WO2002070480A1 - Derivados de glutarimida como agentes terapeuticos - Google Patents

Derivados de glutarimida como agentes terapeuticos Download PDF

Info

Publication number
WO2002070480A1
WO2002070480A1 PCT/ES2002/000092 ES0200092W WO02070480A1 WO 2002070480 A1 WO2002070480 A1 WO 2002070480A1 ES 0200092 W ES0200092 W ES 0200092W WO 02070480 A1 WO02070480 A1 WO 02070480A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
naphthalimido
derivatives
glutarimide
dimethylaminoethyl
substituents
Prior art date
Application number
PCT/ES2002/000092
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Miguel FERNANDEZ BRAÑA
Loreto AÑORBE DIAZ
Gema Dominguez Martin
Original Assignee
Fundacion Universitaria San Pablo Ceu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fundacion Universitaria San Pablo Ceu filed Critical Fundacion Universitaria San Pablo Ceu
Publication of WO2002070480A1 publication Critical patent/WO2002070480A1/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Glutarimide derivatives as therapeutic agents. -
  • the present invention relates to new glutarimide derivatives as therapeutic agents.
  • These compounds of general formula I, as well as their counterparts of dimeric nature IQI, where Z can be an imide or a bisimide of various types, and Y and Q can be different types of atoms, chains or groups of organic chemistry, all
  • IQI dimeric nature
  • Z can be an imide or a bisimide of various types
  • Y and Q can be different types of atoms, chains or groups of organic chemistry
  • the compounds of general formula I, and their derivatives, can be considered as synthetic homologs of thalidomide, with improved properties, an agent initially used for its sedative and antiemetic action, which was recalled due to its teratogenicity. Recently, thalidomide has once again gained great interest due to the discovery of new properties such as the regulation of TNF- ⁇ production and the inhibition of angiogenesis. Since mid-1998, its use in The treatment of ENL (erythema nodosum leprosum), a disease associated with high levels of TNF- ⁇ , has been officially approved and is currently in clinical trials (Phase II-III) as an antitumor agent, due to its antiangiogenic action.
  • ENL erythema nodosum leprosum
  • the object of the present invention is the synthesis, both at the laboratory level and its extension on an industrial scale, of new glutarimide derivatives of general formula I (see page 2), where Z is an exit of the phthalimido, maleimido, 1,2-, 2,3- or 1,8-naphthalimide type with or without substituents common in organic chemistry such as alkyls, alkylidenes, alkynes, aryls, or functional groups such as halogens, alcohols, thiols, ethers, thioethers, sulfoxides, sulfones, amines with or without substituents, nitro, aldehydes, ketones, nitrile, carboxylic acids and any of their derivatives, such as esters, amides, hydrazides, hydroxamic acids, with or without substituents, acids sulfonic and any of its derivatives equivalent to those mentioned for carboxylic acids, etc; or a bisimide of the phthalimido,
  • Q is a polymethylene chain, linear or branched with one or more heteroatoms, the same or different, such as nitrogen, oxygen or sulfur.
  • the compounds of all these derivatives are characterized by having an important antiangiogenic activity concomitant with solid tumors, as well as a great inhibitory action of the oral necrosis factor alpha, TNF- ⁇ , without affecting the malignant cells, showing more potent than their Synthetic counterparts of thalidomide, so they are very useful in anticancer adjuvant therapy, to combat cachexia, endotoxic shock and retrovirus replication
  • the compounds of formula I are those in which being Y dimethylaminoethyl, Z is phthalimido, diphenylmaleimido, 1,2-naphthalene, 2,3-naphthalimido, 1,8-naphthalimido, 3-nitro-l, 8-naphthalimido or 3-amino-l, 8-naphthalimido;
  • those of formula la are those in which Y is hydrogen or dimethylaminoethyl;
  • those of formula Ib are those in which Q being ethylmethylaminoethyl, Z is phthalimido, diphenylmaleimido, 1,2-naphthalimido, 2,3-naphthalimido -o 1,8-naphthalimido, or Q being propylmethylaminopropyl, Z is 3-nitro- l, 8-naphthalimido or 3- amino-1, 8-naphthalimido.
  • the compounds of formulas I, la and Ib may be pharmacologically acceptable salts, such as sulfate, methanesulfonate, hydrochloride, phosphate, nitrate, acetate, propionate, butyrate, palmitate, oxalate, malonate, maleate, malate, fumarate, citrate, benzoate , etc., when any of the models is of a basic nature, or even prodrugs of such salts, or drugs whose active ingredients respond to said formulas. All of them can be used as anticancer therapeutic agents, in injectable form, in capsules, dragees, tablets or by any other means available in the clinic.
  • pharmacologically acceptable salts such as sulfate, methanesulfonate, hydrochloride, phosphate, nitrate, acetate, propionate, butyrate, palmitate, oxalate, malonate, maleate, malate, fumarate, citrate, benzoate
  • the compounds can be prepared using the general methods of imide synthesis.
  • the derivatives of glutaric anhydride (III) can be obtained by reacting the corresponding anhydride II with L-glutamic acid in pyridine at reflux, followed by delation with acetic anhydride and heating [King, FE, Kidd, DAAJ Chem. Soc, 3315-3319, (1949)].
  • the corresponding amine in d ⁇ me" tilforma ⁇ ida, and subsequent cyclization with acetic anhydride and acetyl chloride at reflux (scheme II).
  • Imides of dimeric nature Ib can be prepared from the corresponding anhydride III and bisamine, in dimethylformamide, followed by cyclization with acetic anhydride and acetyl chloride at reflux (Scheme III). Derivatives with NH 2 groups are obtained by catalytic hydrogenation of the corresponding nitro compounds.
  • a stream of NH 3 (g) was bubbled through a suspension of 1- (2,6-dioxotetrahydropyran-3-yl) -3, 4- diphenylpyrrol-2,5-dione (800 mg, 2.21 mmol) in dioxane (8 ml), until the formation of a yellow water-soluble solid.
  • a lyophilized injection may be: Drug (100 mg), organic or inorganic acid, in sufficient quantity to neutralize, or USP non-pyrogenic distilled water, in sufficient quantity to dissolve, lyophilizing below.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Nuevos derivados de glutarimida de fórmula general (I), así como sus homólogos de naturaleza dimérica I-Q-I, donde Z puede ser una imida o una bisimida de diversos tipos, e Y y Q pueden ser diferentes tipos de átomos, cadenas o grupos de química orgánica, caracterizados por su actividad antiangiogénica concomitante de los tumores sólidos y por su acción inhibidora del factor de necrosis tumoral alfa TNF-α. Estos compuestos son preparados mediante los métodos generales de síntesis de imidas, obteniéndose las diferentes sales, profármacos de sales y medicamentos para su utilización en la terapia coadyuvante anticancerosa, por cualquier medio disponible en clínica.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de glutarimida como agentes terapéuticos . -
