６Ｃ）シクロアルキレンという用語は、２つの結合点を有する環式アルキル基を意味する。好適であるのは構造
Figure 2013531002
を有する１，３−シクロブチレンである。
（８−１０Ｃ）二環式基という用語は、一緒になって８−１０個の炭素原子を有する芳香族および非芳香族環構造から選択される２つの基の縮合環系、例えばインダン基を意味する。
置換基に関して、“独立して”という用語は、置換基が同じ分子中で互いに同じでも異なってもよいことを意味する。
本発明の化合物は、当該技術分野で利用できる方法により、そして本明細書の実験の部で具体的に説明されるように適当に製造することができる。
本発明の化合物は、１もしくは複数の不斉中心を含んでもよく、そしてラセミ体、ラセミ体混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個別のジアステレオマーとして存在することができる。追加の不斉中心は、分子上の様々な置換基の性質に依存して存在することができる。そのような各不斉中心は独立に２つの光学異性体を生じ、そして混合物中のすべての可能な光学異性体およびジアステレオマー、および純粋または一部精製された化合物が本発明の範囲に含まれることを意図している。本発明はこのような化合物のすべてのそのような異性体を含むことを意味している。これらのジアステレオマーの独立した合成、またはそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書に開示する方法を適当に改良することにより当該技術分野で知られているように行うことができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導化された結晶生成物または結晶中間体のｘ−線結晶学により決定することができる。所望により化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、続いて個々のジアステレオマーを分別結晶化またはクロマトグラフィーなどの標準法により分離するような当該技術分野で周知な方法により行うことができる。
化合物は多形として存在することができ、そしてそのままで本発明に含まれることを意図する。さらに化合物は水との（すなわち水和物）または通例の有機溶媒との溶媒和物を
形成することができ、そしてそのような溶媒和物も、本発明の範囲に包含することを意図している。
式（Ｉ）の化合物の同位体で標識した化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩（ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴにより検出できるように同位体で標識された式（Ｉ）の化合物を含む）も、本発明の範囲に包含される。同じことが受容体の結合または代謝研究に適する［１３Ｃ］−，［１４Ｃ］−，［３Ｈ］−，［１８Ｆ］−，［１２５Ｉ］−または他の同位体濃度が高い原子で標識された式（Ｉ）の化合物にもあてはまる。
「製薬学的に許容され得る塩」という用語は、正当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、炎症、アレルギー応答などなしにヒトおよび下等動物の組織との接触に使用すること適し、そして合理的な利益／リスク比が釣り合っている塩を指す。製薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野で周知である。それらは本発明の化合物を単離および精製する時にその場で、あるいはそれらと製薬学的に許容され得る非毒性の塩基または酸（非有機または有機塩基および非有機または有機酸を含む）と反応させることにより別々に調製され得る。
本発明の化合物は経腸的または非経口的に投与することができる。このような化合物およびその組成物の正確な用量および処方は、化合物自体の生物学的活性、患者の年齢、体重および性別、薬剤が投与される個体の必要性、病気の程度または医療実施者の必要性および判断に依存する。一般に非経口的投与は、吸収に依存性が高い他の投与法よりも低い投薬用量を要する。しかしヒトへの投薬用量は体重１ｋｇあたり０．００１〜１０ｍｇが好ましい。一般に、経腸的および非経口的投薬用量は、１日あたり０．１〜１，０００ｍｇの範囲の全有効成分となるだろう。
例えば標準的な参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＴｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”（２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５，特にＰａｒｔ ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照）に記載されているような製薬学的に適する補助剤と混合して、本化合物はピルまたは錠剤のような固体の投薬単位に圧縮するか、またはカプセルもしくは座薬に加工することができる。製薬学的に適切な液体により、本化合物は溶剤、懸濁液または乳液の形態で適用することもできる。
投薬単位、例えば錠剤の作成には、充填剤、着色剤、ポリマー性結合剤等のような通例の添加物の使用が意図される。一般に活性化合物の機能を妨害しない任意の製薬学的に適する添加物を使用することができる。
本発明の化合物と共に投与することができる適切な担体には、例えば適切な量で使用されるラクトース、澱粉、セルロース誘導体等、またはそれらの混合物がある。静脈内投与用の組成物は、例えば滅菌された等張性の水性バッファー中の本発明の化合物溶液でよい。必要ならば静脈内組成物には、例えば可溶化剤、安定化剤および／または注入部位の痛みを鎮めるために局所麻酔薬を含むことができる。
本発明の製薬学的組成物は、任意の投薬経路用に配合し、そして少なくとも１つの本発明の化合物およびその製薬学的に許容され得る塩を、任意の製薬学的に適する成分、補形剤、担体、補助剤または賦形剤と含んでなることができる。
「製薬学的に適する」とは、担体、希釈剤または補形剤が配合物中の他の成分と適合し、そしてその受容体に対して有害であってはならないことを意味する。
本発明の一態様では、本発明の１もしくは複数の製薬学的を組成物を充填した１もしくは複数の容器を含んでなる製薬学的パックまたはキットが提供される。そのような容器（１もしくは複数）に、様々な印刷物、例えば使用説明書または製薬学的生成物の製造、使用または販売を規制する政府機関による定式の告知が含まれてもよく、この告知はヒトまたは獣医学的に投与するために製造、使用または販売することを政府機関が認可することを反映している。
他に定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、本発明が関係する技術分野の当業者により、通常に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書の記載に類似するか、または同等な方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、適切な方法および材料を本明細書に記載する。
賦形剤（対照群）または本発明の化合物（ｍｇ／ｋｇでの容量；経口）のいずれかを用いたＴ型迷路での若い、および年寄りのＣ５７ＢＬ／６Ｊオスマウスの交替行動（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ）の割合。
以下の実施例は本発明をさらに具体的に説明することを意図している。
本明細書に開示する新規中間体は、本発明のさらなる態様である。
§１．分析法
核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲ，ＡＰＴ）は、他に示さない限りＢｒｕｋｅｒ ＡＲＸ ４００（１Ｈ：４００ＭＨｚ，１３Ｃ：１００ＭＨｚ）を３００Ｋで使用して示した溶媒中で行った。１９Ｆ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲ実験は、５ｍｍ ＳＷプローブを使用して、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ５００分光計を１１．７４ Ｔ（１Ｈについては４９９．９ＭＨｚ；１３Ｃについては１２５．７ＭＨｚ；１９Ｆについては５０．７ＭＨｚ，４７０．４ＭＨｚ）で操作して行った。スペクトルは、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄから得た重水素化クロロホルムまたはＤＣＭ中で測定した。ケミカルシフト（δ）は、テトラメチルシラン（１Ｈ，１３Ｃ）またはＣＣｌ３Ｆ（１９Ｆ）から低磁場ｐｐｍで与える。カップリング定数ＪはＨｚで与える。ＮＭＲスペクトルのピーク形は、記号‘ｑ’（四重線），‘ｄｑ’（二重の四重線），‘ｔ’（三重線），‘ｄｔ’（二重の三重線），‘ｄ’（二重線），‘ｄｄ’（二重の二重線），‘ｓ’（単線），‘ｂｓ’（ｂｓ）および‘ｍ’（多重線）で示す。ＮＨおよびＯＨシグナルはサンプルを一滴のＤ２Ｏと混合した後に同定した。
フラッシュクロマトグラフィーとは、示した溶出液およびシリカゲルを使用した精製を称する（Ａｃｒｏｓ：０．０３０−０．０７５ｍｍまたはＭｅｒｃｋシリカゲル６０：０．０４０−０．０６３ｍｍのいずれか）。
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（０．０６３−０．２００ｍｍ，Ｍｅｒｃｋ）を使用して行った。
反応は、示した溶出液を用いてシリカをコーティングしたプラスチックシート（Ｍｅｒｃｋ プレコートシリカゲル６０ Ｆ２５４）上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用することにより監視した。スポットはＵＶ光（２５４ｎｍ）またはＩ２により視覚化した。
融点はＢｕｅｃｈｉ Ｂ−５４５融点装置で記録した。
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）：
−方法Ａ．
Ｔｈｅ ＬＣ−ＭＳシステムは、Ｗａｔｅｒｓ １５２５μ−ポンプからなる。このポンプはＷａｔｅｒｓ ２７７７オートサンプラーに接続している。
ＬＣ法は：
段階 全時間 流速（ｕｌ／分） Ａ（％） Ｂ（％）
０ ０．２ １６００ ９０ １０
１ ２．５ １６００ ０ １００
２ ２．８ １６００ ０ １００
３ ２．９ １６００ ９０ １０
４ ３．１０ １６００ ９０ １０
５ ３．１１ ５００ ９０ １０
Ａ＝０．２％ ＨＣＯＯＨを含む１００％水
Ｂ＝０．２％ ＨＣＯＯＨを含む１００％ ＡＣＮである。
オートサンプラーは１０ｕｌの注入ループを有する；注入容量は１０μｌである。オートサンプラーは２．５ｕｍの粒子を含むＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３０＊４．６ｍｍカラムに繋がれている。カラムは室温＋／−２３℃の温度状態である。
カラムをＷａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡに繋ぐ。波長は２４０から３２０ｎｍで走査される。解像は１．２ｎｍであり、そしてサンプリングする自動試験装置は２０Ｈｚである。ＰＤＡの後、流れを１：１に分割し、そしてＷａｔｅｒｓ ２４２４ ＥＬＳＤに繋ぐ。
ＥＬＳＤは以下のパラメーターを有する：
ガス圧：４０ｐｓｉ
データ速度 ２０点／秒
ゲイン ５００
時間定数 ０．２秒
ネブライザーモード 冷却
ドリフト チューブ ５０℃
サンプルはＷａｔｅｒｓ ＺＱ質量検出器でも測定する。
質量分析計は以下のパラメーターを有する：
走査範囲：１１７−９００Ａｍｕ
極性：正
データ形式：セントロイド
走査あたりの時間：０．５００秒
走査間の時間：０．０５秒
キャピラリー ２．５ｋＶ
コーン ２５Ｖ
エキストラクター ２Ｖ
ＲＦレンズ ０．５Ｖ
ソース温度 １２５℃
脱溶媒和温度 ４００℃
コーンガス １００Ｌ／Ｈｒ
脱溶媒和ガス ８００Ｌ／Ｈｒ
ＬＭ１解像 １５
ＨＭ１解像 １５
イオンエネルギー ０．５
マルチプライヤー ５００Ｖ
完全なシステムはＭａｓｓｌｙｎｘ ４．１により制御される。
−方法Ｂ．
ＬＣ−ＭＳシステムは２台のＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒシリーズ２００マイクロポンプからなる。ポンプは互いに５０ｕｌのＴ型ミキサーで繋がれる。このミキサーはＧｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラーに繋がれる。
ＬＣ法は：
段階 全時間 流速（ｕｌ／分） Ａ（％） Ｂ（％）
０ ０ １８００ ９５ ５
１ １．８ １８００ ０ １００
２ ２．６ １８００ ０ １００
３ ２．８ １８００ ９５ ５
４ ３．０ １８００ ９５ ５
Ａ＝０．１％ ＨＣＯＯＨを含む１００％水
Ｂ＝０．１％ ＨＣＯＯＨを含む１００％アセトニトリルである。
オートサンプラーは２ｕｌの注入ループを有する。このオートサンプラーは、２．５□ｍの粒子を含むＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６ｘ３０ｍｍカラムに繋がれている。このカラムはＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒシリーズ２００のカラムオーブン中で２３℃の温度状態に置かれる。このカラムはＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ７８５ＵＶ／ＶＩＳメーターに２．７ｕｌのフローセルで繋がれている。この波長は２５４ｎｍに設定されている。ＵＶメーターはＳｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ質量分析計に繋がれている。この質量分析計は以下のパラメーターを有する：
走査範囲：１００−９００Ａｍｕ
極性：正
走査モード：プロファイル
解像Ｑ１：ＵＮＩＴ
ステップサイズ：０．１０Ａｍｕ
走査あたりの時間：０．５００秒
ＮＥＢ：１０
ＣＵＲ：１０
ＩＳ：５２００
ＴＥＭ：３２５
ＤＦ：３０
ＦＰ：２２５
ＥＰ：１０
光散乱検出器は、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０に繋がれている。光散乱検出器は、７０℃および１．７バールのＮ２圧で操作するＰｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ ＰＬ−ＥＬＳ ２１００である。
完全なシステムは、Ｗｉｎｄｏｗｓ ２０００下で操作するＤｅｌｌ ｐｒｅｃｉｓｉ
ｏｎ ＧＸ３７０コンピュータにより制御される。
報告された保持時間（表１（Ｒｔ））は、全イオン電流（ＴＩＣ）クロマトグラムでのピークに関し、これは算出された正確なＭＷの０．５Ａｍｕ精度内で［Ｍ＋Ｈ］＋に関する質量を示し、そして８５％より高い相対的面積％（純度）で、蒸発光散乱（ＥＬＳ）クロマトグラムで関連するピークを有した。
§２．略語
ＡＣＥ−Ｃｌ クロロギ酸 １−クロロエチル
９−ＢＢＮ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンダイマー
ＣＨＣｌ３ クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
ＣｕＢｒ２ 臭化銅（ＩＩ）
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＣｌ 塩化水素
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＨＣＯ３ 重炭酸カリウム
ＫＩ ヨウ化カリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＭｅＯＨ メタノール
ＮａＢＨ４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＩ ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｉＰｒ２Ｏ ジイソプロピルエーテル
ＲＴ 室温
ＳｉＯ２ シリカゲル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ クロロトリメチルシラン
ＴＭＳＯＴｆ トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
§３．合成の一般的局面
特許請求する化合物の適切な合成を以下に記載する。
Figure 2013531002
化合物１の合成に関して、２つの経路をそれぞれスキーム２および３に記載する。両経路とも化合物６から出発し、その合成をスキーム１に表す。４のピロリジン−エナミンのアルファ−ブロモ−アセトフェノン（３）を用いたアルファアルキル化、これによる分子へのＲｂ−基の導入により化合物５を生じる。引き続き酸性条件下での５の閉環により、化合物６を適正な収量で得る。
Figure 2013531002
経路Ａ（スキーム２参照）は、標準的アルキル化、還元的アルキル化またはマイケル付加反応のいずれかにより６のピぺリジン部分のアルキル化から出発して、保護されたカルボン酸化合物７を生じる。このベンジルエーテル部分は２つの方法で導入することができる。最初に７の臭素を、パラジウム接触反応によりベンジルエーテル誘導体９に直接転換することができる。さらにブロミド７を、パラジウム媒介型反応を介してフェノール誘導体８誘導体に転換することができる。化合物８は所望するベンジルエーテル誘導体９に、ベンジルブロミドを用いた相間移動条件下で、またはベンジルアルコールを用いたミツノブ反応を介して転換することができる。最後に化合物９は脱保護されて最終生成物１を生じることができた。
Figure 2013531002
あるいは経路Ｂ（スキーム３を参照）を、化合物１の合成に続けることができた。化合物６のピペリジンは、ＢＯＣ基で保護された。その後、最初にベンジルエーテル部分が、１０の臭素を１２へ、直接的なパラジウム媒介反応を介して、あるいは臭素をフェノール誘導体１１へ変換すること（これはアルキル化またはミツノブ条件下で１２に転換することができた）のいずれかを介して導入された。最後に化合物１２はＢＯＣ基の酸性除去により９に転換することができ、そして引き続き保護されたカルボン酸テイルの導入を行うことができた。
Figure 2013531002
オキサゾロ−誘導体２の合成に関して、３つの経路を開発した。重要な中間体２０の合成をスキーム４に示す。市販されている１４の適切に置換された塩化ベンゾイル（１５）を用いたアシル化で１６を与え、これは引き続きトリフェニルホスフィンおよびヘキサクロロエタンを使用することにより１７に閉環した。１７のピリジンの四級塩１８へのメチル化、引き続き水素化ホウ酸ナトリウムを用いた１８の還元で化合物１９を得た。化合物１９はクロロギ酸１−クロロエチルで脱メチル化して重要な中間体２０を与えた。
Figure 2013531002
化合物２への第一経路（経路Ｃ）をスキーム５に概略し、そして化合物２０から出発する。フラニルシリーズにおける化合物７の合成について記載した様式に準じて、ｔ−ブチル保護カルボン酸テイルは、２０に導入されて２１を与えることができた。２１から出発して、ベンジルエーテル誘導体２３はベンジルアルコールを用いた直接的パラジウム媒介型カップリング（２１から２３）、または最初に２１のブロミドをフェノール２２に変換し、そして引き続き相間移動またはミツノブ条件下での２２の（２３への）ベンジル化のいずれかにより調製することができた。最後に２３中のカルボン酸の酸性脱保護により化合物２を得た。
Figure 2013531002
別法では、経路Ｄをスキーム６に表すように続けることができた。化合物２５は１４および適切に置換された４−ベンジルオキシ−安息香酸誘導体（２４）から出発し、トリフェニルホスフィンおよびトリクロロアセトニトリルの影響下で調製することができた。化合物２５はベンジルオキシ−誘導体２３に、化合物２１の合成についてスキーム４および５で上に記載した様式に準じて転換することができた。このように、２５のメチル化、そして引き続いてＮａＢＨ４を用いた還元で２６を与え、これはＡＣＥ−Ｃｌで脱メチル化して２７を与えた。最後に、このテイルを２７に導入して、化合物２３を与えた。ここか
ら２３中のｔ−ブチル基を酸性条件下で除去して化合物２を与えることができた。一方、２３中のベンジルは、水素化により除去されてフェノール誘導体２２を与えることができる。
Figure 2013531002
そして最後に、化合物２への第３経路（経路Ｅ）を、スキーム７に表す。化合物２０はｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護されて２８を与え、これは対応するフェノール（２９）に標準的なパラジウム条件下で転換できた。相間移動またはミツノブ条件下での２９のアルキル化で３０を与えた。一方、化合物３０はブロミド２８からパラジウム化学条件下で直接得ることができた。３０中のＢＯＣ基の酸性除去で、化合物２７の形成をもたらし、これはスキーム５に記載するように２３へアルキル化することができた。
Figure 2013531002
Figure 2013531002
チアゾロ誘導体５０８および５２０は、スキーム８および９に記載するように合成された。試薬中のＲ−基を調整して、Ｒａ，ＲｂおよびＲｃの導入を導く。
Figure 2013531002
多くの別のテイルおよびリンカーを対象とした合成経路を、スキーム１０に表す。
Figure 2013531002
当業者には、特定経路の選択は試薬の利用性に基づくことが明らかである。さらに経路Ｂ、ＤおよびＥは化合物１および２のＲｃテイル部分に多様性を導入するために大変適している。経路ＡおよびＣは、合成の最後の部分でＲａ−Ｂｎ部分の導入があり、これによ
り分子のその部分の多様性の調査により適するものとなる。
§４．中間体の合成
化合物５の合成に関する一般的手順 ４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルの溶液（トルエン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中）に、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１ｅｑ）およびピロリジン（４ｅｇ）を加えた。混合物をディーンスターク（Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ）条件下で１８時間、加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をトルエンに再溶解した。この溶液に、正しく置換された２−ブロモ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（１．０５ｅｑ）溶液（トルエン／ＤＣＭ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ，1/2，ｖ／ｖ）中）をゆっくりと（２５分で）加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、そして生じた白色スラリーを水に注いだ。水層をＤＣＭ（３回）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして引き続き減圧下で濃縮した。生じた油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物５を５０−９０％の収率で得た。
化合物６の合成に関する一般的手順 化合物５を濃塩酸（１０ｅｑ，１２Ｎ）に懸濁した。混合物を８０℃まで加熱した（３０分で１０℃の工程で）。混合物は激しく発泡し始めたので、出発反応容器の容積を十分に満した。４５分後、混合物を０℃に冷却し、そして５０重量％のＮａＯＨ溶液で中和した（発熱）。室温で一晩攪拌した後、生じた固体物質を濾過により集め、そして０．１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。明るい茶色の物質をＥｔＯＡｃ中でＳｏｘｈｌｅｔ抽出により精製して、６をベージュ色の固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
保護されたカルボン酸テイル（７）の導入に関する一般的手順
ａ）プロピオン酸 ｔ−ブチルエステルの導入．化合物６をメタノール（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁し、そしてＤＩＰＥＡ（１．０５ｅｇ）を加えた。この混合物に、アクリル酸
ｔ−ブチル（１．２ｅｑ）を加え、そして混合物を１６時間還流した。転換はＴＬＣ分析により検査した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、そしてＮａＨＣＯ３の５％溶液で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な７ａを得た。
ｂ）２−メチルプロピオン酸 ｔ−ブチルエステルの導入．化合物６をＤＭＦ（６ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁した。この懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３ｅｇ）およびメタクリル酸 ｔ−ブチル（２ｅｑ）を加えた。混合物を１２５℃で１６〜１００時間加熱した。溶液を冷却し、そして５％ ＮａＨＣＯ３を加え（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し（４ｘ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な７ｂを得た。
ｃ）３−酪酸 ｔ−ブチルエステルの導入．化合物６を１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁した。この懸濁液に、ｔ−ブチルアセトアセテート（１ｅｑ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了しなかった場合、さらにｔ−ブチルアセトアセテート（１ｅｑ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｅｑ）を加えた。この溶液に、５％ ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な７ｃを与えた。
ｄ））４−酪酸 ｔ−ブチルエステルの導入．化合物６をアセトニトリル（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁した。この懸濁液に、炭酸カリウム（２ｅｑ）、ｔ−ブチル４−ブロモ−ブタノエート（１．１ｅｑ）およびヨウ化カリウム（１．１ｅｑ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、その時間の後、ＴＬＣ分析により完全な反応が明らかとなった。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ ＮａＨＣＯ３（１５
ｍｌ／ｍｍｏｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して７ｄを得た。
７のベンジルエーテル部分を化合物９に導入するための一般的手順． 化合物７、正しく置換されたベンジルアルコール（１．１ｅｑ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｅｑ）、２−ジｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’ビフェニル（０．０２ｅｑ）、炭酸セシウム（１．５ｅｑ）の溶液（脱気したトルエン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中）を、７５℃に１６時間加熱した。転換はＴＬＣ分析で検査した。この溶液を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物９を３０〜８０％で変動する収率で得た。
臭素誘導体７のフェノール誘導体８への転換に関する一般的手順． 化合物７をトルエン（８ｍｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム（２ｅｑ，１１．７Ｎ）を加え、そして溶液を脱気した。この溶液に２−ジｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０６ｅｑ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０３ｅｑ）を加えた。混合物を６０℃で１．２５時間攪拌した。混合物を室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして５％ ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ-４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８を２５〜８５％で変動する収率で得た。
フェノール８のベンジルエーテル９への転換に関する一般的手順．
方法Ａ）化合物８をＤＣＭ／水，２／１，ｖ／ｖ（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてこの溶液に水酸化ナトリウム（２Ｎ，３ｅｑ）を加えた。この混合物に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．１ｅｑ）および正しく置換された臭化ベンジル（１．１ｅｑ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、その時間の後、ＴＬＣ分析では完全な反応が示された。混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）で希釈し、層が分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物９を８０〜９０％で変動する収率で得た。
方法Ｂ）化合物８をＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてこの溶液にトリフェニルホスフィン（１．２５ｅｑ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２５ｅｑ）および正しく置換されたベンジルアルコール（１．２ｅｑ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、その時間の後、ＴＬＣ分析で完全な反応が示された。混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水で洗浄した（３ｘ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９を７０〜９０％で変動する収率で得た。
化合物９から１への酸性脱保護に関する一般的手順． 化合物９をＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン（４Ｎ，４５ｅｑ）中）に溶解し、そして混合物を室温で２４時間攪拌した。反応を完了させるために必要ならば５０℃での加熱を適用した。溶媒を蒸発させ、そしてジイソプロピルエーテルを加えて生成物を沈澱させた。白色固体物質を濾過し、そして真空下で乾燥して化合物１を８０〜１００％で変動する収率で得た。
６のＢＯＣ保護誘導体の合成に関する一般的手順．化合物６の懸濁液（ＤＣＭ（６ｍｌ／ｍｍｏｌ）中）に、ＤＩＰＥＡ（１ｅｑ），ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，０．０５ｅｑ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．１ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、この時間の後にＴＬＣ分析で反応が完了したことが明らかとなった。反
応混合物を５％ ａｇ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、そして生じた水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０を７０〜９０％で変動する収率で得た。
化合物１１の合成に関する一般的手順． 化合物１０を１，４−ジオキサン／水，１／１，ｖ／ｖ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム（４ｅｑ，１１．７Ｎ）を加え、そして溶液を脱気した。この溶液に２−ジｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０４ｅｑ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０２ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物１１を６０〜９５％で変動する収率で得た。
ベンジルエーテル誘導体１２の合成に関する一般的手順．
方法Ａ）化合物１１をＤＣＭ／水，２／１，ｖ／ｖ（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてこの溶液に水酸化ナトリウム（２Ｎ，３ｅｑ）を加えた。この混合物に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．１ｅｑ）および正しく置換された臭化ベンジル（１．１ｅｑ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、その時間の後、ＴＬＣ分析で完全な反応が示された。混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）で希釈し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。有機層をｍｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２を８０−９０％で変動する収率で得た。
方法Ｂ）化合物１１をＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてこの溶液にトリフェニルホスフィン（１．２５ｅｑ），ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ，１．２５ｅｑ）および正しく置換されたベンジルアルコール（１．２ｅｑ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、その時間の後、ＴＬＣ分析で完全な反応が示された。混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水で洗浄した（３ｘ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２を７０〜９０％で変動する収率で得た。
方法Ｃ）化合物１０をトルエン（８ｍｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム（２ｅｑ，１１．７Ｎ）を加え、そして溶液を脱気した。この溶液に正しく置換された臭化ベンジル（１．１ｅｑ），２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０６ｅｑ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０３ｅｑ）を加えた。混合物を６０℃で１．２５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして５％ ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２を３０−８０％で変動する収率で得た。
化合物１２の１３への脱保護に関する一般的手順．
化合物１２をＤＣＭ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１０ｅｑ）を加えた。溶液を１６時間還流し、その時間の後、ＴＬＣ分析では完全な反応が示された。混合物を５％ ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物をＤＣＭで抽出し（３ｘ）、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮して化合物１３を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
化合物１３から出発して保護したカルボン酸テイル（９）の導入に関する一般的手順．
ａ）プロピオン酸 ｔ−ブチルエステルの導入 化合物１３をメタノール（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁し、そしてＤＩＰＥＡを加えた（１．０５ｅｇ）。この混合物に１．２ｅｇのアクリル酸 ｔ−ブチルを加え、そして混合物を１６時間還流した。転換はＴＬＣ分析で検査した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃに再懸濁し、そしてＮａＨＣＯ３の５％溶液で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４），真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な９ａを得た。
ｂ）２−メチルプロピオン酸 ｔ−ブチルエステルの導入． パイレックスボトル中の化合物１３の溶液（ＤＭＦ（６ｍｌ／ｍｍｏｌ）中）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３ｅｇ）およびｔ−ブチル−メタクリレート（２ｅｑ）を加えた。混合物を１２５℃で１００時間加熱した。溶液を冷却し、そして５％ ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）を加え、そしてジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ，１／１，ｖ／ｖで抽出した。有機層を水（４ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な９ｂを得た。
ｃ）３−酪酸 ｔ−ブチルエステルの導入． 化合物１３を１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁した。この懸濁液に、ｔ−ブチルアセトアセテート（１ｅｑ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了しない場合、追加のｔ−ブチルアセトアセテート（１ｅｑ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｅｑ）を加えた。反応が完了した後、溶液を５％ ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）で希釈し、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物９ｃを与えた。
ｄ））４−酪酸 ｔ−ブチルエステルの導入． 化合物１３をアセトニトリル（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁した。この懸濁液に、炭酸カリウム（２ｅｑ），ｔ−ブチル ４−ブロモ−ブタノエート（１．１ｅｑ）およびヨウ化カリウム（１．１ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間加熱し、その時間の後、ＴＬＣ分析で完全な反応が明らかとなった。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９ｄを得た。
２−（４−ブロモ−フェニル）−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン１７の合成に関する一般的手順． 冷却した（０℃）市販の４−ヒドロキシ−３−アミノ−ピリジン懸濁液（ＤＣＭ（１４，６ｍｌ／ｍｍｏｌ）中）に、トリエチルアミン（１．２５ｅｑ）および正しく置換された塩化ベンゾイル１５の溶液（１ｅｑ，０．３Ｍ、ＤＣＭ中）を加えた。反応混合物を室温とし、そして混合物を１６〜６４時間攪拌し、その時間の後、ＴＬＣ分析で完全な反応が示された。混合物を濾過し、ＤＣＭおよびエーテルで洗浄して１６を固体物質として得（５０〜８０％収率）、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ヘキサクロロエタン（２．５ｅｑ）をＤＣＭに溶解し、そしてトリフェニルホスフィン（３ｅｑ）およびトリエチルアミン（８ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、そして化合物１６をゆっくりと５等量に分けて加えた。混合物を室温で６４時間攪拌し、その時間の後、ＴＬＣ分析（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７／３，ｖ／ｖ）で、完全な反応が明らかとなった。この溶液を濃縮し、そして残渣をＤＣＭに懸濁した。混合物を濾過し、そして残渣をＤＣＭおよびジエチルエーテルで洗浄して、１７を３０〜８０％の収率で得た。
化合物１９の合成に関する一般的手順． 化合物１７の溶液（ＤＭＦ中）に、ヨードメタン（４ｅｇ）を加え、そして混合物を１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ中で攪拌して１８を白色固体として得た。化合物１８をメタノール（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そして溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２ｅｇ）を加え、そしてこの混合物を０℃で２時間攪拌し、その時間の後、室温とし、そして攪拌を１６時間、続行した。水（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５分間攪拌した。混合物をアセトニトリルと同時蒸発させ、そして残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、化合物１９を５０〜９０％で得た。
化合物２０の合成の一般的手順． 冷却した（０℃）化合物１９の溶液（１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中）に、ＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を加えた。０℃でクロロギ酸 １−クロロエチル（３ｅｑ）を加え、そして混合物を０℃で１０分間攪拌し、この時間の後、温度を還流温度に上げた。２時間後、混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をメタノール（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を室温で４８時間攪拌した。溶媒の除去により化合物２０が７０〜９０％の収率で単離された。
化合物２１の合成に関する一般的手順．
ａ）プロピオン酸 ｔ−ブチルエステルの導入．
化合物２０をメタノール（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁し、そしてＤＩＰＥＡ（２．０５ｅｇ）を加えた。この混合物に１．２ｅｇのアクリル酸 ｔ−ブチルを加え、そして混合物を１６〜１２０時間還流した。転換はＴＬＣ分析により検査し、そして必要な場合、追加の試薬を反応を完了させるために加えた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、そして５％のＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１ａを５０〜９０％で変動する収率で得た。
ｂ）２−メチルプロピオン酸 ｔ−ブチルエステルの導入．
化合物２０の溶液（ＤＭＦ（６ｍｌ／ｍｍｏｌ）中）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ，３ｅｇ）およびｔ−ブチルメタクリレート（５ｅｑ）を加えた。この混合物を１２５℃で１００時間加熱した。溶液を冷却し、そして５％
ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）を加え、そしてジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ，１／１，ｖ／ｖで抽出した。有機層を水（４ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２１ｂを得た。
ｃ）３−酪酸 ｔ−ブチルエステルの導入．
化合物２０を１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁した。この懸濁液に、ｔ−ブチルアセトアセテート（１．４ｅｑ），酢酸（１ｅｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了しない場合、さらにｔ−ブチルアセトアセテート（１ｅｑ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｅｑ）を加えた。反応が完了した後、溶液を５％ ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）で希釈し、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物２１ｃを与えた。
ｄ））４−酪酸 ｔ−ブチルエステルの導入． 化合物２０をＤＭＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁した。この懸濁液に炭酸カリウム（３ｅｑ）およびｔ−ブチル ４−ブロモブタノエート（３ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱し、この時間の後、ＴＬＣ分析で完全な反応が明らかとなった。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２１ｄを得た。
化合物２２の合成に関する一般的手順． 化合物２１をアセトニトリル（２５ｍｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてこの溶液に粉末化水酸化カリウム（２ｅｑ）を加え、そして溶液を脱気した。この溶液に２−ジｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１−ビフェニル（０．０６ｅｑ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０３ｅｑ）を加えた。混合物を６０℃で４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、そして０．１Ｍ ＨＣｌおよび水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。化合物２２がシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後に３０〜７０％で変動する収率で得られた。
２１のベンジルエーテル部分の化合物２３への導入に関する一般的手順． 化合物２１の溶液、正しく置換されたベンジルアルコール（２ｅｑ），酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｅｑ），２−ジｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’ビフェニル（０．０２ｅｑ），炭酸セシウム（１．５ｅｑ）の溶液（脱気したトルエン（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中）を、７５℃で１６時間加熱した。転換はＴＬＣ分析により検査した。溶液を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物２３を３０〜８０％で変動する収率で得た。
フェノール２２のベンジルエーテル２３への転換に関する一般的手順．
方法Ａ）化合物２２をＤＣＭ／水，２／１，ｖ／ｖ（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてこの溶液に水酸化ナトリウム（２Ｎ，３ｅｑ）を加えた。この混合物に臭化テトラブチルアンモニウム（０．１ｅｑ）および正しく置換された臭化ベンジル（１．１ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、この時間の後、ＴＬＣ分析は完全な反応を示した。混合物をＤＣＭで希釈し（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）、層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物２３を８０〜９０％で変動する収率で得た。
方法Ｂ）化合物２２を乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてこの溶液にトリフェニルホスフィン（１．８ｅｑ）および正しく置換されたベンジルアルコール（１．８ｅｑ）を加えた。この混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．８ｅｑ）を加え、そして混合物を室温で１６時間攪拌し、その時間の後、ＴＬＣ分析では完全な反応が示された。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物２３を７０〜９０％で変動する収率で得た。
方法Ｃ）ＰＳ−ＴＢＤ（３．７ｅｑ．）樹脂を２２（１．１ｅｇ）の溶液と、１ｍＬのアセトニトリル中で５０℃で１．５時間インキュベーションした。その後、アセトニトリル中の正しく置換された臭化ベンジル（１．１０ｅｑ．）を加えた。引き続き反応混合物を振とうし、そして７５℃で１６時間加熱した。次いで溶媒を濾過により除去し、そして樹脂を３ｘ２．５ｍＬ ＡＣＮで洗浄した。合わせた有機物を真空下で濃縮し、続いてシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより化合物２３を６０〜９５％で変動する収率で得た。
２３から化合物２への脱保護に関する一般的手順． 化合物２３をＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン（４Ｎ，１００ｅｑ）中）に溶解し、そして混合物を室温で１６時間攪拌した。反応を完了するために必要ならば５０℃での加熱を適用した。溶媒を蒸発させ、そしてジイソプロピル エーテルを加えて生成物を沈澱させた。白色の固体物質を濾過し、そして真空下で乾燥して、化合物２を７０〜１００％で変動する収率で得た。
化合物２５の合成に関する一般的手順． 冷却した（０℃）市販の４−ヒドロキシ−３−アミノ−ピリジン（１４）懸濁液（アセトニトリル（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中）に、正しく置換された４−ベンジルオキシ−安息香酸（２４，１ｅｑ），トリフェニルホスフィン（３ｅｑ）およびトリクロロアセトニトリル（３ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温とし、そして混合物を８０℃で１６〜６４時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＤＣＭに溶解し、そして２Ｎ ＮａＯＨ（３ｘ）で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで抽出し、そして有機層を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、粗生成物２５を油として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
化合物２６の合成に関する一般的手順． 化合物２５の溶液（ＤＭＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中）にヨードメタン（４ｅｇ）を加え、そして混合物を１６時間攪拌した。混合物を真
空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ中で攪拌して２５の四級塩を白色固体として得た。粗生成物をメタノール（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そして溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｅｇ）を加え、そして混合物を０℃で２時間攪拌し、その時間の後、混合物を室温とし、そして攪拌を１６〜６４時間続行した。水（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温５分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を２Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁し、そしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して粗生成物２６を黄色い固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
化合物２７への一般的手順． 化合物２６の冷却した（０℃）溶液（１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中）に、ＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）およびクロロギ酸 １−クロロエチル（３ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌し、その時間の後、温度を還流温度に上げた。４時間後、混合物を室温となるようにし、そして攪拌を１６時間続行した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をメタノール（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液を室温で１６〜４８時間攪拌した。溶媒を除去して粗生成物２７が２５に基づき２０〜４０％の全収率で単離された。
化合物２７から出発する保護したカルボン酸テイルの（２３への）導入に関する一般的手順．
ａ）プロピオン酸 ｔ−ブチルエステルの導入．
化合物２７をメタノール（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁し、そしてＤＩＰＥＡ（１．０５ｅｇ）を加えた。この混合物に１．２ｅｇのアクリル酸 ｔ−ブチルを加え、そして混合物を１６時間還流した。転換はＴＬＣ分析で検査した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、そしてＮａＨＣＯ３の５％溶液で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な２３ａを与えた。
ｂ）２−メチルプロピオン酸 ｔ−ブチルエステルの導入．
化合物２７の溶液（ＤＭＦ（６ｍｌ／ｍｍｏｌ）中）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３ｅｇ）およびｔ−ブチルメタクリレート（４ｅｑ）を加えた。混合物を１２５℃で１００時間加熱した。溶液を冷却し、そして５％ ＮａＨＣＯ３を加え（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）、そしてジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ，１／１，ｖ／ｖで抽出した。有機層を水で洗浄し（４ｘ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な２３ｂを与えた。ｃ）３−酪酸 ｔ−ブチルエステルの導入．
化合物２７を１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁した。この懸濁液に、ｔ−ブチルアセトアセテート（１ｅｑ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了しなかった場合、さらにｔ−ブチルアセトアセテート（１ｅｑ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｅｑ）を加えた。反応が完了した後、溶液を５％ ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）で希釈し、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物２３ｃを与えた。
ｄ））４−酪酸 ｔ−ブチルエステルの導入．
化合物２７をアセトニトリル（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁した。この懸濁液に炭酸カリウム（２ｅｑ），ｔ−ブチル ４−ブロモブタノエート（１．１ｅｑ）およびヨウ化カリウム（１．１ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間加熱し、その時間の後、ＴＬＣ分析で完全な反応が明らかとなった。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して２３ｄを得た。
ｅ））３−シクロブタンカルボン酸の導入．
化合物２７を１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁した。この懸濁液に、３−オキソシクロブタンカルボン酸（１．３ｅｑ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了しなかった場合、追加の３−オキソシクロブタンカルボン酸（１．３ｅｑ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｅｑ）を加えた。反応が完了した後、溶液を５％ ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）で希釈し、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物２ｅを与えた。
２３の化合物２２への水素化に関する一般的手順． 化合物２３の溶液（エタノー（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中）に、炭素担持水酸化パラジウム（２０％，０．２２ｅｇ）を加えた。水素化は大気圧下の水素で開始した。攪拌を室温で１６時間続行した。混合物をＨｙｆｌｏで濾過し、そして残渣をエタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して化合物２２を得た。
化合物２８の合成に関する一般的手順． 化合物２０の懸濁液（ＤＣＭ（６ｍｌ／ｍｍｏｌ）中）に、ＤＩＰＥＡ（１ｅｑ），ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，０．０５ｅｑ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．１ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、その時間の後、ＴＬＣ分析で完全な反応が明らかとなった。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２８を７０〜９０％で変動する収率で得た。
化合物２９の合成に関する一般的手順． 化合物２８を１，４−ジオキサン／水，１／１，ｖ／ｖ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム（４ｅｑ，１１．７Ｎ）を加え、そして溶液を脱気した。この溶液に２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０４ｅｑ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０２ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な２９を６０〜９５％で変動する収率で得た。
ベンジルエーテル誘導体３０の合成に関する一般的手順．
方法Ａ）化合物２９をＤＣＭ／水，２／１，ｖ／ｖ（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてこの溶液に水酸化ナトリウム（２Ｎ，３ｅｑ）を加えた。この混合物に臭化テトラブチルアンモニウム（０．１ｅｑ）および正しく置換された臭化ベンジル（１．１ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、この時間の後、ＴＬＣ分析で完全な反応が示された。混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）で希釈し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物３０を８０〜９０％で変動する収率で得た。
方法Ｂ）化合物２９をＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてこの溶液にトリフェニルホスフィン（１．２５ｅｑ），ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２５ｅｑ）および正しく置換されたベンジルアルコール（１．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、その時間の後、ＴＬＣ分析で完全な反応が示された。混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水（３ｘ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物３０を７０〜９０％で変動する収率で得た。
方法Ｃ）化合物２８をトルエン（８ｍｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム（２ｅｑ，１１．７Ｎ）を加え、そして溶液を脱気した。この溶液に正しく置換された臭化ベンジル（１．１ｅｑ），２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０６ｅｑ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０３ｅｑ）を加えた。混合物を６０℃で１．２５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして５％ ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物３０を３０〜８０％で変動する収率で得た。
化合物３０から２７の脱保護に関する一般的手順．
化合物３０をＤＣＭ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（６ｅｑ）を加えた。この溶液を１６時間還流し、その時間の後、ＴＬＣ分析で完全な反応が示された。混合物を５％ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮して化合物２７を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
§５．特定化合物の合成
（表１参照）
表１のすべてのフラニル誘導体は、以下の経路ＡまたはＢのいずれかに従い適切な試薬により調製することができた。以下の化合物は典型例である。表１のすべてのオキサゾール誘導体は、経路Ｃ，ＤまたはＥのいずれかに従うことにより、適切な試薬を選択することにより調製できた。以下の化合物は典型例である。
３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（５，Ｒｂ＝Ｈ）。４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（４，１０４．１ｇ，５２２ｍｍｏｌ）の溶液（トルエン（８００ｍｌ）中）に、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１７２．８ｍｌ，２０９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をディーンスターク条件下で１８時間、加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をトルエン（６００ｍｌ）に再溶解した。この溶液にゆっくりと（２５分間で）２−ブロモ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（３，Ｒｂ＝Ｈ，１４５．２ｇ，５２２ｍｍｏｌ）溶液（トルエン／ＤＣＭ（９００ｍｌ，1/2，ｖ／ｖ）中）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、そして生じた白色スラリーを水（１．５Ｌ）に注いだ。水層をＤＣＭ（３ｘ３００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして引き続き減圧下で濃縮した。生じた油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ジエチルエーテル／石油エーテル，２／３，ｖ／ｖから１００％ ジエチルエーテル）、化合物５を黄色い固体として得た（Ｒｂ＝Ｈ，１６６．６ｇ，８７％）。ＴＬＣ分析，ジエチルエーテル／石油エーテル，１／１，ｖ／ｖ．中でＲｆ０．３。
２−［４−ブロモ−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン（６，Ｒｂ＝Ｈ）。化合物５（Ｒ＝Ｈ，１６６ｇ，４５６ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（５００ｍｌ，１２Ｎ，６ｍｏｌ）に懸濁した。この混合物を３０分あたり１０℃づつ８０℃まで上げた。混合物は激しく発泡し始めたので、出発の反応容器に十分な容積となった。４５分後、混合物を０℃に冷却し、そしてＮａＯＨの５０ｗｔ％溶液で中和した（発熱）。室温で一晩攪拌した後、生じた固体物質を濾過により集め、そして２５０ｍｌの０．１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。明るい茶色の物質をＥｔＯＡｃ中でのＳｏｘｈｌｅｔ抽出により精製して、６（Ｒｂ＝Ｈ，５１ｇ，３８％）をベージュ色の固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．１９，［Ｍ＋Ｈ］２７８。
３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−プロピオン酸 ｔ−ブチルエステル（７ａ，Ｒｂ＝Ｈ）。化合物６（Ｒｂ＝Ｈ，１．４６ｇ，５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に懸濁し、そしてＤＩＰＥＡ（０．９１ｍｌ，１．０５ｅｇ）を加えた。この混合物に、アクリル酸 ｔ−ブチル（０．８８ｍｌ，１．２ｅｑ）を加え、そして混合物を１６時間還流した。転換はＴＬＣ分析により検査した（ジエチルエーテル／石油エーテル，１／１，ｖ／ｖ）。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、そしてＮａＨＣＯ３の５％溶液で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジエチルエーテル／石油エーテル，２／３から１／１，ｖ／ｖ）、純粋な７ａ（Ｒｂ＝Ｈ，１．７５ｇ，８６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．３８，［Ｍ＋Ｈ］４０７。
３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−プロピオン酸 ｔ−ブチルエステル（８ａ，Ｒｂ＝Ｈ）。化合物７ａ（Ｒｂ＝Ｈ，３．８５ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（８０ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム（２ｅｑ，１１．７Ｎ）を加え、そして溶液を脱気した。この溶液に２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．２４ｇ，０．５７ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．２６ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ）を加えた。混合物を６０℃で１．２５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして５％ ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジエチルエーテル／石油エーテル，１／１，ｖ／ｖ，Ｒｆ０．１）、純粋な化合物８ａ（Ｒｂ＝Ｈ，１．８６ｇ，５７％）を黄色い固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．１４，［Ｍ＋Ｈ］３４４。
３−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸 ｔ−ブチルエステル（９ａ，Ｒａ＝２Ｆ，Ｒｂ＝Ｈ）。化合物８ａ（Ｒｂ＝Ｈ，１．２４ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液にトリフェニルホスフィン（１．３３ｇ，５．０６ｍｍｏｌ，１．４ｅｑ），ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１ｍｌ，５．０５ｍｍｏｌ，１．４ｅｑ）および２−フルオロベンジルアルコール（０．４６ｍｌ，４．３３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、この時間の後、ＴＬＣ分析（ジエチルエーテル，Ｒｆ０．３）で完全な反応が示された。混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水（３ｘ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジエチルエーテル／石油エーテル，１／１，ｖ／ｖから２／１，ｖ／ｖ）、化合物９ａ（Ｒａ＝２Ｆ，Ｒｂ＝Ｈ，１．３８ｇ，８４％）を油として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．４６，［Ｍ＋Ｈ］４５２。
３−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸（３３）。化合物９ａ（Ｒａ＝２Ｆ，Ｒｂ＝Ｈ，１．３８ｇ，３．１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン（４Ｎ，３０ｍｌ）中）に溶解し、そして混合物を３５℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）を加えて生成物を塩酸塩として沈澱させた。白色固体を濾過し、そして真空下で乾燥して化合物３３（０．７５ｇ，５４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｂｓ，２Ｈ），３．２８−３．５５（ｂｓ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．９０（ｂｓ，
２Ｈ），４．０６−４．５６（ｂｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．７−１１．５（ｂｓ，１Ｈ），１２．３−１３．２（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．３９，［Ｍ＋Ｈ］３９６。
２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１０（Ｒｂ＝Ｈ）。化合物６（Ｒｂ＝Ｈ，５ｇ，１７ｍｍｏｌ）の懸濁液（ＤＣＭ（１００ｍｌ）中）に、ＤＩＰＥＡ（２．９２ｍｌ，１ｅｑ），ＤＭＡＰ（０．１ｇ，０．０５ｅｑ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４．１ｇ，１８．８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、この時間の後、ＴＬＣ分析（ＤＣＭ，Ｒｆ，０．４０）で完全な反応が明らかとなった。混合物を５％ ａｇ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、そして生じた水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出液：１００％ ＤＣＭ）、化合物１０を油として与えた（Ｒｂ＝Ｈ，５．９９ｇ，９２％）。
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１１ａ（Ｒｂ＝Ｈ）。化合物１０（Ｒｂ＝Ｈ，１１．７７ｇ，３１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／水，１／１，ｖ／ｖ（２００ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム（６，９８ｇ，１２４．５ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を加え、そして溶液を脱気した。この溶液に２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．５３ｇ，１．２４ｍｍｏｌ，０．０４ｅｑ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．５７ｇ，０．６２ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，１／０から９９．５／０．５）、化合物１１（Ｒｂ＝Ｈ，９ｇ，９０％）を白色固体として得た。
２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（１２，Ｒａ＝４Ｃｌ，Ｒｂ＝Ｈ）。化合物１１ａ（Ｒｂ＝Ｈ，２．０ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／水，２／１，ｖ／ｖ（３０ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム（２Ｎ，１０ｍｌ）を加えた。この混合物に臭化テトラブチルアンモニウム（０．２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）および臭化４−クロロベンジル（１．４３ｇ，６．９８ｍｍｏｌ，１．１ｅｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、この時間の後、ＴＬＣ分析（１００％ ＤＣＭ，Ｒｆ０．５５）で完全な反応が示された。混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）で希釈し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／石油エーテル，３／１から１／０，ｖ／ｖ）、化合物１２（Ｒａ＝４Ｃｌ，Ｒｂ＝Ｈ，２．３ｇ，８２％）を黄色い油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４（ｓ，９Ｈ）；２．７５（ｂｓ，２Ｈ）；３．７５（ｂｓ，２Ｈ）；４．３５（ｂｓ，２Ｈ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ）；７．３０−７５５（ｍ，７Ｈ）。
２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン（１３，Ｒａ＝４Ｃｌ，Ｒｂ＝Ｈ）。化合物１２（Ｒａ＝４Ｃｌ，Ｒｂ＝Ｈ，２．３ｇ，５．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（４ｍｌ，１０ｅｑ）を加えた。この溶液を１６時間還流し、この時間の後、ＴＬＣ分析（１００％ ＤＣＭ，Ｒｆ０．０５）で完全な反応が示された。混合物を５％ ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮して粗生成物１３を与え（Ｒａ＝４Ｃｌ，Ｒｂ＝Ｈ，１．７９ｇ）、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．４９，［Ｍ＋Ｈ］３４０。
３−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルプロピオン酸 ｔ−ブチルエステル（９ｂ，Ｒａ＝４Ｃｌ，Ｒｂ＝Ｈ）。２５ｍｌのパイレックスボトル中の化合物１３ａ（０．２５ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に（ＤＭＦ（５ｍｌ）中）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３３ｍｌ，２．２１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルメタクリレート（０．２４ｍｌ，１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で１６時間加熱した。溶液を冷却し、そして５％ ＮａＨＣＯ３を加え（１０ｍｌ）、そしてジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ，１／１，ｖ／ｖで抽出した。有機層を水で洗浄し（４ｘ２０ｍｌ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジエチルエーテル／石油エーテル，９／１から４／１，ｖ／ｖ，Ｒｆ０．６５）、純粋な９ｂ（Ｒａ＝４Ｃｌ，Ｒｂ＝Ｈ，０．１ｇ，２８％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．８８，［Ｍ＋Ｈ］４８２。
３−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルプロピオン酸（７７）。化合物９ｂ（Ｒａ＝４Ｃｌ，Ｒｂ＝Ｈ，０．１２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン（４Ｎ，２．８ｍｌ）中）に溶解し、そして混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）を加えて、生成物を塩酸塩として沈澱させた。白色固体物質を濾過し、そして真空下で乾燥して化合物７７（０．０９ｇ，７４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６８（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），１０．４−１３．１（ｂｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １６．４２（ｑ，１Ｃ），２０．３６（ｔ，１Ｃ），３５．１７（ｄ，１Ｃ），４８．７４（ｔ，１Ｃ），４９．５７（ｔ，１Ｃ），５６．９６（ｔ，１Ｃ），６８．６０（ｔ，１Ｃ），１０２．９２（ｄ，１Ｃ），１１３．０６（ｓ，１Ｃ），１１５．４１（ｄ，１Ｃ），１２３．２０（ｓ，１Ｃ），１２４．８７（ｄ，１Ｃ），１２８．４１（ｄ，１Ｃ），１２９．４２（ｄ，１Ｃ），１３２．４６（ｓ，１Ｃ），１３６．０１（ｓ，１Ｃ），１４５．１０（ｓ，１Ｃ），１５２．９９（ｓ，１Ｃ），１５７．８５（ｓ，１Ｃ），１７４．９５（ｓ，１Ｃ）．ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．５６，［Ｍ＋Ｈ］４２６。
２−［４−（ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル１２（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ）。化合物１１（Ｒｂ＝Ｈ，０．８４ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／水，２／１，ｖ／ｖ（３０ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液に水酸化ナトリウム（２Ｎ，４．２ｍｌ）を加えた。この混合物に臭化テトラブチル−アンモニウム（０．０９ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）および臭化ベンジル（０．３５ｍｌ，２．９３ｍｍｏｌ，１．１ｅｇ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、この時間の後、ＴＬＣ分析（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８／２，ｖ／ｖ，Ｒｆ０．８）で完全な反応が示された。混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で
希釈し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／石油エーテル，３／１から１／０，ｖ／ｖ）、化合物１２（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ，１．０３ｇ，９５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４（ｓ，９Ｈ）；２．７５（ｂｓ，２Ｈ）；３．７５（ｂｓ，２Ｈ）；４．３５（ｂｓ，２Ｈ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，２Ｈ）；７．３０−７．５５（ｍ，７Ｈ）。
２−［４−ベンジルオキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン（１３，Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ）。化合物１２（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ，１．０３ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加えた。この溶液を１６時間還流し、この時間の後、ＴＬＣ分析（１００％ ＤＣＭ，Ｒｆ０．０５）は完全な反応が示された。混合物を５％ ａｑ．ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）で中和し、そしてＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮して化合物１３（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ，０．６７ｇ，８６％）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．５０，［Ｍ＋Ｈ］３０６。
３−｛２−［４−ベンジルオキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸 ｔ−ブチルエステル（９ｃ，Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ）。化合物１３（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ，０．１６ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３．２ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液にｔ−ブチルアセトアセテート（０．０９ｍｌ，０．５２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、その時間の後、追加のｔ−ブチルアセトアセテート（１ｅｑ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｅｑ）を、一滴の酢酸と一緒に加えた。さらに６０時間攪拌した後、再度、ｔ−ブチルアセトアセテート（１ｅｑ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｅｑ）を加え、そして攪拌を３６時間続行した。溶液を５％ ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で希釈し、そして混合物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジエチルエーテル／石油エーテル，９／１から４／１，ｖ／ｖ）、純粋な化合物９ｃ（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ，０．０６ｇ，２５％）を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．６８，［Ｍ＋Ｈ］４４８。
３−｛２−［４−ベンジルオキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸（７６）。化合物９ｃ（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ，０．０８ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン（４ｍｌ，２Ｎ）中）に溶解し、そして混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシクロヘキサンと同時蒸発させた。ジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）を加えて生成物を塩酸塩として沈澱させ、この白色固体物質を濾過し、そして真空下で乾燥して化合物７６を与えた（０．０６ｇ，８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ：１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．３２（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．１５−１０．８０（ｍ，１Ｈ），１２．５４−１３．１０（ｍ，１Ｈ）；）．ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．４６，［Ｍ＋Ｈ］３９２。
４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］
ピリジン−５−イル］−酪酸 ｔ−ブチルエステル（７ｄ）。化合物６（Ｒｂ＝Ｈ，４．５５ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５５ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液に、炭酸カリウム（４．５２ｇ，３２．７ｍｍｏｌ），ｔ−ブチル ４−ブロモブタノエート（４．３８ｇ，１９．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびヨウ化カリウム（３．２ｇ，１９．６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加えた。混合物を１６時間、加熱還流し、この時間の後、ＴＬＣ分析（ジエチルエーテル／石油エーテル，１／１，ｖ／ｖ，Ｒｆ０．１）で完全な反応が明らかとなった。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして５％ ＮａＨＣＯ３（２ｘ６０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジエチルエーテル／石油エーテル，１／１，ｖ／ｖ）、７ｄ（Ｒｂ＝Ｈ，４．９４ｇ，７１％）を黄色い固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．３７，［Ｍ＋Ｈ］４２０。
４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−酪酸 ｔ−ブチルエステル（８ｄ）。化合物７ｄ（Ｒｂ＝Ｈ，４．９１ｇ，１１．６８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム（２ｍｌ，１１．７Ｎ）を加え、そして溶液を脱気した。この溶液に２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．２７ｇ，０．６４ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．２９ｇ，０．３２ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ）を加えた。混合物を６０℃で１．２５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして５％ ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジエチルエーテル／石油エーテル，１／１から１／０，ｖ／ｖ，Ｒｆ０．１）、純粋な化合物８ｄ（Ｒｂ＝Ｈ，４．０ｇ）を黄色い固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．２１，［Ｍ＋Ｈ］３５８。
４−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸 ｔ−ブチルエステル（９ｄ）。化合物８ｄ（Ｒｂ＝Ｈ，０．４３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／水，２／１，ｖ／ｖ（５ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液に水酸化ナトリウム（１．８ｍｌ，２Ｎ，３ｅｑ）を加えた。この混合物に臭化テトラブチルアンモニウム（０．１ｅｑ）および臭化２Ｆ−ベンジル（１．３２ｍｍｏｌ，２５０ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、この時間の後、ＴＬＣ分析（ジエチルエーテル，Ｒｆ０．５）で反応が完了したことが示された。混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジエチルエーテル／石油エーテル，１／１から１／０，ｖ／ｖ）、化合物９ｄ（Ｒａ＝２Ｆ，Ｒｂ＝Ｈ）を８０％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．４９，［Ｍ＋Ｈ］４６６。
４−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸（３５）。化合物９ｄ（Ｒａ＝２Ｆ，Ｒｂ＝Ｈ，０．３ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン（４Ｎ，２．８ｍｌ）中）に溶解し、そしてこの混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）を加えて、生成物を塩酸塩として沈澱させた。この白色固体物質を濾過し、そして真空下で乾燥して化合物３５（０．３２ｇ，９５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．６９−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３６（ｂｓ，１Ｈ），３．５０−３．６８（ｂｓ，１Ｈ），３．８９−４．０５（ｍ，１Ｈ），
４．１５−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），９．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．３７−１３．０６（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．３７，［Ｍ＋Ｈ］４１０。
４−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］−ピリジン−５−イル｝−酪酸（７３）。化合物７３は、２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノンから出発して、３５について記載した様式に準じて調製した。化合物７３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ：１．９２−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．９２（ｂｓ，２Ｈ），３．９８−４．５４（ｂｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．４１−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．０６−１０．９３（ｂｓ，１Ｈ），１２．０７−１２．８５（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．３５，［Ｍ＋Ｈ］４２８。
２−（４−ブロモ−フェニル）−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１７，Ｒｂ＝Ｈ）。冷却した（０℃）市販の４−ヒドロキシ−３−アミノ−ピリジン１４（４ｇ，３６ｍｍｏｌ）懸濁液（ＤＣＭ（２００ｍｌ）中）に、トリエチルアミン（６．３ｍｌ，１．２５ｅｑ）および塩化４−ブロモ−ベンゾイル溶液（１５，Ｒｂ＝Ｈ，８ｇ，３６ｍｍｏｌ，１ｅｑ，０．３Ｍ、ＤＣＭ中）を加えた。反応混合物を室温とし、そして混合物を１６時間攪拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭおよびエーテルで洗浄して粗生成物１６（Ｒｂ＝Ｈ）を固体物質として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ヘキサクロロエタン（１０．２ｇ，４３ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解し、そしてトリフェニルホスフィン（１３．５６ｇ，５１，６９ｍｍｏｌ，３ｅｑ）およびトリエチルアミン（１９．２ｍｌ，１３７．８ｍｍｏｌ，８ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、粗化合物１６（Ｒｂ＝Ｈ）をゆっくりと５回の等しい部分に分けて加えた。混合物を室温で６４時間攪拌し、この時間の後、ＴＬＣ分析（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７／３，ｖ／ｖ，Ｒｆ０．３）で完全な反応が明らかとなった。この溶液を濃縮し、そして残渣をＤＣＭに懸濁した。混合物を濾過し、そして残渣をＤＣＭおよびジエチルエーテルで洗浄し、粗生成物１７（Ｒｂ＝Ｈ）を与え、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１９，Ｒｂ＝Ｈ）。化合物１７（Ｒｂ＝Ｈ，１１．４ｍｍｏｌ）の溶液（ＤＭＦ（９５ｍｌ）中）に、ヨードメタン（２．８４ｍｌ，４５．５８ｍｍｏｌ，４ｅｇ）を加え、そして混合物を１６時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ中で攪拌して粗生成物１８（Ｒｂ＝Ｈ，３．３ｇ，６９％）を白色固体として得た。化合物１８（Ｒｂ＝Ｈ，２．３ｇ，５．５ｍｍｏｌ）をメタノール（５５ｍｌ）に溶解し、そして溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ，１１ｍｍｏｌ，２ｅｇ）を加え、そして混合物を０℃で２時間攪拌し、この時間の後、反応を室温とし、そして攪拌を１６時間続行した。水（４ｍｌ）を加え、そして混合物を５分間攪拌した。混合物をアセトニトリルと同時蒸発させ、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＤＭＡ０．５）、化合物１９（Ｒｂ＝Ｈ）を６１％の収率で得た。
２−（４−ブロモ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（２０，Ｒｂ＝Ｈ）。冷却した（０℃）化合物１９（Ｒｂ＝Ｈ，０．９５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液（１，２−ジクロロエタン（３２ｍｌ）中）に、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を加えた。０℃で１−クロロエチルクロロホルメート（１，０５ｍｌ，９．７２ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を加え、そして混合物を０℃で１０分間攪拌し、この時間の後、温度を還流温度に上げた。２時間後、混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をメタノール（３５ｍｌ）に溶解した。溶液を室温で４８時間攪拌した。沈澱を濾過し、固体の生成物をジエチルエーテルで洗浄して化合物２０（Ｒｂ＝Ｈ，０．９ｇ，８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．１，［Ｍ＋Ｈ］２８０。
３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−プロピオン酸 ｔ−ブチルエステル（２１，Ｒｂ＝Ｈ）。化合物２０（Ｒｂ＝Ｈ，８ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）に懸濁し、そしてＤＩＰＥＡ（８．１５ｍｌ，４６．８ｍｍｏｌ，２．０５ｅｇ）を加えた。この混合物に、アクリル酸 ｔ−ブチル（３．９７ｍｌ，２７．４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加え、そして混合物を１２０時間還流した。転換はＴＬＣ分析により検査し、そして１６および６４時間後、追加のアクリル酸 ｔ−ブチル（３．９７ｍｌ，２７．４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加えて反応を完了させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、そしてＮａＨＣＯ３の５％溶液で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出液：ジエチルエーテル／石油エーテル，１／１，ｖ／ｖ）、２１ａ（Ｒｂ＝Ｈ，８．８ｇ，９３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．３８，［Ｍ＋Ｈ］４０８。
