ES2303532T3 - Nuevos derivados de indol y su uso como medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Derivados de indol de la fórmula general 1 (Ver fórmula) en la cual R significa hidrógeno; alquilo(C1-C6) de cadena lineal o ramificado; alquilo(C1-C6) sustituido una o varias veces con arilo en donde el radical arilo no está sustituido o esta sustituido una a cinco veces, igual o diferentemente, con halógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), carboxilo, alcoxicarbonilo(C1-C6), alquilo(C1-C6) de cadena lineal o ramificado sustituido con uno o varios átomos de flúor, hidroxi, alcoxi(C1-C6) de cadena lineal o ramificado; benciloxi o arilalquilo(C1-C6), en donde el radical arilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cinco veces, igual o diferentemente, con alquilo(C1-C6), halógeno o con alquilo(C1-C6) de cadena lineal o ramificado sustituido con uno o varios átomos de flúor; alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6) de cadena lineal o ramificado, arilalquil(C1-C6)oxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquil(C1-C6)oxicarbonilo de cadena lineal o ramificado, alquil(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6) o cianoalquilo(C1-C6) de cadena lineal o ramificado; R1significa un radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo o un radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilalquilo(C1-C4) en donde el radical alquilo(C1-C4) no está sustituido o puede estar sustituido una o varias veces, igual o diferentemente, con alquilo(C1-C6), halógeno u oxo (=O), y el radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo no está sustituido o puede estar sustituido una a seis veces, igual o distintamente, con hidrógeno, alquilo(C1-C6), halógeno, nitro, amino, mono-alquil(C1-C6)amino, N,N-di- alquil(C1-C6)amino, hidroxi, alcoxi(C1-C6), aril(C6-C14)alquiloxi(C1-C6), carboxi, alcoxi(C1-C6)carbonilo, alcoxi(C1-C6)carbonilamino o puede estar sustituido una o varias veces con alquilo(C1-C6) sustituido con halógeno, arilo(C6-C14) o aril(C6-C14) alquilo(C1-C6), excepto 2-, 3-, 4- y 8- quinolilo no sustituido o sustituido con alquilo(C1-C6), halógeno, nitro, amino y alquil(C1-C6)amino, y 2-, 3- y 4-quinolilmetilo, en el cual los átomos de carbono anulares de la parte piridilmetilo no están sustituidos o están sustituidos con alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), nitro, amino y alcoxi(C1-C6)carbonilamino; R2significa hidrógeno, alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6) sustituido una o varias veces con halógeno, alquilo(C1-C6) sustituido una o varias veces con fenilo, en donde el radical fenilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cinco veces, igual o distintamente, con halógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), carboxilo, alcoxi(C1-C6)carbonilo, alquilo(C1-C6) sustituido una o varias veces con halógeno, hidroxi, alcoxi(C1-C6), fenil-alcoxi(C1-C6), nitro, amino, mono-alquil(C1-C6)amino, di-alquil(C1-C6)amino, mono-cicloalquil(C3-C6)amino, di-cicloalquil(C3-C6)amino, acil(C1-C6)amino, fenil-alquil(C1-C6)amino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquil(C1-C6)sulfonamido, arilsulfonamido, maleinimido, succionimido, ftalimido, benciloxicarbonilamino (Z-amino), terc-butoxi-carbonilamino (BOC-amino), 9-fluorenilmetoxi-carbonilamino (Fmoc-amino), trifenilmetilamino (Tr-amino), 2-(4''-piridil)-etoxicarbonilamino (Pyoc-amino), difenilmetilsilil-amino (DPMS-amino), con -NH-CH2-COOH; -NH-CH(CH3)-COOH; (CH3)2CH-CH2-CH2-CH(NH)-COOH; H3C-CH2-CH(CH3)-CH(NH-)-COOH; HOH2C-CH(NH)-COOH; fenil-CH2-CH(NH-)-COOH; (4-imidazolil)-CH2-CH(NH-)-COOH; HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH-)-COOH; H2N-(CH2)4-CH(NH-)-COOH; H2N-CO-CH2-CH(NH-)-COOH; HOOC-(CH2)2-CH(NH-)-COOH; un radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-quinolilalquilo(C1-C6) en donde el radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-quinolilo no está sustituido o puede estar sustituido una a seis veces, igual o diferentemente, con halógeno, alquilo(C1-C4) o alcoxi(C1-C4); un radical 2-, 3- y 4-piridil-alquilo(C1-C6), en donde el radical 2-, 3- y 4-piridilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cuatro veces, igual o distintamente, con halógeno, alquilo(C1-C4) o alcoxi(C1-C4); un radical arilcarbonilo, en donde el radical arilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cinco veces, igual o distintamente, con halógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), carboxilo, ciano, alcoxi(C1-C6)carbonilo, alquilo(C1-C6) sustituido una o varias veces con átomos de flúor, hidroxilo, alcoxi(C1-C4), arilalcoxi(C1-C4); R3 y R4 pueden estar unidos a los átomos de carbono C-2, C-4, C-5, C-6 o C-7 del indol y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxi, alquilo(C1-C6). cicloalquilo(C3-C7), alquil(C1-C6)carbonilo, alcoxi(C1-C6), halógeno, arilalcoxi(C1-C4), nitro, amino, mono-alquil(C1-C4)amino, di-alquil(C1-C4)amino, alcoxi(C1-C6)carbonilamino, alcoxi(C1-C6)carbonilamino-alquilo(C1-C6), ciano, cianoalquilo(C1-C6) de cadena lineal o ramificado, carboxilo, alcoxi(C1-C4)carbonilo, alquilo(C1-C4) sustituido con uno o varios átomos de flúor, carboxi-alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1-C6)carbonil-alquilo(C1-C6); Z1 significa oxígeno o azufre o hidrógeno unido geminalmente e hidróxido; Z2 significa oxígeno o azufre, sus tautómeros, estereoisómeros, incluidos los diastereoisómeros y enantiómeros, así como sus sales fisiológicamente tolerables.
Description
Nuevos derivados de indol y su uso como
medicamentos.
La invención se refiere a nuevos derivados del
indol de la fórmula general 1, a su preparación y a su utilización
como medicamento, especialmente para el tratamiento de tumores.
Los derivados de
indol-3-ilo con determinados
radicales 2-, 3-, 4- y 8-quinolina se describen en
la solicitud de patente alemana DE 198 14 838.0. Pero allí, los
derivados de indol-3-ilo con
sustituyentes 5-, 6- o 7-quinolina ni se describen
ni se detallan.
Conforme a un aspecto de la invención se ponen a
disposición nuevos derivados de indol de la fórmula general 1
en la
cual
- R
- significa hidrógeno; alquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado; alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con arilo en donde el radical arilo no está sustituido o esta sustituido una a cinco veces, igual o diferentemente, con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), carboxilo, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}), butoxicarbonilo preferentemente terciario, alquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado sustituido con uno o varios átomos de flúor, preferentemente trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado, preferentemente metoxi o etoxi; benciloxi o arilalquilo(C_{1}-C_{6}), en donde el radical arilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cinco veces, igual o diferentemente, con alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno o con alquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado sustituido con uno o varios átomos de flúor, preferentemente trifluorometilo; alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado, arilalquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo sustituido o no sustituido, preferentemente benciloxicarbonilo, alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo de cadena lineal o ramificado, alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo de cadena lineal o ramificado, preferentemente acetilo, alquenilo(C_{2}-C_{6}), preferentemente alilo, alquinilo(C_{2}-C_{6}), preferentemente etinilo o propargilo, o cianoalquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado, preferentemente cianometilo;
- R_{1}
- significa un radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo o un radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilalquilo(C_{1}-C_{4}) en donde el radical alquilo(C_{1}-C_{4}) no está sustituido o puede estar sustituido una o varias veces, igual o diferentemente, con alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno u oxo (=O), y el radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo no está sustituido o puede estar sustituido una a seis veces, igual o distintamente, con hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), preferentemente metilo y, de modo particularmente preferido, 2-metilo, halógeno, nitro, amino, mono-alquil(C_{1}-C_{6})amino, N,N-di- alquil(C_{1}-C_{6})amino, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{14})alquiloxi(C_{1}-C_{6}), preferentemente benciloxi, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino o puede estar sustituido una o varias veces con alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con halógeno, preferentemente trifluorometilo, arilo(C_{6}-C_{14}) o aril(C_{6}-C_{14}) alquilo(C_{1}-C_{6}), excepto 2-, 3-, 4- y 8- quinolilo no sustituido o sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, nitro, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino, y 2-, 3- y 4-quinolilmetilo, en el cual los átomos de carbono anulares de la parte piridilmetilo no están sustituidos o están sustituidos con alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, amino y alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino;
- R_{2}
- significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con fenilo, en donde el radical fenilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cinco veces, igual o distintamente, con halógeno, preferentemente cloro, bromo o yodo, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), carboxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con halógeno, preferentemente trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), preferentemente metoxi o etoxi, fenil-alcoxi(C_{1}-C_{6}), preferentemente benciloxi, nitro, amino, mono-alquil(C_{1}-C_{6})amino, di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, mono-cicloalquil(C_{3}-C_{6})amino, di-cicloalquil(C_{3}-C_{6})amino, acil(C_{1}-C_{6})amino, fenil-alquil(C_{1}-C_{6})amino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamido, arilsulfonamido, maleinimido, succionimido, ftalimido, benciloxicarbonilamino (Z-amino), terc-butoxicarbonilamino (BOC-amino), 9-fluorenilmetoxi-carbonilamino (Fmoc-amino), trifenilmetilamino (Tr-amino), 2-(4'-piridil)-etoxicarbonilamino (Pyoc-amino), difenilmetilsilil-amino (DPMS-amino), con -NH-CH_{2}-COOH; -NH-CH(CH_{3})-COOH; (CH_{3})_{2}CH-CH_{2}-CH_{2}-CH(NH)-COOH; H_{3}C-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH(NH-)-COOH; HOH_{2}C-CH(NH)-COOH; fenil-CH_{2}-CH(NH-)- COOH; (4-imidazolil)-CH_{2}-CH(NH-)-COOH; HN=C(NH_{2})-NH-(CH_{2})_{3}-CH(NH-)-COOH; H_{2}N-(CH_{2})_{4}-CH(NH-)-COOH; H_{2}N-CO-CH_{2}-CH(NH-)-COOH; HOOC-(CH_{2})_{2}-CH(NH-)-COOH;
- \quad
- un radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-quinolilalquilo(C_{1}-C_{6}) en donde el radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-quinolilo no está sustituido o puede estar sustituido una a seis veces, igual o diferentemente, con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4});
- \quad
- un radical 2-, 3- y 4-piridil-alquilo(C_{1}-C_{6}), en donde el radical 2-, 3- y 4-piridilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cuatro veces, igual o distintamente, con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4}); un radical arilcarbonilo, en donde el radical arilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cinco veces, igual o distintamente, con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), carboxilo, ciano, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con átomos de flúor, preferentemente trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{4}), preferentemente metoxi o etoxi, arilalcoxi(C_{1}-C_{4}), preferentemente benciloxi;
R_{3} y R_{4} pueden estar
unidos a los átomos de carbono C-2,
C-4, C-5, C-6 o
C-7 del indol y significan, independientemente entre
sí, hidrógeno, hidroxi,
alquilo(C_{1}-C_{6}).
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno,
arilalcoxi(C_{1}-C_{4}), preferentemente
benciloxi, nitro, amino,
mono-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
ciano, cianoalquilo(C_{1}-C_{6}) de
cadena lineal o ramificado, carboxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}) sustituido con uno o
varios átomos de flúor, preferentemente el grupo trifluorometilo,
carboxi-alquilo(C_{1}-C_{6})
o
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonil-alquilo(C_{1}-C_{6});
- Z_{1}
- significa oxígeno o azufre o hidrógeno unido geminalmente e hidróxido;
- Z_{2}
- significa oxígeno o azufre,
- \quad
- sus tautómeros, estereoisómeros, incluidos los diastereoisómeros y enantiómeros, así como sus sales fisiológicamente tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
Así, los compuestos conformes a la invención
conformes a la formula general (1), los cuales presentan uno o
varios centros quirales y que se presentan como racematos, se pueden
separar, por ejemplo, según métodos en sí conocidos en sus isómeros
ópticos, es decir enantiómeros o diastereoisómeros. La separación
puede tener lugar por separación en columna en fases quirales o por
recristalización a partir de un disolvente ópticamente activo o
utilizando un ácido o una base ópticamente activo o por formación de
derivados con un reactivo ópticamente activo tal como, por ejemplo,
un alcohol ópticamente activo, y subsiguiente separación del
radical.
Además, los derivados de indol de la fórmula
general (1) conformes a la invención se pueden transformar en sus
sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, especialmente en sus sales
fisiológicamente tolerables para su aplicación farmacéutica. Para
ello, como ácidos se pueden tener en cuenta, por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido málico, ácido
embónico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido acético, ácido
tartárico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido
sulfoacético o ácido maleico.
Además, los compuestos conforme a la fórmula (1)
conformes a la invención, siempre que éstos contengan un grupo
suficientemente ácido tal como un grupo carboxi, se pueden
transformar en caso deseado en sus sales con bases inorgánicos u
orgánicas, especialmente en sus sales fisiológicamente tolerables
para su aplicación farmacéutica. En este caso, como bases se pueden
tener en cuenta, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de calcio, lisina, ciclohexilamina, etanolamina,
dietanolamina y trietanolamina.