La presente invención se refiere a nuevos derivados de glutarimida como agentes terapéuticos. Estos compuestos, de fórmula general I, asi co o sus homólogos de naturaleza dimérica I-Q-I, donde Z puede ser una imida o una bisimida de diversos tipos, e Y y Q pueden ser diferentes tipos de átomos, cadenas o grupos de química orgánica, todo ello como más adelante se especifica, se caracterizan por inhibir la angiogénesis concomitante con los tumores sólidos asi como al factor de necrosis tu oral alfa TNF-α, sin afectar a las células malignas, por lo que tienen aplicación en la terapia coadyuvante anticancerosa, para combatir la caquexia, el shoc endotóxico y la replicación de los retrovirus .
Figure imgf000002_0001
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
Los compuestos de formula general I, y sus derivados, pueden ser considerados como homólogos sintéticos de la talidomida, con propiedades mejoradas, un agente utilizado inicial ente por su acción sedante y antiemética, que fue retirado del mercado debido a su teratogenicidad. Recientemente, la talidomida ha vuelto a cobrar un gran interés debido al descubrimiento de nuevas propiedades como la regulación de la producción de TNF-α y la inhibición de la angiogénesis. Desde mediados de 1998, su utilización en el tratamiento de ENL (erythema nodosum leprosum) , enfermedad asociada a altos niveles de TNF-α, ha sido aprobada oficialmente y actualmente, se encuentra en ensayos clínicos (Fase II-III) como agente antitumoral, debido a su acción antiangiogénica.
Existen numerosos trabajos de la literartura que describen modificaciones del compuesto lider, como p.e. los de Hashimoto et al., que respetando el anillo de ftalimido de la talidomida, sustituyen el de glutarimida dando lugar a fenilftalimidas sustituidas, asi como bencilftalimidas y fenetilftalimidas sustituidas más potentes que la talidomida en la regulación de la producción in vitro de TNF-α [ Biochem . Biophys . Res . Commun . 205, 1992 (1994); Biol . Pharm. Bull . 18, 1228 (1995); J. Med. Chem. 40, 2858 (1997)], encontrándose en algunos casos potentes inhibidores de la angiogénesis estimulada por bFGF en ensayos murinos [Biol Pharm. Bull . 22, 224 (1999)]. Muller et al. sintetizan derivados del ácido β-ftalimido-βarilpropanoico [J. Med. Chem. 39, 3238 (1996)], asi como análogos aminosustituidos de ta ido ida ,[β±αo zg-. Me.d.. Chem. et →. 9, 1-6.25 (1999 ) 1 , obteniendo' compuestos" ιαá_s potentes que 1-a -fcalidαmida. en. La inhibición de la producción de TNF-α en PBMCs estimulada por LPS. Liu et al. han estudiado la influencia de la perfluoración en el anillo de ftalimido de reguladores de TNF-α, encontrando un gran aumento de la potencia de estos compuestos [Bioorg. Med. Chem . Lett . 8, 1071 (1998); J. Med. Chem. . 39, 3044 (1996)] . LA INVENCIÓN
A la vista del estado de la técnica anterior, el objeto de la presente invención es la síntesis, tanto a nivel de laboratorio como su extensión a escala industrial, de nuevos derivados de glutarimida de fórmula general I (véase página 2), donde Z es una i ida del tipo ftalimido, maleimido, 1,2- , 2,3- ó 1, 8-naftalimido con o sin sustituyentes de los habituales en la química orgánica como alquilos, alquilidenos, alquinos, arilos, o grupos funcionales como halógenos, alcoholes, tioles, éteres, tioéteres, sulfóxidos, sulfonas, aminas con o sin sustituyentes, nitro, aldehidos, cetonas, nitrilo, ácidos carboxilicos y cualquiera de sus derivados, como esteres, amidas, hidrazidas, ácidos hidroxámicos, con o sin sustituyentes, ácidos sulfónicos y cualquiera de sus derivados equivalentes a los citados para los ácidos carboxilicos, etc; o una bisimida del tipo la:
Figure imgf000004_0001
con o sin sustituyentes del tipo de los indicados más arriba. Y puede ser hidrógeno, excepto cuando la imida es una ftalimida, o 1,2- o 1, 8-naftalimido sin sustituyentes; o también puede ser una cadena de dialquilaminoalquilo del tipo - (CH2)n-NRR' , en la que R y R' pueden ser grupos alquilo o cicloalquilo Ci-Cβ iguales o diferentes y n puede ser de 0 a 5, debiendo destacar que, en el caso de que existan centros quirales o cualquier otro tipo de isomería espacial, se contemplan todos los estereoisómeros. La invención contempla también los compuestos homólogos de I y la de naturaleza dimérica, de fórmula Ib:
Figure imgf000005_0001
donde Q es una cadena polimetilénica, lineal o ramificada con uno o más heteroátomos, iguales o diferentes, como nitrógeno, oxigeno o azufre.
Los compuestos de todos estos derivados se caracterizan por presentar una importante actividad antiangiogénica concomitante con los tumores sólidos, asi como una gran acción inhibidora del factor de necrosis tu oral alfa, TNF- α, sin afectación de las células malignas, mostrándose más potentes que sus homólogos sintéticos de la talidomida, por lo que tienen una gran utilidad en la terapia coadyuvante anticancerosa, para combatir la caquexia, el shock endotóxico y la replicación de los retrovirus
En varias realizaciones preferidas, los compuestos de fórmula I son aquellos en los que siendo Y dimetilaminoetilo, Z es ftalimido, difenilmaleimido, 1,2- naftali ido, 2, 3-naftalimido, 1, 8-naftalimido, 3-nitro-l,8- naftalimido o 3-amino-l, 8-naftalimido; los de fórmula la son aquellos en los que Y es hidrógeno o dimetilaminoetilo; y los de fórmula Ib son aquellos en los que siendo Q etilmetilaminoetilo, Z es ftalimido, difenilmaleimido, 1,2- naftalimido, 2, 3-naftalimido -o 1, 8-naftalimido, o siendo Q propilmetilaminopropilo, Z es 3-nitro-l, 8-naftalimido o 3- amino-1, 8-naftalimido. En general, los compuestos de fórmulas I, la y Ib pueden ser sales farmacológicamente aceptables, como sulfato, metanosulfonato, hidrocloruro, fosfato, nitrato, acetato, propionato, butirato, palmitato, oxalato, malonato, maleato, malato, fumarato, citrato, benzoato, etc., cuando alguno de los modelos tiene carácter básico, o incluso profármacos de tales sales, o medicamentos cuyos principios activos respondan a dichas fórmulas. Todos ellos pueden ser utilizados como agentes terapéuticos anticancerigenos, en forma inyectable, en cápsulas, grageas, tabletas o por cualquier otro medio disponible en clínica.
FORMA DE REALIZACIÓN
La síntesis de estos compuestos se puede realizar como se indica en los siguientes esquemas de reacción:
Esquema I
Figure imgf000006_0001
l (Y= (CH2)nNRR') Esquema II
Figure imgf000007_0001
la (Y= (CH2)nNRR')
Esquema III.
Figure imgf000007_0002
Ib
Los compuestos pueden ser preparados utilizando los métodos generales de síntesis de imidas. Los derivados del anhídrido glutárico (III) pueden obtenerse por reacción del correspondiente anhídrido II con ácido L-glutámico en piridina a reflujo, seguida de delación con anhídrido acético y calefacción [King, F.E., Kidd, D.A.A. J. Chem . Soc , 3315-3319, (1949)]. Las imidas I (Y= H) pueden sintetizarse mediante tratamiento del correspondiente anhídrido III con NH3(g), seguido de acidulación y ciclación con una mezcla de anhídrido acético y cloruro de acetilo a reflujo [Helm, F.-Ch. et al . , Arznelm . -Forsch. /Drug Res . , 31(1), 941-949, (1981)]. Alternativamente, las imidas I (Y= H) se pueden preparar por tratamiento del correspondiente anhídrido III con (NH)2C03 y calefacción. Las imidas I (Y= (CH2)nNRR') se pueden obtener por. tratamiento del anhídrido III con la correspondiente amina en dimetilformamida, y posterior ciclación con anhídrido acético y cloruro de acetilo a reflujo (Esquema I) .
La bisimida la (Y=H) se obtiene por reacción del dianhidrido 1,2, 4, 5-bencenotetracarboxilico con el cloruro de 2, 6-dioxopiperidin-3-amonio [Muller, G. . et al . Bioorg. Med. Chem . Lett . 9, 1625-1630, (1999)]. Las bisimidas la (Y= (CH2)nNRR') se pueden preparar por tratamiento de 2,6- bis (2, 6-dioxotetrahidropirano-3-il) pirrólo [3, 4-f] isoindole- 1, 3, 5, 7-"tet.raona con. la correspondiente amina en d±me"tilformaτπida, y posterior ciclación con anhídrido acético y cloruro de acetilo a reflujo (esquema II) .
Las imidas de naturaleza dimérica Ib, se pueden preparar a partir del anhídrido III y la bisamina correspondientes, en dimetilformamida, seguido de ciclación con anhídrido acético y cloruro de acetilo a reflujo (Esquema III) . Los derivados con grupos NH2 se obtienen por hidrogenación catalítica de los correspondientes nitrocompuestos .
A continuación se describen algunos ejemplos no limitativos del alcance del presente invento.
EJEMPLO 1
Preparación de 2- (2, 6-dioxotetrahidropirano-3- il)benzo [de] isoquinolina-1, 3-diona (III; Z=naftalimido) . -
Una mezcla de anhídrido naftálico (2g, 10.10 mmol) y ácido L-glutámico (2.227 g, 15.15 mmol) en piridina seca (35 mi), se calentó a reflujo durante 40 horas. Se dejó enfriar, se filtró y el filtrado se llevó a sequedad en el rotavapor. El residuo obtenido se trató con anhídrido acético (12 mi) . a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar y el sólido formado se filtró y se recristalizó en 125 mi de anhídrido acético, dando lugar a 1.425 g (46%) de 2- (2, 6-dioxotetrahidropirano-3-il)benzo [de] isoquinolina-1, 3- diαna como' .un., sólido beige cristalino: pf 276-278°C (anhídrido acético); ^-RMN (DMSO-d6) δ 1.90-2.18 (m, 1H, CH2) , 2.43-2.57 (m, 1H, CH2) , 2.90-2.98 (m, 1H, CH2) , 3.12- 3.24 ( , 1H, CH2) , 6.11 (dd, 1H, CH, J= 11.6 Hz, J= 6.7 Hz) , 7.93 (t, 2H, Ar, J= 7.9 Hz) , 8.55 (d, 4H, Ar, J= 7.9 Hz) ; 13C-RMN (DMSO-ds) δ 167.0, 165.9, 162.8, 135.1, 131.5, 131.2, 127.4 127.3, 121.3, 48.9, 29.0, 20.2.
EJEMPLO 2
Preparación de 1- (2, 6-dioxotetrahidropirano-3-il) -3, 4- difenilpirrol-2 , 5-diona (III ; Z=difenilmaleimido) . - Una mezcla de anhídrido difenilmaleico (2 g, 7.99 mmol) y ácido L-glutámico (1.174 g, 7.99 mmol) en piridina seca (40 mi) , se calentó a reflujo durante 24 horas. Se dejó enfriar, el disolvente se eliminó a vacio y el residuo obtenido se trató con anhídrido acético (6 mi) a reflujo durante 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se filtraron los cristales formados y se lavaron con éter, obteniéndose 2.096 g (73%) de 1- (2, 6-dioxotetrahidropirano- 3-il) -3, 4-difenilpirrol-2, 5-diona como cristales amarillos: pf 219-221°C (anhídrido acético); XH-RMN (DMSO-d6) δ 2.10-
2.19 (m, 1H, CH2) , 2.52-2.67 (m, 1H, CH2) , 2.94-3.18 (m, 2H,
CH2), 5.45 (dd, 1H, CH, J= 12.8 Hz, J= 5.5 Hz) , 7.42-7.44
(m, 10H, Ar); 13C-RMN (DMSO-d6) δ 168.9, 166.2, 165.6, 136.2, 129.9, 129.5, 128.5, 128.0, 47.9, 29.4, 20.4.
• EJEMPLO 3
Preparación de 2- (2, 6-dioxotetrahidropirano-3-il) -5- nitrobenzo [de] isoquinolina-1, 3-diona (III Z=3- nitronaftalimido) . -
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el EJEMPLO 2, a partir de 10 g de anhídrido 3-nitro-l,8- naftálico se obtuvieron 14 g (78%) de 2- (2, 6- dioxotetrahidropirano-3-il) -5-nitrobenzo [de] isoquinolina- 1,3-dioná como un sólido beige: pf >270°C (desc.) (anhídrido acético); XH-RMN (DMSO-d6) δ 2.11-2.17 (m, 1H, CH2) , 2.44- 2.59 (m, 1H, CH2) , 2.91-3.00 (m, 1H, CH2) , 3.12-3.24 (m, 1H, CH2), 6.13 (dd, 1H, CH, J= 11.6 Hz, J= 6.1 Hz) , 8.11 (t, 1H,
Ar, J= 7.9 Hz), 8.74 (d, 1H," Ar, J= 7.3 Hz) , 8.86 (d, 1H,
Ar, J= 7.3 Hz), 9.01 (sa, 1H, Ar) , 9.57 (s, 1H, Ar) ; 13C-RMN
(DMSO-d5) δ 166.8, 165.6, 162.2, 161.8, 145.9, 137.1, 134.7, 130. 9, 130 . 5, 129. 5, 129. 4 , 123. 7 , 123. 3, 121. 9, 49.2 , 29. 0 , 29. 1 .
EJEMPLO 4
Preparación de 2- (2, 6-dioxotetrahidropirano-3-il) benzo [f]isoindol-l, 3-diona (III; Z = 2, 3-naftalimido) .-
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el EJEMPLO 2, a partir de 4.148 g de anhídrido 2, 3-naftálico se obtuvieron 5.226 g (81%) de 2- (2, 6-dioxotetrahidropirano-3- il) benzo [f] isoindol-1, 3-diona como un sólido beige, con la suficiente pureza para continuar con la síntesis. Una muestra se recristalizó en anhídrido acético: pf >250°C (desc.) (anhídrido acético); ^-RMN (DMSO-de) δ 2.19-2.24 (m,
1H, CH2), 2.64-2.78 (m 1H, CH) , 3.01-3.26 (m, 2H, CH2) ,
5.59 (dd, 1H, CH, J= 12.8 Hz, J= 5.5 Hz) , 7.82 (dd, 2H, Ar,
J= 5.8 Hz, J= 2.7 Hz), 8.28 (dd, 2H, Ar, J= 6.1 Hz) , J= 3.0
Hz), 8.58 (s, 2H, Ar) ; 13C-RMN (DMSO-de) δ 166.3, 166.3, 165.6, 135.0, 130.4, 129.6, 126.6, 125.2, 47.8, 29.4, 20.4.
EJEMPLO 5
Preparación de 2- (2, 6-dioxotetrahidropirano-3-il) benzo [e] isoindol-1, 3-diona (III; Z = 1, 2-naftalimido) . -
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el EJEMPLO 2, a partir de 3.041 g de anhídrido 1, 2-naftálico se obtuvieron 3.795 g de un sólido que se recristalizó en anhídrido acético, dando lugar a 2.664 g (57%) de 2- (2, 6- dioxotetrahidropirano-3-il) benzo [e] isoindol-1, 3-diona como un sólido beige: pf 234-236°C (anhídrido acético); XH-RMN (DMSO-de) δ 2.15-2.22 (m, 1H, CH2) , 2.59-2.74 (m, 1H, CH2) , 2.96-3.20 (m, 2H, CH2) , 5.52 (dd, 1H, CH, J= 13.1 Hz, J= 5.8 Hz), 7.79-7.91 (m, 2H, Ar) , 7.98 (d, 1H, Ar, J= 7.9 Hz) , 8.23 (d, 1H, Ar, J= 7.9 Hz) , 8.49 (d, 1H, Ar, J= 8.6 Hz) , 8.79 (d, 1H, Ar, J= 7.9 Hz) ; 13C-RMN (DMSO-df?) δ 167.9, 167.1, 166.3, 165.8, 136.2, 136.0, 130.7, 130.1, 129.2, 129.1, 127.1, 126.3, 123.8, 118.5, 47.7, 29.6, 20.6.
EJEMPLO 6
Preparación del ácido 4-carbamoil-2- (2, 5-dioxo-3, 4- difenil-2, 5-dihidropirrol-l-il) butírico (IV;
