RU2270196C9 - Производные индола, способ их получения, лекарственное средство и способ ингибирования роста опухолевых клеток - Google Patents

Производные индола, способ их получения, лекарственное средство и способ ингибирования роста опухолевых клеток

Info

Publication number
RU2270196C9
RU2270196C9 RU2003105891/04A RU2003105891A RU2270196C9 RU 2270196 C9 RU2270196 C9 RU 2270196C9 RU 2003105891/04 A RU2003105891/04 A RU 2003105891/04A RU 2003105891 A RU2003105891 A RU 2003105891A RU 2270196 C9 RU2270196 C9 RU 2270196C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
substituted
unsubstituted
residue
halogen
Prior art date
Application number
RU2003105891/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2270196C2 (ru
RU2003105891A (ru
Inventor
Беата АУЭ (DE)
Беата АУЭ
Сильке БААСНЕР (DE)
Сильке БААСНЕР
Геральд БАХЕР (DE)
Геральд БАХЕР
Экхард ГЮНТЕР (DE)
Экхард ГЮНТЕР
Бернд НИКЕЛЬ (DE)
Бернд Никель
Дитмар РАЙХЕРТ (DE)
Дитмар Райхерт
Петер ЭМИГ (DE)
Петер Эмиг
Original Assignee
Центарис Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Центарис Гмбх filed Critical Центарис Гмбх
Publication of RU2003105891A publication Critical patent/RU2003105891A/ru
Publication of RU2270196C2 publication Critical patent/RU2270196C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2270196C9 publication Critical patent/RU2270196C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным индола формулы 1
Figure 00000001
где R означает Н, линейный или разветвленный (C1-С6)алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, линейный или разветвленный (C1-С6)-алкоксикарбонил, (C2-С6)алкинил, предпочтительно этинил или пропаргил;
R1 означает ненасыщенный или ароматический (C3-С10)гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, S, возможно замещенный по меньшей мере одним линейным или разветвленным (C1-С6)алкилом или (C1-С2)алкокси, причем упомянутый гетероцикл присоединен к атому амидного азота напрямую, за исключением замещенного или незамещенного 2-, 4-пиримидильного, замещенного или незамещенного 2-, 3-, 4-пиридильного, замещенного или незамещенного индолильного, замещенного или незамещенного дитиациклопентильного, замещенного или незамещенного 2-, 3-, 4- и 8- хинолильного остатков;
R2 означает Н, замещенный по меньшей мере одним фенилом (C1-С6)алкил, причем фенильный остаток может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных атомов галогена, предпочтительно хлора, брома или иода;
R3 и R4 означают водород;
Z1 и Z2 независимо означают атомы кислорода или серы,
а также к их физиологически приемлемым солям. Соединения 1 ингибируют рост опухолевых клеток, что позволяет использовать их в качестве лекарственного средства противоопухолевого действия. Описан способ получения соединения 1. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новым производным индола, к их получению и применению в качестве лекарственных средств, в особенности для лечения опухолевых заболеваний.
Уровень техники
Производные индол-3-ила, содержащие определенные остатки 2-, 3-, 4- и 8-хинолина, описаны в немецкой заявке DE 19814838.0. Производные индол-3-ила, содержащие в качестве заместителей остатки 5-, 6- или 7-хинолина в этой заявке не описаны и не упоминаются.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является получение новых активных соединений для лечения опухолей млекопитающих.
Согласно одному объекту настоящего изобретения представлены новые производные индола общей формулы 1
Figure 00000003
где R означает водород, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним арильным заместителем, причем арильный остаток является незамещенным или содержит от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: галоген, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, карбоксил, (С1-С6)алкоксикарбонил, предпочтительно трет-бутоксикарбонил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, предпочтительно трифторметил, гидрокси, линейный или разветвленный (С1-С6)алкокси, предпочтительно метокси или этокси; бензилокси или арил(С1-С6)алкил, причем арильный остаток является незамещенным или содержит от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или замещенный по меньшей мере одним атомом фтора линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, предпочтительно трифторметил; R означает также линейный или разветвленный (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, замещенный или незамещенный арил(С1-С6)алкилоксикарбонил, предпочтительно бензилоксикарбонил, линейный или разветвленный (С1-С6)алкоксикарбонил, линейный или разветвленный (С1-С6)алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, (С2-С6)алкенил, предпочтительно аллил, (С2-С6)алкинил, предпочтительно этинил или пропаргил, или линейный или разветвленный циано(С1-С6)алкил, предпочтительно цианометил;
R1 означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический (С2-С14)гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, причем упомянутый гетероцикл присоединен к атому амидного азота напрямую или через (С1-С6)алкильную мостиковую группу, а (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинильный остаток, который в каждом случае может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, при условии, что R1 отличен от незамещенного 2- или 4-пиримидинила или замещенного по меньшей мере одной метильной группой 2-пиримидинила, и за исключением 2-, 3-, 4- и 8-хинолильного и 2-, 3- и 4- хинолилметильного остатков, замещенных следующими группами: (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино и (С1-С6)алкиламино, или незамещенных 2-, 3-, 4- и 8-хинолильного и 2-, 3- и 4-хинолилметильного остатков, в которых циклические атомы углерода пиридилметильного фрагмента являются незамещенными или замещены следующими группами: (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, нитро, амино и (С1-С6)алкоксикарбониламино;
R2 означает водород, (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом галогена (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним фенилом (С1-С6)алкил, причем фенильный остаток может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: галоген, предпочтительно хлор, бром или иод, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, карбоксил, (С1-С6)алкоксикарбонил, замещенный по меньшей мере одним атомом галогена (С1-С6)алкил, предпочтительно трифторметил, гидрокси, (С1-С6)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, фенил(С1-С6)алкокси, предпочтительно бензилокси, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, моно(С3-С6)циклоалкиламино, ди(С3-С6)циклоалкиламино, (С1-С6)ациламино, фенил(С1-С6)алкиламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, (С1-С6)алкилсульфонамидо, арилсульфонамидо, малеинимидо, сукцинимидо, фталимидо, бензилоксикарбониламино (Z-амино), трет-бутоксикарбониламино (ВОС-амино), 9-флуоренилметоксикарбониламино (Fmoc-амино), трифенилметиламино (Tr-амино),
2-(4'-пиридил)этоксикарбониламино(Руос-амино), дифенилметилсилиламино (DPMS-амино), -NH-CH2-COOH, -NH-СН(СН3)-СООН, (CH3)2CH-CH2-CH2-CH(NH-)-COOH, Н3С-СН2-СН(СН3)-СН(NH-)-СООН, HOH2C-CH(NH-)-COOH, фенил-CH2-CH(NH-)-COOH, (4-имидазолил)-CH2-CH(NH-)-COOH, HN=C(NH2)-NH(CH2)3-CH(NH-)-COOH, H2N(CH2)4-CH(NH-)-COOH, H2N-CO-CH2-CH(NH-)-COOH, HOOC(CH2)2-CH(NH-)-COOH;
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- и 8-хинолил(С1-С6)алкильный остаток, причем 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- и 8-хинолильный остаток может быть быть незамещенным или содержать от одного до шести одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: галоген, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси;
2-, 3- и 4-пиридил(С1-С6)алкильный остаток, причем 2-, 3- и 4-пиридильный остаток может быть быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: галоген, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси;
