SK288085B6 - Indole derivatives, medicament comprising said derivatives, use of said derivatives and process for their preparation - Google Patents

Indole derivatives, medicament comprising said derivatives, use of said derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
SK288085B6
SK288085B6 SK222-2003A SK2222003A SK288085B6 SK 288085 B6 SK288085 B6 SK 288085B6 SK 2222003 A SK2222003 A SK 2222003A SK 288085 B6 SK288085 B6 SK 288085B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
derivatives
indole
compound
methyl
Prior art date
Application number
SK222-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2222003A3 (en
Inventor
Peter Emig
Gerald Bacher
Dietmar Reichert
Silke Baasner
Beate Aue
Bernd Nickel
Eckhard Gunther
Original Assignee
Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Gmbh filed Critical Zentaris Gmbh
Publication of SK2222003A3 publication Critical patent/SK2222003A3/sk
Publication of SK288085B6 publication Critical patent/SK288085B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to novel indole derivatives of the general formula (I); medicaments comprising said derivatives as active ingredient; use of said derivatives for preparing a medicament and process for preparing those derivatives.

Description

Vynález sa týka nových indolových derivátov všeobecného vzorca (1), ich výroby a použitia ako liečiva, najmä na liečenie nádorov.
Doterajší stav techniky
Indol-3-ylové deriváty s určitými 2-,3-,4- a 8-chinolínovými zvyškami sú opísané v nemeckej prihláške DE 198 14 838.0. Indol-3-ylové deriváty s 5-,6- alebo 7-chinolínovými substituentmi nie sú ale ani opísané ani naznačené.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú indolové deriváty všeobecného vzorca (1)
R znamená vodík, (CrC6)-alkylkarbonyl, (CrC6)-alkyloxykarbonyl alebo (C2-C6)-alkynyl;
Ri znamená 6-chinolyl, prípadne substituovaný metylom, alebo pyrido [2,3-b]pyrazinyl, alebo indazolyl, alebo metylizotiazolyl, alebo indolyl, alebo izoxazolyl;
R2 znamená benzyl, ktorý je substituovaný halogénom;
Zi znamená kyslík alebo síru;
Z2 znamená kyslík alebo síru;
a ich fyziologicky prijateľné soli.
Výhodne vo všeobecnom vzorci (1) majú R, R2, R3, R4, Zi a Z2 opísané významy a R! znamená 6-chinolyl, ktorý je substituovaný metylom.
Výhodne vo všeobecnom vzorci (1) majú R, R2, R3, R4, Zi a Z2 uvedené významy a R! znamená 2-metyl6-chinolyl.
Výhodne vo všeobecnom vzorci (1) má R opísaný význam a R! znamená 2 metyl-6-chinolyl, R2 znamená 4-chlórbenzyl, a Zi a Z2 každý znamená kyslík.
Predmetom vynálezu je rovnako liečivo, ktoré ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden definovaný indolový derivát, prípadne spoločne s obvyklými pomocnými farmaceutický prijateľnými látkami, prísadami a nosičmi.
Predmetom vynálezu je rovnako použitie indolových derivátov všeobecného vzorca (1) na prípravu liečiva na liečenie nádorov u cicavcov.
Predmetom vynálezu je rovnako spôsob prípravy indolových derivátov všeobecného vzorca (1), ktorého podstata spočíva v tom, že sa indolový prekurzor všeobecného vzorca (2)
(2) v ktorom R2, R3 a R4 majú uvedené významy, uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (3)
SK 288085 Β6 y<
Z
v ktorom Zi a Z2 majú uvedené významy a Yi a Y2 nezávisle od seba znamenajú vhodnú odlúčiteľnú skupinu, akou je halogén, (CrC6)-alkoxy, -O-tosyl, -O-mesyl alebo -Nrimidazol, a potom s amínom všeobecného vzorca (4) alebo (5)
(U,
v ktorých R a Rj majú uvedené významy, na poskytnutie požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (1) (s amínom všeobecného vzorca (4)) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (6) (s amínom všeobecného vzorca (5))
(6), kde Rb R2, R3, R4, / a Z2 majú uvedené významy, prípadne s použitím riedidiel a pomocných látok, pričom zlúčenina všeobecného vzorca (6) môže byť následne uvedená do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (7)
R-Y3 (7),
R má uvedený význam a Y3 znamená vhodnú elektrofilnú odlúčiteľnú skupinu, akou je halogén, (CrC6)-alkoxy, -O-tosyl, -O-mesyl alebo -Nrimidazol, na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde R neznamená vodík, za prípadného použitia riedidiel a pomocných látok.
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (1), ktoré majú jedno alebo viac chirálnych centier, a ktoré vystupujú ako racemáty, je možné deliť osebe známymi metódami na ich optické izoméry, teda enantioméry alebo diastereoméry. Delenie je možné uskutočňovať stĺpcovým delením na chirálnych pásoch alebo kryštalizáciou z opticky aktívneho roztoku, alebo s použitím opticky aktívnej kyseliny, alebo bázy, alebo derivatizáciou s opticky aktívnym činidlom, ako napríklad s opticky aktívnym alkoholom a následným odštiepením zvyšku.
Ďalej je možné indolové deriváty všeobecného vzorca (1) podľa vynálezu prevádzať na ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, najmä na farmacuetické použitie na ich fyziologicky prijateľné soli. Ako kyseliny prichádzajú do úvahy napríklad kyselina soľná, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina embová, kyselina malónová, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina vínna, kyselina trifluóoctová, kyselina metánsulfonová, kyselina sulfooctová alebo kyselina maleínová.
Okrem toho sa zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (1), keď tieto obsahujú dostatočne kyslé skupiny, ako karboxylovú skupinu, dajú previesť na požadované soli s organickými alebo organickými bázami, najmä na farmaceutické použitie na ich fyziologicky prijateľné soli. Ako bázy prichádzajú do úvahy napríklad hydroxid sodný, hydroxyd draselný, hydroxid vápenatý, lyzín, cyklohexylamín, etanolamín, dietanoíamín a trietanolamín.
SK 288085 Β6
Postup syntézy:
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) je možné získať podľa nasledujúcej schémy 1.
Schéma 1
4, Stupeň
Ďalej je možné získať zlúčeniny všeobecného vzorca (1) tiež podľa syntézy uvedenej v schéme 2.
Schéma 2
NaH, DMSO
2«Stupeň
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), pri ktorých R=metylová skupina, benzylový zvyšok, propargylová skupina alebo kyanometylový zvyšok a Rb R2, R3 a R4 všeobecného vzorca (1) majú uvedený význam, je možné pripraviť tiež syntézou uvedenou v schéme 3.
SK 288085 Β6
Východiskové zlúčeniny (2), (3) a (4) sú buď komerčne dostupné, alebo je možné ich pripraviť osebe známymi postupmi. Produkty (2), (3) a (4) predstavujú plnohodnotné medziprodukty na prípravu indolových derivátov všeobecného vzorca (1) podľa vynálezu.
Pre prípravu východiskových a cieľových zlúčenín sa poukazuje napríklad na nasledujúce štandardné postupy organickej syntézy, ktorých obsah má byť časť zverejnenia tejto prihlášky:
1. Houben-Weyl, Bánd E7a (časť 1) str. 290 - 492, str. 571 - 740, Houben-Weyl, Bánd E7a (časť 2) str. 119- 156, str. 205 - 686, str. 157-204
2. Monographie „Héterocyclic Compounds” (Elderfield), Volume 1, str. 119 - 207, str. 397 - 616 Volume 3, str. 1 - 274 Volume 6, str. 101 - 135, str. 234 - 323
3. Monographie „Comprehensive Organic Chemistry” (S. D. Barton, W. D. Ollis), Volume 4, str. 155 - 204, str. 205 - 232, str. 493 - 564.
Prípadne používané rozpúšťadlá a pomocné látky a používané reakčné parametre ako reakčná teplota a čas reakcie sú pre odborníka v odbore známe na základe odborných znalostí.
Indolové deriváty podľa vynálezu všeobecného vzorca (1) sú vhodné ako liečivá, najmä ako protinádorové činidlá, na liečenie cicavcov, najmä ľudí, ale tiež domácich zvierat ako koní, kráv, psov, mačiek, zajacov, oviec, hydiny a podobných.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa uvádza spôsob potierania nádorov u cicavcov, najmä u ľudí, ktorý sa vyznačuje tým, že sa podá indolový derivát všeobecného vzorca (1) cicavcovi v množstve účinnom pri liečbe nádorov. Podaná terapeuticky efektívna dávka každého indolového derivátu podľa vynálezu na liečenie sa riadi mimo iného druhom a štádiom nádorového ochorenia, starobou a pohlavím pacienta, spôsobom podania a dĺžkou liečby. Je možné podávať orálne, rektálne, bukálne (napr. sublinguálne), parenterálne (napr. subkutánne, intramuskulárne, intradermálne alebo intravenózne), topicky alebo transdermálne.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa uvádza liečivo na ošetrenie nádorov, ktoré sa vyznačuje tým, že obsahuje ako účinný podiel aspoň jeden indolový derivát podľa jedného z nárokov 1 až 5 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, prípadne spoločne s obvyklými farmaceutický prijateľnými pomocnými činidlami, prídavnými látkami a nosičmi. Ide pritom o pevné, polopevné, kvapalné prostriedky alebo prostriedky vo forme aerosólu. Vhodnými pevnými prostriedkami sú napríklad kapsuly, prášky, granuláty, tablety. Vhodnými polopevnými prostriedkami sú napríklad masti, krémy, gély, pasty, suspenzie, emulzie typu olej vo vode a voda v oleji. Vhodnými kvapalnými prostriedkami sú napríklad sterilné vodné prostriedky na parenterálne podanie, ktoré sú izotonické s krvou pacienta.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (Reakcia podľa schémy 1, stupeň 1)
Príprava l-(4-chlórbenzyl)-indolu
Do zmesi 1,32 g hydridu sodného (0,055 mol, suspenzie v minerálnom oleji) v 50 ml dimetylsulfoxidu sa pridal roztok 5,86 g (0,05 mol) indolu v 25 ml DMSO. Zmes sa zahrievala 1,3 hodiny na 60 °C, potom sa nechala ochladiť a prikvapkalo sa 17,7 g (0,11 mol) 4-chlórbenzylchloridu. Roztok sa zahrial na 60 °C, nechal
SK 288085 Β6 sa stáť cez noc a potom sa za miešania zalial 200 ml vody. Potom sa zmes extrahovala viackrát vždy 75 ml CH2CI2, organická fáza sa sušila bezvodým síranom sodným, prefiltrovala sa a filtrát sa zahustil vo vákuu.
Výťažok: 11,5 g (95 % teórie)
Príklad 2 (Reakcia podľa stupňa 2 schémy 1)
Príprava amidu kyseliny N-(2-metyl-6-chinolyl)-[l-(4-chlórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxalovej (D-69429)
K roztoku 5,50 ml oxalylchloridu v 50 ml éteru sa pri 0 °C a pod atmosférou dusíka pridával po kvapkách roztok 10,2 g (42,2 mmol) l-(4-chlórbenzyl)-indolu v 50 ml éteru. Zmes sa zahrievala 2 hodiny na teplotu refluxu a hneď potom sa odparilo rozpúšťadlo. Potom sa zvyšok doplnil 100 ml tetrahydrofuránu, roztok sa ochladil na -4 °C a miesil sa po kvapkách s roztokom 15,66 g (99,0 mmol) 6-amino-2-metylchinolínu v 350 ml THF. Zmes sa zahrievala pri teplote refluxu 4 hodiny a ponechala sa stáť cez noc pri teplote miestnosti. 6-Amino-2-metylchinolín hydrochlorid sa odsal, zrazenina sa premyla THF, filtrát sa zahustil vo vákuu a zvyšok kryštalizoval zo zmesi metyletylketon/metylénchlorid.
Výťažok: 14,8 g (77,3 % teórie)
Teplota topenia: 182 - 185 °C
Príprava hydrochloridu:
K 0,4 53 g (1 mmol) amidu kyseliny N-(2-metyl-6-chinolyl)-[l-(4-chlórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxalovej v 20 ml horúceho etanolu sa pridalo ekvivalentné množstvo izopropanolickej kyseliny soľnej, zmes sa zahriala na 70 až 80 °C a roztok sa zahustil vo vákuu pri 40 °C do sucha. Viackrát sa odparil s toluénom a získal sa bezfarebný kryštalický hydrochlorid. Výťažok: 0,49 g (100 % teórie)
Teplota topenia: 196 °C
Príprava metansulfonátu:
Zmes 0,453 g (1 mmol) amidu kyseliny N-(2-metyl-6-chinolyl)-[l-(4-chlórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxalovej a 0,67 ml kyseliny metánsulfónovej v 15 ml dichlórmetáne sa zahrievala 30 minút na teplotu 50 °C, vzniknutý roztok sa zahustil vo vákuu pri 35 °C, zvyšok sa niekoľkokrát odparil s metyl-terc-butyléterom a zvyšok sa sušil pri 35 °C vo vákuu.
Výťažok: 0,46 g (84 % teórie)
Teplota topenia: > 230 °C
Príklad 3 (Reakcia podľa schémy 3)
Príprava amidu kyseliny N-propargyl-N-(2-metyl-6-chinolyl)-[l-(4-chlórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxalovej
K suspenzii 0,154 g hydridu sodného (5,13 mmol, suspenzia v minerálnom oleji) v 10 ml DMF sa pri teplote miestnosti a za atmosféry dusíka pridala suspenzia 2,32 g (5,13 mmol) amidu kyseliny N-(2-metyl-6-chinolyl)-[l-(4-chlórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxalovej v 20 ml DMFD. Nasledovalo zafarbenie do žlta, silné penenie. K zmesi sa prikvapkával roztok 0,382 g (5,13 mmol) propargylchloridu v 10 ml DMF, pri teplote miestnosti sa zmes miešala 24 hodín pod atmosférou dusíka a nechala sa stáť 4 dni pri teplote miestnosti. Tmavohnedý roztok sa doplnil na 120 ml ľadovou vodou, roztok sa po častiach extrahoval 250 ml metylénchloridu a spojené organické fázy sa usušili bezvodným síranom sodným. Produkt sa zahustil vo vákuu, zvyšok sa čistil cez stĺpec silikagélu (Silikagél 60, Firmy Merck AG, Darmstadt) s použitím elučného činidla metylénchlorid/etanol (97 : 3, V /V).
Výťažok: 1,98 g (78,6 = teórie)
Hmotnostné spektrum: m/e= 491,9 (M+)
Biologické testy
1. Antiproliferatívny účinok na rôzne nádorové bunkové línie
Látka D-69429 sa podrobila proliferatívnemu testu na etablovaných nádorových bunkových líniách na svoju antiproliferatívnu aktivitu. Použitý test stanovil bunkovú aktivitu dehydrogenázy a umožnil stanovenie bunkovej vitality a nepriamo počet buniek. Pri použitých bunkových líniách išlo o ľudský cervikálny karcinóm bunkovej línie KB/HeLa (ATCC CCL17), murinovú lymfocytovú leukémiu L1210 (ATCC CCL-219), ľudský adenokarcinóm prsníka línie MCF7 (ATCC HTB22) a o adenokarcinóm ovárií línie SKOV-3 (ATCC HTB77). Ide pritom o veľmi dobre charakterizované, etablované bunkové línie, ktoré sa získali z ATCC a boli dané do kultivácie.
V tabuľke 1 ukázané výsledky dokladajú veľmi mocný antiproliferatívny účinok D-69429 na bunkové línie SKOV-3, L-1210 a HeLa/KB. Na základe zvláštnosti pomalého rastu línie MCF7 je účinok D-69429 počas 48 h pokusu len nepatrný (18 % inhibícia pri 3,16 ng/ml; preto údaj >3,16).
SK 288085 Β6
2. Metóda
XTT-test na bunkovú aktivitu dehydrogenázy
Adherentne rastúce nádorové bunkové línie HeLa/KB, SK.OV-3 a MCF7 ako aj v suspenzii rastúce L1210 línie leukémie sa kultivovali pri štandardných podmienkach v kultivačnom boxe plneným plynom pri
37 °C, 5 % CO2 a 95 % vlhkosti vzduchu.
1. deň pokusu sa adherentné bunky oddelili tripsínom/EDTA a centrifúgáciou sa peletovali. Nasledovne sa bunková peleta resuspendovala v kultivačnom médiu RPMI na zodpovedajúci počet buniek a previedla sa do 96 jamkovej platni mikrotitra. Platne sa kultivovali potom cez noc v kultivačnom boxe plnenom plynom. Testované látky sa previedli ako kmeňový roztok do DMSO a 2. deň pokusu sa zriedili kultivačným médiom na zodpovedajúce koncentrácie. Látky v kultivačnom médiu sa potom pridali k bunkám a inkubovali sa počas 45 h v kultivačnom boxe plneným plynom. Ako kontrola slúžili bunky, ktoré neboli ošetrené testovanou látkou.
Pre XTT-assay sa rozpustil 1 mg/ml XTT (sodná sol kyseliny 3'-[l-(fenylaminokarbonyl)-3,4-tetrazolium]-bis(4-metoxy-6-nitro)benzénsulfonovej) v médiu RPMI-1640 cez fenolové červene. Dodatočne sa pri15 pravil roztok 0,383 mg/ml PMS (N-metyldibenzopyrazínmetylsulfát) v roztoku soli (PBS) pufrovanej fosfátom. 4. deň pokusu sa do bunkových plátien, ktoré sa medzitým inkubovali 45 h s testovanými látkami, pipetovalo 75 μΙ/jamku zmesi XTT-PMS. K tomu sa krátko pred použitím primiešal roztok XTT s roztokom PMS v pomere 50 : 1 (obj. : obj.). Hneď potom sa bunkové platne inkubovali počas ďalších 3 h v kultivačnom boxe plneným plynom a fotometrom sa stanovila optická hustota (sila) (OD490nra)·
Pomocou stanovených OD490nm sa zrátala percentuálna inhibícia relatívne ku kontrole. Antiproliferatívny účinok sa odhadol pomocou regresnej analýzy.
Tabuľka 1 Cytotoxicita D-69429 na nádorových bunkových líniách in-vitro (krivky zistené pre 8 látkových koncentrácií)
D-69429 indukuje inhibíciu rastu rôznych nádorových buniek
KB/HeU (ludský cervikálny karcinóm) SXOV3 (Judský adenokarcinóm cvérií)
L1210 (Bturinová lymfocytová leukémia)
Inhibícia rastu, IC50 [μΜ]
KB/Hela 0,17
SKOV3 0,17
MCF7 0,26
L1210 0,35
Príklad 1
Tableta s 50 mg účinnej látky
(D účinná látka 50,0 mg
(2) mliečny cukor 98,0 mg
(3) kukuričný škrob 50,0 mg
(4) polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) stearát horečnatý 2,0 mg
suma 215,0 mg
Príprava:
(1), (2) a (3) sa zmiešajú a vodným roztokom (4) sa granulujú. K vysušenému granulátu sa primieša (5). Z tejto zmesi sa lisujú tablety.
Príklad 2
Kapsuly s 50 mg účinnej látky
Zloženie:
(1) účinná látka 50,0 mg (2) kukuričný škrob sušený 58,0 mg (3) mliečny cukor práškový 50,0 mg (4) stearát horečnatý 2,0 mg suma 160,0 mg
Príprava:
(1) sa rozostrelo s (3). Táto rozotretá zmes sa pridala za intenzívneho miešania k zmesi z (2) a (4). Touto práškovou zmesou sa plnili tvrdé želatínové puzdrá kapsuly s veľkosťou 3 na stroji na plnenie kapsúl.

Claims (7)

  1. R znamená vodík, (Ci-C6)-alkylkarbonyl, (Ci-C6)-alkyloxykarbonyl alebo (C2-C6)- alkynyl;
    R! znamená 6-chinolyl, prípadne substituovaný metylom, alebo pyrido[2,3-b]pyrazinyl, alebo indazolyl, alebo metylizotiazolyl, alebo indolyl, alebo izoxazolyl;
    R2 znamená benzyl, ktorý je substituovaný halogénom;
    SK 288085 Β6
    Zi znamená kyslík alebo síru;
    Z2 znamená kyslík alebo síru;
    a ich fyziologicky prijateľné soli.
  2. 2. Indolové deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom R, R2, R3, R4, a Z2 majú opísané významy a R! znamená 6-chinolyl, ktorý je substituovaný metylom.
  3. 3. Indolový derivát podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca (1), v ktorom R, R2, R3, R4, Zi a Z2 majú uvedené významy a Ri znamená 2-metyl-6-chinolyl.
  4. 4. Indolové deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca (1), v ktorom R má opísaný význam a Ri znamená 2 metyl-6-chinolyl, R2 znamená 4-chlórbenzyl a Zi a Z2 každý znamená kyslík.
  5. 5. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden indolový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 4, prípadne spoločne s obvyklými pomocnými farmaceutický prijateľnými látkami, prísadami a nosičmi.
  6. 6. Použitie indolových derivátov všeobecného vzorca (1) podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva na liečenie nádorov u cicavcov.
  7. 7. Spôsob prípravy indolových derivátov všeobecného vzorca (1) podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa indolový prekurzor všeobecného vzorca (2) v ktorom R2, R3 a R4 majú uvedené významy, uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (3) v ktorom Zt a Z2 majú uvedené významy a Yi a Y2 nezávisle od seba znamenajú vhodnú odlúčiteľnú skupinu, akou je halogén, (Cj-C6)-alkoxy, -O-tosyl, -O-mesyl alebo -Ni-imidazol, a potom s amínom všeobecného vzorca (4) alebo (5) *1
    HjN (4), (5), v ktorých R a R! majú uvedené významy, pre poskytnutie požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (1) (s amínom všeobecného vzorca (4)) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (6) (s amínom všeobecného vzorca
    SK 288085 Β6 kde Rj, R2, R3, R4, Zi a Z2 majú uvedené významy, prípadne s použitím riedidiel a pomocných látok, pričom zlúčenina všeobecného vzorca (6) môže byť následne uvedená do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (7)
    R-Y3 (7),
    5 R má uvedený význam a Y3 znamená vhodnú elektrofilnú odlúčiteľnú skupinu, akou je halogén, (Cj-C6)-alkoxy, -O-tosyl, -O-mesyl alebo -Nrimidazol, na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde R neznamená vodík, s prípadným použitím riedidiel a pomocných látok.
SK222-2003A 2000-07-28 2001-07-26 Indole derivatives, medicament comprising said derivatives, use of said derivatives and process for their preparation SK288085B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10037310A DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2000-07-28 Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2001/008644 WO2002010152A2 (de) 2000-07-28 2001-07-26 Neue indolderivate und deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2222003A3 SK2222003A3 (en) 2004-04-06
SK288085B6 true SK288085B6 (sk) 2013-06-03

Family

ID=7650860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK222-2003A SK288085B6 (sk) 2000-07-28 2001-07-26 Indole derivatives, medicament comprising said derivatives, use of said derivatives and process for their preparation

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7365081B2 (sk)
EP (3) EP2163552A1 (sk)
JP (1) JP5113973B2 (sk)
KR (1) KR100810453B1 (sk)
CN (1) CN1215066C (sk)
AR (1) AR055209A1 (sk)
AT (1) ATE392420T1 (sk)
AU (2) AU2001289758B2 (sk)
BG (1) BG66457B1 (sk)
BR (1) BR0112807A (sk)
CA (3) CA2354210C (sk)
CY (1) CY1108770T1 (sk)
CZ (1) CZ304197B6 (sk)
DE (2) DE10037310A1 (sk)
DK (1) DK1309585T3 (sk)
ES (1) ES2303532T3 (sk)
HK (1) HK1058201A1 (sk)
HU (1) HU229254B1 (sk)
IL (2) IL153930A0 (sk)
MX (1) MXPA03000644A (sk)
NO (1) NO324594B1 (sk)
NZ (1) NZ524404A (sk)
PL (1) PL208673B1 (sk)
PT (1) PT1309585E (sk)
RU (1) RU2270196C9 (sk)
SI (1) SI1309585T1 (sk)
SK (1) SK288085B6 (sk)
TW (1) TWI291955B (sk)
UA (1) UA80670C2 (sk)
WO (1) WO2002010152A2 (sk)
ZA (1) ZA200300584B (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52155013A (en) 1976-06-18 1977-12-23 Hitachi Ltd Image pickup unit
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2005504790A (ja) * 2001-09-13 2005-02-17 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション 癌を治療するための３−グリオキシリルアミドインドール
EP1484329A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-08 Zentaris GmbH Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
EP1641777A1 (de) * 2003-06-05 2006-04-05 Zentaris GmbH Indolderivate mit apoptose induzierender wirkung
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
US20060100432A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7851476B2 (en) 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
CA2660704A1 (en) 2006-08-07 2008-02-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3632M (fr) 1962-10-31 1965-10-25 Thomae Gmbh Dr K Dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique.
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US3573294A (en) * 1968-03-14 1971-03-30 Glaxo Lab Ltd 7 - (arylglyoxamido)cephalosporanic acids and their salts and alpha-carbonyl derivatives
US5192770A (en) 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
EP0775131A2 (de) * 1994-08-03 1997-05-28 ASTA Medica Aktiengesellschaft Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung
US5732113A (en) 1996-06-20 1998-03-24 Stanford University Timing and frequency synchronization of OFDM signals
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
EA003876B1 (ru) 1998-02-25 2003-10-30 Дженетикс Инститьют, Ллс Ингибиторы фосфолипазных ферментов
WO1999046267A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
AU5947399A (en) 1998-04-27 1999-11-16 Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh A new glucose-6-phosphate translocase inhibitor L 970885 from an actinomycete SP., and chemical derivatives thereof, a process for the preparation and theirv use as pharmaceuticals
EP1076657B1 (de) 1998-04-28 2004-08-04 elbion AG Neue hydroxyindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung
CA2319174A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors
EP1087960B1 (en) 1998-06-17 2011-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Macrocyclic analogs and methods of their use and preparation
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
WO2000031603A1 (de) * 1998-11-19 2000-06-02 Infineon Technologies Ag Schaltungsanordnung zum erzeugen einer stabilisierten versorgungsspannung für mehrere verbraucher
WO2000067802A1 (en) 1999-05-10 2000-11-16 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
AU772295B2 (en) 1999-05-21 2004-04-22 Scios Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
KR20020060160A (ko) 1999-08-12 2002-07-16 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. 3(5)-아미노-피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및항종양제로서의 이의 용도
DE60028791T2 (de) 1999-09-10 2007-05-24 Novo Nordisk A/S Modulatoren der protein tyrosin phosphatase (ptpases)
EP1214060A2 (en) 1999-09-10 2002-06-19 Novo Nordisk A/S Method of inhibiting protein tyrosine phosphatase 1b and/or t-cell protein tyrosine phosphatase and/or other ptpases with an asp residue at position 48
TWI269654B (en) 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
DE19962300A1 (de) 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
US6841685B2 (en) 2000-06-07 2005-01-11 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Methods for making bis-heterocyclic alkaloids
DE10035927A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
GB0525623D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Hill Nicholas P R RFID reader
WO2008105081A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Ibiden Co., Ltd. ハニカムフィルタ
WO2008105082A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体
JP5241235B2 (ja) * 2007-02-28 2013-07-17 イビデン株式会社 ハニカム構造体の製造方法
CN101421016B (zh) * 2007-03-30 2012-04-25 揖斐电株式会社 蜂窝结构体和蜂窝结构体的制造方法
WO2008126333A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-23 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体
WO2008126334A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-23 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体の製造方法
WO2008139608A1 (ja) * 2007-05-14 2008-11-20 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体及び該ハニカム構造体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL153930A (en) 2008-11-03
CA2354210A1 (en) 2002-01-28
RU2270196C2 (ru) 2006-02-20
DE10037310A1 (de) 2002-02-07
CN1215066C (zh) 2005-08-17
EP1309585B1 (de) 2008-04-16
BR0112807A (pt) 2003-07-01
DE50113867D1 (de) 2008-05-29
JP2004505075A (ja) 2004-02-19
CA2354210C (en) 2010-09-14
EP1309585A2 (de) 2003-05-14
HU229254B1 (en) 2013-10-28
MXPA03000644A (es) 2003-06-06
IL153930A0 (en) 2003-07-31
KR20030017658A (ko) 2003-03-03
CZ304197B6 (cs) 2013-12-27
PL208673B1 (pl) 2011-05-31
AU2001289758B2 (en) 2006-07-06
DK1309585T3 (da) 2008-06-23
US7989453B2 (en) 2011-08-02
BG66457B1 (bg) 2014-10-31
US20080108819A1 (en) 2008-05-08
NO20030382D0 (no) 2003-01-24
SI1309585T1 (sl) 2008-08-31
BG107560A (bg) 2003-10-31
US7365081B2 (en) 2008-04-29
CY1108770T1 (el) 2014-04-09
CZ2003500A3 (cs) 2004-03-17
CN1447805A (zh) 2003-10-08
KR100810453B1 (ko) 2008-03-07
US20030100597A1 (en) 2003-05-29
NO324594B1 (no) 2007-11-26
SK2222003A3 (en) 2004-04-06
CA2704691A1 (en) 2002-01-28
UA80670C2 (en) 2007-10-25
US20080153875A1 (en) 2008-06-26
WO2002010152A3 (de) 2002-08-01
ES2303532T3 (es) 2008-08-16
EP1939195A1 (de) 2008-07-02
CA2704693A1 (en) 2002-01-28
US8008324B2 (en) 2011-08-30
EP2163552A1 (de) 2010-03-17
AU8975801A (en) 2002-02-13
NZ524404A (en) 2004-08-27
ZA200300584B (en) 2003-07-18
JP5113973B2 (ja) 2013-01-09
PT1309585E (pt) 2008-06-09
AR055209A1 (es) 2007-08-15
ATE392420T1 (de) 2008-05-15
PL361356A1 (en) 2004-10-04
NO20030382L (no) 2003-02-20
RU2270196C9 (ru) 2007-11-27
HK1058201A1 (en) 2004-05-07
TWI291955B (en) 2008-01-01
HUP0300677A2 (hu) 2003-11-28
WO2002010152A2 (de) 2002-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK288085B6 (sk) Indole derivatives, medicament comprising said derivatives, use of said derivatives and process for their preparation
RU2267488C2 (ru) Производные акридина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
NZ524156A (en) Novel heteroaryl derivatives and their use as medicaments
EP0827746A1 (en) Carbazole analogues as selective B3 adrenergic agonists
IE55358B1 (en) Indoles
CZ307144B6 (cs) Indolylmaleinimidová sloučenina, způsob její přípravy, její použití jako léčivo a farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu
CZ2003415A3 (cs) Nové heteroarylové deriváty a jejich použití jako léčiv
JPH05186432A (ja) イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法
US20040053987A1 (en) Bis-heterocyclic compounds with antitumour and chemosensitising activity
TW492958B (en) Compounds having NMDA (n-methyl-d-aspartate)-antagonizing activity, preparation process and pharmaceutical compositions thereof
US6107292A (en) Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents
KR20000029564A (ko) 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물
US6627650B2 (en) Indenoindolone compounds
EA005620B1 (ru) Новые производные индолина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
MXPA98004765A (en) Gonadotrop liberating hormone antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150726