Z=difenilmaleimido) . -
Una corriente de NH3(g) se burbujeó a través de una suspensión de 1- (2, 6-dioxotetrahidropirano-3-il) -3, 4- difenilpirrol-2, 5-diona (800 mg, 2.21 mmol) en dioxano (8 mi) , hasta la formación de un sólido amarillo soluble en agua. La mezcla se filtró, el sólido obtenido se disolvió en 5 mi de agua y se aciduló con HC1 ce. hasta pH= 1, precipitando el ácido 4-carbamoil-2- (2, 5-dioxo-3, 4-difenil- 2, 5-dihidropirrol-l-il) butírico, que se aisló por filtración. El compuesto se introdujo en un desecador _a vacío durante toda la noche y se recristalizó en ácido acético glacial dando lugar a cristales amarillos (600 mg, 75%): pf 237-239°C (ácido acético glacial); XH-RMN (DMSO-d6) δ 2.14-2.36 (m, 4H, 2xCH2) , 4.71 (dd, 1H, CH, J= 9.8 Hz, J=
5.5 Hz), 6.78 (sa, 1H, NH2) , 7.28 (sa, 1H, NH2) , 7.40-7.43
(m, 10H, Ar); 13C-RMN (DMS0-d6) δ 173.2, 170.5, 169.7, 136.0,
129.9, 129.7, 128.6, 128.4, 51.7, 31.5, 24.0; Análisis calculado para C2ιHι8N2O5*0.8H20: %C 64.22 , %H 4.99, %N 7.14; exp. %C 64.27, %H 4.88, %N 7.54.
EJEMPLO 7 Preparación del ácido 4-carbamoil-2- (5-nitro-l, 3-dioxo- 1, 3-dihidrobenzo [de] isoquinolin-2-il) butírico (IV; Z=3- nitronaftalimido) . -
Siguiendo un procedimiento similar al del EJEMPLO 6, se obtuvieron 2.671 g (85%) del ácido 4-carbamoil-2- (5-nitro- 1, 3-dioxo-l, 3-dihidrobenzo [de] isoquinolin-2-il) butírico como cristales amarillos: pf 237-239°C (ácido acético glacial); XH-RMN (DMSO-ds) δ 2.04-2.46 ( , 4H, 2xCH2) , 5.53 (dd, 1H, CH, J= 9.8 Hz, J= 4.9 Hz) , 6.62 (sa, 1H, NH2) , 7.13 (sa, 1H, NH2) , 8.09 (t, 1H, Ar, J= 7.9 Hz) , 8.71 (d, 1H, Ar, J= 7.3 Hz), 8.83 (d, 1H, Ar, J= 7.9 Hz) , 8.99 (d, 1H, Ar, J= 2.4 Hz), 9.53 (d, 1H, Ar, J= 2.5 Hz);>13C-RMN (DMSO-d5) δ 173.6, 170.8, 162.7, 162.2, 145.9, 136.7, 134.5, 130.9, 130.1, 129.6, 129.4, 123.5, 123.5, 122.1, 53.3, 31.8, 24.1; Análisis calculado para d7Hι3N307*l.1H20: %C 52.20, %H 3.89, %N 10.74; exp. %C 51.98, %H 3.83, %N 11.13.
EJEMPLO 8
Preparación de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -5- nitrobenzo [de]i.soquinolina-l, 3-diona (I; Z=3— nitronaftalimido; Y=H).-
En un crisol se introdujo el ácido 4-carbamoil-2- (5- nitro-1, 3-dioxo-l, 3-dihidrobenzo [de] isoquinolin-2- il) butírico (1.490 g, 4.01 mmol) y se calentó, en una mufla, a 250°C durante 15 minutos.' Se dejó enfriar, se disolvió en dioxano caliente (200 mi) y se trató con carbón activo. El disolvente se eliminó a vacio, se añadió acetato de etilo para disgregar y se filtró, dando lugar a un sólido que se recristalizó en ácido acético glacial. Se obtuvieron así 418 mg (30 %) de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -5- nitrobenzo [de] isoquinolina-1, 3-diona como un sólido amarillo cristalino: pf >298°C (ácido acético glacial); ^Η-RM (DMSO- dff) δ 2.02-2.10 (m, 1H, CH2) , 2.58-2.64 (m, 2H, CH2) , 2.89- 3.02 (m, 1H, CH2), 5.87 (dd, 1H, CH, J= 11.9 Hz, J= 5.8 Hz) , 8.07-8.14 ( , 1H, Ar) , 8.66 y 8.77 (d, d, 1H, Ar, J= 7.3 Hz), 8.85 (d, 1H, Ar, J= 8.6 Hz) , 8.93 y 9.04 (d, d*, 1H, Ar, J= 2.5 Hz, J*= 1.8 Hz) , 9.56 (sa, 1H, Ar) , 11.10 (sa, 1H, NH) ; 13C-RMN (DMSO-d6) δ 172.9, 170.1, 162.9 y 162.4, 162.0 y 161.6, 146.0, 136.9, 134.8 y 134.2, 131.0, 130.3 y 130.2, 129.5, 129.5 y 129.4, 123.9 y 123.3, 123.6 y 123.4, 122.3 y 122.0, 50.9 y 50.9, 30.9, 21.4 y 21.3; Análisis calculado para C17HuN3O6*0.2CH3COOH: %C 57.20, %H 3.23, %N 11.50; exp. %C 57.14, %H 3.53, %N 11.24.
EJEMPLO 9
Preparación de 3- (2, 5-dioxo-3, 4-difenil-2, 5- dihidropirrol-1-il) piperidina-2, 6-diona (I;
Z=difenilmaleimido; Y=H) . -
El ácido 4-carbamoil-2- (2, 5-dioxo-3, 4-difenil-2, 5- dihidropirrol-1-.il)butírico (412 πig, 1.0.9.~mmol) - se trató- con. una mezcla de anhídrido acético (1.1 mi) y cloruro de acetilo (1.1 mi) a reflujo, durante 24 h. Se dejó enfriar y el sólido formado se filtró y se recristalizó en ácido acético glacial, obteniéndose 3- (2, 5-dioxo-3, -difenil-2, 5- dihidropirrol-l-il)piperidina-2, 6-diona (218 mg, 55 %) como cristales amarillos: pf 288-290°C (ácido acético glacial); ^-RMN (DMSO-d6) δ 2.07-2.12 (m, 1H, CH2) , 2.45-2.64 (m, 2H, CH2), 2.84-2.96 ( , 1H, CH2) , 5.14 (dd, 1H, CH, J= 12.8 Hz, J= 4.9 Hz), 7.40-7.45 (m, 10H, Ar) , 11.15 (s, 1H, NH) ; 13C- RMN (DMSO-ds) δ 172.7, 169.9, 169.4, 136.1, 129.9, 129.5, 128.5, 128.2, 49.2, 30.8, 22.0; Análisis calculado para C21Hι6N2O4*0.lCH3COOH: %C 69.50, %H 4.48, %N 7.65; exp. %C 69.44, %H 4.51, %N 7.58.
EJEMPLO 10
Preparación de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3- il) benzo [f] soindol-1, 3-diona (I; Z=2, 3-naftalimido) . -
Una mezcla de 2- (2, 6-dioxotetrahidropirano-3- il) benzo [f] isoindol-1, 3-diona (1 g, 3.23 mmol) y carbonato amónico (167 mg, 1.74 mmol) se calentó a 190°C durante 30 minutos. Se dejó enfriar, la mezcla resultante se disolvió en 100 mi de ácido acético caliente y se concentró hasta la mitad del volumen. Al enfriarse, se filtraron los cristales formados y se lavaron con ácido acético y éter. Se obtuvieron 482 mg ϊ48%) de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3- il) benzo [f] isoindol-1, 3-diona como un sólido blanco: pf
>298°C (ácido acético glacial); rH-RMN (DMSO-d5) δ 2.08-2.15
( , 1H, CH2), 2.55-2.66 (m, 2H, CH2) , 2.87-2.99 (m, 1H, CH2) , 5.24 (dd, 1H, CH, J= 12.8 Hz, J= 5.5 Hz), 7.81 (dd, 2H, Ar,
J= 6.1 Hz, J= 3.1 Hz), 8.30 (dd, 2H, Ar, J= 6.1 Hz, J= 3.7
Hz) , 8.60 (s, 2H, Ar) , 11.18'.(s, 1H, NH) ; 13G-RMN (DMSO-d5)..δ
172.8, 169.8, 166.8, 135.1, 130.4, 129.5, 126.9, 125.0,
124.9, 49.1, 30.9, 21.9; Análisis calculado para Cι7Hι2N204: %C 66.23, %H 3.92, %N 9.09; exp. %C 66.20, %H 3.96, %N 9.00.
EJEMPLO 11
Pereparación de 5-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3- il) benzo [de] isoquinolina-1, 3-diona (I; Z=3-aminonaftalimido; Y=H).- Sobre una disolución de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -5- nitrobenzo [de] isoquinolin-1, 3-diona (200 mg, 0.57 mmol) en dimetilformamida seca (30 mi) , se añadieron 70 mg de Pd/C 10% y la mezcla se hidrogenó a 50 psi durante 4 horas y media. Se filtró a través de celita y el filtrado se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo obtenido se disgregó en acetato de etilo y se filtró. El sólido rojo obtenido se disolvió en la minima cantidad de dimetilformamida y se añadió agua hasta la aparición de un precipitado. Se filtró y se lavó con agua, dando lugar a 5- amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) benzo [de] isoquinolina (162 mg, 88%) como un sólido naranja oscuro: pf >299°C; """H-RMN
(DMSO-ds) δ 1.99-2.03 (m, 1H, CH2) , 2.50-2.60 ( , 2H, CH2) ,
2.87-2.98 ( , 1H, CH2) , 5.80 (dd, 1H, CH, J= 11.9 Hz, J= 5.8 Hz), 6.07 (sa, 2H, NH2) , 7.33 (s, 1H, Ar) , 7.61-7.68 ( , 1H,
Ar), 7.90-8.16 (m, 3H, Ar) , 11.00 (s, 1H, NH) ; 13C-RMN
