WO2006105697A1 - Piperidyl-2, 6-dione derivatives used to inhibit cells from releasing tumor necrosis factor - Google Patents

Piperidyl-2, 6-dione derivatives used to inhibit cells from releasing tumor necrosis factor Download PDF

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Definitions

  • Piperidine-2,6-dione derivative capable of inhibiting tumor cell release of tumor necrosis factor
  • the present invention relates to piperidine-2,6-dione derivatives having inhibitory activity against tumor necrosis factor (TNF) release, processes for their preparation, and their use as pharmaceutical active ingredients.
  • TNF tumor necrosis factor
  • Tumor necrosis factor a is a major cytokine released by mononuclear phagocytes in response to immune stimulation.
  • Administration of TNFa to animals and humans can cause inflammation, fever, cardiovascular dysfunction, hemorrhage, coagulation, and a series of acute reactions similar to acute infections and shock states.
  • Excessive or uncontrolled TNFa in animals or in humans often suggests the following diseases:
  • TNFa also plays an important role in bone resorption disorders including arthritis [Betolinni et al. , Nature
  • TNFa also plays an important role in chronic pneumonia. Storage of silicon-containing particles in the lungs can cause silicosis. Silicosis is progressive respiratory failure caused by fibrosis of lung tissue. In animal pathology models, antibodies to TNFa completely block the process of mouse lung fibrosis induced by silica dust [Pignet et al., Nature, 344:245-7 (1990)]. Animal experiment TNFa abnormalities in serum of animals with pulmonary fibrosis caused by silica dust or asbestos ash were demonstrated [Bisso ette et al., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)].
  • TNFa levels in lung tissue of patients with pulmonary nodules are also much higher than in normal people [Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)]. It is suggested that TNF ⁇ inhibitors are of great significance in the treatment of chronic lung disease and lung injury.
  • TNFa The cause of inflammation in Reperfusion Injury may also be due to abnormal levels of TNFa in the patient, and TNFa is considered to be the chief culprit in tissue damage caused by ischemia [Uadderetal., PNAS 87, 2643-6 ( 1990)]
  • TNFa can initiate replication of retroviruses including HIV-1 [Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 86, 5974-8 (1989)]. T-cells need to be activated before HIV enters T_ cells, and once activated T-cells are infected with HIV, these T-cells must remain active in order to allow the HIV virus gene to be successfully expressed and/or allow the HIV virus to replicate smoothly. . Cytokines, especially TNFa, 3 ⁇ 4 T_cells play an important role in the expression of HIV proteins or in viral replication. Therefore, inhibition of TNFa production may inhibit the replication of HIV virus in T-cells. [Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 87, 782-5 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Poll et al., AIDS Res. Human Retrovirus, 191- 197 (1992)].
  • cAMP regulates many types of cellular functions, such as inflammatory reactions, including asthma and inflammation [Lome and Cheng, Drugs of the futune, 17 (9), 799-807, 1992].
  • An increase in the cAMP concentration of leukocytes during inflammation inhibits leukocyte activation, followed by the release of inflammatory regulatory factors, including TNFa, which exacerbate inflammation in the patient. Therefore, inhibition of TNFa release can alleviate inflammatory diseases including asthma.
  • Li Yingxu et al found that the levels of peripheral blood mononuclear cells synthesis and secretion of tumor necrosis factor were significantly increased in patients with chronic liver disease, and induced the secretion of other cytokines (such as II-1 ⁇ , II-6 and ]: 1-8), and participated in the liver.
  • Cellular injury process [Journal of Qiqihar Medical College, 22 (10): 1119-1120, 2001]. Their results are consistent with the findings of Yoshioka et al. [Hepatology, 1989, 10: 769-777] and Wang Xin et al. [Chinese Journal of Infectious Diseases, 1997, 15 (2): 85-88].
  • T Fa inhibitor reaction can significantly inhibit the secretion of TNFa from peripheral blood mononuclear cells of hepatitis patients, thus laying a molecular pathological basis for the treatment of hepatitis, cirrhosis and liver cancer with TNFa inhibitors.
  • TF a promotes the expression of cell adhesion molecules by promoting the synthesis and release of inflammatory cytokines [Abboud HE Kidney Int. 1993 ; 43 : 252-267] [Egido J. et al , Kidney Int.
  • TNF a participates in the regulation of immune function by activating macrophages, immunostimulating T lymphocyte proliferation, regulating B lymphocyte differentiation and enhancing the cytotoxicity of natural killer cells (NK).
  • NK natural killer cells
  • TNFa levels and/or increasing cAMP levels in patients is an effective strategy for the treatment of many inflammatory, infectious, immunological or malignant diseases, including but not limited to Sepsis Shock. Toxin shock, Hemodynamic Shock, Sepsis Syndrom, Post I schemic Reperfusion Injury, Malaria, Mycobacterial Infection; Meningiti s, Psoriasi s., Congestive Heart Fai lure, Fibrotic disease, cachexia, transplant rejection, cancer, autoimmune Disease), Opportunistic Infection in AIDS, Rheumatoid Arthritis (RA), Hepatitis, Nephritis, Rheumatoid Spondyl iti s, etc. Therefore, the development of low-toxicity and high-efficiency small molecule TNF ⁇ inhibitors has great social and economic value.
  • Sepsis Shock Toxin shock, Hemodynamic Shock, Sepsis Syndrom, Post I schemic Reperfusion Injury, Malaria, Mycobacterial Infection; Meningit
  • the present invention relates to piperidine-2,6-one derivatives of formula (I) and various inorganic or organic acid salts thereof, processes for their preparation and their use as inhibitors of TNF ⁇ release from cells Application of active ingredients -
  • ⁇ represents 1, 2, 3, 4, 5 or 6, and R 1 represents 1-4 identical or different F, Cl, Br, C M hydrocarbon groups, 0H, 0 d- Hydrocarbyl group, N0 2 , M-IC(0)d- 4 hydrocarbon group, Li 2 , NH(C 1-4 hydrocarbyl), N(d- 4 radial group), R 2 represents 0R 3 , NR 3 R ⁇ N(R 3 ) COR 4 , 0 2 CR 5 , wherein l ( R 4 represents H, C w hydrocarbyl, R 5 represents CHR S NR3 ⁇ 4 8 , CHR e NR (0) CHR 10 NR3 ⁇ 4 S , heterocyclic W or CHR 6 NR 9 C (0)W, wherein R 6 , R 9 , R 1Q represent H, a hydrocarbyl group, respectively, R 7 and R 8 represent a H, C 1-4 hydrocarbyl group or R 7 and R 8 together represent a 1,3-propylene group. , 1,4
  • W represents a tetracyclic, five-membered, six-membered, seven-membered, eight-membered saturated, unsaturated heterocyclic or aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur atoms, especially 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-imiridinyl, 3-imiridinyl, 4-imidinyl or formula (11), formula (111), formula (IV) and formula ( a heterocyclic ring of V), wherein X represents 0, S, -NR 12 , and Y represents 1,2-ethylene, 1,3-propylene, 1,4-butylene, 1,5-pentylene, hexamethylene group and C 0C, C3 ⁇ 4SCH 2 C3 ⁇ 4NR 12 C3 ⁇ 4 or other heteroatom-containing end-ylidene, wherein R 11 and R 12 each represent 11, 4 hydrocarbyl.
  • R 3 , RR 6 , R. , R 10 , R", R 12 represents a C w hydrocarbon group including a linear or branched hydrocarbon group which may be 0H, C00H, C(0)NH 2 , NHC(0)R 13 , N3 ⁇ 4, NHR 14 , NR 15 R 16 , NHC(0)N3 ⁇ 4, HC(NH)N3 ⁇ 4, 0R 17 , SR 18 , phenyl or substituted phenyl substituted, wherein R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 and R 18 respectively Represents 11, d 4 hydrocarbon group.
  • R 7 and R 8 represent a d- 4 hydrocarbon group including a linear or branched hydrocarbon group, and may be 0H, C00H, C(0)N3 ⁇ 4, NHC(0)R 13 , NH 2 , NHR", NR 15 R ie Substituting a group such as NHC(0)NH 2 , NHC(NH) 3 ⁇ 4, 0R 17 , SR 18 , phenyl or substituted phenyl, such as R 13 , ⁇ 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 denotes a II, Cw hydrocarbon group, respectively.
  • R 7 and R 8 together represent 1, 3-propylene, 1,4-butylene, 1,5-pentylene and 1,6-hexylene, they can be 0H, C00H, C(0) 3 ⁇ 4 a group such as NHC(0)R 13 , NH 2 , HR", NR 15 R 16 , NHC(0)N3 ⁇ 4, HC(NH) 3 ⁇ 4, 0R 17 , SR 18 , phenyl, substituted phenyl, etc., wherein R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 and R 18 each represent an H, C 1-4 hydrocarbon group.
  • W represents a tetracyclic, five-membered, six-membered, seven- and eight-membered saturated, unsaturated heterocyclic or aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur atoms.
  • NHC(0)R 13 NH 2 , NHR W , NR 15 R 16 , NHC(0)NH 3 , NHC(NH)NH 2 , 0R", SR 18 or R Substituted by 19 , wherein R 13 , R w , R 15 , R 15 , R 17 , R 18 , R 19 Represents H, C M hydrocarbyl groups, respectively.
  • the compound of the formula (I) suitable for use as a medicament is those wherein n represents a natural number of 1-6, particularly those wherein n represents 1, 2, 3.
  • R 1 representing 1-4 identical or different H, F, Cl, Br, C3 ⁇ 4, C C3 ⁇ 4, 0H, 0C3 ⁇ 4, 0C3 ⁇ 4C3 ⁇ 4, NH 2 , NHC3 ⁇ 4, NHC3 ⁇ 4C3 ⁇ 4 Those compounds of N(C3 ⁇ 4) 2 , especially those wherein R 1 represents H, 3-F, 4-F, 3-N3 ⁇ 4, 4-aze, 3, 4, 5,6-tetrafluoro.
  • R 5 represents _CHR 6 NR 3 4 7
  • R 6 represents H, C 3 ⁇ 4, C 3 ⁇ 4 C 3 ⁇ 4, CH 2 CH 2 C, CH(C 3 ⁇ 4) 2 , CH 2 C C3 ⁇ 4 (3 ⁇ 4, CH 2 CH(C3 ⁇ 4) 2 or CH(C3 ⁇ 4)
  • CH 2 C3 ⁇ 4 and R 7 and R 8 represent H, C, C C3 ⁇ 4, CH 2 CH 2 C3 ⁇ 4, CH(CH 3 ) 2 , C3 ⁇ 4CH 2 CC, respectively , C3 ⁇ 4CH(C3 ⁇ 4) 2 or CH(C)CH 2 C3 ⁇ 4 and R 7 and R 8 together represent those compounds of 1, 4-butylene or 1, 5-pentylene, in particular wherein R 6 represents H, C 3 ⁇ 4 CH(C3 ⁇ 4) 2 and R 7 and R 8 represent those compounds wherein H, C3 ⁇ 4, C C3 ⁇ 4 and R 7 and R 8 together represent a 1, 4-butylene or 1, 5-pentylene group, respectively.
  • a compound suitable for use as a pharmaceutically active ingredient includes R 6 and R w respectively representing H, C 3 ⁇ 4 CH(C3 ⁇ 4).
  • R 9 are denoted as H, C3 ⁇ 4, (3 ⁇ 4(3 ⁇ 4, C3 ⁇ 4C3 ⁇ 4C3 ⁇ 4, CH(C) 2 , respectively, R 8 and R 7 are denoted as H, C3 ⁇ 4, respectively C3 ⁇ 4CH 3 , CH 2 CH 2 C3 ⁇ 4, CH(C3 ⁇ 4) 2 , or R nR 7 — those compounds representing 1, 4-butylene, 1, 5-pentylene; among them, particularly suitable as piperidine-2,
  • the 6-diketone derivative includes R 6 and R 1D as H, C 3 ⁇ 4 or CH(C 3 ⁇ 4) 2 , respectively, R 9 is represented as H, C 3 ⁇ 4, C 3 ⁇ 4C, and R 8 and R 7 are represented as H, C, C 3 ⁇ 4C or R 8 and R 7 are those which represent 1, 4-butylene, 1, 5-pentylene.
  • a compound of the formula (I) wherein R 5 is suitably used as a pharmaceutically active ingredient is W represents 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-imiridinyl, 5- Imididyl, 2-tetrahydropyrrolyl, 2-(methyl)tetrahydropyrrolyl, 2-0 ethyl) Whydropyrrolyl, 2-Opropyl) Tetrahydropyrrolyl, 2-0 isopropyl
  • the piperidine-2,6-dione derivative suitable for use as a pharmaceutically active ingredient includes R 6 and R fl respectively Expressed as H, C3 ⁇ 4, C C3 ⁇ 4, CH 2 CH 2 C3 ⁇ 4 or CH(C ) S and W are represented as 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-imidinyl, 5-mididyl, 2-tetrahydropyrrolyl, 2-methyl)tetrahydropyrrolyl, 2-(ethyl)tetrahydropyrrolyl, 2-(propyl)tetrahydropyrrolyl, 2-( ⁇ ⁇ Isopropyl) those compounds of tetrahydropyrrolyl, which are particularly suitable for use as a medicament, including R 6 for ⁇ , (3 ⁇ 4 or (3 ⁇ 4((3 ⁇ 4) 2 , R 9 for H,
  • Piperidine-2,6-dione derivatives suitable for use as pharmaceutically active ingredients include, but are not limited to, the following compounds:
  • the compound of the formula (I) according to the present invention when used as a pharmaceutically active ingredient, it may be a body, a 5" body or a racemate.
  • the compound of the formula (I) according to the present invention may be used as a pharmaceutically active ingredient.
  • Alkali form, inorganic acid form These include hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates, and may also be in the form of organic salts, including sulfonates, acetates, formates, fumarates, maleates, citrates, Tartrate, malate, benzoate, ascorbate, gluconate, lactate, succinate, trifluoroacetate.
  • the invention further relates to a process for the preparation of a compound of formula (I), characterized in that a compound of formula (VI) wherein R 1 represents 1-4 identical or different F, Cl, Br, N0 2 , H, D- 4 hydrocarbon group, 0R 3 , NR3 ⁇ 4 4 , and X-CH 2 (CH - R 2 , wherein n represents 1, 2, 3, 4, 5, 6, R 2 represents 0R 3 , NR 3 ⁇ 4 4 , N (R 3 C0R 4 , 0 2 CR 5 , wherein R 3 and R 4 represent H, C 1-4 hydrocarbon
  • R 5 represents CHR R3 ⁇ 4 8 , CHR e NR 9 C(0) CHR 10 NR 7 R 8 .
  • C w hydrocarbyl group, R 7 and R 8 represent H, 4 hydrocarbyl group, respectively, or R 7 and R 8 together represent 1, 3-propylene, 1, 4-butylene, 1, 5-pentylene or 1 , 6-hexylene, W represents a quaternary, five-, six-, seven- or eight-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring, especially 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2- a pyridyl group, a 3-imiridinyl group, a 4-imidinyl group or a heterocyclic ring of the formula (11):, (111), (IV) and (V), wherein X represents 0, S, NR 12 , Y represents 1,2-ethylene, 1, 3-propylene, 1, 4-butylene, 1,5-pentylene, 1,6-hexylene, and C 0C3 ⁇ 4, ( ⁇ ( ⁇ or ⁇ ! ⁇ ! ⁇ and other heteroatoms
  • the ratio of the compound of the formula (VI) to X-C3 ⁇ 4 (C3 ⁇ 4) faced- R 2 may be any ratio from 3: 1 PJ 1:3.
  • the reaction may be carried out using an inorganic base, including but not limited to NaH, KH, Ca3 ⁇ 4 , K 2 C0 3, N3 ⁇ 4C0 3 , KHC0 3, NaHC0 3, Li 2 C0 3, Cs 2 C0 3, LiOH, K0H, NaOH, Ca (0H) 2, P0 4, K 2 HP0 4 or organic base, base The amount is between 50% and 300% by mole.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, methyl ethyl ketone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol dimethyl ether,
  • the reaction is carried out in tetrahydrofuran, pyridine or acetonitrile, and the reaction can also be carried out under heterogeneous conditions, especially in the presence of a phase transfer catalyst.
  • the indications for the use of the compound of the formula (I) as a pharmaceutically active ingredient are all diseases which are effectively alleviated and treated by reducing the level (concentration) of TNF a in a patient, including but not limited to inflammatory, infectious, immune Sexual or malignant tumor diseases.
  • Specific disease types include, but are not limited to, Sepsis Shock, Endotoxin Shock, Hemodynamic Shock Sepsis Syndrom, Post Ischemic Reperfusion Injury, Disease (Malaria), Mycobacterial Infection, Meningitis, Psoriasis, Congestive Heart Failure, Fibrotic Disease, Cachexia; Transplantation Immunorejection, cancer, autoimmune disease, Opportunistic Infection in AIDS, leprosy nodular erythema, lupus erythematosus, refractory lupus erythematosus, Behcet syndrome, localized gyrus Enteritis, myelodysplastic syndrome, rheumatoid arthritis (RA), hepatitis, nephritis, rheumatoid spine (Rheumatoid Spondylitis), multiple myeloma, thyroid tumor, kidney cancer, prostate cancer, lymphoma, leukemia and Liver cancer.
  • the medicament of the present invention may further comprise a carrier substance, a filler, a solvent, a diluent, a colorant, and a binder.
  • the medicament according to the invention may also be used in combination with other suitable pharmaceutically active ingredients.
  • PBMC LPS-stimulated monocytes
  • LPS lipopolysaccharide
  • PBMCs are obtained from heparinized blood of at least three volunteer donors. PBMCs were obtained from the heparin-treated blood of at least three volunteer donors by a known method, and the PBMCs were collected and used in 1640 medium (10% calf serum, 2 raM L-glutamylamine, 100 mM mercaptoethanol). , 50 g/ml streptomycin, 50 U/ml penicillin) was washed three times. The PBMCs were added to a 24-well plate and formulated to a concentration of 1 X 10 6 cells/ml using 1640 medium.
  • test compound is dissolved in dimethyl sulfoxide, and a test substance solution prepared to a desired concentration is added to the above cell culture solution, and incubated in a CO 2 incubator (5% C0 2 , 90% humidity) for 1 hour. , then add LPS (Sigma) to 0.1 ⁇ g/ml Table 1: Inhibition of LPS-stimulated monocyte release of TNF ⁇
  • Embodiment 1 3.0 70
  • TNFa in the supernatant of the PBMC medium was determined using a commercial ELISA kit (Genzyme Co, USA) using a standard method.
  • the magnitude of the TNFa inhibition rate was calculated from the measured value of the control well not treated with the active ingredient and the measured value of the test well using the test substance.
  • the concentration that produced 50% inhibition of TNFa release was calculated by nonlinear regression analysis. Each concentration was measured twice and averaged.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DCM dichloromethane
  • TFA trifluoroacetic acid
  • CDC1 3 deuterated chloroform
  • HC1 hydrogen chloride
  • DMAP 4-dimethylamino)pyridine
  • TEA triethylamine .
  • Example IX The compound obtained in Example IX (76 mg) was obtained fromjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj More than 100 mg / ml.
  • Example 10 It was obtained by the synthesis method of Example 10 from the title compound of Example 11, and the compound had a solubility in water of more than 100 g/ml.
  • Example 10 It was obtained by the synthesis method of Example 10 from the title compound of Example 13, and the solubility of the compound in water was more than 100 mg / ml.
  • Niacin 3 (1,3-dioxa-1,3-dihydroisoindole-2-yl)-2,6-dioxapiperidine-1-yl-2-ethyl ester
  • Example 15 Using the synthetic method of Example 15 from (-valine 3-(1,3-dioxa-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-2,6-dioxopiperidine -1-yl-2-ethyl ester instead of (5)-2-amino-3-methylbutyric acid 3-(1,3-dioxa-1,3-dihydroisoindole Indole-2-yl)-2,6-dioxapiperidin-1-yl-2-ethyl ester was prepared.
  • N-(2-methoxyethyl) 3_ (4, 5, 6, 7 -tetrafluoro- 1, 3-dioxa-1, 3-dihydroisoindole-2-yl) - 2, 6 -dioxapiperidine
  • N-(4-Butylbutyl)-amidopiperidone was dissolved in pyridine, p-toluenesulfonyl chloride was added, and the reaction was carried out at 50 ° C for 18 hours. The solvent was evaporated to dryness, and 30 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue. It was extracted with ethyl acetate (3*20 ml), and the organic layer was combined and washed twice with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and dried over anhydrous magnesium sulfate.

