TWI689501B

TWI689501B - 泊馬度胺衍生物及其製備方法

Info

Publication number: TWI689501B
Application number: TW106128250A
Authority: TW
Inventors: 劉飛; 吳剛; 趙欣; 陳盼; 廖雲鵬; 王曉波; 祁智; 楊許東
Original assignee: 諾瑞特國際藥業股份有限公司
Priority date: 2017-08-21
Filing date: 2017-08-21
Publication date: 2020-04-01
Also published as: TW201912636A

Abstract

本發明係關於泊馬度胺衍生物及其立體異構體或醫藥上可接受的鹽，以及其在製備治療癌症的藥物中的用途。

Description

泊馬度胺衍生物及其製備方法

本發明係關於泊馬度胺衍生物或其醫藥上可接受的鹽，及其在製備治療癌症的藥物中的用途。

泊馬度胺(式A結構)由美國賽爾基因公司研發，並於2013年2月首次在美國獲准上市。泊馬度胺是繼沙利度胺，來那度胺後第三個上市的同類免疫調節劑，能夠增強T細胞及自然殺傷細胞介導的免疫反應，同時抑制單核細胞產生促炎性細胞因數(如TNF-α、IL-6等)。此外，泊馬度胺能夠抑制腫瘤細胞增生並誘導細胞凋亡，對來那度胺耐藥的多發性骨髓瘤細胞株亦具有較強的增殖抑制作用。

泊馬度胺常見的不良反應有中性粒細胞減少，疲乏虛弱，貧血，便秘，腹瀉，血小板減少，上呼吸道感染，背痛發熱，還可能引起血栓，且可能導致胎兒出現嚴重的出生缺陷。

根據文獻報導，泊馬度胺屬於難溶性藥物，測定其在純化水，PH6.8磷酸鹽緩衝液，PH4.5醋酸鹽緩衝液及0.1mol/L鹽酸中的溶解度，結果分別是17.8，17.0，18.7及18.9μg/mL。泊馬度胺的低溶解度不僅增加了製劑工藝的難度，也限制了活性成分在胃腸道的溶出及吸收過程，進而影響口服生物利用度。

目前上市的泊馬度胺口服膠囊劑，商品名為POMALYST，其為了增加藥物的溶出度，在其處方中添加了表面活性劑十二烷基硫酸鈉，但十二烷基硫酸鈉有一定的胃腸道刺激性。

本發明的目的在於提供一種新穎的具有高穩定性，良好溶解度，改善生物利用度，低毒副作用或具備長效潛力的泊馬度胺前體藥物。

在一方面，本發明提供一種式(I)所示的化合物(包括其立體異構體)或其藥學上可接受的鹽，

其中：R¹選自H，取代或非取代的C_1-6烷基，取代或非取代的C_1-6烷氧基，取代或非取代的C_2-6烯基，取代或非取代的C_2-6炔基，其中前述取代的取代基選自C_1-6烷基，C_1-6烷氧基；R²選自H，-OR³，-SR³，-NHR³，取代或非取代的C_3-10雜環基，取代或非取代的C_3-10雜環芳基，取代或非取代的C_3-10環烷基，其中前述取代的取代基選自C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，羰基，羧基，氨基，羥基； R³選自-C(O)(CH)(R⁴)(R⁵)，-P(O)(OR⁶)(OR⁷)，-P(O)₂(OR⁶)M，-P(O)₃MY；R⁴選自氫，氨基，羥基，鹵素，C_1-6烷基；R⁵選自氫，取代或非取代的C_1-16烷基，取代或非取代的C_1-6烷氧基，取代或非取代的C_3-10雜環基，取代或非取代的C_3-10雜環芳基，取代或非取代的C_3-10環烷基，苯基，苄基，-(CH₂)nSCH₃，-(CH₂)mNHCH₃，-(CH₂)mN(CH₃)₂，其中前述取代的取代基選自氨基，羥基，羧基，-SH，-C(O)NH₂，C_1-6烷基；R⁶及R⁷各自獨立的選自氫，C_1-6烷基；M及Y各自獨立選自單價陽離子，或者MY為一個二價陽離子；且m及n各自獨立的選自1，2，3，4，5，6。

在一具體實施例中，R¹選自H，取代或非取代的甲基，取代或非取代的乙基，取代或非取代的丙基，取代或非取代的丁基，取代或非取代的戊基，取代或非取代的己基，其中前述取代的取代基選自甲基，乙基或丙基。

在一具體實施例中，R²選自H，-OR³，取代或非取代的四氫呋喃基，取代或非取代的四氫吡咯基，取代或非取代的呋喃基，取代或非取代的噻吩基，取代或非取代的吡咯基，取代或非取代的咪唑基，取代或非取代的吡唑基，取代或非取代的噻唑基，取代或非取代的噁唑基，取代或非取代的吡啶基，取代或非取代的嘧啶基，取代或非取代的噠嗪基，取代或非取代的吡嗪基，取代或非取代的嘌呤基，取代或非取代的喹啉基，取代或非取代的異喹啉基，取代或非取代的吲哚基，取代或非取代的環丙基，取代或非取代的環己基，取代或非取代的環丁基，取代或非取代的環戊基，

，其中前述取代的取代基選自甲基，乙基，丙基，羰基，羧基，氨基，羥基。

在一較佳具體實施例中，R³選自-C(O)(CH)(R⁴)(R⁵)，其中R⁴選自氫，氨基，甲基，乙基，丙基；R⁵選自氫，取代或非取代的四氫呋喃基，取代或非取代的四氫吡咯基，取代或非取代的呋喃基，取代或非取代的噻吩基，取代或非取代的吡咯基，取代或非取代的咪唑基，取代或非取代的吡唑基，取代或非取代的噻唑基，取代或非取代的噁唑基，取代或非取代的吡啶基，取代或非取代的嘧啶基，取代或非取代的噠嗪基，取代或非取代的吡嗪基，取代或非取代的嘌呤基，取代或非取代的喹啉基，取代或非取代的異喹啉基，取代或非取代的吲哚基，取代或非取代的環丙基，取代或非取代的環己基，取代或非取代的環丁基，取代或非取代的環戊基，苯基，苄基，-(CH2)nSCH₃，-(CH₂)mNHCH₃，-(CH₂)mN(CH₃)₂，

，其中前述取代的取代基選自氨基，羥基，羧基，-SH，-C(O)NH2，甲基，乙基，丙基。

在一更佳具體實施例中，n選自1，2或3，m選自1，2，3，4或5。

在一具體實施例中，R³選自-P(O)(OR⁶)(OR⁷)，-P(O)₂(OR⁶)M，-P(O)₃MY，其中R⁶及R⁷各自獨立的選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，M及Y各自獨立選自鈉離子，鉀離子，或者MY為一個二價陽離子，選自鈣離子，鎂離子。

在一具體實施例中，R¹選自H，甲基，乙基或丙基；R²選自H，-OR³，取代或非取代的呋喃基，取代或非取代的噻吩基，取代或非取代的吡咯基，取代或非取代的咪唑基，取代或非取代的吡唑基，取代或非取代的噻唑基，取代或非取代的噁唑基，取代或非取代的吡啶基，取代或非取代的嘧啶基，取代或非取代的噠嗪基，取代或非取代的吡嗪基，取代或非取代的嘌呤基，取代或非取代的喹啉基，取代或非取代的異喹啉基，取代或非取代的吲哚基，

，其中前述取代的取代基選自甲基，乙基，丙基；R3選自-C(O)(CH)(R⁴)(R⁵)，-P(O)(OR⁶)(OR⁷)，-P(O)₂(OR⁶)M，-P(O)₃MY；R4選自氫，氨基，甲基，乙基，丙基；R5選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，四氫呋喃基，四氫吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，苯基，苄基，-(CH₂)nSCH₃，-(CH₂)mNHCH₃，-(CH₂)mN(CH₃)₂；R⁶及R⁷各自獨立的選自氫，甲基，乙基，丙基；M及Y各自獨立選自鈉離子，鉀離子，或者MY為一個二價陽離子，選自鈣離子，鎂離子；且m及n各自獨立的選自1，2，3，4，5，6。

在一較佳具體實施例中，其中：R¹選自H，甲基；R²選自H，-OR³，

，其中取代基選自甲基，乙基，丙基；R³選自-C(O)(CH)(R⁴)(R⁵)，-P(O)(OR⁶)(OR⁷)，-P(O)₂(OR⁶)M，-P(O)₃MY；R⁴選自氫，氨基；R⁵選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，四氫呋喃基，四氫吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，苯基，苄基，-(CH₂)nSCH₃，-(CH₂)mNHCH₃，-(CH₂)mN(CH₃)₂； R⁶及R⁷為氫；M及Y各自獨立選自鈉離子，鉀離子，或者MY為一個二價陽離子，選自鈣離子，鎂離子；且m及n各自獨立的選自1，2，3，4，5，6。