(DMSO-d6) δ 172.9, 170.3, 163.8 y 163.6, 163.0 y 162.8,
148.0 y 148.0, 133.6, 132.0, 127.1 y 127.1, 126.2 y 125.6,
122.4 y 122.3, 122.0 y 121.2, 121.7 y 121.6, 120.6 y 120.5, 112 .2 y 112 . 2 , . 50. 4 , 30 . 9, 21 . 4 ; Análisis calculado para C17H13N3O4*0 . 6H2O : %C 66. 23, %H 3. 92 , %N 9. 09; exp. %C 66. 20 , %H 3..96 , %N 9. 00...
EJEMPLO 12
Preparación de 2, 6-bis (2, 6-dioxopiperidin-3- il)pirrolo[3, 4-f] isoindol-1, 3, 5, 7-tetraona (la; Y=H).-
Una suspensión de dianhídrido 1,2,4,5- bencenotetracarboxílico (100 mg, 0.46 mmol), clorhidrato de(
3-amino-2, 6-piperidinadiona (151 mg, 0.92 mmol) y acetato' sódico anhidro (83 mg, 1.01 mmol) en ácido acético glacial
(3 mi) , se calentó a reflujo, bajo argón, durante 16 h. Se dejó enfriar y el disolvente se eliminó en el rotavapor. Se añadió agua, se dejó agitando y se filtró, obteniéndose 167 mg (83%) de 2, 6-bis (2, 6-dioxopiperidin-3-il) pirrólo [3, 4- jf]isoindol-l,3, 5,7-tetraona como un sólido gris: pf >300°C; XH-RMN (DMSO-de) δ 2.10-2.13 ( , 2H, 2xCH2) ,' 2.50-2.66 (m, 4H, 2xCH2) , 2.86-2.98 (m, 2H, 2xCH2) , 5.27 (dd, 2H, 2xCH, J= 12.5 Hz, J= 5.2 Hz), 8.36 (s, 2H, Ar) , 11.21 (s, 2H, 2xNH) ; 13C-RMN (DMS0-d6) δ 172.8, 169.6, 165.5, 136.8, 118.3, 49.5, 30.9, 21.9; Análisis calculado para C20Hι4NO8: %C 54.80, %H 3.22, %N 12.78; exp. %C 54.62, %N 12.73.
EJEMPLO 13
Preparación del clorhidrato de 2-{l-[2- (dimetila ino) etil] -2, 6-dioxopiperidin-3-il}isoindol-l, 3- diona (I; Z=ftalimido; Y=(CH2)2-N (CH3) 2) . -
Sobre una disolución de 2- (2, 6-Dioxotetrahidropirano-3- il) isoindol-1, 3-diona (2 g, 7.72 mmol) en DMF seca (40 mi), se añadió N,N-dimetiletilendiamina (0.85 mi, 7.72 mmol) y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente-.se~ eliminó, a vecc±o y—el__r.esJ-dιιo.se-— rató con una mezcla de 10 mi de anhídrido acético y 10 mi de cloruro de acetilo, a reflujo durante 24 horas. Se dejó enfriar y la suspensión obtenida se filtró, dando lugar a 1.83 g (65%) del clorhidrato de 2-{1- [2- (dimetilamino) etil] -2, 6- dioxopiperidin-3-il}isoindol-l, 3-diona como un sólido blanco. Una muestra se recristalizó en DMF-acetato de etilo: pf 238-240°C (DMF-acetato de etilo); XH-RMΝ (DMSO-d&) δ 2.11- 2.16 (m, 1H, CH2) , 2.52-2.67 (m, 1H, CH2) , 2.74-2.89 (m, 1H, CH2) , 2.78 (s, 6H, 2xCH3) , 3.01-3.13 (m, 1H, CH2) , 3.19 (t, 2H, CH2Ν, J= 5.8 Hz), 4.03 (t, 2H, CH2Ν, J= 6.1 Hz) , 5.34 (dd, 1H, CH, J= 13.1 Hz, J= 5.2 Hz) , 7,89-7.97 ( , 4H, Ar) , 10.50 (sa, 1H, NH) ; 13C-RMN (DMSO-dff) δ 172.0, 169.9, 167.1, 135.0, 131.2, 123.5, 53.8, 49.6, 42.4, 34.8, 31.4, 21.1; Análisis calculado para Cι7H20ClN3O : %C 55.82, %H 5.51, %N 11.49; exp. %C 55.40, %H 5.49, %N 11.42.
EJEMPLO 14
Preparación del clorhidrato de 2- {1- [2- (dimetilamino) etil] -2,6- dioxopiperidin-3-il}benzo [de] isoquinolina-1, 3- diona (I; Z=naftalimido; Y=(CH2) 2-N (CH3) 2) .-
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el EJEMPLO 13, a partir de 2 g de 2- (2, 6-dioxotetrahidropirano- 3-il) benzo [de] isoquinolina-1, 3-diona se obtuvieron, tras recristalizar en DMF-acetato de etilo, 1.576 g (59 %) del clorhidrato de 2- {1- [2- (dimetilamino) etil] -2, 6- dioxopiperidin-3-il}benzo [de] isoquinolin-1, 3-diona como un sólido beige: pf 273-275°C (DMF-acetato de etilo); ^-RMN (DMSO-dfj) δ 2.08-2.14 (m, 1H, CH2) , 2.52-2.67 (m, 1H, CH2) , 2.73-2.89 ( , 1H, CH2) , 2.81 (s, 6H, 2xCH3) , 3.05-3.17 (m, 1H, CH2) , 3.23 (t, 2H, CH2N, J= 6.1 Hz) , 4.08 (t, 2H, CH2N, J- 6...HZ), 6..03 (dd, 1H.., CH-, J=- 12 λ. üz, J=- 6.1_-Hz.), 7..88- 7.97 (m, 2H, Ar), 8.47 (d, 1H, Ar, J= 7.3 Hz) , 8.54 (d, 2H, Ar, J= 8.6 Hz), 8.61 (d, 1H, Ar, J= 7.3 Hz) , 10.23 (sa, 1H, NH) ; 13C-RMN (DMSO-d<j) δ 172.1, 170.3, 163.3, 162.8, 135.1, 131.7, 131.4, 131.1, 127.5, 127.4, 121.7, 121.5, 54.0, 51.0, 42.6, 34.6, 31.2, 20.5; Análisis calculado para C2ιH22ClN304 : %C 60.65, %H 5.33, %N 10.10; exp. %C 60.33, %H 5,35, %N 10.23.
EJEMPLO 15 Preparación de clorhidrato de 1- [2- (dimetilamino) etil] - 3- (2, 5-dioxo-3, 4-dioxo-3, 4-difenil-2, 5-dihidropirrol-l- il)piperidina-2, β-diona (I; Z=difenilmaleimido; Y=(CH2)2N(CH3)2).-
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el EJEMPLO 13, a partir de 500 mg de l-(2,6- dioxotetrahidropirano-3-il) -3, 4-difenilpirrol-2, 5-diona, se obtuvieron, tras recristalizar en DMF-acetato de etilo, 572 mg (88%) del clorhidrato de 1- [2- (dimetilamino) etil] -3- (2, 5- dioxo-3, 4-difenil-2, 5-dihidropirrol-l-il)piperidina-2, 6- diona como un sólido amarillo: pf 262-264°C (DMF-acetato de etilo); ^-RMN (DMS0-d6) δ 2.13-2.17 (m, 1H, CH2) , 2.50-2.66 (m, 1H, CH2) , 2.79 (s, 6H, 2xCH3)., 2.82-2.84 (m, 1H, CH2) , 3.00-3.12 (m, 1H, CH2) , 3.19 (t, 2H, CH2N, J= 5.8 Hz) , 4.03 (t, 2H, CH2N, J= 5.8 Hz) , 5.29 (dd, 1H, CH, J= 13.1 Hz, J= 5.2. Hz), 7.43 (sa, 10H, Ar) , 10.33 (sa, 1H, NH) ; 13C-RMN (DMSO-dg) δ 172.0, 169.9, 169.4, 136.3, 130.0,' 129.6, 128.7, 128.2, 53.8, 49.9, 42.3, 34.8, 31.4, 21.2; Análisis calculado para C25H26C1N30 : %C 64.17, %H 5.60, %N 8.98; exp. %C 64.04, %H 5.60, %N 8.99.
EJEMPLO 16
Preparación del clorhidrato de 2-{l-[2- (dimetilamino) etil] -2, 6-dioxopiperidin-3- il}benzo[í] isoindol-1, 3-diona (I; Z= 2, 3-naftalimido; Y= (CH2)2-N(CH3)2) .-
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el EJEMPLO 13, a partir de 1 g de 2- (2, 6-dioxotetrahidropirano- 3- il) benzo [f] isoindol-1, 3-diona, se obtuvieron, tras recristalizar en DMF-acetato de etilo utilizando carbón activo, 369 mg (27 %) del clorhidrato de 2-{l-[2- (dimetilamino) etil] -2, 6-dioxopiperidin-3- il}benzo [f] isoindol-1, 3-diona como un sólido pardo: pf 283- 284°C (DMF-acetato de etilo); ^-R N (DMSO-d6) δ 2.14-2.18 (m, 1H, CH2) , 2.62-2.73 (m, 1H, CH2) , 2.80 (s, 6H, 2xCH3) , 2.85-2.87 ( , 1H, CH2) , 3.01-3.13 ( , 1H, CH2) , 3.21 (t, 2H, CH2N, J= 6.1 Hz), 4.05 (t, 2H, CH2N, J= 6.1 Hz) , 5.40 (dd, 1H, CH, J= 12.8 Hz, J= 5.5 Hz) , 7.81-7.84 (m, 2H, Ar) , 8.29- 8.33 ( , 2H, Ar) , 8.61 (s, 2H, Ar) , 10.23 (sa, 1H, NH) ; 13C- RMN (DMSO-de) δ 172.1, 169.9, 166.7, 135.1, 130.4, 129.6, 126.9, 125.1, 53.7, 49.7, 42.3, 34.8, 31.4, 21.1; Análisis calculado para C2iH22ClN3O4*0.75H2O: %C 58.74, %H 5.48, %N 9.79; exp. %C 58.61, %H 5.32, %N 9.99.
EJEMPLO 17
• Preparación del clorhidrato de 2-{l-[2- (dimetilamino) etil] -2, 6-dioxopiperidin-3- il}benzo [e] isoindol-1, 3-diona (I; Z= 1,2-naftalimido; Y= (CH2)2-N(CH3)2) .-
Siguiendo., un
Figure imgf000020_0001