Description

可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶 -2， 6-二酮衍生物
技术领域 本发明涉及具有抑制肿瘤坏死因子 （TNF)释放活性的哌啶 -2， 6-二酮衍生物， 其制各 方法以及它们作为药物活性成分的应用。
背景技术 肿瘤坏死因子 a (TNFa ) 是由单核噬细胞在应答免疫刺激时释放出的主要细胞素。 对 动物和人施用 TNFa可引起炎症、 发热、 心血管功能异常、 出血、 凝血和一系列与急性感染 及休克状态相类似的急性反应。动物体内或人体内产生过量的或者不受控制的 TNFa 常提示 患有如下疾病：
1、 内毒素血症和 /或中毒休克综合症 [Tracey et al. , Nature 330, 662-41987; Hinshaw et al.， Circ Shock 30,279-92 (1990) ];
2、 恶病质 [Dezube et al. , Laucet , 335(8690)， 662(1990)]] ;
3、 成人呼吸紧张综合症 (ARDS) [Millar et al,， Laucet 2(8665), 712-714(1989)]。 TNFa 也在包括关节炎在内的骨吸收类疾症中起重要作用 [Betolinni et al. , Nature
319 ,516-8 (1986)]。 体外和体内试验均证明 TNF α可通过剌激破骨细胞（Osteoclast)的生 成和激活来剌激骨再吸收， 并抑制骨的生成。
至今， 与 TNFa关系最明显的疾病是肿瘤和宿主组织释放 TNF a与恶性肿瘤相关的高钙 血症 [Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl. ) , S3- 10 (1990)]。 在骨髓移植病人身上， 免疫反 应与病人血清 TNFa浓度增加紧密相关 [Holler et al.， Blood , 75 (4)， 1011— 1016 (1990) ]。 致死性超急性神经性综合症脑干型疟疾也与血液中 TNF ct水平高有关， 该病是疟疾类疾 病中最危险的一种。 病发时， 血清 TNFa水平与病情直接相关， 并常可在急性疟疾发作病人 身上发生 [Grau et al. , Ν. Engl. J. Med. 320 (24) , 1586-91 (1989) ]。
TNFa 在慢性肺炎中亦起着重要作用。 肺中含硅微粒的贮存可引起硅肺。 硅肺是由肺组 织的纤维化反应而引起的进行性呼吸衰竭症。 在动物病理模型中， TNFa 的抗体可完全阻断 硅尘引起的小鼠肺纤维化过程 [Pignet et al. , Nature ,344:245-7 (1990)]。 动物实验也 证明在硅尘或石棉灰引起的肺纤维化的动物血清中 TNFa 异常髙 [Bisso皿 ette et al. , Inflammation 13 (3) , 329-339 (1989) ]。 病理研究揭示肺结节病人肺组织中的 TNFa 水平也 比平常人要高得多 [Baughman et al. , J. Lab. Clin. Med. 115 (1)， 36- 42 (1990) ]。 提示 TNF α 抑制剂在慢性肺病和肺损伤的治疗上有重大意义。
在再灌注损伤病人 (Reperfusion Injury)中引起炎症的原因也可能由于病人体内 TNFa 水平异常，并且 TNFa被认为是引起缺血所导致的组织损伤的罪魁祸首 [Uadderetal., PNAS 87 ,2643-6 (1990)]
此外， 实验证明 TNFa可启动包括 HIV- 1在内的逆转录病毒的复制 [Duh et al. , Proc. Nat. Acad. Sci., 86， 5974-8(1989)]。 HIV进入 T_细胞前需激活 T-细胞， 并且一旦被激活 的 T-细胞被 HIV病毒感染， 这些 T-细胞必须继续保持在激活状态才能使 HIV病毒基因顺利 表达和 /或让 HIV病毒顺利复制。 而细胞素， 特别是 TNFa , ¾ T_细胞调控的 HIV蛋白表达 过程中或病毒复制过程中起着重要作用。因此， 抑制 TNFa 的生成便可能抑制 HIV病毒在 T - 细胞中的复制。 [Poll et al. , Proc. Nat. Acad. Sci.， 87, 782-5(1990)； Monto et al.， Blood 79, 2670(1990)； Poll et al.， AIDS Res. Human Retrovirus，191—197(1992)]。
cAMP可调节很多类细胞功能， 比如炎症反应， 包括哮喘、 发炎 [Lome and Cheng, Drugs of the futune， 17 (9)， 799-807， 1992]。 发炎时白细胞的 cAMP浓度的升高抑制了白细胞的 激活， 随后释放出炎症调控因子， 包括 TNFa , 而加剧病人体内炎症。 因此， 抑制 TNFa 的 释放可缓解包括哮喘在内的炎症类疾病。
最近， 于岩岩等发现 TNFa在病毒性肝炎病人的肝坏死进程中起着重要作用 [于岩岩等， 中华内科杂志 1996， 35: 2S- 31]， 提示 TNFa抑制剂在慢性肝病和肝损伤的治疗中有重大意 义。
李应续等发现慢性肝病患者外周血单核细胞合成和分泌肿瘤坏死因子的水平明显增高， 且诱导其它细胞因子（比如 II- 1β， II- 6和]: 1-8)的分泌，并共同参与肝细胞的损伤过程 [齐 齐哈尔医学院学报， 22 ( 10)： 1119-1120， 2001]。 他们的结果与 Yoshioka 等 [Hepatology , 1989, 10:769-777] 和王新等 [中华传染病杂志， 1997, 15 (2)： 85-88] 的 研究结论符合。他们进而发现小分子 T Fa抑制剂反应停可显著地抑制肝炎病人外周血单核 细胞分泌 TNFa，从而为 TNFa 抑制剂用于治疗肝炎、肝硬化及肝癌奠定了分子病理学基础。 T F a 通过促使炎症性细胞因子的合成与释放 [Abboud H. E. Kidney Int. 1993 ; 43 : 252-267] , 促使细胞粘附分子的表达 [Egido J. et al , Kidney Int. 1993 ; 43 (suppl 39)： 59-64]， 及刺激前列腺素 G2 (PGE2)和血小板活化因子 (PAF)的合成和释放 [Cararausi G. et al. , Kidney Int. , 43 (suppl 39) : 32-36] , 使炎症细胞聚集与粘附， 微血管扩张与通透性 增强， 诱发发热， 循环中性粒细胞增加及血液动力学改变等炎性反应， 从而引起肾细胞的损 伤。 很多研究提示 TNF cx 在肾炎的发病及恶化中起着重要的作用。
TNF a通过激活巨噬细胞， 免疫性剌激 T淋巴细胞增生， 调节 B淋巴细胞的分化及增强 自然杀伤细胞 （NK) 的细胞毒性作用， 从而参与了免疫功能的调节。
因而， 降低病人体内 TNF a水平和 /或增加其 cAMP水平是一个有效的策略来治疗很多炎 症性、 感染性、 免疫性或恶性肿瘤类疾病， 包括但不限于败血症性休克 (Sepsis Shock) , 内 毒素休克、 血液动力性休克（Hemodynamic Shock)、 脓毒症（Sepsis Syndrom)、 后局部缺血 再灌注损伤（Post I schemic Reperfusion Injury)、 疟疾（Malaria)、 分支杆菌感染 (Mycobacterial Infection；)、 脑膜炎（Meningiti s)、 银屑病（Psoriasi s).、 充血性心脏衰竭 (Congestive Heart Fai lure)、 纤维化疾病（Fibrotic disease)、 恶病质（Cachexia)、 移植 免疫排斥、 癌症、 自身免疫病（Autoimmune disease)、 AIDS的机会致病感染（Opportunistic Infection in AIDS)、 类风湿性关节炎 （RA)、 肝炎、 肾炎、 类风湿性脊椎炎（Rheumatoid Spondyl iti s)等。 因此， 低毒、 高效的小分子 TNF α抑制剂的研制具有极大的社会意义和经 济价值。
发明内容
相应地.. 本发明涉及式 (I)的哌啶 -2， 6-一酮衍生物及其各种无机酸盐或有机酸盐、 其制 备方法以及它们作为细胞释放 TNF α 的抑制剂类药物活性成分的应用-
Figure imgf000005_0001
其中 η表示 1、 2、 3、 4、 5或 6， R1表示 1-4个相同或不同的 F、 Cl、 Br、 CM烃基、 0H、 0 d- 烃基、 N02、 M-IC(0)d— 4烃基、 丽2、 NH(C1-4烃基）、 N(d— 4径基)， R2表示 0R3、 NR3R\ N(R3)COR4、 02CR5， 其中 l( R4表示 H、 Cw烃基， R5表示 CHRSNR¾8、 CHReNR (0) CHR10NR¾S、 杂环 W或 CHR6NR9C(0)W, 其中 R6、 R9 、 R1Q分别表示 H、 烃基， R7和 R8分别表示 H、 C1-4烃基或 R7和 R8 在一起表示 1， 3-亚丙基、 1,4-亚丁基、 1,5-亚戊基、 1，6-亚己基， W表示四元、 五元、 六元、 七元、 八元的饱和或不饱和的杂环。
W表示杂环时包括四元、 五元、 六元、 七元、 八元的含一个或多个杂原子如氮、 氧、 硫 原子的饱和、不饱和的杂环或芳香杂环， 尤其是 2 -吡啶基、 3-吡啶基、 4-吡啶基、 2-咪啶基、 3-咪啶基、 4-咪啶基或式（11)、 式（111)、 式（IV)和式 (V)的杂环， 其中 X表示 0、 S、 - NR12， Y表示 1， 2-亚乙基、 1,3-亚丙基、 1，4 -亚丁基、 1,5-亚戊基、 1，6-亚己基和 C 0C 、 C¾SCH2 或 C¾NR12C¾等含杂原子端亚基， 其中 R11和 R12分别表示11、 4烃基。
Figure imgf000006_0001
(II) (III) (IV) (V)
R3、 R R6、 R。、 R10、 R"、 R12表示 Cw烃基时包括直链或支链的烃基， 它们可被 0H、 C00H、 C(0)NH2、 NHC(0)R13、 N¾、 NHR14、 NR15R16、 NHC(0)N¾、 HC(NH)N¾、 0R17、 SR18、 苯基或取代的 苯基取代， 其中 R13、 R14、 R15、 R16、 R17和 R18分别表示11、 d_4烃基。
R7和 R8表示 d—4烃基时包括直链或支链的烃基， 并且可被 0H、 C00H、 C(0)N¾、 NHC(0)R13、 NH2、 NHR"、 NR15Rie、 NHC(0)NH2、 NHC(NH) ¾、 0R17、 SR18、 苯基或取代的苯基等基团取代， 其 巾 R13、 Ιϊ14、 R15、 R16、 R17、 R18分別表示 II、 Cw烃基。
R7和 R8在一起表示 1, 3-亚丙基、 1,4-亚丁基、 1,5-亚戊基和 1， 6-亚己基时， 可被 0H、 C00H、 C(0) ¾、 NHC(0)R13、 NH2、 HR"、 NR15R16、 NHC(0)N¾、 HC(NH) ¾、 0R17、 SR18、 苯基、 取代的苯基等基团取代， 其中 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18分别表示 H、 C1-4烃基。
W表示杂环时包括四元， 五元， 六元， 七元和八元的含一个或多个杂原子如氮、 氧、 硫 原子的饱和、不饱和的杂环或芳香杂环，它们可被 0H、 C00H、 C(0)N¾、 NHC(0)R13、 NH2、 NHRW、 NR15R16、 NHC(0)NH3、 NHC(NH)NH2、 0R"、 SR18或 R19取代， 其中 R13、 Rw、 R15、 R15、 R17、 R18、 R19 分别表示 H、 CM烃基。
适于用作药物的式 (I)中的化合物是 n表示 1-6自然数的那些化合物， 特别是其中 n表 示 1、 2、 3的那些化合物。
适于用作药物的式 (1〉中的化合物是 R1表示 1-4个相同或不同的 H、F、Cl、Br、C¾、C C¾、 0H、 0C¾、 0C¾C¾、 NH2、 NHC¾、 NHC¾C¾、 N(C¾)2的那些化合物， 特别是其中 R1表示 H、 3- F、 4- F、 3-N¾、 4 -風、 3, 4， 5,6-四氟的那些化合物。
适于用作药物活性成分的式 (I)中的化合物是 R5表示 _CHR6NR¾7中的 R6表示 H、C¾、C¾C¾、 CH2CH2C 、 CH(C¾)2、 CH2C C¾(¾、 CH2CH(C¾)2或 CH(C¾) CH2C¾和 R7及 R8分别表示 H、 C 、 C C¾、 CH2CH2C¾、 CH(CH3)2、 C¾CH2C C 、 C¾CH(C¾)2或 CH(C )CH2C¾及 R7和 R8在一起表示 1， 4-亚丁基或 1， 5-亚戊基的那些化合物， 特别是其中 R6表示 H、 C¾、 CH(C¾)2和 R7及 R8 分别表示 H、 C¾、 C C¾及 R7和 R8在一起表示 1， 4-亚丁基或 1， 5-亚戊基的那些化合物。