арилкарбонильный остаток, причем арильный остаток может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: галоген, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, карбоксил, циано, (С1-С6)алкоксикарбонил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора (С1-С6)алкил, предпочтительно трифторметил, гидроксил, (С1-С4)алкокси, предпочтительно метокси или этокси, арил(С1-С4)алкокси, предпочтительно бензилокси;
R3 и R4 могут быть присоединены к атомам углерода индольного цикла по С-2, С-4, С-5, С-6 или С-7 и независимо означают следующие группы: водород, гидрокси, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С1-С6)алкилкарбонил, (С1-С6)алкокси, галоген, арил(С1-С4)алкокси, предпочтительно бензилокси, нитро, амино, моно(С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкоксикарбониламино(С1-С6)алкил, циано, линейный или разветвленный циано(С1-С6)алкил, карбонил, (С1-С4)алкоксикарбонил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора (С1-С4)алкил, предпочтительно трифторметил, карбокси(С1-С6)алкил или (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкил;
Z1 означает атомы кислорода или серы или по два присоединенных атома водорода и гидрокси;
Z2 означает атом кислорода или серы,
а также их таутомеры, стереоизомеры, включая диастереомеры и энантиомеры, и их физиологически приемлемые соли.
Соединения по настоящему изобретению общей формулы 1, которые включают в себя по меньшей мере один хиральный центр и образуют рацематы, могут быть разделены по известным методам на их оптические изомеры, а также на энантиомеры или диастереомеры. Разделение можно проводить на колонке с хиральными фазами или перекристаллизацией из оптически активного растворителя или с использованием оптически активных кислоты или основания, или путем модификации с использованием оптически активных реагентов, например, таких как оптически активный спирт, с последующим отщеплением остатка.
Кроме того, производные индола по настоящему изобретению общей формулы 1 могут быть превращены в их соли с неорганическими или органическими кислотами, прежде всего с целью их применения в фармацевтике в виде их физиологически приемлемых солей. В данном случае в качестве кислот используют, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, эмбоновую кислоту, малоновую кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую, сульфоуксусную или малеиновую кислоту.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению формулы 1, содержащие кислотные группы, такие как карбоксильная группа, могут быть при необходимости превращены в их соли с неорганическим или органическим основанием, прежде всего с целью их применения в фармацевтике в виде их физиологически приемлемых солей. В данном случае в качестве оснований используют, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, лизин, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Согласно предпочтительному варианту воплощения изобретения получают производные индола упомянутой выше общей формулы 1, где R, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имеют определенные выше значения, а
R1 означает 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинильный остаток или 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинильный остаток, который в каждом случае может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, при условии, что R1 отличен от незамещенного 2- или 4-пиримидинила или замещенного по меньшей мере одной метильной группой 2-пиримидинила;
3-, 4-, 5- или 6-пиридазинильный остаток или 3-, 4-, 5- или 6-пиридазинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 3-, 4-, 5- или 6-пиридазинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 3-, 5- или 6-пиразинильный остаток или 2-, 3-, 5- или 6-пиразинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 5- или 6-пиразинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинильный или 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинильный остаток или 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинильный остаток или 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинильный остаток или 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда; водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолильный остаток или 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до шести одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, предпочтительно метил, более предпочтительно 2-метил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, N,N-ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С6-С14)арил(С1-С6)алкокси, предпочтительно бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом галогена, предпочтительно трифторметил, (С6-С14)арил или (С6-С14)арил(С1-С6)алкил, за исключением 2-, 3-, 4- и 8-хинолильного и 2-, 3- и 4-хинолилметильного остатков, замещенных следующими группами: (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино и (С1-С6)алкиламино, или незамещенных 2-, 3-, 4- и 8-хинолильного и 2-, 3- и 4-хинолилметильного остатков, в которых циклические атомы углерода пиридилметильного фрагмента являются незамещенными или замещены следующими группами: (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, нитро, амино и (С1-С6)алкоксикарбониламино;
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолильный остаток или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до шести одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринильный остаток или 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринил(С1-С4)алкила, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринильный остаток или 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил(С1-С4)алкильный остаток, причем (С1-С4)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридилинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до восьми одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до восьми одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси, предпочтительно бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридильный остаток, причем 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридильный остаток может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный одним или более атомами фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, при условии, что Z1, Z2, R2, R3 и R4 имеют, без ограничения перечисленным, определенные выше или ниже значения, a R означает (С2-С6)алкенил, предпочтительно аллил, (С2-С3)алкинил, предпочтительно этинил или пропаргил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил или линейный или разветвленный циано(С1-С6)алкил, предпочтительно цианометил, или при условии, что Z2, R, R2, R3 и R4 имеют, без ограничения перечисленным, определенные выше или ниже значения, a Z1 означает по два присоединенных атома водорода и гидрокси;
2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 3-, 4- или 5-тиенильный остаток или 2-, 3-, 4- или 5-тиенил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 3-, 4- или 5-тиенильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 4- или 5-тиазолильный остаток или 2-, 4- или 5-тиазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4- или 5-тиазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
