EA005620B1 - Новые производные индолина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents

Новые производные индолина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDF

Info

Publication number
EA005620B1
EA005620B1 EA200300302A EA200300302A EA005620B1 EA 005620 B1 EA005620 B1 EA 005620B1 EA 200300302 A EA200300302 A EA 200300302A EA 200300302 A EA200300302 A EA 200300302A EA 005620 B1 EA005620 B1 EA 005620B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
formula
pharmaceutically acceptable
benzo
compound
Prior art date
Application number
EA200300302A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300302A1 (ru
Inventor
Жильбер Лавиелль
Оливье Мюллер
Марк Миллан
Ален Гобер
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200300302A1 publication Critical patent/EA200300302A1/ru
Publication of EA005620B1 publication Critical patent/EA005620B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)в которой Rи Rвместе образуют бензокольцо, необязательно замещенное атомом галогена или алкильной группой, алкоксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой или трифторметильной группой, и Rобозначает атом водорода, или Rобозначает атом водорода и Rи Rвместе образуют бензокольцо, необязательно замещенное атомом галогена или алкильной группой, алкоксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой или трифторметильной группой, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Медикаменты.

Description

Настоящее изобретение касается новых производных индолина, обладающих свойствами 5-НТ2С антагониста, способа их получения и фармацевтических композиций, содержащих их.
Рецепторы 5-НТ2С приводят в действие ингибиторный контроль над допаминергической и норадренергической передачей (Неигорйагтасо1оду, 1997, 36, 609, I. РзусйорйагтасоЕ 2000, 14 (2), 114-138). Предполагается, что 5-НТ2С антагонисты являются полезными при лечении многочисленных патологий центральной нервной системы (ЦНС). Можно отметить некоторые из этих расстройств, при этом данный перечень не будет полностью исчерпывающим, такие как беспокойство (Вг. I. Рйагтасо1., 1996, 117, 427), депрессия (Рйагтасо1. Вюсйет. Вейау., 1988, 29, 819-820), импульсивные расстройства (Вю1. Рзусй., 1993, 33, 3-14), половые дисфункции (I. Рйагтасо1., 1997, 11, 72), болезнь Паркинсона (Эгид Хе\\з Регзрес!., 1999, 12, 477), мигрень (Γι/е 8ст, 1994, 54, 641-644), когнитивные расстройства (Неигозст ВюЬейау. Кеу., 1999, 23, 1111-1125), расстройства сна (Неигорйагтасо1оду, 1994, 33, (3/4), 467-471), шизофрения (Неигозст ЬеН., 1996, 181, 65) и расстройства аппетита, такие как булимия и анорексия (Впйзй I. РИагтасо1., 1998, 123, 1707-1715).
Настоящее изобретение касается новых производных индолина, которые отличаются от соединений, описанных в заявках ^О 9529177 и ^О 9748699, не только отсутствием пиридилокси заместителя на 3-пиридиламинокарбонильной группе индолина, но также, особенно, наличием бензогруппы, присоединенной к индолиновой группе.
Неожиданно оказалось, что такие структурные изменения обеспечивают соединения изобретения фармакологическими активностями, которые явно превосходят фармакологические активности соединений описанных в заявках ^О 9529177 и ^О 9748699. Найдено, что соединения изобретения являются особенно активными при пероральном пути применения.
Таким образом, использование бензоиндолинового радикала, в соединениях изобретения, сделало возможным значительное улучшение фармакологических свойств.
В частности, настоящее изобретение касается соединений формулы (I)
в которой
К1 и К2 вместе образуют бензокольцо, необязательно замещенное атомом галогена или алкильной группой, алкоксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, алкиламино группой, диалкиламиногруппой или трифторметильной группой, и К3 обозначает атом водорода, или
К1 обозначает атом водорода, и К2 и К3 вместе образуют бензокольцо, необязательно замещенное атомом галогена или алкильной группой, алкоксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, или трифторметильной группой, их энантиомеров и диастереоизомеров, а также их солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, при этом понимают, что
- термин алкил обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,
- термин алкокси обозначает линейную или разветвленную алкилоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.
Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т. д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т. д.
Предпочтительными соединениями изобретения являются те, в которых К1 и К2 вместе образуют бензокольцо, которое незамещено или замещено группой, выбранной из метоксигруппы или цианогруппы, и К3 обозначает атом водорода.
Среди предпочтительных соединений изобретения можно особенно отметить Н-(3-пиридил)-1,2дигидро-3Н-бензо[е]индол-3-карбоксамид, 7-метокси-Ы-(3-пиридил)-1,2-дигидро-3Н-бензо[е]индол-3карбоксамид, 6-циано-Ы-(3-пиридил)-1,2-дигидро-3Н-бензо[е]индол-3-карбоксамид и Н-(3-пиридил)-2,3 дигидро-1Н-бензо[1] индол-1-карбоксамид.
- 1 005620
Настоящее изобретение касается также способа получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют бензоиндол формулы (II)
К 1
ιΓ Л
ιΤ Ά- Н (П):
в которой К1, К2 и К3 принимают значения, указанные для формулы (I), который конденсируют, при нагревании, с соединением формулы (III)
в которой Υ обозначает группу -N=0=0 или -0(Θ)-Ν3, с получением соединения формулы (I), которое, при необходимости, можно очистить согласно обычной методике очистки, которое, при желании, разделяют на его изомеры (диастереоизомеры и энантиомеры) по обычной методике разделения, которое, при желании, преобразуют в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, следует понимать, что индолин формулы (II) получают согласно известным методикам, например, начиная с соответствующего соединения нитронафтилацетонитрила.
Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, включающих как активный ингредиент по крайней мере одно соединение формулы (I), самостоятельно или в комбинации с одним или более инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
Среди фармацевтических композиций, согласно изобретению, можно особенно отметить те, которые являются подходящими для перорального, парентерального, назального или трансдермального применения, таблетки или драже, сублингвальные таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, свечи, кремы, мази, кожные гели и т. д.
Необходимую дозировку изменяют в зависимости от возраста и веса пациента, природы и серьезности расстройства, а также способа применения, который может быть пероральным, назальным, ректальным или парентеральным.
В основном, единица дозы составляет от 0,05 до 500 мг за 1-3 приёма в сутки.
Следующие примеры иллюстрируют, но никак не ограничиваются, изобретение.
Структуры описанных соединений определили обычными спектроскопическими и спектрометрическими методами.
Использованные исходные материалы - известные продукты или получены согласно известным методикам.
Получение 1:
Стадия А: (2-Нитро-1-нафтил)ацетонитрил
Получают раствор 53,5 г (0,477 моль) трет-бутанолята калия в 400 мл диметилформамида. Полученный раствор охлаждают до -10° С и к нему в течение приблизительно 1 ч добавляют раствор 40 г 4хлорфеноксиацетонитрила (0,24 моль) и 37 г 2-нитронафталина (0,213 моль) в 200 мл диметилформамида. Через 2 ч при -5°С смесь выливают в 4 л воды, содержащей 1 л концентрированной соляной кислоты, и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3 х 500 мл). Органическую фазу промывают 300 мл воды, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и затем упаривают растворитель. Получают 65 г продукта.
г полученного продукта перекристаллизовывают из смеси циклогексан/этилацетата: 50/50.
Стадия В: 3Н-Бензо[е]индол г (2-нитро-1-нафтил)ацетонитрила (0,155 моль), растворённого в 630 мл этилового спирта, содержащего 10% воды и 6,3 мл чистой уксусной кислоты, гидрируют при комнатной температуре и под давлением 4 бар (1 бар = 105 Па = 0,986923 атм) водорода, с использованием 19 г 10%-ого палладия-науглероде. После того, как поглощение прекратилось, катализатор отфильтровывают, концентрируют растворитель в вакууме и затем остаток переносят в 250 мл дихлорметана; органическую фазу промывают 100 мл 0,1Ν раствора гидроксида калия и затем органическую фазу высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют.
Остаток очищают хроматографированием на кремнеземе с использованием, в качестве элюанта, смеси циклогексан/этилацетат: 80/20.
Стадия С: 2,3-дигидро-1Н-бензо[е]индол г (0,06 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 50 мл тетрагидрофурана. К полученному раствору при 0°С, добавляют 120 мл комплекса боран/ТГФ в виде 1М раствора в тетрагидрофуране и затем 120 мл трифторуксусной кислоты. Через 30 мин добавляют при 0°С 6 мл воды,
- 2 005620 затем смесь перемешивают в течение 15 мин и концентрируют досуха. Остаток переносят в 200 мл дихлорметана и промывают 200 мл 1Ν раствора гидроксида натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют.
Получение 2: 2,3-дигидро-1Н-бензо[1]индол
Протокол эксперимента восстановления 1Н-бензо[1]индола такой же как в получении 1, стадия С. Синтез исходного вещества 1Н-бензо[1]индола описан в литературе [Те1гайебгои, 49, 33., 7353 (1993); Не1егосус1е§, 24, 7, 1845, (1986)].
Получение 3: 2,3-дигидро-1Н-бензо[е]индол-6-карбонитрил
Стадия А: №(5-Циано-2-нафтил)ацетамид
К 25 г №(5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)ацетамида, охлажденного до 0°С, последовательно добавляют 70 мл чистого триметилсилилцианида и затем 30 г дихлордицианохинона в 70 мл дихлорметана. После 3 ч при комнатной температуре снова добавляют раствор 60 г дихлордицианохинона в 140 мл дихлорметана. Перемешивают при 20°С в течение 12 ч и затем нагревают при 60°С в течение 8 ч.
После нейтрализации насыщенным раствором гидрокарбоната натрия органическую фазу отделяют и промывают водой. Остаток, полученный после концентрирования, очищают хроматографированием на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси циклогексан/этилацетат: 80/20.
Стадия В: №(1-Бром-5-циано-2-нафтил)ацетамид
К раствору 50 г (0,238 моль) продукта, синтезированного на предыдущей стадии, в 500 мл дихлорметана и 25 мл пиридина, охлажденному до -5°С, добавляют 39,8 г брома растворенного в 200 мл дихлорметана. Затем смесь интенсивно перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре; после этого разбавляют 500 мл дихлорметана, органическую фазу дважды промывают 300 мл воды, высушивают и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/метанол: 50/50.
Стадия С: 6-Амино-5-бром-1-нафтонитрил
Смесь 12,5 г (0,043 моль) продукта, синтезированного на предыдущей стадии, 3,6 г гидроксида натрия, 195 мл метанола и 65 мл воды нагревают при 80°С в течение 6 ч. После упаривания метанола водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном, с последующим высушиванием и упариванием. Остаток перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/метанол.
Стадия Ό: Этил 1-бром-5-циано-2-нафтилкарбамат
К раствору 33 г (0,133 моль) продукта, синтезированного на предыдущей стадии, в 200 мл пиридина при 0°С добавляют 19 мл этилхлорформиата. После 1 ч при 5°С упаривают растворитель, остаток переносят в 500 мл дихлорметана, органическую фазу промывают 3 раза по 100 мл 0,1Ν раствором соляной кислоты, затем 200 мл 10%-ого раствора гидрокарбоната натрия и наконец один раз водой. Остаток, полученный в результате упаривания, перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/метанол.
Стадия Е: Этил 5-циано-1-[(триметилсилил)этинил]-2-нафтилкарбамат
В стальном реакторе смешивают 14,1 г (0,044 моль) продукта, синтезированного на предыдущей стадии, 11 мл триметилсилилацетилена, 13 мл триэтиламина, 670 мг йодида меди (I) и 1,54 г дихлорбис(трифенилфосфин)палладия. Потом реактор закрывают и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 4 ч. Разбавляют 200 мл дихлорметана и 100 мл воды, смесь отфильтровывают, органическую фазу отделяют, высушивают и упаривают растворитель в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографированием на силикагеле, с использованием, в качестве элюанта, смеси циклогексан/этилацетат: 90/10, с последующей кристаллизацией из того же растворителя.
Стадия Е: 3Н-Бензо[е]индол-6-карбонитрил
К раствору 2,74 г натрия в 280 мл сухого этанола добавляют 10 г (0,0297 моль) продукта, синтезированного на предыдущей стадии, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение одного часа. После упаривания растворителя остаток переносят в 200 мл дихлорметана и органическую фазу промывают 200 мл воды. После упаривания остаток очищают хроматографированием на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси циклогексан/этилацетат: 80/20.
Стадия О: 2,3-дигидро-1Н-бензо[е]индол-6-карбонитрил
Протокол эксперимента восстановления 3Н-бензо[е]индол-6-карбонитрила такой же как в получении 1, стадия С.
Получение 4: 7-Метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[е]индол
Стадия А: Оксим 6-метокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинона
100 г (0,57 моль) 6-метокси-1-тетралона растворяют в 2,5 л смеси этанол/вода: 80/20. Затем в полученную смесь добавляют, при комнатной температуре, 85 г (1,04 моль) ацетата натрия и 43 г (0,62 моль) гидрохлорида гидроксиламина. Суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем разбавляют 5 л воды и экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают водой, высушивают над сульфатом магния и отфильтровывают. После упаривания растворителя получают 99 г твердого вещества бежевого цвета.
Стадия В: 2-Амино-6-метокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинон г (0,26 моль) продукта, синтезированного на предыдущей стадии, растворяют в 185 мл пиридина, затем при комнатной температуре добавляют 54,9 г (0,29 моль) пара-толуолсульфонилхлорида. Через 24 ч смесь выливают на лед и отфильтровывают осадок. Затем осадок переносят в дихлорметан и промыва
- 3 005620 ют водой; органическую фазу высушивают над сульфатом магния и отфильтровывают. После упаривания растворителя получают 89 г твердого вещества желтого цвета (промежуточный продукт 1).
7,48 г (0,32 моль) натрия добавляют к смеси толуол/этанол: 720/148 мл. После растворения разбавляют 940 мл толуола и быстро добавляют 117 г (0,34 моль) промежуточного продукта 1. Через 24 ч при комнатной температуре отфильтровывают пара-толуолсульфонат натрия, промывают толуолом, и затем органический раствор выливают в 10%-ый раствор соляной кислоты (1,1 л). Разделяют, экстрагируют один раз водой и затем упаривают водную фазу. Остаток переносят в этанол и отфильтровывают осадок. Получают 46,5 г твердого вещества бежевого цвета в виде гидрохлорида.
Стадия С: Ы-Этил-М'-(6-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил) мочевина
При 0°С 4,77 г (0,044 моль) этилхлорформиата выливают в 5 г (0,022 моль) 2-амино-6-метокси-3,4дигидро-2Н-нафталин-1-она, растворённого в пиридине.
После двух часов при комнатной температуре упаривают пиридин, остаток переносят в дихлорметан, затем органическую фазу промывают 0,1Ν раствором соляной кислоты и после этого насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой; высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают растворитель. Получают 5,48 г твердого вещества оранжевого цвета.
Стадия Ό: Ы-Этил-М'-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил) мочевина
При 60°С и при атмосферном давлении, гидрируют 98 г (0,37 моль) продукта, полученного на предыдущей стадии С и растворённого в 1,5 л этилового спирта, используя 10 г 5%-ого палладия-науглероде. После того, как поглощение прекратилось, отфильтровывают катализатор и концентрируют растворитель в вакууме. Получают 88,2 г масла.
Стадия Е: Ы-Этил-М'-(6-метокси-2-нафтил)мочевина
7,42 г (0,0298 моль) продукта, синтезированного на предыдущей стадии, растворяют в 100 мл толуола. Добавляют 13,51 г (0,0595 моль) дихлордицианохинона и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. При комнатной температуре отфильтровывают осадок, промывают толуолом и затем упаривают растворитель. Остаток очищают хроматографированием на силикагеле, при этом используют, в качестве элюанта, чистый дихлорметан. Получают 4 г твердого вещества серого цвета.
Стадия Е: 6-метокси-2-нафтиламин
3,5 г продукта, синтезированного на предыдущей стадии, растворяют в 65 мл этанола, затем добавляют раствор гидроксида калия в 65 мл воды. После нагревания с обратным холодильником в течение 4 ч при комнатной температуре образованный осадок отфильтровывают. Переносят сырой продукт в дихлорметан и промывают водой до нейтральной реакции; высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают осадок и затем упаривают растворитель. Получают 2,02 г твердого вещества оранжевого цвета.
Стадия О: 1-иод-6-метокси-2-нафтиламин
28,2 г (0,16 моль) продукта, синтезированного на предыдущей стадии, растворяют в смеси дихлорметан/метанол: 1500/620 мл. К полученному раствору при комнатной температуре добавляют 56,7 г (0,16 моль) дихлорйодата бензилтриметиламмония и 21,2 г (0,212 моль) карбоната кальция. Через 30 мин отфильтровывают нерастворимый осадок, затем органическую фазу переносят с помощью 10%-ого раствора бисульфита натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают хроматографированием на силикагеле, с использованием, в качестве элюанта, смеси циклогексан/этилацетат: 70/30.
Стадия Н: Этил 1-иод-6-метокси-2-нафтилкарбамат
Преобразование 1-иод-6-метокси-2-нафтиламина проводят, применяя метод, описанный в получении 3, стадия Ό.
Стадия I: Этил 6-метокси-1-[(триметилсилил)этинил]-2-нафтилкарбамат
Преобразование этил 1-иод-6-метокси-2-нафтилкарбамата проводят, применяя метод, описанный в получении 3, стадия Е.
Стадия 1: 7-Метокси-3Н-бензо[е]индол
Преобразование соединения предыдущей стадии проводят, применяя метод, описанный в получении 3, стадия Е.
Стадия К: 7-Метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[е]индол
Протокол эксперимента восстановления 7-метокси-3Н-бензо[е]индола такой же как в получении 1, стадия С.
Пример 1: Ы-(3-Пиридил)-1,2-дигидро-3Н-бензо[е]индол-3-карбоксамид
1,92 г (0,013 моль) никотиноил азида растворяют в 250 мл толуола и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем охлаждают до 15°С и быстро добавляют раствор 2,4 г (0,013 моль) продукта, синтезированного в получении 1. Через несколько минут сформированный осадок отфильтровывают, диэтиловым эфиром придают ему форму пасты и перекристаллизовывают остаток из 130 мл этанола. Кристаллы отфильтровывают.
Точка плавления: 183-186°С.
Пример 2: Гидрохлорид-Ы-(3-пиридил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[1]индол-1-карбоксамида
Протокол эксперимента такой же как в примере 1, начиная с продукта получения 2.
Точка плавления: 235-240°С.
- 4 005620
Пример 3: Гидрохлорид 6-циано-№(3-пиридил)-1,2-дигидро-3Н-бензо[е]индол-3-карбоксамида Протокол эксперимента такой же как в примере 1, начиная с продукта получения 3.
Точка плавления: 265°С с разложением.
Пример 4: Гидрохлорид 7-метокси-У-(3-пиридил)-1,2-дигидро-3Н-бензо[е]индол-3-карбоксамида Протокол эксперимента такой же как в примере 1, начиная с продукта получения 4.
Точка плавления: > 270° С с разложением.
Фармакологическое изучение
Пример 5: Измерение внеклеточных концентраций допамина и норадреналина в лобном кортикальном слое крысы, находящейся в сознании
Метод:
Диализ. Хирургическое вмешательство выполняют под пентобарбитал-вызванной анестезией (60 мг/кг, внутрибрюшинно). Крыс помещают в стереотаксический прибор Копфа (КорГ) и катетерный зонд (СМА М1стоТ1а1у818 АВ, 81оскйо1ш, 8^еТеп) внедряют в лобный кортикальный слой с координатами: переднезадний: + 2,2, латеральный: ± 0,6, вентральное отклонение: - 0,2. Крыс помещают в отдельные клетки и оставляют отходить от анестезии на 5 дней. В день диализа, зонд Сирторйап СМА/11 (длина: 4 мм; наружный диаметр: 0,24 мм) вводят в направитель и перфузируют при 1 рл/мин раствором 147,2 мМ №С1, 4 мМ КС1 и 2,3 мМ СаС12 с рН 7,3, доведённым с помощью фосфатного буфера. Через два часа после имплантации, образцы диализата собирают каждые 20 мин в течение 4 ч. Три образца для определения базового уровня собирают перед применением лекарства.
Хроматография. Допамин (ИА) и норадреналин (ΝΑ) одновременно измеряют следующим образом: 20 рл образца диализата разбавляют 20 рл мобильной фазы (75 мМ ΝαΗ2ΡΟ4, 20 рМ ΕΏΤΑ, 1 мМ декансульфоната натрия, 17,5% метанола, 0,01% триэтиламин, рН: 5,70) и 33 рл анализируют методом НРЬС (НРЬС - жидкостная хроматография высокого давления), используя, для разделения, обратно-фазную колонку (Нуретз11 С18, 150 х 4,6 мм; размер частиц 5 рм), регулируемую с помощью термореле, при 43°С и, для количественного анализа, кулонометрический детектор (Ε8Α5014, Сои1осйеш II, Ε8Α, СЪеЧтзГогс!, ϋ8Α). Потенциал первого электрода равен - 90 мВ (восстановление) и потенциал второго равен + 280 мВ (окисление). Скорость потока мобильной фазы равна 2 мл/мин. Пределы чувствительности для ΏΑ и ΝΑ равны 0,1 и 0,2 пг, соответственно.
Результаты:
Соединение примера 1 (40,0 мг/кг, перорально) вызывает существенное увеличение внеклеточных концентраций ΏΑ и ΝΑ в диализатах, собранных из лобного кортикального слоя крыс, находящихся в сознании. Данные выражают как среднее ± С.Э.М.. Уровни ΏΑ и ΝΑ выражают относительно средних значений до применения лекарства. Через 30 мин после применения эффекты лекарства сравнивают (непарный I тест) с эффектами, полученными на животных, обработанных растворителем.
ΏΑ: растворитель = + 3,9 ± 9,8 уетзиз лекарство = + 95,0 ± 12,9, и ΝΑ: растворитель = + 8,7 ± 11,9 уетзиз лекарство = + 118,2 ± 16,7.
Пример 6: Испытание эрекции полового члена после применения Ко 60-0175 (1,25 мг/кг, подкожно) на крысе
Метод:
Это испытание позволяет оценить возможности фармакологических агентов ингибировать эрекцию полового члена, вызванную применением селективного 5-НТ2С агониста, Ко 60-0175. Следовательно, ингибирование может спрогнозировать антагонистическую активность в отношении 5-НТ2С рецепторов. Крыс мужского пола, породы Уистар (А'Ыаг) (ИГа-СтеТо, 1/ЛгЬгез1е, Ггапсе), весящих 120-140 г, в день эксперимента помещают отдельно в плексигласовых коробках для наблюдения (7,5 х 18 х 30 см) сразу после применения соединения или носителя. Тридцать минут спустя, к животным применяют Ко 60-0175 (1,25 мг/кг, подкожно) и считают количество эрекций, происходящих в течение следующих 30 мин.
Результаты:
Доза соединения Примера 1 мг/кг, перорально % ингибирования ПГо мг/кг, перорально
0,25 12
0,63 16
1,00 50 1,16
2,5 88
10,0 100
ГО50 = ингибирующая доза50.
- 5 005620
Пример 7: Тест «социального взаимодействия» на крысе
Метод:
Это испытание позволяет оценить потенциальную транквилизаторную активность соединений. Крыс мужского пола, породы 8ргацие-1)а\\1еу (Сйаг1ез КАег, 8ат1-АиЬт-1ез-Е1Ьеи£, Ргапсе), весящих 240260 г, по прибытии изолируют в индивидуальных клетках в течение 5 дней в слабо освещенном помещении для содержания животных (3-10 лк). В заключительный день проводят испытание, которое состоит в размещении животных по парам, которые согласовывают по весу (± 5 г), в ярко освещенном вольере (300 лк) в течение 10 мин. Измеряют время, потраченное животными на взаимодействие друг с другом (наведение лоска, ухаживания, ...). Соединение или носитель применяют к животным за 1 ч до испытания, каждая пара получает ту же самую обработку. Транквилизаторный эффект соединения выражается в увеличении продолжительности взаимодействия по сравнению с теми животными, к которым применялся носитель.
Результаты:
Доза соединения Примера 1 мг/кг, перорально Продолжительность «социальных взаимодействий» (С) среднее ± з.е.ш. (п)
0 183 ± 7 (12)
0,16 187 ± 11 (5)
0,63 228 ± 11 (5) *
2,5 242 ±15 (5) *
10,0 233 ±10 (5) *
з.е.ш.: стандартная средняя ошибка п: количество крыс
Сравнение относительно носителя (испытание Даннетта): * р < 0,05.
Пример 8: Тест Фогеля, конфликтный
Метод:
Испытание проводят в прозрачной пластиковой клетке (32 х 25 х 30 см), расположенной в звукоизолированном и проветриваемом помещении. Клетка имеет хромированное стальное дно. Металлический конец бутылочки, содержащей напиток, входит в клетку на высоте 6 см от металлического дна. Дно и конец бутылочки соединены электрическими проводами с прибором Анксиометром (Апхюше1ег) (Со1ишЬи8 1пз1гишеп1з, Ой ίο, И8А), который записывает лизания животного и управляет применением электрошоков.
В течение 4 дней до проведения теста, крысы (крысы Вистара, мужского пола, весящие 250-270 г) (по 3 в клетке) имеют доступ к напитку в течение только одного часа в сутки. В день перед испытанием, животных изолируют в клетки на решетках, без еды и питья, сразу же после их последнего часа доступа к напитку. Испытание проводят на 5-ый день. В день испытания, животное кормят через зонд (перорально) или растворителем (суспензия дистиллированной воды + Твин 80) (контроль) или соединением за 30 мин до помещения в клетку для испытаний. Процедура начинается, как только животное произвело 20 лизаний и получило первый удар электрошоком (между металлическим концом бутылочки и металлическим дном), (постоянный поток, продолжительность 0,5 с, интенсивность 0,3 мА). Впоследствии, животное получает удар электрошоком каждый раз, как сделает 20 лизаний в течение 3 мин. Животных, не сделавших сеанс первых 20 лизаний до конца 5 мин, извлекают из испытания. Результаты - количества лизаний, произведённых животным в течение 3 мин испытания.
Результаты:
Доза соединения Примера 1 мг/кг, перорально Наказанные лизания (1 удар электрошоком / 20 лизаний) среднее ± з.е.ш. (п)
0 77,1 ±14,7 (9)
2,5 92,2 ±20,7 (5)
10,0 145,2 ±46,3 (5)
40,0 324,4 ±70,7 (10) *
з.е.ш.: стандартная средняя ошибка п: количество крыс
Сравнение относительно носителя (испытание Даннетта): * р < 0,05.
- 6 005620
Пример 9: Фармацевтическая композиция
Формула для получения 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента
Соединение примера 1 10 г
Гидроксипропилцеллюлоза2 г
Пшеничный крахмал10 г
Лактоза100 г
Стеарат магния3 г
Тальк3 г

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) в которой К1 и К2 вместе образуют бензокольцо, необязательно замещенное атомом галогена или алкильной группой, алкоксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой или трифторметильной группой, и К3 обозначает атом водорода, или
    К1 обозначает атом водорода и К2 и К3 вместе образуют бензокольцо, необязательно замещенное атомом галогена или алкильной группой, алкоксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой или трифторметильной группой, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, при этом понимают, что термин алкил обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, термин алкокси обозначает линейную или разветвленную алкилоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.
  2. 2. Соединения формулы (I) по п.1, в которой К1 и К2 вместе образуют бензокольцо, которое незамещено или замещено группой, выбранной из метоксигруппы или цианогруппы, и К3 обозначает атом водорода, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, которое представляет собой \-(3-пиридил )-1,2-дигидро3Н-бензо[е]индол-3-карбоксамид, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  4. 4. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, которое представляет собой 7-метокси-У-(3-пиридил)-1,2дигидро-3Н-бензо[е]индол-3-карбоксамид, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  5. 5. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, которое представляет собой 6-циано-У-(3-пиридил)-1,2дигидро-3Н-бензо[е]индол-3-карбоксамид, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  6. 6. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой У-(3-пиридил)-2,3-дигидро-1Нбензо[1]индол-1-карбоксамид, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  7. 7. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют бензоиндол формулы (II)
    К1 в которой К1, К2 и К3 принимают значения, указанные для формулы (I), который конденсируют, при нагревании, с соединением формулы (III) в которой Υ обозначает группу -N=0=0 или -Ο(Ο)-Ν3, с получением соединения формулы (I), которое, при необходимости, можно очистить согласно обычной методике очистки, которое разделяют на его изомеры (диастереоизомеры и энантиомеры) по обычной методике разделения,
    - 7 005620 которое, при желании, преобразуют в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, понимают, что индолин формулы (II) получают известными способами, например, начиная с соответствующего производного нитронафтилацетонитрила.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, включающая как активный ингредиент по крайней мере одно соединение по любому из пп.1-6, самостоятельно или в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, включающая по крайней мере один активный ингредиент по любому из пп.1-6, для использования в производстве медикаментов 5-НТ2с антагонистов.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.8, включающая по крайней мере один активный ингредиент по любому из пп.1-6, для применения в производстве медикаментов для использования при лечении депрессии, беспокойства, импульсивных расстройств, шизофрении, болезни Паркинсона, мигрени, когнитивных расстройств, расстройств либидо и половых дисфункций, расстройств сна и расстройств аппетита, таких как булимия и анорексия.
EA200300302A 2002-03-27 2003-03-26 Новые производные индолина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их EA005620B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0203788A FR2837823B1 (fr) 2002-03-27 2002-03-27 Nouveaux derives d'indoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300302A1 EA200300302A1 (ru) 2003-10-30
EA005620B1 true EA005620B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=8871507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300302A EA005620B1 (ru) 2002-03-27 2003-03-26 Новые производные индолина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6759421B2 (ru)
EP (1) EP1348704B1 (ru)
JP (1) JP3926284B2 (ru)
KR (1) KR100562207B1 (ru)
CN (1) CN1209359C (ru)
AR (1) AR039145A1 (ru)
AT (1) ATE326457T1 (ru)
AU (1) AU2003203287B2 (ru)
BR (1) BR0300759A (ru)
CA (1) CA2423820C (ru)
CY (1) CY1105509T1 (ru)
DE (1) DE60305229T2 (ru)
DK (1) DK1348704T3 (ru)
EA (1) EA005620B1 (ru)
ES (1) ES2263927T3 (ru)
FR (1) FR2837823B1 (ru)
HK (1) HK1057368A1 (ru)
MX (1) MXPA03002532A (ru)
NO (1) NO324761B1 (ru)
NZ (1) NZ524958A (ru)
PL (1) PL208281B1 (ru)
PT (1) PT1348704E (ru)
SI (1) SI1348704T1 (ru)
ZA (1) ZA200302392B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101005534B1 (ko) * 2008-06-23 2011-01-04 (주)핼릭스케어 충격 흡수력이 우수한 인솔

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4704693A (en) * 1992-08-20 1994-03-15 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5HT-2C and 5HT-2B antagonists
GB9313913D0 (en) * 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1995029177A1 (en) * 1994-04-23 1995-11-02 Smithkline Beecham P.L.C. Tricyclic derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
US6221884B1 (en) * 1997-06-04 2001-04-24 Eli Lilly And Company Carboxamides useful as 5-HT1F agonists
FR2807754A1 (fr) * 2000-04-13 2001-10-19 Adir Nouveaux derives de cyclobuta-indole carboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
CA2423820A1 (fr) 2003-09-27
MXPA03002532A (es) 2004-09-06
ES2263927T3 (es) 2006-12-16
DE60305229D1 (de) 2006-06-22
JP2004035541A (ja) 2004-02-05
CN1209359C (zh) 2005-07-06
US20030199555A1 (en) 2003-10-23
KR20030078035A (ko) 2003-10-04
DK1348704T3 (da) 2006-09-25
CY1105509T1 (el) 2010-04-28
PL359357A1 (en) 2003-10-06
PT1348704E (pt) 2006-08-31
FR2837823B1 (fr) 2005-04-08
JP3926284B2 (ja) 2007-06-06
HK1057368A1 (en) 2004-04-02
EP1348704B1 (fr) 2006-05-17
NO20031371L (no) 2003-09-29
FR2837823A1 (fr) 2003-10-03
BR0300759A (pt) 2004-09-14
NO20031371D0 (no) 2003-03-26
CN1446813A (zh) 2003-10-08
EA200300302A1 (ru) 2003-10-30
CA2423820C (fr) 2008-08-05
NO324761B1 (no) 2007-12-10
US6759421B2 (en) 2004-07-06
DE60305229T2 (de) 2007-05-24
NZ524958A (en) 2004-03-26
AU2003203287B2 (en) 2008-08-28
SI1348704T1 (sl) 2006-08-31
AU2003203287A1 (en) 2003-10-23
ZA200302392B (en) 2003-09-30
US7053108B2 (en) 2006-05-30
EP1348704A1 (fr) 2003-10-01
US20040192736A1 (en) 2004-09-30
KR100562207B1 (ko) 2006-03-22
PL208281B1 (pl) 2011-04-29
AR039145A1 (es) 2005-02-09
ATE326457T1 (de) 2006-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89482C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3,3-disubstituerade indoliner
DE3527648C2 (ru)
AU712056B2 (en) Benzofuryl derivatives and their use
ZA200005881B (en) Amide derivatives and nociceptin antagonists.
WO2002074746A1 (fr) Derives de benzazepine
EP0666258A1 (en) Indolylcycloaklanylamin- und Indolylcycloalkenylamine derivatives, their preparation and their use as anti-migraine agents
DE69617995T2 (de) Indolalkylderivate von benzodioxanmenthylamin als 5-ht1a rezeptor liganden
KR20080007649A (ko) 피페리딘환을 가지는 인돌 유도체의 결정 및 그의 제조방법
CZ292847B6 (cs) Derivát benzamidu, způsob jeho přípravy a použití, farmaceutická kompozice na jeho bázi a způsob její přípravy
EP1400510B1 (en) Cyclic diamine compounds having fused-ring groups
DE69411143T2 (de) Tryptamin analoge mit 5-ht1d selektivität
EA005620B1 (ru) Новые производные индолина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
US6998403B2 (en) Benzoindoline compounds
SK19412000A3 (sk) Substituované 4,5,6 a 7-indolové alebo indolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
DE60102471T2 (de) Indolderivate zur verwendung in der behandlung von zns-störungen
JP3095533B2 (ja) 抗精神病剤用ベンゾジオキサン誘導体
NZ221485A (en) Hexahydroarylquinolizine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0348460A1 (en) Polycyclicamines with psychotropic activity
Sparatore et al. Quinolizidinyl derivatives of 2, 3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazole-1-carboxylic acid and 1-homolupinanoyl benzimidazolones as ligands for 5-HT3 and 5-HT4 receptors
JP2003509509A (ja) ５−アミノアルキル及び５−アミノカルボニル置換されたインドール類
US20080227815A1 (en) Crystal of Indole Derivative Having Piperidine Ring and Process for Production Thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU