TWI291955B

TWI291955B - Novel indole derivatives and their use as medicaments

Info

Publication number: TWI291955B
Application number: TW090118479A
Authority: TW
Inventors: Peter Emig; Gerald Bacher; Dietmar Reichert; Silke Baasner; Beate Aue; Bernd Nickel; Eckhard Gunther
Original assignee: Zentaris Gmbh
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-08-07
Publication date: 2008-01-01
Also published as: IL153930A; CA2354210A1; RU2270196C2; DE10037310A1; CN1215066C; EP1309585B1; BR0112807A; DE50113867D1; JP2004505075A; CA2354210C; EP1309585A2; HU229254B1; MXPA03000644A; IL153930A0; KR20030017658A; CZ304197B6; PL208673B1; AU2001289758B2; SK288085B6; DK1309585T3

Description

1291955 A7 五、發明説明（本發明係有關式1所示之新穎吲哚衍生物，及其製法及在充當藥物上之用途，特別是於腫瘤治療上之用途。具有2 —、3 —、4 一和8 -喹啉基之吲哚一 3 —基衍生物已揭示於德國專利D E 1 9 8 1 4 8 3 8.0 。然而，具有5 —、6 -或γ —喹啉取代基之吲哚一 3 — 基衍生物並未爲該專利案所揭示或暗示。本發明之一方面提供式1所示之新穎吲哚衍生物 r3 ——ri r4 I r2 式

其中 R是氫；直鏈或支鏈（c 1 — c 6 )—烷基；經芳基所單或多取代之（c 1 一 c 6 ) -烷基，其中芳基係未經取代或經相同或不同之選自鹵基、（C i 一 C 6 )—院基環院基、竣基、（C 1 一 C 6 ) -院氧 C 3 — C 7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基-羰基（宜爲第三丁氧羰基）、經一或多個氟原子所取代之直鏈或支鏈（Ci-Ce) -烷基（宜爲三氟甲基）、羥基、直鏈或支鏈（C i 一 C 6 ) —烷氧基（宜爲甲氧基或乙氧基）之取代基所單至五取代；苄氧基或芳基—（ ◦ 1 一 C 6 ) -院基，其中芳基係未經取代或經相同或不同之選自（C i 一 C 6 ) -烷基、鹵基和經一或多個氣原子所取代之直鏈或支鏈（C i 一 C 6 )〜烷基（宜爲二氣 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1291955 A7 甲) 之直發明説明（2 ) 基）之取代基所單至五取代；直鏈或支鏈（c 1 一 C —烷氧基一（c J 一 C 6 ) -烷基；經取代或未經取代芳基一（Ci — Ce) 一烷氧羰基（宜爲苄氧羰基）鏈或支鏈（Cl 一 C6) -院氧碳基；直鏈或支鍵（c c6) —烷羰基（宜爲乙醯基）；（c2—c6)—條基宜爲烯丙基（C 2 - C6) —炔基（宜爲乙炔基或丙基）；或直鏈或支鏈氰基一（Ci—Ce)〜院基（ ( 炔宜爲氰甲基）；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ri是飽和、未飽和或芳族（C2 - Cl4)雜環，其有一或多個選自N、◦和S之雜原子及可直接或間接地 (c 1 一 C 6 ) -烷基橋而與醯胺氮原子相鍵結，其中 C 1 一 c 4 ) 一烷基可未經取代或經相同或不同之選自 (C 1 - C 6 ) 一院基、鹵基和酮基（ = 0)之取代基所單或多取代，2 -、4 一、5 -或6 -嘧啶基在任何情況下可未經取代或經相同或不同之選自氫、（c、一 c 6 ) 一烷基、鹵基、硝基、胺基、單一（C 1 一 C 6 ) -烷胺基、二—Ci—Ce) -烷胺基、二（Ci—C6)烷胺基、羥基、（Ci — Ce) —烷氧基、苄氧基、羧基、（Ci 一 C 6 ) -烷氧羰基、（C i — C 6 ) -烷氧羰胺基或經氟子所單或多取代之（C i 一 C 6 ) -烷基（宜爲三氟甲含經( 原基

(C

C

)一芳基和（C

C 一芳基一 (C i — C 6 ) -烷基之取代基所單至三取代，其先決條_ 住_是R 1不爲未取代的2 -或4 一嘧啶基或經甲基所單或多取代的2 —嘧啶基；且不爲經（C i 一 C 6 ) —烷基、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5- 1291955 A7 B7 五、發明説明（3 ) 鹵基、硝基、fee基和（C 1 一 C 6 ) -院胺基所取代或未經取代之2 —、3 -、4 一和8 — d奎啉基及2 —、3〜和 4 - Q奎啉甲基，其中吡啶甲基的環碳原子是未經取代或炉 (C 1 一 C 6 )—烷基、（C 1 — C 6 ) -烷氧基、硝基、胺基和（C i 一 C 6 ) -烷氧羰胺基所取代； R 2是氫、（C 1 — C 6 ) -院基、經鹵基所單或多取代之（C i 一 C 6 ) -烷基、經苯基所單或多取代之（c i - C 6 )-院基，其中苯基係未經取代或經相同或不同之選自下列的取代基所單至五取代：鹵基（宜爲氯、溴或碘 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ) ( C 1 — C 6 ) — 烷基、（C 3 — C 7 ) lea —m 烷基 Λ 羧基、 ( C 1 — C 6 ) — 院氧鑛基、經鹵素所單或多取代之 ( C 1 — C 6 )—院基 (宜爲三氟甲基）、羥基、 ( ；C ' 1 — C 6 ) — 院氧基（：宜爲甲氧基或乙氧基） Λ 苯基- _ ( C ' 1 — C 6 ) -院氧基 (宜爲苄氧基）、硝基 Λ 胺基 > 單 — ( C 1 — C 6 )—院肢 ί基、二—（C 1 ~~ C 6 ) 一院胺基單 — ( C 3 -Ce)- 3¾ 烷胺基、二 ~ ( C 5 — -C 6 ) — m 院胺基 ( C 1 — C 6 ;) 一醯胺基、苯基- ( C 1 — C 6 ) — 院胺基芳羰胺基雜芳羰胺基、（C L — C 6 ) — 院磺醯胺基 Λ 芳磺醯胺: 基、馬來醯亞胺基、琥珀醯亞胺基酞醯亞胺基、苄氧羰, 胺基（Z -胺基）、第三丁氧 Μ 胺基 ( B 〇 C — 胺基）、 9 - -芴甲氧羰胺基（F m 0 C — 胺基 ) Λ 二苯甲胺基（T r 一胺基）、 2 - i 1 1，一吡 D定基 ) — 乙氧 Λ£ίϋ 振胺基（P y 〇( ::一胺基）、二苯甲基甲矽烷胺基 ( DPMS -胺基）；NH— CH2— C〇〇H; — NH — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） -6 -

、發明説明（4 C 0 〇 Η ;

C Η c ο Ο Η ； Η c Ο C Η ( Ν Η

} ~ c 〇 Ο Η ； )—c〇〇、 5 - C Η ( Ν Η C Η ( Ν Η ^ c Ο 2 C Η - C Η 2 3 C - c Η 2 -〇 Η ; 〇 Η ;苯基一

H2N-CO-ch2 ;H〇〇C — (CH

C H C H

、4 —咪唑基）一 ^ Ν = c ( N H 2 〜）〜C〇〇H ; )〜C〇〇h ; N u 打〜）一C〇〇H N u H ) ~ C 0 〇 H n- m ·ϋ^^ιϋ m· mi m· n^i ι_ϋ (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 2 —、3 —、4 〜、5 —、6 (Cl 一〇6) —烷基，其中2 6 -、7 —和 8 — 口奎和8 、4 口奎啉基口奎啉基可未經取選自齒基、（C 1 一 c 4、—卜# $輕相同或不同之 4 ^ 一 /兀基或基之取代基所單至六取代；

C C 4 ) 一烷氧 ,ιτ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -、3 -和4〜吡啶基、i ^ m y Λ *1 =cr-| A C 6 ) - 院基，具甲卜d -和4 ^吡tI定基可未， ή ^ r Γ 取代或經相同或不同之旌自鹵基' (Ci — Cd 一烷基或氧基之取代基所單至四取代；

C C !

C 垸芳簾基，其中該芳基可未經取代或經相同或不同之選自鹵基、（Ci — C6) —院基、（c 、羧基、氰基、（Cl— C6) —c 7 ) 一環烷基火兀氧鑛基、經氟原子所

單或多取代之（C

C 院基（宜爲三本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1291955 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 羥基、（Ci-Ca) -烷氧基（宜爲甲氧基或乙氧基） '芳基一（C i 一 C 4 ) 一烷氧基（宜爲苄氧基）之取代基所單至五取代； R 3和R 4可鍵結至吲哚碳原子C — 2、c _ 4、c 一 5、C 一 6或C — 7,且分別各自爲氫、羥基、（Ci —C 6 )—烷基、（C 3 — C 7 )—環烷基、（C i — C 6 )一丈兀鑛基、（Cl 一 C6)—院氧基、歯基、方基一（ c 1 一 C 4 )-烷氧基（宜爲卡氧基）、硝基、胺基、單 —(Cl — C4) 一院胺基、二—（Cl — C4)—院胺基、(c 1 — C 6 ) 一院氧鑛胺基、（Ci— Ce)—院氧鑛胺基一（C i 一 C 6 )—烷基、氰基、直鏈或支鏈氰基一 (Ci— c6) —烷基、羧基、（Ci— c4) —烷氧羰基、經一或多個氟原子所取代之（C i 一 C 4 ) 一烷基（宜爲二每甲基）、殘基—（Cl— C6) —院基或（C 1 — C6) -院氧鑛基—（Cl—C6)—院基； z i是氧或硫或偕取代的氫或羥基； Z 2是氧或硫，其互變異構物、立體異構物（包含非鏡像異構物和鏡像異構物）、及生理上可接受的鹽。因此，例如，具有一或多個對映中心及以消旋物形式存在之本發明之式（1 )所示之化合物可藉由先前技藝中習知的方法而解析成其光學異構物，即鏡像異構物或非鏡像異構物。解析方法可爲對映相之管柱層析法，或由光學活性溶劑或使用光學活性酸或鹼再結晶的方法，或與光學本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291955 A7 — _ B7 五、發明説明（6 ) 活性試劑（例如光學活性醇）進行衍生反應及繼之除去該基團之方法。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此外，本發明之式（1 )所示之吲哚衍生物可與無機或有機酸反應而轉換成其鹽，特別是供藥學用之生理上可接受的鹽。適合於此目的的酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、雙羥萘酸 (embonic acid) 、丙二酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸、三氟醋酸、甲磺酸、磺基醋酸或順丁烯二酸。此外，如果本發明之式（1 )所示之化合物含有一個酸性足夠的基團，例如羧基，則，必要時，其可與無機或有機鹼反應而轉換成鹽，特別是供藥學用之生理上可接受的鹽。適合於此目的的鹼是例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化#5、賴胺酸、環己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺〇本發明之一較佳體系提供式（1 )所示之D引嗓衍生物，其中R、R 2、R 3、R 4、Z i和Z 2係如上所定義，及經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Rl·是2 —、4 —、5 -或6 —嘧啶基或2一、4 一、5 —或6 —嘧啶基—（Ci — c4)〜烷基，其中（Ci 一 C 4 ) 一烷基可未經取代或經相同或不同之選自（c丄一 C 6 ) -烷基、鹵基和酮基（=〇）之取代基所單或多取代，2 -、4 一、5 -或6 -嘧啶基可未經取代或經相同或不同之選自氯、（C 1 一 C 6 ) —烷基、鹵基、硝基、胺基、單—（Ci—C6) 一院胺基、一一 f

1291955

Ci—Ce)—烷氧基、苄氧基、烷氧羰基、（Ci—Ce) —烷氧 A7 B7 五、發明説明（7 ) )—烷胺基、羥基、竣基、（Cl — C 6) 羰胺基或經氟原子所單或多取代之（C i 一 c 6 ) -烷基 (宜爲三氟甲基）、（Ce— CiQ) —芳基或（Ce-Ci。） — 芳基 — （Cl— C6)— 院基之取代基所單至三取代，其先決條件是R 1不爲未取代的2 —或4 一嘧啶基或經甲基所單或多取代的2 -嘧啶基； 3 —、4 —、5 —或6 —噠嗪基或3 —、4 —、或6 —噠嗪基—（Cl— C4)—垸基，其中（Ci— 〇4 )一烷基可未經取代或經相同或不同之選自（C i 一 c： 6 )一烷基、鹵基和酮基（=0 )之取代基所單或多取代， 3 —、4 —、5 -或6 -噠嗪基可未經取代或經相同或不同之選自氫、（Cl_C6) —烷基、鹵基、硝基、胺基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂

C 院胺基

(C

C 胺基、羥基、（c i 一 C 6 ) (c i — C 6 ) -烷氧羰基、〜烷

或經氟原子所單或多取代之（C 烷氧基、苄氧基、羧基、 C 1 一 C 6 ) -烷氧羰胺基經濟部智慧財產局員工消費合 h 社印製

C

~ C 6 ) 芳基和（C 院基（宜爲

方基—（C 2 —、3

C

C 烷基之取代基所單至H取代； 5 -或6 -吡嗪基或2 3 烷基可未經取代或經相同或不同之選自（c ^〜4 兀基、鹵基和酮基（ = 〇)之取代基所單或多取代6 2…—、5 —或6 -0比嗪基可未經取代或經相同或不用中國國 -10 1291955 A7 B7 五、發明説明（8 ) 同之選自氫、（Cl 一 c〇 -烷基、鹵基、硝基、胺基、單一（C i — C 6 ) - 烷胺基、二—（c i — C 6 )—烷胺基、羥基、（Ci — CO 一烷氧基、苄氧基、羧基、 (Ci—Ce)—烷氧羰基、（ Ci—Ce)—烷氧羰胺基或經氟原子所單或多取代之（c i 一 C 6 ) -烷基（宜爲三氟甲基）、（c6— c1(3) 一芳基和（C6—ClQ)— 芳基-(C 一 C 6 ) -烷基之取代基所單至三取代； 3 —、4 —、5 -、6 —、7 —或 8 —噌啉基或 3_ 、4 —、5 -、6 —、7 -或 8— 噌啉基—（Ci — C4 )一烷基，其中（C 1 一 C 4 ) 一烷基可未經取代或經相同或不同之選自（Ci—C6) —烷基、鹵基和酮基（= 〇）之取代基所單或多取代，3 —、4 —、5 —、6 —、 7 -或8 -噌啉基可未經取代或經相同或不同之選自氫、 (Cl 一 C6) _院基、鹵基、硝基、胺基、單一（Ci — Ce) _院肢基、_(Ci—C6)—院胺基、經基、（ Cl — C6) —院氧基、；氧基、竣基、（Ci — Ce) — 烷氧羰基、（C i — C 6 ) -烷氧羰胺基或經氟原子所單或多取代之（Ci — C6) —烷基（宜爲三氟甲基）、（ C6— ClO)—芳基和（C6— ClO)—芳基—（Cl — C 6 ) -烷基之取代基所單至五取代； 2 —、4 —、5 —、6 —、7 —或8 -喹唑嚇基或2 —、4 —、5 —、6 —、7 —或 8 — 口奎哩琳基—（Ci — C 4 )—烷基，其中（C i — C 4 )-烷基可未經取代或經相同或不同之選自（Cr-Ce) —烷基、鹵基和酮基（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -11- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291955 A7 B7 五、發明説明（9 ) =〇）之取代基所單或多取代，P ^ c ^ c 〜、4 一、5 — ' 6 — 、7 —或8 —喹唑啉基可未經取代η + 丁円七、邱ώ %八块經相同或不R之選自氫、（Cl— C6) —院基、__、硝基、胺基、單

