CN1816543B - 具有细胞凋亡诱导效应的吲哚衍生物 - Google Patents

具有细胞凋亡诱导效应的吲哚衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用作治疗肿瘤疾病的药物的吲哚衍生物，尤其在对其它活性成份存在耐药性和癌转移的情况下。
Figure 200480019271.6_AB_0

Description

具有细胞凋亡诱导效应的吲哚衍生物
本发明涉及一种新的吲哚衍生物，其具有较好的生物效应，具有较好的耐受性，呈现出较好的口服生物药效率，并且用作治疗肿瘤的药物，尤其是在对其它活性化合物存在耐药性时以及癌转移时。
癌症的治疗在医学上非常重要。在世界范围内存在对有效的癌症疗法的需求，以获得适合于患者的并有针对性的治疗。这可见于近来出现在应用肿瘤学领域的大量的科学研究和涉及癌症疗法的基础研究。
肿瘤抑制剂的效应归因于极为多样的机理，其中只有一些是已知的。发现已知的肿瘤药物具有新的作用机理不是不寻常的。在本发明化合物的情况下也预期会有这种情形。一些肿瘤药物借助如阻断细胞中的细胞分裂机制的机理起作用，防止向肿瘤提供营养和氧(防血管生成)，防止转移，防止接收和向前传递生长信号给肿瘤细胞或强迫肿瘤细胞按程序死亡(细胞凋亡)。
因为它们具有不同的作用机理，包括与不同的细胞内靶点相互作用，临床上有关的细胞生长抑制剂常常被联合给药以获得协同的疗效。
吲哚衍生物以各种方式用作药效学活性化合物并用作药物化学中的合成构建块。
文献WO 99/51224 A1和WO 01/22954 A1描述了吲哚-3-基衍生物，其具有抗肿瘤效应并能够被大量的基团取代，所述基团包括2-、3-、4-和8-喹啉基或2-、3-、4-、5-和6-吡啶基。在实施例60中提到了作为在酰胺上的取代基的2-甲基-8-喹啉基。然而，没有提及它的生物学性质。
WO 99/55696 A1描述了作为磷酸二酯酶4的抑制剂的经取代的羟基吲哚。然而，没有报导该发明的化合物具有任何的抗肿瘤活性，也没有暗示它们可能具有该活性。
WO 02/08225 A1描述了2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺衍生物，其具有与实体瘤有关的抗肿瘤效应。然而，该文献没有提及包含喹啉、吡啶并吡嗪或吲唑基的具体实施例。
WO 00/67802的专利说明书描述了作为潜在的抗肿瘤药的吲哚-3-乙醛酰胺，其被较长链脂肪酸取代。然而，该文献没有提及包含喹啉、吡啶并吡嗪或吲唑基的具体实施例。也没有提供关于所述实施例的任何生物学数据。
W.-T.Li等人(J.Med.Chem.2003，46，1706 ff.)的出版物描述了作为口服活性化合物的N-杂环吲哚基乙醛酰胺，其具有抗肿瘤活性。然而，该文献没有提供关于它们的作用机理的信息。
专利申请WO 03/022280 A2描述了3-乙醛酰胺吲哚以及它们作为抗肿瘤治疗药物的用途。它们的通式还包括6-喹啉衍生物。此外，包含6-喹啉基的两个例子被作为实施例提及并根据生物学结果进行验证。然而，该文献没有提及包含吡啶并吡嗪或吲唑基的具体实施例。
美国申请US 03/0181482 A1描述了新的吲哚基乙醛酰胺。在该情况下，该发明的化合物被描述为具有细胞毒素活性的抗肿瘤药和血管生成抑制剂。除了这些，6-喹啉衍生物被作为实施例(化合物3；第10页)说明并根据抗增殖数据(见第19页表1a和1b)和抗生成血管的性质(见第20页)进行验证。然而，该文献没有提及包含吡啶并吡嗪或吲唑基的具体实施例。
申请人的WO 02/10152 A2已经描述了用于治疗肿瘤的第二类吲哚衍生物。在该文献中，尤其是活性化合物N-(2-甲基-6-喹啉基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺，检验了它对各种瘤细胞系的抗增殖效应。
结合到微管上(紫杉醇和长春新碱)或抑制拓扑异构酶II(阿霉素、足叶乙甙和米托蒽醌)的临床上检验的化合物目前已成功的用在癌症治疗中，尤其是，乳癌、卵巢癌、胃癌和肺癌，以及卡波济氏肉瘤和白血病中。然而，它们的使用受耐药性的限制而且还受严重的神经、胃肠、心脏血管和肝副作用的限制。
现在本发明的一个目的是制造有效的细胞毒素物质，其具有联合的作用机理并适于治疗很多种肿瘤，特别是在对其它活性化合物存在耐药性时以及癌转移时。
借助通式I的吲哚衍生物、其互变异构体和包括非对映异构体和对映异构体的立体异构体，及其生理上耐受的盐达到这一目的，
Figure S04819271620060124D000031
式I
其中
R：是饱和、不饱和或芳族、经取代或未取代的(C2-C14)-杂环，其包含选自N、O和S的一个或多个杂原子并直接连接到酰胺氮上，其具有的杂环优选为：
(i)未取代或取代的5-、6-、7-喹啉基，
(ii)未取代或取代的2-、3-、6-、7-和8-吡啶并吡嗪基，
(iii)未取代或取代的3-、4-、5-、6-和7-吲唑基，
(iv)未取代或取代的2-、3-、4-、5-和6-吡啶基，
(v)未取代或取代的3-、4-和5-异噁唑基，
(vi)未取代或取代的3-、4-和5-异噻唑基，
R1：是未取代或取代的烷基-芳基，
R2：是
(i)氢，
(ii)未取代或取代的(C1-C6)-烷基，
R3-R6：是
(i)氢，
(ii)未取代或取代的(C1-C6)-烷基，
(iii)未取代或取代的(C3-C7)-环烷基，
(iv)氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基，
(v)卤素，
(vi)被一个或多个氟原子，优选三氟甲基取代的(C1-C4)-烷基，
(vii)氰基、直链或支链氰-(C1-C6)-烷基，
(viii)(C1-C6)-烷基羰基，
(ix)羧基、(C1-C4)-烷氧羰基、羧基-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧羰基-(C1-C6)-烷基，
(x)羟基，
(xi)-(C1-C6)-烷氧基，
(xii)芳基-(C1-C4)-烷氧基，优选苄氧基，
(xiii)(C1-C6)-烷氧羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基-羰基氨基-(C1-C6)-烷基，