similar -_:al descrito en el EJEMPLO 13, a partir de 1.664 g de 2- (2, 6- dioxotetrahidropirano-3- il) benzo [e] isoindol-1, 3-diona, se obtuvieron, tras recristalizar en DMF-acetato de etilo, 1.584 g (71 %) del clorhidrato de 2-{l-[2- (dimetilamino) etil] -2, 6-dioxopiperidin-3- il}benzo [f] isoindol-1, 3-diona como cristales amarillos: pf 243-245°C (DMF-acetato de etilo); 2H-RMN (DMSO-d5) δ 2.16- 2.21 (m, 1H, CH2) , 2.63-2.89 (m, 2H, CH2) , 2.78 (sa, 6.H, 2xCH3), 3.02-3.14 (m, 1H, CH2) , 3.18 (t, 2H, CH2N, J= 5.5 Hz), .4.04 (t, 2H, CH2N, J= 5.8 Hz) , 5.37 (dd, 1H, CH, J= 13.1 Hz, J= 5.2 Hz), 7.78-7.90 ( , 2H, Ar) , 7.96 (d, 1H, Ar, J= 7.9 Hz), 8.23 (d, 1H, Ar, J= 8.6 Hz) , 8.49 (d, 1H, Ar, J= 8.6 Hz) , 8.79 (d, 1H, Ar, J= 8.6 Hz) , 10.28 (sa, 1H, NH) ; 13C-RMN (DMSO-d6) δ 172.2, 170.1, 168.3, 167.5, 136.2, 135.9, 130.7, 130.1, 129.2, 129.1, 127.1, 126.3, 123.8, 118.5, 53.7, 49.6, 42.3, 34.8, 31.5, 21.4; Análisis calculado para C2ιH22ClN3O4*0.9H2O: %C 58.44, %H 5.52, %N 9.74; exp. %C 58.36, %H 5.58. %n 9.89.
EJEMPLO 18.-
Preparación del clorhidrato de 2-{l-[2- (dimetilamino) etil] -2, 6-dioxopiperi-din-3-il}-5- nitrobenzo [de] isoquinolin-1, 3-diona (I; Z= 3- nitronaftalimido; Y= (CH2) 2-N (CH3) 2) . -
Siguiendo un procedimiento similar al del EJEMPLO 13, a partir de 1 g de 2- (2, 6-dioxotetrahidropirano-3-il) -5- nitrobenzo [de] isoquinolin-1, 3-diona se obtuvieron, después de recristalización en DMF-acetato de etilo, 468 mg (37%) de clorhidrato de 2-{1- [2- (dimetilamino) etil] -2, 6- dioxopiperidin-3-il}-5-nitrobenzo [de] isoquinolin-1, 3-diona como- ..un -sólido .beige.: pf" > .20°C (desc.) (DMF-ace-ta o de etilo); ^-RM (DMSO-d6) δ 2.08-2.13 (m, 1H, CH2) , 2.51-2.84 (m, 2H, CH2) , 2.80 (s, 6H, 2xCH3) , 3.04-3.16 (m, 1H, CH2) , 3.03 (t, 2H, CH2N, J= 5.8 Hz) , 4.06 (t, 2H, CH2N, J= 5.8 Hz), 6.04 (dd, 1H, CH, J= 12.2 Hz, J= 5.5 Hz) , 8.05-8.13 (m, 1H, Ar) , 8.64 y 8.77 (d, d*, 1H, Ar, J= 6.7 Hz, J*= 7.3 Hz) , 8.84 (d, 1H, Ar, J= 7.9 Hz) , 8.91 y 9.03 (d, d, 1H, Ar, J=1.8 Hz), 9.55 (s, 1H, Ar) , 10.27 (sa, 1H, NH) ; 13C-RMN (D20) δ 177.0, 174.1, 166.3 y 166.0, 165.5 y 165.3, 148.0 y 147.9, 139.8 y 139.6, 138.0 y 137.4, 133.1 y 133.0, 132.9 y 132.9, 132.0 y 132.0, 131.6 y 131.5, 126.8 y 126.2, 125.3 y 125.0, 123.8 y 123.5, 57.9, 54.5 y 54.3, 46.5 y 45.5, 37.9, 33.4 y 32.8, 22.8 y 22.8; Análisis calculado para C2ιH2ιClN4O6*0.25H2O: %C 54.19, %H 4.62, %N 12.04; exp. %C 54.19, %H 4.73, %N 12.00.
EJEMPLO 19
Preparación del diclorhidrato de 2, 6-bis{l- [2- (dimetilamino) etil] -2, 6-dioxopiperidin-3-il}pirrolo [3, 4- f]isoindol-l,3,5,7-tetraona (la; Y= (CH2) 2-N (CH3) 2) .-
Sobre una suspensión de 2,6-bis(2,6- dioxotetrahidropirano-3-il) pirrólo [3, 4-f] isoindol-1, 3, 5, 7- tetraona (1 g, 2.27 mmol) en DMF seca (15 mi), se añadió N, N-dimetiletilendiamina (0.5 mi, ,4.55 mmol) y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trató con 5 mi de anhídrido acético y 5 mi de cloruro de acetilo, a reflujo durante 24 h. Se dejó enfriar y la suspensión obtenida se filtró, dando lugar a un sólido que se recristalizó en DMF- acetato de etilo. Se obtuvieron 775 mg (52 %) del diclorhidrato de 2, 6-bis{l- [2- (dimetilamino) etil] -2, 6- -diσxopipexidin-3-il}.p±rxolo [3,-4—flis.oindol—1, 3,75, 7-tetraona. como un solido gris: pf >280°C" (desc.) fDM -acetato de etilo); 1H-RMΝ (DMSO-d5) δ 2.15-2.19 (m, 2H, 2xCH2) , 2.54- 2.69 ( , 2H, 2xCH2) , 2.73-2.89 (m, 2H, 2xCH2) , 2.78 (s, 12H, 4xCH3) , 3.03-3.15 ( , 2H, 2xCH2) , 3.20 (t, 4H, 2xCH2Ν, J= 6.1 Hz), 4.05 (t, 4H, 2xCH2Ν, J= 6.1 Hz) , 5.45 (dd, 2H, 2xCH, J= 13.1 Hz, J= 5.2 Hz), 8.38 (s, 2H, Ar) , 10.51 (sa, 2H, 2xΝH) ; 13C-RMΝ (DMSO-d5) δ 172.0, 169.6, 165.3, 136.8, 118.3, 53.8, 50.1, 42.4, 34.9, 31.4, 21.0; Análisis calculado para C28H34Cl2Ν6θ8*1.5H20: %C 49.41, %H 5.44, %Ν 12.35; exp. %C 49.35, %H 5.28, %Ν 12.32. EJEMPLO 20
Preparación del clorhidrato de N, N-bis { 3- [3- (1, 3-dioxo- 1, 3-dihidroisoindol-2-il) -2, 6-dioxopiperidin-l- il] etil}metilamina (Ib; Z= ftalimido; Q= (CH2)2Ν(CH3) (CH2)2) •-
Sobre una disolución de 2- (2, 6-dioxotetrahidropirano-3- il) soindol-1, 3-diona (500 mg, 1.93 mmol) se añadieron, gota a gota, 0.12 mi (0.97 mmol) de N- (2-aminoetil) -N- metiletilendiamina. La disolución se dejó agitando a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y sobre la espuma obtenida se añadió agua
(2 mi) y se aciduló con HC1 concentrado hasta pH 1. El disolvente se eliminó a vacío, el residuo obtenido se trató con una mezcla de anhídrido acético (2 mi) y cloruro de acetilo (2 mi), y se llevó a reflujo durante 24 horas. Se dejó enfriar y se filtró, lavando el sólido' con anhídrido acético y éter. Se obtuvieron 249 mg (40%) del clorhidrato de N, N-bis { 3- [3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il) -2, 6- dioxopiperidin-1-il] etilj-metilamina como un sólido blanco. Una muestra se recristalizó en dimetilformamida dando .lugar a cristales blancos: pf >210°C (desc.) (DMF); 1H-RMΝ (D20) δ 1.85 (sa, 2H, 2xCH2) , 2.26-2.41 (m, 2H, 2xCH2) , 2.62-2.65 (m, 4H, 2xCH2Ν) , 2.83 (s, 3H, CH3) , 3.27 (sa, 4H, 2xCH2) , 3.97 (sa, 4H, 2xCH2Ν) , 4.96 (dd, 2H, 2xCH, J= 12.4 Hz, J= 5.2 Hz), 7.52-7.54 (m, 8H, Ar) ; 13 -RMΝ (D20) δ 177.0, 174.4, 171.5, 137.7, 133.3, 126.3, 57.6, 52.4, 44.4, 38.1, 33.5, 23.5; Análisis calculado para C31H30ClΝ5O8*0.7DMF: %C 57.85, %H 5.08, %Ν 11.62; exp. %C 57.60, %H 5.41, %Ν 11.94.
EJEMPLO 21 Preparación de clorhidrato de N, N-bis { 3- [3- (1, 3-dioxo- 1, 3-dihidroisoindol-2-il) -2, 6-dioxopiperidin-l- il]propil}metilamina (Ib; Z= ftalimido; Q= (CH2)3Ν(CH3) (CH2)3).-
Siguiendo un procedimiento similar al del EJEMPLO 20, a partir de 1 g de 2- (2, 6-dioxotetrahidropirano-3-il) isoindol- 1,3- diona y 0.32 mi de N- (3-aminopropil) -N-metil-1 , 3- propanodiamina, se obtuvieron 784 mg (61%) de un sólido blanco: pf >130°C (desc); ^-RMΝ (DMSO-d6) δ 1.81-1.96 (m, 4H, 2xCH2) , 2.09-2.12 ( , 2H, 2xCH2) , 2.50-2.62 ( , 2H, 2xCH2), 2.68-2.81 (m, 2H, 2xCH2) , 2.70 (s, 3H, CH3) , 2.89- 3.05 (m, 4H, 2xCH2Ν, 2H, 2xCH2) , 3.75 (sa, 4H, 2xCH2Ν) , 5.26 (dd, 2H, 2xCH, J= 13.1 Hz, J= 5.2 Hz) , 7.89-7.92 (m, 8H,
Ar) , 9.97 (sa, 1H, ΝH) ; 13C-RMΝ (DMSO-dff) δ 171.8, 169.8, 167.2, 135.0, 131.2, 123.5, 52.6, 49.5, 36.9, 38.8, 31.2, 22.2, 21.3; Análisis calculado para C33H34C1Ν508: %C 59.68, %H 5.16, %Ν 15.34; exp. %C 57.52, %H 4.99, %Ν 15.41.
En la siguiente tabla se exponen más ejemplos de derivados de glutarimida de fórmulas I, la y Ib:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
EXPLOTACIÓN INDUSTRIAL
Los nuevos compuestos derivados de fórmulas I, la y Ib usceptibles de aplicación en la industria farmacéutica, donde pueden ser elaborados para su utilización en clínica, tanto como base libre como en forma de alguna de las sales citadas, bien en forma inyectable, en cápsulas, grageas, tabletas o por cualquier otro medio comúnmente admitido. Por ejemplo, un inyectable liofilizado puede ser: Fármaco (100 mg) , ácido orgánico o inorgánico, en cantidad suficiente para neutralizar, o agua destilada apirógena USP, en cantidad suficiente para disolver, liofilizando a continuación.