３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−フェニル）］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸 ｔ−ブチルエステル（２３ａ，Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ）。化合物２１ａ（Ｒｂ＝Ｈ，０．９ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を、脱気したトルエン（７ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液に炭酸セシウム（１．０８ｇ，３．３ｍｍｏｌ），ベンジルアルコール（０．４６ｍｌ，４．４２ｍｍｏｌ，２ｅｑ），２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１−ビフェニル（２５．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．９２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジエチルエーテル／石油エーテル，３／１，ｖ／ｖ）、純粋な２３ａ（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ，０．７１ｇ，７４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．４６，［Ｍ＋Ｈ］４３５。
３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−フェニル）］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸（４７）。化合物２３ａ（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ，０．７１ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン（４Ｎ，１２ｍｌ，３０ｅｑ）中）に溶解し、そして混合物を５０℃で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてジエチルエーテルを加えて生成物を沈澱させた。白色固体物質を濾過し、そして真空下で乾燥して化合物４７（０．６７ｇ，９３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ，２．９２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−３．３１（ｂｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．６１（ｂｓ，１Ｈ），３．７９−４．０４（ｂｓ，１Ｈ），４．２１−４．４２（ｂｓ，１Ｈ），４．４２−４．６０（ｂｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１０．３１−１０．８４（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．３２，［Ｍ＋Ｈ］３７９。
４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−酪酸 ｔ−ブチルエステル（２１ｄ，Ｒｂ＝Ｈ）。化合物２０（Ｒｂ＝Ｈ，２．５ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液に炭酸カリウム（３．８ｇ，２７．７ｍｍｏｌ，３．５ｅｑ）およびｔ−ブチル ４−ブロモブタノエートを（５．３ｇ，２３．７ｍｍｏｌ，３ｅｑ）加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱し、この時間の後、ＴＬＣ分析で完全な反応が明らかになった。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出液：ジエチルエーテル／石油エーテル，１／１，ｖ／ｖから１００％ ジエチルエーテル）、２１ｄ（Ｒｂ＝Ｈ，３．１５ｇ，９４％）を白色固体として得た。
４−｛２−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル）］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸 ｔ−ブチルエステル（２３ｄ，Ｒａ＝２，３−ジＦ，Ｒｂ＝Ｈ）。化合物２１ｄ（Ｒｂ＝Ｈ，０．６ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を脱気したトルエン（５ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液に炭酸セシウム（０．７ｇ，２．１４ｍｍｏｌ），２，３−ジフルオロ−ベンジルアルコール（０．３２ｍｌ，２．８５ｍｍｏｌ，２ｅｑ），２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１−ビフェニル（１６．４３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．３９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジエチルエーテル／石油エーテル，２／１，ｖ／ｖから１００％ ジエチルエーテル）、純粋な２３ｄ（Ｒａ＝２，３−ジＦ，Ｒｂ＝Ｈ，０．４８ｇ，７０％）を油として得た。
４−｛２−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル）］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸（５７）。化合物２３ｄ（Ｒａ＝２，３−ジＦ，Ｒｂ＝Ｈ，０．４６ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン（４Ｎ，１４ｍ，６０ｅｑ）、中）に溶解し、そして混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてジエチルエーテルを加えて生成物を沈澱させた。白色の固体物質を濾過し、そして真空下で乾燥して化合物５７（０．４５ｇ，９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ
２．０８（ｍ．，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．７０（ｂｓ，１Ｈ），３．７０−３．９６（ｂｓ，１Ｈ），４．１８−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．６１（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．３７−１０．８８（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．１６，［Ｍ＋Ｈ］４２９。
４−｛２−［４−ベンジルオキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸（５３）。化合物５３は、２３ｄから出発して５７の合成について記載した様式に準じて調製した。（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ２．０１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ ２Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５９（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．４５−１０．８９（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＣ
−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．１７，［Ｍ＋Ｈ］３９３。
４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸（８５）。化合物８５は、２−フルオロ−４−ブロモ−ベンゾイルクロライドから出発して経路Ｃに従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ：１．９８−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．６６（ｂｓ，１Ｈ），３．７９−３．９７（ｂｓ，１Ｈ），４．２５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．６５（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．９１−１０．４６（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．７７，［Ｍ＋Ｈ］４７９。
４−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸（８９）。化合物８９は、２−メチル４−ブロモ−ベンゾイルクロライドから出発して経路Ｃに従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ：２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．７０（ｂｓ，１Ｈ），３．７９−３．９５（ｂｓ，１Ｈ），４．２２−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．６５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．９７−１０．４６（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．６１，［Ｍ＋Ｈ］４２５。
４−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸（２２７）。化合物２２７は２−フルオロ−４−ブロモ−ベンゾイルクロライドから出発して経路Ｃに従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ：１．７４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．３０−１２．８０（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．４２，［Ｍ＋Ｈ］４７９。
４−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸（２８３）。化合物２８３は、３−クロロ−４−ブロモ−ベンゾイルクロライドから出発して経路Ｃに従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．６９−１．８０１．７４（ｍ，，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．０−１３．０（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ１．９９＊，［Ｍ＋Ｈ］４４５。
４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸（２１１）。化合物２１１は３−フルオロ−４−ブロモ−ベンゾイルクロライドから出発して経路Ｃに従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．９５−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３２（ｍ．，２Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５２（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），１０．６５−１１．０２（ｂｓ，１Ｈ），１２．０３−１２．７７（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ 方法Ｂ）：Ｒｔ２．０３＊，［Ｍ＋Ｈ］４４５。
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（２５，Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ）。冷却した（０℃）市販の４−ヒドロキシ−３−アミノ−ピリジン（１４，１９．３ｇ，１７５ｍｍｏｌ）の懸濁液（アセトニトリル（１５００ｍｌ）中）に、４−ベンジルオキシ−安息香酸（２４，Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ，４０ｇ，１７５ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（１４２．５ｇ，５４３ｍｍｏｌ，３．１ｅｑ）およびトリクロロアセトニトリル（５４．５ｍｌ，５４３ｍｍｏｌ，３．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温とし、そして混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＤＣＭに溶解し、そして２Ｎ ＮａＯＨ（３ｘ）で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで抽出し、そして有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、粗生成物２５（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ）を油として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（２６，Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ）。粗生成物２５（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ，１１７ｍｍｏｌ）の溶液（ＤＭＦ（５４０ｍｌ）中）に、ヨードメタン（２９．３５ｍｌ，４７１ｍｍｏｌ，４ｅｇ）を加え、そして混合物を１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ中で攪拌して、白色固体の２５の四級塩を与え、これをメタノール（９５０ｍｌ）に溶解し、そして溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１０．２ｇ，２６８ｍｍｏｌ，２．５ｅｇ）を加え、そして混合物を０℃で２時間攪拌し、この時間の後、室温とし、そして攪拌を６４時間続行した。水を加え（１１７ｍｌ）、そして混合物を５分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を２Ｎ
ＮａＯＨ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁し、そしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して粗生成物２６（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ）を黄色い固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（２７，Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ）。冷却した（０℃）化合物２６（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ，３５．２ｇ，１０９．８ｍｍｏｌ）の溶液（１，２−ジクロロエタン（８８０ｍｌ）中）に、ＤＩＰＥＡ（３７．６１ｍｌ，２１９．７ｍｍｏｌ，２ｅｑ）およびクロロギ酸 １−クロロエチル（３５，５６ｍｌ，３２９．６ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌し、この時間の後、温度を還流温度に上げた。４時間後、混合物を室温とし、そして攪拌を１６時間続行した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をメタノール（８８０ｍｌ）に溶解した。溶液を室温で１６時間攪拌し、この時間の後、ＴＬＣ分析で反応が完了したことが明らかとなった。溶媒を除去して、粗生成物２７（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ）を、２５（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ）に基づき２０％の全収率で単離した。
３−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン］−２−メチルプロピオン酸 ｔ−ブチルエステル（２８
ｂ）。化合物２７（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ，１３．４５ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）の溶液（ＤＭＦ（２７０ｍｌ）中）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３ｅｇ）およびｔ−ブチルメタクリレート（２８．５４ｍｌ，１７５．６ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を加えた。この混合物を１２５℃で１００時間加熱した。溶液を冷却し、そして５％ ＮａＨＣＯ３を加え（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）、そしてジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ，１／１，ｖ／ｖで抽出した。有機層を水（４ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣を，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出液：ジエチルエーテル／石油エーテル，１／２から３／１，ｖ／ｖ）、２３ｂ（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ，１４．５８ｇ，７４％）を油として得た。
３−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メチル−プロピオン酸（１４６）。化合物２３ｂ（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ，０．４５ｇ，１ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン（４Ｎ，１４ｍｌ，６０ｅｑ）中）に溶解し、そして混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてジエチルエーテルを加えて生成物を沈澱させた。白色固体物質を濾過し、そして真空下で乾燥して化合物１４６（０．４３ｇ，９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ：１．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｓ，２Ｈ），４．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９３（ｍ，２Ｈ），１０．１７−１２．８５（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．４８，［Ｍ＋Ｈ］３９３。
３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−メチル−プロピオン酸（１５６）。化合物１５６を経路Ｃに従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ：１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０９−３．２１（ｂｓ，３Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７２（ｂｓ，２Ｈ），４．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１０．５０−１２．３２（ｂｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ：１６．３５（ｑ，１Ｃ），１９．２５（ｔ，１Ｃ），３５．１４（ｄ，１Ｃ），４９．０４（ｂｒ．ｔ．，１Ｃ），４９．７６（ｂｒ．ｔ．，１Ｃ），５７．２３（ｔ，１Ｃ），６８．６６（ｔ，１Ｃ），１１５．６０（ｄ，２Ｃ），１１９．６５（ｓ，１Ｃ），１２４．２１（ｓ，１ＪＣＦ＝２７２．５Ｈｚ，１Ｃ），１２５．３４（ｄ，３ＪＣＦ＝３．６Ｈｚ，２Ｃ），１２７．６３（ｄ，２Ｃ），１２８．０５（ｄ，２Ｃ），１２８．５１（ｓ，２ＪＣＦ＝３１．７Ｈｚ，１Ｃ），１２８．６３（ｓ，１Ｃ），１４１．５１（ｓ，１Ｃ），１４２．８６（ｓ，１Ｃ），１６０．１１（ｓ，１Ｃ），１６０．７６（ｓ，１Ｃ），１７４．９５（ｓ，１Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．８２，［Ｍ＋Ｈ］４６１。
３−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−メチル−プロピオン酸（１５７）。化合物１５７を経路Ｃに従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ：１．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６６（ｂｓ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５
−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１０．５７−１１．９２（ｂｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ：１６．４４（ｑ，１Ｃ），１９．１９（ｔ，１Ｃ），３５．０９（ｄ，１Ｃ），４９．１（ｂｒ．ｔ．，１Ｃ），４９．６（ｂｒ．ｔ．，１Ｃ），５７．１７（ｔ，１Ｃ），６８．７２（ｔ，１Ｃ），１１５．５９（ｄ，２Ｃ），１１９．５０（ｓ，１Ｃ），１２７．６０（ｄ，２Ｃ），１２８．４５（ｄ，２Ｃ），１２８．５２（ｓ，１Ｃ），１２９．５１（ｄ，２Ｃ），１３２．５８（ｓ，１Ｃ），１３５．６９（ｓ，１Ｃ），１４２．７９（ｓ，１Ｃ），１６０．２２（ｓ，１Ｃ），１６０．８０（ｓ，１Ｃ），１７４．９２（ｓ，１Ｃ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．７２，［Ｍ＋Ｈ］４２７。
３−｛２−［４−（４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸（１７５）．化合物１７５を経路Ｃに従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５−２．６（ｍ，１Ｈ），２．８−３．１（ｍ，３Ｈ），３．１−３．５（ｂｓ，２Ｈ），３．６−３．７（ｂｓ，１Ｈ），３．９−４．１（ｂｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．９−８．０（ｍ，２Ｈ），１２．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．３，［Ｍ＋Ｈ］４２９。
３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルプロピオン酸（２７１）。化合物２７１を経路Ｃに従い調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ：１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０６−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９０（ｂｓ，１Ｈ），４．１８−４５８（ｂｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．５６，［Ｍ＋Ｈ］４７９。
