JPS62277381A - ３，３−ジ置換インドリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、インドリン類、より詳細には３，３−複素環
−ジ置換インドリン類、それらを含有する薬学的組成物
、それらの製造方法、およびそれらを唾乳動物における
例えば退化性神経系医病な５に認められる認識力欠乏お
よび／または神経学的機能欠乏および／または気分障害
の治療に用いる方法に関する。

認識力欠乏および神経学的欠乏の原因となる神経系障害
に対する効果的治療の必要性は着実に増大している。こ
れら疾病（その発生度は一般に年令の増加に従って増大
する）の多くは神経系の退化性変化によるものである。

疾病によってはその初期に一定の系がむしろ特異的に冒
される（例えばアルツハイマー病や重症性筋無力症では
コリン作動系、パーキンソン病ではドーハミン作動系な
ど）が、これらの疾病の後期では多発性神経伝達物質欠
乏症（アセチルコリン、トーハミン、ノルエヒネフリン
、セロトニン）が一般に認められ、また例えば老人性痴
呆、多発梗塞性痴呆症（ｍｕｌｔｉ−ｉｎｆａｒｃｔ　
ｄｅｍｅｎｔｉａ）、ハンチントン病、遅鈍などの疾病
ではあらゆる段階に存在するものと考えられている。こ
のことは、認識力、神経学的および気分／精神的成分を
含む一般的に認められる多発的症候群を説明できよう（
Ｇｏｔｔｆｒｉｅｓ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ、ｑｃｏ
ｌ、８６＋２４５＋１９８５参照）。脳内でのアセチル
コリンの合成および放出の不足が認識力障害に関係して
いると一般的に考えられている（Ｆｒａｎｃｉｓ　ｅｔ
　ａｌ、。

Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ　、Ｍｅｄ、　、３１３．
７．１９８５参照）のに対し、神経学的欠乏症（例えば
パーキンソン症候群）や気分／′ＷＩ神的変比的変化パ
ミン作動性およびセロ）ニン作働性の系にそれぞれ関係
している可能性がある。その他の神経学的欠乏症（例え
ば重症性筋無力症）は末梢神経系のコリン作動欠乏症に
関係している。

これまでに採用されている治療法には血管活性薬例えば
ビンカミンおよび堅ントキシフイリン「代謝尤進剤（メ
タポリツク・エンハンサ−）」例えばエルゴロイドメジ
ラード、ビラセタムおよびナフチドロ７リール、神経伝
達物質前駆物質例えば１−　ＤＯＰＡ　、コリンおよび
５−ヒドロキシトリプタミン、伝達物質代謝酵素阻害剤
例えばフィゾスチグミン、およびニューロはプチド例え
ば副腎皮質刺激ホルモンおよびパンプレツシン関連ペプ
チドなどが含まれる。ノ４−キンソン病における１　−
ＤＯＰＡ治療お′よび重症性筋無力症における；リンエ
ステ２−ゼ阻害剤治療は別として、一般にこれらの治療
法は臨床的に有意な改善を産むＫは到っていない（Ｈｏ
１ｌｉｓｔｅｒ。

Ｄｒｕｇｓ　、　２９　、４８３　、１９８５）。これ
らの多発性症候群に対するもう一つの治療法は神経伝達
物質の刺激誘導放出を高めることによシ冒された系の残
留機能を高めることである。理論的には、このように高
めることによって情報の化学伝達の際の信号対雑音比が
改善され、それによって認識、神経学的機能および気分
調節に関連する過程での欠乏症が軽減されよう。

今日に到るまで、３．６−複素環ジ賃換イントリン類を
記載した特許または一般文献は多く存在しない。最も関
連のあるものは特開昭５５−１２９２８４号公報および
Ｍ、Ｏｇａｔａ氏らのｒｇｕｒ、Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ−Ｃｈｉｍ、Ｔｈｅｒ、Ｊ　１６（４
）　、　３７３〜３７８（１９８１）であり、それらは
式 （式中、 ＲはＨ，ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、 Ｒ１はＨ、アルキル、アリール°またはアシルでめりそ
して Ｒ２は非複素環基の中でも特にチェニルまたはイミダゾ
ールである） で示される抗真菌性化合物を記載している。

ＲｏＷ、Ｄａｉｓｌｅｙ氏らのｒＪ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、Ｊぜ、１９１３〜１０１６．（１
９８２）には相当する（４または（キク−了り−ルメテ
リデンーインドール−３（２Ｈ）−オンとシアノ酢酸エ
チルとの過剰ビ纜リジンの存在下での反応生成物として
１−メチル−３，３−ジビにリジノインドール−２−（
３Ｈ）−オンを報告している。この化合物の有用性につ
いては全く記載されていない。

特開昭５９−９８８９６号公報には、下記の式（式中、 Ｒ１、Ｒ２は同一であるかまたは異なυ、そして少くと
も１個の窒素原子を含むその他の中でも特にモルホリノ
、ピロリジニルを包含する飽和複素環でめジ、そして Ｒ３はＨまたはアルキルである） で示される３、３−ジ置換−２−オキソ−２，３−ジヒ
ドロインドール誘導体を含む高感度高安定性記録媒体が
近赤外吸収体として記載されている。

３．３−ビス（モルホリノ）オキソインドールはまた、
米国特許第４，２７３，８６０号明細書およびＡ、Ａｄ
ｉｎ氏らのｒＲｅｓｅａｒｃｈ　Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ
ｓＪ　１８４゜４４６〜４５４（１９７９）にコバルト
（２）錯体を用いたフォトインヒビター組成物中の不安
定化物質として開示されている＠ 特開昭５５−１２９２８４号公報およびＭ、Ｏｇａｔａ
氏らのｒＥｕｒ、Ｊ　、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ−Ｃｈｉｍ、
Ｔｈｅｒ、Ｊ　１６（４）　。

３７３〜５７８（１９８１）を除く前記文献はすべて、
複素環基がいずれも飽和環である３＋３−：）置換イン
ドリン類を記載している。前記文献のすべてにおいて、
複素環は環窒素によりインドリンに結合されている。更
に、特開昭５５−１２９２８４号公報以外の文献には、
これら６，３−ジ置換インドリン類の薬学的有用性につ
いては全く示唆されていない。

今般、式（１）で示される化合物が、神経組織の神経伝
達物質、詳細にはアセチルコリンのほかドーパミンおよ
びセロトニンの刺激誘導放出を高め、そして能動回避運
動（ａｃｔｉｖｅ　ａｖｏｉｄａｎｃｅｔａｓｋ）の学
習および記憶に関与する過程を改善することを見出した
。

より詳細には、本発明により、適当な薬学的担体と治療
的に有効量の式 ％式％） （式中、 ｐは０または１であり、 ２は０またはＳであシ、 ＲハＣ１〜ＣｊＯアルキル、０５〜Ｃ８シクロアルキル
、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルまたはＯ
ｗであり、 ■、ＷｌＸおよびＹは独立してＨｌ）−ロ、Ｃ１〜Ｃ３
アルキル、ＯＲＩ　、ＮＯ２、ＣＦ３　、　ＯＮまたは
ＮＲ１Ｒ２でめシ、 Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたは０１〜Ｃ３アルキル
であり、 一部および一部は独立して場合によシＣ１〜Ｃ３アルキ
ル、ハロ、　ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２の群よシ選択され
る１個の置換弁で置換された、少くとも１個の窒素原子
を環の一部として含有する６員複素環である） で示される化合物、そのＮ−オキサイドまたは薬学的に
適当な酸付加塩より成る薬学的組成物が提供される。

更に、例えば唾乳動物の退化性神経系疾病にみられるよ
うな認識力欠乏および／または神経学的機能欠乏および
／または気分／精神障害を治療するにあたり、哨乳動物
に治療的に有効量の少くとも１ａｉの前記式（１）で示
される化合物を投与することより成る治療方法も提供さ
れる。

更に、例えば退化性神経系疾病にみられるような認識力
および／または神経学的欠乏症および／または気分／Ｎ
神障害の治療に有効な式（１）の新しい化合物が提供さ
れる。

更に （ａ）式 （式中、ｐ、　Ｘ、　ＹおよびＲは前記定義のとおりで
ある）で示されるオキシンドールを塩基と接触させ、 （ｂ）　　工程（ａ）の生成物を式Ｄ−ＣＨ２−■（式
中−〇は前記定義のとおシであり、ぞしてＤはハライド
、メタンスルホネ−１ｔたけｐ−）ルエンスルホネート
である）で示される化合物と接触させ、 （ｃ）　　工８　（ｂ）　ｆ）生成物を式Ｄ−ＣＨ２−
ｅ　（式中−■は前記定義のとおシでめシ、そしてＤは
ハライド、メタンスルホネートまたはｐ−トルエンスル
ホネートである）で示される化合物と接触させ、そして （ｄ）　　場合により工程（Ｃ）の生成物をＬａｗＳｓ
ｏｎ試剤またはｐ４８１Ｑと接触させてチオオキシ／ド
ールとする ことよシ成る式（１）で示される化合物の製造方法が提
供される。

好ましい化合物は、式（■）（式中 ｐは０であり、または ２はＯであり、または ＸおよびＹはＨでめシ、または ＲＦｉＣＨ５、フェニル１？ｃＨｍ″″クロロフェニル
であり、または 一■および−■はそれぞれ環炭素原子により結合された
ピリジルである）で示されるものである。

刺ｋｇ導によるアセチルコリン放出を高める能力の故に
特に好ましいのは、 ３．３−ビス（２−ピリジルメチル）−１−フェニルイ
ンドリン−２−オン、 ３．３−ビス（３−ピリジルメチル）−１−フェニルイ
ンドリン−２−オン、 ３．３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−フェニルイ
ンドリン−２−オン、 ３．３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−メチルイン
ドリン−２−オン、 ３．３−ビス（４−ピリジルメチル）　−１−（３−ク
ロロフェニル）ｌノドリン−２−オンおよびそれらの薬
学的に適切な酸付加塩である。

発明の詳細々記述 合成 本発明のオキシンドール化合物のほとんどのものは、ス
キーム１１Ｃより示される反応順序によって製造される
。

スキーム　１ ｘ、Ｙ、ｐ、Ｒ１−■および−■は前記定義のとおシで
あシ、Ｄは置換可能基例えばノ・ロゲン（工、Ｂｒ、Ｃ
Ｉ！またはＦ）またはメタンスルホネートまたはｐ−）
ルエンスルホネートである。これらの反応は、オキシン
ドールと適当な塩基との反応によシ式（Ｉｆ）のオキシ
ンドールの３位に陰イオンが形成された後、その陰イオ
ンによ＃）Ｄが置換されそして３−モノ置換体合物（１
１０を形成することによって生じる。このモノ置換生成
物（ｌ［Ｄは次いで次工程の前に単離するか、ま±は好
ましくは、特に−■および一■が同一である場合には、
予め単離することなくもう１当量の塩基で再度処理して
、３．３−ジ置換オキシンドール（ＩＶ）とすることが
できる。

陰イオン形成に適した塩基としてはソーダアミド、リチ
ウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、カリウ
ム第３ブトキシド、ナトリラムアルコキシド、カリウム
アルコキシド、リチウムアルコキシド、水素化カリウム
、リチウム２．２．６．６−チトラメチルピペリジド、
ブチルリチウム、第２プチルリチクム、第３ブチルリチ
ウム、およびリチウム、ナトリウムまたはカリウムへキ
サメチルジシラジドなどが挙げられる。この反応は、非
プロトン溶媒中、一般的にはエーテル例えばジエチルエ
ーテル、グライム、テトラヒドロフランまたはジオキサ
ン中で行われる。しかしながらオキシンドールが非極性
溶媒に可溶である場合には、反応は炭化水素例えばヘキ
サン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサ
ン、ベンゼンまたバドルエン中で行うこともできる。

反応を行うに当たっては、オキシンドールを適切な溶媒
に溶解し、そして塩基強度に応じてその溶液を一４０℃
と室温の間の温度に冷却する。

より反応性の高い塩基例えばリチウムジイソプロピルア
ミド（ＬＤＡ）を用いる場合には、その溶液を一６０℃
の温度に冷却しそして温度を約−３０℃に保ちながら適
幽な溶媒例えばテトラヒドロフラン中のＬＤＡの溶液を
１５分〜１時間かけて滴加する。

ＬＤＡの代わシにソーダアミドの使用を選択したときは
、ベンゼンが好ましい溶媒である。ソーダアミドはイン
ドリノンのベンゼン溶液に室温で添加される。反応を完
結させるために、その溶液をその反応から生じるアンモ
ニアをもはや検出できなくなるまで還流する。

次に求電子物質Ｄ−ＣＨ２−■の溶液をインドリノン陰
イオンに添加する。この場合も、極めて反応性の高い塩
基例えばＬＤＡを用いて陰イオンを発生させる場合には
、反応混合物を一３０℃に冷却しそして前記求電子物質
を滴加する。活性のより低い塩基を用いて陰イオンを発
生させる場合には、求電子物質を０℃と室温の間の温度
で添加し、次いでその反応混合物を還流する。

二置換生成物ＣＭ）は、インドリノンの３位に第２１Ｌ
３イオンを発生させることにより製造することができる
。陰イオン形成およびその後のアルキル化は、前述の式
（２）のモノ−置換化合物の製造と同じ方法で行うこと
ができる。

この反応を順次に行わずに、場合によっては２当量の塩
基全インドリノンに添加後、２〜５轟量のアルキル化剤
を添加してもよい。特に−〇が−〇と同じである場合に
は、例えば、水に溶解された水酸化ナトリウムなどの塩
基、水と非混和性の溶媒例えばベンセンまたはトルエン
、相転移触媒例えばベンジルトリエチルアンモニウムク
ロライド、および２モル当景のアルキル化剤Ｄ−ＣＨ２
Ｑを用いて、相転移条件の下にオキシンドールのアルキ
ル化を行うのが好都合である場合がある。かかる条件下
では、漱しく攪拌することと高められた例えば６０〜８
０℃の反応温度により３，３−ジアルキル化オキシンド
ールへの転化を容易にすることができる。

薄層クロマトグラフィの証するところによシ反応が完了
したら、過剰の陰イオン全飽和塩化アンモニウムＭ液を
用いて分解しそしてその反応混合物を酸−塩基サイクル
に通して中性出発物質を除去する。塩基性生成物の精製
は、一般に、慣用の８製法例えばフラッシュクロマトグ
ランイを施した後、必要に応じて再結晶することより成
る。その純塩基（薄層クロマトグラフィおよび分析ＨＰ
ＬＣで１個のスポットを与える）を、溶媒例えばエタノ
ール中の２５％塩酸を小過剰添加することによりジ塩酸
塩に転化する。

一般シて、等容のアセトンを弗ん倉浴液に添加すると、
冷却時に、純粋な無色結晶のクロップが得られる。当業
者にとって自明の他の方法を用いて結晶性生成物を得る
ことができる。塩酸塩はインプロパツール、１−プロノ
ぞノール、エタノール、９５％エタノール、メタノール
またはアルコールとアセトン、酢酸エチル、酢酸イソプ
ロピルまたはアセトニトリルとの混合物から再結晶する
ことができる。

塩酸塩は、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、燐酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、また
は炭酸カリウムで処理することにより相当する遊離塩基
に変えることができ、次いで有機溶媒例えばメチレンク
ロライド、エーテル、または酢酸エチルにと９そして他
のなんらかの薬理学的に許容し得る酸例えばマレイン酸
、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、酒
石酸、臭化水素などとの塩として再沈殿させることがで
きる。

あるいはまた、スキーム２に示されるように、タリウム
（１）エトキシドを塩基として用いることができる。イ
ンドリノンを適轟な溶媒、好ましくは温ベンゼンに溶解
し、そしてこれに等モル量のタリウム（１）エトキシド
を速かに添加する。

有毒で帯黄色結晶性の安定固形物として析出する有機タ
リウム化合物閏を濾過するとそのタリウム化合物が８５
〜９５％の収率で得られる。タリウム化合物は層性があ
るのでその取扱いには注意を払う必要が・ある。

スキーム　２ Ｖ （′Ｖ） ４ゴ孕５％（■）（ただし−■＝−■）ヘンセン 有機タリウム化合物は一般に求電子物質と反応して七ノ
アルキル化生成物を形成する。しかし々がら極めて反応
性の求電子物質例えばピコリルクロライド、ベンジルブ
ロマイドなどを用いるとスキーム２に示され、また実施
例１に示されるようＫ　３．３−ビス−アルキル化生成
物が得られる。

クリラムインドリン（至）を不活性溶媒例えばベンゼン
またはトルエン中求電子物質例えばピコリルクロライド
と共に３０℃〜溶媒の沸点で数時間〜２４時間加熱する
。好ましいのは８０℃で２４時間加熱することである。

薄層クロマトグラフィの示すところにより反応が完了し
そして析出塩化タリウムを炉去したら、残る有機溶液を
酸−塩基サイクルおよび精製を施し、そして場合により
塩形成を前述のとおり行う。

スキーム１およびスキーム２に示される出発オキシンド
ール（ＩＩ）の製造は、化学文献に記載された多くの一
般的合成方法により行うことかできる。例えば、アミド
（■）を形成するためのＮ−置換アニリン（Ｍ）とクロ
ロアセチルクロリドとの反応は周知の反応である。これ
はスキーム３に示されている。

スキーム　３ （■）（■） （損 必要なジアリールアミン合成（■；式中ｐ＝０、Ｒ＝置
置換ユニニルは化学文献に広く知られている。多くは、
Ｎ−アリールフェニレンジアミンをジアゾ化によシ転化
し、そして例えば適切な置換ジアリールアミンとのｓａ
ｎａｍｅｙｅｒ反応を施すことよシ成る。この場合も、
有機合成分野における当業者であれば、実施例を本発明
の関連化合物にまで拡張するのに必要な、適当なジアリ
ール、アミンの製造にふされしい合成法を選択すること
ができる。最近の有用な合成法としてはｘａｔｒｉｔｚ
ｓｋｙ氏らのｒＪ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、　、Ｐｅｒｋｉ
ｎ。

Ｔｒａｎｓ　、　Ｉ　Ｊ　２６１１　（１９８３）、Ｇ
ｏｒｗｉｎ氏らのｒＣｈｅｍ。

Ｃｏｍｍｕｎ、Ｊ　４．２５８（１９８５）およびＭａ
ｌｚ氏らの米国特許第４，４３１，８４１Ａ号明細’Ｉ
Ｋ記載されたものが挙げられる。

その他のＮ−置換アニリン（■：式中ｐ；１）は、有機
化学において汎用される慣用の合成方法により、例えば
、適当なカルボン酸クロリドをアニリンと反応させて得
られるアミドを次いで水素化アルミニウムリチウムまた
はジボランによりテトラヒドロフラン巾約６７℃で還元
してＮ−置換アニリン（Ｖｌ）とすることによシ製造す
ることができる（下記スキーム４参照）。

スキーム　４ 次に出発オキシンドール（ｆｆ）は、ルイス酸例えば塩
化アルミニウム（ＡＪＣＪ、）などの存在下に式＜Ｖｍ
）で示されるアミドのフリーデル・クラ７ツ閉環によシ
裂造することができる。アミド（■）の化学構造に応じ
てその他のルイス酸例えば四塩化スズ（ＳｎＣＡ’４）
または三弗化硼素（ＢＦ３）を用いることができる。溶
媒を用いる場合、環化すべき実際の式（Ｖｌ＋）の化合
物および使用ルイス酸忙よって選択する。ニトロベンゼ
ン、テトラクロロエタン、エチレンジクロライドおよび
メチレンクロライドが溶媒としてしばしば用いられる。

一般的には、ＡｌＣｌ３を溶媒なしで用いるのが好まし
い。

置換分ＸおよびＹが電子吸引性でありそれらの結合して
いる芳香環を求電子置換の方向に失活させる場合、およ
びＶとＷが電子供与性であるかまたは環（Ｒは置換フェ
ニルである）を活性化する場合には、他の方法の方がオ
キシンドール（Ｉｆ）の合成に好都合なことがめる。こ
れらの方法は、オキシンドール合成の文献に精通した有
機合成分野の当業者に知られている。

例えば、スキーム２に示されるフリーデル−クラフッシ
クロアルキル化のほか、ＸおよびＹ置換オキシンドール
は、Ｇａｓｓｍａｎの一般的「アザスルホニウムイオン
」転位法〔米国特許第６．８９ス４５１号、第３．９９
６．２６４号および第３，９７２，８９４号各明細書、
ｒＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊ　９６，５５１２（
１９７４）なども参照〕によシ、あるいは場合によって
はｏ−ニドｏ７ｘニル酢酸（Ｗａｌｋｅｒ氏のｒＪ、Ａ
ｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊ　７７．３５４４（１９５５）お
よびＨａｒｄｉｇ、ｇｅｒ氏らのｒＨｅｌｖ、Ｃｈｉｍ
、Ａｃｔａ、Ｊ　３９．５１４（１９５（Ｓ）参照〕か
ら製造できる。

３．３−ジ置換２−オキシンドールの他の一段と直接的
な合成は、Ｎ−アリールヒドラジドのＢｒｕｎｎｅｒ反
応（ｒｏｒｇ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓＪ　３７，６０（１
９５７）、Ｒｏｈｒｓｃｈｅｉｄｔ氏らのｒＬｉｅｂｉ
ｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、　Ｊ　６８０（１９７８）　
）を用いることにより、また置換インドールの直接酸化
を伴う方法（Ｉ、、ａｗｓ　ｏ　ｎ氏らの「Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、Ｊ　２５．２６３（１９６１）、Ｒ
，Ｌ、Ｈｉｎｍａｎ氏らの同文献２９．１２０６（１９
６４人ＬａＷｓｏｎ氏らのｒＪ、Ａｍ、ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　Ｊ　８２．５９１８（１９６０）、５ｚａｂ
ｏ”Ｐｕｓｚｔａｇ氏らのｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓＪ　２
７６（１９７９））により行うことができる。その他の
オキシンドールの製造方法ハ、　Ａ。

Ｐ、Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ氏らのｒＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、　Ｊ４３（１０）−２０８３（１９７８）、
Ｔ、ＮａｋａＳｈｉｍａ氏らのｒＣｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ
。

Ｂｕｌｌ、　Ｊ１７（１１）、２２９３（１９６９）、
Ｙ、　Ｔａｍｕｒａ氏らのｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓＪ５３
４（１９８１）、Ｊ　、Ｆ、Ｂｕｎｎｅｔｔ氏の「Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｚ、Ｊ２８（１）、１（１９６３）、Ｒ
，Ｒ，Ｇｏｅｈｒｉｎｇ氏のｒＪ、Ａｘ、ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ、　Ｊ１０７（ｚ）　、４３５（１９８５）、Ｔ　
、Ｈａｍａｄａ氏らのｒｃｈｅｚ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ
ｌ、　Ｊ２９（１）、１２８（１９８１）、Ｄ、Ｂｅｎ
−ｌ５ｈａｉ氏らのｒＴｅｔ、Ｌｅｔｔ、　Ｊ２１（６
）、５６９−７２（１９８０）、Ｊ　、Ｆ、Ｗｏｌｆｅ
氏のｒＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、ｇｏｃ、　Ｊ１０２（１０
）、３６４６（１９８０）、Ｊ　、　Ｇ、Ａｔｋｉｎｓ
ｏｎ氏のｒＴｅｔ。

Ｌｅｔｔ、　Ｊ（３１）、３８５７（１９７９）、Ｍ１
Ｍｏｒｉ氏らのｌ−Ｔ　ｅ　ｔ　。

Ｌｅｔｔ、Ｊ（２１）１８０７（１９７６）、Ｐ、Ｐａ
ｒｉｍｏｏ氏σＩｎｄｉ　ａｎＪ、Ｃｈｅｍ、Ｊｌｏ（
１ニア）、７６４（１９７２入Ｄ　、Ｋｌａｍａｎｎ氏
らのｌ”ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、　Ｊｌｏｏ（６）、１８７０（１９６７）に記
載されている。

この文献リストは、本発明に有用な２−オキシンドール
中間体の製造に利用できる非常に多様な方法を例示する
ためのものである。

本発明の２−チオオキシンドール（Ｖ＋わけ、オキシン
ドールをＬａｖｅ　ｓ　ｓ　ｏ　ｎ試剤または五硫化燐
（Ｐ４Ｓ１０）と反応させることにより製造することが
できる（スキーム５参照）。

スキーム　５ （Ｉｆ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｍｌ
ｌ）Ｌａｗｅｓｓｏｎ試剤は、２，４−ビス（４−メト
キシフェニル）　−１，３−ジチア−２，４−’；ホス
フェタンー２，４−ジスルフィドである。これをカルボ
キサミドおよびラクタムの硫化（ｔｈ、１ａｔｉｏｎ）
に用いることは、五硫化燐を同様の反応に用いることが
ごとく周知である。通常、反応は、関与する特定のオキ
シンドールに必要な溶媒力および反応温度に応じてメチ
レンクロライド、ベンゼン、アセトニトリルまたはピは
リジン中で行われる。通常、Ｐ４Ｓ１０は、それをまず
ンクスレー抽出によりメチレンクロライド中に抽出する
ことによって精製すればその方がよく作用する。

普通、硫化反応は、緩和な温度（２５〜８０℃）で行う
ことができ、また生成物は、クロマトグラフィまたは晶
析により単離することができる。

スキーム１および２において中間体として用いられる窒
素含有複素環化合物Ｄ−ｃＨ２−＠は、複素環化学に関
する標準的研究、例えばＫａｔｒｉｔｚｓｋｙおよびＲ
ｅｅｓ両氏のＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ第２〜５巻などに記
載の方法により入手できる。相当するヒドロキシ化合物
（Ｄ＝ＯＨ）の製造が文献に記載されている場合もある
。またこれらは緩和な試薬（例えばＰｈ５Ｐ　、　ＣＢ
ｒ４）によりスキーム１および２に示されたアルキル化
反応のための相当する戸口化合物（例えばＤ＝Ｂｒ）に
変えることができる。あるいはまた、ヒドロキシ化合物
は、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下に冷温度
で相当するスルホニルクロライドと反応させることによ
シ相当するスルホネートエステル（例えばＤ＝ＣＨ３Ｓ
Ｏ２０）に変えることができる。一般に、約０℃〜−２
０℃の温度がこれらスルホネートの形成には好ましい。

本発明において有用な化合物は、それらの遊離塩基ある
いはそれらの薬学的に適切な塩として使用できる。塩の
形成は尚業者に周知である。

本発明は、以下の実施例により更に理解することができ
る。実施例中、部およびチは、特に断らない限り重廿に
よる。温度はすべて摂氏度である。

実施例　１ ３，３−ビス（２−ピリジルメチル）−１−フェニルイ
ンドリン−２−オン Ｎ２下にある０、１モルのＮ−フェニルインドリン−２
−オンのベンゼン２０〇−中の溶液に０．１モルのタリ
ウムエトキシドを速かに添加した。

その溶液を短時間加熱沸騰させた。約５ＣＰで重い沈殿
が生じ始めた。５分間還流後、その混合物を冷却し、そ
して２００〜３００−のヘキサンを添加して沈殿を完結
させた。固形物ｔｐ取し、そして乾燥したところ、収率
８５％のＮ−フェニルインドリン−２−オンのタリウム
塩を黄色固形物として得た。

０．２２モルのピフリルクロリド項酸塩を、６０ゴの冷
水に溶解し、０〜５°に冷却しそして水酸化アンモニウ
ムで塩基性化することによシ注意深く遊１ｉ塩基に変え
た。温度ヲ１０°よシ高くならないように保ちながら、
遊離塩基を抽出しく３Ｘ１００Ｗｌｔベンゼン）、Ｎａ
２８０４で乾燥しそしてｐ過した。

この溶液にＮ−フェニルインドリン−２−オンのタリウ
ム塩、次いで２００−のベンゼンを添加した。この混合
物は一夜還流し、そして今後、沈殿した塩化タリウムを
ｐ去した。そのｐ液から塩基性生成物を０．５Ｎ塩酸で
抽出し、次に水酸化アンモニウムで塩基に再変換し、メ
チレンクロリドに抽出し、無水炭酸カリウムで乾燥し、
−過しそして蒸発させた。残留する濃厚な暗赤色油状物
ｔ−５０−のエーテルに溶解し、そしてガラス俸で磨砕
すると晶析が開始された。晶析は短時間で完了した０固
形物をｐ別し、エーテル洗浄しそして乾燥して１１．２
１１の生成物（ｒｎ、　ｐ。

１０７−１１１°）ｔ−得た。この生成物を１０′（長
さ）Ｘ２’（直径）のカラムでの４０〜６０ミクロンシ
リカゲル６０　（Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ社）を用いたフラッ
シュクロマトグラフィによシ精製した。メチレンクロリ
ド−メタノール（９５：５）を用いて溶出する（検出は
２５６μｍ　Ｇｏｗ−Ｍａｃ検出器を用いて行う）こと
によシ５〜１０の画分（各１００ｍ）に８．２１の純遊
離塩基を得た。Ｒｆｏ、３３（シリカゲル：メチレンク
ロリド／メタノール＜９５：５）〕、ｍ、ｐ、　１２９
−１５０°。

Ｃ２６Ｈ２１Ｎ３０に対する元素分析 計算値：　Ｃ，７９，７７；Ｈ，５，４１：Ｎ、　１０
．７３実測値：　Ｃ，８０，０５；Ｈ，５，６５；Ｎ、
１０．６７実施例　２ ３．３−ビス（２−ピリジルメチル）−１−フェニルイ
ンドリン−２−オン：）４酸虫 ８．２１の３，３−ビス（２−ピリジルメチル）−１−
フェニルインドリン−２−オンを、それｔ−２５Ｗ１ｔ
のメチレンクロリドに溶解しそしてエタノ−ψ中の２５
％塩酸２５−を添加することによシジ堰酸塩に変換した
。その溶液を蒸発させ、そしてガラス様残留物を７５−
の沸騰アセトンに溶解した。室温に冷却しそして磨砕す
ると晶析が開始した。室温に６時間放置後、混合物を０
°に一夜保った。次に生成物ｔｐ過し、冷アセトンで洗
浄し、そして真空オーブン中６０°で１時間乾燥しく　
Ｇｒａｎｕｓｉｃ使用）、ｓ、ｓｓｇ（ｍ、ｐ。

２５０−２５１°）を得た。生成物をイソプロノ瘤ノー
ルから再結晶して８．２９．９（ｍ、ｐ、２５０−２５
１°）を得た。

実施例　３ ３．３−ビス（３−ピリジルメチル）−１−フェニルイ
ンドリン−２−オンージ塚酸塩 ベンゼン５０〇−中の０．３モルのＮ−フェニルインド
リノンに０．３６モルのソーダアミドをワンバッチで添
加した。その混合物を３時間（アンモニア発生の止訃ま
で）還流し、次に反応混合物を室温に冷却した。２−ピ
コリルクロリドについて前述した方法と同じ方法で０．
５モルの３−ピコリルクロリドをその塩酸塩から注意深
く製造し、次いでベンゼンに抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、モして一過した。この３−ピコリルクロリドの
ベンゼン溶液を激しく機械攪拌を施しながら、Ｎ−フェ
ニルインドリノン陰イオン溶液に窒素下に２０°で６０
分間かけて滴加した。添加完了後、反応系を更に３時間
還流した。

反応混合物を室温に冷却し、そして第２分量の０．６６
モルのソーダアミドをワンパッチで添加した。前記と同
様、反応混合物からのアンモニア発生が止むまで（３時
間）混合物を還流した。

反応混合物を室温に冷却し、そして更に０．５モルの３
−ピコリルクロリド塩基（ベンゼン中）を激しく攪拌し
ながらインドリノン陰イオン溶液に３０分間かけて２０
°で滴加した。３−ピコリルクロリドの添加完了後、反
応混合物を６時間還流した。次に反応混合物を水浴中で
冷却しそして１ＮＨｃｌ　　を激しい機械攪拌を施しな
がら添加した（　３００ｙ）。Ｈ（Ｊ相を分離し、そし
て有機相を１００−のＩＮＨＣ４で更に２（ロ）抽出し
た。

合一した酸抽出液を塩基性にし、メチレンクロリドで抽
出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、−過しそして
蒸発させた。暗色油状物をエーテルを用いて磨砕し、得
られたｍ密結晶を一過し、洗液が無色になるまでエーテ
ル洗浄して３．１１の固形物（ｍ、ｐ、ｉ　３６．５−
１５８°）を得た。

一部（２，８ｇ）を１０−のエタノール中２５％塩酸に
溶解した。器壁をこすると晶析が開始した（濃密結晶）
。０°で１時間後、白色結晶をｐ取し、そして乾燥して
３．２１の標題化合物（ｍ、ｐ、１５６°）を得た。生
成物ｅ　１１５ｒＲｔの沸騰エタノールに溶解し、それ
に１０−の沸騰アセトンを注意深く添加した。その溶液
を８時間後静置放冷し、次いで０°で一夜放冷した。純
粋な白色結晶＋ｐ過し、冷エタノール−アセトン（１：
１）で洗浄し、赤外線燈下に乾燥して２．６１の純生成
物を得た（　ｍ、ｐ、１５６−１５６．５°）。

実施例　４ ６．３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−フェニルイ
ンドリン−２−オンジ塩酸塩 Ｎ−フェニルインドリノン（Ｏ，ＯＳモル）ヲ多顕フラ
スコ中でＮ２下に最少量の乾燥テトラヒドロフランに溶
解した。リチウムジイソプロピルアミド（０，０５モル
）を乾燥箱内で秤量して滴下漏斗に入れ、そして乾燥テ
トラヒドロフランをリチウムジイソプロピルアミドに添
加してそれを溶解した。リチウムジイソプロピルアミド
−テトラヒドロフラン溶液を容する滴下漏斗をシールし
、そして乾燥箱内から取シ出した。インドリノン溶液ヲ
−３０°に冷却し、そしてリチウムジイソプロピルアミ
ド溶液をそれに一３０°で１５分間かけて滴加した。添
加後、反応系を室温まで昇温させた。その反応混合物を
再び一３０’に冷却し、そして４−ピコリルクロリド（
Ｃ１，０（Ｓモル）（これは、前記同様遊離塩基に変換
した後２５−のテトラヒドロフランに溶解しである）を
３０分間の間に一３０°で滴加した。

添加完了後、反応系を３０分間宿室温で昇温させた。次
にそれヲ−６０°に冷却し、そして第２分量の０．０５
モルのリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフ
ラン中）を−３０°で１５分間かけて滴加した。添加完
了後、反応混合物を室温にまで昇温させると共に、第２
バツチの４−ピコリルクロリド４酸塩（０，０６モル）
を遊離環基に変換した。

室温の陰イオン反応混合物を再び一３０’に冷却し、そ
して第２分量の４−ピコリルクロリド（２５−のテトラ
ヒドロフラン中）　’ｅ　−５０°で３０分間かけて滴
加した。反応混合物を室温に到らしめ、そして適宜１〜
１７時間室温に保った。すべての残留陰イオンを、５０
ゴの飽和塩化アンモニウム溶液を注意深く添加すること
によりｍ懐した。次にテトラヒドロ７ランを蒸発させ、
そして残留物をメチレンクロリドに溶解しそして３Ｘ１
００−分量の０．５Ｎｉｆ！＃を用いてメチレンクロリ
ドから抽出した。合一したＨＣｌ相を堰塞性（ｐｉ（＝
１２　）とし、そして生成物を（３Ｘ１００ｍｌ）のメ
チレンクロリドで抽出した。

そのメチレンクロリドを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
しそして蒸発させて２０．Ｆの生成物を得た。１０．９
パツチずつクロマトグラフィによシ精製することによシ
（長さ８′×直径２′のカラムで４０−６３μｍシリカ
ゲル使用；使用溶出液；ＥｔＯＡｃ　６９．４６％、ヘ
キサン２９．７５％、およびＥｔｘＮｏ、７９％）１９
．２．９の塩基（９３％、）を得た。

ｍ、ｐ、１８６．０−１８６．５°。

３．６−ビス（４−ピリジルメチル）−１−フェニルイ
ンドリン−２−オン（１１）ｔ−エタノール中２５％埴
ｍ４０ｍｔで処理することによシジ塩酸塩に変換した。

その混合物に５０Ｗｔｔのインプロパツールを添加し、
そしてその溶液を加熱沸騰した。沸騰アセトン上天い（
ｔ、ｈｉｃｋ）針状晶が丁度形成し始めるまで添加した
（溶媒の全容ｉｉｔ：２ＧＯ〜２５０ｇ）。その溶液を
室温まで冷却後、０°で一夜放置した。固形物を濾過し
そして冷イソプロパツールで洗浄して１９．５Ｊ（８４
％）の標題化合物（ｍ、ｐ、２５．７−８°）７ｉ−得
た。（注：乾燥度合はジ塩酸塩のｍ、　ｐ、に影合する
；融点装置の温度を極めてゆつくシと上げると２７５−
２７６°の融点が得られる。）その溶液を蒸発させ、残
留物をイソプロパツールに溶解し、そして略等容のア七
トンを添加することによシ第２クロップを得た。その混
合物を室温で一夜放置し次いで０°Ｃで６時間放置して
更に２．８１（ｍ、ｐ、２５２−２５３°）を得た。再
結晶によシ２．４Ｉの第２クロツプ（ｍ、ｐ、２５７−
２５８℃）を得た。ジ塩酸塩の全収量は２１．９ｇ（９
４％）であった。

実施例　５ ３．３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−メチルイン
ドリン−２−オンジ塩酸塩 一３０°に冷却された０、０５モルの１−メチルインド
リン−２−オンのテトラヒドロフラン５０ＷＬｔ中の溶
液に、テトラヒドロフラン１００ｍ中の０１モルのり争
つムジイソプロピルアミト１を３０分間かけて滴加した
。添加完了後、反応混合物を室温まで昇温させ、次いで
再び−３０゜まで冷却した。ピコリルクロリド塩酸塩か
らピコリルクロリド塩基への変換について前述した注意
深い条件に従って、０．２１モルの４−ピコリルクロリ
ド塩ひ塩を無水遊離塩基に変換し、次いでテトラヒドロ
７ラン（１５０ｍ）に溶解した。この溶液を６０分間の
間に一３０°で反応混合物に滴加した。

添加完了後、反応混合物を室温まで１時間昇温後、冷却
し、そして飽和塩化アンモニウムを滴加することによシ
注意凍く分解した。

添加完了後、テトラヒドロ７ランを蒸発させ、そして残
貿物をベンゼンと０．５　Ｎ　Ｈ（Ｊの間に分配した。

この残留物を分液漏斗に移し、そして有機相を０．５Ｎ
ＨＣｌで更に２回抽出した。合一した酸抽出液を堰塞性
化し、ベンゼンで抽出し、Ｎ５Ｌ２８０４　　で乾燥し
、−過しそして蒸発させた。

残留物をエーテルを用いて磨砕し、−過しそして少量の
エーテルで洗浄して２．９１１　（ｍ、ｐ。

１４９．９−１５０．９°）を得た。この生成物を２５
％塩酸およびエタノールを用いてジ塩醜塩に変換し、そ
してエタノ−ルーア七トンから晶出させて１．９１の標
題化合物（ｍ、ｐ、２７４．５°）を得た。

実施例　６ ３．３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−（３−クロ
ロフェニル）インドリン−２−オンジ塩ｅ１堰 実施例３の手順を用いて標題化合物をＮ−（３−クロロ
フェニル）インドリン−２−オンから２４％収率で製造
した。ｍ、ｐ、２７５−２７６°Ｃ０実施例　７および
８ ３．３−ビス（４−ピリジルメチル−１−オキシド）−
１−フェニルインドリン−２−オンおよび３−（４−ピ
リジルメチル）−３−（４−ピリジルメチルオキシド）
−１−フェニルインドリン−２−オン ４．１４Ｎ（０，０２４モル）の８０−８５％ｍ−りｏ
。

過安息香酸のメチレンクロリド５〇−中の溶液を磁気攪
拌を施しながら、メチレンクロリド１００ｍｊ中の３，
３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−フェニルインド
リン−２−オンに滴加し、そしてその溶液管−夜撹拌し
た。湿ったデンプンヨーダイト紙を用いて過酸化物をチ
ェックしたところ陰性であったので、メチレンクロリド
溶液’ｉ３Ｘ７５ｍの５％重炭酸す）　ＩＪウムで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、汗過し、そして蒸発させ
た。

残留物をエーテル／酢酵エチル（５：１　）を用いて磨
砕してビス−Ｎ−オキシド、モノ−Ｎ−オキシドおよび
少量の出発物質を含も固形物２．１４ｇを得た。反応混
合物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、４０
−６５μｍ；クロロホルム／メタノール（９０１０）で
溶出）によシ精製して、１．１８１１の主生成物を得た
。Ｒ，＝０．３４：ｍ、ｐ、　２６５．３−２６５．７
°（１０−の水から再結晶）。

高分解能質量分析によシこの主生成物はビス−Ｎ−オキ
シドであることが確認された。１４２３．１５９５（Ｍ
＋、Ｃ２６Ｈ２１Ｎ３０３の計算値４２３．１５８２）
。

前記フラッシュクロマトグラフィから得られた第２画分
（２００■）は、モノ−Ｎ−オキシド。

６−（４−ピリジルメチル）−３−（４−ピリジルメチ
ルオキシド）−１−フェニルインドリン−２−オンとし
て同定された。Ｒ，＝０．４１；ｍ、ｐ、２１７．７−
２１８．５°。

質量分析ｍ／ｅ　　４０７．１６３１（Ｍ＋、Ｃ２６Ｈ
２１Ｎ３０２の計算値４０７．１６３４）。

実施例１〜８の化合物、およびかかる手順および前述の
合成に関する開示部分に記載の手順によシ製造できるそ
の他の化合物を第１表に示される構造によって示す。こ
の表は本発明の例示のためのものであって、その範囲を
制限するものではない。

ｏ　　　　　　　　　ｏｏ　　　　　　ｏ　　　　　　
　ｏｏ　　　　　　　　。

ロ　　　　　　ロ　　　ロ　　　　ロ　　　　　−ロ　
　　　　　ロ工０：工　１本　国 ζ Ｑ０１８　　　　工　　　　Ｉ　　　工　　　　工噂 工　　　　　　　工　　　エ　　　　エ　　　　　エ　
　　ヱ　　　　　　工大　　　　　　　０：　　　エ　
　　　エ　　　　　エ　　　エ　　　　　　エ噴　　　
　　　（ｒ％＋　　　　■　　　　　α　　　ロ　　　
　　　で団　　　　Ｏｏ　　　　　ω　　　　　ｏｏｏ
　　　　　　　　ｏ。

例　　　ロ　　　　　ロ　　　　　ロ　　　　　ロ　　
　　　ロ　　　　　ロ　　　　　　　ロ　　　　　ロー
　　　平　　　　　０：　　　　　国　　　　　閃　　
　　　　　　　　　　ズ　　　　　　　エ　　　　　エ
＞１　　　国　　　　　ミ　　　　　冒　　　　　エ　
　　　　　　　　　　　エ　　　　　　　士　　　　　
工・１ 工　　　　　Ｏ１８工　　　　　工　　　　　閃　　　
　　大　　　　　　　工ｏ　　　　　　ｏｏ　　　　　
　ｏｏ　　　　　　ｏ　　　　　　ｃ。

ロ　　　　　ロ　　　ロ　　　　　−ロ　　　　　ロ　
　　　　ロ：！：　　　　　工　　　Ｉ　　　　　工　
　　１　　　　　工　　　　国国　　　　工　　　Ｉ　
　　　　工　　　１　　　　　工　　　　二ｏ　　　　
　ｏ　　　　　ｏ　　　　　Ｏｏ　　　　　の　　　　
　〇−ロ　　　　　０　　　　　、　　　　　ロ　　　
　　ロ　　　　　ロ工　　　　　１）　　　　１）　　
　　工　　　　　頴　　　　　工　　　　　胃ｏ　　　
　ｏ　　　　Ｑ　　　　ｏ　　　　　０　　　　　０ロ
　　　　　ロ　　　　　ロ　　　　　ロ　　　　　ロ　
　　　　　Ｏ閃　　　　　国　　　　　Ｏ１８１）　　
　　大　　　　　　田工　　　　　１）　　　　工　　
　　　工　　　　　　田工　　　　　工　　　　　Ｏ１
！　　　　　　国　　　　　工　　　　　　工大　　　
市　　　１）　　国　　　　工　　　　　田甲 ば） に　　　　の　　　　へ　　　　ロ　　　　　、　　　
　、　　へ寸　−？　寸　叩　叩　　罰 ６０ＨＨＮ、：Σ　−−１ −Ｃｙ　　二　Ｏ１３１−１５５ ０迫　・ ００　・ ０（＞０ ０　♀　・ ＯＤ、　０ −Ｑ　　Ｉｐ　　・ 生化学試験手順 ラット大脳皮質スライス片からのアセチルコリン（ＡＣ
ｈ）放出に及ばず化合物の作用を実質的にはＭｕｄｌｅ
ｒ氏らの「Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、Ｊ　７０，５７２゜（
１９７４）に記載されたスライス片スーツぞ一７ユージ
ヨン（注ぎかけ）法であるがＮｌｃｋｏｌｓｏｎ氏らの
「Ｎａｕｎｙｎ　Ｓｃｈｍｉｅｄ、　Ａｒｃｈ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏＬ、Ｊ　３１９゜４８（１９８２）に従っ
て修正した方法を用いて試験した。

体重１７５〜２００ｇの雄ウィスター系ラット（Ｃｈａ
ｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　）　ｆ用いた。実験に先立ちそ
れら’ｚ　１２−１２時間明／暗サイクル（点灯６．０
０時、消灯１８．００時）下に少くとも７日間動物施設
に収容した。それらに、標準ラット餌（ｃｈｏｗ）（Ｐ
ｕｒｉｎａ）および脱イオン水を自由摂取させた。

ラットを断頭し、そして直ちに脳を離断した。

凹所のあるＬｕｃｉｔｅ［Ｆ］ガイドを用いて頭頂皮質
（ｐａｒｉｅＴａｌ　ｃｏｒｔｅｘ）から手作業でスラ
イス片（肉厚α３簡）″ｔ−調製した後０．２５Ｘα２
５■正方形状物に切断した。

スライス片（湿重量約１００１Ｒ９）を、Ｎａ（Ｊ（１
１６）、Ｋ（Ｊ（３）　、ＣａＣノ２（１，３）　　、
ＭｇＣＪ２（１，２）　　、ＫＨ２ＰＯ４（１，２）　
　、Ｎａ２ｓＯ４（ｊ、２）　、ＮａＨＣＯ３（２５）
　、グルツース（１１）（（）内はｍＭ単単位上含み、
１０μＣ１３Ｈ−コリン（比活性的３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ
　：　ＮＥＮ　）および１０ナノモル未標識コリンを最
終濃度１０−’Ｍとなるまで添加しである１０−のクレ
ープスーリンガ−（ＫＲ）媒質中でインキュベートした
。インキュベーションを９５％０２１５％ＣＯ２の定常
流の下に３７°Ｃで３．０分間行った。これらの条件の
下に、取り込まれた放射性コリンの一部は、コリン作動
性神経末端によシ放射性ＡＣｈに変喚され、シナプシス
ベシクル中に貯蔵され、そして高肚含有媒質により脱分
極されて放出される。

ＡＣｈ貯蔵分を標識後、スライス片を非放射性ＫＲ媒質
で３回洗浄し、そしてスーパー７ユージヨン装置に移し
てＡＣｈ放出に及ぼす薬剤の作用を測定した。このスー
パー７ユージヨン装置は、１０本の恒温に保たれたガラ
スカラム（直径５鶴）から構成されておシ、それらにス
ライス片（約１０■組織／カラム）を支持するためのＧ
　Ｆ／Ｆガラス繊維フィルターを備えている。

スーツ−フュージョンｅ　１０−５Ｍへミコリニウム−
３（ＨＣ−１）を含むＫＲ−媒質（０，３ｍ／分）を用
いて行った。ＨＣ−３はスーパーフュージョン中に燐脂
質および放出ＡＣｈから形成されるコリン（これは未標
識ＡＣｈに変換され、また予め形成された標識ＡＣｈよ
り優先して放出されてしまうことになろう）の取込みを
妨げる。媒質は２５−ｆヤ＞ネル式嬬動ポンプ（Ｉｓｍ
ａｔｉｃ　：Ｂｒｉｎｋｍａｎ）により給送し、そして
スーツぐ−フユージョンカラムに入る前に恒温に保たれ
たステンレススチール・コイル中で３７℃に加温した。

各カラムには、低−に＋−ＫＲ媒質から高−に＋−ＫＲ
媒質への速やかな切シ換えを可能にする四方すぺ）弁（
Ｂａｃｋｍａｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　）　％およ
び薬剤不含のものから薬剤含有低−および高−Ｋ”−Ｋ
Ｒ媒質に切）換えるのに用いられる２個の１０チヤンネ
ル、三方弁を設けた。

非特異的に結合した放射能を１５分間洗浄除失した後、
４分間画分の収集を開始した。４分間収集を５回行った
後、ＫＲ媒質を、ＫＣＩ濃度１２５ｍＭまで高めたＫＲ
媒質（高−に’ＫＲ−媒地）に変えた（Ｓｌ）。高−に
＋−Ｋ　Ｒ−媒質による、脱分極誘導放出刺１１１４分
間続けた。次に、薬剤不含の低−および高−に’ＫＲ媒
質を薬剤−またはビイクルー含有の低−および高−に＋
−Ｋ　Ｒ−媒地で置換し、低−？−ＫＲ−媒質で４分間
収集を６回、高−？−Ｖ、Ｒ−媒質で４分間収集を１回
（８２）、そして低−に＋−Ｋ　Ｒ−媒質で４分間収集
を２回行った。

薬剤の媒質への添加は、適宜の濃度の薬剤＋ （０，９％ＮａＣＡ！　／　Ｈ２Ｏ中）を低−または高
−に−ＫＲ−媒質で１００倍希釈することによう行った
Ｏ スーパーフュージョン画分は、すべて、液体シンチレー
ション計数用バイアルに集めた。スーパーフュージョン
中、スライス片ヲスーノソーフユージョンカラムから取
シ出しそして１．０　ｍｌの（１，１ＮＨＣＪで抽出し
た。次に、スー／ぐ−７ユージヨン画分およ０：抽出液
に１２ＷＬｔの液体シンチ（Ｌｉｑｕｉｓｃｉｎｔ　）
計数用流体（ＮＥＮ）　　ｆ　６加し、そしてサンプ／
Ｌ／　ｆ　Ｐａｃｋａｒｄ　Ｔｒｉｃａｒｂ液体シンチ
レーション計数器で計数した。クエンチングの補正は行
わなかった。

（８２期に薬剤を存在させない対照実験との比較におい
ての）８２／８１比は、刺激−誘導アセチルコリン放出
を高めたシ抑たシする薬剤能力の尺度となる。試験管内
ＡＣｈ放出データを第２表にまとめて示す。

第　　２　　表 試験管内でのラット大脳皮質における刺激−誘導ＡＣｈ
放出増加率（％） １　　　　　　　・・・　　　　　・・・　　＋３４９
辛２　　　　＋１１　　　　＋６１帯＋２６５辛３　　
　　＋０６　　　　＋８８帯＋２３８傘４＋９４米　　
＋４５７辛＋４３３半 ５　　　　　　＋１４　　　　　＋７８帯　＋３５５峯
６　　　　＋１９５＊　　　＋３１３秦　　・・・７　
　　　　　　　　　０　　　＋３０秦８　　　　　・・
・　　　＋３７帯＋４２９＊９　　　　　０　　　　＋
５４帯＋２７５半１２　　　　　・・・　　　＋１１　
　　＋４８辛１３　　　　　０　　　　＋１３＋１００
来１６　　　　＋０１　　　　＋４７帯　　・・・１９
　　　　＋５４帯　　＋３２３帯　　・・・４３　　　
　＋５４辛　　＋２１０辛　　・・・４５　　　　　　
・・・　　　　＋１２　　　＋９７半４６　　　　＋２
０　　　＋２１８来　　・・・４９　　　　　　＋１＋
Ｓ来　　　＋４９４＃　　　・・・峯スチューデントの
ｔ−テストで対照と有意差あり　（ｐ＜０．０５）。

同様の試験手順を用いて、実施例２および４の化合物が
、海馬スライス片からのアセチルコリン放出および尾状
核スライス片からのアセチルコリンおよびドーパミンの
放出ヲ窩めることも試験管内笑験で見出された。更に、
実施例４の化合物については、皮質スライス片からのセ
ロトニン放出を高めることも見出された。

挙動試験手順 能動回避（ボールよじ登シ）動作に及ぼす化合物の作用
を次のように試験した：体重１５０〜２００ｇの雄Ｓｐ
ｒａｇｕｓ−Ｄａｗｌａｙ系ラット（ＣｈａｒｌｅｓＲ
ｌｖｅｒ　）について、４日間毎日（午前１時、午后１
時）、２ブロツクの５回の学習トライアルを行った。１
回のトライアルは、ラットをかご（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ
　Ｍｏｄｅｌ　Ｐｌ　０−１０、着脱自在ショック格子
床を備えている）の中に入れ、ボール（木製、平行した
斜めの切欠き付き、天井から装着される）と対面させる
。カゴのドア全閉めそしてカゴのライトを点灯すること
によシトライアルを開始した。１０秒後に、Ｃｏｕｌｂ
ｏｕｒｎＭｏｄｅｌ　Ｅ１！１−０８シヨツカーによシ
格子床を通して１０秒間ショックをかけた。足ショック
強度ハ０．６〜１．２ｍＡの範囲とした。トライアルの
終シに、ライトおよびショックを切）、そしてそのラッ
ト金カゴから取シ出した。ショック開始前にラットがボ
ールに跳びついたら回避したものとし、またショック後
に跳んだら逃避したものとした。６〜９匹よシ成るラッ
ト群を各ブロックの第１回目のトレーニングトライアル
の３０分前に化合物または相当するビイクルの各棟側Ｕ
ｔ−用いて皮下処理した。

能動回避動作データを、累積回避回数対トライアルブロ
ック曲線の回帰分析（５ｎｅｄｅｃｏｒ　　およびＣｏ
ｃｈｒａｎ氏の「５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ　Ｊ第６版、４３２頁参照）によ）分析した。この
曲線の平均勾配とＳＷ（平均値の標準誤差を各処理群に
ついて計算し、能動回避動作の尺度としてとった。薬剤
の作用は、対照曲襟の勾配に対する勾配変化率として表
わした。結果を第３表にまとめて示す。

第３表 ラットにおける能動回避動 作の増加率（％） ２　　　・・・　　・・・　・・・　・・・　　５４来
５３米　２１４　　＋５９来＋９１来＋８４米−）５７
　　・・・　・・・　　・・・帯スチューデントのｔ−
テストによシ対照と有意差あシ（ｐ＜０．０５）。

有用性 以上の試−結果は、本発明の化合物が、神経系障害、例
えばアルツハイマー病、パーキンソン病、老人性痴呆、
多発梗塞性痴呆症、ハンチントン病、遅鈍、重症性筋無
力症などの患者の認識力欠乏症および／または神経学的
機能欠乏症および／または気分および精神障害の治療に
有用であることを示している。本発明の化合物は、咄乳
動物体内で作用剤とその作用剤の作用部位との接触を生
ずる任意の手段によシ前記欠乏症の治療に投与すること
ができる。これら化合物は、個別の治療剤としてかある
いは治療剤を組合せて、医薬関連用途に利用できる任意
の慣用的手段によって投与できる。それらは単独で投与
することもできるが、一般的には、選択された投与経路
および標準的製剤法に基づいて選ばれた薬学的担体と共
に投与される。

もちろん、投与量は、用途および既知の要因、例えば個
々の剤の薬力学的性質、およびその投与様式および投与
経路、被投与者の年令、健康状態および体重、症候群の
性質および程度、同時並行治療の種類、治療頻度、およ
び所望される効果に応じて変化することになろう。前記
疾病の治療に用いるには、活性成分の経口日用量は約０
．００１〜１００１１９／ＫＰ　（体重＞−ｃｘいｏ　
　通常、所期の結果を得るには、０．０１〜１０■／Ｋ
ｐ／日の用量を分割用量として１日あた９１〜４回投与
するかまたは持効性形態で投与するのが効果的である。

投与に適した投与量剤型（組成物）は、ユニットあたシ
約１ｍ９〜約１００１Ｒ９の活性成分を含有する。これ
ら薬学的組成物において、活性成分は、通常、組成物の
総重量に基づき約０．５〜９５重量％の計で存在する。

活性成分は、固体投与量剤型、例えばカプセル剤、錠剤
、粉剤などとして、あるいは液体投与量剤型、例えばエ
リキシル剤、シロップ剤、および懸濁液剤などとして経
口投与することができる。それはまた、滅菌液体投与量
剤型として投与することもできる。

ゼラチンカプセル剤は、活性成分と粉末状担体、例えば
ラクトース、デンプン、セルロース６４体、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する。同様の
希釈剤は圧縮錠剤の製造に使用できる。錠剤およびカプ
セル剤はいずれも何時間にもわたって薬効を連続放出で
きるような持効性のある製品として製造できる。

圧縮錠剤は、不快臭をマスクし、そして錠剤を大気から
守るために、糖被覆またはフィルム被覆かあるいは胃腸
管内で選択的に崩壊させるための腸溶被覆にすることが
できる。

経口投与のための液体投与量剤型は、患者に受は入れ易
くさせるために着色料および香味料を含むことができる
。

一般に、水Ｓ適切な油、食塩水、水性デキストロース（
グルコース）および糖溶液およびグリコール例えばプロ
ピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどが
非経腸溶液に適した担体である。非経腸投与用溶液は、
好ましくは、活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、お
よび必要に応じて緩衝物質を含有する。酸化防止剤例え
ば重亜？ｉ＃す）　ＩＪウム、亜硫酸ナトリウムまたは
アスコルビン酸など（単独または組合せで用いることが
できる）が適当な安定化剤である。クエン酸およびその
塩およびＥＤＴＡナトリウム塩も用いられる。更に、非
経腸投与用溶液は、保存剤例えばベンザルコニウムクロ
ライド、メチル−またはプロピル−パラベン、およびク
ロロブタノールなどを含むことができる。

適当な薬学的担体は、この分野の標準参考書・である「
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓＪ（Ａ、　０ｓｏｌ著）に記載さ
れている。

本発明化合物の投与に有用な薬学的投与量剤型は、次の
とおシ例示することができる。

カプセル剤 標準のツーピース型硬ゼラチンカプセルに、各々、１０
０〜の粉末状活性成分、１５０ダのラクトース、５０！
のセルロース、および６■のステアリン酢マグネシウム
を充填することによシ多数のユニットカプセルを調製す
る。

軟ゼラチンカプセル剤 活性成分と可消化性油、例えば大豆油、綿実油またはオ
リーブ油との混合物を調製し、正圧排ポンプ（ｐｏｓｉ
ｔｉｖｅ　ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｐｕｍｐ　）に
よってゼラチン中に注入してｉｏｏＩＭ９の活性成分を
含む軟ゼラチンカプセル剤を形成する。それらカプセル
を洗浄し乾燥する。

錠剤 投与量単位が１００ダの活性成分、０．２Ｗのコロイド
性二醇化ケイ素、５■のステアリン酸マグネシウム、２
７５ｍ９の微結晶セルロース、１１Ｍ１ｐのデンプンお
よび９８．８＃のラクトースとなるよう多数の錠剤を常
法によシ調製する。口あたシを良くしあるいは吸収を遅
らせるために、適宜のコーティングを施してもよい。

注射剤 １．５重量％の活性成分を１０容量％のプロピレングリ
コール中で攪拌することによシ、注射による投与に適し
た非経腸投与組成物を調製する。その溶液を注射用水で
所要量としそして滅菌する。

懸濁液剤 各５ｍｌが１００１１１９の微粉状活性成分、１００１
に９のナトリウムカルボキシメチルセルロース、５ＷＩ
ｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液
（米国局方）および０．０２５ｍｊのバニリンを含むよ
うに経口投与用水性懸濁液を特徴する特許出願人　　イ
ー・アイ・デュポン・ド・ネモアース・アンド・コンパ
ニー 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）適当な薬学的担体と治療的に有効量の式▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I ） （式中、 ｐは０または１であり、 ＺはＯまたはＳであり、 ＲはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿８シク
   ロアルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ ル、または▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは独立してＨ、ハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ３アルキル、ＯＲ＾１、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮまた
   はＮＲ＾１Ｒ＾２であり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は独立してＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿３
   アルキルであり、 −（Ｈ）および−（Ｈ′）は、独立して場合によりＣ＿
   １〜Ｃ＿３アルキル、ハロ、ＯＲ＾１またはＮＲ＾１Ｒ
   ＾２の群より選択される１個の置換分で置換された、少
   くとも１個の窒素原子を環の一部として 含有する６員芳香族複素環である） で示される化合物、そのＮ−オキサイドまたは薬学的に
   適当な酸付加塩より成る薬学的組成物。 ２）ｐが０である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３）Ｚが０である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４）ＸおよびＹの各々がＨである特許請求の範囲第１項
   記載の組成物。 ５）ＲがＣＨ＿３、フェニルまたはｍ−クロロフェニル
   である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ６）−（Ｈ）および−（Ｈ′）の各々が環炭素原子によ
   り結合したピリジルである特許請求の範囲第１項記載の
   組成物。 ７）ｐが０であり、ＸおよびＹの各々がＨであり、Ｒが
   ＣＨ＿３、ｍ−クロロフェニルまたはフェニルであり、
   そして−（Ｈ）および−（Ｈ′）の各々が環炭素により
   結合したピリジルである特許請求の範囲第１項記載の組
   成物。 ８）化合物が３，３−ビス（２−ピリジルメチル）−１
   −フェニルインドリン−２−オンまたはその薬学的に適
   当な酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物
   。 ９）化合物が３，３−ビス（３−ピリジルメチル）−１
   −フェニルインドリン−２−オンまたはその薬学的に適
   当な酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物
   。 １０）化合物が３，３−ビス（４−ピリジルメチル）−
   １−フェニルインドリン−２−オンまたはその薬学的に
   適当な酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の組成
   物。 １１）化合物が３，３−ビス（４−ピリジルメチル）−
   １−メチルインドリン−２−オンまたはその薬学的に適
   当な酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物
   。 １２）化合物が３，３−ビス（４−ピリジルメチル）−
   １−（Ｓ−クロロフェニル）−インドリン−２−オンま
   たはその薬学的に適当な酸付加塩である特許請求の範囲
   第１項記載の組成物。 １３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 ｐは０または１であり、 ＺはＯまたはＳであり、 ＲはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿８シク
   ロアルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ ルまたは▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、独立してＨ、ハロ、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿３アルキル、ＯＲ＾１、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮま
   たはＮＲ＾１Ｒ＾２であり、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、独立してＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿
   ３アルキルであり、 −（Ｈ）および−（Ｈ′）は、独立して場合により、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿３アルキル、ハロ、ＯＲ＾１またはＮＲ＾１
   Ｒ＾２の群より選択される１個の置換分で置換され た、少くとも１個の窒素原子を環の一部と して含有する６員芳香族複素環である） で示される化合物、そのＮ−オキサイドまたは薬学的に
   適当な酸付加塩。 １４）ｐが０である特許請求の範囲第２５項記載の化合
   物。 １５）ＺがＯである特許請求の範囲第２５項記載の化合
   物。 １６）ＸおよびＹの各々がＨである特許請求の範囲第２
   ５項記載の化合物。 １７）ＲがＣＨ＿３、フェニルまたはｍ−クロロフェニ
   ルである特許請求の範囲第２５項記載の化合物。 １８）−（Ｈ）および−（Ｈ′）の各々が環炭素原子に
   より結合したピリジルである特許請求の範囲第２５項記
   載の化合物。 １９）ｐが０であり、ＺがＯであり、ＸおよびＹの各々
   がＨであり、ＲがＣＨ＿３、フェニルまたはｍ−クロロ
   フェニルであり、そして−（Ｈ）および−（Ｈ′）の各
   々が環炭素原子により結合したピリジルである特許請求
   の範囲第２５項記載の化合物。 ２０）３，３−ビス（２−ピリジルメチル）−１−フェ
   ニルインドリン−２−オンまたはその薬学的に適当な酸
   付加塩である特許請求の範囲第２５項記載の化合物。 ２１）３，３−ビス（３−ピリジルメチル）−１−フェ
   ニルインドリン−２−オンまたはその薬学的に適当な酸
   付加塩である特許請求の範囲第２５項記載の化合物。 ２２）３，３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−フェ
   ニルインドリン−２−オンまたはその薬学的に適当な酸
   付加塩である特許請求の範囲第２５項記載の化合物。 ２３）３，３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−メチ
   ルインドリン−２−オンまたはその薬学的に適当な酸付
   加塩である特許請求の範囲第２５項記載の化合物。 ２４）３，３−ビス（４−ピリジルメチル）−１−（３
   −クロロフェニル）インドリン−２−オンまたはその薬
   学的に適当な酸付加塩である特許請求の範囲第２５項記
   載の化合物。 ２５）（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｐ、Ｘ、ＹおよびＲは特許請求の範囲第２５項に
   定義されたとおりである）で示 されるオキシンドールを塩基と接触させ、 （ｂ）工程（ａ）の生成物を式Ｄ−ＣＨ＿２−（Ｈ）（
   式中−（Ｈ）は特許請求の範囲第２５項に定義されたと おりであり、そしてＤはハライド、メタン スルホネートまたはｐ−トルエンスルホネ ートである）で示される化合物と接触させ、（ｃ）工程
   （ｂ）の生成物を式Ｄ−ＣＨ＿２−（Ｈ′）（式中−（
   Ｈ′）は特許請求の範囲第２５項に定義されたと おりであり、そしてＤはハライド、メタン スルホネートまたはｐ−トルエンスルホネ ートである）で示される化合物と接触させ、そして （ｄ）場合により、工程（ｃ）の生成物をＬａｗｅｓｓ
   ｏｎ試剤またはＰ＿４Ｓ＿１＿０と接触させてチオオキ
   シンドールとする ことを特徴とする特許請求の範囲第２５項記載の化合物
   の製造方法。