R7：是
(C1-C6)-烷基羰基、优选乙酰基或丙酰基，
(C1-C6)-烷氧羰基、优选甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基，和
X，Y：是氧或硫。
当R是未取代或取代的2-、3-、4-、5-或6-吡啶基并且R1-R6具有上述含义时，在该情况下，R7必须不是乙酰基或叔丁氧羰基。
此外，本发明涉及一种式I的吲哚衍生物、其互变异构体和包括非对映异构体和对映异构体的立体异构体，及其生理上耐受的盐，
式I
其中
R：是，直接连接到酰胺氮上的，
(i)经取代的6-喹啉基、未取代或取代的7-喹啉基，其中不包括2-甲基-6-喹啉基，而且当X是硫原子时，R还可以是未取代的6-喹啉基。
(ii)未取代或取代的2-、3-、6-、7-和8-吡啶并吡嗪基，
(iii)未取代或取代的3-、4-、5-、6-和7-吲唑基，
R1：是未取代或取代的烷基-芳基，
R2：是氢
R3-R6：是
(xiv)氢
(xv)未取代或取代的(C1-C6)-烷基，
(xvi)未取代或取代的(C3-C7)-环烷基，
(xvii)氰基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基，
(xviii)卤素，
(xix)被一个或多个氟原子，优选三氟甲基取代的(C1-C4)-烷基，
(xx)氰基、直链或支化的氰-(C1-C6)-烷基，
(xxi)(C1-C6)-烷基羰基，
(xxii)羧基、(C1-C4)-烷氧羰基、羧基-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧羰基-(C1-C6)-烷基，
(xxiii)-(C1-C6)-烷氧基，
(xxiv)芳基-(C1-C4)-烷氧基，优选苄氧基，
(xxv)(C1-C6)-烷氧羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基-羰基氨基-(C1-C6)-烷基，和
R7：是氢，
X，Y：是氧或硫。
本发明是WO 02/10152所述发明的进一步发展。观察到通过用未取代或取代的2-、3-、6-、7-和8-吡啶并吡嗪基或者未取代或取代的3-、4-、5-、6-和7-吲唑基替代2-甲基-6-喹啉基获得的吲哚衍生物对各种肿瘤细胞系呈现出优良的抗增殖效应。
而且观察到本发明的化合物施加了一个能够归因于极为多样的不同机理的强力的细胞毒素效应。在本发明中证实的本发明化合物的一个机理基于抑制微管蛋白聚合和抑制拓扑异构酶II。这抑制了在G2M期的致瘤细胞。此外，本发明的化合物诱导细胞凋亡。
还观察到本发明的化合物在水中具有优良的溶解度并因此还具有优良的口服生物药效率。
另外证实，引入作为R7基的乙酰基致使本发明的化合物具有优良的体内活性同时具有较好的耐受性。
本发明描述的物质种类将可能获得与常规的细胞抑制剂相比成本更低、持久性更长、耐受性更好的抗肿瘤药物。尤其是，有可能防止发生如已知许多抗肿瘤药出现的耐药性的不利发展。用本发明的吲哚衍生物获得的效应增加使药物使用更为有效。此外，应当可能扩展对于对治疗法耐受的病例的治疗。
在优选的实施方式中，式I的吲哚衍生物中的R1是4-氯苄基、R2-R6是氢、R是杂环和R7是烷基羰基或烷氧羰基。
在另一优选的实施方式中，式I的吲哚衍生物中的R是未取代的5-喹啉基、未取代的6-喹啉基或未取代的7-喹啉基，R7是乙酰基或丙酰基。
在另一优选的实施方式中，式I的吲哚衍生物中的R是未取代的5-喹啉基、未取代的6-喹啉基或未取代的7-喹啉基，R7是甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基。
用在说明书和专利权利要求书中的一些术语定义如下。
关于“杂环”，在上文没有明确提及的范围内，该术语被理解为是吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、吲哚、噁唑、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、苯并呋喃、吲唑、咔唑、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹啉、噌啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、吡唑并吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、嘌呤、蝶啶、吖啶和菲啶。
在本发明的含义内，术语“烷基”包括可以为直链或支化的无环的饱和或不饱和的烃。关于“烷基”，在本发明的含义内以及在上文没有明确定义的范围内，术语“取代的”被理解为是F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、OH或O-烷基对氢原子的取代，其中多取代基被理解为是在不同原子或同一原子上取代超过一次如两次或三次的那些，例如在同样的C原子，如-CF3和-CH2CF3，或在不同的位置，如-CH(OH)-CH2-CH2-CHCl2取代三次。用同样的取代基或不同的取代基能够产生多取代。
术语“烷基-芳基”是指(C1-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基并优选(C1-C6)-烷基-C6芳基。在本发明的含义内和上文没有明确提及的范围内，关于“烷基-芳基”和“环烷基”、“取代一次或超过一次”被理解为是指用F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烷基、OH、O-烷基、CF3、烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基和/或杂环基在一个或适当的不同原子(在适当位置上对于取代基可能的取代的部分)上单次或多次如两次、三次或四次取代环上的一个或多个氢原子。就此而论，用同样的取代基或用不同的取代基会产生多取代。
在本发明的含义内和上文没有明确提及的范围内，关于“杂环”、“取代一次或超过一次”被理解为是指用F、Cl、Br、I、硝基、氨基、C1-C6-烷基(优选甲基)、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、C1-C6-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟一次或超过一次(优选三氟甲基)取代的(C1-C6)-烷基、(C6-C10)-芳基和/或(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基在一个或适当的不同原子(在适当位置上对于取代基可能的取代的部分)上单次或多次如两次、三次或四次取代环系中的一个或多个氢原子。就此而论，用同样的取代基或用不同的取代基会产生多取代。
倘若本发明式I的化合物具有至少一个不对称中心，它们能够以它们的外消旋物的形式、以纯对映异构体和/或非对映异构体的形式或以这些对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式存在。所述立体异构体能够以任意比例存在在混合物中。倘若这是可能的，本发明的化合物能够以互变异构体的形式存在。
因而，例如，可以使用本身已知的方法将具有一个或多个手性中心而且以外消旋物形式存在的本发明通式I的化合物分离成它们的旋光异构体，即对映异构体或非对映异构体。所述分离可以通过在手性相上的柱分离或通过从旋光溶剂中重结晶或用旋光酸或碱或者通过用旋光试剂如旋光醇衍生，然后分开残基完成。
如果本发明通式I的化合物包含足够的酸性基团，如羧基，则可以用无机和/或有机碱将其转化成其生理上耐受的盐。适宜的无机碱的例子是氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙，而适宜的有机碱的例子是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、联苄基乙二胺和赖氨酸。就此而论，形成的本发明化合物盐的化学计量是一的整数或非整数倍数。
如果本发明通式I的化合物具有足够的碱性基团，如二胺或叔胺，则可以用无机和有机酸将其转化成盐。根据通用结构I的本发明化合物的药物可接受盐优选由盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、丙酮酸、苹果酸、双羟萘酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸或天冬氨酸形成。其中形成的盐尤其是氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、磺基乙酸、甲苯磺酸盐、碳酸盐、氢碳酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟甲磺酸盐(triflates)、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、双羟萘酸盐、扁桃酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐和谷氨酸盐形成。就此而论，形成的本发明化合物盐的化学计量可以是一的整数或非整数倍数。
同样优先选择溶剂化物，尤其是，本发明化合物I的水合物，其例如通过从溶剂或水溶液结晶获得。就此而论，一个、两个、三个或任意数量的溶剂化物或水分子可与本发明化合物结合以形成溶剂化物和水合物。
已知化学物质形成以不同顺序状态存在的固体，其被称为多晶型物或变体。多晶型物质的不同变体在物理性质上可以有很大的不同。本发明通式I的化合物以不同的多晶型物存在，特殊变体是有可能亚稳的。
式I的化合物和它们的盐是生物活性的。式I的化合物可以以自由形态或以具有生理上耐受酸或碱的盐的形式给药。
通式化合物可以口服、直肠、口腔(例如舌下)、肠胃外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)、局部或皮肤给药。
本发明还涉及一种药物，其包含至少一种通式I的化合物，或其具有生理上耐受的无机或有机酸的盐，以及，适当时药学上可利用的载体和/或稀释剂或辅剂。
这些药物用于治疗肿瘤，尤其是用于治疗与包括对其它活性化合物存在耐药性的肿瘤相关的疾病和/或与包括转移癌的肿瘤相关的疾病。
适宜的给药形式的例子是片剂、糖衣片剂、胶囊、用于输注的溶液或安瓿剂、栓剂、膏药、可用于吸入的粉末制剂、悬浮液、霜剂和软膏。
本发明的化合物还可以以微粒例如纳米粒子组合物的形式分散。
详细地，已发现的治疗学上有价值的性质涉及以下优点：
·本发明化合物的特征在于强有力的抗增殖性质；
·本发明化合物抑制微管蛋白聚合；
·本发明化合物抑制拓扑异构酶II；
·本发明化合物阻止在G2/M期分裂细胞；
·本发明化合物诱导细胞凋亡；
·本发明化合物的特征在于体内强有力的抗肿瘤活性同时还具有较好的耐受性；
·与紫杉醇、长春新碱、阿霉素或足叶乙甙相比，本发明通式I的化合物对抗多耐药性细胞系具有体外活性。
给予本发明式I化合物最好的选择，其包括：
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基乙酰胺(1)
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-N-(1H-吲唑-5-基)-2-氧代乙酰胺(4)
N-{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}-N-喹啉-6-基乙酰胺(2)
{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸甲酯(3)
{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸乙酯(5)
{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸丙酯(6)
N-{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}-N-喹啉-6-基丙酰胺(7)
{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}吡啶-4-基氨基甲酸乙酯(8)
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-N-喹啉-6-基-2-硫代乙酰胺(11)