3-, 4- или 5-изотиазолильный остаток или 3-, 4- или 5-изотиазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 3-, 4- или 5-изотиазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолильный остаток или 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С1-С6)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 2-, 4- или 5-имидазолильный остаток или 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 2-, 4- или 5-имидазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 3-, 4- или 5-пиразолильный остаток или 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 3-, 4- или 5-пиразолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до трех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 2-, 3-, 4- или 5-пирролильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пирролил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пирролильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до четырех одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 3- или 5-[1.2.4]триазолильный остаток или 1-, 3- или 5-[1.2.4]триазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген и оксо (=O), или 1-, 3- или 5-[1.2.4]триазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 4- или 5-[1.2.3]триазолильный остаток или 1-, 4- или 5-[1.2.3]-триазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1-, 4- или 5-[1.2.3]триазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1- или 5-[1Н]-тетразолильный остаток или 1- или 5-[1Н]-тетразолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 1- или 5-[1Н]-тетразолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать заместитель из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2- или 5-[2Н]-тетразолильный остаток или 2- или 5-[2Н]-тетразолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2- или 5-[2Н]-тетразолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать заместитель из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 4- или 6-[1.3.5]триазинильный остаток или 2-, 4- или 6-[1.3.5]триазинил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4- или 6-[1.3.5]триазинильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
2-, 4- или 5-оксазолильный остаток или 2-, 4- или 5-оксазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 2-, 4- или 5-оксазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
3-, 4- или 5-изоксазолильный остаток или 3-, 4- или 5-изоксазолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген или оксо (=O), и 3-, 4- или 5-изоксазолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до двух одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С1-С6)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолильный остаток или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил(С1-С6)алкильный остаток, причем (С1-С6)алкильный остаток может быть незамещенным или замещенным одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из ряда: (С1-С6)алкил, галоген и оксо (=O), или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолильный остаток, который может быть незамещенным или содержать от одного до шести одинаковых или различных заместителей, выбранных из ряда: водород, (С1-С6)алкил, галоген, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, гидрокси, (С1-С6)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкоксикарбониламино, или (С1-С6)алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом фтора, предпочтительно трифторметил, (С1-С6)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил,
а также их изомеры, особенно таутомеры, диастереомеры и энантиомеры, и их фармацевтически приемлемые соли, особенно их кислотно-аддитивные соли.
Согласно другому предпочтительному варианту воплощения изобретения получают производные индола общей формулы (1), где R, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имеют определенные выше значения, a R1 означает хинолильный остаток, замещенный одной или более линейными или разветвленными группами (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси.
Согласно следующему предпочтительному варианту воплощения изобретения получают производные индола общей формулы (1), где R, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имеют определенные выше значения, a R1 означает 2-метил-6-хинолил.
Согласно еще одному предпочтительному варианту воплощения изобретения получают производные индола общей формулы (1), где R, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имеют определенные выше значения, R1 означает (2-метил)-6-хинолил, R2 означает 4-хлорбензил, R3 и R4 в каждом случае означают водород, a Z1 и Z2 в каждом случае означают кислород.
Согласно другому объекту настоящего изобретения представлен способ получения производных индола общей формулы (1), заключающийся в том, что промежуточное производное индола общей формулы (2)
Figure 00000004
где R2, R3 и R4 имеют упомянутые выше значения,
приводят во взаимодействие с соединением общей формулы (3)
Figure 00000005
где Z1 и Z2 имеют упомянутые выше значения, a Y1 и Y2 независимо означают соответствующую удаляемую группу, такую как галоген, (С1-С6)алкокси, -O-тозил, -O-мезил или -N1-имидазол, и затем проводят реакцию с амином общей формулы (4) или (5)
Figure 00000006
где R и R1 имеют упомянутые выше значения,
с образованием требуемого соединения общей формулы (1) (с амином 4) или соединения общей формулы (6) (с амином 5)
Figure 00000007
где R1, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имеют упомянутые выше значения,
при необходимости с использованием разбавителей или вспомогательных веществ, причем в конечном итоге соединение общей формулы (6) приводят во взаимодействие с соединением общей формулы (7)
Figure 00000008
где R имеет упомянутые выше значения, a Y3 означает соответствующую электрофильную удаляемую группу, такую как галоген, (С1-С6)алкокси, -O-тозил, -O-мезил или -N1-имидазол,
и получают требуемое соединение (1) при необходимости с использованием разбавителей или вспомогательных веществ, причем R отличен от водорода.
Схемы синтеза
Соединения общей формулы 1 получают согласно следующей схеме Синтеза 1.
Синтез 1
Figure 00000009
Соединения общей формулы 1 получают также согласно схеме Синтеза 2.
Синтез 2
Figure 00000010
Соединения общей формулы 1, в которых R означает метил, бензил, пропаргил или цианометил, а R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные для формулы 1, можно также получить согласно схеме Синтеза 3.
Синтез 3
Figure 00000011
Исходные соединения (2), (3) и (4) могут быть получены либо от фирм-производителей, либо могут быть получены по известным методам синтеза. Выделенные производные (2), (3) и (4) являются ценными промежуточными соединениями для получения производных индола по настоящему изобретению формулы (1).
Для получения исходных и конечных соединений могут быть, например, использованы следующие стандартные пособия по органическому синтезу, которые включены в данное описание в качестве ссылок:
1) Houben-Weyl, т.Е 7а (часть 1), стр.290-492, стр.571-740 Houben-Weyl, т.Е 7а (часть 2), стр.119-156, стр.205-686, стр.157-204;
2) Монография "Heterocyclic Compounds" (Гетероциклические соединения) (Elderfield), т.1, стр.119-207, стр.397-616; т.3, стр.1-274; т.6, стр.101-135, стр.234-323;
3) Монография "Comprehensive Organic Chemistry" (Современная органическая химия) (S.D.Barton, W.D.OIlis), т.4, стр.156-204, стр.205-232, стр.493-564.
Необходимые используемые растворители и вспомогательные вещества, а также параметры реакции, такие как температура и продолжительность реакции, известны специалистам в данной области техники.
Производные индола по настоящему изобретению общей формулы (1) являются пригодными в качестве лекарственных средств, в особенности противоопухолевых средств для лечения млекопитающих, особенно человека, а также домашних животных, таких как лошади, коровы, собаки, кошки, кролики, овцы, птицы и т.п.
Согласно другому объекту настоящего изобретения представлен способ подавления опухолей у млекопитающих, в особенности человека, заключающийся в том, что по крайней мере одно производное индола общей формулы (1) вводят млекопитающему в эффективном для лечения опухоли количестве. Вводимая терапевтически эффективная доза производных индола по настоящему изобретению зависит, среди прочего, от типа и стадии опухолевого заболевания, возраста и пола пациента, типа введения лекарственного средства и продолжительности лечения. Введение можно осуществлять пероральным, ректальным, буккальным (например, подъязычным), парентеральным (например, подкожным, внутримышечным, подкожным вливанием или внутривенным), местным или чрескожным способами.
Согласно другому объекту настоящего изобретения представлено лекарственное средство для лечения опухолевых заболеваний, содержащее в качестве активного компонента по крайней мере одно производное индола общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, при необходимости в смеси со стандартными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, добавками или носителями. При этом могут быть получены твердые, полутвердые, жидкие или аэрозольные препараты. К подходящим твердым препаратам относятся, например, капсулы, порошки, гранулы, таблетки. К подходящим полутвердым препаратам относятся, например, мази, кремы, гели, пасты, суспензии, эмульсии типа "масло в воде" и "вода в масле". К подходящим жидким препаратам относятся, например, стерильные водные препараты для парентерального введения, которые являются изотоническими в отношении крови пациента.
Перечень чертежей и иных материалов
На чертеже представлены графики, иллюстрирующие цитотоксичность соединения D-69429 в отношении четырех опухолевых клеточных линий in vitro (кривые построены по данным для 8 концентраций соединения).
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Настоящее изобретение более подробно описано в следующих примерах, не ограничивающих объема притязаний изобретения.
Примеры
Пример 1 (превращение согласно схеме Синтез 1, стадия 1).
Получение 1-(4-хлорбензил)индола
В смесь 1,32 г гидрида натрия (0,055 моль, суспензия в минеральном масле) в 50 мл ДМСО добавляют раствор 5,86 г (0,05 моль) индола в 25 мл ДМСО. Смесь нагревают в течение 1,3 ч при 60°C, охлаждают и по каплям добавляют 17,7 г (0,11 моль) 4-хлорбензилхлорида. Раствор нагревают до 60°C, выдерживают в течение ночи и при перемешивании выливают в 200 мл воды. Затем смесь несколько раз экстрагируют CH2Cl2 (общий объем 75 мл), органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Выход 11,5 г (95% от теории).
Пример 2 (превращение согласно схеме Синтез 1, стадия 2).
Получение амида N-(2-метил-6-хинолил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиловой кислоты (D-69429).
К раствору 1,12 мл оксалилхлорида в 50 мл эфира при 0°С в токе азота по каплям добавляют раствор 10,2 г ( 10,7 ммоль) 1-(4-хлорбензил)индола в 200 мл эфира. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч и растворитель упаривают. Затем к остатку добавляют 30 мл диметилформамида, 1,93 г (10,7 ммоль) карбоната калия, суспензию охлаждают до 0°C и по каплям обрабатывают раствором 1,57 г (10,7 ммоль) 6-амино-2-метилхинолина в 10 мл ДМФА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают холодной водой и образовавшийся осадок отфильтровывают в вакууме.
Полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле (100 г) со смесью н-гептан/ацетоуксусный эфир (4:1) в качестве элюента. Т.пл. 182-185°С.
Масс-спектр: m/е=456,4, 454,4 (M+).
1H-ЯМР (CDCl3): δ=9,58 (s,1H), 9,12 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,05 (t, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,73 (s, 3H) ppm.
Получение гидрохлорида
К 0,453 г (1 ммоль) амида N-(2-метил-6-хинолил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиловой кислоты в 20 мл горячего этанола добавляют эквивалентное количество раствора соляной кислоты в изопропаноле, смесь нагревают до 70-80°С и раствор упаривают досуха в вакууме при 40°С. После многократного упаривания в толуоле получают гидрохлорид в виде бесцветных кристаллов. Выход 0,49 г (100% от теории), т.пл.196°С.
Получение метансульфоната
Смесь 0,453 г (1 ммоль) амида N-(2-метил-6-хинолил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиловой кислоты и 0,67 мл метансульфоновой кислоты в 15 мл дихлорметана нагревают в течение 30 мин при 50°С, полученный раствор концентрируют в вакууме при 35°С, остаток несколько раз упаривают в метил-трет-бутиловом эфире и полученный остаток сушат в вакууме при 35°С. Выход 0,46 г (84% от теории), т.пл.>230°С.
Пример 3 (превращение согласно схеме Синтез 3).
Получение амида N-пропаргил-N-(2-метил-6-хинолил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиловой кислоты (соединение D-87592).
К суспензии 0,154 г гидрида натрия (5,13 ммоль, суспензия в минеральном масле) в 10 мл ДМФ при комнатной температуре и в токе азота добавляют суспензию 2,32 г (5,13 ммоль) амида N-(2-метил-6-хинолил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиловой кислоты в 20 мл ДМФ. При этом наблюдается окрашивание смеси в желтый цвет и сильное вспенивание. Затем по каплям добавляют раствор 0,382 г (5,13 ммоль) пропаргилхлорида в 10 мл ДМФ, перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре в атмосфере азота и выдерживают в течение 4 сут при комнатной температуре. Раствор темно-коричневого цвета выливают в 120 мл ледяной воды, раствор порциями экстрагируют 250 мл хлористого метилена и объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия. Раствор концентрируют в вакууме, остаток очищают на колонке с кизельгелем (Kieselgel 60, фирма Merck AG, Darmstadt) с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/этанол (97:3, об./об.). Выход 1,98 г (78,6% от теории), МС: m/е 492,2 (М+). Т.пл.145-147°С.
1H-ЯМР (ДМСО): δ=8,58 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,85 (t, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,38 (s, 1H), 2,58 (s, 3H) ppm.
Пример 4. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-6-ил-ацетамид (D-81050).
Т.пл.200°С.
МС: m/е=442,3, 440,2 (М+).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=11,5 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,30-7,38 (m, 4H), 5,63 (s,2H) ppm.
Пример 5. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксо-N-пиридо[2,3-b]пиразин-7-ил-ацетамид (D-87089).
Т.пл.250°С.
МС: m/е=444,3, 442,5 (М+).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=11,56 (s, 1H), 9,53 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,32 (m, 2Н), 5,64 (s, 2H) ppm.
Пример 6. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксо-N-1Н-индазол-5-ил-ацетамид (D-86050).
Т.пл.203°С.
МС: m/е=431,3, 429,3 (M+).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=13,02 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,28-7,35 (m, 4H), 5,63 (s, 2H) ppm.