C C 6 ) 基、（Cl— C6) C6) -院氧鑛基、（Ci 一 Ce 子所單或多取代之（C i 一 C 6 、二—（C 卜 C 6 )-k氧基、苄氧基、羧基、烷胺基、羥 (C 1 - 烷氧羰胺基或經氟原

(C 6 — C 芳基和（c

C )一芳基 c i 一 C 6 ) -烷基之取代基所單至五取代； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —、3 —、5 — ' Θ —、7〜或8 一喹噁啉基或2 —、3 -、5_、6 —、7 - 或 8 〜喹噁啉基一（c/一 C 4 ) 一院基，其中（C 1 — C 4 )〜烷基可未經取代或經相同或不同之選自（Ci — C6)—烷基、鹵基和酮基（〇 )之取代基所單或多取代， 3 、5 - 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(C

C 1 0 、7 -或8 -喹噁啉基可未經取代或經相同或不同之選自氬、（Ci — Ce) —院基、鹵基、硝基、胺基、單_ ( C 1 — C 6 )-院胺基、二—（c 1 一 C 6 )—院胺基、經基、（Ci—Ce)—烷氧基、苄氧基、羧基、（Cx — C 6 ) -烷氧羰基、（C i 一 C 6 ) 一烷氧羰胺基或經氟原子所單或多取代之（C 1 一 C 6 ) —烷基（宜爲三氟甲基 )—芳基和（C6 - Cl。）一芳基—（ c i 一 C 6 ) -烷基之取代基所單至五取代； 1一、4 —、5 —、6 —、7 —或 8—歌嗪基或 1 — 、4一、5 —、6 —、7 —或 8 —酿嚷基一（Ci— C4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 12- 1291955 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製同〇 7( Cc 烷或cc 或( 取和或別) 基( C 所發明説明（1〇 ) 一烷基，其中（c 或不同之選自（c C 4 C 6 烷基可未經取代或經相烷基、鹵基和酮基（= )之取代基所單或多取代 1 一或8 —歌嗪基可木心取代或經相同或不同之選自氫烷基、鹵基、硝基、胺基、單一（C丄、4 5 6 ) - 烷胺基、二一（c η η ^ k L 1 — C 6 ) -烷胺基、羥基、（ i — Ce) —院氧基、；备.I 下氧基、羧基、（Ci — C6) — 氧鑛基、（Cl — C6 多取代之（C i — C 6 烷氧羰胺基或經氟原子所單烷基（宜爲三氟甲基）、（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

6 — C

芳基和（C 6 - C

芳基一（C 6 ) -烷基之取代基所單至五取代； 2-、3 -、4 一、5 2 —、3 -、4 一、5 — 、6 -、7 —或8—喹啉基 6 —、7 —或8 -嗤啉基— C ! 一 C 4 )—烷基，其中（C丄—c 4 )—烷基可未經代或經相同或不同之選自（C i〜c 6 )—烷基、鹵基酮基（ = 〇）之取代基所單或多取代，2 —、3 —、4 、5 -、Θ -、7 —或8 -喹啉基可未經取代或經相同不同之選自氫、（Ci — Ce)〜烷基（宜爲甲基，特疋2 —甲基）、鹵基、硝基、胺基、單一（C! 一 C6 一院胺基、N，N _二一（C 1〜C 6 )—院胺基、經、（Cl — C 6)—院氧基、（C6— Cl 4)〜芳基一 Ci—Ce) -烷氧基（宜爲苄氧基）、羧基、（Ci — 6 )—院氧碳基、（C 1 — c 6 )—院氧鑛胺基或經鹵基單或多取代之（Ci—C6) -烷基（宜爲三氟甲基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）、11 -13- 1291955 A7 五、發明説明（11 、（C 6 - c 方基和（c6— c1())—芳基_ ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c 1〜c 6 )—院基之取代某戶丄㈢取代棊所單至/、取代，其先決條件疋其不爲經（C i 一 C 6 ) 一户宜 .^ )丨兀基、鹵基、硝基、胺基和 C 1〜c 6 )—烷胺基所取代或未經取代之2 3 一 +和8 π土啉基及2 —、3 —和4 —喹啉甲基，其中口比D疋甲基的環碳原子是未經取代或經（[:一〇6 ) 一院基、（c 1 — c 6 )〜烷氧基、硝基、胺基和（C \ 一 C： 6 )-烷氧羰胺基所取代；、1一、3 —、4 —、5 —、6 —、或 8一異喹啉 3 4一、5 —、6 —、7 — 或 8 —異口奎啉基一（C 1 — c 4 ) 一烷基，其中（C i 一 c 4 )—烷基可未經取代或經相同或不同之選自（C 1 一 c 6 ) —烷基、歯基和酮基（二〇 )之取代基所單或多取代，1 一、3〜、4 一、5 一、6 一、7 —或8 —異喹啉基可未經取代或經相同或不同之選自氫、（c i — c 6 ) 一院基、鹵基、硝基、胺基、單一（C i 一 C 6 ) —烷胺基、二一（c 1〜 C 6 )〜烷胺基、羥基、（c i _ C 6 ) -烷氧基、苄氧基爹欠基（Ci— c6) 一院氧鑛基、（Ci 一 C6) —燒氧鑛胺基或經氟原子所單或多取代之（C 1 一 C 6 )〜燒基（宜爲三氟甲基）、（C 6 — c i Q ) —芳基和（C 6〜 C 1 Ό ) 一芳基一（c i 一 c 6 ) -烷基之取代基所單至六取代； 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁；> 2 、6 一或 8 -或9 一〔9H〕一嘌呤基或2

Η〕一嘌呤基一（C

C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇'x297公釐） 14 1291955 五、發明説明（12 -—— A7 B7

院基，其中（C 不同之選自（C

C )-烷基可未經取代或經相同或 C 6 )—烷基、鹵基和酮基之取代基所單或多取什 0 一

一代，2 —、6 —、8 —或9 — 〔9H 〕嘌b基可未I取代或經相同或不同之選自氫、（C 1 —c 6)—烷基、_基、硝基、胺基、單-（C : — c 6 ) —烷胺基、二一（C 1〜C 6 ) 一烷胺基、羥基、（c i 一 C6、）—院氧基，卡氧基、殘基、…-“）一院氧鑛基（C 1 C 6 )丨兀氧鑛胺基或經氟原子所單或多取代之（c 1 一 C 6 )〜烷基（宜爲三氟甲基）、（c 6 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

ClQ) -芳基和（C

C

一芳基一（C C 6 -院基之取代基所單至三取代； 2 —、6 —、或8 —〔7H〕一嘌呤基或2 —、 6一、7 —或 8 —〔7H〕—嘌呤基一（Cl — C4)— 烷基，其中（C i — c 4 )—烷基可未經取代或經相同或不同之選自（Ci — Ce) 一烷基、鹵基和酮基（ = 〇）之取代基所單或多取代，2

6—、7 —或 8 — 〔7H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 6 ；基、代之 C 1 C 1 〕一嘌呤基可未經取代或經相同或不同之選自氫、（c i -C 6 )—院基、鹵基、硝基、胺基、單—（C i - C 6 ) 一烷胺基、二—（Ci—Ce) -烷胺基、羥基、（C〆— )—烷氧基、苄氧基、羧基、（Ci — Ce) —烷氧羰 C 6 ) -烷氧羰胺基或經氟原子所單或多取 Ce) —院基（宜爲三氟甲基）、（Ce — Ci。）—芳基和（C6— C1Q)—芳基一（Ci — Ce) -烷基之取代基所單至三取代；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 1291955 A7 B7 五、發明説明（13 ) 1 一、2 -、3 —、4 —、或9 —吖啶基或1 一、2 —、3 7 —、8 —或9 —吖D定基—（c 、、6 —、7 —、8 — 、4 一、5 —、6 —、〜C 4 ) 一烷基，其中 C i 一 C 6 )—烷基可未經取代或經相同或不同之選自 C 1 一 c 6 ) 一烷基、鹵基和酮基（=〇）之取代基所單或多取代，1 一、2 、4 5 、6 —、7 一、8 —或9 一吖啶基可未經取代或經相同或不同之選自氫、（0 1 — C 6 )—烷基、鹵基、硝基、胺基、單—（ C 1 — 0 6 )—烷胺基、二—（C ic 6 )—烷胺基、羥基、（Cl — C6)—烷氧基、苄氧基、羧基、（Cl — c 6 ) -烷氧羰基、（c i — C 6 子所單或多取代之（c i — C 6 〜烷羰胺基或經氟原 (宜爲三氟甲基 ----·------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