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Derivados de glutarimida, homólogos sintéticos de la talidomida, caracterizados esencialmente por presentar la fórmula general I :
Figure imgf000029_0001
donde Z es una imida del tipo ftalimido, maleimido, 1,2-, 2,3- ó 1, 8-naftalimido con o sin sustituyentes de los habituales en la química orgánica como alquilos, alquilidenos, alquinos, arilos, o grupos funcionales como halógenos, alcoholes, tioles, éteres, tioéteres, sulfóxidos, sulfonas, aminas con o sin sustituyentes, nitro, aldehidos, cetonas, nitrilo, ácidos carboxilicos y cualquiera de sus derivados, como esteres, amidas, hidrazidas, ácidos hidroxámicos, con o sin sustituyentes, ácidos sulfónicos y cualquiera de sus derivados equivalentes a los citados para los. -ácidos carboxílicos, etc; o una bisimida .del tipo -Ia:-
Figure imgf000029_0002
con o sin sustituyentes del tipo de los indicados más arriba. Y puede ser hidrógeno, excepto cuando la imida es una ftalimida, o 1,2- o 1, 8-naftalimido sin sustituyentes; o también puede ser una cadena de dialquilaminoalquilo del tipo - (CH2)n-NRR* , en la que R y R' pueden ser grupos alquilo o cicloalquilo Cι-C6 iguales o diferentes y n puede ser de 0 a 5, y, si existen centros quirales o cualquier otro tipo de isomería espacial, todos los estereoisómeros son contemplados.
2. Compuestos homólogos de derivadados de glutarimida, según reivindicación 1, de naturaleza dimérica, de fórmula Ib:
Figure imgf000030_0001
donde Q es una cadena polimetilénica, lineal o ramificada con uno o más heteroátomos, iguales o diferentes, como nitrógeno, oxígeno o azufre.
3. Derivados de glutarimida, según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados por presentar una actividad antiangiogénica concomitante con los tumores sólidos, así como una acción inhibidora del factor de necrosis tumoral alfa, TNF-α.
4. Derivados de glutarimida de fórmula I, según reivindicaciones 1 y 3, en los que Z = ftalimido e Y = dimetilaminoetilo, Z = difenilmaleimido e Y dimetilaminoetilo, Z = 1,2-naftalimido e Y dimetilaminoetilo, Z =' 2, 3-naftalimido e Y dimetilaminoetilo, Z = 1, 8-naftalimido e Y dimetilaminoetilo, Z = 3-nitro-l, 8-naftalimido e Y = dimetilaminoetilo, y Z = 3-amino-l, 8-naftalimido e Y =f dimetilaminoetilo, como realizaciones preferidas,
5. Derivados de glutarimida de fórmula la, según reivindicaciones 1 y 3, en los que Y = hidrógeno e Y = dimetilaminoetilo, como realizaciones preferidas.
6. Derivados de glutarimida de fórmula Ib, según reivindicaciones 2 y 3, en los que Z = ftalimido y. Q = etilmetilaminoetilo, Z = difenilmaleimido y Q etilmetilaminoetilo, Z = 1, 2-naftalimido y Q etilmetilaminoetilo, Z = 2, 3-naftalimido y Q etilmetilaminoetilo, Z = 1, 8-naftalimido y Q etilmetiláminoetilo, Z = 3-nitro-l, 8-naftalimido y Q = propilmetilaminopropilo, y Z = 3-amino-l, 8-naftalimido y Q = propilmetilaminopropilo, como realizaciones preferidas.
7. Sales farmacológicamente aceptables o profármacos de sales de derivados de glutarimida, según reivindicaciones 1, 2 y 3, cuando estos derivados tengan carácter básico, tales como sulfato, metanosulfonato, hidroclorύro, fosfato, nitrato, acetato, propionato, butirato, palmitato, oxalato, malonato, maleato, malato, fumarato, citrato, benzoato, etc.
'8.. Uso de compuestos" derivados' de glutanimida, .según: reivindicaciones 1, 2 y 3, en la preparación de medicamentos destinados a inhibir la angiogénesis concomitante con los tumores sólidos, asi como al factor de necrosis tumoral alfa, TNF-α.
9. Medicamentos, algunos de cuyos principios activos sean derivados de glutarimida, según reivindicación 8, utilizables bien de forma inyectable, en cápsulas, grageas o tabletas, o por cualquier otro medio disponible en clínica.
10. Obtención industrial de compuestos derivados de glutarimida, según reivindicaciones 1, 2 y 3, en base a cualquiera de los métodos utilizados en la síntesis orgánica.
PCT/ES2002/000092 2001-03-01 2002-03-01 Derivados de glutarimida como agentes terapeuticos WO2002070480A1 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ESP200100488 2001-03-01
ES200100488A ES2172474B1 (es) 2001-03-01 2001-03-01 Derivados de glutarimida como agentes terapeuticos.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002070480A1 true WO2002070480A1 (es) 2002-09-12

Family

ID=8496938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES2002/000092 WO2002070480A1 (es) 2001-03-01 2002-03-01 Derivados de glutarimida como agentes terapeuticos

Country Status (2)

Country Link
ES (1) ES2172474B1 (es)
WO (1) WO2002070480A1 (es)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041680B2 (en) 1996-07-24 2006-05-09 Celgene Corporation (R) and (S) isomers of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl) phthalimides and 1-oxoisoindolines and methods of using the same
US7081464B2 (en) 1995-08-29 2006-07-25 Celgene Corporation Topical compositions of cyclic amides as immunotherapeutic agents
WO2006105697A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 Tianjin Hemay Bio-Tech Co. Ltd Piperidyl-2, 6-dione derivatives used to inhibit cells from releasing tumor necrosis factor
US8802685B2 (en) 2011-03-11 2014-08-12 Celgene Corporation Solid forms of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses
WO2018095377A1 (zh) * 2016-11-24 2018-05-31 天津和美生物技术有限公司 哌啶-2,6-二酮衍生物以及溃疡性结肠炎的治疗
WO2018191219A1 (en) * 2017-04-11 2018-10-18 Thottathil John K Novel alpha-hydroxy carboxylic acid and derivatives and other gras- based amide and imide prodrugs of amphetamine compounds and uses thereof
US10844039B2 (en) 2018-11-13 2020-11-24 Biotheryx, Inc. Substituted isoindolinones

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1075420A (en) * 1965-05-08 1967-07-12 Gruenenthal Chemie Cyclic imide compounds and a process for their production
US3553217A (en) * 1968-10-18 1971-01-05 Aldrich Chem Co Inc 2-(quinolinimido)glutarimide
WO1998044908A1 (en) * 1997-04-07 1998-10-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of regulating epithelial growth
EP1004580A2 (en) * 1993-07-02 2000-05-31 Celgene Corporation Imides as inhibitors of TNF alpha

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1075420A (en) * 1965-05-08 1967-07-12 Gruenenthal Chemie Cyclic imide compounds and a process for their production
US3553217A (en) * 1968-10-18 1971-01-05 Aldrich Chem Co Inc 2-(quinolinimido)glutarimide
EP1004580A2 (en) * 1993-07-02 2000-05-31 Celgene Corporation Imides as inhibitors of TNF alpha
WO1998044908A1 (en) * 1997-04-07 1998-10-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of regulating epithelial growth

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACTA PHYS. CHEMICAL, vol. 12, no. 3-4, 1996, pages 143 - 150, XP000675372 *
DATABASE HCAPLUS [online] KOVACS K. ET AL.: "Synthesis of glutamine and pyroglutamyl glutamine derivatives substituted in carboxamide nitrogen", XP002954947, accession no. STN Database accession no. 1967:454423 *

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7081464B2 (en) 1995-08-29 2006-07-25 Celgene Corporation Topical compositions of cyclic amides as immunotherapeutic agents
US7041680B2 (en) 1996-07-24 2006-05-09 Celgene Corporation (R) and (S) isomers of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl) phthalimides and 1-oxoisoindolines and methods of using the same
WO2006105697A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 Tianjin Hemay Bio-Tech Co. Ltd Piperidyl-2, 6-dione derivatives used to inhibit cells from releasing tumor necrosis factor
JP2008534631A (ja) * 2005-04-07 2008-08-28 天津和美生物技▲術▼有限公司 細胞の腫瘍壊死因子釈放を抑制できるピペリジン−２，６−−ジオン誘導物
US8802685B2 (en) 2011-03-11 2014-08-12 Celgene Corporation Solid forms of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses
US9249121B2 (en) 2011-03-11 2016-02-02 Celgene Corporation Solid forms of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses
US9751853B2 (en) 2011-03-11 2017-09-05 Celgene Corporation Solid forms of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses
US9969713B2 (en) 2011-03-11 2018-05-15 Celgene Corporation Solid forms of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses
AU2017366514B2 (en) * 2016-11-24 2021-01-21 Ganzhou Hemay Pharmaceutical, Co., Ltd Piperidine-2,6-dione derivative and treatment for ulcerative colitis
JP7143295B2 (ja) 2016-11-24 2022-09-28 ティアンジン ヘメイ ファーマスーティカル サイ－テック カンパニー リミテッド ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びクローン病の治療
CN108101886A (zh) * 2016-11-24 2018-06-01 天津和美生物技术有限公司 哌啶-2,6-二酮衍生物及其在治疗溃疡性结肠炎中的用途
CN108101887A (zh) * 2016-11-24 2018-06-01 天津和美生物技术有限公司 哌啶-2,6-二酮衍生物及其在治疗克罗恩氏病中的用途
US11873287B2 (en) 2016-11-24 2024-01-16 Tianjin Hemay Pharmaceutical Sci-Tech Co., Ltd Piperidine-2,6-dione derivatives and ulcerative colitis treating
JP2020500204A (ja) * 2016-11-24 2020-01-09 天津和美生物技術有限公司 ピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びクローン病の治療
JP2020500205A (ja) * 2016-11-24 2020-01-09 天津和美生物技術有限公司 ピペリジン−２，６−ジオン誘導体及び潰瘍性結腸炎の治療
EP3546450A4 (en) * 2016-11-24 2020-06-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd PIPERIDINE-2,6-DION DERIVATIVE AND TREATMENT OF COLITIS ULCEROSA
EP3546449A4 (en) * 2016-11-24 2020-06-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd PIPERIDINE-2,6-DIKETONE DERIVATIVE AND TREATMENT OF MORBUS CROHN
US11485724B2 (en) 2016-11-24 2022-11-01 Tianjin Hemay Pharmaceutical Sci-Tech Co., Ltd Piperidine-2,6-dione derivatives and ulcerative colitis treating
WO2018095377A1 (zh) * 2016-11-24 2018-05-31 天津和美生物技术有限公司 哌啶-2,6-二酮衍生物以及溃疡性结肠炎的治疗
AU2017366515B2 (en) * 2016-11-24 2021-01-21 Ganzhou Hemay Pharmaceutical, Co., Ltd Piperidine-2,6-diketone derivative and treatment for Crohn's disease
US20220306600A1 (en) * 2016-11-24 2022-09-29 Tianjin Hemay Pharmaceutical Sci-Tech Co., Ltd Piperidine-2,6-dione derivatives and ulcerative colitis treating
WO2018095378A1 (zh) * 2016-11-24 2018-05-31 天津和美生物技术有限公司 哌啶-2,6-二酮衍生物以及克罗恩氏病的治疗
JP7143296B2 (ja) 2016-11-24 2022-09-28 ティアンジン ヘメイ ファーマスーティカル サイ－テック カンパニー リミテッド ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及び潰瘍性結腸炎の治療
WO2018191219A1 (en) * 2017-04-11 2018-10-18 Thottathil John K Novel alpha-hydroxy carboxylic acid and derivatives and other gras- based amide and imide prodrugs of amphetamine compounds and uses thereof
US11352338B2 (en) 2018-11-13 2022-06-07 Biotheryx, Inc. Substituted isoindolinones
US10844039B2 (en) 2018-11-13 2020-11-24 Biotheryx, Inc. Substituted isoindolinones

Also Published As

Publication number Publication date
ES2172474B1 (es) 2004-01-16
ES2172474A1 (es) 2002-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111094253B (zh) 1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮类似物
ES2376161T3 (es) Indoles sustituidos y su utilización como antagonistas de integrinas.
JP4652054B2 (ja) アルツハイマー病を治療するための、二重結合部位アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
ES2398335T3 (es) Compuestos de 4-piridinona y su uso para el cáncer
SK13922002A3 (sk) Karbamátové inhibítory kaspázy a ich použitie
NZ507084A (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity
WO2009039635A1 (en) Methods of modulating neurotrophin-mediated activity
JP2020526565A (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロヘプタニルヒダントイン
JP2004517843A (ja) ピロロ［２．１−ａ］ジヒドロイソキノリンおよびホスホジエステラーゼ１０ａ阻害薬としてのその使用
AU2020200631A1 (en) Indolinone compounds and uses thereof
US20080275019A1 (en) Metal complex protein kinase inhibitors
ES2303532T3 (es) Nuevos derivados de indol y su uso como medicamentos.
WO2002070480A1 (es) Derivados de glutarimida como agentes terapeuticos
EP1499595B1 (en) Amonafide salts
AU2003217373B2 (en) Novel tyloindicines and related processes, pharmaceutical compositions and methods
HU219232B (en) Bis-naphthalimide derivatives, process for producing them, and pharmaceutical compositions containing them
EP2177502A1 (en) Compounds and their use
EP1294684A2 (en) THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
RU2402545C2 (ru) Производные такрина в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы
CA2526663C (en) Indole derivatives with apoptosis-inducing effect
AU2005250124B2 (en) Butyrylcholinesterase selective inhibitors
Braña et al. Discovering a new analogue of thalidomide which may be used as a potent modulator of TNF-α production
WO2006102126A2 (en) Inhibitors of isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase
CN107522659B (zh) 3-硝基喹啉类衍生物及其制备方法和应用
AU2007273886B2 (en) Bisnaphthalimidopropyl derivative compounds with anti-parasite and anti-cancer activity

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP