ES2303532T3

ES2303532T3 - Nuevos derivados de indol y su uso como medicamentos.

Info

Publication number: ES2303532T3
Application number: ES01969522T
Authority: ES
Inventors: Peter Emig; Gerald Bacher; Dietmar Reichert; Silke Baasner; Beate Aue; Bernd Nickel; Eckhard Gunther
Original assignee: Aeterna Zentaris GmbH
Current assignee: Aeterna Zentaris GmbH
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-26
Publication date: 2008-08-16
Anticipated expiration: 2021-07-26
Also published as: IL153930A; PT1309585E; MXPA03000644A; RU2270196C2; AR055209A1; HK1058201A1; US20030100597A1; US20080108819A1; DE10037310A1; EP2163552A1; US20080153875A1; SK288085B6; CN1447805A; PL208673B1; TWI291955B; HUP0300677A2; HU229254B1; NO20030382L; KR100810453B1; KR20030017658A

Abstract

Derivados de indol de la fórmula general 1 (Ver fórmula) en la cual R significa hidrógeno; alquilo(C1-C6) de cadena lineal o ramificado; alquilo(C1-C6) sustituido una o varias veces con arilo en donde el radical arilo no está sustituido o esta sustituido una a cinco veces, igual o diferentemente, con halógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), carboxilo, alcoxicarbonilo(C1-C6), alquilo(C1-C6) de cadena lineal o ramificado sustituido con uno o varios átomos de flúor, hidroxi, alcoxi(C1-C6) de cadena lineal o ramificado; benciloxi o arilalquilo(C1-C6), en donde el radical arilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cinco veces, igual o diferentemente, con alquilo(C1-C6), halógeno o con alquilo(C1-C6) de cadena lineal o ramificado sustituido con uno o varios átomos de flúor; alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6) de cadena lineal o ramificado, arilalquil(C1-C6)oxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquil(C1-C6)oxicarbonilo de cadena lineal o ramificado, alquil(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6) o cianoalquilo(C1-C6) de cadena lineal o ramificado; R1significa un radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo o un radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilalquilo(C1-C4) en donde el radical alquilo(C1-C4) no está sustituido o puede estar sustituido una o varias veces, igual o diferentemente, con alquilo(C1-C6), halógeno u oxo (=O), y el radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo no está sustituido o puede estar sustituido una a seis veces, igual o distintamente, con hidrógeno, alquilo(C1-C6), halógeno, nitro, amino, mono-alquil(C1-C6)amino, N,N-di- alquil(C1-C6)amino, hidroxi, alcoxi(C1-C6), aril(C6-C14)alquiloxi(C1-C6), carboxi, alcoxi(C1-C6)carbonilo, alcoxi(C1-C6)carbonilamino o puede estar sustituido una o varias veces con alquilo(C1-C6) sustituido con halógeno, arilo(C6-C14) o aril(C6-C14) alquilo(C1-C6), excepto 2-, 3-, 4- y 8- quinolilo no sustituido o sustituido con alquilo(C1-C6), halógeno, nitro, amino y alquil(C1-C6)amino, y 2-, 3- y 4-quinolilmetilo, en el cual los átomos de carbono anulares de la parte piridilmetilo no están sustituidos o están sustituidos con alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), nitro, amino y alcoxi(C1-C6)carbonilamino; R2significa hidrógeno, alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6) sustituido una o varias veces con halógeno, alquilo(C1-C6) sustituido una o varias veces con fenilo, en donde el radical fenilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cinco veces, igual o distintamente, con halógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), carboxilo, alcoxi(C1-C6)carbonilo, alquilo(C1-C6) sustituido una o varias veces con halógeno, hidroxi, alcoxi(C1-C6), fenil-alcoxi(C1-C6), nitro, amino, mono-alquil(C1-C6)amino, di-alquil(C1-C6)amino, mono-cicloalquil(C3-C6)amino, di-cicloalquil(C3-C6)amino, acil(C1-C6)amino, fenil-alquil(C1-C6)amino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquil(C1-C6)sulfonamido, arilsulfonamido, maleinimido, succionimido, ftalimido, benciloxicarbonilamino (Z-amino), terc-butoxi-carbonilamino (BOC-amino), 9-fluorenilmetoxi-carbonilamino (Fmoc-amino), trifenilmetilamino (Tr-amino), 2-(4''-piridil)-etoxicarbonilamino (Pyoc-amino), difenilmetilsilil-amino (DPMS-amino), con -NH-CH2-COOH; -NH-CH(CH3)-COOH; (CH3)2CH-CH2-CH2-CH(NH)-COOH; H3C-CH2-CH(CH3)-CH(NH-)-COOH; HOH2C-CH(NH)-COOH; fenil-CH2-CH(NH-)-COOH; (4-imidazolil)-CH2-CH(NH-)-COOH; HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH-)-COOH; H2N-(CH2)4-CH(NH-)-COOH; H2N-CO-CH2-CH(NH-)-COOH; HOOC-(CH2)2-CH(NH-)-COOH; un radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-quinolilalquilo(C1-C6) en donde el radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-quinolilo no está sustituido o puede estar sustituido una a seis veces, igual o diferentemente, con halógeno, alquilo(C1-C4) o alcoxi(C1-C4); un radical 2-, 3- y 4-piridil-alquilo(C1-C6), en donde el radical 2-, 3- y 4-piridilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cuatro veces, igual o distintamente, con halógeno, alquilo(C1-C4) o alcoxi(C1-C4); un radical arilcarbonilo, en donde el radical arilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cinco veces, igual o distintamente, con halógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), carboxilo, ciano, alcoxi(C1-C6)carbonilo, alquilo(C1-C6) sustituido una o varias veces con átomos de flúor, hidroxilo, alcoxi(C1-C4), arilalcoxi(C1-C4); R3 y R4 pueden estar unidos a los átomos de carbono C-2, C-4, C-5, C-6 o C-7 del indol y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxi, alquilo(C1-C6). cicloalquilo(C3-C7), alquil(C1-C6)carbonilo, alcoxi(C1-C6), halógeno, arilalcoxi(C1-C4), nitro, amino, mono-alquil(C1-C4)amino, di-alquil(C1-C4)amino, alcoxi(C1-C6)carbonilamino, alcoxi(C1-C6)carbonilamino-alquilo(C1-C6), ciano, cianoalquilo(C1-C6) de cadena lineal o ramificado, carboxilo, alcoxi(C1-C4)carbonilo, alquilo(C1-C4) sustituido con uno o varios átomos de flúor, carboxi-alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1-C6)carbonil-alquilo(C1-C6); Z1 significa oxígeno o azufre o hidrógeno unido geminalmente e hidróxido; Z2 significa oxígeno o azufre, sus tautómeros, estereoisómeros, incluidos los diastereoisómeros y enantiómeros, así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Description

Nuevos derivados de indol y su uso como medicamentos.

La invención se refiere a nuevos derivados del indol de la fórmula general 1, a su preparación y a su utilización como medicamento, especialmente para el tratamiento de tumores.

Los derivados de indol-3-ilo con determinados radicales 2-, 3-, 4- y 8-quinolina se describen en la solicitud de patente alemana DE 198 14 838.0. Pero allí, los derivados de indol-3-ilo con sustituyentes 5-, 6- o 7-quinolina ni se describen ni se detallan.

Conforme a un aspecto de la invención se ponen a disposición nuevos derivados de indol de la fórmula general 1

1

en la cual

R: significa hidrógeno; alquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado; alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con arilo en donde el radical arilo no está sustituido o esta sustituido una a cinco veces, igual o diferentemente, con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), carboxilo, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}), butoxicarbonilo preferentemente terciario, alquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado sustituido con uno o varios átomos de flúor, preferentemente trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado, preferentemente metoxi o etoxi; benciloxi o arilalquilo(C_{1}-C_{6}), en donde el radical arilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cinco veces, igual o diferentemente, con alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno o con alquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado sustituido con uno o varios átomos de flúor, preferentemente trifluorometilo; alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado, arilalquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo sustituido o no sustituido, preferentemente benciloxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo de cadena lineal o ramificado, alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo de cadena lineal o ramificado, preferentemente acetilo, alquenilo(C_{2}-C_{6}), preferentemente alilo, alquinilo(C_{2}-C_{6}), preferentemente etinilo o propargilo, o cianoalquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado, preferentemente cianometilo;