根據本發明，通式為式(I)的化合物，其較佳化合物包括：

本發明中所述的藥學上可接受的鹽包括但不限於鹽酸鹽或氨丁三醇鹽。

另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，其包含有治療有效劑量的如前述的化合物(包括其立體異構體)或其醫藥上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體及/或賦形劑。

又一方面，本發明提供如前述的化合物(包括其立體異構體)或其藥學上可接受的鹽在製備治療癌症的藥物中的用途。所述癌症包括但不限於前列腺癌。

除非有相反的陳述，在說明書及發明申請專利範圍所使用的術語具有下述含義。

本發明所述的式(I)所示的化合物包括其立體異構體。

本發明所述基團及化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素，及本發明所述基團及化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素，任選地進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C及¹⁴C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又稱為重氫)、氚(T，又稱為超重氫)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O及¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S及³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N及¹⁵N，氟的同位素包括¹⁹F，氯的同位素包括³⁵Cl及³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br及⁸¹Br。

「烷基」是指直鏈及支鏈的飽及脂肪族烴基團，主鏈包括1至20個碳原子，較佳為1至12個碳原子，進一步較佳為1至8個碳原子，更佳為1至6個碳原子，再進一步較佳為1至4個碳原子的直鏈與支鏈基團，最佳為1至2個碳原子；烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3- 甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,2-二甲基己基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基及正癸基。

「烷氧基」是指-O-烷基，其中烷基如本文上述定義。烷氧基可以是取代的或未取代的，烷氧基具體實施例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基及正己氧基。

「烯基」是指至少含一個碳-碳雙鍵組成的如本文上述定義的烷基，優選含有2至20個碳原子，進一步優選2至12個碳原子，更優選在主鏈上有2至8個碳原子，烯基可以是取代的或未取代的；非限制性具體實施例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1,4-己二烯、3-十一烯基、4-十二烯基及4，8，12-十四碳三烯基。

「炔基」是指包含至少一個碳-碳三鍵組成的如本文上述定義的烷基，較佳為含有2至20個碳原子，進一步較佳為2至8個碳原子，更佳為在主鏈上有2至4個碳原子的炔基；炔基可以是取代的或未取代的；非限制性具體實施例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基及4-十二炔基。

「環烷基」是指全部為碳的單環、稠合、螺環或橋環的環，非限制性地包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、螺[3.4]辛烷、二環[3.1.1]己烷等。

「雜環」或「雜環基」是指取代的或未取代的飽和或不飽和的至少含有1至5個選自N、O、S、S(=O)或S(=O)2原子或基團的非芳香環系統，非芳香環系統包含3至20個環原子，較佳為3至10個環原子，更佳為3至8個環原子；雜環基環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態；非限制性具體實施例包括氧雜環丙烷基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氧雜環己基、氧雜環辛基、氮雜環丙烷基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氮雜環丙烯基、1,3二氧環戊基、1,4-二氧環戊基、1,3-二氧環戊基、1,3-二氧環己基、1,3-二硫環己基、氮雜環庚烯基、嗎啉基、呱嗪基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、呱啶基、硫代嗎啉基、二氫吡喃、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、1,4-二氧雜環己二烯基、2H-1,2-噁嗪基或2,5-二氫噻吩基等。

「雜芳基」是指取代或未取代的5至14元芳香環，且含有1至5個選自N、O或S(=O)n原子或基團，較佳為5至10元雜芳香環，進一步較佳為5至6元；雜芳基的非限制性具體實施例包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、呱啶基、嗎啉、硫代嗎啉、1,3-二噻烷、苯並咪唑、呱叮基、苯並咪唑、苯並吡啶、吡咯並吡啶；所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。

「取代」是指基團中一個或多個氫原子被其它基團取代的情形，如果所述的基團被氫原子取代，形成的基團與被氫原子取代的基團相同。

「取代或非取代的」是指基團可以被取代或不被取代的情形，若在本發明中沒有指出基團可以被取代，則表示該基團為未取代的情形。

「各自獨立的選自」是指各取代基可以相同或不同，甚至在同一實施方案中用同一取代基符號表示的不同取代基也可以相同或不同。

「醫藥上可接受的鹽」指的是保持游離酸或游離鹼的生物有效性及特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹽或有機鹽，或所述的游離酸通過與無毒的無機酸或有機酸反應獲得的那些鹽。

圖1顯示了各組化合物給藥大鼠後血漿中藥物濃度及時間的關係。

下面將結合具體實施例對本發明作進一步說明，可以使本領域技術人員更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。

實例1

化合物1鹽酸鹽的製備

步驟1：氮氣保護下，向1000mL三頸反應瓶中加入S.M.B(20g，73.2mmol，1.00eq)及DMF(400ml)，電磁攪拌。隨後緩慢加入氫化鈉(3.5g，87.5mmol，1.2eq)，繼續攪拌30分鐘後，加入碘化鉀(12g，72.2mmol，0.99eq)及TBAB(四丁基溴化銨)(3.52g，10.9mmol，0.15eq)，攪拌15分鐘後，將S.M.1(23.8g，72.8mmol，0.99eq)加入，攪拌12小時。停止反應，將反應體系倒入2L水中，攪拌1小時，有固體析出，過濾，得到黃色固體濾餅，濾餅以500ml DCM(二氯甲烷)洗滌，分液，取有機相減壓濃縮，柱層析(PE：EA=1.5：1)，得13.20g黃色固體產品，回收率35.8%.

步驟2：氮氣保護下，向100ml三頸反應瓶中加入Int 1-01(500mg，1mmol，1.00eq)，DCM 5ml，室溫攪拌10分鐘後，一次性加入HCl/EA(10ml，10mmol，10.0eq)，繼續攪拌40分鐘。停止反應，過濾乾燥得380毫克黃色固體產物，回收率86.9%。

HPLC：97.05%

LCMS：403.2(M+H-HCl)

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.56-8.51(d,3H),7.51-7.47(dd,1H),7.06--7.04(d,1H),7.01-7.02(d,1H),6.56(bs,2H),5.91-5.85(dd,1H),5.74-5.69(t,1H),5.28-5.23(m,1H),3.92(s,1H),2.25(m,1H),2.88-2.84(d,1H),2.61-2.51(m,1H),2.16-2.10(m,2H),0.96-0.92(m,6H).

實例2

化合物2鹽酸鹽的製備

步驟1：向2000mL三頸反應瓶中加入S.M.2(50g，285.4mmol，1.00eq)，H₂O(1000ml)，碳酸氫鈉(95.9g，1141.6mmol，4.00eq)，攪拌30分鐘後，加入DCM及Bu₄NHSO₄(9.7g，28.5mmol，0.1eq)，繼續攪拌20分鐘後，加入S.M.A(56.5g，342.5mmol，1.2eq)，攪拌反應15小時。停止反應，分液，取得有機相減壓濃縮得60公克無色油狀物，回收率93.8%。

步驟2：氮氣保護下，向100ml單口反應瓶中加入S.M.B(5.0g，18.3mmol，1.00eq)，DMF 50ml，冰水浴攪拌10分鐘，隨後一次性加入NaH(0.9g，22.0mmol，1.2eq)，繼續攪拌20分鐘後，加入TBAB(0.6g，1.8mmol，0.1eq)，及KI(3.0g，18.3mmol，1.00eq)加入，冰水浴下反應10分鐘，將Int.2-01(6.2g，27.5mmol，1.50eq)加入，室溫攪拌過夜。停止反應，分液，有機相減壓濃縮，柱層析(DCM：EA=5：1)得1.5公克產品。

步驟3：氮氣保護下，向25ml三口反應瓶中加入Int 2-02(0.1g，0.2mmol，1.00eq)，鹽酸/二氧六環20ml，室溫攪拌過夜。停止反應，過濾乾燥得73mg黃色固體產物產物，回收率92.4%。HPLC：96.24%

LCMS：361.1(M+H⁺)

¹H NMR.(400MHz,DMSO)δ=8.50(s,2H),7.49(t,1H),7.04(dd,2H),5.79(q,J=9.7,2H),5.24(dd,4.5,1H),3.82(d,2H),3.57(s,1H),3.14-3.01(m,1H),2.85(d,1H),2.60(d,1H).

具體實施例3

化合物3鹽酸鹽的製備

步驟1：向500mL三頸反應瓶中加入S.M.1(6g，31.7mmol，1.00eq)，H₂O(130ml)，碳酸氫鈉(10.6g，126.8mmol，4.00eq)加入，攪拌30分鐘，隨後加入DCM及Bu₄NHSO₄(1.08g，3.2mmol，0.1eq)，攪拌20分鐘；將S.M.A(6.3g，38.0mmol，1.2eq)加入，攪拌反應15小時。停止反應，分液，有機相減壓濃縮得7.2g無色油狀物，回收率95.5%。

步驟2：向250mL單口反應瓶中加入Int 2-02(5.0g，18.3mmol，1.00eq)，NaI(18g，121mmol)，MeCN(75ml)，室溫攪拌過夜。停止反應，分液，有機相減壓濃縮得9.2g無色油狀產物，回收率92.2%。