２−（４−ブロモ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（２８，Ｒｂ＝Ｈ）。化合物２０（Ｒｂ＝Ｈ，１４．３ｇ，４８．２ｍｍｏｌ）の懸濁液（ＤＣＭ（３００ｍｌ）中）に、ＤＩＰＥＡ（１ｅｑ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１１．５９ｇ，５３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、この時間の後、ＴＬＣ分析で完全な反応が明らかとなった。混合物を真空下で濃縮して純粋な粗生成物２８（Ｒｂ＝Ｈ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（２９，Ｒｂ＝Ｈ）。化合物２８（Ｒｂ＝Ｈ，９ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９０ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液に水酸化カリウム（４．５８ｇ，８１ｍｍｏｌ，９０ｍｌの水中）を加え、そして溶液を脱気した。この溶液に２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，０．０４ｅｑ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（３７３．５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌し、この時間の後、ＬＣ−ＭＳ分析で反応が完了したことが示された。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７／３，ｖ／ｖ）、純粋な化合物２９（Ｒｂ＝Ｈ，６ｇ，８３％）を得た。
２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル）−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（３０，Ｒａ＝４ＣＦ３，Ｒｂ＝Ｈ）。化合物２９（Ｒｂ＝Ｈ，６ｇ，１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／水，２／１，ｖ／ｖ（７８ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてこの溶液に水酸化ナトリウム（２７ｍｌ，２Ｎ，３ｅｑ）を加えた。この混合物に臭化テトラブチルアンモニウム（５４９ｍｇ，０．１ｅｑ）および臭化４−トリフルオロメチル−ベンジル（４．４８ｇ，１８．７５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、この時間の後、ＬＣ−ＭＳ分析で完全な反応が示された。混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル，１／３）、純粋な化合物３０（Ｒｂ＝Ｈ，９．０ｇ，９６％）を無色の泡沫として得た。
２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル）−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（３０，Ｒａ＝４ＣＦ３，Ｒｂ＝Ｈ）。化合物３０（９．６ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（８．５ｍｌ，１１１ｍｍｏｌ，６ｅｑ）を加えた。溶液を１６時間還流し、この時間の後、ＴＬＣ分析で完全な反応が示された。混合物を５％ ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮して化合物２７（Ｒａ＝４ＣＦ３，Ｒｂ＝Ｈ）を与え、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
３−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−シクロブタンカルボン酸（３０６）。化合物２７（Ｒａ＝４ＣＦ３，Ｒｂ＝Ｈ０．７１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液に、３−オキソシクロブタンカルボン酸（０．２７ｇ，２．３４ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６１ｇ，２．８８ｍｍｏｌ，１．６ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、この時間の後、ＴＬＣ分析で完全な反応が明らかとなった。この溶液を５％ ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）で希釈し、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２：１の比率のシスおよびトランス立体異性体の混合物を与えた。２回目のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９／１，ｖ／ｖ）で、２種の立体異性体が濃縮された画分が単離された。化合物３０７−シス（Ｒｆ，０．２，０．４６ｇ，５１％，シス／トランス＝９５／５）および３０６−トランス（Ｒｆ０．２５，０．２１ｇ，２５％，シス／トランス＝５／９５）．３０７−シス：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．９２−２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．２６−２．３７（ｍ，２Ｈ）；２．６８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．７０−２．７９（ｍ，３Ｈ）；２．８９−３．００（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．４１（ｂｓ，２Ｈ）；５．２１（ｓ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；１２．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；３０６−トランス：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．１０−２．２１（ｍ，２Ｈ）；２．２２−２．３４（ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．７１−２７８（ｍ．，２Ｈ）；２．８４−２．９５（ｍ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．３１−３．４０（ｂｓ，２Ｈ）；５．２１（ｓ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１（
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；１２．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．４１，［Ｍ＋Ｈ］＝４８９。
３−｛２−［４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−シクロブタンカルボン酸（２７７）。化合物２７８−シスおよび２７７−トランスは３０６について記載したように調製した。２７８−シス：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．２６−２．３６（ｍ，２Ｈ）２．６８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）２．７０−２．８０（ｍ，３Ｈ）２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ）３．３３−３．４０（ｂｓ，２Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．２９−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）１２．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．３３，［Ｍ＋Ｈ］＝４４１；２７７−トランス：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ ２．０９−２．２０（ｍ，２Ｈ）２．２３−２．３１（ｍ，２Ｈ）２．６７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）２．７０−２．７７（ｍ，２Ｈ）２．８４−２．９３（ｍ，１Ｈ）３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ）３．３２−３．３９（ｂｓ，２Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）１２．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．３１，［Ｍ＋Ｈ］＝４４１。
３−ブロモ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（５０２）。冷却した（０℃）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（５０１，２７．３ｇ １１７ｍｍｏｌ）溶液（ＤＣＭ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中）に、ＤＩＰＥＡ（２５．５ｍｌ，１４６．２ｍｍｏｌ，１．２５ｅｇ）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２５．４ｍｌ，１４１ｍｍｏｌ，１．２ｅｇ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いでＮ−ブロモスクシンイミド（２１．２ｇ，１１９．３ｍｍｌ，１．０２ｅｇ）を加え、そして攪拌を室温で１６時間続行した。反応混合物を５％ ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして引き続き減圧下で濃縮した。生じた油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ジエチルエーテル／石油エーテル，１／１から１／０，ｖ／ｖ，Ｒｆ０．１）、５０２を黄色い油として９０％の収率で得た。
２−（４−メトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステル（５０４）。化合物５０２（２．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、４−メトキシチオベンズアミド（５０３，１．０９ｇ，６．５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を加え、そして黄色い混合物を１７時間還流し、この時間の後、ＴＬＣ分析で５０２の完全な転換が示された。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、そして有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして引き続き減圧下で濃縮した。生じた油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ジエチルエーテル，Ｒｆ０．３）、化合物５０４を無色の油として４９％の収率で得た。Ｒｂ置換基を有する化合物は、正しく置換された（Ｒｂ）−４−メトキシチオベンズアミド（５０３）を選択することにより調製することができる。
４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−フェノール５０５。化合物５０４（１８．０ｇ，４７．３ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍｌ）に溶解した。この冷却した（−７８℃）溶液に、三臭化ホウ素（５ｅｇ，２３６ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、冷却を外し、そして混合物を室温で１６時間攪拌し
た。反応をＭｅＯＨでクエンチし、混合物を真空下で濃縮して化合物５０５を油として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
化合物５０８の合成の一般的手順． 化合物５０８は、化合物７および２１の合成について記載した様式に準じて化合物５０５から出発して調製する（スキーム１〜４参照）。典型例として、我々は化合物５０８（Ｒａ＝Ｆ，Ｒｂ＝Ｈ，Ｒｃ＝Ｃ２）の合成を記載する。
３−［２−（４−（ヒドロキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−プロピオン酸 ｔ−ブチルエステル（５０６，Ｒｂ＝Ｈ，Ｒｃ＝Ｃ２）。５０５（Ｒｂ＝Ｈ，５．８ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液（ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．１ｍｌ，３０．１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）中）に、アクリル酸 ｔ−ブチル（４．４ｍｌ，３０．１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加え、そして混合物を１６時間還流し、この時間の後、ＴＬＣ分析（ジエチルエーテル，Ｒｆ０．２）では５０５の完全な転換が示された。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、５％ ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、引き続き減圧下で濃縮した。生じた油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ジエチルエーテル）、化合物５０６（Ｒｂ＝Ｈ，Ｒｃ＝Ｃ２）を白色固体物質として７９％の収率で得た。
３−［２−（４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−プロピオン酸 ｔ−ブチルエステル（５０７，Ｒａ＝２Ｆ，Ｒｂ＝Ｈ，Ｒｃ＝Ｃ２）。５０６（Ｒｂ＝Ｈ，Ｒｃ＝Ｃ２，０．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液（ＤＭＡ（４ｍｌ）中）に、トリフェニルホスフィン（０．４５ｇ，１．７ｍｍｏｌ，１．２５ｅｇ），ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３３ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ）および２−フルオロベンジルアルコール（０．１７ｍｌ，１．５６ｍｍｏｌ，１．１５ｅｇ）を加え、そして混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物はジエチルエーテル（１５０ｍｌ）であり、そして３ｘ５０ｍｌの水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、引き続き減圧下で濃縮した。生じた油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ジエチルエーテル／石油エーテル，２／１，ｖ／ｖ）、化合物５０７（Ｒａ＝２Ｆ，Ｒｂ＝Ｈ，Ｒｃ＝Ｃ２）を白色固体物質として６７％の収率で得た。
３−［２−（４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−プロピオン酸（３８，Ｒａ＝２Ｆ，Ｒｂ＝Ｈ，Ｒｃ＝Ｃ２）。化合物５０７（Ｒａ＝２Ｆ，Ｒｂ＝Ｈ，Ｒｃ＝Ｃ２，０．４３ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン（１０ｍｌ）中）に溶解した。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして生じた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、３８を白色固体として得た（Ｒａ＝２Ｆ，Ｒｂ＝Ｈ，Ｒｃ＝Ｃ２，０．４２ｇ，９７％）。化合物３８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δｐｐｍ ２．８８−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４８（広いシグナル，３Ｈ），３．７３−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｄ，Ｊ＝１５．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｂ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１１．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．３，［Ｍ＋Ｈ］４７３。
４−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド（５１０）。４−アミノ−３−クロロピリジン（５０９，５．９ｇ，４６，２ｍｍｏｌ），４−ブロモベ
ンゾイルクロライド（１５，１１．１５ｇ，５０．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２．４ｇ，１６１．７ｍｍｏｌ）の混合物（アセトニトリル（１５０ｍｌ）中）を、２４時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、そして溶液を水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして生じた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９９／１，ｖ／ｖ，Ｒｆ０．２）、純粋な５１０（１０．４ｇ，７２％）を油として得た。置換化合物１５を使用する場合、化合物５１０のＲｂが導入される。
２−（４−ブロモ−フェニル）−チアゾロ−［４，５ｃ］−ピリジン（５１１）。化合物５１０（１０．４ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）をトルエン（４００ｍｌ）に懸濁し、そしてＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（９．４ｇ，２３．４ｍｍｏｌ，０．７ｅｑ）を加え、そして混合物を２４時間還流し、この時間の後、ＴＬＣ分析（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７／３，ｖ／ｖ，Ｒｆ０．７）で反応が完了したことが明らかとなった。混合物を真空下で濃縮し、そしてこの油にＮａＨＣＯ３（５％溶液，２００ｍｌ）を加え、そして懸濁液をＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてこの油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９９／１から９７／３，ｖ／ｖ）、純粋な５１１（８．７ｇ，８９％）を油として得た。
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ−［４，５ｃ］−ピリジン（５１８）。化合物５１８は、５１１から出発して、スキーム４および７で化合物２７の合成について記載した様式に準じて得た。化合物２７に記載したものと同じ様式で、適切なテイルＲｃを５１８に連結することができた。
４−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ−［４，５ｃ］−ピリジン−５−イル｝−酪酸（４４６，Ｒａ＝３，５−Ｆ，Ｒｂ＝Ｈ，Ｒｃ＝Ｃ３）。化合物５１９（Ｒａ＝３，５−Ｆ，Ｒｂ＝Ｈ，Ｒｃ＝Ｃ３，０．７９ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン（２５ｍｌ）中）に溶解し、５０℃で１８時間および室温で７０時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして生じた油をジエチルエーテル中で攪拌して４４６を白色固体として得た（０．７２ｇ，９４％）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ：２．０３−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３２（広いシグナル，３Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｔｔ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），１１．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；Ｒｔ１．３３，［Ｍ＋Ｈ］５０２。
２−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酢酸（４６３）。２−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（２７，Ｒａ＝３，５−ジＦ，Ｒｂ＝Ｈ）は、上記のように経路Ｃに従い合成した。化合物２７（Ｒａ＝３，５ジＦ，Ｒｂ＝Ｈ，０．４ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＤＩＰＥＡ（０．５１ｍｌ，２．９ｍｍｏｌ，２，５ｅｑ）およびｔ−ブチルブロモアセテート（０．１９ｍｌ，１．２９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加えた。混合物を６時間還流し、この時間の後、ＬＣＭＳ分析で反応が完了したことが示された。混合物を真空下で濃縮し、水を加え、そして懸濁液をＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてこの油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ジエチルエーテル／石油エーテル，３／１，ｖ／ｖ）。生じた油を４Ｎ ＨＣｌ（
ジオキサン（２０ｍｌ）中）に懸濁した。混合物を４５℃で５時間、そして室温で１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、白色固体を与えた。この固体物質をジエチルエーテルで３回洗浄して４６３（０．３９ｇ，９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ：３．１０−３．２０（ｍ．，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ．，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．５３−１２．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；Ｒｔ１．５１；［Ｍ＋Ｈ］４０１。
２−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸（４６４）。化合物２７（Ｒａ＝３，５ジＦ，Ｒｂ＝Ｈ，０．４ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＤＩＰＥＡ（０．５１ｍｌ，２．９ｍｍｏｌ，２，５ｅｑ）およびｔ−ブチル ２−ブロモ−プロピオン酸エステル（０．２７ｇｌ，１．２９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加えた。混合物を２４時間還流し、この時間の後、ＬＣＭＳ分析で反応が完了したことが示された。混合物を真空下で濃縮し、水を加え、そして懸濁液をＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてこの油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ジエチルエーテル／石油エーテル，３／２，ｖ／ｖ，Ｒｆ０．３）。生じた油を４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン（２０ｍｌ）中）に懸濁した。混合物を４５℃で５時間、そして室温で１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して白色固体を得た。固体物質をジエチルエーテルで３回洗浄して４６４（０．４１ｇ，８９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ，１．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３３−４．５２（ｍ，４Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；Ｒｔ１．５３，［Ｍ＋Ｈ］４１５。