Conforme a otra forma de ejecución, se preparan
derivados de indol conformes a la fórmula general (1),
caracterizados porque R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Z_{1} y
Z_{2} poseen los significados anteriormente descritos, y R_{1}
representa quinolilo, el cual está sustituido una o varias veces con
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
o alcoxi(C_{1}-C_{6}).
Conforme a otra forma de ejecución, se preparan
derivados de indol conformes a la fórmula general (1),
caracterizados porque R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Z_{1} y
Z_{2} poseen los significados anteriormente descritos, y R_{1}
representa
2-metil-6-quinolilo.
Conforme a otra forma de ejecución, se preparan
derivados de indol conformes la fórmula general (1), caracterizados
porque R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Z_{1} y Z_{2} poseen los
significados anteriormente descritos, y R_{1} significa
(2-metil)-6-quinolilo,
R_{2} significa 4-clorobencilo, R_{3} y R_{4}
significan respectivamente hidrógeno y Z_{1} y Z_{2} significan
respectivamente oxígeno.
Conforme a otro aspecto de la invención se pone
a disposición un procedimiento para la preparación de derivados de
indol conformes a la fórmula general (1), según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque un precursor del indol
de la fórmula general (2)
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{2}, R_{3} y
R_{4} poseen los significados anteriormente citados, se hace
reaccionar con un compuesto de la fórmula general
(3)
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual Z_{1} y Z_{2} poseen
el significado anteriormente citado, e Y_{1} e Y_{2},
independientemente entre sí representan un adecuado grupo lábil tal
como halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}),
-O-tosilo, -O-mesilo o
N-1-imidazol y, a continuación, con
una amina de la fórmula general (4) o
(5)
\vskip1.000000\baselineskip
en las cuales R y R_{1} tienen
los significados anteriormente citados, bajo la formación del
deseado derivado de indol de la fórmula general (1), (con la amina
4) o del compuesto de la fórmula general (6) (con la amina
5)
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, Z_{1} y Z_{2} poseen los significados
anteriormente citados, utilizando eventualmente diluyentes y
coadyuvantes, a continuación de lo cual el compuesto de la fórmula
general (6) se puede hacer reaccionar, utilizando eventualmente
diluyentes y coadyuvantes, con un compuesto de la fórmula general
(7)
(7)R-Y_{3}
en la cual R posee el significado
anteriormente citado e Y_{3} representa un adecuado grupo lábil
electrófilo tal como halógeno,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
-O-tosilo, -O-mesilo o
N-1-imidazol, obteniéndose el
compuesto (1) deseado, en el cual R no significa
hidrógeno.
\newpage
Los compuestos de la fórmula general (1) se
pueden obtener conforme al siguiente esquema 1:
Esquema
1
Además, los compuestos de la fórmula general 1
se pueden obtener todavía según la vía de síntesis del esquema
2:
Esquema
2
Los compuestos de la fórmula general 1 en los
cuales R = grupo metilo, el radical bencilo, el grupo propargilo o
el radical cianometilo, y R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} de la
fórmula general 1 poseen los significados citados se pueden
preparar también según la vía de síntesis del esquema 3:
Esquema
3
Los compuestos de partida (2), (3) y (4) o bien
se pueden adquirir comercialmente o se pueden preparar según
procedimientos en sí conocidos. Los eductos (2), (3) y (4)
representan valiosos productos intermedios para la preparación de
los derivados de indol de la fórmula (1), conformes a la
invención.
Para la preparación de los compuestos de partida
y los compuestos diana se remite a la siguiente bibliografía
estándar sobre síntesis orgánica, por lo que su contenido debe
formar parte de la divulgación de la presente solicitud:
- 1)
- Houben-Weyl, tomo E 7a (parte 1) págs. 290-492, págs. 571-740
- \quad
- Houben-Weyl, tomo E 7a (parte 2) págs. 119-156, págs. 205-686, 157-204
- 2)
- Monografía "Heterocyclic Compounds" (Elderfield), volumen 1, págs. 119-207, págs. 397-616
- \quad
- Volumen 3, págs. 1-274
- \quad
- Volumen 6, págs. 101-135, págs. 234-323
- 3)
- Monografía "Comprehensive Organic Chemistry" (S.D. Barton, W.D. Ollis) Volumen 4, págs. 155-204, págs. 205-232, págs. 493-564.
\vskip1.000000\baselineskip
Eventualmente, los disolventes y coadyuvantes
que se han de utilizar y los parámetros de reacción a emplear,
tales como temperatura y duración de la reacción, son conocidos por
el experto en la materia en virtud de sus conocimientos.
Los derivados del indol conformes a la fórmula
general (1), conformes a la invención, son adecuados como
medicamentos, especialmente como agentes antitumorales, para el
tratamiento de mamíferos, especialmente del ser humano pero también
de animales domésticos tales como caballos, vacas, perros, gatos,
conejos, corderos, aves de corral y análogos.
Los derivados del indol, para combatir tumores
en animales mamíferos, especialmente en el ser humano, se preparan
en un procedimiento que se caracteriza porque al menos un derivado
de indol conforme a la fórmula general (1) se administra a un
mamífero en una cantidad eficaz para el tratamiento del tumor. La
dosis terapéuticamente eficaz del correspondiente derivado de indol
conforme a la invención, que se ha de administrar para el
tratamiento, se orienta entre otras cosas según el tipo y estadio
de la enfermedad tumoral, la edad y el sexo del paciente, del tipo
de administración y de la duración del tratamiento. La
administración puede tener lugar por vía oral, rectal, bucal (por
ejemplo sublingual), parenteral (por ejemplo subcutánea,
intramuscular, intradermal o intravenosa), tópica o
transdermal.
Conforme a otro aspecto de la invención se
preparan medicamentos para el tratamiento de tumores, los cuales se
caracterizan porque como componente eficaz contienen al menos un
derivado del indol según una de las reivindicaciones 1 a 4 o una
sal suya farmacéuticamente adecuada, eventualmente junto con los
habituales coadyuvantes, aditivos y excipientes farmacéuticamente
tolerables. En este caso, se puede tratar de preparados sólidos,
semisólidos, líquidos o aerosoles. Preparados sólidos adecuados
son, por ejemplo, cápsulas, polvo, granulados, comprimidos.
Preparados semisólidos adecuados son, por ejemplo, pomadas, cremas,
geles, pastas, suspensiones, emulsiones aceite en agua y emulsiones
agua en aceite. Preparados líquidos adecuados son, por ejemplo, los
preparados acuosos estériles para su administración parenteral, los
cuales son isotónicos con la sangre del paciente.
La invención debe ser explicada con más detalle
con ayuda de los siguientes ejemplos, sin estar limitado a
ellos.
(Reacción conforme al esquema 1, 1ª
etapa)
A una mezcla de 1,32 g de hidruro de sodio
(0,055 mol, suspensión en aceite mineral) en 50 ml de sulfóxido de
dimetilo se añade una solución de 5,86 g (0,05 mol) de indol en 25
ml de DMSO. Se calienta durante 1,3 horas a 60ºC, después se deja
enfriar y se añaden gota a gota 17,7 g (0,11 mol) de cloruro de
4-clorobencilo. La solución se calienta a 60ºC, se
deja reposar durante una noche y acto seguido se vierten bajo
agitación en 200 ml de agua. Se extrae varias veces con un total de
75 ml de CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se seca con sulfato de
sodio anhidro, se filtra y se concentra a vacío.
Rendimiento: 11,5 g (95% del valor teórico).
(Reacción conforme a la 2ª etapa
del esquema
1)
A una solución de 5,50 ml de cloruro de oxalilo
en 50 ml de éter se añade gota a gota, a 0ºC y bajo nitrógeno, una
solución de 10,2 g (42,2 mmol) de
1-(4-clorobencil)-indol en 50 ml de
éter. Se calienta a reflujo durante 2 horas y a continuación, se
evapora el disolvente. Acto seguido se añaden al residuo 100 ml de
tetrahidrofurano, la solución se enfría a -4ºC y se mezcla gota a
gota con una solución de 15,66 g (99,0 mmol) de
6-amino-2-metil-quinolina
en 350 ml de THF. Se calienta durante 4 horas a reflujo y se deja
reposar durante una noche a la temperatura ambiente. El
hidrocloruro de
6-amino-2-metil-quinolina
se filtra con succión, el precipitado se lava con THF, el filtrado
se concentra a vacío y el residuo se recristaliza de
metiletilcetona/cloruro de metileno.
Rendimiento: 14,8 g (77,3% del valor
teórico)
Punto de fusión: 182-185ºC.
A 0,453 g (1 mmol) de la amida del ácido
N-(2-metil-6-quinolil)-[1-(4-clorobencil)-indol-3-il-glioxílico
en 20 ml de etanol caliente se añade la cantidad equivalente de
ácido clorhídrico isopropanólico, la mezcla se calienta a
70-80ºC y la solución se concentra a vacío a 40ºC
hasta la sequedad. Sucesivas evaporaciones posteriores con tolueno
dieron lugar al hidrocloruro cristalino e incoloro.
Rendimiento: 0,49 g (100% del valor teórico)
Punto de fusión: 196ºC.
Una mezcla de 0,453 g (1 mmol) de la amida del
ácido
N-(2-metil-6-quinolil)-[1-(4-clorobencil)-indol-3-il-glioxílico
y 0,67 ml de ácido metanosulfónico en 15 ml de diclorometano se
calientan durante 30 minutos a 50ºC, la solución formada se
concentra a vacío a 35ºC, el residuo de evapora posteriormente
varias veces con
metil-terc-butiléter y el residuo
remanente se seca a vacío a 35ºC.
Rendimiento: 0,46 g (84% del valor teórico)
Punto de fusión: >230ºC.
\newpage
(Reacción conforme al esquema
3)
A una suspensión de 0,154 g de hidruro de sodio
(5,13 mmol, suspensión en aceite mineral) en 10 ml de DMF se añade
a la temperatura ambiente y bajo nitrógeno una suspensión de 2,32 g
(5,13 mmol) de amida de ácido
N-(2-metil-6-quinolil)-[1-(4-clorobencil)-indol-3-il-glioxílico
en 20 ml de DMF. Bajo una coloración amarilla se produce una
violenta formación de espuma. Se añade gota a gota una solución de
0,382 g (5,13 mmol) de cloruro de propargilo en 10 ml de DMF, se
agita durante 24 horas a la temperatura ambiente bajo gasificación
de nitrógeno y se deja durante 4 días a la temperatura ambiente.
Acto seguido, la solución pardo oscura se vierte sobre 120 ml de
agua de hielo, la solución se extrae en porciones con 250 ml de
cloruro de metileno y las fases orgánicas reunidas se secan con
sulfato de sodio anhidro. Se concentra a vacío, el residuo se
purifica sobre una columna de gel de sílice (gel de sílice 60,
razón social Merck AG, Darmstadt) utilizando el medio de elución
cloruro de metileno/etanol (97:3, v/v).
Rendimiento: 1,98 g (78,6% del valor
teórico)
Espectro de masa: e/m = 491,9 (M^{+}).
La sustancia D-69429 se examinó
en cuanto a su actividad antiproliferativa en un ensayo de
proliferación en líneas celulares tumorales establecidas. El ensayo
utilizado determina la actividad de deshidrogenasa celular y
posibilita una determinación de la vitalidad celular e,
indirectamente, del número de células. En el caso de las líneas
celulares utilizadas se trata de la línea celular humana del
carcinoma de cervix KB/HeLa (ATCC CCL17), la leucemia linfocitaria
murina L1210 (ATCC CCL-219), la línea humana de
adenocarcinoma de mama MCF7 (ATCC HTB22) y la línea de
adenocarcinoma ovárico SKOV-3 (ATCC HTB77). En este
caso se trata de líneas celulares establecidas, muy bien
caracterizadas, que se obtuvieron de ATCC y se mantuvieron en
cultivo.
Los resultados que se muestran en la Tabla 1
confirman un efecto antiproliferativo muy potente de
D-69429 en las líneas celulares
SKOV-3, L-1210 y HeLa/KB. Debido a
la particularidad del lento crecimiento de la línea MCF7,el efecto
de D-69429 en el espacio de tiempo del ensayo de 48
h es tan sólo escaso (18% de inhibición en el caso de 3,16
\mug/ml; por lo tanto el dato >3,16).
Las líneas celulares tumorales de crecimiento
adherente HeLa/KB, SKOV-3 y MCF7, así como la línea
leucémica L1210 de crecimiento en suspensión se cultivaron bajo
condiciones estándar en la incubadora con gasificación a 37ºC, 5%
de CO_{2} y 95% de humedad del aire. El día 1º de ensayo las
células adherentes se desprenden con tripsina/EDTA y se
"peletizan" por centrifugación. A continuación, el pellet
celular se vuelve a suspender en medio de cultivo RPMI en el número
de células correspondiente, y se traslada a una placa para
microtitulación de 96 pocillos. Las placas se cultivan después
durante una noche en la incubadora con gasificación. Las sustancias
de ensayo se preparan en DMSO como soluciones patrón y el 2º día de
ensayo se diluyen con medio de cultivo a las correspondientes
concentraciones. Las sustancias en el medio de cultivo se añaden
entonces a las células y se incuban durante 45 horas en la
incubadora con gasificación. Como control sirven células que no se
tratan con sustancias de ensayo.
Para el ensayo XTT se disuelve 1 mg/ml de XTT
sal de sodio del ácido
3'-[1-(fenilaminocarbonil)-3,4-tetrazolio]-bis(4-metoxi-6-nitro)bencenosulfónico
en medio RPMI-1640 sin rojo fenol. Adicionalmente
se prepara una solución de 0,383 mg/ml de PMS
(N-metil-dibenzopirazin-metilsulfato)
en solución salina tamponada con fosfato (PBS). El 4º día de ensayo
se pipetean sobre las placas con células, las cuales entre tanto se
cultivaron durante 45 horas con las sustancias de ensayo, 75
\mul/pocillo de mezcla XTT-PMS. Para ello, poco
antes de su empleo se mezcla la solución de XTT con la solución de
PMS en la proporción 50:1 (vol/vol). A continuación, las placas con
células se incuban durante otras 3 horas en la incubadora con
gasificación y en el fotómetro se determina la densidad óptica
(DO_{490nm}).
Mediante la DO_{490nm} determinada se calcula
la inhibición porcentual relativa para el control. El efecto
antiproliferativo se estima por medio de un análisis de
regresión.
\newpage
(Curvas obtenidas para 8
concentraciones de
sustancia)
\newpage
Composición:
Preparación:
(1), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una
solución acuosa de (4). Al granulado seco se añade (5). A partir de
esta mezcla se prensan comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
Preparación:
(1) se tritura con (3). Este triturado se añade
a la mezcla de (2) y (4) bajo intensa agitación. Esta mezcla de
polvos se envasa en una máquina para envasar cápsulas, en cápsulas
enchufables de gelatina dura, tamaño 3.
Claims (7)
1. Derivados de indol de la fórmula general
1
en la
cual
- R
- significa hidrógeno; alquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado; alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con arilo en donde el radical arilo no está sustituido o esta sustituido una a cinco veces, igual o diferentemente, con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), carboxilo, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado sustituido con uno o varios átomos de flúor, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado; benciloxi o arilalquilo(C_{1}-C_{6}), en donde el radical arilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cinco veces, igual o diferentemente, con alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno o con alquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado sustituido con uno o varios átomos de flúor; alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado, arilalquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo de cadena lineal o ramificado, alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo de cadena lineal o ramificado, alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}) o cianoalquilo(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal o ramificado;
- R_{1}
- significa un radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo o un radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilalquilo(C_{1}-C_{4}) en donde el radical alquilo(C_{1}-C_{4}) no está sustituido o puede estar sustituido una o varias veces, igual o diferentemente, con alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno u oxo (=O), y el radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo no está sustituido o puede estar sustituido una a seis veces, igual o distintamente, con hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, nitro, amino, mono-alquil(C_{1}-C_{6})amino, N,N-di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{14})alquiloxi(C_{1}-C_{6}), carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino o puede estar sustituido una o varias veces con alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con halógeno, arilo(C_{6}-C_{14}) o aril(C_{6}-C_{14}) alquilo(C_{1}-C_{6}), excepto 2-, 3-, 4- y 8- quinolilo no sustituido o sustituido con alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, nitro, amino y alquil(C_{1}-C_{6})amino, y 2-, 3- y 4-quinolilmetilo, en el cual los átomos de carbono anulares de la parte piridilmetilo no están sustituidos o están sustituidos con alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, amino y alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino;
- R_{2}
- significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con fenilo, en donde el radical fenilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cinco veces, igual o distintamente, con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), carboxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con halógeno, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, amino, mono-alquil(C_{1}-C_{6})amino, di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, mono-cicloalquil(C_{3}-C_{6})amino, di-cicloalquil(C_{3}-C_{6})amino, acil(C_{1}-C_{6})amino, fenil-alquil(C_{1}-C_{6})amino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonamido, arilsulfonamido, maleinimido, succionimido, ftalimido, benciloxicarbonilamino (Z-amino), terc-butoxi-carbonilamino (BOC-amino), 9-fluorenilmetoxi-carbonilamino (Fmoc-amino), trifenilmetilamino (Tr-amino), 2-(4'-piridil)-etoxicarbonilamino (Pyoc-amino), difenilmetilsilil-amino (DPMS-amino), con -NH-CH_{2}-COOH; -NH-CH(CH_{3})-COOH; (CH_{3})_{2}CH-CH_{2}-CH_{2}-CH(NH)-COOH; H_{3}C-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH(NH-)-COOH; HOH_{2}C-CH(NH)-COOH; fenil-CH_{2}-CH(NH-)-COOH; (4-imidazolil)-CH_{2}-CH(NH-)-COOH; HN=C(NH_{2})-NH-(CH_{2})_{3}-CH(NH-)-COOH; H_{2}N-(CH_{2})_{4}-CH(NH-)-COOH; H_{2}N-CO-CH_{2}-CH(NH-)-COOH; HOOC-(CH_{2})_{2}-CH(NH-)-COOH;
- \quad
- un radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-quinolilalquilo(C_{1}-C_{6}) en donde el radical 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-quinolilo no está sustituido o puede estar sustituido una a seis veces, igual o diferentemente, con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4});
- \quad
- un radical 2-, 3- y 4-piridil-alquilo(C_{1}-C_{6}), en donde el radical 2-, 3- y 4-piridilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cuatro veces, igual o distintamente, con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4}); un radical arilcarbonilo, en donde el radical arilo no está sustituido o puede estar sustituido una a cinco veces, igual o distintamente, con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), carboxilo, ciano, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con átomos de flúor, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{4}), arilalcoxi(C_{1}-C_{4});
R_{3} y R_{4} pueden estar
unidos a los átomos de carbono C-2,
C-4, C-5, C-6 o
C-7 del indol y significan, independientemente entre
sí, hidrógeno, hidroxi,
alquilo(C_{1}-C_{6}).