步驟3：氮氣保護下，向250ml三口反應瓶中加入S.M.B(3公克，10.98mmol，1.00eq)，DMF 65mL，將反應體系溫度冷卻至-20℃以下，滴加LiHMDS(11ml，11mmol，1.00eq)，攪拌10分鐘後，加入Int.3-02(4.34g，13.17mmol，1.20eq)的DMF溶液，繼續攪拌。停止反應，將反應體系倒入 1%的NH₄Cl(300ml)冰水溶液中，攪拌析出固體，過濾，濾餅溶於EtOAc中，減壓濃縮，柱層析(PE/EtOAc=10：1-2：1)得1.6公克產品，回收率30%。

步驟4：氮氣保護下，向25ml三口反應瓶中加入Int 3-03(0.5g，1.05mmol，1.00eq)，鹽酸/二氧六環20ml，室溫攪拌過夜。停止反應，過濾，乾燥得235mg黃色固體產物產物，回收率54.2%。HPLC：96.4%

LCMS：375.1(M+H⁺)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.56(s,1H),7.48(t,J=7.8Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.01(d,J=7.1Hz,1H),5.86(t,J=9.1Hz,1H),5.74(d,J=9.5Hz,1H),5.24(dd,J=13.0,5.3Hz,1H),4.11-4.02(m,3H),3.11-3.03(m,3H),2.87-2.74(m,1H),2.68-2.57(m,1H),2.14-2.08(m,1H),1.38(d,J=7.0Hz,3H).

具體實施例4

化合物4鹽酸鹽的製備

步驟1：向500mL三頸反應瓶中加入S.M.4(6.3g，25.27mmol，1.00eq)，H₂O(110ml)，將碳酸氫鈉(8.48g，101.08mmol，4.00eq)加入，攪拌10分鐘，隨後加入DCM及Bu₄NHSO₄(0.86g，2.52mmol，0.1eq)，攪拌10分鐘後，冰浴條件下，滴加S.M.A(5g，30.32mmol，1.2eq)，室溫攪拌反應15h。停止反應，分液，取得有機相減壓濃縮得7.4g無色油狀物，回收率98.4%。

步驟2：氮氣保護下，向250ml三口反應瓶中加入S.M.B(2.7g，9.88mmol，1.00eq)，DMF 70ml，反應體系冷卻至-20℃以下，滴加LiHMDS(9.88ml，9.88mmol，1.00eq)繼續攪10分鐘，隨後加入Int.4-01(3.8g，12.84mmol，1.3eq)的DMF溶液，保持低溫攪拌。停止反應，將反應體系倒入1%的NH₄Cl(315ml)冰水溶液中，攪拌析出固體，過濾，濾餅以EA溶，減壓濃縮，柱層析(PE：EA=2：1)得800mg產品，回收率15%。

步驟3：氮氣保護下，向25ml三口反應瓶中加入Int4-02(0.2g，0.37mmol，1.00eq)，2N鹽酸/EA 4ml 4ml，室溫攪拌過夜。停止反應，過濾，乾燥得80mg黃色固體產物，回收率50%。

HPLC：98.24%.

LCMS：417.4(M+H⁺)

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.43(s,2H),7.50(t,J=7.7Hz,1H),7.09-6.95(m,2H),6.55(s,2H),5.87(d,J=9.6Hz,1H),5.74(d,J=9.8Hz,1H),5.24(d,J=12.9Hz,1H),4.00(s,1H),3.09(t,J=15.2Hz,1H),2.86(d,J=18.2Hz,1H),1.76-1.64(m,1H),1.57(dd,J=14.0,6.9Hz,2H),1.24(s,2H),0.89(d,J=6.2Hz,6H).

具體實施例5

化合物5鹽酸鹽的製備

步驟1：製備方法同具體實施例4的Step 1，不同之處在於，將S.M.4改為S.M.5。製備獲得7.6g無色油狀物，回收率99.2%。

步驟2：製備方法同具體實施例4的Step 2，不同之處在於，將Int.4-01改為Int.5-01。製備獲得800mg產品，回收率15%。

步驟3：製備方法同具體實施例4的Step 3，不同之處在於，將Int.4-02改為Int.5-02。製備得到83.6mg黃色固體產物，回收率52%。

HPLC：99.5%

LCMS：417.4(M+H⁺)

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.47(s,3H),7.49(s,1H),7.05(d,J=8.5Hz,2H),6.52(s,2H),5.87(d,J=9.8Hz,1H),5.71(dd,J=9.7,4.3Hz,1H),5.29-5.16(m,1H),3.97(s,1H),3.08(ddd,J=18.7,12.7,6.1Hz,1H),2.86(d,J=17.5Hz,1H),2.63(dd,J=26.7,13.6Hz,1H),2.20-2.05(m,1H),1.41(dt,J=13.3,6.6Hz,1H),1.32-1.07(m,2H),0.93-0.70(m,6H).