化合物(1)、(4)和(11)是基团R7为氢的化合物。化合物(2)、(3)、(5)和(6)至(8)包含作为基团R7的烷氧羰基的烷基羰基。
以下的化合物(9)、(10)、(12)、(13)、(14)和(15)是为了比较目的而被研究的化合物。化合物(9)、(10)、(14)和(15)是先前技术已知的。化合物(9)描述在申请人的WO 02/10152中，化合物(10)描述在WO03/022280中，化合物(13)被WO 02/08225A1的权利要求所含概，化合物(12)、(14)和(15)被WO 99/51224A1和WO 01/22954的权利要求所含概。
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-N-(2-甲基喹啉-6-基)-2-氧代乙酰胺(9)
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-喹啉-6-基乙酰胺(10)
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-喹啉-8-基乙酰胺(12)
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-N-异喹啉-5-基-2-氧代乙酰胺(13)
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-吡啶-4-基乙酰胺(14)
2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-N-(2-甲基喹啉-8-基)-2-氧代乙酰胺(15)
方案的通式Ia和Ib的化合物可以按以下方案1获得：
方案1
Figure S04819271620060124D000111
其中X＝S的通式Ic的化合物可以按方案2制备：
方案2
其中Y＝S的通式Ic的化合物可以用从文献(W.-D.Malmberg等.Liebigs Ann.Chem.10，1983；1649-1711)中已知的方法获得。
起始化合物II、III和IV可以从商业上获得或用本身已知的工序制备。起始化合物II、III和IV对于制备本发明通式I的化合物是有价值的中间体。
对于起始化合物和目标化合物的制备，可以参考例如以下有机合成的标准操作，在此将其内容引入到本申请披露的内容中：
·Houben-Weyl，Volume E 7a(Part 1)PP.290-492，PP.571-740
·Houben-Weyl，Volume E 7a(Part 2)PP.119-156，pp.205-686，pp.157-204
·The monograph“Heterocyclic Compounds”(Elderfield)，
Volume 1，PP.119-207，PP.397-616
Volume 3，PP.1-274
Volume 6，PP.101-135，pp.234-323
·The monograph“Comprehensive Organic Chemistry”
(S.D.Barton，W.D.Ollis)
Volume 4，PP.155-204，pp.205-232，pp.493-564
在适当的地方使用的溶剂和助剂、反应参数如反应温度、反应持续时间是具有专业知识的本领域技术人员所熟知的。
当基于合成方案1和2时，根据步骤1、2和3的一般方向合成以下化合物，由于它们各自的化学名称，它们明显包含在下面的测量中。本发明化合物通过它们的熔点和/或通过1H NMR光谱学和/或质谱学分析表征。
使用的化学药品和溶剂可以从通常的供应商(Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI等)商业上获得或合成。
借助以下的实施例更详细的说明本发明但并不限于此。
实施例
实施例1(按方案1，步骤1反应)：
制备1-(4-氯苄基)吲哚
将5.86g(0.05mol)吲哚的DMSO(25ml)溶液添加到50ml二甲亚砜中的1.32g氢化钠(0.055mol，矿物油悬浮液)混合物中。将得到的混合物在60℃下加热1.3小时；然后冷却，滴加17.7g(0.11mol)4-氯苄基氯。将所述溶液加热到60℃并放置整夜；然后在搅拌下将其倒入200ml水中。用总共75ml的CH2Cl2反复萃取所述混合物，用无水硫酸钠干燥有机相并过滤，真空蒸发该滤液。
产量：11.5g(理论值的95％)
实施例2(按方案1的步骤2反应)：
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-7-基乙酰胺(1)
在0℃和氮气下，将10.2g(10.7mMol)的1-(4-氯苄基)-吲哚的200ml醚溶液滴加至1.12ml草酰氯的50ml醚溶液中。将所述混合物在回流下加热2小时，然后蒸发该溶剂。然后向残留物中添加30ml的DMF，滴加1.93g(13.9mMol)碳酸钾后，将悬浮液冷却至0℃；然后滴加1.57g(10.7mMol)氨基成分的10ml的DMF溶液；在室温下搅拌该反应混合物整夜。最后搅拌加到冰水中并抽吸过滤得到的沉淀物。用正庚烷/乙酸乙酯＝4∶1将获得的粗制品在100g硅胶上用色谱法分析。
产量：3.23g(68.0％)
熔点：250℃
1H-NMR(DMSO-D6)δ＝11.56(s，1H)、9.53(d，1H)、9.12(s，1H)、9.09(d，1H)、9.04(s，1H)、8.32(d，1H)、7.6(d，1H)、7.40(d，2H)、7.35(m，3H)、7.32(m，2H)、5.64(s，2H)ppm
实施例3(按方案1的步骤3(a)反应)
N-{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}-N-喹啉-6-基乙酰胺(2)
在氮气下，将0.833g(6.82mMol)的DMAP、1.38g(13.6mMol)的三乙胺和13.9g(136mMol)的乙酸酐添加到6.0g(13.6mMol)的2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-喹啉-6-基乙酰胺的60ml的DMF搅拌溶液中。在室温搅拌该反应混合物10分钟，然后将其倒入到200ml乙酸乙酯中。添加300ml水后，在分液漏斗中振动该混合物，然后两相分离。20分钟后开始沉淀。过滤出浅黄晶体并在60℃真空干燥。
