KR20080004485A - 세포가 종양괴사인자를 방출하는 것을 억제하는피페리딘-2,6-디온 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 그 각종 무기산염 혹은 유기산염, 그 제조방법 및 세포TNF α방출 억제제 유형 약물에서 활성화성분으로서의 응용에 관한 것이다.
Figure 112007071733888-PCT00007
(I)
그 중 n은 1, 2, 3, 4, 5 혹은 6을 표시하며 R1은 1-4개의 동등하거나 부동한 F, Cl, Br, C1 - 4알킬기, OH, O C1 - 4알킬기, NO2, NHC(O)C1- 4알킬기, NH2, NH(C1 - 4알킬기), N(C1 - 4알킬기)2를 표시하며 R2는 OR3, NR3R4, N(R3)COR4, O2CR5를 표시하며 그 중 R3, R4는 H, C1 - 4알킬기를 표시하며 R5는 CHR6NR7R8, CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8, 헤테로고리W 혹은 CHR6NR9C(O)W를 표시하며 그 중 R6, R9, R10은 각각 H, C1 - 4알킬기를 표시하며 R7과 R8은 각각 H, C1 - 4알킬기를 표시하거나 혹은 R7과 R8이 공동히 1,3-프로필리덴, 1,4-부틸리덴, 1,5-펜틸리덴, 1,6-헥실리덴를 표시하며 W는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원의 포화 혹은 불포화 헤테로고리를 표시한다.
피페리딘-2,6-디온 유도체, TNFα

Description

세포가 종양괴사인자를 방출하는 것을 억제하는 피페리딘-2,6-디온 유도체{PIPERIDYL-2, 6-DIONE DERIVATIVES USED TO INHIBIT CELLS FROM RELEASING TUMOR NECROSIS FACTOR}
본 발명은 종양괴사인자(TNF)의 활성을 억제하는 피페리딘-2,6-디온 유도체와 관련되며 그 제조방법 및 그 약물활성성분으로서의 응용에 관한 것이다.
종양괴사인자α(TNFα)는 단핵포식세포가 면역자극에 응답할 경우에 방출하는 주요한 세포소이다. 동물과 사람에게 TNFα를 사용하면 염증, 발열, 심혈관 기능이상, 출혈, 응혈과 한 계열의 급성감염 및 쇼크증상과 비슷한 급성반응을 일으킨다. 동물체내 혹은 인체내에 TNFα가 과량 혹은 공제할수 없는 정도로 산생되면 보통 아래와 같은 질병에 걸렸음을 제시한다.
1. 내독소혈증과/혹은 중독성쇼크종합증[Tracey et al., Nature 330, 662-4 1987; Hinshaw et al., Circ Shock 30,279-92 (1990)] ；
2. 커켁시[Dezube et al., Laucet ,335(8690),662(1990))]；
3. 성인호흡장애증후군(ARDS)[Millar et al., Laucet 2 (8665), 712-714(1989)].
TNFα는 관절염을 포함하는 골흡수관련질환에 대해서도 중요한 작용을 일으 킨다 [Betolinni et al., Nature 319, 516-8 (1986)]. 체외와 체내 실험이 모두 증명한바 TNFα는 파골세포(Osteoclast)의 생성과 활성화를 자극하는 것을 통하여 뼈의 재흡수를 자극하며 또한 뼈의 생성을 억제한다.
지금까지 TNFα와 관계가 가장 선명한 질병은 종양과 숙주조직이 방출하는 TNFα와 악성종양에 관련되는 고칼슘혈증이다[Calci. Tissue Int. (US)46(Suppl.), S3-10(1990)]. 골수이식환자에게 있어서 면역반응은 환자의 혈청 TNFα농도 증가와 밀접한 관련이 있다[Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016(1990)].
치사성 초급성 신경성 종합증 연수마비 학질도 혈액중 TNFα농도와 관련되며 이 병은 학질류질병중에서 가장 위험한 일종이다. 발병시 혈청 TNFα농도와 병증상은 직접적인 관련이 있으며 또한 경상적으로 급성학질발작환자의 몸에서 발생할 수 있다 [Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-91(1989)].
TNFα는 만성폐염 중에서도 중요한 작용을 일으킨다. 폐내에 규소미립이 저장되면 규폐증을 일으킬 수 있다. 규폐증은 폐조직의 섬유화반응으로 인하여 일으키는 진행성 호흡부전증이다. 동물병리모형 중에서 TNFα의 면역체는 규소먼지가 일으키는 작은 쥐 폐섬유화과정을 완전히 저지시킬 수 있다[Pignet et al., Nature, 344:245-7 (1990)]. 동물실험도 규소먼지 혹은 석면먼지가 유발한 폐섬유화 동물의 혈청중에 TNFα가 특별히 높다는 것을 증명하였다[Bissonnette et al., Inflammation (3), 329-339 (1989)]. 병리적 연구에서 제시한바 폐결절증환자 폐조직중의 TNFα농도도 일반 사람보다 훨씬 높다고 한다.[Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42(1990)]. TNFα억제제는 만성폐염과 폐손상의 치료에서 중대한 의의가 있음을 제시한다.
재관류손상 환자(Reperfusion Injury)중에서 염증을 일으키는 원인은 가능하게 환자 체내 TNFα농도가 이상인것과 관계될수 있으며 또한 TNFα는 허혈을 일으켜 조직손상을 초래하는 원흉으로 인정되었다[Uadder et al., PNAS 87,2643-6(1990)].
이외에 실험이 증명한바 TNFα는 HIV-1을 포함하는 레트로바이러스의 복제를 시작하게 할 수 있다[Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 86, 5974-8(1989)]. HIV가 T-세포에 들어가기 전에 반드시 먼저 T-세포를 활성화시켜야 하며 또한 활성화된 T-세포가 일단 HIV바이러스에 감염되면 이런 T-세포들이 계속 활성화상태를 유지해야만 HIV바이러스 유전자를 순리롭게 표달하거나 혹은 HIV바이러스를 순리롭게 복제할수 있다. 그러나 세포소 특히 TNFα는 T-세포가 조정하고 제어하는 HIV단백질의 표달과정 중이거나 혹은 바이러스 복제과정 중에서 중요한 작용을 일으킨다. 그러므로 TNFα의 생성을 억제하면 HIV바이러스가 T-세포중에서 복제되는 것을 억제할 수 있다.[Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci.,87,782-5(1990)； Monto et al., Blood 79,2670(1990);Poll et al., AIDS Res. Human Retrovirus ,191-197(1992)]
cAMP는 많은 유형의 세포기능을 조절할수 있는데 예를 들면 염증반응과 같은 것이며 천식, 염증을 포함한다[Lome and Cheng, Drugs of the futune, 17(9), 799-807, 1992]. 염증을 일으킬 경우 백혈구의 cAMP농도가 상승되어 백혈구의 활성화를 억제하며 따라서 염증조정인자를 방출하는데 TNFα도 포함되어 있으므로 환자의 체 내 염증을 악화시킨다. 그러므로 TNFα의 방출을 억제하면 천식을 포함하는 염증유형의 질병을 경감시킬수 있다.
최근 우암암(于岩岩) 등이 TNFα가 병독성간염 환자의 간괴사과정중에서 중요한 작용을 일으키고 있음을 발견하였으며 [우암암(于岩岩) 등, 중화내과잡지 1996, 35：28-31], TNFα억제제가 만성간염과 간손상의 치료 중에서 중대한 의의가 있다고 제시하였다.
이응속(李應續) 등이 만성간병 환자의 말초혈액단핵세포 합성과 종양괴사인자 분비능력이 뚜렷하게 높아지며 또한 기타 세포인자(예를 들면 Il-1β, Il-6과 Il-8)의 분비를 유도하여 공동히 간세포의 손상과정에 참여한다는 것을 발견하였다 [치치하얼의학원 학보,22(10)： 1119-1120,2001]. 그들의 결과는 요시오카(Yoshioka) 등 [Hepatology,1989,10:769-777]과 왕신(王新)등 [중화전염병잡지,1997,15(2)： 85-88]의 연구결론과 서로 부합된다. 그들은 하이드론TNFα억제제 탈리도마이드는 간염환자의 말초혈액단핵세포가 TNFα를 분비하는 것을 선명하게 억제할 수 있음을 진일보 발견하였으며 이로하여 TNFα억제제가 간염, 간경화 및 간암의 치료에 사용되는데 있어서 분자병리학기초로 되었다.
TNFα는 염증성세포인자의 합성과 방출을 일으키게 하는 것을 통하여 [Abboud H.E. Kidney Int. 1993; 43:252-267] 세포점착분자를 표달하게 하고 [Egido J. et al, Kidney Int. 1993;43(suppl 39):59-64] 프로스타글란딘G2 (PGE2)와 혈소판 활성화인자(PAF)의 합성과 방출을 자극하여 [Cammusi G. et al., Kidney Int., 43(suppl 39):32-36] 염증세포를 집결시키고 점착되게 하며 미세혈관이 확장되고 통투성이 증가되며 열이 나게 되고 순환하는 중성립세포가 증가되며 혈액 동역학이 개변되는 등 염증반응을 일으키게 되며 이로 인하여 신장세포를 손상하게 한다. 많은 연구에서 TNFα는 신염의 발병 및 악화 중에서 중요한 작용을 일으키고 있다고 제시하였다.
TNFα는 대식세포를 활성화시키는 것을 통하여 면역성 T임파세포의 증식을 자극하고 B임파세포의 분화를 조절하며 자연살해세포(NK)의 세포독성작용을 증강하는 것으로 면역기능의 조절에 참여한다.
그러므로 환자 체내의 TNFα농도를 절감시키거나 혹은 그 cAMP농도를 증강시키는 것은 하나의 유효한 전략으로 많은 염증성, 감염성, 면역성 혹은 악성종양유형의 질병을 치료할수 있는데 패혈성쇼크(Sepsis Shock), 내독소쇼크, 혈역학적쇼크 (Hemodynamic Shock), 패혈증(Sepsis Syndrom), 국부 허혈 재관류손상 (Post Ischemic Reperfusion Injury), 말라리아 (Malaria), 마코박테리아감염(Mycobacterial Infection), 뇌막염 (Meningitis), 건성(Psoriasis), 울혈성심부전(Congestive Heart Failure), 섬유성질병(Fibrotic disease), 악액질(Cachexia), 이식 면역 배척, 암증, 자자면역질환 (Autoimmune disease), AIDS의 기회감염(Opportunistic Infection in AIDS), 류마티스 관절염 (RA), 간염, 신염, 류마티스 척추염(Rheumatoid Spondylitis) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 그러므로 독성이 작고 효과가 좋은 하이드론TNFα억제제의 연구제조는 거대한 사회의의와 경제가치를 가지고 있다.
본 발명은 화학식(I)의 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 그 각종 무기산염 혹은 유기산염, 그 제조방법 및 세포TNFα방출 억제제 유형 약물에서 활성화성분으로서의 응용에 관련된다.
Figure 112007071733888-PCT00001
(I)
그 중 n은 1, 2, 3, 4, 5 혹은 6을 표시하며 R1은 1-4개의 동등하거나 부동한 F, Cl, Br, C1 - 4알킬기, OH, O C1 - 4알킬기, NO2, NHC(O)C1- 4알킬기, NH2, NH(C1 - 4알킬기), N(C1-4알킬기)2를 표시하며 R2는 OR3, NR3R4, N(R3)COR4, O2CR5를 표시하며 그 중 R3, R4는 H, C1 - 4알킬기를 표시하며 R5는 CHR6NR7R8, CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8, 헤테로고리W 혹은 CHR6NR9C(O)W를 표시하며 그 중 R6, R9, R10은 각각 H, C1 - 4알킬기를 표시하며 R7과 R8은 각각 H, C1 - 4알킬기를 표시하거나 혹은 R7과 R8이 공동히 1,3-프로필리덴, 1,4-부틸리덴, 1,5-펜틸리덴, 1,6-헥실리덴를 표시하며 W는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원의 포화 혹은 불포화 헤테로고리를 표시한다.
W가 헤테로고리를 표시할 경우 4원, 5원, 6원, 7원, 8원의 하나 혹은 여러개 헤테로원자 예를 들면 질소, 산소, 유황 원자의 포화, 불포화 헤테로고리 혹은 방향족헤테로고리를 포함하며 특히는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 3-피리미디닐, 4-피리미디닐 혹은 화학시(II), 화학식(III), 화학식(IV)와 화학식(V)의 헤테로고리를 포함하며 그 중 X는 O, S, -NR12를 표시하고 Y는 1,2-에틸리덴, 1,3-프로필리덴, 1,4-부틸리덴, 1,5-펜틸리덴, 1,6-헥실리덴과 CH2OCH2, CH2SCH2혹은 CH2NR12CH2등 헤테로원자를 함유한 서브유니트를 표시하며 그 중 R11과 R12는 각각 H, C1 - 4알킬기를 표시한다.
Figure 112007071733888-PCT00002
(II) (III) (IV) (V)
R3, R4, R6, R9, R10, R11, R12가 C1 - 4알킬기를 표시할 경우 직쇄 혹은 측쇄의 알킬기를 포함하며 그들은 OH, COOH, C(O)NH2, NHC(O)R13, NH2, NHR14, NR15R16, NHC(O)NH2, NHC(NH)NH2, OR17, SR18, 페닐기 혹은 치환된 페닐기에 의해 치환될수 있으며 그 중 R13, R14, R15, R16, R17과 R18은 각각 H, C1 - 4알킬기를 표시한다.
R7과 R8이 C1 - 4알킬기를 표시할 경우 직쇄 혹은 측쇄의 알킬기를 포함하며 또한 OH, COOH, C(O)NH2, NHC(O)R13, NH2, NHR14, NR15R16, NHC(O)NH2, NHC(NH)NH2, OR17, SR18, 페닐기 혹은 치환된 페닐기 등 원자단에 의해 치환될수 있으며 그 중 R13, R14, R15, R16, R17, R18은 각각 H, C1 - 4알킬기를 표시한다.
R7과 R8이 공동히 1,3-프로필리덴, 1,4-부틸리덴, 1,5-펜틸리덴, 1,6-헥실리덴을 표시할 경우 OH, COOH, C(O)NH2, NHC(O)R13, NH2, NHR14, NR15R16, NHC(O)NH2, NHC(NH)NH2, OR17, SR18, 페닐기, 치환된 페닐기 등 원자단에 의해 치환될수 있으며 그 중 R13, R14, R15, R16, R17, R18은 각각 H, C1 - 4알킬기를 표시한다.
W가 헤테로고리를 표시할 경우 4원, 5원, 6원, 7원과 8원의 하나 혹은 여러내 헤테로원자 예를 들면 질소, 산소, 유황 원자를 포함한 포화와 불포화 헤테로고리 혹은 방향족헤테로고리를 포함하며 그들은 OH, COOH, C(O)NH2, NHC(O)R13, NH2, NHR14, NR15R16, NHC(O)NH2, NHC(NH)NH2, OR17, SR18 혹은 R19에 의해 치환될수 있으며 그 중 R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19는 각각 H, C1 - 4알킬기를 표시한다.
약물제조에 적합한 화학식(Ⅰ)중의 화합물은 n이 1-6자연수를 표시하는 그런 화합물이며 특히는 그 중 n이 1, 2, 3을 표시하는 그런 화합물이다.
약물제조에 적합한 화학식(Ⅰ)중의 화합물은 R1이 1-4개 동등하거나 혹은 부동한 H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, NH2, NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2을 표시하는 그런 화합물이며 특히는 그 중 R1이 H, 3-F, 4-F, 3-NH2, 4-NH2, 3,4,5,6-테트라플루오로를 표시하는 그런 화합물이다.
약물활성성분에 적합한 화학식(Ⅰ)중의 화합물은 R5가 -CHR6NR8R7을 표시하는 그런 화합물이며 그 중 R6이 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2 혹은 CH(CH3)CH2CH3을 표시하고 R7및 R8이 각각 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2 혹은 CH(CH3)CH2CH3을 표시하고 R7과 R8이 함께 1,4-부틸리덴 혹은 1,5-펜틸리덴을 표시하며 특히는 그 중 R6이 H, CH3, CH(CH3)2을 표시하고 R7 및 R8이 각각 H, CH3, CH2CH3을 표시하고 R7과 R8이 함께 1,4-부틸리덴 혹은 1,5-펜틸리덴을 표시하는 그런 화합물이다.
R5가 -CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8을 표시하는 화학식(Ⅰ)이 표시하는 화합물 중에서 약물활성성분에 적합한 화합물은 R6과 R10이 각각 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2 혹은 CH(CH3)CH2CH3을 표시하고 R9가 각각 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2을 표시하며 R8과 R7이 각각 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2을 표시하거나 혹은 R8과 R7이 공동히 1,4-부틸리덴, 1,5-펜틸리덴 을 대표하는 그런 화합물을 포함하며 그 중 특히 피페리딘-2,6-디온 유도체의 제조에 적합한 것은 R6과 R10이 각각 H, CH3 혹은 CH(CH3)2를 표시하고 R9가 H, CH3, CH2CH3을 표시하며 R8과 R7이 각각 H, CH3, CH2CH3을 표시하거나 혹은 R8과 R7이 공동히 1,4-부틸리덴, 1,5-펜틸리덴을 대표하는 그런 화합물을 포함한다.
약물활성성분에 적합한 R5가 W를 표시하는 화학식(Ⅰ)의 화합물은 W가 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피롤리디닐, 2-(N- 메틸)피롤리디닐, 2-(N-에틸)피롤리디닐, 2-(N-프로필)피롤리디닐, 2-(N-이소프로필)피롤리디닐을 표시하는 화합물이며 그 중 특히 약물제조에 적합한 것은 W가 3-피리딜, 2-피롤리디닐, 2-(N- 메틸)피롤리디닐과 2-(N-에틸)피롤리디닐을 표시하는 그런 화합물을 포함한다.
R5가 -CHR6NR9C(O)W를 표시하는 화학식(Ⅰ)의 화합물 중에서 약물활성성분에 적합한 피페리딘-2,6-디온 유도체는 R6, R9가 각각 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 혹은 CH(CH3)2를 표시하고 W가 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피롤리디닐, 2-(N- 메틸)피롤리디닐, 2-(N-에틸)피롤리디닐, 2-(N-프로필) 피롤리디닐, 2-(N-이소프로필)피롤리디닐을 표시하는 그런 화합물을 포함하며 그 중 특히 약물제조에 적합한 것은 R6이 H, CH3 혹은 CH(CH3)2를 표시하고 R9가 H, CH3, CH2CH3를 표시하며 W가 3-피리딜, 2-피롤리디닐, 4-피리딜, 2-(N- 메틸)피롤리디닐과 2-(N-에틸)피롤리디닐을 표하시는 그런 화합물을 포함한다.
약물활성성분 제조에 적합한 피페리딘-2,6-디온 유도체는 아래의 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
1. 4-아미노-2-(1-(2-메톡시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온
2. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온
3. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온
4. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1, 3-디온
5. 5-아미노-2-(1-(2-메톡시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온
6. 2-(1-(2-메톡시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-4-니트로이소인돌린-1, 3-디온
7. 2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-4-니트로이소인돌린-1, 3-디온
8. 2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온
9. 2-(1-(4-히드록시부틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온
10. 2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온 2-(디메틸아미노)아세테이트
11. 2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온 2-(디에틸아미노)아세테이트
12. 2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온 (1-피페리딜)아세테이트
13. 2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온 아미노아세테이트
14. 2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온 (S)-2-아미노프로파노에이트
15. 2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온 (S)-2-아미노-3-메틸뷰타노에이트
16. 2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온 (S)-2-피롤리딘카르복실에이트
17. 2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온 (S)-2-(2-디에틸아미노아세트아미도)프로파노에이트
18. 2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온 (S)-2-(2-디에틸아미노아세트아미도)-3-메틸뷰타노에이트
19. 2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온 (S)-2-아미노-3-페닐프로파노에이트
20. 2-(1-(4-히드록시부틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온 2-(디에틸아미노)아세테이트
21. 4-아미노-2-(1-(2-에톡시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온
22. 2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온 니코티네이트
23. 2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온 이소니코티네이트
24. 2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1, 3-디온 N-에틸-(S)-2-피롤리딘카르복실에이트
25. 4-아미노-2-(2, 6-디옥소-1-(2-프로폭시에틸)피페리딘-3-일)이소인돌린- 1, 3-디온
26. 2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-5-니트로이소인돌린- 1, 3-디온
27. 4,5,6,7-테트라플루오로-2-(1-(2-히드록시에틸)-2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌린-1, 3-디온
28. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 니코티네이트
29. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 아세테이트
30. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 이소니코티네이트
31. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온N-에틸-(S)-2-피롤리딘카르복실에이트
32. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-피롤리딘카르복실에이트
33. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 2-(디에틸아미노)아세테이트
34. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 2-(디메틸아미노)아세테이트
35. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 2-(에틸아미노)아세테이트
36. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 2-(메틸아미노)아세테이트
37. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 2-아미노아세테이트
38. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 2-(1-피페리딜)아세테이트
39. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-(디에틸아미노)프로파노에이트
40. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-(디메틸아미노)프로파노에이트
41. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-에틸아미노프로파노에이트
42. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-메틸아미노프로파노에이트
43. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-아미노프로파노에이트
44. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-(피롤리딘-1-일)프로파노에이트
45. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-(피페리딘-1-일)프로파노에이트
46. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-(피롤리딘-1-일)아세테이트
47. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-디에틸아미노-3-메틸뷰타노에이트
48. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-디메틸아미노-3-메틸뷰타노에이트
49. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-에틸아미노-3-메틸뷰타노에이트
50. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-메틸아미노-3-메틸뷰타노에이트
51. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)- 2-아미노-3-메틸뷰타노에이트
52. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-피롤리딘-1-일-3-메틸뷰타노에이트
53. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-피페리딘-1-일-3-메틸뷰타노에이트
54. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 니코티네이트
55. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 아세테이트
56. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 이소니코티네이트
56. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 N-에틸-(S)-2-피롤리딘카르복실에이트
57. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-피롤리딘카르복실에이트
58. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 2-(디에틸아미노)아세테이트
59. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 2-(디메틸아미노)아세테이트
60. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 2-(에틸아미노)아세테이트
61. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 2-(메틸아미노)아세테이트
62. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 2-아미노아세테이트
63. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 2-(1-피페리딜)아세테이트
64. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-(디에틸아미노)프로파노에이트
65. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-(디메틸아미노)프로파노에이트
66. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-(에틸아미노)프로파노에이트
67. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-(메틸아미노)프로파노에이트
68. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-아미노프로파노에이트
69. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-(피롤리딘-1-일)프로파노에이트
70. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-(피페리딘-1-일)프로파노에이트
71. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-(피롤리딘-1-일)아세테이트
72. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-디에틸아미노-3-메틸뷰타노에이트
73. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-디메틸아미노-3-메틸뷰타노에이트
74. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-에틸아미노-3-메틸뷰타노에이트
75. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-메틸아미노-3-메틸뷰타노에이트
76. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-아미노-3-메틸뷰타노에이트
77. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-피롤리딘-1-일-3-메틸뷰타노에이트
78. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 (S)-2-피페리딘-1-일-3-메틸뷰타노에이트
79. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 니코티네이트
80. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 아세테이트
81. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 이소니코티네이트
82. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온N-에틸-(S)-2-피롤리딘카르복실에이트
83. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-피롤리딘카르복실에이트
84. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 2-(디에틸아미노)아세테이트
85. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 2-(디메틸아미노)아세테이트
86. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 2-(에틸아미노)아세테이트
87. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 2-(메틸아미노)아세테이트
88. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 2-아미노아세테이트
89. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 2-(1-피페리딜)아세테이트
90. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-(디에틸아미노)프로파노에이트
91. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-(디메틸아미노)프로파노에이트
92. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-에틸아미노프로파노에이트
93. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-메틸아미노프로파노에이트
94. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-아미노프로파노에이트
95. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-(피롤리딘-1-일)프로파노에이트
96. 5-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-(피페리딘-1-일)프로파노에이트
97. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-(피롤리딘-1-일)아세테이트
98. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-디에틸아미노-3-메틸뷰타노에이트
99. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-디메틸아미노-3-메틸뷰타노에이트
100. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-에틸아미노-3-메틸뷰타노에이트
101. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-메틸아미노-3-메틸뷰타노에이트
102. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-아미노-3-메틸뷰타노에이트
103. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-피롤리딘-1-일-3-메틸뷰타노에이트
104. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-피페리딘-1-일-3-메틸뷰타노에이트
105. 4-불소-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 N- 메틸-(S)-2-피롤리딘카르복실에이트
106. 4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 N- 메틸-(S)-2-피롤리딘카르복실에이트
107. 5-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온 N- 메틸-(S)-2-피롤리딘카르복실에이트
108. 2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(메틸아미노)이소인돌린-1,3-디온
109. 4-디메틸아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
110. 4-메틸아미노-2-(2,6-디옥소-1-(2-프로폭시에틸)피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
111. 2-(1-(2-메톡시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(메틸아미노)이소인돌린-1,3-디온
112. 2-(1-(2-에톡시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(메틸아미노)이소인돌린-1,3-디온
113. N-(2-(1-(2-메톡시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-7-일)아세트아미드
114. 4-디메틸아미노-2-(1-(2-메톡시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
115. 4-디메틸아미노-2-(1-(2-에톡시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
116. 4-디메틸아미노-2-(1-(3-히드록시프로필)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
117. 4-디메틸아미노-2-(1-(3-메톡시프로필)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
118. 4-아미노-2-(1-(3-메톡시프로필)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
119. 4-아미노-2-(1-(3-히드록시프로필)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린 -1,3-디온
120. 5-아미노-2-(1-(3-메톡시프로필)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린- 1,3-디온
121. 4-메틸아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 니코티네이트
122. 4-메틸아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 아세테이트
123. 4-메틸아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 이소니코티네이트
124. 4-메틸아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 N-에틸-(S)-2-피롤리딘카르복실에이트
125. 4-메틸아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-피롤리딘카르복실에이트
126. 4-메틸아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 2-(디에틸아미노)아세테이트
127. 4-메틸아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 2-(디메틸아미노)아세테이트
128. 4-메틸아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 2-(에틸아미노)아세테이트
129. 4-메틸아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 2-(메틸아미노)아세테이트
130. 4-메틸아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 2-아미노아세테이트
131. 4-메틸아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 2-(1-피페리딜)아세테이트
132. 4-메틸아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-아미노-3-메틸뷰타노에이트
133. 4-메틸아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (S)-2-아미노프로파노에이트
본 발명에 관련된 화학식(Ⅰ)이 표시하는 화합물이 약물활성성분으로 사용될 경우 R체, S체, 라세미체일수 있다.
본 발명에 관련된 화학식(Ⅰ)이 표시하는 화합물이 약물활성성분으로 사용될 경우 자유염기형식, 무기산염형식일 수 있으며 그 중에는 염산염, 유산염, 질산염, 인산염을 포함하며 유기염형식일 수도 있으며 그 중에는 술폰산염, 초산염, 개미산염, 푸마르산염, 말레인산염, 구연산염, 주석산염, 사과산염, 안식향산염, 아스코르브산염, 글루콘산염, 젖산염, 호박산염, 트리플루오로아세테이트를 포함한다.
본 발명은 화학식(Ⅰ)이 표시하는 화합물을 제조하는 방법에도 관련되며 그 특징은 화학식(Ⅵ)이 표시하는 화합물을 사용하여 반응시켜서 화학식(Ⅰ)이 표시하는 화합물을 제조하는 것이며 그 중 R1은 1-4개 동등하거나 부동한 F, Cl, Br, NO2, H, C1 - 4알킬기, OR3, NR3R4와 X-CH2(CH2)n-R2을 표시하며 그 중 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6을 표시하며 R2은 OR3, NR3R4, N(R3)COR4, O2CR5를 표시하며 그 중 R3, R4는 H, C1 -4알킬기를 표시하며 R5는 CHR6NR7R8, CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8, 헤테로고리W 혹은 CHR6NR9C(O)W를 표시하며 그 중 R6, R9, R10은 각각 H,C1 - 4알킬기를 표시하며
Figure 112007071733888-PCT00003
(VI)
R7과 R8은 각각 H, C1 - 4알킬기를 표시하거나 혹은 R7과 R8이 공동히 1,3-프로필리덴, 1,4-부틸리덴, 1,5-펜틸리덴 혹은 1,6-헥실리덴을 표시하며 W는 4원, 5원, 6원, 7원 혹은 8원의 포화 혹은 불포화 헤테로고리 특히는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 3-피리미디닐, 4-피리미디닐혹은 화학식(II), 화학식(III), 화학식(IV)와 화학식(V)의 헤테로고리를 표시하며 그 중 X는 O, S, NR12를 표시하며 Y는 1,2-에틸리덴, 1,3-프로필리덴, 1,4-부틸리덴, 1,5-펜틸리덴, 1,6-헥실리덴과 CH2OCH2, CH2SCH2 혹은 CH2NR12CH2등 헤테로원자를 함유한 서브유니트를 표시하며
Figure 112007071733888-PCT00004
(II) (III) (IV) (V)
그 중 R11, R12는 각각 H,C1 - 4알킬기를 표시한다. 화학식(Ⅵ)이 표시한 화합물과 X-CH2(CH2)n-R2의 재료 투입비율은 3：1 내지 1：3 사이의 임의의 비율일수 있다. 반응은 무기염기를 사용할수 있으며 NaH, KH, CaH2, K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3, Li2CO3, Cs2CO3, LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH)2 , K3PO4, K2HPO4혹은 유기염기를 포함하지만 이에 제한되지는 않으며 염기의 용량은 50%-300%몰 사이이다. 반응은 유기용매 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 부타논, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에틸렌글리콜 디메틸에터르, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 아세토니트릴 중에서 진행할 수 있으며 방응은 또 다상의 조건하에서도 진행할수 있으며 특히 상전환촉매체의 존재하에서 진행한다.
화학식(Ⅰ)이 표시한 화합물이 약물활성성분으로 사용될 경우의 적응증은 환자 체내의 TNFα농도를 절감시키는 것으로 유효하게 완화시키거나 치료할 수 있는 그러한 모든 질병이며 염증성, 감염성, 면역성 혹은 악성종양 유형의 질병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 질병 유형은 패혈성쇼크(Sepsis Shock), 내독소쇼크, 혈역학적쇼크(Hemodynamic Shock), 패혈증(Sepsis Syndrom), 국부 허혈 재관류손상 (Post Ischemic Reperfusion Injury), 말라리아(Malaria), 마코박테리아 감염 (Mycobacterial Infection), 뇌막염(Meningitis), 건성(Psoriasis), 울혈성심부전 (Congestive Heart Failure), 섬유성질병 (Fibrotic disease), 악액질(Cachexia), 이식면역배척, 암증, 자자면역질환(Autoimmune disease), AIDS기회감염(Opportunistic Infection in AIDS), 나성결절홍반, 루푸스(홍반낭창), 전신성홍반낭창, 베체트 증후군, 국부적 회장염, 골수증식이상 증후군, 류마티스 관절염(RA), 간염, 신염, 류마티스 척추염(Rheumatoid Spondylitis), 다발성골수종, 갑상선종, 신장암, 전립선암, 임파종, 백혈병과 간암을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
최저한 일종의 화학식(Ⅰ)이 표시한 화합물 외에 본 발명에 관련된 약물 중에는 또한 담체물질, 충전물, 용매, 희석제, 착색제, 점착제도 포함할 수 있다. 이런 보조제 물질 및 그 용량의 선택은 약물이 위장도, 정맥, 복강, 진피내, 근육주사, 비강, 눈안, 흡입, 홍문내, 음도내, 경피의 흡수 혹은 기타 투여방식으로 약물을 투여하는데 의해 결정된다.
본 발명에 관련된 약물은 또한 기타 적합한 약물활성성분과 복방을 조제하여 사용할 수 있다.
구체적인 실시방식
약리학연구：단핵세포(PBMC) LPS자극이 TNFα에 대한 영향
지질다당(LPS) 자극후 사람 말초혈액중의 PBMCs가 세포인자TNFα를 방출하는데 관한 연구를 체외에서 진행할 수 있다. 본 발명에 관련된 약물활성성분이 LPS자극하에서 PBMCs가 세포인자TNFα를 방출하는 것을 억제하는 연구방법은 아래와 같다.
PBMCs는 최저한 세명 지원기증자의 헤파린으로 처리한 혈청 중에서 획득한다. 최저한 세명 지원기증자의 헤파린으로 처리한 혈청을 기지방법을 사용해 계조도 분리하여 PBMCs를 얻으며 서술한 PBMCs를 채집하고 또한 1640배양기(10 % 송아지 혈청, 2mM L-글루타민, 100mM머캅토에탄올, 50μg/ml 스트렙토마이신, 50U/ml 페니실린)로 세번 세척한다. 서술한 PBMCs를 24오리피스유량계에 넣고 1640배양기를 사용하여 1X106세포/ml 농도로 조제한다. 시험하려고 준비한 화합물을 디메틸술폭시드에 용해시키고 필요한 농도로 조제한 시료 용액을 상기 세포배양액중에 넣고 그것을 CO2배육박스(5% CO2,90% 습도)중에서 1시간 배육한 다음 LPS (Sigma) 를 넣어서 그 함량이 0.1μg/ml이 되게 한다(비교물 제외).
표1: LPS자극하에서의 단핵세포가 TNFα를 방출하는 활성을 억제
화합물 측정농도(μM) 억제정도(%) EC50 (μM)
탈리도마이드 100 22 183 실시예1 3.0 70 실시예9 3.0 20 실시예22 3.0 18 실시예24 3.0 28 실시예26 3.0 95 0.25 실시예27 3.0 92 0.35 실시예28 3.0 78 실시예29 3.0 64 실시예30 3.0 58 실시예31 3.0 62
서술한 배양기를 계속하여 20시간 배육한 다음 제품 ELISA시제함(미국 Genzyme Co)를 사용하여 표준방법으로 서술한 PBMC배양기 상청액중의 TNFα함량을 측정한다. 활성성분으로 처리하지 않은 비교 오리피스의 측정치와 서술한 시료를 사용한 측정 오리피스의 측정치로 TNFα억제율을 계산한다. 비선형회귀분석을 통하여 50% TNFα방출 억제율을 산생하는 농도(IC50값)를 계산한다. 매개 농도는 동시에 두번씩 측정하여 평균치를 구하며 부분적인 측정결과는 표1를 참고하라.
약어
DCC：디사이클로헥실카보디이미드； DCM：디클로로메탄；
TFA：트리플루오로아세테이트； CDCl3：클로로포름-D； HCl：염화수소； DMAP:4-(N,N-디메틸아미노)피리딘； TEA：트리에틸아민.
실시예1
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(2.5그람)을 DMF(건조, 60㎖)에 용해시키고 95%NaH(0.24그람)을 가한다. 전부 가한 다음 실온하에서 계속하여 30분 동안 교반한다. 클로로에탄올 (0.68㎖)을 가하고 실온에서 교반하여 하루밤을 지낸다. 반응혼합액 중에 300㎖의 물을 넣어 희석하고 초산에틸(3*60㎖)로 추출하며 유기층을 합병하고 물로 두번 세척하며 포화식염수로 한번 세척하고 무수유산마그네슘으로 건조시키며 여과하여 건조제를 제거하고 회전증발하여 용제를 제거한 다음 조품을 얻으며 실리카겔칼럼 크로마토그래피(세탈액으로는 초산에틸：석유에테르=1：1)로 정화하여 정품 1.1그람을 얻는다. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.88-7.90 (m, 2H), 7.77-7.79(m, 2H), 5.06(dd, 1H, J=5.6, 12.4Hz), 4.02-4.12(m, 2H), 3.76-3.80(m, 2H), 2.94-3.02(m, 1H), 2.72-2.90(m, 2H), 2.29-2.31(m, 1H), 2.14-2.23(m, 1H)。
실시예2
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-(t-뷰톡시카르보닐아미노)-3-메틸뷰타노에이트
(S)-2-Boc-아미노-3-메틸부티르산(1.03그람), 2-(1-(2-히드록시에틸)- 2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(1.51그람), DMAP(20㎎)를 DCM(30㎖)에 용해시키고 실온에서 전자기적 교반하며 DCC(1.10그람)를 1차성적으로 가하고 반응시켜 하루밤을 지낸다. 여과하여 시클로헥실우레아를 제거하고 또 DCM로 필터케이크를 여러번 세척하고 여액을 합병하여 포화수소탄산나트륨용액과 포화염화나트륨수용액 (30㎖/차)으로 세번 세척한 다음 무수유산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 건조제를 제거하며 회전증발하여 용제를 제거하며 실리카겔칼럼으로 정화하여(50% 초산에틸/석유에테르) 백색고체 (430㎎)를 얻는다.
실시예3
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-아미노-3-메틸뷰타노에이트
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-(t-뷰톡시카르보닐아미노)-3-메틸뷰타노에이트(410㎎)를 30% TFA/DCM(5㎖)에 용해시키고 실온에서4h(4시간) 전자기적 교반하며 감압증류하여 용제를 제거한 다음 얻은 백색포말을DCM(30㎖)에 용해시키며 포화수소탄산나트륨용액, 포화염화나트륨수용액 (30㎖)으로 세척한 다음 무수유산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 건조제를 제거하고 회전증발하여 용제를 제거하여 백색고체(260㎎)를 얻는다. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.87-7.91 (m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H), 4.97-5.08(m, 1H), 4.38-4.43(m, 1H), 4.05-4.30(m, 3H), 3.25(dd, 1H, J=4.8, 13.2Hz), 2.95-3.05(m, 1H), 2.80-2.95(m, 2H), 2.10-2.20(m, 1H), 1.90-2.10(m, 2H), 1.00-1.20(m, 1H), 0.95-0.98(m, 3H), 0.87-0.91(m, 3H)。MS (m/e): 402 (M+H+)。
실시예4
2,5-디옥소피롤리디닐 브로모아세테이트
브롬화초산(4.3그람)과 N-히드록시숙신이미드(4.03그람)를 DCM(25㎖)에 용해시키고 실온에서 전자기적 교반하며 DCC (7.42그람)를 1차성적으로 가하고 반응시켜 하루밤을 지낸다. 여과하여 시클로헥실우레아를 제거하고 또한 DCM로 필터케이크를 여러번 세척하며 여액을 합병하여 포화염화나트륨수용액(30㎖/차)으로 세번 세척한 다음 무수유산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 건조제를 제거하며 회전증발하여 용제를 제거하여 백색고체(5그람)를 얻는다.
실시예5
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-(브로모아세트아미도)-3-메틸뷰타노에이트
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-아미노-3-메틸뷰타노에이트(1.80그람)를 DCM용액(20㎖)중에 용해시키고 용액중에 브롬화초산의 활성화에스테르(1.04그람)를 가하고 반응혼합물을 실온하에서 전자기적 교반하며 반응시켜 하루밤을 지낸다. 반응혼합물을 진공상태에서 용제를 제거하고 조품은 실리카겔칼럼으로 정화하여(유동상으로는 초산에틸：석유에테르 = 1：1) 백색고체 1.3그람을 얻는다.
실시예6
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-(2-디에틸아미노아세트아미도)-3-메틸뷰타노에이트
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-(브로모아세트아미도)-3-메틸뷰타노에이트(120㎎)를 DCM(8㎖)중에 용해시키고 교반하면서 디에틸아민용액(0.04㎖)을 천천히 적정하여 가하며 실온에서 2시간 교반하고 회전증발하여 용제 및 잔여 디에틸아민을 제거하며 얻은 고체물질을 실리카겔칼럼으로 정화하여 (유동상으로는 초산에틸：석유에테르=3：1) 백색고체 101㎎을 얻는다. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.94(d, 1H, J=8.4Hz), 7.87-7.91 (m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H), 4.97-5.08(m, 1H), 4.38-4.43(m, 1H), 4.05-4.30(m, 3H), 3.25(dd, 1H, J=4.8, 13.2Hz), 3.05(s, 2H), 2.95-3.05(m, 1H), 2.80-2.95(m, 2H), 2.45-2.58(m, 4H), 2.10-2.20(m, 1H), 1.90-2.10(m, 2H), 1.00-1.20(m, 7H), 0.95-0.98(m, 3H), 0.87-0.91(m, 3H)。
실시예7
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-(2-디에틸아미노아세트아미도)-3-메틸뷰타노에이트 염산염
실시예6에서 얻은 화합물(76㎎)을 DCM용액(10㎖)중에 용해시키고 동시에 15%HCl/메틸알코올용액(5㎖)을 적정하여 가하며 회전증발하여 용제를 제거한 다음 백색고체 82㎎을 얻는다.
실시예8
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 브로모아세테이트
브롬화초산(138.95㎎)과 2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘- 3-일)이소인돌린-1,3-디온(288㎎)을 DCM(20㎖)에 용해시키고 실온에서 전자기적 교반하며 DCC(206㎎)를 1차성적으로 가하고 반응시켜 하루밤을 지낸다. 여과하여 시클로헥실우레아를 제거하며 또한 DCM로 필터케이크를 여러번 세척하고 여액을 합병하며 포화염화나트륨수용액(30㎖/차)으로 세번 세척한 다음 무수유산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 건조제를 제거하며 회전증발하여 용제를 제거하여 백색고체 390㎎을 얻는다. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.88-7.90 (m, 2H), 7.77-7.79(m, 2H), 4.96-5.08(m, 1H), 4.85(s, 2H), 4.02-4.12(m, 2H), 3.76-3.80(m, 2H), 2.94-3.02(m, 1H), 2.72-2.90(m, 2H), 2.14-2.23(m, 1H)。
실시예9
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온2-(디에틸아미노)아세테이트
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 브포모아세테이트(409㎎)를 DMF(10㎖)중에 용해하고 탄산칼륨분말 (800㎎)을 가하고 교반하면서 디에틸아민용액(0.4㎖)을 천천히 적정하여 가하고 실온에서 24시간 교반하며 진공상태에서 회전증발하여 용제 및 잔여 디에틸아민을 제거하며 얻은 고체혼합물을 실리카겔칼럼으로 정화하여(유동상으로는 초산에틸：석유에테르=2：1) 백색고체 128㎎을 얻는다. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.87-7.90 (m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H), 4.97-5.04(m, 1H), 4.28-4.33(m, 2H), 4.08-4.16(m, 2H), 3.30(s, 2H), 2.97-3.02(m, 1H), 2.76-2.85(m, 2H), 2.61-2.68(m, 4H), 2.10-2.14(m, 1H), 1.02-1.06(m, 6H)。MS (m/e): 416 (M+H+)。
실시예10
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온2-(디에틸아미노)아세테이트 염산염
실시예9에서 얻은 화합물(76㎎)의 DCM용액(10㎖)중에 15%HCl/메틸알코올 용액(10㎖)을 적정하고 회전증발하여 용제를 제거한 다음 백색고체 80㎎을 얻으며 이 화합물이 물에서의 용해도는 100㎎/㎖보다 크다.
실시예11
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온2-(디메틸아미노)아세테이트
실시예9중의 합성방법을 사용하고 디메틸아민으로 디에틸아민을 대체해 제조하여 얻는다. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.87-7.90 (m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H), 4.97-5.08(m, 1H), 4.28-4.33(m, 2H), 4.08-4.16(m, 2H), 3.30(s, 2H), 2.97-3.02(m, 1H), 2.76-2.85(m, 2H), 2.31(s, 6H), 2.10-2.14(m, 1H)。
실시예12
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온2-(디메틸아미노)아세테이트 염산염
실시예10중의 합성방법을 사용하고 실시예11의 표제화합물로 제조하여 얻으며 이 화합물이 물에서의 용해도는 100㎎/㎖보다 크다.
실시예13
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온2-(1-피페리딜)아세테이트
실시예9중의 합성방법을 사용하고 피페리딘으로 디에틸아민을 대체해 제조하여 얻는다. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.87-7.90 (m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H), 4.97-5.08(m, 1H), 4.28-4.33(m, 2H), 4.08-4.16(m, 2H), 3.30(s, 2H), 2.97-3.02(m, 1H), 2.76-2.85(m, 2H), 2.31(s, 6H), 2.10-2.14(m, 1H)。
실시예14
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온2-(1-피페리딜)아세테이트 염산염
실시예10중의 합성방법을 사용하고 실시예13의 표제화합물로 제조하여 얻으며 이 화합물이 물에서의 용해도는 100㎎/㎖보다 크다.
실시예15
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-(디에틸아미노)-3-메틸뷰타노에이트
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-아미노-3-메틸뷰타노에이트(92㎎)를 아세토니트릴용액(18㎖)중에 용해하고 용액중 에 요드화에탄(74㎎)을 가하고 얻은 혼합물을 800C에서 교반하면서 반응시켜 하루밤을 지낸다. 회전증발하여 용제를 제거하고 조품은 실리카겔칼럼으로 정화하여 (유동상으로는 초산에틸：석유에테르 =1：1) 백색고체(30㎎)를 얻는다. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.86-7.90 (m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H), 4.97-5.08(m, 1H), 4.38-4.43(m, 1H), 4.05-4.30(m, 3H), 3.15-3.25(m, 1H), 2.95-3.05(m, 1H), 2.80-2.95(m, 2H), 2.45-2.58(m, 4H), 2.10-2.20(m, 1H), 1.90-2.10(m, 2H), 1.00-1.20(m, 7H), 0.95-0.98(m, 3H), 0.87-0.91(m, 3H)。
실시예16
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온N-t뷰톡시카르보닐-(S)-2-프롤리딘카르복실에이트
(S)-1-(t-뷰톡시카르보닐)프롤리딘-2-카르복시산(374㎎)과2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(500㎎)를 DCM(30㎖)에 용해하고 실온에서 전자기적 교반하며 DCC (350㎎)와 DMAP(25㎎)를 1차성적으로 가하고 반응시켜 하루밤을 지낸다. 여과하여 시클로헥실우레아를 제거하고 또한 DCM로 필터케이크를 여러번 세척하며 여액을 합병하고 무수유산마그네슘으로 건조시키고 회전증발하여 용제를 제거하며 얻은 조품은 칼럼으로 정화하여(고정상으로는 실리카겔이고 유동상으로는 클로로포름：아세톤 = 9：2) 백색고체 658㎎을 얻는다.
실시예17
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-프롤리 딘카르복실에이트
실시예16의 표제화합물(658㎎)을 25%TFA/DCM용액(10㎖)에 용해하고 실온에서 4시간 전자기적 교반하며 회전증발하여 DCM및 대부분 TFA를 제거하고 얻은 포말을 DCM (50㎖)에 용해하고 포화수소탄산나트륨용액, 포화염화나트륨용액으로 세척하며 무수유산마그네슘으로 건조시키고 회전증발하여 용제를 제거하고 기름펌프로 깨끗이 추출하여 고체물질 380㎎을 얻는다. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 8.0-8.1(m, 2H), 7.90-8.00(m, 2H), 5.20-5.28(m, 1H), 4.59-4.62(m, 1H), 4.30-4.55(m, 2H), 4.00-4.30(m, 2H), 3.70-3.85(m,1H), 3.40-3.65(m, 2H), 2.90-3.12(m, 2H), 2.70-2.90(m, 1H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.00-2.20(m, 4H)。
실시예18
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-(니코틴아미도)-3-메틸뷰타노에이트
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-아미노-3-메틸뷰타노에이트(200㎎)와 2,5-디옥소피롤리디닐 니코틴에이트(120㎎)를 DCM(20㎖)에 용해하고 실온에서 전자기적 교반하며 트리에틸아민(1㎖)을 1차성적으로 가하며 반응시켜 하루밤을 지낸다. 반응액을 DCM(30㎖)에 부어넣고 포화수소탄산나트륨용액 (30㎖/차)으로 세번 세척하고 포화염화나트륨수용액(30㎖)으로 세척하고 무수유산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하여 건조제를 제거하고 회전증발하여 용제를 제거하며 조품은 실리카겔칼럼으로 정화하여 (유동상으로는 클로로포름：아 세톤=5：2) 백색고체 239㎎을 얻는다. 1HNMR (CDCl3, ppm) δ 9.04(d, 1H, J=11.2Hz), 8.72(s, 1H), 8.13(d, 1H, J=8.0Hz), 7.87-7.90(m, 2H), 7.76-7.78(m, 2H), 7.41(dd, 1H, J=8.0, 11.2Hz), 6.73(d, 1H, J=9.6Hz), 5.86-5.98(m, 2H), 5.05-5.08(m, 1H), 3.00-3.15(m, 1H), 2.80-2.95(m, 2H), 2.12-2.28 (m, 1H), 2.10-2.20(m, 2H), 0.97-1.05(m, 3H), 0.85-0.88(m, 3H)。
실시예19
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-아미노-페닐프로파노에이트
A.
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-(t-뷰톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로파노에이트
2-(S)-Boc-아미노-3-페닐프로판산(265㎎)과 2-(1-(2-히드록시에틸)- 2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(302㎎)을 DCM(50㎖)에 용해하고 실온에서 전자기적 교반하며 DCC (227㎎), DMAP (20㎎)를 1차성적으로 가하고 반응시켜 하루밤을 지낸다. 여과하여 시클로헥실우레아를 제거하고 또한 DCM로 필터케이크를 여러번 세척하고 여액을 합병하며 포화염화나트륨수용액(30㎖/차)으로 세번 세척한 다음 무수유산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 건조제를 제거하고 회전증발하여 용제를 제거하며 조품은 실리카겔칼럼으로 정화하여 (유동상으로는 디클로로메탄：아세톤 = 5：2) 백색고체 522㎎을 얻는다.
B.
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-아미노-3-페닐프로파노에이트
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-(t-뷰톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로파노에이트(100㎎)를 25%TFA/DCM용액(10㎖)에 용해하고 실온에서 4시간 전자기적 교반하며 회전증발하여 DCM 및 대부분 TFA를 제거하고 얻은 포말을 DCM(50㎖)에 용해하고 포화수소탄산나트륨용액, 포화염화나트륨용액으로 세척하고 무수유산마그네슘으로 건조시키고 회전증발하여 용제를 제거하고 기름펌프로 깨끗하게 추출하여 고체물질 52mg을 얻는다. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.80-7.90(m, 2H),7.70-7.80(m, 2H),7.10-7.35(m, 5H), 4.95-5.12(m, 1H), 4.35-4.45(m, 1H), 4.15-4.25(m,2H), 4.00-4.15(m, 1H),3.65-3.72(m, 1H), 2.95-3.10(m, 2H), 2.75-2.90(m, 3H), 2.12-2.20 (m, 1H)。
실시예20
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 니코틴에이트
실시예19중의 합성방법을 사용하고 니코틴산으로 (S)-2-(t-뷰톡시 카르보닐아미노)-3-페닐프로파노에이트를 대체해 제조하여 얻는다. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 9.2(s, 1H), 8.78(d, 1H, J=4.0Hz), 8.29(d, 1H, J=8.0Hz), 7.87-7.90(m, 2H), 7.75-7.78(m, 2H), 7.41(dd, 1H, J=4.0, 8.0Hz), 4.97-5.08(m, 1H), 4.28-4.33(m, 2H), 4.08-4.16(m, 2H), 3.30(s, 2H), 2.97-3.02(m, 1H), 2.76-2.85(m, 2H), 2.31(s, 6H), 2.10-2.14(m, 1H)。
실시예21
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온N-에틸-(S)-2-프롤리딘카르복실에이트
실시예15중의 합성방법을 사용하고 2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6- 디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-프롤리딘카르복실에이트로 2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(S)-2-아미노-3-메틸뷰타노에이트를 대체해 제조하여 얻는다.
실시예22
2-(1-(4-히드록시부틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예1중의 합성방법을 사용하고 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린-1,3-디온과 4-클로로부탄올을 반응시켜 표제화합물을 얻는다. 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7.88-7.91 (m, 2H), 7.76-7.78(m, 2H), 4.95-5.05(m, 1H), 3.82-3.88(m, 2H), 3.53-3.60(m, 2H), 2.94-3.02(m, 1H), 2.72-2.86(m, 2H), 2.9-2.20(m, 1H), 1.64-1.88(m, 4H)。
실시예23
2-(1-(4-히드록시부틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 니코틴에이 트
실시예19중의 합성방법을 사용하고 니코틴산과 2-(1-(4-히드록시 부틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온를 반응시켜 얻는다. MS (m/e): 436 (M+H)。
실시예24
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-니트로이소인돌린-1,3-디온
실시예1 중의 합성방법을 사용하고 4-니트로-2-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일)이소인돌린-1,3-디온과 클로로에탄올을 반응시켜 표제화합물을 제조한다. MS (m/e): 347。
실시예25
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4니트로이소인돌린-1,3-디온
실시예1 중의 합성방법을 사용하고 4-니트로-2-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일)이소인돌린-1,3-디온과 2-메톡시에틸4-메틸벤젠솔포네이트를 반응시켜 표제화합물을 제조한다.MS (m/e): 361。
실시예26
4-아미노-2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
2-(1-(2-히드록시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-니트로이소인돌린-1,3-디온(150㎎)의 THF용액중에 10% Pd/C(30 ㎎)를 가하고 실온 및 5대기압의 수소중에서 6시간 반응시키고 여과하여 촉매제를 제거하고 회전증발하여 용제를 제거한 다음 담황색고체(138㎎)를 얻는다. MS (m/e): 317。
실시예27
4-아미노-2-(1-(2-메톡시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
2-(1-(2-메톡시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-니트로이소인돌린-1,3-디온(260㎎)의 THF용액중에 10% Pd/C(50 ㎎)를 가하고 실온 및 5대기압의 수소 중에서 6시간 반응시키고 여과하여 촉매제를 제거하고 회전증발하여 용제를 제거한 다음 담황색고체(218㎎)를 얻는다. MS (m/e): 332 (M+H+)。
실시예28
N-(2-(1-(2-메톡시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-7-일)아세트아미드
4-아미노-2-(1-(2-메톡시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(50㎎)의 THF용액중에 아세트산무수물(0.5㎖)과 DMAP (3㎎)를 가하고 실온하에서 8시간 반응시키고 회전증발하여 용제를 제거한 다음 DCM(15 ㎖)를 가하고 또한 0.5N염산용액, 포화수소탄산나트륨용액과 포화염화나트륨용액으로 세척하며 무수유산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 건조제를 제거하고 회전증발하여 용제를 제거한 다음 유사한 백색고체(38㎎)를 얻는다. MS (m/e): 374 (M+H)。
실시예29
4-(디메틸아미노)-2-(1-(2-메톡시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
4-아미노-2-(1-(2-메톡시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디 온(50㎎)의 DMF용액중에 요드화메탄(0.1㎖)과 탄산칼륨분말(300㎎) 을 가하고 실온하에서 48시간 반응시킨 다음 반응혼합액중에 30㎖의 물을 넣어 희석하고 초산에틸(3*20㎖)로 추출하며 유기층을 합병하고 물로 두번 세척하며 포화식염수로 한번 세척하고 무수유산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 건조제를 제거하고 회전증발하여 용제를 제거한 다음 조품을 얻으며 실리카겔박층크로마토그래피 (세탈액으로는 초산에틸： 석유에테르=2：1)로 정화하여 정품(32㎎)을 얻는다. MS (m/e): 360 (M+H+)。
실시예30
4-불소-2-(1-(2-메톡시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-니트로이소인돌린-1,3-디온
실시예1 중의 합성방법을 사용하고 4-불소-2-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일)이소인돌린-1,3-디온과 2-메톡시에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 반응시켜 표제화합물을 제조한다. MS(m/e): 333。
실시예31
4,5,6,7-테트라플루오로-2-(1-(2-메톡시에틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-니트로이소인돌린-1,3-디온
실시예1 중의 합성방법을 사용하고 4,5,6,7-테트라플루오로-2-(2,6 -디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온과 2-메톡시에틸4-메틸벤젠 술포네이트를 반응시켜 표제화합물을 제조한다. MS (m/e): 387。
실시예32
2-(1-(4-(4-메틸벤젠)술포닐옥시부틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
2-(1-(4-히드록시부틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 피리딘에 용해하고 파라톨루엔술포닐 콜로라이드를 가하며 50°C에서 18시간 반응시키고 회전증발하여 용제를 제거하고 찌꺼기 중에 30㎖의 포화수소탄산나트륨용액을 가하고 초산에틸(3*20㎖)로 추출하며 유기층을 합병하고 물로 두번 세척하며 포화식염수로 한번 세척하고 무수유산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 건조제를 제거하고 회전증발하여 용제를 제거한 다음 조품을 얻어서 다음 반응에 직접 사용한다.
실시예33
2-(1-(4-(디에틸아미노)부틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
실시예9의 제조방법을 사용하고 2-(1-(4-(4-메틸벤젠)술포닐옥시 부틸)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온과 디에틸아민을 반응시켜 제조한다. MS (m/e): 386(M+H)。

Claims (10)

  1. 본 발명은 화학식(Ⅰ)이 표시한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 그 각종 무기산염 혹은 유기산염, 그 제조방법 및 그 약물활성화성분으로서의 응용에 관련된다.
    Figure 112007071733888-PCT00005
    (I)
    그 중 n은 1, 2, 3, 4, 5 혹은 6을 표시하며 R1은 1-4개의 동등하거나 부동한 F, Cl, Br, C1 - 4알킬기, OH, O C1 - 4알킬기, NO2, NHC(O)C1- 4알킬기, NH2, NH(C1 - 4알킬기), N(C1-4알킬기)2를 표시하며 R2는 OR3, NR3R4, N(R3)COR4, O2CR5를 표시하며 그 중 R3, R4는 H, C1-4알킬기를 표시하며 R5는 CHR6NR7R8, CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8, 헤테로고리W 혹은 CHR6NR9C(O)W를 표시하며 그 중 R6, R9, R10은 각각 H, C1-4알킬기를 표시하며 R7과 R8은 각각 H, C1-4알킬기를 표시하거나 혹은 R7과 R8이 공동히 1,3-프로필리덴, 1,4-부틸리덴, 1,5-펜틸리덴, 1,6-헥실리덴를 표시하며 W는 4원, 5원, 6원, 7원, 8 원의 포화 혹은 불포화 헤테로고리를 표시한다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식(Ⅰ)이 표시한 피페리딘-2,6-디온 유도체이며 그 특징은 n이 1, 2, 3을 표시하는 것을 특징으로 하는 피페리딘-2,6-디온 유도체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식(Ⅰ)이 표시한 피페리딘-2,6-디온 유도체이며 그 특징은 R1이 1-4개 동등하거나 부동한 F, NO2, NH2, NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NHCOCH3를 표시하는 것을 특징으로 하는 피페리딘-2,6-디온 유도체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식(Ⅰ)이 표시한 피페리딘-2,6-디온 유도체이며 그 특징은 R2가 OH, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, NH2, NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2를 표시하는 것을 특징으로 하는 피페리딘-2,6-디온 유도체.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식(Ⅰ)이 표시한 피페리딘-2,6-디온 유도체이며 그 특징은 R2가 O2CCHR6NR7R8 혹은 O2CCHR6NR9C(O)CHR10NR7R8을 표시한다는 것이며 그 중 R6, R9, R10과 R11은 각각 H, C1-4알킬기를 표시하고 R7과 R8이 각각 H, C1 - 4알킬기를 표시하거나 혹은 R7과 R8이 공동히 1,3-프로필리덴, 1,4-부틸리덴, 1,5-펜틸리덴 혹은 1,6-헥실리덴을 표시하는 것을 특징으로 하는 피페리딘-2,6-디온 유도체.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식(Ⅰ)이 표시한 피페리딘-2,6-디온 유도체이며 그 특징은 R2가 O2CW 혹은 O2CCHR6NR9C(O)W를 표시한다는 것이며 그 중 R6, R9는 각각 H, C1 - 4알킬기를 표시하고 W는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤리디닐, 치환된 피롤리디닐을 표시하는 것을 특징으로 하는 피페리딘-2,6-디온 유도체.
  7. 제1항에서 서술한 화학식(Ⅰ)이 표시한 피페리딘-2,6-디온 유도체를 제조하는 방법이며 그 특징은 화학식（Ⅵ）가 표시하는 화합물과 X-CH2(CH2)n-R2이 염기의 작용하에서 반응하여 화학식(Ⅰ)이 표시하는 피페리딘-2,6-디온 유도체를 생성한다는 것이며 그 중 n, R1, R2가 표시하는 수치, 원자, 원자단는 청구항 1중에서 서술한 것과 동등하며 X는 Br, Cl를 표시한다.
    Figure 112007071733888-PCT00006
    (VI)
  8. 청구항 1 중에서 서술한 화학식(Ⅰ)이 표시한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 그 각종 무기산염 혹은 유기산염은 약물활성성분으로 응용되며 그 특징은 서술한 화합물은 환자체내의 TNFα농도를 절감시키는 것으로 완화시키고 치료할 수 있는 그러한 질병을 치료하는데 사용할 수 있는 것을 특징으로 하는 피페리딘-2,6-디온 유도체.
  9. 청구항 1 중에서 서술한 화학식(Ⅰ)이 표시한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 그 각종 무기산염 혹은 유기산염은 약물활성성분으로 응용되며 그 특징은 서술한 화합물은 위장도, 구강, 정맥, 복강, 진피내, 근육주사, 비강, 눈안, 흡입, 홍문내, 음도내, 표피를 통하여 투여하는 방식으로 약물을 투여할 수 있는 것을 특징으로 하는 피페리딘-2,6-디온 유도체.
  10. 청구항 1 중에서 서술한 화학식(Ⅰ)이 표시한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 그 각종 무기산염 혹은 유기산염은 약물활성성분으로 응용되며 그 특징은 서술한 화합물은 기타 적합한 약물활성성분과 복방을 조제하여 사용할 수 있는 것을 특징으로 하는 피페리딘-2,6-디온 유도체.
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