LCMS：417.4(M+H⁺)

具體實施例6

化合物6鹽酸鹽的製備

步驟1：製備方法同具體實施例4的Step 1，不同之處在於，將S.M.4改為S.M.6。製備得6.3g無色油狀物，回收率94.2%。

步驟2：製備方法同具體實施例4的Step 2，不同之處在於，將Int.4-01改為Int.6-01。製備獲得100mg產品，回收率2%。

步驟3：製備方法同具體實施例4的Step 3，不同之處在於，將Int.4-02改為Int.6-02。製備得到45mg黃色固體產物產物，回收率56.2%。

HPLC：96.53%。

LCMS：401.4(M+H⁺)

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.00(s,1H),9.00(s,1H),7.48(s,1H),7.03(dd,J=11.8,7.8Hz,2H),6.53(s,2H),5.86(s,2H),5.24(dd,J=13.0,5.2Hz,1H),4.40(s,1H),3.16(d,J=32.7Hz,2H),3.13-2.98(m,1H),2.91-2.78(m,1H),2.22(dd,J=14.8,7.1Hz,1H),2.16-2.04(m,1H),1.91(s,4H),0.85(s,0H).

具體實施例7

化合物7鹽酸鹽的製備

步驟1：製備方法同具體實施例4的步驟1，不同之處在於，將S.M.4改為S.M.7。製備得7g無色油狀物，回收率88.6%。

步驟2：製備方法同具體實施例4的步驟2，不同之處在於，將Int.4-01改為Int.7-01。製備得到2.1g產品，回收率40.2%。

步驟3：製備方法同具體實施例4的步驟3，不同之處在於，將Int.4-02改為Int.7-02。製備得到45mg黃色固體產物產物，回收率56.2%。

HPLC：96.41%

LCMS：451.4(M+H⁺)

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.64(s,3H),7.48(dd,J=10.3,4.3Hz,1H),7.38-7.15(m,5H),7.14-6.92(m,2H),5.94-5.78(m,1H),5.66(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),5.20(d,J=13.0Hz,1H),4.33(s,1H),3.09(dt,J=21.8,11.7Hz,3H),2.86(d,J=16.2Hz,1H),2.77-2.51(m,1H),2.12(d,J=6.2Hz,1H).

具體實施例8

化合物8的製備

氮氣保護下，向250ml三口反應瓶中加入S.M.B(2.5g，9.15mmol，1.00eq)，DMF 65mL，反應體系溫度冷卻至-20℃以下，滴加LiHMDS(9.15ml，9.15mmol，1.00eq)，繼續低溫攪拌10分鐘，隨後加入S.M.8(2.72g，11.89mmol，2.00eq)的DMF溶液，冰浴下反應。停止反應，將反應體系倒入1%的NH₄Cl(300mL)冰水溶液中，攪拌析出固體，過濾，濾餅溶於EtOAc，減壓濃縮，柱層析(PE：EtOAc=2：1)得290mg產品。

HPLC：82.4%

LCMS：386.1(M+H⁺)

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.64(s,3H),7.48(dd,J=10.3,4.3Hz,1H),7.38-7.15(m,5H),7.14-6.92(m,2H),5.94-5.78(m,1H),5.66(dd,J=9.6, 3.1Hz,1H),5.20(d,J=13.0Hz,1H),4.33(s,1H),3.09(dt,J=21.8,11.7Hz,3H),2.86(d,J=16.2Hz,1H),2.77-2.51(m,1H),2.12(d,J=6.2Hz,1H).

