FI89482C

FI89482C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3,3-disubstituerade indoliner

Info

Publication number: FI89482C
Application number: FI871556A
Authority: FI
Inventors: Melwyn John Myers; Victor Johannes Nickolson
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1986-04-10
Filing date: 1987-04-09
Publication date: 1993-10-11
Also published as: NO871492D0; KR960007528B1; JPH068293B2; NO871492L; KR870009996A; EP0241006A3; FI871556A0; DE3761768D1; NZ219928A; AU7133487A; ATE50572T1; DK182087D0; HUT44028A; NO167661C; NO167661B; GR3000359T3; EP0241006B1; FI871556A; MX173308B; PT84651A

Description

1 89482

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3,3-disubstituoitu-jen indoliinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää indoliinien ja eri-5 tyisesti 3,3-heterosyklisten disubstituoitujen indoliinien valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa nisäkkäissä havaintokyvyn puutteita ja/tai neurologisia toiminnanvajavuuksia ja/tai mielenhäiriöitä, joita on todettu esiintyvän esimerkiksi hermojärjestelmän 10 rappiosairauksissa.

Keksinnön tausta (mukaanlukien tekniikan taso)

Tehokkaasta menetelmästä hoitaa hermojärjestelmä-häiriöitä, jotka aiheuttavat havaintokyvyn puutteita ja neurologisia vajavuuksia, on tasaisesti kasvava tarve. 15 Monet näistä sairauksista, jotka tavallisesti tulevat esille iän myötä, johtuvat hermojärjestelmässä tapahtuvista rappeutumismuutoksista. Vaikka joidenkin sairauksien aikaisemmissa vaiheissa vaikuttavat jotkut tietyt järjestelmät [esim. koliinivaikutuksen aiheuttava järjestelmä 20 Alzheimerin taudissa ja lihasheikkoustaudissa (Myasthenia

Gravis), dopamiinivaikutuksen aiheuttava järjestelmä Parkinsonin taudissa jne.], monia hermoimpulssin siirtojärjestelmän vajavuuksia (asetyylikoliini, dopamiini, nor-epinefriini, serotoniini) todetaan näiden sairauksien myö-25 hemmissä vaiheissa, ja niiden uskotaan esiintyvän kaikissa sellaisten sairauksien vaiheissa kuin vanhuuden tylsistyminen, multi-infarktista johtuva tylsistyminen, Huntingto-nin tauti, henkinen jälkeenjääneisyys jne. Tämä saattaa selittää yleisesti havaitun monioireellisuuden, johon si-30 sältyy havaintokyky-, neurologisia ja tunnesävyisiä/psy- koottisia osia [katso Gottfries, Psychopharmacol. 86 (1985) 245]. Asetyylikoliinin synteesissä ja vapautumisessa tapahtuvien vajavuuksien uskotaan liittyvän havaintokyvyn huonontumiseen [katso Francis et ai., New England J. 35 Med. 313 (1985) 7],, kun taas neurologiset häiriöt (esim.

2 39482

Parkinsonin tautiin liittyvät oireet) ja mielen-/sielulli-set muutokset voivat liittyä dopamiini- ja serotoniinivai-kutuksien aiheuttavien järjestelmien huonontumiseen, tässä järjestyksessä. Muut neurologiset häiriöt (esim. lihas-5 heikkous, Myasthenia Gravis) liittyvät koliinivaikutuksen aiheuttamiin vajavuuksiin ääreishermojärjestelmässä.

Hoitomenetelmissä on tähän asti käytetty verisuoniin vaikuttavia lääkeaineita, kuten vinkamiinia ja pen-toksifylliiniä; "metabolisia kiihdyttimiä", kuten ergo-10 loidisia mesylaattia, pirasetaamia ja naftidrofuryyliä; hermoimpulssin siirtäjien prekursoreita, kuten l-D0PA:a, koliinia ja 5-hydroksitryptamiinia; siirtäjän aineenvaihdunnallisia entsyymi-inhibiittoreita, kuten fysostigmii-niä ja neuropeptidejä, kuten adrenokortikotropiinihormo-15 nia ja vasopressiinin sukulaispeptidejä. Parkinsonin taudissa käytettävää l-D0PA:a ja lihasheikkouden (Myasthenia Gravis) hoidossa käytettävää koliiniesteraasi-inhibiitto-ria lukuunottamatta, näillä hoitomenetelmillä ei ole pystytty saavuttamaan kliinisesti merkittäviä parannuksia 20 [Hollister, Drugs 29 (1985) 483]. Toisena menetelmänä hoitaa näitä monia oireita on parantaa häiriytyneen järjestelmän jäljelle jäänyttä toimintaa lisäämällä ärsykkeen aiheuttaman hermoimpulssin siirtäjän vapautumista. Teoreettisesti mainittu lisääminen voisi parantaa signaali-25 ääneen -suhdetta kemiallisen informaatiosiirron aikana ja vähentäisi siten häiriöitä prosesseista, jotka liittyvät havaintokykyyn, neurologiseen toimintaan ja mielialan säätelyyn.

Tähän päivään mennessä ei ole olemassa monia pa-30 tenttejä tai kirjallisuusviitteitä, jotka kuvaisivat 3,3-heterosyklisiä disubstituoituja indoliineja. Kaikkein tärkeimpiä ovat JP-patentti 55-129 284, julkaistu 6. lokakuuta 1980, ja Ogata M., et ai., Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 16(4) (1981) 373 - 378, jotka kuvaavat sientenvas-35 täisiä yhdisteitä, joilla on kaava 3 89482 <ώ-

O

jossa R on H, halogeeni, alkyyli tai alkoksi; R1 on H, alkyyli, aryyli tai asyyli ja 2 10 R ' on tienyyli tai imidatsoli tai jokin ei-hetero- syklinen ryhmä.

Daisley R. W., et ai., J. Heterocyclic Chem. 19 (1982) 1913 - 1016 selostavat l-metyyli-3,3-dipiperidi- noindol-2-(3H)-onia tuotteena, joka saadaan reaktiosta, 15 jossa vastaava (Z)- tai (E)-2-aryylimetylideeni-indol- 3(2H)-oni reagoi etyylisyaniasetaatin kanssa piperidiini-ylimäärän läsnä ollessa. Yhdisteelle ei kuvata minkäänlaista käyttöä.

JP-patentti 59-98 896 kuvaa korkean herkkyyden ja 20 korkean stabiilisuuden omaavaa väliainetta, joka sisältää lähi-infrapuna-alueella absorboivana aineena 3,3-disubsti-tuoitu-2-okso-2,3-dihydroindolijohdannaisen, jolla on kaava, 25 n-h* h 30 jossa

Rj^ ja R2, jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat tyydyttyneitä heterosyklisiä renkaita mukaan lukien morfo-lino ja pyrrolidinyyli muiden, ainakin yhden typpiatomin sisältävien ryhmien joukosta; ja 35 R^ on H tai alkyyli.

4 89482 3,3-bis(morfolino)oksoindoli on myös kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 273 860, A. Adin, 16. kesäkuuta 1981, ja Adin A.,, et al.. Research Disclosures 184 (1979) 446 - 454, destabiloivana fotoinhibiittorikoostumuksessa, 5 jossa käytetään koboltti(III)komplekseja.

Edellä olevat viitteet, paitsi J55-129 284 ja M. Ogata et ai., Eur. J. Med. Chem-Chim. Ther. 16(4) (1981) 373 - 378, kaikki kuvaavat 3,3-disubstituoituja indolone-ja, joissa kummatkin heterosykliset ryhmät ovat tyydytty-10 neitä renkaita. Jokaisessa edellä olevassa viitteessä he-terosyklinen rengas on kiinnittynyt indoliin renkaan typen välityksellä. Edelleen viitteissä J55-129 184:ää lukuun ottamatta ei viitata näiden 3,3-disubstituoitujen indoliinien farmaseuttiseen käyttökelpoisuuteen.

15 Nyt on todettu, että kaavan I mukaiset yhdisteet lisäävät ärsykkeen aiheuttamaa hermoimpulssin siirtäjien vapautumista, erityisesti asetyylikoliinin ja lisäksi do-pamiinin ja serotoniinin vapautumista, hermokudoksessa ja parantavat prosesseja, jotka liittyvät oppimiseen ja muis-20 tamiseen aktiivisessa välttelytehtävässä.