３−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル｝−シクロペンタンカルボン酸（４６５，１／１ シス−トランス混合物）。化合物２７（Ｒａ＝３，５ジＦ，Ｒｂ＝Ｈ，０．１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解した。この溶液に３−オキソ−シクロペンタン−カルボン酸（０．０５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．４ｅｑ），トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１，８ｅｑ）およびＡｃＯＨ（０．０３ｍｌ，０．５８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を加えた。この混合物を１６時間攪拌し、この時間の後、ＬＣＭＳ分析で反応が完了したことが示された。この混合物に、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、そしてこの油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９／１，ｖ／ｖ）、化合物４６５を１／１の比率でシス／トランス混合物として得た。Ｒｔ１．２７，［Ｍ＋Ｈ］４５５。
４−｛２−［４−（２，３ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ−［４，５ｃ］−ピリジン−５−イル｝−吉草酸（３９３）。化合物２２（Ｒｂ＝２Ｍｅ，Ｒｃ＝Ｈ）は、２９（Ｒｂ＝２Ｍｅ）をＴＦＡおよびＤＣＭの混合物中で１６時間攪拌することにより調製した。溶媒を蒸発させて粗生成物２２（Ｒｂ＝２Ｍｅ，Ｒｃ＝Ｈ）を油として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＳＣＸ−２カラムを使用して化合物２２の遊離塩基を作成し（Ｒｂ＝２Ｍｅ，Ｒｃ＝Ｈ，１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、これをＭｅＯＨに溶解した。この溶液にレブリン酸エチル（２．４６ｍｌ，１７．４ｍｍｏｌ，４ｅｑ），ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ，８．７ｍｍｏｌ，２ｅｑ）および炭素担持水酸化パラジウムを加えた。反応混合物を４気圧の水素下で
振とうした。１６時間後、ＥＬＳＤは反応が完了していないことを示した。追加のレブリン酸エチル（２．４６ｍｌ，１７．４ｍｍｏｌ，４ｅｑ）および炭素担持水酸化パラジウムを加え、そして４気圧下での水素化を７２時間続行した。混合物を脱気し、Ｈｙｆｌｏで濾過し、そして残渣をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、そして生じた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５２２（Ｒｂ＝２Ｍｅ，Ｒｃ＝ｘＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ-２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ）を４１％の収率で得た。引き続き５２２の臭化２，３−ジ−フルオロ−ベンジルでのベンジル化を、スキーム１〜５の化合物について記載された様式に準じて行い、５２３を得た。最後にこれを水酸化ナトリウム溶液（エタノール（１８ｍｌ，０．３Ｍ）中）に溶解し、そして溶液を５０℃で１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル中で攪拌して、３９３を白色固体（Ｒａ＝２，３−ジＦ，Ｒｂ＝２Ｍｅ，Ｒｃ＝ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ-２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．４６（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９−１０．６９（広い（ｂｒ）バンド，１Ｈ），１１．４７−１３．２９（広い（ｂｒ）バンド，１Ｈ）．Ｒｔ１．３７，［Ｍ＋Ｈ］４５７。
４−｛２−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル｝−２−メチル酪酸（３９４）。化合物２２（Ｒｂ＝２Ｍｅ，１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液にＤＩＰＥＡ（１．９３ｍｌ，１１．２５ｍｍｏｌ），ヨウ化ナトリウム（０．５６ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−メチル酪酸メチルエステル（０．８５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間攪拌し、この時間の後、再度ＤＩＰＥＡ（１．９３ｍｌ，１１．２５ｍｍｏｌ），ヨウ化ナトリウム（０．５６ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−メチル酪酸メチルエステル（０．８５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌を６０℃で３０時間続行した。混合物を真空下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５／５から９／１，ｖ／ｖ）、５２５（Ｒｂ＝２Ｍｅ；Ｒｄ＝Ｍｅ）を油として与えた。化合物５２５（Ｒｂ＝２Ｍｅ；Ｒｄ＝Ｍｅ）を、２３の合成につて上に記載した様式に準じてミツノブ条件でベンジル化した。生じた化合物５２６（０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そして２Ｎ ＮａＯＨ溶液（４ｍｌ）を加え、そして混合物を５０℃で２時間攪拌した。溶液を１Ｍ ＨＣｌで中和し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、そして有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて純粋な化合物３９４を単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４７（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．８５−１３．０６（広い（ｂｒ）バンド，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．３８，［Ｍ＋Ｈ］４５７。
４−｛２−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ−［４，５ｃ］−ピリジン−５−イル｝−３−メチル酪酸（４３７）。
４−クロロ−３−メチル酪酸メチルエステルの合成
４−メチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（４ｇ，３９．９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液を−１０℃に冷却した。塩化チオニル（３．６ｍｌ，４９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−１０℃で２時間攪拌し、そしてその後、室温で１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して粗４−クロロ−３−メチル酪酸メチルエステル（４ｇ，８７％）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。化合物２２（Ｒｂ＝２Ｍｅ，Ｒｄ＝Ｍｅ）は、４−クロロ−３−メチル酪酸メチルエステルを用いて窒素位で選択的にアルキル化して５２８を得た。続いて５２８を前に記載したミツノブ条件下でベンジル化して５２９を得た。化合物５２９を、化合物３９４の合成について上に記載した様式に準じて脱メチル化して、化合物４３７（Ｒａ＝２，３−ジＦ，Ｒｂ＝２Ｍｅ，Ｒｄ＝Ｈ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．９９−３．９６（ｍ，６Ｈ），４．１０−４．６５（ｂｒ．ｂ．，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．１７−１１．２１（広い（ｂｒ）バンド，１Ｈ），１１．４６−１３．３０（広い（ｂｒ．）バンド，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．４４，［Ｍ＋Ｈ］４５７。
３−｛２−［４−（２−フェニル−シクロプロピル）−３−フルオロ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ−［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル｝−シクロブタンカルボン酸（４５９トランス）。
２−フェニル−シクロプロピル−トリフルオロボラン。 ４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−フェニル−シクロプロピル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（３．１ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ（４８ｍｌ）中）および水（１２ｍｌ）を０℃に冷却した。フッ化水素カリウム（６．９６ｇ，８８．９ｍｍｏｌ，７ｅｑ）を加え、そして混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をアセトニトリル（３ｘ４０ｍｌ）と同時蒸発させた。残渣を温めたアセトニトリル（３ｘ４０ｍｌ）で洗浄し、そして合わせたアセトニトリル洗浄液を濃縮して２−フェニル−シクロプロピル−トリフルオロボラン（２ｇ，７１％）を得た。このトリフルオロボラン誘導体（１．８ｇ，８．２ｍｍｏｌ，１．３ｍｍｏｌ）を、脱気したトルエン／水（１３７．５ｍｌ，１０／１，ｖ／ｖ）に溶解し、そして三塩基性リン酸カリウム（５．２ｇ，２４．７ｍｍｏｌ，３．９ｅｑ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、そしてこの溶液に化合物２８（Ｒｂ＝３Ｆ，２．５ｇ，６．３ｍｍｏｌ），酢酸パラジウム（ＩＩ）（７１．２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジ−イソプロポキシ−１，１−ビフェニル（２９６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ，ＲｕＰｈｏｓ）を加えた。混合物を１１５℃で３時間攪拌し、この時間の後、ＴＬＣ分析（Ｅｔ２Ｏ／ＰＡ，３／７，ｖ／ｖ）で反応が完了したことが明らかとなった。混合物を室温とし、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、そしてこの溶液を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｅｔ２Ｏ／ＰＡ，３／７，ｖ／ｖ）、純粋な５３０（２．５４ｇ，９２％）を白色固体として得た。５３０のＢＯＣは、酸性条件下で除去して５３１を与え、これを上記のようにＲｃ−テイルを導入する条件下で５３２に変換した。化合物５３２（純粋なトランス，０．４５ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの４Ｍ ＨＣｌ（ジオキサン中）に溶解した。この溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そしてジエチルエーテル中で攪拌した。生じた固体を濾過して化合物４５９（トランス，０．３６ｇ，８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ １．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．８４（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ
，Ｊ＝１１．１，Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．００−１１．７９（広いバンド，１Ｈ），１１．９３−１３．５３（広いバンド，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．３６，［Ｍ＋Ｈ］４３３。
４−（２−｛４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ−［４，５ｃ］−ピリジン−５−イル）−酪酸（４５１）。化合物２８（Ｒｂ＝Ｈ，４．３ｇ，１１．１ｍｍｏｌ），トランス−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ビニルボロン酸ピナコールエステル（４．０９ｍｌ，１６．７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）の溶液（トルエン（１００ｍｌ）中）を脱気した。この溶液にクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリ−イソプロピル−１，１−ビフェニル）［２−（２−アミノ-エチル）-ペンチル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔブチル エーテル付加物（１８３．８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑ）および三塩基性リン酸カリウム（７．０８ｇ，３３．３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を加えた。混合物を１１５℃で２４時間攪拌し、この時間の後、ＬＣ−ＭＳ分析で反応が完了したことが明らかとなった。混合物を室温とし、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、そして溶液を５％ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮して油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９９．５／０．５，ｖ／ｖ）、純粋な５３３（３．４ｇ，６９％）を白色固体として得た。５３３のＢＯＣを酸性条件下で除去して５３４を与え、これを上記のようにＲｃ−テイルを導入する条件下で５３５に変換した。化合物５３５（０．４５ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌ ４Ｍ ＨＣｌ（ジオキサン中）に溶解した。溶液を５５℃て１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、そしてジエチルエーテル中で攪拌した。生じた固体を濾過して化合物４５１（０．４２６ｇ，９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．０２−２．１４（ｍ，２Ｈ）２．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．０７−３．１８（ｍ，１Ｈ）３．２３−３．３８（ｍ，３Ｈ）３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８９（ｍ，１Ｈ）４．２３−４．３５（ｍ，１Ｈ）４．４１−４．５４（ｍ，１Ｈ）６．９６−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）１１．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．３９，［Ｍ＋Ｈ］４２５。
４−（２−｛４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５ｃ］ピリジン−５−イル）−酪酸（４５２）。化合物５３３（１．５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解した。この懸濁液に炭素担持水酸化パラジウム（２０％，０．２ｇ，１，４２ｍｍｏｌ，０．４２ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１気圧の水素ブランケット下に置いた。２４時間後、ＬＣ−ＭＳ分析で反応が完了したことが明らかとなった（ＴＬＣ分析：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９９／１，ｖ／ｖ）。混合物をＨｙｆｌｏで濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して５３６（１．４３ｇ，９５％）を油として得た。化合物５３６を対応するテイル誘導体５３８に上記のように転換した。ｔＢｕまたはメチルエステルを上記の様式に準じて脱保護した。化合物４５２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．９９−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｓ，４Ｈ）３．１８（広いバンド，２Ｈ）３．２５−３．３３（ｍ，２Ｈ）３．５１−３．９５（広いバンド，２Ｈ）４．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８５−６．９８（ｍ，３Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）１０．６７−１１．６１（広いバンド，１Ｈ）１１．８６−１２．７１（広いバンド，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ１．３６，［Ｍ＋Ｈ］４２７。
キラルな化合物１および２の純粋なエナンチオマーの調製。例えばＲｃ−テイルにメチル置換を有する化合物は、試験化合物としてエナンチオマーの混合物を与える。この混合
物から純粋なエナンチオマーの分離は、キラルなテイルが中心（ｃｏｒｅ）に導入された時から、すなわち例えば化合物１，２，７，８，９，２１，２２，２３についてキラルＨＰＬＣ技術により行うことができる。当業者には中心のわずかな変化がキラル分離工程で異なる挙動を導く可能性が明白である。故に、各化合物はキラルカラム材料および溶出液のような広い条件の組み合わせを使用してスクリーニングされた。そのように、各化合物についてどの段階で、そしてどのキラル分離条件下で分離が最も成功裏に行えるかを決定した。分離した最終産物は、絶対配置が未だ決定されていないのでＲｅｌ１およびＲｅｌ２と名付けた。この工程は以下の典型的な実施例で具体的に説明する。
３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン］−２−メチルプロピオン酸 ｔ−ブチルエステル２２ｂ（Ｒｂ＝Ｈ）の（＋）および（−）エナンチオマー。化合物２２ｂをスキーム５に記載したようにエナンチオマー混合物として作成した。エナンチオマー混合物は以下のキラルＨＰＬＣシステムを使用してキラルＨＰＬＣにより分離した。固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（５ミクロン）；移動相：ｎ−ヘプタン／２−プロパノール（９０／１０，ｖ／ｖ）＋０．１％ＴＦＡ；流速１ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶにより２８０ｎｍで検出。化合物２２ｂ−ｒｅｌ１：［α］２５＝＋３７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ）２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ）２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ）２．７３−２．７７（ｍ，２Ｈ）２．８０−２．９７（ｍ，３Ｈ）３．４９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７１−６．９６（広いバンド，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．化合物２２−ｒｅｌ２：［α］２５＝−３５．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ）２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ）２．７２−２．７９（ｍ，２Ｈ）２．８０−２．９６（ｍ，３Ｈ）３．４９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）３．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．４５−７．７５（広いバンド，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
３−［２−（４−ヒドロキシ−３−Ｆ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン］−２−メチルプロピオン酸 ｔ−ブチルエステル２２ｂ（Ｒｂ＝３Ｆ）の（＋）および（−）エナンチオマー。化合物２２ｂ（Ｒｂ＝Ｈ）はスキーム５に記載のようにエナンチオマー混合物として作成した。エナンチオマー混合物は以下のキラルＨＰＬＣシステムを使用してキラルＨＰＬＣにより分離した。固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（５ミクロン）；移動相：ｎ−ヘプタン／２−プロパノール（９０／１０，ｖ／ｖ）＋０．１％ＴＦＡ；流速１ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶにより２８０ｎｍで検出。化合物２２ｂ−ｒｅｌ１：［α］２５＝−３６．４（ＭｅＯＨ）．化合物２２−ｒｅｌ２：［α］２５＝＋３４．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ）２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ）２．６０−２．７１（ｍ，１Ｈ）２．７３−２．７９（ｍ，２Ｈ）２．８１−２．９６（ｍ，３Ｈ）３．４９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）３．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）４．８８−６．８９（広い（ｂｒ）バンド，１Ｈ）７．０２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６１−７．７３（ｍ，２Ｈ）。
３−｛２−［４−（４−２，３−ジＦ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸化合物１７５のｒｅｌ１およびｒｅｌ２。１７５のｔブチル保護誘導体は、キラルＨＰＬＣによりその純粋なエナンチオマーに分離した。固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（５μ）；カラムコード番号：ＷＪＨ０２２８３０；寸法：２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相：ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ／エタノール（５０／５０／１）＋０．１％ ＤＥＡ；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ；注入：５μ
ｌ；検出：ＵＶ（２９０ｎｍ）。このようにして得た純粋なエナンチオマーの脱保護により、試験化合物４２６および４２５を単離した。化合物４２６，ｒｅｌ１：［α］２５＝−２２（ＭｅＯＨ），Ｒｔ１．３，［Ｍ＋Ｈ］４２９。化合物４２５ ｒｅｌ２：［α］２５＝＋１９．９（ＭｅＯＨ）；Ｒｔ１．３，［Ｍ＋Ｈ］４２９。
Figure 2013531002
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§６．薬理学試験およびデータ
ヒトＳ１Ｐ５受容体に対するインビトロ機能活性（受容体活性化作用）