、（C6— C1Q) —芳基和（C

C )-芳基

C c 6 ) -烷基之取代基所單至八取代； 2 3 —、 4 6 、7 —、 8 —、 9 一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製院基可未經取代或經相同或不同之烷基、鹵基和酮基（=〇）之取代 6 ) -烷胺 (C6 — C 1 〇 )— 或 10 —菲啶基或 1-、2 -、3 —、4 —、6 一、7 — 、8 —、9 —或 1 〇 —菲啶基一（Ci — C6) 一烷基，其中（Cl — C6) 選自（C 1 一 C 6 ) 基所單或多取代，1 —、2 —、3 —、4 —、6 一、7 — 、8 -、9 —或1 〇 —菲啶基可未經取代或經相同或不同之選自氫、（Ci—Ce) -烷基、鹵基、硝基、胺基、單—（Ci — C6)—烷胺基、二—（Ci—c 基、羥基、（c i — C 6 ) -烷氧基、本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -16- 1291955 Α7 Β7 五、發明説明（14 ) 芳基—（Ci— Ce) -院氧基（宜爲爷氧基）、竣基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} (C 1 - C 6 ) 一垸氧羰基、（Cl— C6)—院氧鐵胺基或經氟原子所單或多取代之（C i 一 C 6 ) 一烷基（宜爲三氟甲基）、（C6_ClO) —芳基和（C6 — C lQ) — 芳基—（C i — C 6 ) -烷基之取代基所單至八取代； 2 —、3 —、4 一、5 —或 6 — D比 D定基，其中 2 —、 3 一、4 一、5 -或6 -吼D定基可未經取代或經相同或不同之選自氫、（C 1 - C 6 ) —院基、鹵基、硝基、胺基、單—（C ! — C 6 )—烷胺基、二—（c i — C 6 )—院胺基、經基、（Cl_C6) -院氧基、；氧基、竣基、 (Cl— C6) -烷氧羰基、（Cl— c6)—烷氧羰胺基或經氟原子所單或多取代之（c\ 一 C 6 )—烷基（宜爲三氟甲基）、（Ce— ClO) —芳基和（C6 — ClO) — 芳基一（C i 一 C 6 ) -烷基之取代基所單至四取代，其先決條件_是Z 1、Z 2、R 2、R 3和R 4無任何限制地如上或下文所定義，且R爲（C2 — Ce) —烯基（宜爲烯丙基）、（C 2 — C 6 ) -炔基（宜爲乙炔基或炔丙基）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、（Ci — C6)—火兀氧基—（Ci—Ce)—院基、或直鏈或支鏈氰基一（Ci—Ce) —烷基（宜爲氰甲基），或其先決條件_是Z 2、R、R 2、R 3和R 4無任何限制地如上或下文所定義，且Z 1是偕取代的氫或經基； 2 —、3 -、4 一、5 —或 β—吡啶基—（Cl — C 6 )—烷基，其中（C i — C 6 )—烷基可未經取代或經相同或不同之選自（Ci 一 C〇〜烷基、鹵基和酮基（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） -17- 1291955 A7 B7 五、發明説明（15 ) 二〇) 2取代基所單或多取代，2—、3—、4 — 或6 -吼d疋基可未經取代或經相同或不同之選自氫 Ci — cd —烷基、鹵基、硝基、胺基、單—（Ci — c 6 ) - k fe基、一〜（c i 一 c 6 )—烷胺基、羥基、（ c i — C 6 )—烷氧基、苄氧基、羧基、（c i〜c — 院氧羰基、（c 1 - c 6 ) -烷氧羰胺基或經氟原子所單或多取代之（Ci—Ce) 一烷基（宜爲三氟甲基）、（ 5

C 6 — C 方基和（c

C 1 0 )一芳基一

C c 6 ) -院基之取代基所單至四取代；、4 一或5 一噻吩基或2 —、3 -或5 —噻吩基—（Ci — c6) 一烷基，其中（c )一烷基可未經取代或經相同或不同之選自（C i 一 c )-烷基、鹵基和酮基（=〇 )之取代基所單或多取代， 2 一、3 一、4 一或5 -噻吩基可未經取代或經相同或不同之選自氫、（c 1 — C 6 ) —烷基、鹵基、硝基、胺基、單—（Ci—C6) -烷胺基胺基、羥基、（C ! — C 6 )— (C ! — C 6 ) -烷氧羰基、( 2 — 、3

(C —C 6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

C 烷經濟部智慧財產局員工消費合作社印製院氧基、节氧基、羧基、 Cl 一 c6)—烷氧羰胺基

或經氟原子所單或多取代之（C

C 氟甲基）、（C6 — Cld) —芳基和（C6~~Cl 院基（宜爲芳基—（C 2 -、 -(Cl

C 烷基之取代基所單至三取代·， 4 一或5 -噻唑基或2 —、4 一或5 一噻唑基 C 6 )—烷基，其中（C i — C 6 )〜烷基可未

經取代或經相同或不同之選自（c 1 — C 院基、鹵本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -18 1291955 A7 -___ B7 ___ 五、發明説明（16 ) 基和酮基（ = 〇）之取代基所單或多取代，2 一、4〜或 5 —噻唑基可未經取代或經相同或不同之選自氫、（c i 一 C 6 )—烷基、鹵基、硝基、胺基、單—（c i — c 6 ) —烷胺基、二—（c 1 — C 6 )—烷胺基、羥基、（C丄〜 c6)—烷氧基、苄氧基、羧基、（Cl 一 C6) -烷氧羰基、（c 1 一 c 6) 一烷氧羰胺基或經氟原子所單或多取代之（Ci—Ce) —烷基（宜爲三氟甲基）、（C6〜 c 1。）—芳基和（c 6 — c i。）—芳基—（C 1 — C 6 ) -烷基之取代基所單或雙取代； 3 -、4 —或5 —異噻唑基或3 —、4 一或5 —異噻唑基—（Ci— C6)—烷基，其中（Cl — C6) -烷基可未經取代或經相同或不同之選自（C χ - C 6 ) —院基、鹵基和酮基（=0 )之取代基所單或多取代，3 一、4 -或5 -異噻唑基可未經取代或經相同或不同之選自氫、 (Ci—C6)—垸基、鹵基、硝基、胺基、單—（Ci — C 6 ) -烷胺基、二一（C i 一 C 6 ) -烷胺基、羥基、（ Ci— C6) -院氧基、苄氧基、殘基、（Ci-Ce) — 烷氧羰基、（C 1 一 C 6 ) -烷氧羰胺基或經氟原子所單或多取代之（Cl 一 C6) —烷基（宜爲三氟甲基）、（ Ce— ClQ)—芳基和（C6— ClQ)—芳基—（ Ci — c 6 ) -烷基之取代基所單或雙取代； 2 —、4 一、5 —、6 —或7-苯並噻唑基或2一、 4 —、5 -、6_ 或 7 —苯並噻唑基—（Cl — C6) _ 烷基，其中（C t 一 C 6 ) -烷基可未經取代或經相同或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----- ir--------,ρ衣！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19- 1291955 五、發明説明（17 ) 不同之選自（Cl〜c6) 一烷基、鹵基和酮基（二〇）之取代基所單或多取代，2,一、4 一、5 一、6 _或7 — 笨並噻哩基可未經取代或經相同或不同之選自氫、（Cl 〜c 6)—烷基、鹵基、硝基、胺基、單一（C i 一 C 6 ) 〜烷胺基、二一（C 1 — c 6 ) 一烷胺基、羥基、（c i — C 6 ) 一烷氧基、苄氧基、羧基、（C i 一 C 6 )—烷氧羰 _、（ c 1 一 c 6 )〜烷氧羰胺基或經氟原子所單或多取代之（c 1 — C 6 )〜烷基（宜爲三氟甲基）、（c 6 —