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava X CH2- (5) 25 _ Z^CH2- © O (I) Y (CH2)p d 30 jossa p on 0 tai 1; R on C1.10-alkyyli, C3.8-sykloalkyyli, 4-pyridyyli tai ryhmä 35 5 89482 5 V, W, X ja Y ovat kukin itsenäisesti vety, halogee ni tai C^.j-alkyyli; ja -(if' ja - (h) ovat itsenäisesti 6-jäsenisiä, he-terosyklisiä, aromaattisia renkaita, jotka sisältävät ainakin yhden typpiatomin, joka on osana rengasta, joka on 10 valinnaisesti substituoitu yhdellä substituentilla, joka on halogeeni tai OH; tai sen N-oksidin tai farmaseuttisesti sopivan hap-poadditiosuolan valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että 15 a) oksindoli, jolla on kaava "Ρςχ 20 Y (CH2)p i

R

jossa p, X, Y ja R ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa; 25 b) saatetaan vaiheen a) tuote reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava D-CH2-(jiN), jossa on edellä määritelty ja D on halogenidi, metaanisulfonaatti tai p-tolueenisulfonaatti; ja c) saatetaan vaiheen b) tuote reagoimaan yhdisteen 30 kanssa, jolla on kaava D-CH2-(iP), jossa - (h^· on edellä määritelty ja D on halogenidi, metaanisulfonaatti tai p-tolueenisulfonaatti, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste N-oksidiksi tai farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi.

35 Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia hoidettaessa havaintokyvyn ja/tai neurologisia vajavuuksia 6 89482 ja/tai mielen-/sielullisia häiriöitä, joita on todettu esimerkiksi hermojärjestelmän rappeumasairaudessa.

Edullisia yhdisteitä ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa 5 p on 0; tai X ja Y ovat H; tai R on CHg, fenyyli tai m-kloorifenyyli; tai -(ΪΓ) ja - (1Γ) ovat kummatkin pyridyylejä, jotka ovat kiinnittyneet rengashiiliatomin välityksellä.

10 Erikoisen edullisia, koska ne kykenevät lisäämään ärsykkeen aiheuttamaa asetyylikoliinin vapautumista, ovat: 3.3- bis(2-pyridyylimetyyli)-l-fenyyli-indolin-2-oni; 3.3- bis(3-pyridyylimetyyli)-l-fenyyli-indolin-2-oni; 3.3- bis(4-pyridyylimetyyli)-l-fenyyli-indolin-2-oni; 15 3,3-bis(4-pyridyylimetyyli)-l-metyyli-indolin-2-oni; 3.3- bis( 4-pyridyylimetyyli )-1-( 3-klorofenyyli )indolin-2-oni; ja niiden farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuo-lat.

Yksityiskohtainen kuvaus keksinnöstä 20 Synteesi

Keksinnön mukaista menetelmää oksindolien valmistamiseksi valaisee reaktiokaavio 1.

Reaktlokaavio 1 25 X X CH2"© too n smvr^ ζΧΧ

N ° 2) D-CH -(h) Y ^ V

(CH_) W CCH2)

30 . 2 P Λ P

R * (II) tm) 1) emäs /CH2~>^ ” - «·.-&> > ,&χ··®

R

(IV) 7 39482 X, Υ, ρ, R, -(h) ja -(h) ovat edellä määriteltyjä, D vastaa korvattavaa ryhmää, kuten halogeenia (I, BR, Cl tai F) tai metaanisulfonaattia tai p-tolueenisulfonaattia. Nämä reaktiot johtuvat siitä, että kaavan II mukaisen ok-5 sindolin 3-asemaan muodostuu anioni, kun oksindoli reagoi sopivan emäksen kanssa, ja tämän jälkeen korvataan D anio-nilla ja muodostetaan 3-monosubstituoitu yhdiste III. Tämä monosubstituoitu tuote III voidaan sitten eristää joko ennen seuraavaa vaihetta, tai edullisesti, erityisesti kun 10 -(h) ja -(h) ovat samoja, käsitellään sitä vielä toisel la ekvivalenttisella määrällä emästä ilman aikaisempaa eristämistä, ja näin saadaan 3,3-disubstituoitu oksindoli IV.

Sopiviin anionin muodostaviin emäksiin kuuluvat 15 sodamidi, litiumdi-isopropyyliamidi, natriumhydridi, ka lium- tert-butoksidi, natriumalkoksidi, kaliumalkoksidi, litiumalkoksidi, kaliumhydridi, litium-2,2,6,6-tetrametyy-lipiperidiini, butyylilitium, sek-butyylilitium, tert-bu-tyylilitium ja litium-, natrium- tai kaiiumheksametyyli-20 disilatsidi. Reaktio suoritetaan aproottisessa liuottimes- sa, yleensä eetterissä, kuten dietyylieetterissä, glyymis-sä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa. Kuitenkin jos oksindoli liukenee ei-polaariseen liuottimeen, reaktio voidaan suorittaa hiilivedyssä, kuten heksaanissa, heptaa-25 nissa, sykloheksaanissa, metyylisykloheksaanissa, bentsee- nissä tai tolueenissa.

Reaktiota suoritettaessa oksindoli liuotetaan sopivaan liuottimeen ja emäksen vahvuudesta riippuen, liuos jäähdytetään lämpötilaan, joka on -40 °C:n ja huoneenläm-30 pötilan välillä. Kun käytetään reaktiivisempaa emästä, kuten litiumdi-isopropyyliamidia (LDA), liuos jäähdytetään lämpötilaan, joka on -30 °C, ja sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, oleva LDA-liuos lisätään tipoittaan 15 minuutin ja tunnin välisenä aikana pitäen läm-35 pötila samanaikaisesti noin arvossa -30 °C.

8 89482

Jos LDA:n sijaan halutaan käyttää sodamidia, bent-seeni on edullinen liuotin. Sodamidi lisätään liuokseen, jossa on indolinonia bentseenissä huoneen lämpötilassa. Sen sijaan, että reaktion annettaisiin edetä loppuun, 5 liuosta kuumennetaan palautusjäähdytyksellä, kunnes ammoniakin kehitystä reaktiosta ei ole enää havaittavissa.

Sitten liuos, jossa on elektrofiili D-CH2 -(li), lisätään indolinonianioniin. Jälleen, jos käytetään hyvin reaktiivista emästä, kuten LDA:ta, anionin muodostamisek-10 si, reaktio jäähdytetään -30 eC:seen ja sitten elektrofii li lisätään tipoittain. Jos anionin muodostamiseen käytetään vähemmän aktiivista emästä, elektrofiili lisätään lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja huoneen lämpötilan välillä, ja sitten reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyt-15 täen.

Bisubstituoitu tuote (IV) voidaan valmistaa muodostamalla toinen anioni indolinonin 3-asemaan. Anionin muodostaminen ja sen jälkeinen alkylointi voidaan suorittaa samalla tavalla kuin on kuvattu edellä kaavan III mu-20 kaisen monosubstituoidun yhdisteen yhteydessä.

Sen sijaan, että reaktio suoritetaan peräkkäisesti, toisinaan voidaan lisätä kaksi ekvivalenttia emästä indolinoniin ja sen jälkeen kahdesta kolmeen ekvivalenttia alkyloivaa ainetta. Joissakin tapauksissa, erityisesti 25 silloin, kun - (ΐΓ) on sama kuin - (Hj) , saattaa olla tarkoituksenmukaista suorittaa oksindolin alkylointi faasin-siirto-olosuhteissa, esim. käyttäen emästä, kuten veteen liuotettua natriumhydroksidia, veteen sekoittamatonta liuotinta, kuten bentseeniä tai tolueenia, faasinsiirtokata-30 lyyttiä, kuten bentsyylitrietyyliammoniumkloridia, ja kah ta ekvivalenttia alkyloivaa ainetta, D-CH2 - (h). Tällaisissa olosuhteissa voimakas sekoittaminen ja kohotetut lämpötilat, esim. 60 - 80 °C, voivat helpottaa 3,3-dialky-loiduksi oksindoliksi muuttamista.

9 89482

Kun reaktio on ohutkerroskromatografiällä todettu päättyneeksi, ylimäärä anionia hajotetaan kyllästetyllä ammoniumkloridiliuoksella, ja sitten reaktio johdetaan happo-emäs-syklin läpi neutraalien lähtöaineiden poista -5 miseksi. Emäksisen tuotteen puhdistaminen käsittää tavallisesti tunnettuja puhdistusmenetelmiä, kuten flash-kro-matografian, minkä jälkeen tuote tarvittaessa uudelleenki-teytetään. Puhdas emäs (yksi täplä ohutkerroskromatogra-fiässä ja analyyttisessä HPLC:ssä) muutetaan dihydroklori-10 diksi lisäämällä pieni ylimäärä 25-%:ista kloorivetyhap-poa, joka on liuottimessa, kuten etanolissa. Tavallisesti lisäämällä yhtä suuri tilavuus asetonia kiehuvaan liuokseen saadaan jäähdyttämisen jälkeen puhtaita, värittömiä kiteitä. Toisia menetelmiä, jotka ovat alaa tunteville 15 tuttuja, voidaan käyttää kiteisen tuotteen saamiseksi. Hydrokloridisuola voidaan uudelleenkiteyttää isopropano-lista, 1-propanolista, etanolista, 95-%:isesta etanolista, metanolista tai seoksesta, jossa on alkoholia ja asetonia, etyyliasetaattia, isopropyyliasetaattia tai asetonitrii-20 liä.

Hydrokloridisuola voidaan muuttaa vastaavaksi vapaaksi emäkseksi käsittelemällä sitä epäorgaanisella emäksellä, esim. natriumhydroksidilla, kaliumhydroksidilla, natriumfosfaatilla, ammoniumhydroksidilla tai kaliumkarbo-25 naatilla, ja sitten se voidaan ottaa talteen orgaaniseen liuottimeen, kuten metyleenikloridiin, eetteriin tai etyyliasetaattiin, ja saostaa uudelleen suolana jonkin toisen farmakologisesti hyväksyttävän hapon, kuten maleiinihapon, metaanisulfonihapon, naftaleeni-2-sulfonihapon, viiniha-30 pon, vetybromidin tms. kanssa.

Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää tallium(I)etoksi- dia emäksenä, kuten reaktiokaaviossa 2 on kuvattu. Indo-linoni liuotetaan sopivaan liuottimeen, edullisesti lämpimään bentseeniin, ja siihen lisätään nopeasti ekvimolaa-35 rinen määrä tallium(I)etoksidia. Organotalliumyhdiste (V), 10 3 9 48 2 joka saostuu myrkyllisenä, kellertävänä, kiteisenä, stabiilina kiinteänä aineena, suodatetaan, jolloin saadaan talliumyhdistettä saannolla 85 - 95 %. Talliumyhdisteitä käsiteltäessä on noudatettava varovaisuutta niiden myrkyl-5 lisyyden vuoksi.

Kaavio 2

Tl

(ID ♦ TioEt —> * Et0H

(cn2)p

R

15 (V) D-CH, -(h) (IV) (jossa -(h) - -0 ) bentseeni Δ 20

Organotalliumyhdisteet reagoivat yleensä elektro-fiilien kanssa muodostaen monoalkyloituja tuotteita. Kuitenkin hyvin reaktiivisten elektrofiilien, kuten pikolyy-likloridien, bentsyylibromidin tai vastaavien kanssa, saa-25 daan 3,3-bisalkyloituja tuotteita, kuten kaaviossa 2 on esitetty ja esimerkissä 1 annettu esimerkkinä.

Talliumindolinonia (V) kuumennetaan elektrofiilin, kuten pikolyylikloridin kanssa, inertissä liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa, lämpötilassa, joka on 30 30 °C:sta liuottimen kiehumispisteeseen, useasta tunnista 24 tuntiin, edullisesti lämpötilassa 80 “C 24 tunnin ajan. Kun reaktion on todettu päättyneen ohutkerroskroma-tografian avulla ja saostunut talliumkloridi on suodatettu pois, jäljelle jäänyt orgaaninen liuos saatetaan happo-35 emäskierron läpi ja puhdistetaan, ja valinnainen suolan muodostaminen suoritetaan edellä kuvatun mukaisesti.

H 39482 Lähtöaineoksindolin (II) valmistaminen, jota edustavat kaavio 1 ja kaavio 2, voidaan suorittaa yhdellä tai useammalla monista kemiallisessa kirjallisuudessa kuvatuista yleisistä synteettisistä menetelmistä. Esimerkiksi 5 reaktio, jossa N-substituoitu aniliini (VI) reagoi kloori-asetyylikloridin kanssa muodostaen amidin (VII), on hyvin tunnettu reaktio. Tätä valaistaan kaaviossa 3.

Kaavio 3 10

J^Xh «COyi jDX

15 <™2>p (CH )

O · 2 P

E R

(VI) (VII) 20 A1C13 .

—* £0. ·" (CH-) . 2 p

R

25 (ID

Tarpeelliset diaryyliamiinisynteesit (VI; jossa p = 0, R = substituoitu fenyyli) ovat kemiallisessa kirjallisuudessa laajalti tunnettuja. Moniin liittyy N-aryylifeny- 30 leenidiamiinin muuttaminen diatsotoimalla ja esimerkiksi Sandmeyerin reaktio sopivan substituoidun diaryyliamiinin kanssa. Taaskin orgaanista synteesialaa tuntevat voivat valita sopivan synteesin valmistaa diaryyliamiinia, jota tarvitaan esimerkkien laajentamiseksi muihin kaavan I mu- 35 kaisiin yhdisteisiin läheisesti liittyviin yhdisteisiin.

12 39482

Viimeaikaisia käyttökelpoisia synteesejä ovat synteesit, jotka on kuvattu julkaisuissa Katritzsky et ai-, J. Chem Soc., Perkin, Trans. I (1983) 2611, Gorwin et ai., Chem. Commun. 4 (1985) 238 ja Malz et ai., US-patentti 4 431 5 841A (1984).

Muita N-substituoituja aniliineja (VI; jossa p = 1) voidaan valmistaa tunnetuilla synteettisillä menetelmillä, joita yleisesti käytetään orgaanisessa kemiassa, esim. saattamalla sopiva karboksyylihappokloridi reagoimaan ani-10 liinin kanssa, jolloin saadaan amidi, joka sitten pelkistetään litiumalumiinihydridillä tai diboraanilla, joka on tetrahydrofuraanissa, noin 67 °C:ssa, ja näin saadaan N-substituoitu aniliini (VI), kuten on kuvattu alla kaaviossa 4.

15

Kaavio 4 acocl ^ pelkistys ; 20 y/C^nh2 y/O^Sjcor

H CH

• ^

R

(VI) (jossa p = 1) 25

Oksiindolilähtöaine (II) voidaan sitten valmistaa suorittamalla kaavan VII mukaiselle amidille Friedel-Cra-fts-renkaansulkemisreaktio Lewis-hapon, kuten aluminium-kloridin (AlClg) läsnä ollessa. Voidaan käyttää muita Le-30 wis-happoja, kuten tinatetrakloridia (SnCl4) tai booritri-fluoridia (BFg), amidin VII kemiallisesta rakenteesta riippuen. Liuottimen valinta riippuu kyseessä olevasta kaavan VII mukaisesta sykiisottavasta yhdisteestä ja käytettävästä Lewis-haposta. Nitrobentseeni, tetrakloo-35 rietaani, etyleenidikloridi ja metyleenikloridi ovat usein 13 S 9 4 a 2 käytettyjä liuottimia. Tavallisesti Aidoin käyttö ilman liuotinta on edullista.

Jos substituentit X ja Y ovat elektroneja puoleensa vetäviä ja deaktivoivat aromaattisen renkaan, johon ne 5 ovat kiinnittyneet, elektrofiiliseltä substituutiolta ja jos V ja W ovat elektroneja luovuttavia tai aktivoivat renkaan (kun R on substituoitunut fenyyli), saattaa olla tarkoituksenmukaisempaa käyttää muita menetelmiä oksindo-lin (II) synteesissä. Nämä menetelmät ovat tunnettuja or-10 gaanisen synteesin asiantuntijoille, joille oksindoli-syn-teesikirjallisuus on tuttua.

Esimerkiksi kaaviossa 2 esitetyn Friedel-Crafts -sykloalkylaation lisäksi X- ja Y-substituoituja oksindo-leja voidaan valmistaa Gassmanin yleisillä "atsasulfonium-15 ionin" toisiintumismenetelmillä [US-patentit 3 897 451 (1975), 3 996 264 (1976) ja 3 972 894 (1976); katso myös J. Am. Soc. 96 (1974) 5512 jne.], tai joissakin tapauksissa o-nitrofenyylietikkahaposta [katso Walker, J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 3544 ja Hardigger et ai. Helv. Chim. 20 Acta 39 (1956) 514].

Vielä muita 3,3-disubstituoitujen 2-oksindolien suoria synteesejä voidaan suorittaa käyttämällä Brunnerin reaktiota N-aryylihydratsideille [Org. Synthesis 37 (1957) 60; Rohrscheidt et ai., Liebigs Ann. Chem. 680 25 (1978)] ja käyttämällä menetelmiä, joihin liittyy substi- tuoitujen indolien suora hapetus [Lawson et ai., J. Org. Chem., 26 (1961) 263; Hinman R.L., et ai., ibid, 29 (1964) 1206; Lawson et ai., J. Am. Chem. Soc. 82 (1960) 5918; Szabo-Pusztag et ai., Synthesis 276 (1979)]. Muita 30 menetelmiä oksindolien valmistamiseksi on kuvattu seuraa-vissa julkaisuissa: Kozikowski A.P., et ai., J. Am. Chem. Soc. 43(10) (1978) 2083; Nakashima, T., et ai., Chem. Pharm. Bull. 17(11) (1969) 2293; Tamura Y., et ai., Synthesis, 534 (1981); Bunnett J.F., J. Org. Chem. 28(1), 35 (1963) 1; Goehring R.R., J. Am. Chem. Soc. 107(z) (1985) 14 39 482 435; Hamada T., et. ai., Chem. Pharm. Bull. 29(1) (1981) 128; Ben-Ishai D., et ai., Tet. Lett. 21(6) (1980) 569 -572; Wolfe J.F., J. Am. Chem. Soc. 102(10) (1980) 3646; Atkinson J.G., Tet. Lett. (31) (1979) 3857; Mori M., et 5 ai., Tet. Lett. (21) (1976) 1807; Parimoo P. , Indian J. Chem., 10(17) (1972) 764; Klamann D., et ai., Chem. Ber. 100(6) (1967) 1870.

Tämän kirjallisuusluettelon tarkoituksena on valaista niitä monia erilaisia menetelmiä, joilla voidaan 10 valmistaa tässä keksinnössä käyttökelpoisia 2-oksindolivä-lituotteita.

Typpeä sisältäviä heterosyklisiä yhdisteitä, D-CH2 -(h), joita käytetään välituotteina kaavioissa 1 ja 2, saadaan menetelmillä, jotka on kuvattu heterosyklisen 15 kemian standarditeoksissa, kuten Katritzsky ja Rees, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Voi. 2-5, Pergamon Press, N.Y., 1984. Joissakin tapauksissa vastaavien hyd-roksiyhdisteiden (D = OH) valmistaminen kuvataan kirjallisuudessa; nämä voidaan muuttaa vastaaviksi halogeeniyhdis-20 teiksi (esim. D = Br) alkylaatioreaktiota varten, joka on esitetty kaavioissa 1 ja 2, laimealla reagenssilla (kuten PhgP;llä, CBr^:llä). Vaihtoehtoisesti hydroksiyhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi sulfonaattiestereiksi (esim. D = CH2SO2O) reaktiolla, jossa yhdiste reagoi vastaavan sul-25 fonyylikloridin kanssa pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnä ollessa alhaisessa lämpötilassa. Yleensä edullinen lämpötila on noin O - -20 "C valmistettaessa näitä sulfo-naattej a.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää nii-30 den vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti sopivina suoloina. Suolan muodostaminen on hyvin tunnettua kemian alaa tunteville.

Keksintöä voidaan ymmärtää enemmän seuraavien esimerkkien avulla, ja esimerkeissä osat ja prosentit ovat 35 painon mukaan, ellei toisin ole ilmoitettu; kaikki lämpötilat on ilmoitettu celsiusasteina.

15 89482

Esimerkki 1 3.3-bis( 2-pyridwlimetwli )-l-fenwli-lndolin-2-oni

Liuokseen, jossa oli 0,1 mol N-fenyyli-indolin-2-onia 200 ml:ssa bentseeniä, typpiatmosfäärissä lisättiin 5 nopeasti 0,1 mol talliumetoksidia. Liuos kuumennettiin nopeasti kiehuvaksi. Noin 50 °C:ssa alkoi muodostua paksua sakkaa. Kun oli kuumennettu viisi minuuttia palautusjääh-dytyslämpötilassa, seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin 200 - 300 ml heksaania saostumisen loppuun saattamiseksi. 10 Kiinteä aine suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 85 % N-fenyyli-indolin-2-onin talliumsuolaa keltaisena, kiinteänä aineena.

0,22 mol pikolyylikloridihydrokloridia muutettiin varovasti vapaaksi emäkseksi liuottamalla se 30 ml:aan 15 kylmää vettä, jäähdyttämällä 0-5 eC:seen ja tekemällä emäksiseksi ammoniumhydroksidilla. Vapaa emäs uutettiin pois (3 x 100 ml bentseeniä) kuivattiin Na2S0^:lla ja suodatettiin, pitäen samanaikaisesti lämpötila sellaisena, ettei se noussut yli 10 °C.

20 Tähän liuokseen lisättiin N-fenyyli-indolin-2-onin talliumsuola ja sitten 200 ml bentseeniä. Tätä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli, ja jäähdyttämisen jälkeen saostunut talliumkloridi suodatettiin pois. Emäksinen tuote uutettiin pois suodoksesta 0,5 N kloorivetyha-25 polla ja muutettiin sitten uudelleen emäkseksi ammoniumhydroksidilla ja uutettiin metyleenikloridiin, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt paksu tummanpunainen öljy liuotettiin 50 ml:aan eetteriä ja hangattaessa lasisauvalla 30 liuos alkoi kiteytyä, ja kiteytyminen oli tapahtunut täydellisesti pienen ajan kuluttua. Kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,2 g tuotetta; sp. 107 - 111 °C. Tuote puhdistettiin flash-kromatografiällä käyttäen 40 - 60 mikrometrin 35 silikageeliä 60 (E. Merck) kolonnissa, joka oli 25,4 cm ie 89482 pitkä ja 5,08 cm halkaisijaltaan. Eluoimalla metyleeniklo-ridimetanolilla (95:5) (detektio 256 pm:n GowMac-detekto-rilla), saatiin 8,2 g puhdasta vapaata emästä fraktioista 5-10 (100 ml kukin), = 0,33 (silikageeli; metyleeni-5 kloridi/metanoli 95:5); sp. 129 - 130 "C. Analyysi yhdisteelle C26H21N30:

Laskettu: C, 79,77; H, 5,41; N, 10,73.

Saatu: C, 80,05; H, 5,65; N, 10,67.

Esimerkki 2 10 3,3-bls( 2-pvridwlimetwli )-l-fenwli-indolin-2-onidihvd- rokloridi 8,2 g 3,3-bis(2-pyridyylimetyyli)-l-fenyyli-indo-lin-2-onia muutettiin dihydrokloridisuolaksi liuottamalla se 25 ml:aan metyleenikloridia ja lisäämällä 25 ml 15 25-%:ista kloorivetyhappoa etanolissa. Liuos haihdutettiin ja lasimainen jäljelle jäänyt aine liuotettiin 75 ml:aan kiehuvaa asetonia. Jäähdyttämällä huoneen lämpötilaan ja jauhamalla kuivaksi saatiin aikaan kiteytyminen. Seistyään huoneen lämpötilassa kuusi tuntia seosta pidettiin 20 0 °C:ssa yön yli. Sitten tuote suodatettiin, pestiin kyl mällä asetonilla ja kuivattiin tyhjöuunissa tunnin ajan 60 °C:ssa Granusicin päällä, ja näin saatiin 8,55 g; sp. 250 - 251 °C. Tuote uudelleenkiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 8,29 g; sp. 250 - 251 °C.

25 Esimerkki 3 3.3-bis( 2-pvridwlimetwll)-l-fenwli-indolin-2-onidihvd-rokloridi 0,3 mooliin N-fenyyli-indolinonia, joka oli 300 ml:ssa bentseeniä, lisättiin 0,36 mol sodamidia yhtenä 30 eränä. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kolme tuntia (kunnes ammoniakin kehitys oli päättynyt), ja sitten reaktio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. 0,5 mol 3-pikolyylikloridia valmistettiin varovasti hydroklori-disuolasta samalla tavalla kuin aikaisemmin on kuvattu 2-35 pikolyylikloridin yhteydessä, ja sitten se uutettiin bent- 17 3 9482 seeniin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Tämä 3-pikolyylikloridin bentseeniliuos lisättiin tipoittaan, voimakkaasti mekaanisella sekoittajalla sekoittaen N-fenyyli-indolinonianionin liuokseen typen läsnä ollessa 5 30 minuutin aikana 20 °C:ssa. Kun lisäys oli päättynyt, reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä kolme tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin yhtenä eränä toinen annos sodamidia, jota oli 0,36 mol. Kuten edellä, seosta kuumennettiin palautusjääh-10 dyttäen, kunnes ammoniakin kehitys reaktiosta oli päättynyt (kolme tuntia).

Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja indolinonianionin liuokseen lisättiin tipoittain ja voimakkaasti sekoittaen vielä 0,5 mol 3-pikolyylikloridiemäs-15 tä, joka oli bentseenissä 30 minuutin aikana 20 °C:ssa. Kun 3-pikolyylikloridin lisäys oli suoritettu loppuun, reaktioseosta kummennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa ja lisättiin 1 N HCl:a (300 ml) sekoittaen samanaikaisesti voi-20 makkaasti mekaanisella sekoittimella. HCl-faasi erotettiin ja orgaaninen faasi uutettiin vielä kahdesti 100 ml:11a 1 N HCl:a. Yhdistetyt happouutteet tehtiin emäksisiksi, uutettiin metyleenikloridilla, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutet-25 tiin. Tumma öljy jauhettiin kuivaksi eetterissä, jolloin saatiin tiiviitä kiteitä, jotka suodatettiin, pestiin eetterillä, kunnes pesuvedet olivät värittömiä, ja näin saatiin 3,1 g kiinteää ainetta: sp. 136,5 - 138 eC. Osa (2,8 g) liuotettiin 10 ml:aan 25-%:ista kloorivetyhappoa 30 etanolissa. Hankaaminen sai aikaan kiteytymisen alkamisen (tiiviitä kiteitä). Oltuaan tunnin 0 °C:ssa, valkoiset kiteet suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,2 g otsikon yhdistettä; sp. 156 °C. Tuote liuotettiin 115 ml:aan kiehuvaa etanolia, johon lisättiin varovasti 35 10 ml kiehuvaa asetonia. Liuoksen annettiin jäähtyä häi ritsemättä kahdeksan tunnin ajan; sitten sen annettiin ie 89482 olla 0 °C:ssa yön yli. Puhtaat, valkoiset kiteet suodatettiin, pestiin kylmällä etanoli-asetonilla, 1:1, ja kuivattiin infrapunalamppujen alla, ja näin saatiin 2,6 g puhdasta tuotetta: sp. 156 - 156,5 *C.

5 Esimerkki 4 3.3-bis( 4-pyridw lime tyyli )-l-fenwli-indolin-2-onidihvd-rokloridi N-fenyyli-indolinonia (0,05 mol) liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään kuivaa tetrahydrofuraania mo-10 nikaulakolvissa N2:n läsnä ollessa. Litiumdi-isopropyy-liamidia (0,05 mol) punnittiin kuivassa kaapissa tiputus-suppiloon, ja sitten kuivaa tetrahydrofuraania lisättiin litiumdi-isopropyyliamidiin sen liuottamiseksi. Tiputus-suppilo, jossa oli litiumdi-isopropyyliamidin tetrahydro-15 furaaniliuosta, suljettiin ja poistettiin kuivasta kaapista. Indolinoniliuos jäähdytettiin -30 eC:seen ja litiumdi-isopropyyliamidiliuos lisättiin tipoittain -30 °C:ssa 15 minuutin aikana. Lisäyksen jälkeen reaktion annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktioseos jäähdytettiin jäl-20 leen -30 °C:seen ja siihen lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana -30 °C:ssa 4-pikolyylikloridia (0,06 mol), joka oli muutettu vapaaksi emäkseksi aikaisemmin kuvatulla tavalla ja sitten liuotettu 25 ml:aan tetrahydrofuraania.

Kun lisäys oli suoritettu, reaktion annettiin läm-25 metä huoneen lämpötilaan 30 minuutin aikana. Sitten se jäähdytettiin -30 °C:seen ja siihen lisättiin toinen osa litiumdi-isopropyyliamidia (0,05 mol) tetrahydrofuraanissa, ja lisäys suoritettiin tipoittain 15 minuutin aikana -30 °C:ssa. Kun lisäys oli päättynyt, reaktioseoksen an-30 nettiin lämmetä huoneen lämpötilaan samalla kun toinen erä 4-pikolyylikloridihydrokloridia (0,06 mol) muutettiin vapaaksi emäkseksi.

Huoneen lämpötilassa oleva anionireaktioseos jäähdytettiin jälleen -30 °C:seen ja toinen annos 4-pikolyyli-35 kloridia 25 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana -30 °C:ssa. Reaktioseos tuotiin 19 8 9 4 8 2 huoneen lämpötilaan ja sitä pidettiin huoneen lämpötilassa 1 - 17 tuntia. Jäljelle jäänyt anioni tuhottiin lisäämällä varovasti 50 ml kyllästettyä ammoniumkloridi-liuos-ta. Sitten tetrahydrofuraani haihdutettiin, ja jäännös 5 liuotettiin metyleenikloridiin ja uutettiin metyleeniklo-ridista 3 x 100 ml:n annoksilla 0,5 N kloorivetyhappoa. Yhdistetyt HCl-osat tehtiin emäksisiksi (pH = 12), ja tuote uutettiin (3 x 100 ml) metyleenikloridilla. Metyleeni-kloridi kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja 10 haihdutettiin, jolloin saatiin 20 g tuotetta. Puhdistamalla kromatografiällä 10 g:n erissä (40 - 63 pm:n silikagee-lillä kolonnissa, joka oli 20,3 cm pitkä ja 5,08 cm halkaisijaltaan; eluointi: EtOAc 69,46 %, heksaani 29,75 % ja EtgN 0,79 %) saatiin 19,2 g emästä (93 %); sp. 186,0 -15 186,5 °C.

3,3-bis(4-pyridyylimetyyli)-l-fenyyli-indoli-2-oni (19 g) muutettiin dihydrokloridiksi käsittelemällä sitä 40 ml:lla 25-%:ista kloorivetyhappoa etanolissa. Seokseen lisättiin 50 ml isopropanolia ja liuos kuumennettiin kiehu-20 vaksi. Lisättiin kiehuvaa asetonia, kunnes paksuja neula- maisia kiteitä alkoi muodostua (liuottimien kokonaistilavuus: 200 - 250 ml). Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, sitten sen annettiin seistä yön yli 0 °:ssa. Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin kylmällä isopropano-25 lilla, jolloin saatiin 19,5 g (84 %) otsikon yhdistettä: sp. 257 - 258 °C. (Huomautus: kuivaamisaste vaikuttaa di-hydrokloridin sulamispisteeseen; kohottamalla sulamispisteen määrityslaitteen lämpötilaa erittäin hitaasti, saadaan sulamispiste, joka on 275 - 276 °C. ) Toinen saanto 30 saatiin haihduttamalla suodos, liuottamalla jäännös iso-propanoliin ja lisäämällä suurin piirtein yhtä suuri ti-lavuusmäärä asetonia; seoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa ja sitten kuusi tuntia 0 °C:ssa, ja näin saatiin vielä 2,8 g, sp. 252 - 253 °C. Uudelleenki-35 teyttämällä saatiin 2,4 g toista saantoa, sp. 257 - 258 °C. Dihydrokloridin kokonaissaanto oli 21,9 g (94 %).

20 3 9 48 2

Esimerkki 5 3.3- bis( 4-pyridwlimetwli )-l-metyyli-indolin-2-onidihvd-rokloridi

Liuokseen, jossa oli 0,05 mol l-metyyli-indolin-2-5 onia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania ja joka oli jäähdytetty -30 eC:seen, lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana 0,1 mol litiumdi-isopropyyliamidia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan sen jälkeen, kun lisäys oli suoritettu loppuun, ja sitten 10 se jäähdytettiin takaisin -30 °C:seen. Seuraamalla tarkkoja olosuhteita, jotka on kuvattu aikaisemmin pikolyyli-kloridihydrokloridin muuttamisessa pikolyylikloridiemäk-seksi, 0,21 mol 4-pikolyylikloridihydrokloridia muutettiin vedettömäksi, vapaaksi emäkseksi, ja sitten se liuotettiin 15 tetrahydrofuraaniin (150 ml). Tämä liuos lisättiin tipoittain 60 minuutin aikana -30 °C:ssa reaktioseokseen.

Kun lisäys oli suoritettu loppuun, reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan tunnin ajan, sitten se jäähdytettiin ja varovasti hajotettiin lisäämällä ti-20 poittain kyllästettyä ammoniumkloridia.

Kun lisäys oli suoritettu, tetrahydrofuraani haihdutettiin ja jäännös jaettiin bentseenin ja 0,5 N HCl:n kesken. Tämä jäännös siirrettiin erotussuppiloon, ja orgaaninen faasi uutettiin vielä kahdesti 0,5 N HCl:lla. 25 Yhdistetyt happouutteet tehtiin emäksisiksi, uutettiin bentseenillä, kuivattiin Na2S0^:lla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös jauhettiin kuivaksi eetterissä, suodatettiin ja pestiin pienellä määrällä eetteriä, jolloin saatiin 2,9 g; sp. 149,9 - 150,9 °C. Tämä tuote muutettiin 30 dihydrokloridisuolaksi 25-%:isella kloorivetyhapolla ja etanolilla ja kiteytettiin etanoli-asetonilla, jolloin saatiin 1,9 g otsikon yhdistettä, sp. 274,5 eC.

Esimerkki 6 3.3- bis( 4-pvridvvlimetwli )-1-( 3-klorofenwli )indolin- . 35 2-onihvdrokloridi Käyttäen esimerkin 3 menetelmää valmistettiin otsi- 2i 39482 kon yhdiste N-(3-klorofenyyli)indolin-2-onista, ja saanto oli 24 %, sp. 275 - 276 °C.

Esimerkit 7 ia 8 3.3-bis( 4-pyridwlimetwli-l-oksido )-l-fenwli-indolin-5 2-oni ia 3-( 4-pvridwlimetwli )-3-( 4-pvridwlimetwli-oksido) -l-fenwli-indolin-2-oni

Liuos, jossa oli 4,14 g (0,024 mol) 80 - 85 %:ista m-klooriperbentsoehappoa 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tipoittain magneettisekoituksella 3,3-bis(4-pyri-10 dyylimetyyli)-l-fenyyli-indolin-2-oniin 100 ml:ssa metyleenikloridia, ja liuosta sekoitettiin yön yli. Tarkistettaessa peroksidia kostealla tärkkelysjodidipaperilla tulos oli negatiivinen, joten metyleenikloridiliuos pestiin 3 x 75 ml:11a 5-%:ista natriumbikarbonaattia, kuivat-15 tiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin.

Jäännös jauhettiin kuivaksi 5:1 eetteri/etyyliase-taatissa, jolloin saatiin 2,14 g kiinteää ainetta, joka sisälsi bis-N-oksidia, mono-N-oksidia ja pienen määrän lähtöainetta. Reaktioseos puhdistettiin flash-kromatogra-20 fiällä (silikageeli, 40 - 63 pm, eluointi kloroformi/- metanolilla, 90:10), ja näin saatiin 1,18 g päätuotetta. R^ = 0,34; sp. 265,3 - 265,7 °C (10 ml:sta vettä uudel-leenkiteyttämisen jälkeen). Korkeaerottelukykyinen raassas-pektri vahvisti päätuotteen bis-N-oksidiksi; m/e 423,1595 25 (M+, laskettu yhdisteelle ^26H21N3°3 ^23,1582).

Toinen fraktio (200 mg), joka oli saatu flash-kro-matografiällä, tunnistettiin mono-N-oksidiksi: 3-(4-pyri-dyylimetyyli)-3-(4-pyridyylimetyylioksido)-l-fenyyli-2-oni, Rf = 0,41; sp. 217,7 - 218,5 °C.

30 Esimerkkien 1-8 yhdisteitä ja muita yhdisteitä, joita voidaan valmistaa keksinnön mukaisella menetelmällä, valaistaan taulukossa I esitetyillä rakennekaavoilla. Tämän taulukon tarkoituksena on valaista keksintöä, muttei rajoittaa sen laajuutta.

35 22 89482

Taulukko 1 x «y®

Pd:,<9 ‘“Λ

R

Esim. -(h) _0 nro X Y R VW p V"y Z sd. »c.

10 ~ "

W

1 H H H H 0 -sj/ -Γ) O 129-130 u 2 H H ViC'A. H H O -vy 0 250-251 W l—' (2 HCl)

W

3 H H V^t\ H H 0 O 156-156.5 \=/ '-Ή (2 HCl) 136.5- 138 2 0 emäs w 4 H H H H 0 /T^u /-Ϊ o 257-258 \_y (2 HCl) 186-186,5 vapaa emäs 25 5 H H - - 0 /, 0 274-275 CH3 Λ_f (2 HCl) 149.5- 150,9

V

6 H H V-^V 3~C1 H 0 -J~*N 0 275-276 30 W/ Λ—' V=/ (2 HCl)

W

7 H H *)£*>- H H O <Q.O -<Q -»O O 265,3-265,7 23 39482

Taulukko 1 (jatkoa)

Esim. “C*D

nro X Y R V W £ _ _ Z sd.

• - H ^ ° O O -♦O o 217,7-218,5 s , „ „ Q- - - i -e» -Θ 0 ”V” u 10 H H H H 0 o 196,1-196,7 + i 10 0 0

V

11 H H v^_ H H 0 JQ -Q 0 201,7-202,0 Ψ i 0 0

15 U

12 H H V£y H H 0 0 amorfinen i 0 20 13 H H vjy H H 0 -<Q> -Q, 0 amorfinen ί ο w

IA H H V^J^_ H H 0 S

. 25

U

15 H H V^~y H H 0 ^Vd _^^_ci 0 230,8-231,4 16 H H CH CH CH - " " 0 0 3 2 2 W \_/ (2 HC1) 3 0

U

17 H H V^y H M10 _Qi* 0

Cl Cl 24 89482

Taulukko 1 (jatkoa)

Esim. r-. ^ -® Sp.

nro X Y BY W £ w w Z *C.

IL CH3 5 18 H H H H 0 0

U

19 6-CH3 H h h 0 -^3^ ° 217~219 10 20 6-0CH3 H h h o -^3)* 0 21 5-C1 H H H 0 0 22 H H S-- - 0 -ö 0

W

23 H H ^ H „ 1 φ φ 0 24 H H C2H5 0 ^ 0

W

20 25 H 7-NHC3H? H H 0 -(T^l 0

W

26 H H V(^3y H H 0 S

2 5 W

27 H H 4-OCH3 3-OCH3 0 °

W

28 5-OCH3 6-OCH3 ©· · -q-q · 3°

W

29 H H 3-C1 4-C1 1 -0-0 ° 25 39 482

Taulukko 1 (jatkoa)

Esim. y^\ Sp.

nro X Y R VW E _Tl Z °c 5 30 H H - 1 °

W

31 H H 2-N02 H 0 -^~^N ° Ί 0 32 H H Q-CioH21 " - 1 0 w

33 5-CH3 4_ch3 H H 0 S

15 34 4-N02 H " 1 "O "^3 °

W

35 4-N(CH3)2 H Φ · O <2> -

W

20 36 H „ „ ,.CN o φ o

W

37 H H V^>- H 4-CF3 1 0

W

'25 38 H H ^ H 3-N(C2H5>2 0 O O ° w

39 H H ^ H H 0 S

30 W

40 H H V<^\)- 3-C1 4-C1 0 0 26 894S2

Taulukko 1 (jatkoa)

Esim· /?)/?) Ep

nro! Y r v W £ _^r _2rl 1 °C

u 5 41 H 4-CF3 H HO 0

CH

<2 5-\c’ H O - - 1 Ό O ° 2 5 1 υ w „ 43 H H Vs^^- H HO ~]lJ ° 167/5"169

W

w 45 H H V^)- H H ° (φΐ 0 123-124 20 46 H H V^-^“ H HO ji^j O 152 47 H h 4-cn H 0 (Qi °

48 5-OC2H5 H V^)~ H HO |Γ^ O

w 49 H H H HO |Q^ ° 233~235 nh2 nh2 50 H H H HO (T^J Ij^J 0 2? 89482

Taulukko 1 (jatkoa)

Esim. /-"s -(h) -(h) ίΞΗ I 1 R v u e _r w 2 Sp. c ch3 ^ CH.

3 31 H „ v£y „ „ . £j[ rj o 52 H H V^. K H 0 Of jQf1 0

55 H H H 0 jQ[ O

u 54 H H T\V H H 0 -/jN "y f] O 131-133 15 ^ k.» « „ 55 H H H H 0 -ffi J^T] ° 2 0 56 H H H H O j^jff 0

« N

57 H H ν^, H H O °

25 W

58 H H H O O

N'»A

W

59 H K H H 0 |l^\ 0

30 N

to H H ö— 1 -Θ Xlf) ° 28 3 9 4 8 2

Biokemiallinen koemenetelmä

Yhdisteiden vaikutusta asetyylikoliinin (ACh) vapautumiseen rotan aivokuorilohkoista testattiin pääasiallisesti käyttäen lohkosuperfuusio -menetelmää, joka on 5 kuvattu julkaisussa Mulder et ai., Brain Res. 70 (1974) 372 ja julkaisun Nickolson et ai., Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol. 319 (1982) 48 mukaisena muunnelmana.

Käytettiin urospuolisia Wistar-rottia (Charles River), jotka painoivat 175 - 200 grammaa. Niitä pidettiin 10 vähintään seitsemän päivää ennen koetta olosuhteissa, joissa oli 12 - 12 tunnin valoisa/pimeä -kierto (valot sytytettiin klo 6.00, sammutettiin klo 18.00). Ne saivat syödä mielin määrin standardirotanruokaa (Purina) ja juoda deionisoitua vettä.

15 Rotilta katkaistiin kaulat ja aivot irrotettiin välittömästi. Lohkot (0,3 mm paksuudeltaan), jotka oli saatu päälaenkuoresta, valmistettiin käsin käyttäen Lucite -ohjauslaitetta ja sen jälkeen leikkaamalla lohkot 0,25 x 0,25 mm:n kokoisiksi neliöiksi.

20 Lohkoja (noin 100 mg märkäpainoiltaan) inkuboitiin 10 ml:ssa Krebs-Ringer(KR) -väliainetta, joka sisälsi (mM): NaCl (116), KC1 (3), CaCl2 (1,3), MgCl2 (1,2), KH2P04 (1,2), Na2S04 (1,2), NaHCOg (25), glukoosi (11), ja johon oli lisätty 10 pCi ^H-koliinia (aktiivisuudeltaan 25 noin 35 Ci/mmol; NEN) ja 10 nmol merkitsemätöntä koliinia lopullisen väkevyyden saattamiseksi arvoon 10 ^ M. Inku-bointi suoritettiin 30 minuutin aikana 37 °C:ssa jatkuvan 95 % 02/5 % C02 -virtauksen läsnä ollessa. Näissä olosuhteissa osa talteen otetusta radioaktiivisesta koliinista 30 muuttuu radioaktiiviseksi ACh:ksi kolinergisten hermopäätteiden vaikutuksesta, varastoituu synaptisiin rakkuloihin ja vapautuu depolarisoimalla runsaasti K+:aa sisältävällä väliaineella.

Kun ACh-varastot oli merkitty, lohkot pestiin kol-35 me kertaa ei-radioaktiivisella KR-väliaineella ja siir- 29 8 9 4 B 2 rettiin superfuusiolaitteeseen lääkeaineen vaikutusten mittaamiseksi ACh:n vapautumisessa. Superfuusiolaite koostui 10 termostoidusta lasikolonnista, joiden halkaisija oli 5 mm ja jotka oli varustettu GF/F-lasikuitusuodatti-5 millä lohkojen (suunnilleen 10 mg kudosta/kolonni) tukemiseksi. Superfuusio suoritettiin KR-väliaineella (0,3 -5 ml/min), joka sisälsi 10 M hemikolinium-3:a (HC-3).

HC-3 estää talteenottamasta koliinia, joka on muodostunut superfuusion aikana fosfolipideistä ja vapautuneesta 10 ACh:sta, ja joka muuttuisi merkitsemättömäksi ACh:ksi ja vapautuisi mieluummin kuin aikaisemmin valmistettu, merkitty ACh. Väliaine annosteltiin 25-kanavaisella peri-stalttisella pumpulla (Ismatec; Brinkman) ja lämmitettiin 37 °C:seen termostoidussa, ruostumattomasta teräksestä 15 valmistetussa käämissä, ennen kuin se meni sisään super-fuusiokolonniin. Kukin kolonni oli varustettu nelikanavaisella luistinventtiilillä (Beckman Instruments), jotka mahdollistivat nopean vaihtamisen KR-väliaineesta, jossa on matala K+-pitoisuus, KR-väliaineeksi, jossa on korkea 4 20 K -pitoisuus ja kahdella 10-kanavaisella, kolmiteisellä venttiilillä, joita käytettiin muuttamaan lääkeainetta sisältämätön KR-väliaine, jossa oli korkea-K+-pitoisuus, lääkeainetta sisältäväksi.

Kun ei-spesifisesti sidottua radioaktiivisuutta oli 25 pesty pois 15 minuutin ajan, neljän minuutin fraktioiden kerääminen aloitettiin. Kolmen neljän minuutin keräyksen jälkeen KR-väliaine vaihdettiin KR-väliaineeksi, jonka KCl-väkevyys oli nostettu arvoon 25 mM (korkea-K+-KR-vä-liaine (SI). Depolarisaation aiheuttaman vapautumisen sti-30 mulointi korkea-K+-KR-väliaineella kesti neljä minuuttia.

Matala- ja korkea-K+-KR-väliaineet, jotka eivät sisältäneet lääkeainetta, korvattiin sitten lääkeainetta tai ve-hikkeliä sisältävällä matala- ja korkea-K+-KR -väliaineella, ja superfuusiota jatkettiin kolmella neljän minuutin 35 talteenotolla matala-K+-KR-väliaineella, yhdellä neljän minuutin talteenotolla korkea-K+-KR-väliaineella (S2) ja 30 89482 kahdella neljän minuutin talteenotolla matala-K+_^ väli aineella.

Lääkeaine lisättiin väliaineeseen 100-kertaisena laimennuksena sopivasta lääkeaineen konsentraatiosta 5 (0,9-%:isessa NaCl:ssa vedessä) joko matala- tai korkea- K+-KR-väliaineen kanssa.

Kaikki superfuusiofraktiot otettiin talteen neste-tuikelaskentapulloihin. Superfuusion jälkeen lohkot poistettiin superfuusiokolonneista ja uutettiin 1,0 ml:aan 10 0,1 N HCl:a. Sitten superfuusiofraktioihin ja uutteisiin lisättiin 12 ml Liquiscint-tuikenestettä (NEN) ja näytteet laskettiin Packarf Tricarb -nestetuikelaskimella. Sammumiselle ei tehty minkäänlaisia korjauksia.

Suhde S2/S1 (verrattuna kontrolleihin, joissa S2:n 15 aikana ei ole lääkeainetta mukana), on mitta, joka kuvaa lääkeaineen kykyä lisätä tai vähentää stimuluksen aiheuttamaa asetyylikoliinin vapautumista. In vitro ACh:n vapau-tumistiedot on kerätty yhteen taulukkoon 2.

20 Taulukko 2

Rotan aivokuoressa tapahtuvan stimuluksen aiheuttaman ACh:n vapautumisen kasvu in vitro prosentteina_

Esimerkki_Kf6_10“5_10~4 (M) 25 1 ---- ---- +349* 2 + 11 + 61* +265* 3 + 06 + 88* +238* 4 + 94* +457* +433* 5 + 14 + 78* +355* 30 6 +195* +313* ---- 7 ---- 0 + 30* 8 ---- + 37* +429* 9 0 + 54* +275* 12 ---- +11 + 48* 35 13 0 + 13 +100* 3i 89482 16 + 01 + 47* ---- 19 + 34* +323* ---- 43 + 34* +210* ---- 45 ---- + 12 + 97* 5 46 + 20 +218* ---- 49 + 16* + 49* ---- * eroaa merkittävästi kontrollista P<0,05, studentin t-testi.

10 Samanlaisia koemenetelmiä käyttäen, esimerkkien 2 ja 4 yhdisteiden todettiin myös lisäävän asetyylikoliinin vapautumista aivotursolohkoista, sekä asetyylikoliinin ja dopamiinin vapautumista hännällisistä tumalohkoista in vitro. Lisäksi esimerkin 4 yhdisteen todettiin lisäävän 15 myös serotoniinin vapautumista kuorilohkoista.

Kävttävtvmiskoemenetelmä

Yhdisteiden vaikutusta rotan aktiiviseen välttely-käyttäytymiseen (tankoon kiipeäminen) tutkittiin seuraavasti: Urospuolisia Spraque-Dawley-rottia (Charles Ri- 20 ver), jotka painoivat 150 - 200 grammaa, saatettiin viiteen oppikokeeseen, jotka tapahtuivat kahdesti päivässä (klo 1 yöllä ja klo 13 päivällä), neljän päivän ajan. Kokeessa rotta asetettiin häkkiin (Coulbourn Model E10-10, joka oli varustettu siirrettävällä sähköiskuverkkolattial-25 la), jossa oli puinen tanko, jossa oli samansuuntaisia, diagonaalisia uria ja joka oli kiinnitetty katosta. Koe aloitettiin sulkemalla häkin ovi ja sytyttämällä häkin valo. Kymmenen sekunnin kuluttua annettiin sähköiskuja verkkolattian läpi kymmenen sekunnin ajan Coulbourn Model 30 E13-08 -laitteella. Jalkaiskun intensiteetti vaihteli ar vosta 0,6 arvoon 1,2 mA. Kokeen lopussa valo ja sähkövirta sammutettiin ja rotta poistettiin häkistä. Jos rotta hyppäsi tangolle ennen sähköiskun antamishetkeä, sen katsottiin välttäneen iskun; jos se hyppäsi iskun jälkeen, sen 35 katsottiin paenneen sitä. Ryhmille, joissa oli 6-9 rot- 32 89482 taa, annettiin ihonalaisesti erilaisia annoksia, joissa oli yhdistettä tai vastaavaa vehikkeliä, 30 minuuttia ennen kunkin sarjan ensimmäistä koetta.

Aktiivisen välttelykäyttäytymisen tiedot analysoi-5 tiin regressioanalyysillä (katso Snedecor ja Cochran, Statistical Methods, 6. painos, sivu 432), joka käsitteli väittelyiden kasvavan määrän suhdetta koesarjojen käyrään. Tämän käyrän kaltevuuden keskiarvo ja SEM (standardivirhe keskiarvosta) laskettiin kullekin käsittelyryhmälle, ja 10 niitä pidettiin aktiivisen välttelykäyttäytymisen mittana.

Lääkeaineen vaikutukset esitettiin prosentuaalisena muutoksena käyrän kaltevuudessa verrattuna kontrollikäyrän kaltevuuteen. Tulokset esitetään yhteenvetona taulukossa 3.

15

Taulukko 3

Aktiivisen välttelykäyttäytymisen kohoaminen rotissa prosentteina_ 20 __Lääkeannos (mq/kq ihonalaisesti)

Esimerkki 0.1 0,3 i 3 5 10 20 2 --- --- --- --- 54* 53* 21* 4 +59* +91* +84* +57 --- --- --- * eroaa merkittävästi kontrollista, P<0,05 studentin 25 t-testi Käyttökelpoisuus

Edellä olevan kokeen tulokset viittaavat siihen, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat hyö-30 dyllisiä hoidettaessa havaintokyvyn puutteita ja/tai neu rologisia toiminnanvajavuuksia ja/tai hoidettaessa mielen- tai sielullisia häiriöitä potilaissa, jotka kärsivät hermostohäi-riöistä, jollaisia ovat Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti, vanhuuden tylsistyminen, multi-infark- 35 tista johtuva tylsistyminen, Huntingtonin tauti, henkinen jälkeenjääneisyys, lihasheikkous (Myasthenia Gravis) jne.

33 o 9 4 c 2 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa mainittujen häiriötilojen hoitoon millä tahansa tavalla, jolla saatetaan aktiivinen aineosa sen toiminta-paikalle nisäkkään ruumiissa. Yhdisteet voidaan antaa mil-5 lä tahansa tunnetulla, käytettävissä olevalla tavalla, jolloin yhdisteitä käytetään yhdessä lääkeaineiden kanssa, joko itsenäisinä terapeuttisina aineina tai terapeuttisten aineiden yhdistelmänä. Ne voidaan antaa yksinään, mutta yleensä ne annetaan farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, 10 joka on valittu halutun antamistavan ja farmaseuttisen standardikäytännön perusteella.

Annettava annostus riippuu luonnollisesti tietyn aineen käytöstä ja tunnetuista tekijöistä, kuten farma-kodynaamisista ominaispiirteistä, ja annostus riippuu sen 15 antamistavasta ja -tiestä, vastaanottajan iästä, terveydestä ja painosta, oireiden luonteesta ja laajuu- desta, samanaikaisen hoidon luonteesta, hoidon toistumistiheydes-tä ja halutuista vaikutuksista. Käytettäessä mainittujen tautien hoitoon suun kautta annettava päivittäinen aktii-20 visen aineosan annostus voi olla noin 0,001 - 100 mg/kg ruumiinpainoa. Tavallisesti annos, jossa on 0,01 - 10 mg/kg päivässä ja joka on jaettu annoksiin 1-4 kertaa päivässä tai joka on pitkitetysti vapautuvassa muodossa, on tehokas saavuttamaan halutut tulokset.

25 Annostusmuodot (koostumukset), jotka ovat sopivia annettaviksi, sisältävät noin 1 mg - 100 mg aktiivista aineosaa yksikköä kohden. Näissä farmaseuttisissa koostumuksissa aktiivinen aineosa on tavallisesti mukana määränä, joka on painon mukaan noin 0,5 - 95 % perustuen 30 koostumuksen kokonaispainoon.

Aktiivinen aineosa voidaan antaa suun kautta kiinteinä annostusmuotoina, kuten kapseleina, tabletteina ja jauheina, tai nestemäisinä annostusmuotoina, kuten eliksiireinä, siirappeina ja suspensioina. Se voidaan antaa 35 myös ruoansulatuskanavan ulkopuolelle steriileinä, neste mäisinä annostusmuotoina.

34 8 9 4 8 2

Gelatiinikapselit sisältävät aktiivisen aineosan ja jauhemaisia kantaja-aineita, kuten laktoosia, tärkkelystä, selluloosajohdannaisia, magnesiumstearaattia, steariini-happoa ja vastaavia. Puristettujen tablettien valmistami-5 seksi voidaan käyttää samanlaisia laimentimia. Sekä tabletit ja kapselit voidaan valmistaa pitkitetysti vapautuviksi tuotteiksi, jotta lääkitys vapautuisi jatkuvasti tuntien ajan. Puristetut tabletit voivat olla sokerilla päällystettyjä tai ohuella kalvolla päällystettyjä epä-10 miellyttävän maun peittämiseksi ja tabletin suojaamiseksi ympäristöltä tai suolipäällysteisiä ruoansulatuskanavassa tapahtuvan valikoivan hajoamisen vuoksi.

Suun kautta annettavissa nestemäisissä annostus-muodoissa voi olla väriä ja makua antavia aineita, jotta 15 lääke olisi miellyttävämpi ottaa.

Yleensä vesi, sopiva öljy, suolaliuos, dekstroosin (glukoosin) vesiliuos ja vastaavat sokeriliuokset ja glykolit, kuten propyleeniglykoli tai polyetyleeniglykolit ovat sopivia kantaja-aineita annettaessa liuoksina ruoan-20 sulatuskanavan ulkopuolelle. Tällainen liuos sisältää edullisesti aktiivisen aineosan veteen liukenevan suolan, sopivia stabiloivia aineita ja tarvittaessa puskurointiai-neita. Antioksidantit, kuten natriumbisulfaatti, natrium-sulfiitti tai askorbiinihappo, joko yksinään tai yhdistel-25 minä, ovat sopivia stabiloivia aineita. Käytetään myös sitruunahappoa ja sen suolaa ja natrium-EDTA:ta. Lisäksi ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettavissa liuoksissa voi olla säilöntäaineita, kuten bentsalkoniumkloridia, metyyli- tai propyyliparabeenia ja klooributanolia.

30 Sopivia farmaseuttisia kantaja-aineita on kuvattu julkaisussa Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, joka on standardivertailuteksti tällä alueella.

Annettaessa tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, käyttökelpoisia farmaseuttisia annostusmuo-35 toja voidaan valaista seuraavasti: 35 89 482

Kapselit

Suuri määrä yksikkökapseleita valmistetaan täyttämällä kaksiosaisista kovista standardigelatiinikapse-leista kukin 100 mg:11a jauhemaista aktiivista aineosaa, 5 150 mg:11a laktoosia, 50 mg:11a selluloosaa ja 6 mg:11a magnesiumstearaattia.

Pehmeät qelatiinikapselit

Valmistetaan seos, jossa on aktiivista aineosaa ruoansulatusta edistävässä öljyssä, kuten soijaöljyssä, 10 puuvillasiemenöljyssä tai oliiviöljyssä, ja ruiskutetaan positiivisen syrjäytyspumpun avulla gelatiiniin, jolloin muodostuu pehmeitä gelatiinikapseleita, jotka sisältävät 100 mg aktiivista aineosaa- Kapselit pestään ja kuivataan.

Tabletit 15 Suuri määrä tabletteja valmistetaan tunnetuilla menetelmillä siten, että yksikköannostus on 100 mg aktiivista aineosaa, 0,2 mg kolloidista silikonidioksidia, 5 mg magnesiumstearaattia, 275 mg mikrokiteistä selluloosaa, 11 mg tärkkelystä ja 98,8 mg laktoosia- Tabletteihin 20 voidaan laittaa sopiva päällystys, jotta ne olisivat miel-lyttävämmän makuisia tai absorption viivyttämiseksi.

Ruiskeina annettavat lääkemuodot

Ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettava koostumus, joka on sopiva annettavaksi ruiskeena, valmistetaan 25 sekoittamalla 1,5 paino-% aktiivista aineosaa propyleeni- glykoliin, jota on 10 % tilavuudesta. Liuos saatetaan lopulliseen tilavuuteensa injektiota varten tarkoitetulla . vedellä ja steriloidaan.

Suspensiot 30 Suspension vesiliuos valmistetaan suun kautta an nettavaksi siten, että jokaisessa 5 millilitrassa on 100 mg hienoksi jaettua aktiivista aineosaa, 100 mg natriumkarboksyylimetyyliselluloosaa, 5 mg natriumbent-soaattia, 1,0 g sorbitoliliuosta, U.S.P. ja 0,025 ml 35 vanilliinia.

Claims

36 8 9 4 8 2

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 X ch2-(h) _/Lch2- ® A, / N X0 (I)

10 Y (CH2)p k jossa p on 0 tai 1; 15. on Cj.^-alkyyli, C3_e-sykloalkyyli, 4-pyridyyli tai ryhmä 20 V, W, X ja Y ovat kukin itsenäisesti vety, halogeeni tai C1.3-alkyyli; ja - (h') ja - (iP) ovat itsenäisesti 6-jäsenisiä, he-terosyklisiä, aromaattisia renkaita, jotka sisältävät ai-25 nakin yhden typpiatomin, joka on osana rengasta, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä substituentilla, joka on halogeeni tai OH; tai sen N-oksidin tai farmaseuttisesti sopivan hap-poadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, 30 että a) oksindoli, jolla on kaava Y (CH2)p R 35 37 3 9 4 8 2 jossa p, X, Y ja R ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa; b) saatetaan vaiheen a) tuote reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava jossa -(h) on edellä 5 määritelty ja D on halogenidi, metaanisulfonaatti tai p-tolueenisulfonaatti; ja c) saatetaan vaiheen b) tuote reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava D-CH2-(h}, jossa - (ίΓ^ on edellä määritelty ja D on halogenidi, metaanisulfonaatti tai 10 p-tolueenisulfonaatti, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste N-oksidiksi tai farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,3-bis(2-pyri- 15 dyylimetyyli)-l-fenyyli-indolin-2-oni tai sen farmaseutti sesti sopiva happoadditiosuola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,3-bis(3-pyri-dyylimetyyli)-l-fenyyli-indolin-2-oni tai sen farmaseutti- 20 sesti sopiva happoadditiosuola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,3-bis(4-pyri-dyylimetyyli)-l-fenyyli-indolin-2-oni tai sen farmaseuttisesti sopiva happoadditiosuola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,3-bis(4-pyri-dyylimetyyli)-l-metyyli-indolin-2-oni tai sen farmaseuttisesti sopiva happoadditiosuola.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 3,3-bis(4-pyri- dyylimetyyli)-1-(3-kloorifenyyli)indolin-2-oni tai sen farmaseuttisesti sopiva happoadditiosuola. 38 8 9 4 G 2