ＣＨＯ−ヒト−Ｓ１Ｐ５−エクオリンアッセイは、ブリュッセルのＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ，技術書類，ヒトリゾリン脂質Ｓ１Ｐ５（Ｅｄｇ８）受容体，ＤＮＡクローンおよびＣＨＯ ＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎＴＭ組換え細胞株，カタログｎｏ：ＥＳ−５９３−Ａ，２００６年、９月）から購入した。ヒト−Ｓ１Ｐ５−エクオリン細胞は、ミトコンドリアを標的とするアポ−エクオリンを発現する。細胞は活性なエクオリンを再構成するために、セレンテラジンと共になければならない。アゴニストがヒトＳ１Ｐ５受容体に結合した後、細胞内カルシウム濃度が上昇し、そしてカルシウムのアポ−エクオリン／セレンテラジン複合体への結合は、セレンテラジンの酸化反応を導き、これがアポ−エクオリン、セレンテラミド、ＣＯ２および光（□ｍａｘ ４６９ｎｍ）の生産をもたらす。この発光応答は、アゴニスト濃度に依存する。発光はＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定される。化合物のアゴニスト効果はｐＥＣ５０として表わされる。化合物は１０ポイントのハーフログ（ｈａｌｆ ｌｏｇ）濃度範囲で試験し、そして３回の独立した実験を１つの点の測定に関して行った。
ヒトＳ１Ｐ３受容体に対するインビトロ機能活性（受容体活性化作用）
ＣＨＯ−ヒト−Ｓ１Ｐ３−エクオリンアッセイ（ＣＨＯ／Ｇα１６／ＡＥＱ／ｈ−Ｓ１Ｐ３）はＳｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓで確立された。Ｓ１Ｐ３受容体をコードするプラスミドＤＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋでの登録番号ＮＭ＿００５２２６）は、ＵＭＲ ｃＤＮＡ ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｒｅ（Ｒｏｌｌａ，ＭＯ）から購入した。このｐｃＤＮＡ３．１／ｈＳ１Ｐ３構築物はミトコンドリアを標的とするアポ−エクオリンを持ち、そしてＧα１６タンパク質をＣＨＯ Ｋ１細胞株にトランスフェクトした。
ヒト−Ｓ１Ｐ３−エクオリン細胞は、ミトコンドリアを標的とするアポ−エクオリンを発現する。細胞は活性なエクオリンを再構成するために、セレンテラジンと共になければならない。アゴニストがヒトＳ１Ｐ３受容体と結合した後、細胞内カルシウム濃度が上昇し、そしてカルシウムのアポ−エクオリン／セレンテラジン複合体への結合は、セレンテ
ラジンの酸化反応を導き、これがアポ−エクオリン、セレンテラミド、ＣＯ２および光（□ｍａｘ ４６９ｎｍ）の生産をもたらす。この発光応答は、アゴニスト濃度に依存する。発光はＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定される。化合物のアゴニスト効果はｐＥＣ５０として表わされる。化合物は１０ポイントのハーフログ（ｈａｌｆ ｌｏｇ）濃度範囲で試験し、そして３回の独立した実験を１つの点の測定に関して行った。
ヒトＳ１Ｐ１受容体に対するインビトロ機能活性（受容体活性化作用）（方法Ａ）
ＣＨＯ−Ｋ１−ヒト−Ｓ１Ｐ１−エクオリンアッセイは、ブリュッセルのＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ Ｆａｓｔ（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ，技術書類，ヒトＳ１Ｐ１（Ｅｄｇ１）受容体，ＤＮＡクローンおよびＣＨＯ−Ｋ１ ＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎＴＭ組換え細胞株，カタログｎｏ：ＦＡＳＴ−０１９７Ｌ，２０１０年、２月）から購入した。ヒト−Ｓ１Ｐ１−エクオリン細胞は、ミトコンドリアを標的としたアポ−エクオリンを発現する。細胞は活性なエクオリンを再構成するために、セレンテラジンと共になければならない。アゴニストがヒトＳ１Ｐ１受容体と結合した後、細胞内カルシウム濃度が上昇し、そしてカルシウムのアポ−エクオリン／セレンテラジン複合体への結合は、セレンテラジンの酸化反応を導き、これがアポ−エクオリン、セレンテラミド、ＣＯ２および光（□ｍａｘ ４６９ｎｍ）の生産をもたらす。この発光応答は、アゴニスト濃度に依存する。発光はＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定される。化合物のアゴニスト効果はｐＥＣ５０として表わされる。化合物は１０ポイントのハーフログ（ｈａｌｆ ｌｏｇ）濃度範囲で試験し、そして２回の独立した実験を１つの点の測定に関して行った。
ヒトＳ１Ｐ１受容体に対するインビトロ機能活性（受容体活性化作用）（方法Ｂ）
ＣＨＯ−Ｋ１−ヒト−Ｓ１Ｐ１−ｃＡＭＰアッセイは、ブリュッセルのＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎｆａｓｔ（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ，ヒトＳ１Ｐ１カップリングＧｉ／０，（Ｅｄｇ１）受容体，カタログｎｏ：ＦＡＳＴ−０１９７Ｃ，２００９年、１２月）で行った。
ヒトＳ１Ｐ１を発現する組み換えＣＨＯ−Ｋ１細胞を、抗生物質を含まない培養基中で対数増殖期中期まで増殖させ、剥離し、遠心し、そして再懸濁した。アゴニストを試験するには、細胞を化合物およびフォルスコリンと混合し、そして室温でインキュベーションした。細胞を分解し、そしてｃＡＭＰ濃度をＣＩＳ−ＢＩＯ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＨＴＲＦキット（カタログｎｏ６２ＡＭ２ＰＥＢ）を用いて、製造元の仕様に従い予測する。
化合物のアゴニスト効果は、ＥＣ１００濃度での参照化合物の活性に対する割合として表わし、ＥＣ５０を算出し、そして結果をｐＥＣ５０として報告する。化合物は１０ポイントのハーフログ（ｈａｌｆ ｌｏｇ）濃度範囲で試験し、１実験を２連で行った。
Figure 2013531002
インビボ治療モデル；Ｔ型迷路
加齢に関連する記憶喪失は、ヒトおよびげっ歯類で起こる。自発的交替行動とは、一連の連続的実験にわたり、Ｔ型迷路で交互に自由な選択をすることに対するげっ歯類の自然な（ｉｎｎａｔｅ）な傾向である。この連続手順は、作業記憶に依存し、そして記憶プロセスに影響を及ぼす種々の薬理学的操作に感受性である（加齢および空間記憶の生理学（Ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｐａｔｉａｌ ｍｅｍｏｒｙ．）Ｂａｒｎｅｓ Ｃ．Ａ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ １９８８：５６３−
８；Ｄｅｍｂｅｒ ＷＮ，Ｆｏｗｌｅｒ Ｈ．自発的交替行動（Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ
ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ．）Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｂｕｌｌ．１９５８，５５（６）：４１２−４２７；Ｇｅｒｌａｉ Ｒ．Ｔ型迷路での新しい構成的交替作業が、マウスの海馬の機能不全を検出する。系統比較および損傷実験（Ａ ｎｅｗ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ ｔａｓｋ ｉｎ Ｔ−ｍａｚｅ ｄｅｔｅｃｔｓ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ａ ｓｔｒａｉｎ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ａｎｄ ｌｅｓｉｏｎ ｓｔｕｄｙ．）Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １９９８ ９５（１）：９１−１０１）。
この実験には、２または１２月齢のオスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、Ｔ型経路での自発的交替行動試験に使用した。簡単に説明すると、マウスを１回の「強制選択」試験、続いて１４回の「自由選択」試験からなる１５回の試験を含む１セッションにかけた。動物は、４つのすべての足の平が迷路の１つのアームに入った時、このアームに入ったものとした。１回のセッションが終了したら、動物は１４回目の自由選択試験が終了した後直ぐに、または１５分が経過した時のいずれか最初に生じた時に迷路から取り出される。１４回の自由選択試験について交替行動の割合が各マウスについて決定され、そして作業記憶能の指数として使用された。本発明の化合物は、Ｔ型迷路アッセイの２１日前、およびＴ型迷路の日のｔ＝−３０分に経口投与された。本発明の化合物は、０．０１〜１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で、１２月齢のＣ５７ＢＬ６Ｊマウスの加齢が関係する認知機能低下を１００％まで逆行させたことが分かった。このように、処置した１２月齢のマウスの能力（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）は、２月齢の賦形剤処置マウスの能力と同一であった（図１参照）。
結論 本発明の化合物は加齢が関連する認知機能低下に正の効果を有する。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2013531002
     ［式中、
    Ｒ１は
    シアノ；
    （２−４Ｃ）アルケニル，（２−４Ｃ）アルキニル，（１−４Ｃ）アルキル、それぞれが場合によりＣＮまたは１もしくは複数のフルオロ原子により置換されていてもよく；
    （３−６Ｃ）シクロアルキル，（４−６Ｃ）シクロアルケニルまたは（８−１０Ｃ）二環式基、それぞれが場合によりハロゲンまたは場合により１もしくは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルにより置換され；
    フェニル，ビフェニル，ナフチル、それぞれがハロゲン，シアノ，場合により１もしくは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、場合により１もしくは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、ジメチルアミノ、および（１−４Ｃ）アルキルまたはハロゲンで置換されることができるフェニルで場合により置換されていてもよい（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されていてもよく；および
    フェノキシで置換されたフェニル、ベンジル，ベンジルオキシ，フェニルエチルまたは単環式複素環、それぞれが場合により（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい；
    から選択され、
    Ｚは連結基−Ｗ−（Ｃｎ-−アルキレン）−Ｔ−であり、ここで
    ＷはＲ１に結合し、そして結合，−Ｏ−，−ＣＯ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，ＳＯ２−，−ＮＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ（ＣＦ３）＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−，−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｏ−ＣＯ−，−ＣＯ−Ｏ−，−ＣＯ−ＮＨ−，−ＮＨ−ＣＯ−およびトランス−シクロプロピレンから選択され；
    ｎは０から１０の整数であり；そして
    Ｔはフェニレン／ピリジル部分に結合し、そして結合，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＨ−，−ＣＯ−，−Ｃ＝Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−，およびトランス−シクロプロピレンから選択され；
    Ｒ２はＨまたはシアノ，ハロゲン，場合により１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、または場合により１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１もしくは複数の置換基であり；
    環構造Ａは１個の窒素原子を含むことができ；
    ＸはＣまたはＮから選択され；ＸがＣの場合、Ｒ３はＨおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され、そうでなければＲ３は存在せず；
    ＹはＮＨ，ＯおよびＳから選択され；
    構造Ｑは５−，６−もしくは７−員の環式アミンであり；そして
    Ｒ４は（１−４Ｃ）アルキレン−Ｒ５であり、ここでアルキレン基中の１もしくは複数の炭素原子は１もしくは複数のハロゲン原子、または（ＣＨ２）２で独立に置換されてシクロプロピル部分を形成することができ、あるいはＲ４は（３−６Ｃ）シクロアルキレン−
    Ｒ５，−ＣＨ２−（３−６Ｃ）シクロアルキレン−Ｒ５，（３−６Ｃ）シクロアルキレン−ＣＨ２−Ｒ５または−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ５であり、ここでＲ５は−ＯＨ，−ＰＯ３Ｈ２，−ＯＰＯ３Ｈ２，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキルまたはテトラゾール−５−イルである］
    の縮合複素環誘導体、またはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物、またはその１もしくは複数のＮ−オキシド。
  2. Ｒ１が
    （３−６Ｃ）シクロアルキルまたは場合によりハロゲン、（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい（８−１０Ｃ）二環式基；および
    場合によりハロゲン，シアノ，（１−４Ｃ）アルキル，（１−４Ｃ）アルコキシ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル；
    から選択され；
    Ｗが結合，−Ｏ−，−ＣＯ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−，およびトランス−シクロプロピレンから選択され；そして
    ｎが０から４の整数であり；そして
    Ｒ２がＨ、またはハロゲン、場合により１もしくは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、または場合により１もしくは複数のフルオロ原子で置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１もしくは複数の置換基である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 化合物が構造（Ｉａ）
    Figure 2013531002
     を有する請求項１または２に記載の化合物。
  4. 化合物が構造（Ｉｂ）
    Figure 2013531002
     を有する請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. ＹがＯである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ４が−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ，−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ，−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ，
    −ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ，−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＯＯＨおよび１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨから選択される
    請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が場合により置換されていてもよいフェニルである請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 任意の置換基が、ハロゲン，シアノ，（１−４Ｃ）アルキル，（１−４Ｃ）アルコキシ，トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１もしくは複数の置換基である請求項７に記載の化合物。
  9. Ｚが−ＣＨ２Ｏ−である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. ＸがＮである請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. ３−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸，
    ３−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−メチル−プロピオン酸，
    ３−｛２−［４−ベンジルオキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸，
    ４−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸，
    ４−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸，
    ３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−フェニル）］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸，
    ４−｛２−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル）］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸，
    ４−｛２−［４−ベンジルオキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸，
    ４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸，４−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸，
    ４−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸，
    ４−｛２−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸，
    ４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸，
    ３−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−メチル−プロピオン酸，
    ３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルプロピオン酸，
    ３−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−メチル−プロピオン酸，
    ３−｛２−［４−（４−２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酪酸，
    ３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−２−メチル−プロピオン酸，
    シスおよびトランス ３−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−シクロブタンカルボン酸，
    シスおよびトランス ３−｛２−［４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−シクロブタンカルボン酸，
    ３−［２−（４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−プロピオン酸，
    ４−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ−［４，５ｃ］−ピリジン−５−イル｝−酪酸，
    ２−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−酢酸，
    ２−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸，
    ３−｛２−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル｝−シクロペンタンカルボン酸，
    ４−｛２−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ−［４，５ｃ］−ピリジン−５−イル｝−吉草酸，
    ４−｛２−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル｝−２−メチル−酪酸，
    ４−｛２−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ−［４，５ｃ］−ピリジン−５−イル｝−３−メチル−酪酸，
    ３−｛２−［４−（２−フェニル−シクロプロピル）−３−フルオロ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ−［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル｝−シクロブタンカルボン酸，
    ４−（２−｛４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ−［４，５ｃ］−ピリジン−５−イル）−酪酸，
    ４−（２−｛４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５ｃ］ピリジン−５−イル）−酪酸，
    から選択される請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物または水和物、またはその１もしくは複数のＮ−オキシド。
  12. 治療に使用するための請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｓ１Ｐ受容体が関与するか、またはＳ１Ｐ受容体を介する内因性のＳ１Ｐシグナル伝達系のモジュレーションが関与する疾患および状態の処置、緩和または防止に使用するための請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 疾患が神経変性障害のようなＣＮＳ障害であり、特に認知障害、アルツハイマー病、血管性認知症、ニーマンピック病、および統合失調症の認知障害、強迫行動、大うつ病、自閉症、多発性硬化症および疼痛、および加齢に関連する認知機能低下のような特定の認知障害から選択される請求項１３に記載の化合物。
  15. 請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物および少なくとも１つの製薬学的に
    許容され得る補助剤を含んでなる製薬学的組成物。
  16. Ｓ１Ｐ受容体が関与するか、またはＳ１Ｐ受容体を介する内因性のＳ１Ｐシグナル伝達系のモジュレーションが関与する疾患および状態の処置、緩和または防止する薬剤を製造するための請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  17. 疾患が神経変性障害のようなＣＮＳ障害であり、特に認知障害、アルツハイマー病、（血管性）認知症、ニーマンピック病、および統合失調症の認知障害、強迫行動、大うつ病、自閉症、多発性硬化症および疼痛、および加齢に関連する認知機能低下のような特定の認知障害から選択される、請求項１６に記載の使用。
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