产量：4.04g(61.5％)
熔点：122.9℃
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝9.02(d，1H)、8.54(s，1H)、8.44(d，1H)、8.21(d，1H)、8.17(d，1H)、8.10(m，1H)、7.88(m，1H)、7.65(m，1H)、7.58(m，1H)、7.44(d，2H)、7.33(d，2H)、7.28(m，2H)、5.60(s，2H)、2.15(s，3H)。
MS(ESI)m/z 482.1(MH+)，(理论值481.94)
实施例4(按方案1的步骤3(a)反应)
{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸甲酯(3)
在氮气下，将930.2mg(27.3mMol)的NaH(以60％的浓度分散在矿物油中)添加到冷却的、搅拌的10.0g(22.7mMol)2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-喹啉-6-基乙酰胺的500ml无水THF溶液中。在0℃搅拌该溶液直到分离出黄色沉淀物，然后，进一步搅拌15分钟。然后，在低于+5℃的温度下，滴加2.58g(27.3mMol)的氯甲酸甲酯。用薄层色谱分析法(洗提液：正庚烷/乙酸乙酯1/1RF＝0.11)监控该反应。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取得到的混合物；用氯化钠的饱和溶液洗涤该有机相并在无水MgSO4上干燥。蒸发溶剂生产出粗制品，用柱层析法(正庚烷/丙酮2/1)将其纯化以提供3。薄层色谱分析法显示3仍然包含少许杂质，通过用丙酮将粗制品3搅拌1小时可以将其去除。过滤生产出浅黄晶体3。
产量：3.0g(26.5％)
熔点：178.5℃
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝9.02(d，1H)、8.58(s，1H)、8.47(d，1H)、8.17(m，3H)、7.84(m，1H)、7.63(m，2H)、7.44(d，2H)、7.34(m，4H)、5.60(s，2H)、3.65(s，3H)。
MS(ESI)m/z 498.2(MH+)，(理论值497.94)
实施例5(按方案2的步骤3(b)反应)：
制备2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-N-喹啉-6-基-2-硫代乙酰胺(11)
在氮气下，将3.68g(9.1mMol)的2，4-双(4-甲氧苯基)-1，3-二硫杂-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物添加到4.00g(9.1mMol)2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-喹啉-6-基乙酰胺的200ml甲苯悬浮液中，然后在75℃将该混合物加热3小时。在高温下从反应溶液过滤出形成的残留物，接着用100ml二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤出液并将残留物在闪光硅胶上(洗提液：二氯甲烷/甲醇99∶1)用色谱法洗提。再一次去除溶剂后，在闪光硅胶(洗提液：正庚烷/乙酸乙酯1∶1)上过滤产品级分。
产量：0.46g(理论值的11％)
ESI-MS：m/e＝456.1(MH+)，(理论值455.97)
1H-NMR(DMSO-D6)δ＝10.89(s，1H)、8.8(s，1H)、8.75(s，1H)、8.55(s，1H)、8.12(d，1H)、8.35(d，1H)、8.0(d，1H)、7.93(d，1H)、7.63(d，1H)、7.50(m，1H)、7.4(m，3H)、7.3(m，3H)、5.6(s，2H)ppm。
用类似于方案1的合成路线的方式并根据实施例2和3简化式I的以下化合物。
实施例6：
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-N-(1H-吲唑-5-基)-2-氧代乙酰胺(4)
熔点：203℃
1H-NMR(DMSO-D6)δ＝13.02(s，1H)、10.7(s，1H)、9.04(s，1H)、8.48(s，1H)、8.42(d，1H)、8.06(s，1H)、7.73(d，1H)、7.6(d，1H)、7.55(d，1H)、7.40(d，2H)、7.28-7.35(m，4H)、5.63(s，2H)ppm。
实施例7：
{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸乙酯(5)
熔点：199℃
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝9.02(m，1H)、8.60(s，1H)、8.48(d，1H)、8.15(m，3H)、7.83(m，1H)、7.63(m，sH)、7.43(d，2H)、7.32(m，4H)、5.60(s，2H)、4.15(q，2H)、0.95(t，3H)。
MS(ESI)m/z 514.2，512.1(MH+)，(理论值511.97)
实施例8：
{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸丙酯(6)
熔点：164℃
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝9.02(m，1H)、8.60(s，1H)、8.48(d，1H)、8.17(m，3H)、7.84(m，1H)、7.63(m，2H)、7.43(d，2H)、7.33(m，4H)、5.61(s，2H)、4.03(t，2H)、1.32(m，2H)、0.56(t，3H)。
实施例9：
N-{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}-N-喹啉-6-基丙酰胺(7)
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝9.03(m，1H)、8.52(s，1H)、8.45(d，1H)、8.23(d，2H)、8.18(d，1H)、8.13(m，1H)、7.88(m，1H)、7.65(m，1H)、7.58(m，1H)、7.45(d，2H)、7.30(m，4H)、5.59(s，2H)、2.61(q，3H)、0.88(t，3H)。
实施例10：
{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰基}吡啶-4-基氨基甲酸乙酯(8)
熔点：62℃
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝8.74(m，2H)、8.52(s，1H)、8.12(m，1H)、7.60(m，1H)、7.55(m，2H)、7.40(m，2H)、7.30(m，4H)、5.57(s，2H)、4.10(q，2H)、0.95(t，3H)。
实施例11(对比物)：
制备2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-N-(2-甲基喹啉-6-基)-2-氧代乙酰胺(9)
产量：14.8g(理论值的77.3％)
熔点：182-185℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝9.58(s，1H)、9.12(s，1H)、8.5(s，1H)、8.41(s，1H)、8.05(t，2H)、7.78(d，1H)、7.4(dd，1H)、7.32(m，4H)、7.26(s，1H)、7.15(d，1H)、5.38(s，2H)、2.73(s，3H)ppm。
实施例12(对比物)：
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-喹啉-6-基乙酰胺(10)
熔点：200℃
1H-NMR(DMSO-D6)δ＝11.5(s，1H)、9.05(s，1H)、8.85(s，1H)、8.66(s，1H)、8.32(d，2H)、8.12(d，1H)、8.03(d，1H)、7.63(d，1H)、7.53(dd，1H)、7.42(d，2H)、7.30-7.38(m，4H)、5.63(s，2H)ppm。
实施例13(对比物)：
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-喹啉-8-基乙酰胺(12)
熔点：178℃
实施例14(对比物)：
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-N-异喹啉-5-基-2-氧代乙酰胺(13)
熔点：239-241℃
实施例15(对比物)：
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-吡啶-4-基乙酰胺(14)
熔点：264℃
实施例16(对比物)：
2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-N-(2-甲基喹啉-8-基)-2-氧代乙酰胺(15)
熔点：200-202℃
本发明化合物的生物学效应
对存在以下药理学活性的选择的肿瘤模型进行体外和体内测试。
实施例17：各种肿瘤细胞系的抗增殖效应
用在建立的肿瘤细胞系(D.A.Scuderio et al.Cancer Res.1988，48，4827-4833)上进行增殖测试来研究物质1、2、4、9、11、12、13和15的抗增殖活性。所用的测试测定了细胞的脱氢酶活性而且使测定细胞生存性成为可能，并间接地测定了细胞数量。所用的细胞系是人类的子宫颈癌细胞系KB/HeLa (ATCC CCL17)、卵巢腺癌细胞系SKOV-3(ATCC HTB77)、人类的成胶质细胞瘤细胞系SF-268(NCI503138)和肺癌细胞系NCI-H460(NCI 503473)。
Figure S04819271620060124D000181
C＝对比物；n.d.：未测定
表1：在对人类肿瘤细胞系进行XTT细胞毒性测试中本发明物质抑制增殖的能力。
结果显示实施例1、2、4和11是非常有效的对于选择的肿瘤细胞系的增殖抑制剂。
实施例18：对MDR肿瘤细胞系的坑增殖效应
为了进一步的表征，与无抗性的野生型细胞系相比，研究物质1、2、4和11对多耐药性细胞系的效应。
研究的细胞系是鼠类细胞系L1210、急性骨髓白血病细胞系LT12和抗性系L1210/mdr和LT12/mdr。鼠类细胞系P388(甲基胆蒽诱导的淋巴瘤)和耐阿霉素P388作为测试系统也被包括在内。
所述结果总结在下面的表2中：
XTT增殖试验，EC50μg/ml
  实施例   LT12   LT12mdr   L1210   L1210VCR   P388   P388ADR
  1   0.015   0.017   0.018   0.021   0.012   0.019
  2   0.225   0.272   0.206   0.558   0.224   0.215
  4   0.084   0.093   0.246   0.241   0.175   0.231
  11   0.023   0.054   0.052   0.067   0.018   0.051
  紫杉醇   0.005   0.34   0.048   ＞3.16   0.035   ＞3.16
  长春新碱   0.002   0.134   0.015   ＞3.16   0.004   0.93
  阿霉素   0.029   ＞3.16   0.269   ＞3.16   0.204   ＞3.16
  米托蒽醌   0.006   3.1   0.09   2.1   0.053   0.608
  足叶乙甙   0.094   ＞3.6   0.269   ＞3.16   0.202   ＞3.16
C＝对比例
表2：在XTT增殖测试中，对人类肿瘤细胞系的物质抑制效应物质1、2、4和11呈现出对所有测试细胞系非常有效的抑制效应，同时可以注意到具有微管蛋白抑制效应的传统物质如紫杉醇或长春新碱，和拓扑异构酶II抑制剂(阿霉素、米托蒽醌和足叶乙甙)对耐MDR1细胞系具有至少是大大减小的效应。
实施例19：微管蛋白聚合的抑制
在体外测试中测试物质1、4、9、11、12、13和15对牛微管蛋白聚合的抑制能力(D.M.Bollag et al.Cancer Res.1995，55，2325-2333)。该测试使用通过聚合和解聚合循环纯化的和通过添加GTP并将其加热引发聚合的微管蛋白。表3给出了抑制包含30％相关蛋白质(MPAs)的微管蛋白聚合的EC50值。
C＝对比例
表3：微管蛋白聚合的抑制。两个独立试验的平均值。
结果(见表3)显示物质1、4、9和11对微管蛋白聚合具有非常有效的抑制效应，而化合物12、13和15没有发挥任何效应。
实施例20：拓扑异构酶II的抑制
在两个不同的体外测试中检测物质1抑制拓扑异构酶II的能力。
·测试拓扑异构酶II活性的kDNA试验：
在被P.Arimondo(Anti-Cancer Drug Design 2000，15(6)，413-421)所描述的试验中，在缺乏或存在测试化合物的情况下用人类DNA拓扑异构酶II处理kDNA。在该试验中，在三个不同浓度(100、31.6和10μM)测试本发明的化合物1。在所有情况中具有100μM浓度的阳性对照(positive control)和参考化合物间胺苯吖啶(m-amsa)、紫杉醇(Taxol)和长春新碱被用于对比。
试验的实施：
用洗液管将2μL的10×试验缓冲液、1μL的kDNA(200ng)、0.5μL的人类拓扑异构酶II(1单位)和15.5μL的H2O添加到1μL的最初引入的测试物质中(20倍浓缩在100％DMSO中)并混合试剂。
将反应试验样品置于加热器中，该加热器被预热到37℃并在37℃培育10分钟。在添加4μL的5×终止缓冲液后终止该培育，并接着用CIA萃取该物质。然后，将20μL的上清液加载到包含0.25μg溴乙非啶/mL的1％的琼脂糖凝胶上并在100V分离1小时。最后，在UV激发下拍摄该凝胶(见图1)。使用
Figure S04819271620060124D000211
分析软件量化对kDNA的分裂的抑制(见图2)。
·测试拓扑异构酶II活性的pRYG松弛试验
该松弛试验用于进一步证明本发明化合物对拓扑异构酶II的抑制性能。在该试验中，在三个不同的浓度(100、31.6和10μM)测试本发明的化合物1。316和100μM浓度的参考化合物间胺苯吖啶、紫杉醇(Taxol)和长春新碱被用于对比。
该试验进行如下：
用洗液管将2μL的10×试验缓冲液、0.5μL的pRYGDNA(125ng)、0.5μL的人类拓扑异构酶II(1单位)和16μL的H2O添加到1μL的最初引入的测试物质中(20倍浓缩在100％DMSO中)并混合试剂。将反应试验样品置于加热器中，该加热器被预热到37℃并在37℃培育30分钟。在添加4μL的5×终止缓冲液后终止培育。然后，将10μL的试验样品加载到包含0.25μg溴乙啡啶/mL的1.2％的琼脂糖凝胶上并在100V分离2.5小时。最后，在UV激发下拍摄该凝胶(见图3)。使用分析软件量化pRYG松弛的抑制(见图4)。
总之，在两个试验中可以说明本发明的化合物1显示了对拓扑异构酶II明显的抑制。用化合物1获得的结果与用拓扑异构酶II抑制剂间胺苯吖啶获得的抑制值是可比的。如所预期的，在两个试验中没有观察到紫杉醇和长春新碱具有任何抑制效应。
实施例21：细胞周期分析
细胞周期包括从一个细胞产生到下一个细胞产生的细胞发展进程。
在静止期(G0)和合成前期(G1)期间，细胞具有二倍染色体(2c)。在合成期(S)，通过复制增加DNA的数量。当达到丝裂前期(G2M)时S期结束，其中该细胞具有重复的染色体对(4c)和双倍含量的DNA。在后来的短期的有丝分裂期(M)中，重复的染色体均匀地分配在两个子细胞之间，然后在所有情况下一旦再具有二倍体含量的DNA并处于G01期，这意味着该细胞周期开始重新进行。
对于细胞周期分析，在37℃用不同浓度的测试物(0.1-1000nM)处理KB/HeLa细胞24小时。
用参照物或选择的测试物处理以后停留在细胞周期G2/M期的细胞百分率显示在下面的表4中。用专用的分析软件(ModFitTM)分析该结果。
表4：抑制在G2/M期的50％的细胞所必需的浓度。
本发明的化合物1、2、4和11呈现出与参照化合物紫杉醇和米托蒽醌相当的活性。
实施例22：细胞凋亡的证实
CDDplus核小体ELISA测试：
核分裂是凋亡过程的晚期结果，就此观察到的变化归因于被核酸内切酶切割的DNA链和由此导致的分裂成的核小体颗粒。
由Roche Molecular Biochemicals描述的CDDplus核小体ELISA测试用于证实核小体颗粒。
为此，在不同浓度(1nM-10μM；处理24h)研究化合物1和2对U-937细胞系的效应。(见图5和图6)。
在该测试中，有可能观察到在化合物1和2细胞溶解产物中取决于浓度的核小体增加。而在细胞培养上清液中不可能证实有任何的显著增加，其是支持用1和2处理后出现凋亡细胞死亡的证据。
实施例23：本发明化合物在水中的饱和溶解度的证实
如以下的描述确定化合物1、2、10和14在水中的饱和溶解度。为了溶解所述物质并提高样品的湿润添加最大量的1％DMSO。用HPLC-UV方法检测含量。结果汇总在下面的表5中：
  化合物名称   在水中的饱和溶解度[μg/ml]
  1   25.0
  2   28.5
  10(C)   0.038
  14(C)   0.35
表5：化合物1、2、10和14的饱和溶解度。
本发明化合物1和2与化合物10和14的不同在于其在水中溶解的更多。
实施例24：体内活性
在人类异种移植物模型(黑素瘤，MEXF-462)中检测与物质10和14相比的本发明化合物2的体内活性和耐受性。结果汇总在下面的表6中：
化合物2、10和14(黑素瘤；MEXF462)的体内活性
  化合物   剂量[mg/kg]   给药   死亡n1  最佳T/C％(天)
  2   80   p.o.   0/6小鼠  0.0％(18)所有6只动物全部消退
  10(C)   70   p.o.   5/6小鼠死亡  2.3％(7)
  10(C)   55   p.o.   2/6小鼠死亡  0.8％(14)
  14(C)   32   p.o.   3/5小鼠死亡  14.6％(7)
  14(C)   16   p.o.   3/5小鼠死亡  0.7％(18)
1)与总量相比死亡动物的数
表6：化合物2、10和14(黑素瘤；MEXF 462)的体内活性
在该异种移植物模型中，观察到化合物2引起了被处理动物中肿瘤的完全消退同时也具有非常良好的耐受性(非死亡)。当在化合物10和14的情况下观察到可比的抗肿瘤效应时，后述的化合物具有较差的耐受性。
实施例25：体内活性
在另一个人类异种移植物模型(乳腺，MAXF857)中检测与物质10相比的本发明化合物2的体内活性和耐受性。
结果显示在以下表格中：
2和10对乳腺癌MAXF857的效应
  化合物   剂量[mg/kg]   给药   死亡n1   最佳T/C％(天)
  2   80   p.o.   0/6小鼠   9.6％(10)
  10(C)   40   p.o.   2/6小鼠死亡   6.5％(10)
1)与总量相比的死亡动物数
表7：化合物2和10(乳腺；MAXF857)的体内活性
当观察到化合物2和10具有可比的抗肿瘤效应时，物质10(2/6小鼠死亡)实质上具有比2差的耐受性。

Claims (12)

1.一种通式I的吲哚衍生物、其互变异构体或立体异构体、或它们的生理上可耐受的盐，
式I
其中
R：
(i)未取代或取代的5-，6-，7-喹啉基，
(ii)未取代或取代的2-，3-，6-，7-和8-吡啶并吡嗪基，
(iii)未取代或取代的3-，4-，5-，6-和7-吲唑基，
(iv)未取代或取代的2-，3-，4-，5-和6-吡啶基，
(v)未取代或取代的3-，4-和5-异
Figure FSB00000293861100012
唑基，
(vi)未取代或取代的3-，4-和5-异噻唑基，
R1：是未取代或取代的(C1-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，
R2：是
(i)氢，
(ii)未取代或取代的(C1-C6)-烷基，
R3-R6：是
(i)氢，
(ii)未取代或取代的(C1-C6)-烷基，
(iii)卤素，
(iv)羧基，
(v)羟基，
(vi)(C1-C6)-烷氧基，
R7：是(C1-C6)-烷基羰基或(C1-C6)-烷氧羰基，和
X，Y：是氧或硫，
条件是，当R是未取代或取代的2-，3-，4-，5-或6-吡啶基并且R1-R6具有上述含义时，R7不是乙酰基或叔丁氧羰基，
其中R定义中的取代指被F、Cl、Br、I、NH2、OH取代，R1-R7定义中的取代指被F、Cl、Br、I、CN、NH2、OH取代。
2.如权利要求1所述的吲哚衍生物、其互变异构体或立体异构体、或它们的生理上可耐受的盐，其特征在于R7是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、乙酰基或丙酰基。
3.如权利要求1所述的吲哚衍生物、其互变异构体或立体异构体，或它们的生理上可耐受的盐，其特征在于通式I的化合物选自以下化合物组：
N-{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}-N-喹啉-6-基乙酰胺(2)
{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸甲酯(3)
{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸乙酯(5)
{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸丙酯(6)
N-{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}-N-喹啉-6-基丙酰胺(7)
{2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}吡啶-4-基氨基甲酸乙酯(8)。
4.一种通式I的吲哚衍生物、其互变异构体或立体异构体，或它们的生理上可耐受的盐，其特征在于
式I
R：是，直接连接到酰胺氮上的，
(i)未取代或取代的2-，3-，6-，7-和8-吡啶并吡嗪基，
(ii)未取代或取代的3-，4-，5-，6-和7-吲唑基，
R1：是未取代或取代的(C1-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，
R2：是氢，
R3-R6：是
(i)氢
(ii)未取代或取代的(C1-C6)-烷基，
(iii)卤素，
(iv)羧基，
(v)(C1-C6)-烷氧基，
和
R7：氢，
和
X，Y：是氧或硫，
其中R定义中的取代指被F、Cl、Br、I、NH2、OH取代，R1-R7定义中的取代指被F、Cl、Br、I、CN、NH2、OH取代。
5.如权利要求4所述的吲哚衍生物、其互变异构体或立体异构体、或它们的生理上可耐受的盐，其特征在于通式I的化合物选自以下的化合物组：
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基乙酰胺(1)
2-[1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-N-(1H-吲唑-5-基)-2-氧代乙酰胺(4)。
6.如权利要求1至5任一项所述的吲哚衍生物、其互变异构体或立体异构体、或它们的生理上可耐受的盐，其特征在于R1是4-氯苄基，R2-R6是氢，且X、Y是氧或硫。
7.一种包括权利要求1至6任一项所述的吲哚衍生物、其互变异构体或立体异构体、或它们的生理上可耐受的盐的药物。
8.如权利要求7所述的药物，其包括微粒或纳米颗粒组合物形式的吲哚衍生物。
9.如权利要求7或8所述的药物，其包括吲哚衍生物和药学上可利用的辅剂，呈片剂、胶囊、用于输注的溶液或安瓿剂、栓剂、膏药、可被吸入使用的粉末制剂、悬浮液、霜剂或软膏形式。
10.如权利要求1至6任一项所述的吲哚衍生物、其互变异构体或立体异构体、或它们的生理上可耐受的盐的用途，其用于生产治疗肿瘤疾病的药物。
11.如权利要求10所述的用途，所述肿瘤疾病对其它活性化合物存在耐药性。
12.如权利要求10所述的用途，所述肿瘤疾病为癌转移。
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