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno,
arilalcoxi(C_{1}-C_{4}), nitro, amino,
mono-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
ciano, cianoalquilo(C_{1}-C_{6}) de
cadena lineal o ramificado, carboxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}) sustituido con uno o
varios átomos de flúor,
carboxi-alquilo(C_{1}-C_{6})
o
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonil-alquilo(C_{1}-C_{6});
- Z_{1}
- significa oxígeno o azufre o hidrógeno unido geminalmente e hidróxido;
- Z_{2}
- significa oxígeno o azufre,
- \quad
- sus tautómeros, estereoisómeros, incluidos los diastereoisómeros y enantiómeros, así como sus sales fisiológicamente tolerables.
2. Derivado de indol según la reivindicación 1,
caracterizado porque R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Z_{1} y
Z_{2} poseen los significados anteriormente descritos, y R_{1}
representa quinolilo, el cual está sustituido una o varias veces
con alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado o alcoxi(C_{1}-C_{6}).
3. Derivado de indol según una de las
reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque R, R_{2},
R_{3}, R_{4}, Z_{1} y Z_{2} poseen los significados
anteriormente descritos, y R_{1} representa
2-metil-6-quinolilo.
4. Derivado de indol según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R, R_{2},
R_{3}, R_{4}, Z_{1} y Z_{2} poseen los significados
anteriormente descritos, y R_{1} significa
(2-metil)-6-quinolilo,
R_{2} significa 4-clorobencilo, R_{3} y R_{4}
significan respectivamente hidrógeno, y Z_{1} y Z_{2}
significan respectivamente oxígeno.
5. Medicamento caracterizado porque como
componente eficaz contiene al menos un derivado de indol según una
de las reivindicaciones 1 a 4, eventualmente junto con los
habituales coadyuvantes, aditivos y excipientes farmacéuticamente
tolerables.
6. Utilización de los derivados de indol
conformes a la fórmula general (1) según una de las reivindicaciones
1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
tumores en mamíferos.
7. Procedimiento para la preparación de
derivados de indol conformes a la fórmula general (1) según una de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque un precursor
del indol de la fórmula general (2)
en la cual R_{2}, R_{3} y
R_{4} poseen los significados anteriormente citados, se hace
reaccionar con un compuesto de la fórmula general
(3)
en la cual Z_{1} y Z_{2} poseen
el significado anteriormente citado, e Y_{1} e Y_{2},
independientemente entre sí, representan un adecuado grupo lábil
tal como halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}),
-O-tosilo, -O-mesilo o
N-1-imidazol y, a continuación, con
una amina de la fórmula general (4) o
(5)
\vskip1.000000\baselineskip
en las cuales R y R_{1} tienen
los significados anteriormente citados, bajo la formación del
deseado derivado de indol de la fórmula general (1), (con la amina
4) o del compuesto de la fórmula general (6) (con la amina
5)
en la cual R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, Z_{1} y Z_{2} poseen los significados
anteriormente citados, utilizando eventualmente diluyentes y
coadyuvantes, a continuación de lo cual el compuesto de la fórmula
general (6) se puede hacer reaccionar, utilizando eventualmente
diluyentes y coadyuvantes, con un compuesto de la fórmula general
(7)
(7)R-Y_{3}
en la cual R posee el significado anteriormente
citado e Y_{3} representa un adecuado grupo lábil electrófilo tal
como halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}),
-O-tosilo, -O-mesilo o
N-1-imidazol, obteniéndose el
compuesto (1) deseado, en el cual R no significa hidrógeno.
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