C )一芳基和（c

C 1 0 烷基之取代基所單至四取代 )—芳基一（c C 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1—、2 —、或5 —咪唑基或1_、2 —、4 一或5 —咪唑基—（C i 一 c 6 )—烷基，其中（C : 一 C 6 )一院基可未經取代或經相同或不同之選自（C 1 一 C 6 )-院基、鹵基和酮基（ = 〇）之取代基所單或多取代， 1 一、2 一、4 一或5 -咪唑基可未經取代或經相同或不同之選自氫、（Ci — Ce) —烷基、鹵基、硝基、胺基

單一（C

C 一院胺基、二一（Cl — C6) 烷缝濟郜智慧財產局員工消費合作社印製烷氧基、苄氧基、羧基、 c 1 - C 6 )—烷氧羰胺基胺基、羥基、(C 1 - C 6 ) (Ci— Ce) -院氧鑛基、或經氟原子所單或多取代之（c i 一 c 6 ) -烷基（宜爲三氟甲基）、（C 6 - c i ◦)—芳基和（c 6 — C i。）一芳基一（C 1 一 C 6 ) -院基之取代基所單至三取代； 1 —、3 —、4 -或 5 —吡唑基或 1 —、3 —、4 一或5 —吡唑基_ ( C i — C 6 ) -烷基，其中（c 1 — C 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20· 1291955 A7 B7 五、發明説明（18 ) )一烷基可未經取代或經相同或不同之選自（C i e )-烷基、鹵基和酮基（=Ο )之取代基所單或多取代 1 —、3 一、4 —或5 一吡唑基可未經取代或經相同或不同之選自氫、（Cl 一 c6) —烷基、鹵基、硝基、胺基、單—（Cl— C6) - 院胺基、二一（Cl 〜c6) -燒月女基、經基、（Cl 一 C6)—院氧基、爷氧基、竣基、 (Cl—c6) -烷氧羰基、（Ci—C6) —烷氧羰胺基或經氟原子所單或多取代之（c i 一 C 6 ) —烷基（宜爲二氟甲基）、（Ce — Cl。）一芳基和（C6— Cl〇)〜芳基一（C1 一 C6) -烷基之取代基所單至三取代； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -·裝· 1 一、 3 、4 一或5 —吡咯基或1 一、2 3

、4 一或5 -吡咯基一（C C 6 ) -烷基，其訂

中（C 自（C C 6 ) -烷基可未經取代或經相同或不同之選 Ce) —院基、鹵基和酮基（ = 〇）之取代基、4 一或5 —哦略基可經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所單或多取代，1 —、2 —、3 — 未經取代或經相同或不同之選自氫、（c 1 一 C 6 ) —烷基、鹵基、硝基、胺基、單一（Ci 一 c6) -烷胺基、一一（C 1 — C 6.) -烷胺基、羥基、（C 1 一 C 6 ) -烷氧基、苄氧基、羧基、（Cl 一 C6) —烷氧羰基、（Ci

—C 6 ) —C 6 ) 基和（C

烷氧羰胺基或經氟原子所單或多取代之（C

C ί爲三氟甲基）、（Ce—CiQ) —芳 )一芳基—（Cl— C6)—垸基之取代基所單至四取代；、3 —或5 —〔 1 · 2 · 4〕—三唑基或1 — Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21 1291955 A7 B7 五、發明説明（19 5 或 4 IX 代取多或 c C 單中自所其選基，之代基同取烷不之

c C

C I

C 或 } 4 同〇 · 相一一 2 經 C · 一或基1 同 ^--C 彳取和 I | 經基 5 基未.鹵或唑可、 Ηϋ基基3 - 烷烷、

C

C 氮自選之同不或同相經或代取經未可基唑三單基胺基硝 Λ 基鹵 Λ 基烷

C

-基二氧、烷基，- 胺院6) I C

C 6 c C

C

C 基胺烷 C, 基羧、基氧苄

基 6 羥C

C c C ( ( 、之基代羰氧烷

C

C 取多或單所子原氟經或棊胺羰氧烷基甲氟三爲宜 Γ\ 基烷

C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

C C I 6 C 和基芳 C Γν I 基芳

C 代取雙或單所基代取之基烷 4 或或基唑三訂 1 c C \—- /(V ΓΧ I 中自 5 其選或，之 I 基同 4 院不基唑三

C

c C 或 } 同〇相 -一經.C 或基代酮取和經基未鹵可、基基烷烷代取多或單所基代取之 5 或 - 4 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

C C /IV 氫白選之同不或同相經或代取經未可基唑三 C I 單基胺基硝, 基鹵基烷二基 C 氧一、烷基| 胺} C 烷6 ' _ C 基

之 1 代 C

c C

C

C 基羥 >3/ 基胺烷

c C 羰取氧多烷或一單 } 所子原一1氟 C 經 C或、基基胺羧羰 V3/ ν^3/ 、氧基烷氧 I 苄}

C C κί\ 和基芳基烷

C 基一甲基氟芳三 -爲 3 宜10

C

C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 1291955 A7 五、發明説明（2〇 ) 烷基之取代基所單或雙取代； 1 —或 5 —〔 1 Η〕唑基或1 一或5 —〔 1Η〕經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —四口坐基—（Cl — C6)〜院基，其中（Cr— C6) — k基可未經取代或經相同或不同之選自（c ^ — c 6 ) 一烷基、鹵基和酮基卜〇）之取代基所單或多取代，1 — 或5 〔 1 Η〕一四唑基可未經取代或經選自氫、（c i 一 c6)—烷基、鹵基、硝基、胺基、單一 —k胺基、一一（C: — C 6 )—烷胺基、羥基、（c i — c6)—烷氧基、苄氧基、羧基、（Ci_c6) _烷氧羰基（C 1 一 C 6 )—丨兀氧鑛胺基或經氟原子所單或多取代之（Cl — c6) —烷基（宜爲三氟甲基）、（c6 — CiQ)—芳基和（c6 — C1G)—芳基—（Ci_C6) -院基之取代基所取代； 2 —或5 —〔2H〕—四n坐基或2 —或5 —〔2 H〕 —四唑基—（Ci— C6)—烷基，其中（Cl — C6) — 烷基可未經取代或經相同或不同之選自（c i 一 C 6 ) — 院基、鹵基和酮基（ = 〇）之取代基所單或多取代，2 -或5 -〔 2 Η〕一四唑基可未經取代或經選自氫、（C i —Ce) -院基、鹵基、硝基、胺基、單一（Ci— Ce) 一院胺基、二—（Cl_C6) -院胺基、羥基、（Ci — C6) -院氧基、玉氧基、竣基、（Ci 一 C6) -院氧鑛基、（c i 一 C 6 )—烷氧羰胺基或經氟原子所單或多取代之（Cl 一 C6) —院基（宜爲二氣甲基）、（C 6 —

C ίο )—芳基和（C C 1。）—芳基

C C 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -23 1291955 嗪基或2 A7 B7 五、發明説明（21 ) -烷基之取代基所取代； 2 —、4 一或 6 -〔1 · 4 一或 6 —〔 1 · 3 · 5〕一三嗪基一（Ci〜c6)— 誠，其中（C i - C 6 )〜院基可未經取代或經相同或不同之選自（C i — C 6 )〜烷基、鹵基和酮基（二〇）之取代基所單或多取代，2 -、4 —或6 —〔；l 3 5 〕一三嗪基可未經取代或經相同或不同之選自氫、(〇 ι —C 6 ) -烷基、鹵基、硝基、胺基、單—（c ^ 一 c 6 ) —烷胺基、二—（C i _ C 6 ) —烷胺基、羥基、（c i — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

C 烷氧基、苄氧基、羧基、（Cl—c 烷氧羰基、（c 1一 c 6 ) 一烷氧羰胺基或經氟原子所單或多取代之（C 1 一 C 6 ) —烷基（宜爲三氟甲基）、（C 6 _ Cl。）—芳基和（c6— C1Q)—芳基—（Ci— c6) -烷基之取代基所單或雙取代； 2 -、4 —或5 -噁唑基或2 -、4 —或5 -噁唑基 —(Cl — Ce) 一烷基，其中（Ci — C6)—烷基可未經取代或經相同或不同之選自（C 1 一 c 6 ) —烷基、鹵基和酮基（ = 〇）之取代基所單或多取代，2 —、4 一或 5 -嚼哩基可未經取代或經相同或不同之選自氫、（c 1 一 C 6 ) -烷基、鹵基、硝基、胺基、單一（c i 一 C 6 ) —烷胺基、二—（C： i — C 6 ) -烷胺基、羥基、（◦ i — C 6 )—烷氧基、苄氧基、羧基、（◦ i — c 6 )—烷氧羰基、（C 1 一 C 6 ) -烷氧羰胺基或經氟原子所單或多取代之（C 1 一 C 6 )〜烷基（宜爲三氟甲基）、（C 6 — 本紙張尺度適用2lQ χ 2州^ 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 24- !291955 A7 、發明説明（22 )

C 3) - 方基和（C6~~C1〇院基之取代基所單或雙取代；

芳基一（C 1 — C

C 3 —、4 —或5 —異噁唑基或3一、4一或5一異尘基（Ci— C6) —烷基，其中（Ci— C6) 一烷可未經取代或經相同或不同之選自（c i 一 c 6 ) 一烷鹵基和酮基（ = 〇）之取代基所單或多取代，3 一、或5 -異噁唑基可未經取代或經相同或不同之選自氫 (C 1〜C 6 ) -烷基、鹵基、硝基、胺基、單一（c丄 C 6 )—烷胺基、一一（C : 一 c 6 ) -烷胺基、羥基、

Ce)-院氧基、苄氧基、竣基

Ci — c 噁基基 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 烷氧羰基、（c i 一 C 6 ) -烷氧羰胺基或經氟原子所戈夕取代之（Cl 一 C6) —院基（宜爲三氟甲基）、〇6 〜CiQ) 一芳基和（c6— Cio)—芳基—（C] C 6 ) 單、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或1 (C 取代和酮 -烷基之取代基所單或雙取代；-、2 -、3 -、4 -、5 -、6- 或 7 、2 —、3—、4一、5 —、6— 或 7 — 1 — C 6 )—院基，其中（ Cl— C6) 或經相同或不同之選自（Ci — Ce) 基（二〇 )之取代基所單或多取代，1〜、 4 一、5 —、6 —或7 —吲哚基可未經取代 )—院基、鹵基〜烷〜烷或不胺基一烷胺基、羥基基、

同之選自氫、（C

單一（C

C

C 烷胺基

C 吲哚基

Cl— C6) -院氧基、 C 1 — C 6 ) 一院氧鑛基

C

-C 苄吲哚基基可未基、鹵 2… 或經相 '硝基 1 - C 6 氧基、〜烷氧經基 3 同羧徽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291955 A7 __ B7 五、發明説明（23 ) 胺基或經氟原子所單或多取代之（C a - C 6 ) -院基（宜爲三氟甲基）、（C 6 — c i Q )—芳基和（c 6 — C i 0 )—芳基一（C 1 一 C 6 ) -烷基之取代基所單至六取代及其異構物（特別是互變異構物）、非鏡像異構物和鏡像異構物、及生理上可接受的鹽，特別是酸加成鹽。本發明之另一體系提供式（1 )所示之吲哚衍生物，其中R、R 2、R 3、R 4、Z 1和Z 2係如上所定義，及 R 1爲經直鍵或支鍵（Cl 一 C6) -院基或（Cl 一 C6 )-烷氧基所單或多取代之喹啉基。本發明之另一體系提供式（1 )所示之吲哚衍生物，其中R、R 2、R 3、R 4、Z i和Z 2係如上所定義，及

Ri爲2 —甲基一6 — 1:1奎啉基。本發明之另一體系提供式（1 )所示之D引噪衍生物，其中11、1^2、113、114、21和22係如上所定義，及 Ri爲（2 —甲基）一 6 — _啉基，R2是4 —氯苄基， R 3和R 4分別是氫，及z i和Z 2分別是氧。本發明之另一體系提供一種製備如申請專利範圍第1 至5項中任一項之式（1 )所示之吲瞟衍生物的方法，其特徵在於式（2 )所示之吲哚前驅物 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Rs

式2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -26- 1291955 A7 . B7 ____ 五、發明説明（24 ) (其中R 2、R 3和R 4係如上所定義），適當的話，在使用稀釋劑和助劑的情況下，與式（3 )所示之化合物反應

(其中z i和z 2係如上所定義，及γ 1和γ 2分別各是適合的離去基，例如鹵基、（C 1 一 C 6 ) —烷氧基、一〇一甲苯磺醯基、一〇 —甲磺醯基或—N 1 —咪唑基），接者與式（4 )或（5 )所示之胺反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η

RIN R1 / N H2 R1 式4 式5 (其中R和R 1係如上所定義），得所欲之式（1 ) 所示之吲哚衍生物（與胺4反應時）或式（6 )所示之化合物（與胺5反應時）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R :

•Ri R2

R 式6 R 3、R 4、Z i和z 2係如上所定本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27 1291955 A7 B7 五、發明説明（25 ) 義），其中式（6)所示之化合物可接著，適當的話，在使用稀釋劑和助劑的情況下，與式（7 )所示之化合物反應 R - Y a ( 7 ) (其中R係如上所定義，及Y 3爲適合之親電性離去基，例如鹵基、（Ci— Ce) —烷氧基、一〇 —甲苯磺醯基、一〇一甲磺醯基或一 N1 —咪唑基），得所欲之式 (1)所示之化合物（其中R不是氫）。盒-成途释式1所示之化合物可根據下列反應圖1之方法而製備反應圖1 (請先閱讀背，面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -28- 1291955 A7 __ B7 _ 五、發明説明（26 ) 此外，式1所示之化合物亦可根據下列反應圖2之方法而製備：反應圖2

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式1所示之化合物（其中R =甲基、苄基、炔丙基或氰甲基，及Ri、R2、R3和R4與上述式1之定義相同 )亦可根據下列反應圖3之方法而製備：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29- 1291955 A7 _ B7五、發明説明（27 ) 反應圖3

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製起始物（2 ) 、（ 3 )和（4 )可由市面購得或可由已知的方法製備。起始物（2 ) 、（ 3 )和（4 )係製備 :本發明之式1所示之吲哚衍生物時之有用的中間物。製備起始物和標的化合物時，可參考，例如，下列有機合成的標準步驟，而其內容倂入本案所揭示內容： Houben-Weyl, Volume E7a (part 1) pp. 290-492, pp. 571-740. Houben-Weyl, Volume E7a (part 2) pp. 119-156, pp. 205-286, pp. 157-204. Monograph “Heterocyclic Compounds” (Elderfield), Volume 1, pp. 1 1 9-207, pp. 397-6 1 6. Volume 3，pp. 1 -274. Volume 6, pp. 101-135, pp. 234-323. Monograph “Comprehensive Organic Chemistry” (S. D. Barton, W. D. Ollis) 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（210X297公釐） -30 - 1291955 A7 B7 五、發明説明（28 )

Volume 4，ρρ· 1 55-204，ρρ· 205-232，ρρ· 493-564. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 必要時所用之溶劑和助劑及反應參數例如反應溫度和反應時間係爲熟悉此項技術人士所習知。本發明之式（1)所示之吲哚衍生物亦適合於用作爲藥物，特別是抗腫瘤劑，而用於治療哺乳動物，特別是人類，亦包含家畜，例如馬、牛、狗、貓、大兔、羊、家禽等。本發明另一方面係有關一種控制哺乳動物（特別是人類）之腫瘤的方法，其特徵在於予哺乳動物投服治療腫瘤有效量之至少一種式（1 )所示之吲哚衍生物。所投服之本發明之吲哚衍生物的治療有效劑量決定於腫瘤病的特性和階段、患者的年齡和姓別、投服的方式和治療持續時間。投服途徑可爲經口、經直腸、經頰（例如舌下）、非經腸（例如皮下、肌內、皮內或靜脈內）、局部或經皮膚投月艮。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明另一方面係有關一種治療腫瘤的藥物，其特徵在於其含有作爲活性成份之至少一種如申請專利範圍第1 至5項中任一項之吲哚衍生物或其藥學上可接受之鹽，及適當的話，傳統之藥學上可接受的助劑、添加劑和載體。其可爲固態、半固態、液態或氣溶膠製劑。適合的固態製劑是例如膠囊、粉劑、粒劑、錠劑。適合的半固態製劑是例如軟膏、乳霜、凝膠、糊劑、懸浮液、水包油和油包水乳劑。適合的液態製劑是例如與患者血液等滲透壓之非經本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1291955 A7 B7 五、發明説明（29 ) 腸投服用的無菌液態製劑。本發明將由下列實施例進一步詳細說明，但本發明並不限於下列實施例。實施例實例1 (反應圖1步驟1之反應）： 1 一（4 一氯；基）d引嗓之製備將 5 · 8 6 g ( 0 · 0 5 m ο 1 )吲哚於 2 5 m 1 D M S〇所形成的溶液加至由1.322氫氧化鈉（ Ο · Ο 5 5 m ο 1，礦油懸浮液）於5 〇 m 1二甲亞硕所形成的混合物中。混合物在6 0 t：下加熱1 · 3小時，接者冷卻之，逐滴加入17.7g (〇·1lmo1)4— 氯苄基氯。溶液在6 0 °C下加熱，靜置一夜，攪拌加入 2 0 0 m 1水。重覆地以總共7 5 m 1的C Η 2 C 1 2萃取混合物。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾及在低壓下濃縮濾液。產率·· 1 1 · 5 g ( 9 5 %理論値）。實例2 (反應圖1步驟2之反應）：_ N — ( 2 —甲基一喹啉基）一〔1 一（ 4 —氯苄基）吲哚 —3 —基〕乙醛醯胺 (D - 69429) 在 0°C 和氮氣下，將 10 · 2g (42 · 2ιηιηο 1 )1 — ( 4 —氯苄基）吲哚於5 0 m 1乙醚所形成的溶液本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T ---^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 32· 1291955 · A7 B7 五、發明説明（30 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 逐滴加至由5 · 5 0 m 1草醯氯於5 0 m 1乙醚所形成的溶液中。混合物經回流加熱2小時，接著蒸發除去溶劑，於殘餘物中加入1 0 0 m 1四氫呋喃，冷卻溶液至一 4 °C ，逐滴以由 15 · 66g (99 · Ommo 1) 6 —胺基 -2 -甲基喹啉於3 5 0 m 1 T H F所形成的溶液處理。混合物經回流加熱4小時，在室溫下置放一夜，抽氣過濾出6 -胺基一 2 -甲基喹啉鹽酸鹽，以T H F沖洗沉殿物，在低壓下濃縮濾液，殘餘物以甲基乙基酮/二氯甲烷再結晶。產率：1 4 · 8 g ( 7 7 · 3 %理論値）。熔點：1 8 2 — 1 8 5 °C。鹽酸鹽的合成：在攪拌的情況下，在由〇 · 4 5 3 g ( 1 m m ο 1 ) N —（2 -甲基一 6 —喹啉基）一〔1 一（4 一氯苄基）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺於2 0 m 1熱乙醇所形成的混合物中加入等量的異丙醇/鹽酸溶液。懸浮液在7 0 — 8 0 °C下加熱，所形成的溶液在低壓下蒸發至乾燥，利用甲苯重覆蒸發步驟數次至得到無色晶狀鹽酸鹽。產率：0 · 4 9 g ( 1 0 0 %理論値）。 m p : 1 9 6 〇C。甲磺酸鹽之合成：由 0 · 4 53g (lmmo 1) N— (2 -甲基一 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~ 33 —— 1291955 A7 B7 五、發明説明（31 ) ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 D奎啉基）—〔1 — ( 4 —氯苄基）吲哚一 3 —基〕乙醛 _胺和0 · 6 7 m 1甲磺酸於1 5 m 1二氯甲烷所形成的混合物在5 0 °C下加熱3 0分鐘，所形成的溶液在低壓和 3 5 °C下濃縮至乾燥，殘餘物與甲基一第三丁基醚蒸發數次，在真空和3 5 °C下乾燥，得甲磺酸鹽，爲白色晶體。產率：0 · 4 6 g ( 8 4 %理論値）。 m p : > 2 3 0 0C。 Β!Ι 3 (反應圖3之反應）： Ν —炔丙基一Ν — (2 —甲基一 6—_啉基）一〔1—( 4 —氯苄基）吲哚一 3 —基〕乙醛醯胺在室溫和氮氣下，將由2·32g (5.13 mmo 1) N— (2 —甲基一6— 喹啉基）一〔1— (4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一氯苄基）吲哚—3 -基〕乙醛醯胺於20ml DMF 所形成的懸浮液加至由0 · 1 5 4 g氫化鈉（5 . 1 3 m m ο 1，礦油懸浮液）於1 〇 m 1 D M F所形成的懸浮液中。此時劇烈地產生氣泡且同時混合物轉變成黃色。逐滴加入由0 · 382g (5 · 13mmo 1)炔丙基氯於1 〇 m 1 D M F所形成的溶液，混合物在氮氣和室溫下攪拌2 4小時，並在室溫下置放4天。接著將深棕色溶液倒入1 2 0 m 1冰水中，分批以2 5 0 m 1二氯甲烷萃取。合倂的有機層以無水硫酸鈉乾燥，在低壓下濃縮萃取液，殘餘物於矽膠柱上純化（矽膠6 0，購自Merck AG， Darmstadt, Germany)，移動相爲二氯甲烷/乙醇（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -34- 1291955 A7 B7 五、發明説明（32 ) 9 7 : 3，v / v )。產率：1 · 9 8 g ( 7 8 · 6 %理論値）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 質譜：m / e = 4 9 1 · 9 ( Μ + )。生物試驗 1 . 各種腫瘤細胞系之抗增殖活性於增殖試驗中，物質D - 6 9 4 2 6的抗增殖活性係使用已確認的細胞系檢測。於所用的試驗中檢測細胞脫氫酶活性，使得以檢測細胞的生命力及間接地計算細胞數量。所用的細胞系爲人類子宫頸癌瘤細胞系K B / H e L a (A T C C C C L 1 7 )、鼠淋巴細胞癌細胞系 L 1 2 1 0 (ATCC CCL — 219)、人類乳房 .腺癌細胞系M C F 7 (ATCC Η T B 2 2 )和卵巢腺癌細胞系S K〇V — 3 ( A T C C Η T B 7 7 )。其均爲已確認的細胞系，已經充份鑑定，其係購自A T C C 並加以培育。表1所示之結果證明D - 6 9 4 2 9於細胞系經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 SK〇V— 3、L1210和HeLa/KB中展現高度有效的抗增殖作用。由於M C F 7細胞系的生長特別緩慢，因此D - 6 9 4 2 9於4 8小時的試驗期間內所展現的效果較小（在3 · 1 6 μ g / m 1時抑制作用爲1 8 % ; 因此以>3 · 16表示）。 2 . 方法本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐了 -35- 1291955 Α7 Β7 五、發明説明（33 ) 細胞脫氫酶活件之X T T試驗 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 黏連生長性腫瘤細胞系H e L a / K B、S K〇V — 3和M C F 7與生長於懸浮液之L 1 2 1 0白血病細胞系在標準條件下於具有氣體注入器的培育器中在3 7 °c、5 % C〇2和9 5 %濕度下培育。第1個試驗日，使用胰蛋白酶/ E D T A以分離黏連的細胞並離心使成團塊。接著將細胞團塊再懸浮於R Ρ Μ I培養基中使含有適量的細胞數量，並將之移至96-孔微滴定盤。接著將微滴定盤置於具有氣體注入器的培育器中培育一夜。測試物質於D M S 0中調製成基本母液，及在第2 個試驗日以培養基稀釋成對應的濃度。接著將培養基中的物質加至細胞中並於具有氣體注入器的培育器中培育4 5 小時。未經測試物質處理的細胞用作爲對照組。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製爲了 X 丁丁分析用，將 1 m g / m 1 X Τ Τ ( 3 — —〔1 一（苯胺羰基）—3，4_四唑鐵鈉〕一雙（4 一甲氧基—6 —硝基）苯磺酸）溶於不含酚紅（Phen〇l Red )的RPMI—1640介質中。此外，製備Ο·383 mg/ml之由PMS (甲硫酸Ν —甲基二苯並吡嗪）於經磷酸鹽緩衝的食鹽水（p B S )所形成的溶液。在第4 個試驗日，將7 5 μ 1 /孔之X T T - P M S混合物加至已經與測試物質於培育器中培育4 5小時之細胞團塊上。 X Τ Τ溶液與ρ μ S溶液係在使用前才以5 0 : 1 ( ν / ν )之比率混合。接著，細胞滴定盤於具有氣體注入器的培育器中再培育3小時。以光度計檢測光學密度（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 36- 1291955 A7 B7 五、發明説明（34 ) 〇D490 nm)。利用所得之〇D 4 9 0 n m計算相對於對照組之抑制百分比。利用迴歸分析估算抗增殖活性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（_ Μ規格（ 1291955 A7 B7 五、表發明説明（35 ) :D - 6 9 4 2 9於腫瘤細胞系之活體外細胞毒性 (由8個物質濃度値得到曲線） D〜6 9 4 2 9引發各種腫瘤細胞系的生長抑制作用 H e L a/KB (頸/人類） S K〇V — 3 (卵巢/人類）【。/0】旺^展^峨胡