在 R5表示为 - CH^Nl CWCHl^NI^R8的式 (I)所示的化合物中， 适于用作药物活性成分的 化合物包括 R6和 Rw分别表示 H、 C¾ CH(C¾)2、 CH2CH(C¾)2或 CH(C¾)C¾C 和 R9分别表示为 H、 C¾、（¾(¾、 C¾C¾C¾、 CH(C )2， R8和 R7分别表示为 H、 C¾、 C¾CH3、 CH2CH2C¾、 CH(C¾)2, 或 R nR7—起代表 1， 4-亚丁基、 1， 5-亚戊基 的那些化合物； 其中特别适合作为的哌啶 -2, 6-二酮衍生物的包括 R6和 R1D分别表示为 H、 C¾或 CH(C¾)2， R9表示为 H、 C¾、 C¾C ， R8和 R7分别表示为 H、 C 、 C¾C 或 R8和 R7—起代表 1， 4-亚丁基、 1， 5-亚戊基的那些化合物。
适合用作药物活性成分的 R5表示为 W的式 (I)的化合物为 W表示 2-吡啶基， 3-吡啶基， 4 -吡啶基， 2-嘧啶基， 4-咪啶基， 5-咪啶基， 2-四氢吡咯基， 2-( 甲基）四氢吡咯基， 2-0 乙基） W氢吡咯基， 2- O丙基） 四氢吡咯基， 2-0异丙基） M氢吡咯基的化合物， 其中特 别适合用作药物的包括 W表示 3-吡啶基、 2-四氢吡咯基、 2- (Λ^甲基）四氢吡咯基和 2- (Λ^ 乙基） 四氢吡咯基的那些化合物。
在 R5表示为 - CHReNR9C(0)W的式 (I)化合物中， 适于用作药物活性成分的哌啶 -2, 6 -二 酮衍生物的包括 R6、 Rfl分别表示为 H、 C¾、 C C¾、 CH2CH2C¾或 CH(C )S和 W表示为 2-吡啶 基、 3-吡啶基、 4-吡啶基、 2-嘧啶基、 4-咪啶基、 5 -咪啶基、 2-四氢吡咯基、 2- 甲基） 四 氢吡咯基、 2-( 乙基） 四氢吡咯基、 2-( 丙基） 四氢吡咯基、 2-(Λ^·异丙基） 四氢吡咯基 的那些化合物，其中特别适合用作药物的包括 R6表示为 Η、（¾或(¾((¾)2， R9表示为 H、 C¾、 C¾C , 和 W表示 3-吡啶基、 2 -四氢吡咯基、 4吡啶基、 2- ( 甲基) 四氢吡咯基和 2- (ι 乙基） 四氢吡咯基的那些化合物。
适于用作药物活性成分的哌啶- 2， 6-二酮衍生物的包括但不限于如下化合物： '
1、 4-氨基 -2- (1- (2-甲氧基乙基) -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基) 异吲哚 _1， 3-二酮
2、 4_氨基- 2- (1- (2-经基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 -1， 3 -二酮
3、 4-氟- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 _1， 3-二酮
4、 5-氣基 -2- (1- (2-轻基乙基） -2, 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮
5、 5-氨基- 2- (1- (2-甲氧基乙基） _2， 6-二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 _1， 3-二酮
6、 2- (1- (2 -甲氧基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基） - 4 -硝基异吲哚 -1， 3 -二酮
7、 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基） -4 -硝基异吲哚 _1， 3-二酮
8、 2- (1- (2 -羟基乙基） _2， 6 -二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 - 1， 3 -二酮
9、 2- (1- (4-羟基丁基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮
10、 2- (1- (2_羟 ) - 2， 6- •二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 -1， 3-二酮 TV-二甲基胺 基乙酸酯
11、 2- (1- (2 -羟基乙基） - 2， 6- -二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚- 1， 3-二酮 -二乙基胺' 基乙酸難 ί
12、 2- (1- (2-羟基乙基） -2, 6- -二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 -1， 3-二酮 （1-哌啶基） 乙酸酯
13、 2- (1- (2 -羟基乙基） - 2， 6- -二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 -1， 3-二酮 氨基乙酸酯
14、 2- (1- (2 -羟基乙基） _2， 6- -― .氧杂哌啶 _. 基）异吲噪 -1， •V一酮（ -丙氨酸两 B
15、 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6- -二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚- 1， 3-二酮 (5)-缬氨酸酯
16、 2- (1- (2-羟基乙基） -2, 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 -1, 3-二酮 （5)-脯氨酸酯
17、 2- (1- (2 -羟基乙基） _2， 6- -二氧杂哌啶 -3-基〉异吲哚- 1， 3· -二酮 (二乙基胺 基乙酰)- （■¾ -丙氨酸酯
18、 2- (1- (2-羟基乙基） -2, 6-二氧杂哌啶- 3 -基）异吲哚 -1， 3-二酮 N- ( /V-二乙基 胺基乙酰基） 缬氨酸酯
19、 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 苯丙氨酸 酯
20、 2- (1- (4 -羟基丁基) -2, 6-二氧杂哌啶- 3-基） 异吲哚 - 1， 3-二酮 N, 二乙基 乙酸酯 ' '
2 4-氨基 -2- (1- (2-乙氧基乙基） - 2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮
22、 2- (1- (2-羟基乙基) -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基) 异吲哚 _1， 3 -二酮烟酸酯
23、 2- (1- (2-羟基乙基） -2, 6-二氧杂哌啶 -3-基） 异吲哚 - 1， 3-二酮 异烟酸酯
24、 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基） 异吲哚 - 1， 3-二酮 乙基 - (5)- 脯氨酸酯
25、 4-氨基 -2- (1- (2-丙氧基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮
26、 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3 -基） -5-硝基异吲哚- 1， 3-二酮
27、 2- (1- (2-羟基乙基) -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基) - 4， 5， 6， 7_四氟异吲哚- 1， 3_二酮
28、 4-氨基- 2- (1- (2 -羟基乙基) -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基） 异吲哚 - 1， 3-二酮 烟酸 酯
29、 4-氨基 -2- (1- (2 -羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基） 异吲哚 - 1， 3 -二酮 乙酸 酯
30、 4-氣基- 2_ (1- (2 -羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基〉异吲哚 _1， 3-二酮异烟 酸酯
31、 4_氨基- 2- (1- (2-羟基乙基） -2, 6_二氧杂哌啶- 3 -基）异吲哚 - 1， 3-二酮 V·乙基 - (5)-脯氨酸酯
32、 4-氨基- 2- (1- (2 -羟基乙基) -2， 6-一氧杂哌啶- 3-基） 异吲哚 - 1， 3-—酮 (^- 脯氨酸酯
33、 4-氨基 -2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 N,N~ 二乙基甘氨酸酯
34、 4-氨基- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基） 异吲哚 - 1, 3 -二酮 N~ 二甲基甘氨酸酯
35、 4-氨基 -2- (1- (2-羟基乙基） _2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 乙基 甘氨酸酯 36、 4-氨基- 2- (1- (2-轻基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 甲基 甘氨酸酯
37、 4-氨基 -2- (1- (2 -羟基乙基) -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基)异吲哚 - 1， 3 -二酮 甘氨 酸酯
38、 4-氨基- 2- (1- (2-轻基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 _1， 3-二酮 1-哌啶 基乙酸酯
39、 4-氨基 -2_ (1- (2-轻基乙基） -2， 6_二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1, 3-二酮 Ν, 二乙基 -(5) -丙氨酸酯
40、 4-氨基- 2- (1- (2-羟基乙基） _2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3 -二酮 Ν, 二甲基 _½) -丙氨酸酯
41、 4-氨基 -2- (1- (2 -羟基乙基） -2， 6 -二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 _1， 3-二酮 乙基 - (≤) -丙氨酸酯
42、 4-氨基- 2- (1- (2 -羟基乙基） -2， 6_二氧杂哌啶- 3 -基）异吲哚 _1， 3-二酮； ^甲基 - (5)-丙氨酸酯
43、 4_氨基- 2- (1- (2 -羟基乙基) - 2， 6-二氧杂哌啶 -3-基)异吲哚 - 1， 3 -二酮 (5)- 丙氨酸酯
44、 4-氨基 -2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 （ -2- (1-四氢吡咯基）丙酸酯
45、 4-氨基 -2- (1- (2-羟基乙基） -2, 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 （5)_2- G-哌啶基）丙酸酯
46、 4-氨基- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 （ -2- (1-四氢吡咯基） 乙酸酯
47、 4-氨基- 2- (1- (2 -羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 -1, 3-二酮 Ν, 二乙基 - ( -缬氨酸酯
48、 4-氨基- 2- (1- (2 -羟基乙基) -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 _1， 3-二酮 Ν, 二甲基 缬氨酸酯
49、 4-氨基- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 乙基 缬氨酸酯
50、 4-氨基- 2- (1- (2-羟基乙基) -2, 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 -1， 3 -二酮 ^甲基 缬氨酸酯
5U 4-氨基- 2- (1- (2 -羟基乙基) -2, 6-二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 (5)-缬 氨酸酯
52、 4-氨基- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 -1， 3 -二酮 （ )-2- (1-四氢吡咯基） 缬酸酯
53、 4-氨基- 2- (1- (2- 基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3 -二酮 （ - 2- (1-哌啶基）缬酸酯
54、 5_氨基- 2- (1- (2-羟基乙基） _2， 6-二氧杂哌啶 -3-基） 异吲哚 _1， 3-二酮烟酸 酯
55、 5-氨基- 2- (1- (2-轻基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基） 异吲哚 - 1， 3-二酮 乙酸 酯 .
56、 5-氨基 -2- (1- (2-羟基乙基） -2, 6-二氧杂哌啶- 3 -基） 异吲哚 -1， 3-二酮异烟 酸酯
56、 5-氨基- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 乙基 - (≤)-脯氨酸酯
57、 5_氨基- 2- (1- (2-羟基乙基） _2， 6-二氧杂哌啶- 3-基） 异吲哚 - 1， 3 -二酮 （5)- 脯氨酸酯
5S、 5-氨基- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-— .氧杂哌啶 -3 -基） 异吲哚 -1， 3-—酮 Ν' ^ 二乙基甘氨酸酯
59、 5-氨基- 2- (1- (2-羟基乙基） -2, 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 Ν, 二甲基甘氨酸酯
60、 5-氨基- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲噪 -1， 3-二酮 乙基 甘氨酸酯
61、 5-氨基 -2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 甲基 甘氨酸酯 62、 5-氨基- 2- (1- (2-经基乙基） -2, 6-二氧杂哌啶- 3-基） 异吲哚 _1， 3-二酮 甘氨 酸酯
63、 5-氨基 -2- (1- (2-羟基乙基） _2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 1 -哌啶 基乙酸酯
64、 5 -氨基 -2_ (1- (2 -羟基乙基) _2， 6-二氧杂哌啶- 3-基） 异吲哚 - 1， 3-二酮 N' N~ 二乙基 丙氨酸酯
65、 5-氨基 -2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基） 异吲哚 - 1， 3-二酮 N' bh 二甲基 -( ) -丙氨酸酯
66、 5-氨基 -2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3 二酮 乙基 - ( -丙氨酸酯
67、 5-氨基- 2- (1- (2- 基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 - 1， 3 -二酮 甲基 - (5)-丙氨酸酯
68、 5-氨基- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3 -二酮 （5) - 丙氨酸酯
69、 5 -氨基 -2- (1- (2-轻基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 （5)_2- (1-四氢吡咯基）丙酸酯
70、 5-氨基 -2- (1- (2-羟基乙基) -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3 -二酮 (5)-2- (1 -哌啶基〉丙酸酯
71、 5-氨基- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 （ - 2- 氢吡咯基） 乙酸酯
72、 5-氨基 -2_ (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基） 异吲哚 - 1， 3-二酮 N, 二乙基 - ( -缬氨酸酯
73、 5 -氨基 -2- (1- (2-羟基乙基) -2, 6-二氧杂哌啶- 3-基） 异吲哚 - 1， 3 -二酮 Ν,Ν- 二甲基 缬氨酸酯
74、 5-氨基- 2- (1- (2-羟基乙基） -2, 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 乙基 纈氨酸酯
75、 5-氨基 -2- (1- (2-经基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3 -基）异吲哚 - 1， 3-二酮 甲基 in 缬氨酸酯
7B, 5 -氨基 -2- (1- (2 -羟基乙基） -2, 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 （5〉-缬 氨酸酯 '
77、 5-氨基 -2- (1- (2 -羟基乙基) -2, 6 -二氧杂哌啶 -3-基)异吲哚 - 1， 3-二酮 (5) -2- (1 -四氢吡咯基） 缬酸酯
78、 5-氨基- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 （5)- 2- (1-哌啶基） 缬酸酯
79、 4 -氟 -2- (1- (2-羟基乙基) -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基)异吲哚 -1， 3 -二酮 烟酸酯
80、 4-氟 -2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6_二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 乙酸酯
81、 4-氟- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基） 异吲哚 -1， 3-二酮 异烟酸 酯
82、 4-氟 -2-(1- (2-羟基乙基）- 2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 -1， 3-二酮 乙基 脯氨酸酯
83、 4-氟- 2- (1- (2 -羟基乙基) -2, 6-二氧杂哌啶 -3-基)异吲哚 - 1， 3_二酮 ( -脯 氨酸酯
84、 4-氟 -2- (1- (2-羟基乙基） -2, 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 -1， 3-二酮 ^二乙 基甘氨酸酯
85、 4-氟- 2- (1- (2 -羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 7¾ 二甲 基甘氨酸酯
'%、 4-氟 _2_ Π- (2 -羟基乙基) -2， 6_— .氧杂哌啶- 3-基 异吲哚 - 1， 3-—酮 /V·乙基甘 氨酸酯
87、 4-氟- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮^甲基甘 氨酸酯
88、 4-氟- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基） 异吲哚 - 1， 3 -二酮 甘氨酸 酯
89、 4 -氟- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 -1， 3-二酮 1-哌啶基 乙酸酯 90、 4- -2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 二乙 基- (6)-丙氨酸酯
91、 4 -氣- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 -1， 3_二酮/ Λ二甲 基 -丙氨酸酯
92、 4-氟- 2- (1- (2-轻基乙基）- 2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 -1， 3-二酮 乙基 -(5) - 丙氨酸酯
93、 4-氟- 2- (卜（2-轻基乙基）- 2， 6-二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 -1， 3 -二酮 甲基- ( - 丙氨酸酯
94、 4 -氟- 2- (1- (2 -羟基乙基) -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基) 异吲哚 - 1， 3 -二酮 （5) -丙 氨酸酯
95、 4 -氟- 2_ (1- (2 -羟基乙基） -2, 6-二氧杂哌啶 -3-基) 异吲哚 -1， 3-二酮 (5) -2- (1-四氢吡咯基）丙酸酯
96、 4 -氟- 2- (1- (2-羟基乙基) -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基)异吲哚 _1， 3 -二酮 (5) -2- α -哌啶基）丙酸酯
97、 4 -氟- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6 -二氧杂哌啶 -3-基)异吲哚 - 1， 3 -二酮 (5) -2- (1-四氢吡咯基） 乙酸酯
98、 4-氟 -2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 _1， 3-二酮 Λ^Λ二乙 基- ( -缬氨酸酯
99、 4 -氟 -2- (1- (2 -羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶 _3 -基〉异吲哚 - 1， 3 -二酮 二甲 基 缬氨酸酯
100、 4-氟- 2- (1- (2-羟基乙基） -2, 6-二氧杂哌啶- 3-基） 异吲哚 - 1， 3-二酮 乙基 - ( _缬氨酸酯
101、 4-氟- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6 -二氧杂哝啶 -3 -基） 异吲哚 - 1， 3-二酮 甲基 -(5)-缬氨酸酯
102、 4 -氟- 2- (1- (2 -羟基乙基) -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 (6) -缬 氨酸酯
103、 4-氟—2- (1- (2 -羟基乙基) -2, 6-二氧杂哌啶 -3-基)异吲哚 - 1， 3 -二酮 (^-2- α-四氢吡咯基）缬酸酯
104、 4 -氟- 2- (1- (2-羟基乙基) -2, 6-二氧杂哌啶- 3-基)异吲哚 - 1， 3_二酮 (5)-2- (1 -哌啶基） 缬酸酯 '
105、 4-氟- 2- (1- (2 -羟基乙基) -2, 6 -二氧杂哌啶 -3-基)异吲哚- 1， 3-二酮 （5)-2- ( 1-哌啶基） 甲基- (5) -脯氨酸酯
106、 4-氨基- 2- (1- (2-羟基乙基） -2, 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 -1， 3-二酮 （5) - 2- (1 -哌啶基） ^甲基 脯氨酸酯
107、 5-氨基- 2- (1- (2-羟基乙基） -2， 6_二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 甲 基- ( -脯氨酸酯
108、 4-甲胺基 -2- (1 - (2-羟基乙基） -2， 6 ：氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 -1， 3-二 '酮
109、 4-二甲胺基 -2- (1- (2-羟基乙基） - 2， 6- -二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮
110、 4 -甲胺基- 2 - (1 - (2-丙氧基乙基） -2， 6- -二氧杂哌啶 -3 -基）异吲哚 -1， 3-二酮' m、 4-甲胺基 -2- (1 _ (2-甲氧基乙基） - 2， 6- -二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮
112、 4-甲胺基 -2- (1 - (2-乙氧基乙基） _2， 6- -二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 -1， 3 -二酮
113、 4 -乙酰胺基- 2- (1- (2-甲氧基乙基） - -2， 6 -二氧杂哌啶 -3-基） 异吲哚 -1， 3-二
114、 4-二甲胺基 -2- (1- (2-甲氧基乙基） - ■2, 6-二氧杂哌啶 -3 -基） 异吲哚 -1， 3-二
115、 4 -二甲胺基 -2- (1- (2-乙氧基乙基） - -2, 6 -二氧杂哌啶 -3-基〉异吲哚 -1， 3-二
116、 4 -二甲胺基- 2- (1- (3-轻基丙基） - 2， 6- -二氧杂哌啶 -3 -基）异吲哚 -1， 3-二酮
117、 4 -二甲胺基- 2- (1- （3-甲氧基丙基） - -2, 6 -二氧杂哌啶 -3-基） 异吲哚 _1， 3-二
118、 4_氨基- 2- (1- (3-甲氧基丙基） -2, 6 ：氧杂哌啶 -3 -基）异吲哚 -1， 3 -二酮
119、 4_氨基- 2- (1- (3 -轻基丙基） -2， 6 -二二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 -1， 3-二酮
120、 5 -氨基 -2- (1- (3-甲氧基丙基) -2， 6- ：氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 -1， 3-二酮
121、 4-甲胺基 -2- (1 - (2-羟基乙基） -2， 6- _— .氧杂哌啶 - 3-基）异吲哚 - 1， 3 -二酮 烟 122、 4-甲胺基 -2- ( 1- (2 -经基乙基) -2, 6-二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 _1， 3 -二酮 乙 酸酯
123、 4-甲胺基 -2- ( 1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 _1， 3-二酮 异 烟酸酯
124、 4-甲胺基 _2_ ( 1- (2- 基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 _1， 3-二酮 N~ 乙基- (5)-脯氨酸酯
125、 4-甲胺基 -2_ ( 1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 _1， 3-二酮 （^) - 脯氨酸酯
126、 4-甲胺基 -2- ( 1- (2-经基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基）异吲哚 -1， 3-二酮 二乙基甘氨酸酯
127、 4-甲胺基 -2- ( 1- (2-经基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 y½ 二甲基甘氨酸酯
128、 4-甲胺基 -2- ( 1- (2 -羟基乙基) -2 ， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 1， 3-二酮 乙基甘氨酸酯
129、 4-甲胺基- 2 - ( 1- (2-羟基乙基） -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 1， 3-二酮 甲基甘氨酸酯
130、 4-甲胺基 -2- ( 1- (2 -羟基乙基) -2， 6 -二氧杂哌啶 -3 -基）异吲哚 -1， 3-二酮 甘 氨酸酯
H 4 -甲胺基- 2- ( 1- (2-羟基乙基) - 2： fi-一氧杂哌啶 - 3-基）异吲 fl - 1， 3-—酮 卜 哌啶基乙酸酯
132、 4-甲胺基 -2- ( 1- (2-羟基乙基） -2， 6_二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚 - 1， 3-二酮 （5) - 缬氨酸酯
133、 4-甲胺基 -2- ( 1- (2-羟基乙基） -2, 6-二氧杂哌啶- 3-基）异吲哚- 1， 3-二酮 （5) _ 丙氨酸酯
本发明涉及的式 （I) 所示化合物用作药物活性成分时可以是 体、 5"体、 外消旋体。 本发明涉及的式（I)所示化合物用作药物活性成分时可以是自由碱形式、无机酸盐形式， 其中包括盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 磷酸盐， 也可以是有机盐形式， 其中包括磺酸盐、 乙酸 盐、 甲酸盐、 富马酸盐、 马来酸盐、 柠檬酸盐、 酒石酸盐、 苹果酸盐、 苯甲酸盐、 抗坏血酸 盐、 葡萄糖酸盐、 乳酸盐、 丁二酸盐、 三氟乙酸盐。
本发明还涉及制备式（I)所示化合物的方法， 其特征是用式（VI)所示化合物， 其中 R1 表示 1-4个相同或不同的F、 Cl、 Br、 N02、 H、 d— 4烃基、 0R3、 NR¾4, 与 X- CH2 (CH - R2， 其中 n表示 1、 2、 3、 4、 5、 6， R2表示 0R3、 NR¾4、 N(R3) C0R4、 02CR5， 其中 R3、 R4表示 H、 C1-4 烃
Figure imgf000017_0001
(VI)
基， R5表示 CHR R¾8、 CHReNR9C(0) CHR10NR7R8. 杂环 W或 CHR6NR9C (0)W， 其中 Re、 R9 、 R1Q分 别表示 H， Cw烃基， R7和 R8分别表示 H、 4烃基， 或 R7和 R8在一起表示 1, 3-亚丙基、 1, 4- 亚丁基、 1， 5-亚戊基或 1, 6-亚己基， W表示四元、 五元、 六元、 七元或八元的饱和或不饱和 的杂环，尤其是 2-吡啶基、 3-吡啶基、 4-吡啶基、 2-咪啶基、 3-咪啶基、 4-咪啶基或式 (11):、 式 (111)、 式 (IV)和式 (V)的杂环， 其中 X表示 0、 S、 NR12, Y表示 1, 2-亚乙基、 1, 3亚丙基、 1, 4-亚丁基、 1，5-亚戊基、 1, 6 -亚己基和 C 0C¾、 （^^(^或^!^!^^^等含杂原子
Figure imgf000017_0002
( II) ( III) ( IV)
端亚基， 其中 Ru、 R12分别表示 H， CM烃基， 反应得到式 （I)所示化合物。 式 （VI)所示化 合物与 X- C¾ (C¾)„- R2的投料比可以是从 3: 1 PJ 1： 3间的任意比例。反应可用无机碱， 包括 但不限于 NaH、 KH、 Ca¾、 K2C03、 N¾C03、 KHC03、 NaHC03、 Li2C03、 Cs2C03、 LiOH、 K0H、 NaOH、 Ca(0H)2、 P04、 K2HP04或有机碱， 碱的用量在 50%- 300%摩尔之间。 反应可在有机溶剂如二氯 甲烷、氯仿、 丙酮、丁酮、 N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、 乙二醇二甲醚、 四氢呋喃、 吡啶、 乙腈中进行， 反应也可在多相条件下进行， 尤其是有在相转移催化剂存在的条件下。 式（I)所示化合物用作药物活性成分时的适应症为所有由降低病人体内 TNF a 水平（浓 度）而可得到有效缓解及治疗的那些疾病， 包括但不限于炎症性、 感染性、 免疫性或恶性肿 瘤类疾病。 具体疾病种类包括但不限于败血症性休克（Sepsis Shock)、 内毒素休克、 血液动 力性休克（Hemodynamic Shock) 脓毒症（Sepsis Syndrom)、 后局部缺血再灌注损伤（Post Ischemic Reperfusion Injury)、 疾 (Malaria)、分支杆菌感染 (Mycobacterial Infection)、 脑膜炎（Meningitis)、 银屑病（Psoriasis)、 充血性心脏衰竭（Congestive Heart Failure)、 纤维化疾病（Fibrotic disease)、 恶病质（Cachexia；)、 移植免疫排斥、 癌症、 自身免疫病 (Autoimmune disease) , AIDS的机会致病感染（Opportunistic Infection in AIDS)、 麻风 结节性红斑、 红斑狼疮、 顽固性红斑狼疮、 贝赫切特综合症、 局限性回肠炎 、 骨髓增生异 常综合症、类风湿性关节炎 （RA)、肝炎、肾炎、类风湿性脊椎炎 (Rheumatoid Spondylitis)、 多发性骨髓瘤、 甲状腺瘤、 肾癌、 前列腺癌、 淋巴瘤、 白血病和肝癌。
除了至少有一种式 （I)所示化合物外， 本发明涉及的药物中还可含有载体物质、 填充 剂、 溶剂、 稀释剂、 着色剂、 黏合剂。 这些辅剂物质及其用量的选择取决于药物是通过胃肠 道、 静脉、 腹腔、 真皮内、 肌注、 鼻腔、 眼内、 吸入、 肛内、 阴道内、 经皮吸收或其他给药 方式给药。
本发明涉及的药物也可与其他合适的药物活性成分做成复方使用。
具体实施方式
药理学研究： LPS刺激单核细胞 (PBMC)对 TNF a 的影响 在体外可以进行关于脂多糖（LPS)刺激后，人外周血液中的 PBMCs释放细胞因子 TNF a 的研究- 本发明涉及的药物活性成分抑制 LPS刺激下 释放细胞因子 TNF a 的研究方法 如下-
PBMCs由至少三名志愿捐献者的经肝素处理的血液中获得。将由至少三名志愿捐献者的 经肝素处理的血液， 使用已知方法梯度分离得到 PBMCs, 采集所述的 PBMCs并用 1640 培养 基（10 %小牛血清， 2raM L-谷氨酰氨， lOOmM巯基乙醇， 50 g/ml链霉素， 50U/ml青霉素） 洗涤三次。 将所述的 PBMCs加入 24孔板， 用 1640培养基调配成 1 X 106细胞 /ml的浓度。 将 待试化合物溶于二甲亚砜， 制备成所需浓度的试验物溶液加入到上述细胞培养液中， 并将其 在 C02培育箱 （5% C02， 90%湿度） 中培育 1小时， 然后加入 LPS (Sigma) 到 0. 1 μ g/ml 表一：抑制 LPS刺激单核细胞释放 TNF α的活性
化合物 . 测试浓度（μΜ) 抑制程度 (%) ECS0(uM) 酞胺哌啶酮 100 22 183
实施例一 3.0 70
实施例九 3.0 20
实施例二十二 3.0 18
实施例二十四 3.0 28
实施例二十六 3.0 95 0.25
实施例二十七 3.0 92 0.35
实施例二十八 3.0 78
实施例二十九 3.0 64
实施例三十 3.0 58
实施例三 ^一 3.0 62
(对照物除外）。将所述培养基继续培育 20小时后，使用商品 ELISA试剂盒 (美国 Genzyme Co) 用标准方法测定所述 PBMC培养基上清液中 TNFa 的含量。 由未用活性成分处理的对照孔的 测定值和用所述试验物测试孔的测定值计算 TNFa抑制率的大小。 通过非线性回归分析， 计 算产生 50% TNFa 释放抑制的浓度 （IC5。值）。 每个浓度同时测两次并取平均值， 部分测试结 果见表一。
^ * τ^τΐ·
JUi 缩写语
DCC: 二环己基碳化二亚胺； DCM: 二氯甲烷； TFA: 三氟乙酸； CDC13: 氘代氯仿； HC1: 氯 化氢； DMAP:4- 二甲基胺基）吡啶； TEA: 三乙胺。
实施例一
N - (2-羟基乙基)酖胺哌啶酮
酞胺哌啶酮 （2.5克）溶于 DMF (干燥， 60毫升）， 加入 95%NaH(0.24克）。 加毕， 室温 下继续搅拌 30分钟。加入氯乙醇 (0. 68毫升）， 加毕， 室温搅拌过夜。反应混合液中加入 300 毫升水稀释， 用乙酸乙酯萃取 (3*60毫升）， 合并有机层并用水洗两次， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤去干燥剂， 旋蒸去溶剂后得粗品， 用硅胶柱层析（洗脱液为乙酸乙酯： 石油醚 =1: 1 ) 纯化得纯品 1. 1克。 ¾ NMR (CDC13， ppm) δ 7. 88-7. 90 (m, 2H) , 7. 77-7. 79 (m, 2H)， 5. 06 (dd, 1H， J=5. 6， 12. 4Hz)， 4. 02-4. 12 (ra, 2H) , 3. 76-3. 80 (m, 2H) , 2. 94-3. 02 (m, 1H)， 2. 72-2. 90 (m, 2H) , 2. 29—2. 31 (m, 1H)， 2. 14—2. 23 (m, 1H)。
实施例二
( _2- Boc-氨基 _3 -甲基丁酸 3- (1， 3-二氧杂 -1， 3 -二氢异吲哚 -2-基) - 2， 6-二氧杂哌啶- 1- 基- 2-乙基酯
( - 2- Boc-氨基- 3-甲基丁酸 （1. 03克)， N- (2-羟基乙基)酞胺哌啶酮 （1. 51 克)， DMAP (20毫克） 溶于 DCM (30毫升）， 室温电磁搅拌， 一次性加入 DCC (1. 10克）， 反应过夜。 过滤 除去环己脲， 并用 DCM多次洗涤滤饼， 合并滤液， 用饱和碳酸氢钠溶液和饱和的氯化铂水溶 液 (30亳升 /次)洗涤三次后， .用无水硫酸镁干燥， 过滤除去干燥剂， 旋蒸除溶剂， 硅胶柱纯 化 （50% 乙酸乙酯 /石油醚）， 得白色固体 (430亳克）。
实施例三
( -2_氨基-3-甲基丁酸3- (1， 3-二氧杂 -1， 3-二氢异吲哚 -2-基) 2， 6-二氧杂哌啶- 1-基 -2- 乙基酯
( -2-800-氨基-3-甲基丁酸3- (1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚 -2-基) - 2， 6-二氧杂哌啶 -1-基- 2-乙基酯 （ 410毫克)溶于 30% TFA/DCM (5毫升)， 室温电磁搅拌 4 h， 减压蒸馏去溶 剂后得 A色泡沬并溶于 DCM (30亳升） ;用饱和碳酸氢钠溶液、饱和的氯化钠水溶液（ 亳升） 洗后，用无水硫酸镜干燥，过滤除去干燥剂，旋蒸除溶剂，得白色固体 (260毫克）。¾舰 (CDCla, ppm) δ 7. 87-7. 91 (m, 2H) , 7. 76-7. 79 (m, 2H)， 4. 97-5. 08 (m, 1H) , 4. 38-4. 43 (m, 1H) , 4. 05-4. 30 (m, 3H)， 3. 25 (dd, 1H， J=4. 8， 13. 2Hz)， 2. 95-3. 05 (m, 1H) , 2. 80-2. 95 (m, 2H) , 2. 10-2. 20 (m, 1H)， 1. 90-2. 10 (m, 2H)， 1. 00—1. 20 (m, 1H)， 0. 95-0. 98 (m， 3H) , 0. 87-0. 91 (m, 3H)。 MS (m/e)： 402 (M+ f)。
实施例四
溴乙酸活化酯
IS 将溴乙酸 (4.3克）和羟甲基琥珀酰亚胺 (4.03克)溶于 DCM(25毫升）， 室温电磁搅拌， 一 次性加入 UCC (7.42克）， 反应过夜。 过滤除去环己脲， 并用 DCM多次洗涤滤饼， 合并滤液， 用饱和氯化钠水溶液 (30毫升 /次)洗涤三次后， 用无水硫酸镁干燥， 过滤除去千燥剂， 旋蒸 除溶剂， 得白色固体 (5克）。
实施例五
( -2- (溴乙酰基氨基)- 3-甲基丁酸 3- (1， 3-二氧杂 -1， 3 -二氢异吲哚 -2-基)- 2， 6 二氧杂 哌啶 -1-基 -2-乙基酯
将（5) -2 -氨基 -3 -甲基丁酸 3-(1， 3 -二氧杂 -1， 3-二氢异吲哚 -2-基)- 2， 6-二氧杂哌啶 -1-基- 2-乙基酯（1.80克)溶解于 DCM溶液中（20毫升）， 向溶液中加入溴乙酸的活化酯（1.04 克）， 反应混合物于室温下电磁搅拌， 反应过夜。 将反应混和物真空下除去溶剂， 粗品用硅 胶柱提纯 (流动相为乙酸乙酯： 石油醚 =1: 1)， 得白色固体 1.3克。
实施例六
( -2- (二乙胺基乙酰氨基 )-3-甲基丁酸 3-(1， 3_二氧杂 -1，. 3-二氢异吲哚- 2-基)- 2， 6-二 氧杂哌啶 -1-基- 2-乙基酯
(≤) - 2- (溴乙酰基氨基)- 3-甲基丁酸 3- (1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚 _2_基)- 2， 6_ 二氧杂哌啶 1-基 -2-乙基酯（120毫克)溶于 DC 中（8毫升）， 边搅拌边缓慢滴加二乙胺溶液 (0.04毫升）， 室温搅拌 2小时， 旋蒸除去溶剂及残余的二乙胺， 得到的固体混合物通过硅胶 柱提纯 (流动相为： 乙酸乙酯： 石油醚 =3: 1)， 得白色固体 101毫克。 ¾ NMR (CDC13) ppm) δ 7.94 (d, 1Η， J=8.4Hz) , 7.87—7.91 (m, 2Η), 7.76-7.79 (m, 2Η) , 4.97— 5.08 (m, IH), 4.38— 4.43 (m, IH), 4.05—4.30 (m, 3.2.5(lcl, 1H; J=4. «, 13· 2Ηζ), O (s, 2H),
2.95—3.05 (m, IH)， 2.80—2.95 (m, 2H) , 2.45-2.58 (m, 4H)， 2.10-2.20 (m, IH) , 1.90-2.10 (m, 2H)， 1.00-1.20 (m, 7H), 0.95-0.98 (ra, 3H), 0.87—0· 91 (m, 3H)。
实施例七
(5)-2- (二乙胺基乙酰基氨基)- 3 -甲基丁酸 3- (1， 3-二氧杂 -1， 3_二氢异 Π 哚- 2-基) -2， 6- 二氧杂哌啶- 1-基- 2-乙基酯盐酸盐
将实施例六所得化合物 (76毫克)溶于 DCM溶液中（10毫升），同时滴入 15%HC1/甲醇溶液 (5毫升）， 旋蒸除去溶剂后， 得白色固体 82毫克。 实施例八
溴乙酸 3- (1， 3_二氧杂 - 1， 3-二氫异吲哚 -2-基) - 2， 6-二氧杂哌啶- 1-基- 2-乙基酯
将溴乙酸（138. 95毫克)和 2- (2- 乙基) -2， 6-二氧杂哌啶- 3-基异吲哚 -1， 3-二酮 (288 毫克)溶于 DCM(20毫升）， 室温电磁搅拌， 一次性加入 DCC (206毫克)，反应过夜。 过滤除去 环己脲， 并用 DCM多次洗涤滤饼， 合并滤液， 用饱和氯化钠水溶液 (30毫升 /次)洗涤三次后， 用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，旋蒸除溶剂，得白色固体 390毫克。 ¾ NMR (CDC13) ppm) δ 7. 88-7. 90 (m, 2Η) , 7. 77-7. 79 (m, 2Η)， 4. 96-5. 08 (m, 1H) , 4. 85 (s， 2H)， 4. 02-4. 12 (m, 2H)， 3. 76-3. 80 (m, 2H) , 2. 94 - 3. 02 (m， 1H) , 2. 72-2. 90 (m, 2H) , 2. 14-2. 23 (m, 1H)。 实施例九
二乙胺基乙酸 3- (1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚- 2-基) - 2， 6-二氧杂哌啶- 1-基- 2-乙基酯 溴乙酸 3- (1， 3二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚 -2-基) - 2， 6-二氧杂哌啶- 1-基- 2-乙基酯 （409 毫克)溶于 DMF中（10毫升），加入碳酸钾粉末 (800毫克)，边搅拌边缓慢滴加二乙胺溶液 (0. 4 毫升）， 室温搅拌 24小时， 真空下旋蒸除去溶剂及残余的二乙胺， 得到的固体混合物通过硓 胶柱提纯 (流动相为： 乙酸乙酯： 石油醚 =2: 1)， 得白色固体 128毫克，。 1腿 R (CDC13， ppm) δ 7. 87-7. 90 (m, 2H) , 7. 76-7. 79 (m, 2H) , 4. 97-5. 04 (m, 1H) , 4. 28-4. 33 (m, 2H) , 4. 08-4. 16 (m, 2H) , 3. 30 (s, 2H)， 2. 97-3. 02 (m, 1H) , 2. 76—2. 85 (m, 2H) , 2. 61-2. 68 (m, 4H) ,
2. 10-2. 14 (m, 1H)， 1. 02-1. 06 (m, 6H)。 MS (m/e)： 416 (M+lT)。
实施例十
二乙胺基乙酸 3- (1， 3-二氧杂 -1， 3-二氢异吲哚 -2-基)- 2， 6-二氧杂哌啶- 1-基- 2-乙基酯 盐 酸盐
将实施例九所得化合物 (76毫克）的 DCM溶液中（10毫升）， 滴入 15%HC1/甲醇溶液（10毫 升）， 旋蒸除去溶剂后， 得白色固体 80毫克， 该化合物在水中的溶解度大于 100毫克 /毫升。 实施例十一
二甲胺基乙酸- 3- (1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚- 2-基)- 2， 6-二氧杂哌啶- 1-基- 2-乙基酯 . 用实施例九中的合成方法由二甲胺代替二乙胺制备而得。 ¾ NMR (CDC13, ppm) δ 7. 87-7. 90 (m， 2H) , 7. 76— 7. 79 (m， 2H) , 4. 97— 5, 08 (m， 1H) , 4. 28-4. 33 (m, 2H) , 4. 08-4. 16 (m, 2H) ,
3. 30 (s, 2H)， 2. 97-3. 02 (m, 1H)， 2. 76-2. 85 (m, 2H) , 2. 31 (s, 6H) , 2. 10—2. 14 (m, 1H)。 实施例十二
二甲胺基乙酸 3- (1， 3-二氧杂 -1， 3-二氢异吲哚- 2-基)- 2， 6-二氧杂哌啶- 1-基- 2-乙基酯盐 酸盐
用实施例十中的合成方法由实施例十一标题化合物制得， 该化合物在水中的溶解度大于 100亳克 /毫升。
实施例十三
1-哌啶基乙酸 -3- (1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚 -2-基)- 2， 6-二氧杂哌啶 -1 -基- 2-乙基酯 用实施例九中的合成方法由哌啶代替二乙胺制备而得。 ¾NMR (CDCls, ppm) δ 7.87- 7.90 (m, 2H), 7.76-7.79 (m, 2H), 4.97-5.08 (m, IH), 4.28-4.33 (m, 2H), 4.08-4.16 (m, 2H),
3.30 (s, 2H)， 2.97-3.02 (m, 1H)， 2.76-2.85 (m, 2H) , 2.31(s, 6H), 2.10 - 2.14 (m， IH)。 实施例十四
1-哌啶基乙酸 3-(l， 3-二氧杂 -1， 3-二氢异吲哚 -2-基)- 2， 6-二氧杂哌啶- 1-基- 2-乙基酯盐 酸盐
用实施例十中的合成方法由实施例十三标题化合物制得， 该化合物在水中的溶解度大于 100毫克 /毫升。
实施例十五
(S)-2-二乙胺基- 3-甲基丁酸 3_(1， 3-二氧杂 -1， 3-二氢异吲哚- 2-基)- 2, 6-二氧杂哌啶- 1- 基- 2-乙基酯
将（ -2-氨基- 3-甲基丁酸 3- (1， 3-二氧杂 _1， 3-二氢异吲哚 -2-基) -2， 6-二氧杂哌啶 -1- 基- 2-乙基酯（92毫克）溶解于乙腈溶液中（ 1 S亳升）， 向溶液中加入碘乙垸（74毫克），所得混 合物于 80°C搅拌反应过夜。旋蒸除溶剂， 粗品用硅胶柱提纯 (流动相为乙酸乙酯： 石油醚 =1: 1)， 得白色固体（30毫克）。 醒 R (CDC1„ ppm) 57,86-7.90 (m, 2H), 7.76- 7.79 (m, 2H)，
4.97-5.08 (m, IH)， 4.38-4.43 (m, IH)， 4.05-4.30 (m, 3H)， 3.15-3.25 (m, IH) , 2.95-3.05 (m, IH) , 2.80-2.95 (m, 2H)， 2.45-2.58 (m, 4H)， 2.10-2.20 (m， IH)， 1.90-2.10 (m, 2H) , 1.00-1.20 (m, 7H)， 0.95-0.98 (m, 3H), 0.87-0.9 Km, 3H)。
实施例十六
(5)-130£;-脯氨酸3-(1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚- 2-基)- 2, 6-二氧杂哌啶- 1-基- 2-乙基酯 将（5) -叔丁氧基羰基脯氨酸 (374毫克〉和羟甲基琥珀酰亚胺（500毫克）溶于 DCM(30毫 升)， 室温电磁搅拌， 一次性加入 DCC (350毫克)和 DMAP (25毫克)， 反应过夜。 过滤除去环 己脲， 并用 DCM多次洗涤滤饼， 合并滤液， 用无水硫酸镁干燥， 旋蒸除溶剂， 得到粗产品过 柱提纯（固定相为硅胶， 流动相为氯仿： 丙酮 =9: ， 得白色固体 658毫克。
实施例十七
脯氨酸 3- (1， 3-二氧杂 -1， 3-二氢异吲哚 -2-基) - 2， 6 -二氧杂哌啶 -1-基 -2-乙基酯 将实施例十六标题化合物 (658毫克)溶于 25%TFA/DCM溶液（10毫升）， 室温电磁搅拌反 应 4小时，旋蒸除去 DCM及大部分 TFA，所得泡沫溶于 DCM (50毫升)，用饱和碳酸氢钠溶液， 饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸镁干燥， 旋蒸除溶剂的产品， 经油泵抽干得固体物质 380毫克。 ¾匪 R (CDC13, ppm) δ 8. 0-8, 1 (m, 2H)， 7. 90-8. 00 (ra, 2H) , 5. 20-5. 28 (m, l'H) , 4. 59-4. 62 (m, 1H) , 4. 30-4. 55 (m, 2H) , 4. 00-4. 30 (m, 2H) , 3. 70-3. 85 (m, 1H) , 3. 40-3. 65 (ra, 2H) , 2. 90-3. 12 (m， 2H)， 2. 70-2. 90 (m， 1H)， 2. 30-2. 50 (m, 1H)， 2. 00-2. 20 (ra, 4H)。
实施例十八
(5) -2- (烟酰基氨基 ) -3-甲基丁酸 3- (1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚- 2-基) -2， 6 -二氧杂哌 啶- 1-基- 2-乙基酯
将（5) -2-氨基 -3-甲基丁酸 3- (1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚- 2-基) - 2， 6-二氧杂哌啶- 1- 基- 2-乙基酯 （200毫克)和烟酸 ^羟甲基琥珀酰亚胺酯（120毫克)溶于 DCM(20毫升)， 室温 电磁搅拌， 一次性加入三乙胺 （1毫升)， 反应过夜。 将反应液倒入 DCM (30毫升）， 用饱和碳 酸氢钠溶液洗涤三次 (30毫升 /次)，饱和氯化钠水溶液洗 (30毫升）， 无水硫酸镁干燥。 过滤 除干燥剂， 旋蒸除溶剂， 粗产品用硅胶柱提纯 (流动相为氯仿： 丙酮 =5: 2) ; 得 A色固体 239 亳克， 1謹 R (CDC13， ppm) δ 9. 04 (d, 1H, J=l l. 2Hz) , 8. 72 (s, 1H) , 8. 13 (d, 1H, 8. 0Hz) , 7. 87-7. 90 (m, 2H) , 7. 76— 7. 78 (m, 2H) , 7. 41 (dd, 1H, 8. 0， 11. 2Hz) , 6. 73 (d, 1H, =9. 6Hz)， 5. 86-5. 98 (m, 2H)， 5. 05-5. 08 (m, 1H) , 3. 00-3. 15 (m, 1H)， 2. 80-2. 95 (m, 2H) , 2. 12-2. 28 (m， 1H)， 2. 10-2. 20 (m, 2H) , 0. 97-1. 05 (m, 3H) , 0. 85-0. 88 (m, 3H)。
实施例十九
苯丙酸 3- (1， 3-二氧杂 -1， 3-二氢异吲哚- 2-基) - 2， 6 -二氧杂哌啶 -1 -基- 2-乙基酯 A、 （5) -Boc_苯丙酸 3- (1， 3_二氧杂 -1， 3-二氢异吲噪- 2 -基) -2， 6-二氧杂哌啶- 1-基- 2 -乙 基酯
将（5) - Boc-苯丙酸 （265毫克）和 2- (2-羟乙基 ) -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基异吲哚- 1， 3 -二 酮 （302毫克)溶于 DCM (50毫升)， 室温电磁搅拌， 一次性加入 DCC (227毫克）， D P (20 毫克）， 反应过夜。 过滤除去环己脲， 并用 DCM多次洗涤滤饼， 合并滤液， 用饱和氯化钠水 溶液 (30毫升 /次)洗涤三次后， 用无水硫酸镁千燥， 过滤除去千燥剂， 旋蒸除溶剂， 粗品用 硅胶柱提纯 (流动相 二氯甲烷： 丙酮 =5: 2)， 得白色固体 522毫克。
B、 （5) -苯丙酸 3- (1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚- 2-基) - 2， 6-二氧杂哌啶 _1 -基- 2-乙基酯 将（5) - Boc-苯丙酸 3- (1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲垛 -2-基) - 2， 6-二氧杂哌啶- 1-基 -2- 乙基酯（100毫克)溶于 25%TFA/DCM溶液（10毫升）， 室温电磁搅拌反应 4小时，旋蒸除去 DCM 及大部分 TFA, 所得泡沫溶于 DCM (50毫升)， 用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，无水 硫酸镁干燥， 旋蒸除溶剂的产品， 经油泵抽干得固体物质 52mg。 ¾ NMR (CDC13, ppm) δ 7. 80-7. 90 (m, 2Η)， 7. 70-7. 80 (m, 2H) , 7. 10-7. 35 (m, 5Η) , 4. 95-5. 12 (m， 1Η) , 4. 35-4. 45 (m， 1H) , 4. 15-4. 25 (m， 2H)， 4. 00—4. 15 (m, 1H) , 3. 65—3. 72 (m, 1H) , 2. 95-3. 10 (m, 2H) , 2. 75—2. 90 (m, 3H) , 2. 12-2. 20 (ra， 1H)。
实施例二十
烟酸 3 (1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚- 2-基) - 2， 6-二氧杂哌啶- 1-基 -2-乙基酯
用实施例十九中的合成方法由烟酸代替 (烟酰基氨基)丙酸制备而得。 ¾應 R (CDC13: ppm) δ 9. 2 (s, 1H) , 8. 78 (d, 1H, 7=4. 0Hz)， 8. 29 (d, 1H， 8. 0Hz)， 7. 87-7. 90 (m, 2H) , 7. 75-7. 78 (m, 2H) , 7. 41 (dd, 1H， 4. 0, 8. 0Hz) , 4. 97-5. 08 (m, 1H)， 4. 28-4. 33 (in, 2H) , 4. 0«-4. 16 (m, 2H) , (s, 2H) , 2. 02 (m, 1H) , 2, 76-2. « (m, 2H) , 2. ΐ (s, RH) , 2. 10-2. 14 (m, 1H)。
实施例二十一
(5) - 1-乙基脯氨酸 3- (1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚 -2-基) -2， 6-二氧杂哌啶- 1-基- 2-乙基 酯
用实施例十五中的合成方法由（ -脯氨酸 3- (1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚 -2-基) - 2， 6 -二氧杂哌啶 -1-基 -2-乙基酯代替（5) - 2-氨基- 3-甲基丁酸 3- (1， 3-二氧杂 -1， 3-二氢异吲 哚 -2-基) -2， 6-二氧杂哌啶 -1-基 -2-乙基酯制备而得。
实施例二十二
N- (4-羟基丁基)酞胺哌啶酮
- 用实施例 中;,的合成方法由酖胺哌啶酮与 4-氯丁醇反应制得标题化合物。 ¾ NMR (CDC13, ppm) · δ !7. 88^7. 91 (m, 2H)， 7. 76—7· 78 (m, 2H)， 4. 95-5. 05 (m, 1H) , 3. 82-3. 88 (m, 2H) , 3. 53-3. 60 (m, 2H) , 2. 94—3. 02 (m, 1H) , 2. 72-2. 86 (m, 2H) , 2. 9-2. 20 (m, 1H) , 1. 64-1. 88 (m, 4H)。
实施例二十三
烟酸 3- (1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚- 2-基)- 2， 6-二氧杂哌啶- 1-基 -4-丁基酯
用实施例十九中的合成方法由烟酸与 N- (4-羟基丁基)酞胺哌啶酮反应制得。 MS We) 436 (M+H)
实施例二十四
N- (2-轻基乙基) - 3- (4-硝基- 1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚- 2-基) - 2， 6-二氧杂哌啶
用实施例一中的合成方法由 3- (4-硝基- 1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚- 2-基) -2， 6 -二 氧杂哌啶与氯乙醇反应制得标题化合物。 MS (m/e)： 347。
实施例二十五
N_ (2-甲氧基乙基) -3- (4-硝基- 1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚 -2-基) - 2， 6-二氧杂哌啶
用实施例一中的合成方法由 3- (4-硝基-1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚 -2-基) -2， 6 -二 氧杂哌啶与甲氧基乙基对甲苯磺酸酯反应制得标题化合物。 MS (m/e)： 361。
实施例二十六
N- (2- 基乙基 )- 3- (4-氨基- 1 , 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚 -2-基) - 2， 6-二氧杂哌啶
N- (2-羟基乙基) -3- (4-硝基- 1， 3-二氧杂 -1， 3-二氢异吲哚- 2-基) -2， 6-二氧杂哌啶 （ 150 亳克〉 的 THF溶液中加入 10% Pd/C (30毫克)， 室温及 5个太气压的氢气中反应 6 小时， 过滤弃催化剂， 旋蒸除溶剂后得淡黄色固体 （138毫克）。 MS (m/e)： 317。
实施例二十七
N- (2 -甲氧基乙基 ) -3- (4-氨基- 1， 3-二氧杂 -1， 3-二氢异吲哚 -2-基) -2， 6-二氧杂哌啶 N- (2-甲氧基乙基) -3- (4-硝基 -1， 3-二氧杂 - 1 , 3-二氢异吲哚- 2-基) -2， 6-二氧杂哌啶 ( 2ΰϋ毫克) 的' l'HF溶液中加入 10% Pd/C (50毫克）, 室温及 5个大气压的氢气中反应 6小 时， 过滤弃催化剂， 旋蒸除溶剂后得淡黄色固体 （218毫克）。 MS (m/e) : 332 (M+lf)。 实施例二十八
N- (2-甲氧基乙基) - 3- (4-乙酰氨基- 1， 3-二氧杂 - 1， 3 -二氢异吲哚 -2-基) -2， 6-二氧杂哌啶
N- (2-甲氧基乙基) -3- (4-氨基- 1， 3-二氧杂 -1， 3_二氢异吲哚- 2-基) -2， 6-二氧杂哌啶 ( 50毫克） 的 THF溶液中加入乙酸酐 (0. 5毫升)和丽 P (3毫克)， 室温下反应 8小时， 旋 蒸除溶剂后加入 DCM (15 毫升）并用 0. 5N盐酸溶液、 饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液 洗，无水 ¾ί酸镁干燥，过滤弃干燥剂，旋蒸除溶剂后得类白色固体 （38毫克）。 MS (m/e)： 374 (M+H)。
实施例二十九
N- (2-甲氧基乙基） 3- (4 -二甲胺基- 1， 3-二氧杂 -1， 3-二氢异吲哚- 2-基) - 2， 6-二氧杂哌啶 N_ (2-甲氧基乙基) -3_ (4-氨基- 1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚 -2_基) - 2， 6-二氧杂哌啶 ( 50毫克） 的 DMF溶液中加入碘甲垸 (0. 1毫升)和碳酸钾粉末 （300毫克）， 室温下反应 48 小时后， 往反应混合液中加入 30毫升水稀释， 用乙酸乙酯萃取 (3*20毫升）， 合并有机层并 用水洗两次， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤去干燥剂， 旋蒸去溶剂后得粗品， 用硅胶板层析 (洗脱液为乙酸乙酯:石油醚 =2: 1 )纯化得纯品（32毫克）。 MS (m/e)： 360 (Μ+ίΤ)。 实施例三十
Ν- (2-甲氧基乙基) 3- (4 -氟- 1， 3_二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚 -2-基) - 2， 6 -二氧杂哌啶
用实施例一中的合成方法由 3- (4 -氟 -1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚 -2-基) -2， 6-二氧 杂哌啶与 2-甲氧基乙基对甲苯磺酸酯反应制得标题化合物。 MS (m/e) : 333。
实施例三十一
N- (2-甲氧基乙基） 3_ (4， 5， 6， 7 -四氟 - 1， 3 -二氧杂- 1， 3_二氢异吲哚- 2-基) - 2， 6-二氧杂 哌啶
用实施例一中的合成方法由 3- (4， 5, 6, 7-四氟- 1， 3-二氧杂 _1， 3-二氢异吲哚 -2-基) - 2， 6-二氧杂哌啶与 2-甲氧基乙基对甲苯磺酸酯反应制得标题化合物。 MS (m/e)： 387。 实施例三十二
N- (4 -羟基丁基)酞胺哌啶酮 对甲苯磺酸酯
N- (4- 基丁基)酞胺哌啶酮溶于吡啶， 加入对甲苯磺酰氯， 在 50° C下反应 18小时， 旋蒸去溶剂， 往残渣中加入 30毫升饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (3*20毫升）， 合并 有机层并用水洗两次， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸镁干燥， 过滤去干燥剂， 旋蒸去溶剂后 得粗品直接用于下步反应。
实施例三十三
N- (4-二乙基胺基丁基)酞胺哌啶酮
用实施例九的制备方法由 N_ (4-羟基丁基)酞胺哌啶酮对甲苯磺酸酯与二乙胺反应制得。 MS (m/e)： 386 (M+H) »

Claims

权 利 要 求 书
1、 本发明涉及式 （I) 所示的哌啶 -2, 6-二酮衍生物及其各种无机酸盐或有机酸盐、 其 制备方法以及它们作为药物活性成分的应用：
Figure imgf000029_0001
其中 n表示 1、 2、 3、 4、 5或 6， R1表示 1- 4个相同或不同的 F、 Cl、 Br、 Cw烃基、 0H、 0 CM 烃基、 N02、 NHC (0) C1-4烃基、 NH2、 NH(C1-4烃基）、 N (CM烃基〉2， R2表示 0R3、 NR 4、 N (Ra) C0R4、 02CR5, 其中 R3、 R4表示 H、 C1-4烃基， R5表示 CHR6NR7R8、 CHR¾R9C (0) CHR10NR7R\ 杂环 W或 CHR6NR9C (0)f, 其中 R6、 R9 、 Rw分别表示 H、 C1-4烃基， R7和 R8分别表示 H、 d-4烃基或 R7和 R8在一起表示 1， 3-亚丙基、 1，4 -亚丁基、 1，5-亚戊基、 1，6-亚己基， W表示四元、 五元、 六 元、 七元、 八元的饱和或不饱和的杂环。
2、 权利要求 1中所述式 (I)所示的哌啶- 2， 6-二酮衍生物， 其特征为 n表示 1、 2、 3。
3、权利要求 1中所述式 (I)所示的哌啶 -2， 6-二酮衍生物， 其特征为 R1表示 1-4,个相同或不 同的 F、 N02、 NH2、 NHC¾、 NHC¾C¾、 Ν (0¾〉2、 N (CH2C¾)2、 NHC0C¾。
4、权利要求〗中所述式 (T)听示的哌啶 -2. 6-二酮衍牛物.其特征为 R2表示 0H、 nCH, , OCH2CH, 0C¾CH2C¾、 。CH(C¾)2、 N¾、 HC¾、 HCH2C¾、 N (C¾) 2、 N (CH2C )2。
5、 权利要求 1中所述式 (I)所示的哌啶- 2， 6-二酮衍生物， 其特征为 R2表示 02CCHR6NR 或 O2CCHR6NR9C(O) CHR10N 7R8 ;其中 R6、 R 和 R11分别表示 H、 CM烃基， R7和 R8分别表示 H、 Cw 烃基或 R7和 R8在一起表示 1, 3-亚丙基、 1, 4-亚丁基、 1， 5-亚戊基或 1, 6 -亚己基。
6、 权利要求 1 中所述式 (I)所示的哌啶- 2， 6-二酮衍生物， 其特征为 R2 表示 02CT或 02CCHR°NR9C(0) W, 其中 Re、 R9分别表示11、 CM烃基， W表示 2-吡啶基、 3-吡啶基、 4-吡啶基、 四氢吡咯基、 取代四氢吡咯基。
7、 制备权利要求 1中所述式 (I)所示的哌啶- 2， 6-二酮衍生物的方法， 其特征为式（VI)所 示化合物与 X- C¾ (CH2)n- R2在碱的作用下反应生成式 （I) 所示的哌啶- 2， 6-二酮衍生物， 其 中 n、 R\ R2表示的数值、 原子、 基团与权利要求 1中所述相同， X表示 Br、 Cl。
Figure imgf000030_0001
(VI)
8、 权利要求 1中所述式 (I)所示的哌啶 -2， 6-二酮衍生物及其各种无机酸盐或有机酸盐作为 药物活性成分的应用， 其特征为所述的化合物可用于治疗那些由降低病人体内 TNF a浓度而 可得到缓解、 治疗的疾病。
9、 权利要求 1中所述式 (I)所示的哌啶- 2， 6-二酮衍生物及其各种无机酸盐或有机酸盐作为 药物活性成分的应用， 其特征为所述的化合物可通过胃肠道、 口含、 静脉、 腹腔、 真皮内、 肌注、 鼻腔、 眼内、 吸入、 肛内、 阴道、 表皮给药方式给药。
10、权利要求 1中所述式①所示的哌啶- 2， 6-二酮衍生物及其各种无机酸盐或有机酸盐作为 药物活性成分的应用， 其特征为所述的化合物可与其他合适的药物活性成分做成复方使用。
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