Пример 7. N-{2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-ил-ацетамид (D-87366).
МС: m/e=481 (M+).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=9,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,28-7,35 (m, 4H), 5,6 (s, 2H), 2,15 (s, 3H) ppm.
Пример 8. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-тиоксо-N-хинолин-6-ил-ацетамид (D-86049).
МС: m/e=456,1 (M+).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=10,89 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,3 (m, 3H), 5,6 (s, 2H) ppm.
Пример 9. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксо-N-(1Н-индазол-3-ил-ацетамид (D-105506).
МС: m/e=429,3 (МН+), (теор. 428,88).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=12,88 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,39 (m, 7H), 7,12 (m, 1H), 5,64 (s, 2H) ppm.
Пример 10. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксо-N-(1Н-индазол-7-ил-ацетамид (D-105507).
Т.пл.207°С.
МС: m/е=429,2 (MH+), (теор. 428,88).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=12,97 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 5,64 (s, 2H) ppm.
Пример 11. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксо-N-(1Н-индазол-6-ил)ацетамид (D-105508).
Т.пл.265°С.
MC (ESI): m/z=429,3 (MH+), (теор. 428,88).
1H-ЯМР (AMCO-D6):: δ=12,9 (bs, 1H), 10,84 (bs, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,33 (m, 2H), 5,64 (s, 2H) ppm.
Пример 12. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксо-N-пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил-ацетамид (D-105522).
Т.пл.245°С.
MC (ESI): m/z=442,5 (МН+), (теор. 441,88).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=11,37 (bs, 1H), 9,07 (bs, 1H), 8,95 (bs, 1H), 8,64 (bs, 2H), 8,28 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 5,63 (s, 2H) ppm.
Пример 13. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-7-ил-ацетамид (D-105520).
Т.пл.169°С.
MC (ESI): m/z=440,3 (МН+), (теор. 439,91).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=11,1 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,89 (m, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,33 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 5,65 (s, 2H) ppm.
Пример 14. 2-[1-(4-Хлорбензил)индол-3-ил]-2-оксо-N-(3-метилизотиазол-5-ил)ацетамид (D-81050).
Т.пл.22,5°С.
MC (ESI): m/z=410,3 (МН+), (теор. 409,9).
1H-ЯМР (ДМСО-D6): δ=12,75 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,37 (s, 3H) ppm.
Пример 15. Метил-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-ил карбамат (D-87711).
930,2 мг (27,3 ммоль) NaH (в виде 60% дисперсии в минеральном масле) при перемешивании добавляют в атмосфере азота к охлаждаемому раствору 10,0 г (22,7 ммоль) 2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-хинолин-6-илацетамида в 500 мл сухого ТГФ. Раствор перемешивают при 0°C до выпадения желтого осадка, а затем перемешивают еще 15 минут. После этого к смеси по каплям добавляют 2,58 г (27,3 ммоль) метилхлорформиата при температуре ниже 5°С. За ходом реакции наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: н-гептан/этилацетат 1/1, Rf=0,11). Реакционную смесь выливают в воду, а полученную смесь экстрагируют этилацетатом; органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным MgSO4. После испарения растворителя получают сырой продукт, который очищают методом колоночной хроматографии (н-гептан/ацетон 2/1) для получения требуемого продукта. С помощью тонкослойной хроматографии определяют, что соединение все еще содержит небольшое количество примесей, которые могут быть удалены перемешиванием сырого продукта с ацетоном в течение 1 ч. После фильтрации получено соединение в виде бледно-желтых кристаллов. Выход 3,0 г (25,6%). Т.пл.178,5°С.
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6): δ=9,02 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,17 (m, 3H), 7,84 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,34 (m, 4H), 5,60 (s, 2H), 3,65 (s, 3H) ppm.
MC (ESI): m/z 498,2, (теор. 497,94).
Пример 16. Этил-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-ил-карбамат (D-87712).
Т.пл.199°С.
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6): δ=9,02 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,15 (m, 3H), 7,83 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 5,60 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 0,95 (t, 3H) ppm.
MC (ESI): m/z 514,2, 512,1 (MH+), (теор. 511,97).
Биологические испытания
1. Антипролиферативное действие на различные опухолевые клеточные линии.
Для соединений D-69429, D-81050, D-87089 и D-86049 определяют антипролиферативную активность с использованием устойчивых опухолевых клеточных линий и метода анализа пролиферации. В этом анализе определяют активность клеточной дегидрогеназы как меру жизнеспособности клеток и косвенно число клеток. К использованным клеточным линиям относятся клеточные линии карциномы шейки матки человека KB/HeLa (ATCC CCL17), лимфоцитарной лейкемии мыши L1210 (ATCC CCL-219), аденокарциномы груди человека MCF7 (ATCC HTB22) и аденокарциномы яичников SKOV-3 (ATCC HTB77), глиобластомы человека SF-268 (NCI 503138), легочной карциномы NCI-H460 (NCI 503473), карциномы простаты человека РСЗ (ATCC CRL-1435) и аденокарциномы толстого кишечника человека НТ29 (ATCC HTB-38). При этом используют хорошо охарактеризованные устойчивые клеточные линии, полученные в ATCC, и культивируют их.
В таблице 1 приведены результаты, которые свидетельствуют о чрезвычайно высокой антипролиферативной активности соединений D-69429, D-81050, D-87089 и D-86049 в отношении клеточных линий SF-268, NCI-H460, РСЗ, НТ29, SKOV-3, L-1210 и HeLa/KB. В связи с особым медленным ростом линии MCF7 наблюдается лишь незначительное действие соединения D-69429 в период эксперимента (в течение 48 ч): подавление составляет 18% при концентрации 3,16 мкг/мл, величина цитотоксичности составляет >3,16).
2. Методики.
Определение активности клеточной дегидрогеназы с использованием ХТТ
Линии растущих адгезивных клеточных линий HeLa/KB, SKOV-3, MCF7 и других, а также суспензию растущей клеточной линии лейкемии L1210 культивируют в стандартных условиях в инкубаторе при 37°С, 5% СО2 и 95% влажности. В первый день испытаний клетки снимают обработкой трипсином/ЭДТУ и осаждают центрифугированием. Затем клеточный осадок, содержащий соответствующее число клеток, ресуспендируют в культуральной среде RPMI и вносят в 96-луночный микропланшет. Планшеты культивируют в инкубаторе в течение ночи. Готовят исходные растворы исследуемых соединений в ДМСО и на 2-й день разбавляют до соответствующей концентрации культуральной средой. Затем соединения в культуральной среде добавляют к клеткам и инкубируют в инкубаторе в течение 45 ч. В качестве контроля используют клетки, не обработанные исследуемым соединением.