KISS

(請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) D-69429 log [M] D*69429 丨og [M】 MC F 7 (乳房/人類） L 1 2 1 0 (白血病/鼠）訂

D-69429 log [M]

D-69429 log (M] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製生長抑制作用，I C 5 ο〔 μ Μ〕 KB/HeLa 0·17 S Κ 0 V - 3 0.17 Μ C F 7 0.26 L1210 0·35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 38 1291955 A7 B7五、發明説明（36 ) 實例I 含5 0 m g活性化合物之錠劑組成：活性化合物 5 0 • 0 mg 乳糖 9 8 .0 mg 玉米澱粉 5 0 .0 mg 聚乙烯吡咯烷酮 15 • 0 mg 硬脂酸鎂 2 • 0 mg 總共： 2 15 • 0 mg 製備方法：混合（1 ) 、（ 2 )和（3 )，及以（4 )的水溶液一起造粒。乾燥後的顆粒與（5 ) —起混合。將混合物壓製成錠劑。實例Π 含5 0 m g活性化合物之膠囊組成： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製活性化合物 5 0 • 0 mg 乾燥的玉米澱粉 5 8 • 0 mg 乳糖粉末 5 0 .0 m g 硬脂酸鎂 2 .0 mg 總共： 16 0 .0 mg 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- 1291955 A7 B7 五、發明説明（37 ) 製備方法：將（1 )與（3 ) —起硏磨，在劇烈攪拌的情況下將硏磨後的物質加至（2 )和（4 )的混合物中，於膠囊塡充機上將混合物粉末塡充至3號硬質膠囊中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40-

Claims

[291955

申請專利範圍附件2Α : 第901 1 8479號專利申請案中文申請專利範圍售換本民國96年9月10日修 iH • 一種如下式（1 )所示之吲哚衍生物

式（1 f請先閲讀背面之注意事¾再嗔寫本頁) 其中 R 是氣，及（C2— C6)—快基（且爲乙块義或块丙基）；經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 R i是隨意地被C i - 6烷基取代的喹啉基；吡b定 2，3 - b〕吡哄基及吲唑基； R 2是經苯基所單或多取代之（C i 一 C 6 )〜烷義其中苯基係未經取代或經相同或不同之選自下列的取代_ 所單至五取代：鹵基（宜爲氯、溴或碘）； R 3和R 4爲氫； Z 1是氧或硫或偕取代的氫或羥基； Z 2是氧，其互變異構物、立體異構物（包含非鏡像異構物和11 竟像異構物）、及生理上可接受的鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之式「1 )所不之卩引卩朵和丁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1291955 · A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍生物，其中R、R 2、R 3、R 4、Z !和Z 2係如上所定義，及Ri爲經直鏈或支鏈（Ci — c6) -烷基或（Cl 一 C 6 ) -烷氧基所單或多取代之喹啉基。 3 ·如申請專利範圍第1項之式（1 )所示之间噪衍生物，其中R、R 2、R 3、R 4、Z a和Z 2係如上所定義，及Ri爲2 —甲基一6 —喹啉基。 4 ·如申請專利範闐第1項之式（1 )所示之D引噪衍生物，其中R、R 2、R 3、R 4、Z ,和Z 2係如上所定義，及Ri爲（2 —甲基）—6 —喹啉基，R2是4 一氯爷基，R 3和R 4分別是氫，及z 1和Z 2分別是氧。 5 ·如申請專利範圍第1項之式（1 )所示之吲噪衍生物，其係用作爲藥物。 6 ·如申請專利範圍第i項之式（丨）所示之吲哚衍生物，其係用於製備供治療哺乳動物腫瘤用之藥物。 7 · —種製備如申請專利範圍第1項之式（1 )所示之吲哚衍生物的方法，其特徵在於式（2 )所示之吲哚前驅物 R3

K4 I R2 式（2 ) (其中R 2、R 3和R 4係如上所定義），適當的話，在使用稀釋劑和助劑的情況下，與式（3 )所示之化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂 11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -2- 291955 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍反應

式（3 (其中z i和Z 2係如上所定義，及Y i和Y 2分別各是適合的離去基，例如鹵基一◦一甲苯磺醯基、一〇 (Ci—Ce)—烷氧基、甲磺醯基或一N1-咪唑基），接者與式（4 )或（5 )所示之胺反應 Η RIN R1 / N H2 R1 (請先閲请背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式（4 ) 式（5 ) (其中R和R 1係如上所定義），得所欲之式（；L ) 所示之化合物（與胺4反應時）或式（6 )所示之化合物 (與胺5反應時）

式（6 ) (其中R 1、R 2、R 3、R 4、Z 1和Z 2係如上所定義），其中式（6 )所示之化合物可接著，適當的話，在本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -3 - R - Y 基，例如鹵基醯基 [291955 … as B8 C8 D8 六、申請專利範圍使用稀釋劑和助劑的情況下，與式（7 )所示之化合物反應式（7 ) (其中R係如上所定義，及γ 3爲適合之親電性離去 Ci—Ce)—烷氧基、一〇一甲苯磺 ◦ 一甲磺醯基或一 N1 —咪唑基），得所欲之式 (1)所示之化合物（其中R不是氫）。 8 . —種用於治療哺乳動物腫瘤之藥學組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第1項之式（1 )所示之吲哚衍生物，及藥學上可接受之載體。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -4-