具體實施例9

化合物9的製備

步驟1：氮氣保護下，向100mL三口反應瓶中加入S.M.B(1g，3.66mmol，1.00eq)，DMF 25mL，將反應體系溫度冷卻至-20℃以下，滴加LiHMDS(3.66ml，3.66mmol，1.00eq)，攪拌10分鐘，隨後加入S.M.9(1.21g，5.49mmol，1.20eq)的DMF溶液，冰水浴下反應。停止反應，將反應體系倒入1%的NH₄Cl(120mL)冰水溶液中，攪拌析出固體，過濾，濾餅以EtOAc溶，減壓濃縮，柱層析(PE：EA=2：1)得310mg產品，回收率18.3%。

HPLC：98.2%

LCMS：480.2(M+Na⁺)

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.48(t,J=7.7Hz,1H),7.02(t,J=8.1Hz,2H),6.53(s,2H),5.64(d,J=2.3Hz,2H),5.23(dd,J=13.0,5.3Hz,1H),3.05(td,J=13.9,13.4,6.9Hz,1H),2.82(dt,J=17.8,3.2Hz,1H),2.72-2.51(m,2H),2.27(t,J=7.3Hz,2H),2.15-2.02(m,1H),1.49(t,J=7.1Hz,2H),1.22(s,1H),0.84(t,J=6.6Hz,3H).

具體實施例10

化合物10鹽酸鹽的製備

步驟1：氮氣保護下，向500mL三頸反應瓶中加入S.M.10(15g，107.9mmol，1.00eq)，DCM(150ml)，DMF(4滴)，冰浴條件下，繼續滴加草醯氯(15.07g，118.74mmol，1.1eq)，室溫攪拌2h。停止反應，將反應液減壓濃縮得14.56g油狀物，回收率86.1%。

步驟2：向100ml單口反應瓶中加入Int.10-01(14.56g，92.06mmol 1.00eq)，多聚甲醛(2.78g，92.06mmol，1.00eq)，氯化鋅(2.52g，18.41mmol，0.2eq)，將反應體系溫度升高至90℃攪拌。停止反應，反應液減壓濃縮，柱層析得4.3g產品，回收率24.7%。

步驟3：氮氣保護下，向250ml三口反應瓶中加入S.M.B(4.48g，16.4mmol，1.00eq)，DMF 65ml，將反應體系溫度冷卻至-20℃以下；滴加LiHMDS(16.4ml，16.4mmol，1.00eq)，攪拌10分鐘後，加入Int.10-02(4.0g，21.3mmol，1.3eq)的DMF溶液，冰浴下攪拌。將反應體系倒入1%的NH₄Cl(360ml)冰水溶液中，攪拌析出固體，過濾，濾餅以EA溶，減壓濃縮，柱層析(DCM：EA=50：1~30：1)得3.3g產品，回收率47.5%。

步驟4：向250ml三口反應瓶中加入Int.10-03(3.33g，7.85mmol，1.00eq)，THF 66ml，二甲胺(1.41g，31.4mmol，4.00eq)，KI(33mg)，常溫攪拌。停止反應，將體系直接以減壓泵旋幹以少量EA溶解後再以3N的HCl/EA成鹽析出，過濾得500mg產品，回收率15%。

HPLC：98.6%

LCMS：451.4(M+H⁺)

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.78(s,0H),7.48(dd,J=8.4,7.1Hz,1H),7.04(dd,J=21.7,7.6Hz,2H),6.59(s,2H),5.81(q,J=9.7Hz,1H),5.26(dd,J=13.0,5.4Hz,1H),3.61-3.18(m,1H),2.83(s,3H),2.51(dt,J=3.8,1.9Hz,1H),2.22-1.98(m,1H).

具體實施例11

化合物11雙氨丁三醇鹽的製備

步驟1：向100mL三頸反應瓶中加入S.M.11(2.50g，10mmol，1.00eq)，碳酸氫鈉(3.78g，45mmol，4.50eq)，四丁基硫酸氫銨(169mg，0.5mmol，0.05eq)，水、(12ml)，乙酸異丙酯(14ml)，攪30分鐘後，滴加S.M.A(2.97g，18mmol，1.80eq)，攪拌反應約13h。停止反應，分液，取得有機相減壓濃縮得到無色液體2.20g，回收率85.2%.

步驟2：氮氣保護下，向100ml三口反應瓶中加入泊馬度胺(1.00g，3.66mmol，1.00eq)，DMF 10ml，攪拌1h後，加入氫化鈉(60%)(175mg，4.39 mmol，1.20eq)，繼續攪拌40分鐘；隨後加入Int.11.01(0.95g，3.66mmol，1.00eq)，繼續攪拌27h。停止反應，將體系倒入5%的氯化銨(200ml)溶液中，攪拌析出固體，過濾，濾餅以200mlDCM溶解，減壓濃縮，柱層析(PE：EA=1.5：1)得到650mg黃色固體產物。回收率35.9%。

步驟3：氮氣保護下，向100ml三口反應瓶中加入Intl 1.02(490mg，1mmol，1.00eq)，DCM 20ml，室溫攪拌10分鐘後，加入HCl/EA(20ml，20mmol，20.0eq)，繼續攪拌45分鐘。停止反應，以水泵將反應體系中鹽酸真空抽20分鐘，然後氮氣氛下抽濾，得到黃色固體產物，直接以10ml甲醇溶解，用作下步原料。氮氣保護下，向100ml三口反應瓶中加入上述中間體的甲醇溶液，室溫攪拌下滴加三丁胺醇(243mg，2mmol，2.00eq)的20ml甲醇溶液，攪拌10分鐘，將25ml丙酮滴加入體系中，體系有大量固體析出，攪拌40分鐘。過濾得到濾餅，真空乾燥，得到170mg黃色固體產物，回收率27.2%。

HPLC：99.73

LCMS：382(M-H-2tris)

¹H NMR(400MHz,DMSO),.δ 7.52-7.48(t,1H),7.05-7.03(t,2H),5.92(m,2H),5.16-5.11(dd,1H),3.37(s,12H),3.03-2.95(m,1H),2.82-2.78(d,1H),2.64-2.53(m,1H),2.10-2.03(m,1H)

具體實施例12本發明化合物的溶解度測定

將1mg化合物1與1ml水混合，室溫攪拌，完全溶解，取上清液作為供試樣品溶液。通過HPLC測定供試樣品溶液，結果如表1所示。

將50mg化合物的鹽酸鹽或氨丁三醇鹽與150μl水混合，室溫攪拌，完全溶解，取上清液作為供試樣品溶液。通過HPLC測定供試樣品溶液，結果如表1所示。

本試驗未測定樣品的飽和溶解度，而是採用選取適量樣品，判斷樣品的溶解能力。由試驗得出，本發明化合物(1mg)或鹽(300mg)能完全溶解在1ml水中，化合物溶解度不小於1mg/ml，其鹽溶解度不小於300mg/ml。而泊馬度胺在水中的溶解度約為0.01mg/ml，遠低於本發明化合物或其鹽的溶解能力。

具體實施例13本發明化合物的穩定性測定

取適量樣品各自獨立的放置於不同環境條件下，測定0天，5天，10天或30天時樣品的百分含量，評價樣品的穩定性。

注：RT=室溫，RH=相對濕度

具體實施例14藥動學資料

本實例中所使用的為雄性SD大鼠(SPF級)，體重250~330g，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，大於8周齡，動物群養在裝有墊料的聚碳酸酯籠具裡(最多5只動物/性別/籠)。自由飲水，每日自由採食合格飼料5CC4(同5CR4，PMI Nutrition International LLC，美國)

採用隨機區組設計的分組，對試驗用SD大鼠進行分組，分為化合物1的鹽酸鹽組、化合物11的雙氨丁三醇鹽組、泊馬度胺組。各組以灌胃(i.g.)的方式給藥，給藥劑量設為2mg/kg(以泊馬度胺計)。

試驗方法：給藥前，給藥後0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36及48小時採集血樣，採入含有EDTA-2K的抗凝管中的全血於濕冰上存放，並在30分鐘內於3500rpm，4℃下離心5分鐘來獲得血漿樣品。分離取得的血漿樣品立即放在乾冰中暫存然後轉移至-60至-80℃冰箱中。血漿中的化合物1的鹽酸鹽、化合物11的雙氨丁三醇鹽及泊馬度胺分析採用LC/MS/MS進行檢測，採用軟體WinNonlin的非室模型計算大鼠給藥後的藥代動力學參數。

資料結果：大鼠給予泊馬度胺(2mg/kg)等摩爾劑量的各化合物後血漿中泊馬度胺濃度隨時間變化的藥代動力學參數如下表所示

結論：由上述試驗結果可知，各組給藥後，在體內均只檢出泊馬度胺，說明它們進入體內後均迅速代謝為泊馬度胺。在2mg/kg的劑量下，給藥後，本發明化合物相比泊馬度胺，C_max值升高3倍以上，AUC_last升高2倍以上，化合物1及化合物11的C_max表明本發明化合物與泊馬度胺相比具有更好的口服生物利用度。

Claims

一種如下所示的化合物或其醫藥上可接受的鹽，
如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽或氨丁三醇鹽。
一種醫藥組合物，包含有治療有效劑量的如請求項1所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽，以及醫藥上可接受的載體及/或賦形劑。
一種如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療癌症的藥物中的用途。
如請求項3所述的用途，其中所述的癌症為前列腺癌。