Для анализа с использованием ХТТ готовят раствор ХТТ (натриевая соль 3'-[1-(фениламинокарбонил)-3,4-тетразолий]-бис-(4-метокси-6-нитро)бензолсульфоновой кислоты) с концентрацией 1 мг/мл в среде RPMI-1640 без фенолкрасного. Кроме того, готовят раствор PMS (метилсульфат N-метилдибензопиразина) с концентрацией 0,383 мг/мл в солевом фосфатном буферном растворе (PBS). На 4-й день в планшеты с клетками, обработанными исследуемыми соединениями в течение 45 ч, с помощью пипетки вносят смесь XTT/PMS по 75 мкл в лунку. Для этого перед использованием раствор ХТТ кратковременно перемешивают с раствором PMS в соотношении 50:1 (об./об.). Затем планшеты с клетками снова инкубируют в инкубаторе в течение еще 3 ч и определяют оптическую плотность на фотометре (OD490 нм).
Затем с использованием определенных величин OD490нм рассчитывают процент ингибирования по сравнению с контрольными клетками. Антипролиферативное действие оценивают с помощью регрессионного анализа.
Таблица 1
Активность in vitro соединений по примерам 2, 4, 5, 8
  Анализ с использованием ХТТ, ЕС50, мкмоль/л
Пример KB/Hela SKOV3 SF-268 NCI-H460 РСЗ НТ29 MCF7
2(D-69429) 0,17 0,17 н.о. н.о. н.о. н.о. 0,26
4(D-81050) 0,09 0,051 0,104 0,126 0,078 0,082 н.о.
5(D-87089) 0,101 0,066 0,096 0,104 0,053 0,015 н.о.
8(D-86049) 0,123 0,113 0,134 0,121 0,124 н.о. н.о.
н.о. = не определялось
3. Антипролиферативное действие на лекарственно-устойчивые опухолевые клеточные линии.
Для дальнейшей характеристики соединения из примеров 2, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12 и 14 исследовали на антипролиферативную активность с использованием мультилекарственно-устойчивых клеточных линий по сравнению с контрольными нерезистентными дикими клеточными линиями. Для сравнения использовались клинически используемые противоопухолевые средства, такие как Paclitaxel, Vincristine, Doxorubicin, Mitoxantron и Etoposide.
К использованным клеточным линиям относятся клеточные линии L210, острой лейкемии млекопитающего LT12 и резистентные линии L1210/mdr и LT12/mdr. Кроме того, в качестве тестовой системы использовалась клеточная линия Р388 (метилхолантрен индуцированная лимфоидная неоплазма), такая как доксорубицин-резистентная Р388.
Таблица 2
Обобщенные результаты исследований в отношении mdr-клеточных линий
  Анализ с использованием ХТТ, ЕС50, мкг/мл
Пример LT12 LT12mdr L1210 L1210VCR Р388 P388ADR
2 (D-69429) н.о. н.о. 0,35 н.о. н.о. н.о.
4 (D-81050) 0,058 0,061 0,070 0,096 0,052 0,062
5 (D-87089) 0,015 0,017 0,018 0,021 0,012 0,019
6 (D-86050) 0,084 0,093 0,246 0,241 0,175 0,231
7 (D-87366) 0,225 0,272 0,206 0,558 0,224 0,215
8 (D-86049) 0,023 0,054 0,052 0,067 0,018 0,051
11 (D-105508) 0,059 0,167 0,238 0,223 0,239 0,219
12 (D-105522) 0,034 0,057 0,052 0,071 0,033 0,042
14 (D-105505) 0,014 0,017 0,012 0,018 0,005 0,007
Paclitaxel 0,005 0,34 0,048 >3,16 0,035 >3,16
Vincristine 0,002 0,134 0,015 >3,16 0,004 0,93
Doxorubicin 0,029 >3,16 0,269 >3,16 0,204 >3,16
Mitoxantron 0,006 3,1 0,09 2,1 0,053 0,608
Etoposide 0,094 >3,6 0,269 >3,16 0,202 >3,16
V = пример сравнения
н.о. = не определялось
Исследованные вещества проявили чрезвычайно высокую антипролиферативную активность в отношении выбранных клеточных линий, тогда как классические синтетические вещества-ингибиторы тубулина, такие как Paclitaxel или Vincristine и, кроме того, II-ингибиторы топоизомеразы (Doxorubicin, Mitoxantron, Etoposide) проявляют устойчивую тенденцию к уменьшению антипролиферативной активности в отношении MDR1 резистентных клеточных линий.
Пример 17.
Таблетки, содержащие 50 мг активного вещества
Состав:
(1) Активное вещество 50,0 мг
(2) Молочный сахар 98,0 мг
(3) Кукурузный крахмал 50,0 мг
(4) Поливинилпирролидон 15,0 мг
(5) Стеарат магния 2,0 мг
Итого 215,0 мг
Способ получения
Компоненты (1), (2) и (3) смешивают и гранулируют в смеси с водным раствором компонента (4). К высушенным гранулам добавляют при перемешивании компонент (5). Из полученной смеси прессуют таблетки.
Пример 18
Капсулы, содержащие 50 мг активного соединения
Состав:
(1) Активное вещество 50,0 мг
(2) Высушенный кукурузный крахмал 58,0 мг
(3) Порошкообразный молочный сахар 50,0 мг
(4) Стеарат магния 2,0 мг
Итого 160,0 мг
Способ получения
Компонент (1) растирают с компонентом (3). Полученную смесь добавляют к смеси компонентов (2) и (4) при интенсивном перемешивании. Этой порошкообразной смесью заполняют твердые желатиновые штампованные капсулы размером 3 с использованием аппарата для заполнения капсул.

Claims (9)

1. Производные индола общей формулы 1
Figure 00000012
где R означает водород, линейный или разветвленный (C1-С6)алкилкарбонил, предпочтительно ацетил, линейный или разветвленный (C1-С6)-алкоксикарбонил, (C2-С6)алкинил, предпочтительно этинил или пропаргил;
R1 означает ненасыщенный или ароматический (C3-С10)гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и S, возможно замещенный по меньшей мере одним линейным или разветвленным (C1-С6)алкилом или (C1-С2)алкокси, причем упомянутый гетероцикл присоединен к атому амидного азота напрямую; за исключением замещенного или незамещенного 2-, 4-пиримидильного, замещенного или незамещенного 2-, 3-, 4-пиридильного, замещенного или незамещенного индолильного, замещенного или незамещенного дитиациклопентильного, 2-, замещенного и незамещенного 3-, 4- и 8- хинолильного остатков;
R2 означает водород, замещенный по меньшей мере одним фенилом (C1-С6)алкил, причем фенильный остаток может быть незамещенным или содержать от одного до пяти одинаковых или различных атомов галогена, предпочтительно хлора, брома или иода;
R3 и R4 означают водород;
Z1 и Z2 независимо означают атомы кислорода или серы,
а также их физиологически приемлемые соли.
2. Производные индола по п.1, отличающиеся тем, что заместители R, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имеют определенные в п.1 значения, и R1 означает 2-, 3-, 5- или 6-пиразинильный остаток или 5-, 6-, 7-хинолильный остаток или 3-, 4- или 5-изотиазолильный остаток, возможно замещенные по меньшей мере одним линейным или разветвленным (C1-С6)-алкилом или (C1-С2)алкокси.
3. Производные индола по п.1 или 2, отличающиеся тем, что заместители R, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имеют определенные в п.1 значения, a R1 означает хинолил, замещенный по меньшей мере одной линейной или разветвленной (C1-С6)алкильной или (C1-С6)алкокси группой.
4. Производные индола по одному из пп.1-3, отличающиеся тем, что заместители R, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имеют определенные в п.1 значения, и R1 означает 2-метил-6-хинолил.
5. Производные индола по одному из пп.1-4, отличающиеся тем, что заместители R, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имеют определенные в п.1 значения, и R1 означает 2-метил-6-хинолил, R2 означает 4-хлорбензил, R3 и R4 в каждом случае означают атом водорода, a Z1 и Z2 означают атом кислорода.
6. Производные индола по одному из пп.1-5, отличающиеся тем, что они предназначены для использования в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства.
7. Способ получения производного индола общей формулы (1) по одному из пп.1-5, заключающийся в том, что промежуточное производное индола общей формулы (2)
Figure 00000013
где R2, R3 и R4 имеют определенные в п.1 значения, приводят во взаимодействие с соединением общей формулы (3)
Figure 00000014
где Z1 и Z2 означают определенные в п.1 значения, a Y1 и Y2 независимо означают соответствующую удаляемую группу, такую как галоген, (С1-С6)алкокси, -O-тозил, -O-мезил или -N1-имидазол, и затем проводят реакцию с амином общей формулы (4) или (5)
Figure 00000015
где R и R1 имеют определенные в п.1 значения, с образованием, соответственно, требуемого соединения общей формулы (1) или соединения общей формулы (6)
Figure 00000016
где R, R2, R3, R4, Z1 и Z2 имеют определенные в п.1 значения, при необходимости с использованием разбавителей или вспомогательных веществ, после чего соединение общей формулы (6) приводят во взаимодействие с соединением общей формулы (7)
Figure 00000017
где R имеет определенные в п.1 значения, a Y3 означает соответствующую электрофильную удаляемую группу, такую как галоген, (С1-С6)алкокси, -O-тозил, -O-мезил или -N1-имидазол, с образованием требуемого соединения (1), при необходимости с использованием разбавителей или вспомогательных веществ, причем R отличен от водорода.
8. Способ ингибирования роста опухолевых клеток, отличающийся тем, что эффективное количество по крайней мере одного производного индола по одному из пп.1-5 приводят в контакт с опухолевыми клетками.
9. Лекарственное средство противоопухолевого действия, отличающееся тем, что оно содержит по крайней мере одно производное индола по одному из пп.1-5 в качестве активного компонента, ингибирующего рост опухолевых клеток, при необходимости в смеси со стандартными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, добавками и носителями.
RU2003105891/04A 2000-07-28 2001-07-26 Производные индола, способ их получения, лекарственное средство и способ ингибирования роста опухолевых клеток RU2270196C9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10037310A DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2000-07-28 Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10037310.0 2000-07-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2003105891A RU2003105891A (ru) 2004-10-20
RU2270196C2 RU2270196C2 (ru) 2006-02-20
RU2270196C9 true RU2270196C9 (ru) 2007-11-27

Family

ID=7650860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003105891/04A RU2270196C9 (ru) 2000-07-28 2001-07-26 Производные индола, способ их получения, лекарственное средство и способ ингибирования роста опухолевых клеток

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7365081B2 (ru)
EP (3) EP2163552A1 (ru)
JP (1) JP5113973B2 (ru)
KR (1) KR100810453B1 (ru)
CN (1) CN1215066C (ru)
AR (1) AR055209A1 (ru)
AT (1) ATE392420T1 (ru)
AU (2) AU2001289758B2 (ru)
BG (1) BG66457B1 (ru)
BR (1) BR0112807A (ru)
CA (3) CA2354210C (ru)
CY (1) CY1108770T1 (ru)
CZ (1) CZ304197B6 (ru)
DE (2) DE10037310A1 (ru)
DK (1) DK1309585T3 (ru)
ES (1) ES2303532T3 (ru)
HK (1) HK1058201A1 (ru)
HU (1) HU229254B1 (ru)
IL (2) IL153930A0 (ru)
MX (1) MXPA03000644A (ru)
NO (1) NO324594B1 (ru)
NZ (1) NZ524404A (ru)
PL (1) PL208673B1 (ru)
PT (1) PT1309585E (ru)
RU (1) RU2270196C9 (ru)
SI (1) SI1309585T1 (ru)
SK (1) SK288085B6 (ru)
TW (1) TWI291955B (ru)
UA (1) UA80670C2 (ru)
WO (1) WO2002010152A2 (ru)
ZA (1) ZA200300584B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52155013A (en) 1976-06-18 1977-12-23 Hitachi Ltd Image pickup unit
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2005504790A (ja) * 2001-09-13 2005-02-17 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション 癌を治療するための３−グリオキシリルアミドインドール
EP1484329A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-08 Zentaris GmbH Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
EP1641777A1 (de) * 2003-06-05 2006-04-05 Zentaris GmbH Indolderivate mit apoptose induzierender wirkung
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
US20060100432A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7851476B2 (en) 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
CA2660704A1 (en) 2006-08-07 2008-02-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3632M (fr) 1962-10-31 1965-10-25 Thomae Gmbh Dr K Dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique.
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US3573294A (en) * 1968-03-14 1971-03-30 Glaxo Lab Ltd 7 - (arylglyoxamido)cephalosporanic acids and their salts and alpha-carbonyl derivatives
US5192770A (en) 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
EP0775131A2 (de) * 1994-08-03 1997-05-28 ASTA Medica Aktiengesellschaft Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung
US5732113A (en) 1996-06-20 1998-03-24 Stanford University Timing and frequency synchronization of OFDM signals
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
EA003876B1 (ru) 1998-02-25 2003-10-30 Дженетикс Инститьют, Ллс Ингибиторы фосфолипазных ферментов
WO1999046267A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
AU5947399A (en) 1998-04-27 1999-11-16 Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh A new glucose-6-phosphate translocase inhibitor L 970885 from an actinomycete SP., and chemical derivatives thereof, a process for the preparation and theirv use as pharmaceuticals
EP1076657B1 (de) 1998-04-28 2004-08-04 elbion AG Neue hydroxyindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung
CA2319174A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors
EP1087960B1 (en) 1998-06-17 2011-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Macrocyclic analogs and methods of their use and preparation
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
WO2000031603A1 (de) * 1998-11-19 2000-06-02 Infineon Technologies Ag Schaltungsanordnung zum erzeugen einer stabilisierten versorgungsspannung für mehrere verbraucher
WO2000067802A1 (en) 1999-05-10 2000-11-16 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
AU772295B2 (en) 1999-05-21 2004-04-22 Scios Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
KR20020060160A (ko) 1999-08-12 2002-07-16 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. 3(5)-아미노-피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및항종양제로서의 이의 용도
DE60028791T2 (de) 1999-09-10 2007-05-24 Novo Nordisk A/S Modulatoren der protein tyrosin phosphatase (ptpases)
EP1214060A2 (en) 1999-09-10 2002-06-19 Novo Nordisk A/S Method of inhibiting protein tyrosine phosphatase 1b and/or t-cell protein tyrosine phosphatase and/or other ptpases with an asp residue at position 48
TWI269654B (en) 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
DE19962300A1 (de) 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
US6841685B2 (en) 2000-06-07 2005-01-11 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Methods for making bis-heterocyclic alkaloids
DE10035927A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
GB0525623D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Hill Nicholas P R RFID reader
WO2008105081A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Ibiden Co., Ltd. ハニカムフィルタ
WO2008105082A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体
JP5241235B2 (ja) * 2007-02-28 2013-07-17 イビデン株式会社 ハニカム構造体の製造方法
CN101421016B (zh) * 2007-03-30 2012-04-25 揖斐电株式会社 蜂窝结构体和蜂窝结构体的制造方法
WO2008126333A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-23 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体
WO2008126334A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-23 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体の製造方法
WO2008139608A1 (ja) * 2007-05-14 2008-11-20 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体及び該ハニカム構造体の製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ж. Органической химии, т.20, в.4, 1984, с.849-860. HETEROCYCLES, 20 (3), 1983, р.469-476. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL153930A (en) 2008-11-03
CA2354210A1 (en) 2002-01-28
RU2270196C2 (ru) 2006-02-20
DE10037310A1 (de) 2002-02-07
CN1215066C (zh) 2005-08-17
EP1309585B1 (de) 2008-04-16
BR0112807A (pt) 2003-07-01
DE50113867D1 (de) 2008-05-29
JP2004505075A (ja) 2004-02-19
CA2354210C (en) 2010-09-14
EP1309585A2 (de) 2003-05-14
HU229254B1 (en) 2013-10-28
MXPA03000644A (es) 2003-06-06
IL153930A0 (en) 2003-07-31
KR20030017658A (ko) 2003-03-03
CZ304197B6 (cs) 2013-12-27
PL208673B1 (pl) 2011-05-31
AU2001289758B2 (en) 2006-07-06
SK288085B6 (sk) 2013-06-03
DK1309585T3 (da) 2008-06-23
US7989453B2 (en) 2011-08-02
BG66457B1 (bg) 2014-10-31
US20080108819A1 (en) 2008-05-08
NO20030382D0 (no) 2003-01-24
SI1309585T1 (sl) 2008-08-31
BG107560A (bg) 2003-10-31
US7365081B2 (en) 2008-04-29
CY1108770T1 (el) 2014-04-09
CZ2003500A3 (cs) 2004-03-17
CN1447805A (zh) 2003-10-08
KR100810453B1 (ko) 2008-03-07
US20030100597A1 (en) 2003-05-29
NO324594B1 (no) 2007-11-26
SK2222003A3 (en) 2004-04-06
CA2704691A1 (en) 2002-01-28
UA80670C2 (en) 2007-10-25
US20080153875A1 (en) 2008-06-26
WO2002010152A3 (de) 2002-08-01
ES2303532T3 (es) 2008-08-16
EP1939195A1 (de) 2008-07-02
CA2704693A1 (en) 2002-01-28
US8008324B2 (en) 2011-08-30
EP2163552A1 (de) 2010-03-17
AU8975801A (en) 2002-02-13
NZ524404A (en) 2004-08-27
ZA200300584B (en) 2003-07-18
JP5113973B2 (ja) 2013-01-09
PT1309585E (pt) 2008-06-09
AR055209A1 (es) 2007-08-15
ATE392420T1 (de) 2008-05-15
PL361356A1 (en) 2004-10-04
NO20030382L (no) 2003-02-20
HK1058201A1 (en) 2004-05-07
TWI291955B (en) 2008-01-01
HUP0300677A2 (hu) 2003-11-28
WO2002010152A2 (de) 2002-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2270196C9 (ru) Производные индола, способ их получения, лекарственное средство и способ ингибирования роста опухолевых клеток
RU2265602C2 (ru) Производные хинолина, способ их получения и их применение, лекарственное средство и способ ингибирования пролиферации опухолевых клеток
RU2267488C2 (ru) Производные акридина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
AU2001281989B2 (en) Novel heteroaryl derivatives and use thereof as anti-tumour agents
CN113527195A (zh) 一类5-芳基烟酰胺类lsd1/hdac双靶点抑制剂、其制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150727