R_{1}: significa un radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo o un radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilalquilo(C_{1}-C_{4}) en donde el radical alquilo(C_{1}-C_{4}) no está sustituido o puede estar sustituido una o varias veces, igual o diferentemente, con alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno u oxo (=O), y el radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo no está sustituido o puede estar sustituido una a seis veces, igual o distintamente, con hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), preferentemente metilo y, de modo particularmente preferido, 2-metilo, halógeno, nitro, amino, mono-alquil(C_{1}-C_{6})amino, N,N-di- alquil(C_{1}-C_{6})amino, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{14})alquiloxi(C_{1}-C_{6}), preferentemente benciloxi, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino o puede estar sustituido una o varias veces con alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con halógeno, preferentemente trifluorometilo, arilo(C_{6}-C_{14}) o aril(C_{6}-C_{14}) alquilo(C_{1}-C_{6}), excepto 2-, 3-, 4- y 8- quinolilo no sustituido o sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, nitro, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino, y 2-, 3- y 4-quinolilmetilo, en el cual los átomos de carbono anulares de la parte piridilmetilo no están sustituidos o están sustituidos con alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, amino y alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino;

R_{2}: significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con fenilo, en donde el radical fenilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cinco veces, igual o distintamente, con halógeno, preferentemente cloro, bromo o yodo, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), carboxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con halógeno, preferentemente trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), preferentemente metoxi o etoxi, fenil-alcoxi(C_{1}-C_{6}), preferentemente benciloxi, nitro, amino, mono-alquil(C_{1}-C_{6})amino, di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, mono-cicloalquil(C_{3}-C_{6})amino, di-cicloalquil(C_{3}-C_{6})amino, acil(C_{1}-C_{6})amino, fenil-alquil(C_{1}-C_{6})amino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamido, arilsulfonamido, maleinimido, succionimido, ftalimido, benciloxicarbonilamino (Z-amino), terc-butoxicarbonilamino (BOC-amino), 9-fluorenilmetoxi-carbonilamino (Fmoc-amino), trifenilmetilamino (Tr-amino), 2-(4'-piridil)-etoxicarbonilamino (Pyoc-amino), difenilmetilsilil-amino (DPMS-amino), con -NH-CH_{2}-COOH; -NH-CH(CH_{3})-COOH; (CH_{3})_{2}CH-CH_{2}-CH_{2}-CH(NH)-COOH; H_{3}C-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH(NH-)-COOH; HOH_{2}C-CH(NH)-COOH; fenil-CH_{2}-CH(NH-)- COOH; (4-imidazolil)-CH_{2}-CH(NH-)-COOH; HN=C(NH_{2})-NH-(CH_{2})_{3}-CH(NH-)-COOH; H_{2}N-(CH_{2})_{4}-CH(NH-)-COOH; H_{2}N-CO-CH_{2}-CH(NH-)-COOH; HOOC-(CH_{2})_{2}-CH(NH-)-COOH;

\quad: un radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-quinolilalquilo(C_{1}-C_{6}) en donde el radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-quinolilo no está sustituido o puede estar sustituido una a seis veces, igual o diferentemente, con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4});

\quad: un radical 2-, 3- y 4-piridil-alquilo(C_{1}-C_{6}), en donde el radical 2-, 3- y 4-piridilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cuatro veces, igual o distintamente, con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4}); un radical arilcarbonilo, en donde el radical arilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cinco veces, igual o distintamente, con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), carboxilo, ciano, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con átomos de flúor, preferentemente trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{4}), preferentemente metoxi o etoxi, arilalcoxi(C_{1}-C_{4}), preferentemente benciloxi;

R_{3} y R_{4} pueden estar unidos a los átomos de carbono C-2, C-4, C-5, C-6 o C-7 del indol y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}). cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno, arilalcoxi(C_{1}-C_{4}), preferentemente benciloxi, nitro, amino, mono-alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino-alquilo(C_{1}-C_{6}), ciano, cianoalquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado, carboxilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, alquilo(C_{1}-C_{4}) sustituido con uno o varios átomos de flúor, preferentemente el grupo trifluorometilo, carboxi-alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonil-alquilo(C_{1}-C_{6});

Z_{1}: significa oxígeno o azufre o hidrógeno unido geminalmente e hidróxido;

Z_{2}: significa oxígeno o azufre,

\quad: sus tautómeros, estereoisómeros, incluidos los diastereoisómeros y enantiómeros, así como sus sales fisiológicamente tolerables.

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Así, los compuestos conformes a la invención conformes a la formula general (1), los cuales presentan uno o varios centros quirales y que se presentan como racematos, se pueden separar, por ejemplo, según métodos en sí conocidos en sus isómeros ópticos, es decir enantiómeros o diastereoisómeros. La separación puede tener lugar por separación en columna en fases quirales o por recristalización a partir de un disolvente ópticamente activo o utilizando un ácido o una base ópticamente activo o por formación de derivados con un reactivo ópticamente activo tal como, por ejemplo, un alcohol ópticamente activo, y subsiguiente separación del radical.

Además, los derivados de indol de la fórmula general (1) conformes a la invención se pueden transformar en sus sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, especialmente en sus sales fisiológicamente tolerables para su aplicación farmacéutica. Para ello, como ácidos se pueden tener en cuenta, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido málico, ácido embónico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido sulfoacético o ácido maleico.

Además, los compuestos conforme a la fórmula (1) conformes a la invención, siempre que éstos contengan un grupo suficientemente ácido tal como un grupo carboxi, se pueden transformar en caso deseado en sus sales con bases inorgánicos u orgánicas, especialmente en sus sales fisiológicamente tolerables para su aplicación farmacéutica. En este caso, como bases se pueden tener en cuenta, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, lisina, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.

Conforme a otra forma de ejecución, se preparan derivados de indol conformes a la fórmula general (1), caracterizados porque R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Z_{1} y Z_{2} poseen los significados anteriormente descritos, y R_{1} representa quinolilo, el cual está sustituido una o varias veces con alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alcoxi(C_{1}-C_{6}).

Conforme a otra forma de ejecución, se preparan derivados de indol conformes a la fórmula general (1), caracterizados porque R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Z_{1} y Z_{2} poseen los significados anteriormente descritos, y R_{1} representa 2-metil-6-quinolilo.

Conforme a otra forma de ejecución, se preparan derivados de indol conformes la fórmula general (1), caracterizados porque R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Z_{1} y Z_{2} poseen los significados anteriormente descritos, y R_{1} significa (2-metil)-6-quinolilo, R_{2} significa 4-clorobencilo, R_{3} y R_{4} significan respectivamente hidrógeno y Z_{1} y Z_{2} significan respectivamente oxígeno.

Conforme a otro aspecto de la invención se pone a disposición un procedimiento para la preparación de derivados de indol conformes a la fórmula general (1), según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque un precursor del indol de la fórmula general (2)

2

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en la cual R_{2}, R_{3} y R_{4} poseen los significados anteriormente citados, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general (3)

3

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en la cual Z_{1} y Z_{2} poseen el significado anteriormente citado, e Y_{1} e Y_{2}, independientemente entre sí representan un adecuado grupo lábil tal como halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}), -O-tosilo, -O-mesilo o N-1-imidazol y, a continuación, con una amina de la fórmula general (4) o (5)

4

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en las cuales R y R_{1} tienen los significados anteriormente citados, bajo la formación del deseado derivado de indol de la fórmula general (1), (con la amina 4) o del compuesto de la fórmula general (6) (con la amina 5)

5

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en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Z_{1} y Z_{2} poseen los significados anteriormente citados, utilizando eventualmente diluyentes y coadyuvantes, a continuación de lo cual el compuesto de la fórmula general (6) se puede hacer reaccionar, utilizando eventualmente diluyentes y coadyuvantes, con un compuesto de la fórmula general (7)

(7)R-Y_{3}

en la cual R posee el significado anteriormente citado e Y_{3} representa un adecuado grupo lábil electrófilo tal como halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}), -O-tosilo, -O-mesilo o N-1-imidazol, obteniéndose el compuesto (1) deseado, en el cual R no significa hidrógeno.

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Vías de síntesis

Los compuestos de la fórmula general (1) se pueden obtener conforme al siguiente esquema 1:

Esquema 1

6

Además, los compuestos de la fórmula general 1 se pueden obtener todavía según la vía de síntesis del esquema 2:

Esquema 2

7

Los compuestos de la fórmula general 1 en los cuales R = grupo metilo, el radical bencilo, el grupo propargilo o el radical cianometilo, y R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} de la fórmula general 1 poseen los significados citados se pueden preparar también según la vía de síntesis del esquema 3:

Esquema 3

8

Los compuestos de partida (2), (3) y (4) o bien se pueden adquirir comercialmente o se pueden preparar según procedimientos en sí conocidos. Los eductos (2), (3) y (4) representan valiosos productos intermedios para la preparación de los derivados de indol de la fórmula (1), conformes a la invención.

Para la preparación de los compuestos de partida y los compuestos diana se remite a la siguiente bibliografía estándar sobre síntesis orgánica, por lo que su contenido debe formar parte de la divulgación de la presente solicitud:

1): Houben-Weyl, tomo E 7a (parte 1) págs. 290-492, págs. 571-740

\quad: Houben-Weyl, tomo E 7a (parte 2) págs. 119-156, págs. 205-686, 157-204

2): Monografía "Heterocyclic Compounds" (Elderfield), volumen 1, págs. 119-207, págs. 397-616

\quad: Volumen 3, págs. 1-274

\quad: Volumen 6, págs. 101-135, págs. 234-323

3): Monografía "Comprehensive Organic Chemistry" (S.D. Barton, W.D. Ollis) Volumen 4, págs. 155-204, págs. 205-232, págs. 493-564.

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Eventualmente, los disolventes y coadyuvantes que se han de utilizar y los parámetros de reacción a emplear, tales como temperatura y duración de la reacción, son conocidos por el experto en la materia en virtud de sus conocimientos.

Los derivados del indol conformes a la fórmula general (1), conformes a la invención, son adecuados como medicamentos, especialmente como agentes antitumorales, para el tratamiento de mamíferos, especialmente del ser humano pero también de animales domésticos tales como caballos, vacas, perros, gatos, conejos, corderos, aves de corral y análogos.

Los derivados del indol, para combatir tumores en animales mamíferos, especialmente en el ser humano, se preparan en un procedimiento que se caracteriza porque al menos un derivado de indol conforme a la fórmula general (1) se administra a un mamífero en una cantidad eficaz para el tratamiento del tumor. La dosis terapéuticamente eficaz del correspondiente derivado de indol conforme a la invención, que se ha de administrar para el tratamiento, se orienta entre otras cosas según el tipo y estadio de la enfermedad tumoral, la edad y el sexo del paciente, del tipo de administración y de la duración del tratamiento. La administración puede tener lugar por vía oral, rectal, bucal (por ejemplo sublingual), parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradermal o intravenosa), tópica o transdermal.

Conforme a otro aspecto de la invención se preparan medicamentos para el tratamiento de tumores, los cuales se caracterizan porque como componente eficaz contienen al menos un derivado del indol según una de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal suya farmacéuticamente adecuada, eventualmente junto con los habituales coadyuvantes, aditivos y excipientes farmacéuticamente tolerables. En este caso, se puede tratar de preparados sólidos, semisólidos, líquidos o aerosoles. Preparados sólidos adecuados son, por ejemplo, cápsulas, polvo, granulados, comprimidos. Preparados semisólidos adecuados son, por ejemplo, pomadas, cremas, geles, pastas, suspensiones, emulsiones aceite en agua y emulsiones agua en aceite. Preparados líquidos adecuados son, por ejemplo, los preparados acuosos estériles para su administración parenteral, los cuales son isotónicos con la sangre del paciente.

La invención debe ser explicada con más detalle con ayuda de los siguientes ejemplos, sin estar limitado a ellos.

Ejemplos de ejecución Ejemplo 1

(Reacción conforme al esquema 1, 1ª etapa)

Preparación de 1-(4-clorobencil)-indol

A una mezcla de 1,32 g de hidruro de sodio (0,055 mol, suspensión en aceite mineral) en 50 ml de sulfóxido de dimetilo se añade una solución de 5,86 g (0,05 mol) de indol en 25 ml de DMSO. Se calienta durante 1,3 horas a 60ºC, después se deja enfriar y se añaden gota a gota 17,7 g (0,11 mol) de cloruro de 4-clorobencilo. La solución se calienta a 60ºC, se deja reposar durante una noche y acto seguido se vierten bajo agitación en 200 ml de agua. Se extrae varias veces con un total de 75 ml de CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a vacío.

Rendimiento: 11,5 g (95% del valor teórico).

Ejemplo 2

(Reacción conforme a la 2ª etapa del esquema 1)

Preparación de la amida del ácido N-(2-metil-6-quinolil)-[1-(4-clorobencil)-indol-3-il-glioxílico (D-69429)

A una solución de 5,50 ml de cloruro de oxalilo en 50 ml de éter se añade gota a gota, a 0ºC y bajo nitrógeno, una solución de 10,2 g (42,2 mmol) de 1-(4-clorobencil)-indol en 50 ml de éter. Se calienta a reflujo durante 2 horas y a continuación, se evapora el disolvente. Acto seguido se añaden al residuo 100 ml de tetrahidrofurano, la solución se enfría a -4ºC y se mezcla gota a gota con una solución de 15,66 g (99,0 mmol) de 6-amino-2-metil-quinolina en 350 ml de THF. Se calienta durante 4 horas a reflujo y se deja reposar durante una noche a la temperatura ambiente. El hidrocloruro de 6-amino-2-metil-quinolina se filtra con succión, el precipitado se lava con THF, el filtrado se concentra a vacío y el residuo se recristaliza de metiletilcetona/cloruro de metileno.

Rendimiento: 14,8 g (77,3% del valor teórico)

Punto de fusión: 182-185ºC.

Preparación del hidrocloruro

A 0,453 g (1 mmol) de la amida del ácido N-(2-metil-6-quinolil)-[1-(4-clorobencil)-indol-3-il-glioxílico en 20 ml de etanol caliente se añade la cantidad equivalente de ácido clorhídrico isopropanólico, la mezcla se calienta a 70-80ºC y la solución se concentra a vacío a 40ºC hasta la sequedad. Sucesivas evaporaciones posteriores con tolueno dieron lugar al hidrocloruro cristalino e incoloro.

Rendimiento: 0,49 g (100% del valor teórico)

Punto de fusión: 196ºC.

Preparación del metanosulfonato

Una mezcla de 0,453 g (1 mmol) de la amida del ácido N-(2-metil-6-quinolil)-[1-(4-clorobencil)-indol-3-il-glioxílico y 0,67 ml de ácido metanosulfónico en 15 ml de diclorometano se calientan durante 30 minutos a 50ºC, la solución formada se concentra a vacío a 35ºC, el residuo de evapora posteriormente varias veces con metil-terc-butiléter y el residuo remanente se seca a vacío a 35ºC.

Rendimiento: 0,46 g (84% del valor teórico)

Punto de fusión: >230ºC.

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Ejemplo 3

(Reacción conforme al esquema 3)

Preparación de la amida del ácido N-propargil-N-(2-metil-6-quinolil)-[1-(4-clorobencil)-indol-3-il-glioxílico

A una suspensión de 0,154 g de hidruro de sodio (5,13 mmol, suspensión en aceite mineral) en 10 ml de DMF se añade a la temperatura ambiente y bajo nitrógeno una suspensión de 2,32 g (5,13 mmol) de amida de ácido N-(2-metil-6-quinolil)-[1-(4-clorobencil)-indol-3-il-glioxílico en 20 ml de DMF. Bajo una coloración amarilla se produce una violenta formación de espuma. Se añade gota a gota una solución de 0,382 g (5,13 mmol) de cloruro de propargilo en 10 ml de DMF, se agita durante 24 horas a la temperatura ambiente bajo gasificación de nitrógeno y se deja durante 4 días a la temperatura ambiente. Acto seguido, la solución pardo oscura se vierte sobre 120 ml de agua de hielo, la solución se extrae en porciones con 250 ml de cloruro de metileno y las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato de sodio anhidro. Se concentra a vacío, el residuo se purifica sobre una columna de gel de sílice (gel de sílice 60, razón social Merck AG, Darmstadt) utilizando el medio de elución cloruro de metileno/etanol (97:3, v/v).

Rendimiento: 1,98 g (78,6% del valor teórico)

Espectro de masa: e/m = 491,9 (M^{+}).

Exámenes biológicos 1. Efecto antiproliferativo en distintas líneas celulares tumorales

La sustancia D-69429 se examinó en cuanto a su actividad antiproliferativa en un ensayo de proliferación en líneas celulares tumorales establecidas. El ensayo utilizado determina la actividad de deshidrogenasa celular y posibilita una determinación de la vitalidad celular e, indirectamente, del número de células. En el caso de las líneas celulares utilizadas se trata de la línea celular humana del carcinoma de cervix KB/HeLa (ATCC CCL17), la leucemia linfocitaria murina L1210 (ATCC CCL-219), la línea humana de adenocarcinoma de mama MCF7 (ATCC HTB22) y la línea de adenocarcinoma ovárico SKOV-3 (ATCC HTB77). En este caso se trata de líneas celulares establecidas, muy bien caracterizadas, que se obtuvieron de ATCC y se mantuvieron en cultivo.

Los resultados que se muestran en la Tabla 1 confirman un efecto antiproliferativo muy potente de D-69429 en las líneas celulares SKOV-3, L-1210 y HeLa/KB. Debido a la particularidad del lento crecimiento de la línea MCF7,el efecto de D-69429 en el espacio de tiempo del ensayo de 48 h es tan sólo escaso (18% de inhibición en el caso de 3,16 \mug/ml; por lo tanto el dato >3,16).

2. Método Ensayo XTT en cuanto a la actividad de deshidrogenasa celular

Las líneas celulares tumorales de crecimiento adherente HeLa/KB, SKOV-3 y MCF7, así como la línea leucémica L1210 de crecimiento en suspensión se cultivaron bajo condiciones estándar en la incubadora con gasificación a 37ºC, 5% de CO_{2} y 95% de humedad del aire. El día 1º de ensayo las células adherentes se desprenden con tripsina/EDTA y se "peletizan" por centrifugación. A continuación, el pellet celular se vuelve a suspender en medio de cultivo RPMI en el número de células correspondiente, y se traslada a una placa para microtitulación de 96 pocillos. Las placas se cultivan después durante una noche en la incubadora con gasificación. Las sustancias de ensayo se preparan en DMSO como soluciones patrón y el 2º día de ensayo se diluyen con medio de cultivo a las correspondientes concentraciones. Las sustancias en el medio de cultivo se añaden entonces a las células y se incuban durante 45 horas en la incubadora con gasificación. Como control sirven células que no se tratan con sustancias de ensayo.

Para el ensayo XTT se disuelve 1 mg/ml de XTT sal de sodio del ácido 3'-[1-(fenilaminocarbonil)-3,4-tetrazolio]-bis(4-metoxi-6-nitro)bencenosulfónico en medio RPMI-1640 sin rojo fenol. Adicionalmente se prepara una solución de 0,383 mg/ml de PMS (N-metil-dibenzopirazin-metilsulfato) en solución salina tamponada con fosfato (PBS). El 4º día de ensayo se pipetean sobre las placas con células, las cuales entre tanto se cultivaron durante 45 horas con las sustancias de ensayo, 75 \mul/pocillo de mezcla XTT-PMS. Para ello, poco antes de su empleo se mezcla la solución de XTT con la solución de PMS en la proporción 50:1 (vol/vol). A continuación, las placas con células se incuban durante otras 3 horas en la incubadora con gasificación y en el fotómetro se determina la densidad óptica (DO_{490nm}).

Mediante la DO_{490nm} determinada se calcula la inhibición porcentual relativa para el control. El efecto antiproliferativo se estima por medio de un análisis de regresión.

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TABLA 1 Citotoxicidad de D-69429 en líneas celulares tumorales, in vitro

(Curvas obtenidas para 8 concentraciones de sustancia)

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Ejemplo 1 Comprimido con 50 mg de principio activo

Composición:

100

Preparación:

(1), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado seco se añade (5). A partir de esta mezcla se prensan comprimidos.

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Ejemplo II Cápsula con 50 mg de principio activo

Composición:

101

Preparación:

(1) se tritura con (3). Este triturado se añade a la mezcla de (2) y (4) bajo intensa agitación. Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina para envasar cápsulas, en cápsulas enchufables de gelatina dura, tamaño 3.

Claims

1. Derivados de indol de la fórmula general 1

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en la cual

R: significa hidrógeno; alquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado; alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con arilo en donde el radical arilo no está sustituido o esta sustituido una a cinco veces, igual o diferentemente, con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), carboxilo, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado sustituido con uno o varios átomos de flúor, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado; benciloxi o arilalquilo(C_{1}-C_{6}), en donde el radical arilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cinco veces, igual o diferentemente, con alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno o con alquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado sustituido con uno o varios átomos de flúor; alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado, arilalquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo de cadena lineal o ramificado, alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}) o cianoalquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado;

R_{1}: significa un radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo o un radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilalquilo(C_{1}-C_{4}) en donde el radical alquilo(C_{1}-C_{4}) no está sustituido o puede estar sustituido una o varias veces, igual o diferentemente, con alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno u oxo (=O), y el radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo no está sustituido o puede estar sustituido una a seis veces, igual o distintamente, con hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, nitro, amino, mono-alquil(C_{1}-C_{6})amino, N,N-di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{14})alquiloxi(C_{1}-C_{6}), carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino o puede estar sustituido una o varias veces con alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con halógeno, arilo(C_{6}-C_{14}) o aril(C_{6}-C_{14}) alquilo(C_{1}-C_{6}), excepto 2-, 3-, 4- y 8- quinolilo no sustituido o sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, nitro, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino, y 2-, 3- y 4-quinolilmetilo, en el cual los átomos de carbono anulares de la parte piridilmetilo no están sustituidos o están sustituidos con alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, amino y alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino;

R_{2}: significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con fenilo, en donde el radical fenilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cinco veces, igual o distintamente, con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), carboxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con halógeno, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, amino, mono-alquil(C_{1}-C_{6})amino, di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, mono-cicloalquil(C_{3}-C_{6})amino, di-cicloalquil(C_{3}-C_{6})amino, acil(C_{1}-C_{6})amino, fenil-alquil(C_{1}-C_{6})amino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamido, arilsulfonamido, maleinimido, succionimido, ftalimido, benciloxicarbonilamino (Z-amino), terc-butoxi-carbonilamino (BOC-amino), 9-fluorenilmetoxi-carbonilamino (Fmoc-amino), trifenilmetilamino (Tr-amino), 2-(4'-piridil)-etoxicarbonilamino (Pyoc-amino), difenilmetilsilil-amino (DPMS-amino), con -NH-CH_{2}-COOH; -NH-CH(CH_{3})-COOH; (CH_{3})_{2}CH-CH_{2}-CH_{2}-CH(NH)-COOH; H_{3}C-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH(NH-)-COOH; HOH_{2}C-CH(NH)-COOH; fenil-CH_{2}-CH(NH-)-COOH; (4-imidazolil)-CH_{2}-CH(NH-)-COOH; HN=C(NH_{2})-NH-(CH_{2})_{3}-CH(NH-)-COOH; H_{2}N-(CH_{2})_{4}-CH(NH-)-COOH; H_{2}N-CO-CH_{2}-CH(NH-)-COOH; HOOC-(CH_{2})_{2}-CH(NH-)-COOH;

\quad: un radical 2-, 3- y 4-piridil-alquilo(C_{1}-C_{6}), en donde el radical 2-, 3- y 4-piridilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cuatro veces, igual o distintamente, con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4}); un radical arilcarbonilo, en donde el radical arilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cinco veces, igual o distintamente, con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), carboxilo, ciano, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con átomos de flúor, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{4}), arilalcoxi(C_{1}-C_{4});

R_{3} y R_{4} pueden estar unidos a los átomos de carbono C-2, C-4, C-5, C-6 o C-7 del indol y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}). cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno, arilalcoxi(C_{1}-C_{4}), nitro, amino, mono-alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino-alquilo(C_{1}-C_{6}), ciano, cianoalquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado, carboxilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, alquilo(C_{1}-C_{4}) sustituido con uno o varios átomos de flúor, carboxi-alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonil-alquilo(C_{1}-C_{6});

Z_{2}: significa oxígeno o azufre,

2. Derivado de indol según la reivindicación 1, caracterizado porque R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Z_{1} y Z_{2} poseen los significados anteriormente descritos, y R_{1} representa quinolilo, el cual está sustituido una o varias veces con alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alcoxi(C_{1}-C_{6}).

3. Derivado de indol según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Z_{1} y Z_{2} poseen los significados anteriormente descritos, y R_{1} representa 2-metil-6-quinolilo.

4. Derivado de indol según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Z_{1} y Z_{2} poseen los significados anteriormente descritos, y R_{1} significa (2-metil)-6-quinolilo, R_{2} significa 4-clorobencilo, R_{3} y R_{4} significan respectivamente hidrógeno, y Z_{1} y Z_{2} significan respectivamente oxígeno.

5. Medicamento caracterizado porque como componente eficaz contiene al menos un derivado de indol según una de las reivindicaciones 1 a 4, eventualmente junto con los habituales coadyuvantes, aditivos y excipientes farmacéuticamente tolerables.

6. Utilización de los derivados de indol conformes a la fórmula general (1) según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores en mamíferos.

7. Procedimiento para la preparación de derivados de indol conformes a la fórmula general (1) según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque un precursor del indol de la fórmula general (2)

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en la cual Z_{1} y Z_{2} poseen el significado anteriormente citado, e Y_{1} e Y_{2}, independientemente entre sí, representan un adecuado grupo lábil tal como halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}), -O-tosilo, -O-mesilo o N-1-imidazol y, a continuación, con una amina de la fórmula general (4) o (5)

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(7)R-Y_{3}