JP5969003B2 - 2−オキソ−1−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体 - Google Patents
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Description
を有するピロリジノン化合物が開示されている。
を有するイミダゾール誘導体が開示されている。
のピロリジノン化合物
[式中、
R1は、水素、置換されている若しくは置換されていないC1〜12アルキル、置換されている又は置換されていないアリール、又は置換されている若しくは置換されていない3〜8員の複素環である。
R2は、水素である。或いは、R1とR2とは、C3〜6シクロアルキルを形成するような方式で、連結して一緒になっていてもよい。
R3は、
(a)置換されている若しくは置換されていない複素環であり、そのC原子のうち1個を介して該化合物分子の残りの部分と連結しており、
・ 1H−ベンゾイミダゾール−6−イル;
・ 1H−ベンゾイミダゾール−7−イル;
・ イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル;
・ イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル;
・ イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル;
・ イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル;
・ 5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル;
・ イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル;
・ イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル;
・ 3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル;
・ 1H−イミダゾール−4−イル;
・ 1H−イミダゾール−5−イル;
・ 1H−インドール−2−イル;
・ 1H−インドール−3−イル;
・ 1H−インドール−4−イル;
・ 1H−インドール−7−イル;
・ イソオキサゾール−4−イル;
・ 1H−ピラゾール−4−イル;
・ 1H−ピラゾール−5−イル;
・ 1H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル;
・ 1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル;
・ ピリダジン−4−イル;
・ ピリジン−2−イル;
・ ピリジン−3−イル;
・ ピリジン−4−イル;
・ 1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル;
・ 1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル;
・ 1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル;
・ 1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル;
・ 1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル;
・ 1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル;
・ 1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル;
・ 1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル;
・ 1,3,4−チアジアゾール−2−イル;
・ 1,3−チアゾール−5−イル;
・ [1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−イル;
・ [1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル;
・ インドリジン−3−イル
から成る群から選択される前記複素環、
又は、代替的に、R3は、
(b)置換されている若しくは置換されていない複素環であり、そのN原子のうち1個を介して該化合物分子の残りの部分と連結しており、
・ 1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル;
・ 1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル;
・ 3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル;
・ 7H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン−7−イル;
・ 1H−インドール−1−イル;
・ 2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1イル;
・ 9H−プリン−9−イル;
・ 1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル;
・ 2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イル;
・ 1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル;
・ 1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル;
・ 3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル;
・ 8H−イソチアゾロ[5,4−b]インドール−8−イル;
・ 1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル;
・ 1H−ピロール−1−イル;
・ 2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル
から成る群から選択される前記複素環
のいずれかである。
式(I)中のR4は、水素;C1〜12アルキルであり、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、アジド、ニトロオキシ、若しくはアリールで場合により置換されている;C2〜12アルケニルであり、ハロゲンで場合により置換されている;C2〜12アルキニルであり、ハロゲンで場合により置換されている;アジド;アルコキシカルボニルアミノ;アリールスルホニルオキシ;置換されている若しくは置換されていないアリール;又は3〜8員の置換されている若しくは置換されていない複素環を含む群又はこれらから成る群から選択される]
が開示されている。
(式中、
Yは、O又はSであり、
R1は、水素又はC1〜6アルキルであり、
R2は、水素であり、
R3は、−CONR5R6、−COR7、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり、
R5とR6とは同じであり又は異なり、水素及びC1〜6アルキルから独立に選択され、
R7は、C1〜6アルキルであり、
Aは、イミダゾリジン−1−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、1,3−チアゾール−3(2H)−イル、1,3−チアゾリジン−3−イル、ピペリジン−1−イル、アゼパン−1−イル、5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−4−イル、ヘキサヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−4−イル、2,3−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−b]ピロール−1−イル、1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル、1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1(2H)−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル、3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル、1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−2−ベンゾアゼピン−2−イル、1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イルから成る群から選択される単環式又は二環式複素環部分である)
に開示されている。
(式中、Xは、O又はSである)
である可能性も考えられる。
を有する新しい2−オキソ−1−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び混合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
(式中、
R1は、1つ又は複数の(すなわち、1、2、又は3つの)ハロゲン置換基で場合により置換されているC1〜4アルキル又はC2〜4アルケニルであり、
R2は、ハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素)、又は、少なくとも1つの(すなわち、1、2、又は3つの)ハロゲン置換基を含有するC1〜4アルキルのいずれかであり、
R3は、少なくとも1つのヒドロキシ(OH)又はアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ)置換基を含有するC1〜4アルキル(例えば、メチル、又はエチル部分)であり、
R4は、水素又はメチル基のいずれかである)
の2−オキソ−1−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体に関する。
(式中、
R1は、1つ又は複数の(すなわち、1、2、又は3つの)ハロゲン置換基で場合により置換されているC1〜4アルキル又はC2〜4アルケニルであり、
R2は、ハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素)、又は、少なくとも1つの(すなわち、1、2、又は3つの)ハロゲン置換基を含有するC1〜4アルキルのいずれかであり、
R3は、少なくとも1つのヒドロキシ(OH)又はアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ)置換基を含有するC1〜4アルキル(例えば、メチル、又はエチル部分)である)
の2−オキソ−1−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体に関する。
(式中、
R1は、1つ又は複数の(すなわち、1、2、又は3つの)ハロゲン置換基で場合により置換されているC1〜4アルキル又はC2〜4アルケニルであり、
R2は、ハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素)、又は、少なくとも1つの(すなわち、1、2、又は3つの)ハロゲン置換基を含有するC1〜4アルキルのいずれかであり、
R3は、少なくとも1つのヒドロキシ(OH)又はアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ)置換基を含有するC1〜4アルキル(例えば、メチル、又はエチル部分)である)
の2−オキソ−1−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体に関する。
・ R1が、i−ブチル部分、n−プロピル部分、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル部分、2,2,2−トリフルオロエチル部分、3,3,3−トリフルオロプロピル部分、又は2,2−ジフルオロエテニル部分、好ましくは、i−ブチル部分、n−プロピル部分、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル部分、2,2,2−トリフルオロエチル部分、又は3,3,3−トリフルオロプロピル部分であり、
・ R2が、クロロ部分又はトリフルオロメチル部分であり、
・ R3が、メトキシメチル部分であり、
・ R4が、水素又はメチルである、
ものである。
・ 1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2−メチルプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
・ (−)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2−メチルプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
・ (+)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2−メチルプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
・ 1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−プロピルイミダゾリジン−2−オン;
・ (−)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−プロピルイミダゾリジン−2−オン;
・ (+)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−プロピルイミダゾリジン−2−オン;
・ 1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
・ (−)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
・ (+)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
・ 1−{[6−クロロ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
・ (−)−1−{[6−クロロ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
・ (+)−1−{[6−クロロ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
・ 1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オン;
・ (+)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オン;
・ (−)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オン;
・ 4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン;
・ (+)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン;
・ (−)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン;
・ 4−(2,2−ジフルオロエテニル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン;
・ 4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン;
・ 1−{[2−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オン;
・ (+)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−3−メチルイミダゾリジン−2−オン;
・ (−)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−3−メチルイミダゾリジン−2−オン
から成る群から選択されるものである。
(式中、R1、R2、及びR3は、式Iの化合物について先に定義したものと同じ定義を有し、R4は水素である)
に従って式IIの化合物を式IIIの尿素と反応させることにより調製してもよい。
(式中、R2はハロゲン原子であり、R3は、式Iの化合物について先に定義したものと同じ定義を有する)
に従って式IVの化合物を還元することにより調製し得る。
(式中、R2はハロゲン原子であり、R3は、式Iの化合物について先に定義したものと同じ定義を有する)
に従って式Vの化合物をホルミル化することにより調製し得る。
(式中、R2はC1〜4アルキルであり、R3は、式Iの化合物について先に定義したものと同じ定義を有する)
に従って式Vの化合物をホルミル化することにより調製してもよい。
(式中、R2はC1〜4アルキルであり、R3は、式Iの化合物について先述したものと同じ定義を有する)
に従って式VIの化合物を式VIIのブロモ誘導体と反応させることにより合成してもよい。
(式中、R2はClであり、R3は、式Iの化合物について先述したものと同じ定義を有する)
に従って式VIIIの化合物を環化することにより調製してもよい。
に従って式VII(式中、R2はOHである)のブロモ誘導体と反応させることによる。
(式中、R1は、式(I)の化合物について先に定義したものと同じ定義を有し、Pは、Boc基などの保護基である)
に従って式IXの化合物を脱保護することにより調製してもよい。
(式中、R1及びPは、先に定義したものと同じ定義を有する)
に従って式Xの化合物を環化させることにより調製してもよい。
(式中、R1は、式Iの化合物について先に定義したものと同じ定義を有する)
に従って式XIの化合物を還元することにより調製してもよい。
(式中、R1は、式Iの化合物について先に定義したものと同じ定義を有する)
に従って式XIIのアルデヒドをシアン化物及びアンモニアと反応させることにより調製してもよい。
(式中、R2及びR3は、式(I)の化合物について先に定義したものと同じ定義を有し、R4は水素であり、Pは、エチルエステルなどの保護基である)
に従って式XIIIの化合物を塩化水素処理(hydrochloration)することにより調製してもよい。
(式中、R2及びR3は、式Iの化合物について先に定義したものと同じ定義を有する)
に従って式XIVの化合物を変換させることにより調製してもよい。
(式中、R2及びR3は、式Iの化合物について先に定義したものと同じ定義を有する)
に従って式XVの化合物を還元することにより調製してもよい。
(式中、R2及びR3は、式Iの化合物について先に定義したものと同じ定義を有する)
に従って式IIの化合物を変換させることにより調製してもよい。
(式中、R1、R2、及びR3は、式(I)の化合物について先に定義したものと同じ定義を有する)
に従って、対応する式Iの化合物(式中、R4は水素である)をN−メチル化することにより調製してもよい。
・ [2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタノール;
・ 2−アミノ−5,5,5−トリフルオロペンタンニトリル;
・ 5,5,5−トリフルオロペンタン−1,2−ジアミン;
・ ジ−tert−ブチル2−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−1,3−ジカルボキシラート;
・ ジ−tert−ブチル2−オキソ−4−プロピルイミダゾリジン−1,3−ジカルボキシラート;
・ ジ−tert−ブチル4−(2−メチルプロピル)−2−オキソイミダゾリジン−1,3−ジカルボキシラート;
・ 4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
・ 4−(2−メチルプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
・ 6−クロロ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−カルバルデヒド;
・ [6−クロロ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタノール;
・ 5−(アジドメチル)−2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール;
・ 1−[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタンアミン;
・ 4,4,4−トリフルオロ−N−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]−チアジアゾール−5−イル]メチル}ブタ−2−エン−1−アミン;
・ エチル({[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−メチル}[(4,4,4−トリフルオロブタ−2−エン−1−イル]カルバモイル)カルバマート;
・ エチル5−(2,2−ジフルオロエテニル)−3−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ−[2,1−b]−[1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキシラート;及び
・ エチル3−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−2−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−1−カルボキシラート。
・Agilent1100シリーズのHPLCシステムに、INERTSIL ODS 3 C18、DP5μm、250×4.6mmカラムを搭載したもの。グラジエントは、100%溶媒A(アセトニトリル、水、リン酸(5/95/0.001、v/v/v))から100%溶媒B(アセトニトリル、水、リン酸(95/5/0.001、v/v/v))へ6分とし、100%Bで4分保つ。流速は、2.5ml/分に設定する。クロマトグラフィーは35℃で行う。
・HP1090シリーズのHPLCシステムにHPLC Waters Symetry C18、250×4.6mmカラムを搭載したもの。グラジエントは、100%溶媒A(メタノール、水、リン酸(15/85/0.001M、v/v/M))から100%溶媒B(メタノール、水、リン酸(85/15/0.001M、v/v/M))へ10分とし、100%Bで10分保つ。流速は、1ml/分に設定する。クロマトグラフィーは40℃で行う。
HPLC条件
分析は、WATERS Alliance HPLCシステムに、INERTSIL ODS 3、DP5μm、250×4.6mmカラムを搭載したものを用いて実施する。
試料は、アセトニトリル/水、70/30(v/v)に濃度約250μg/mlで溶解する。FINNIGAN LCQイオントラップ質量分析計を用いてAPIスペクトル(+又は−)を実施する。APCI源は450℃、キャピラリーヒーターは160℃で動作させる。ESI源は、3.5kV、キャピラリーヒーターは210℃で動作させる。
1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン(5)、並びにエナンチオマー(6)及び(7)の合成。
1.1 2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(a2)の合成。
ブロモトリフルオロアセトン(478g、2.5mol、1.05当量)を、5−(メトキシメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(a1)(346g、2.4mol、1当量)の1,2−ジメトキシエタン(6l)中懸濁液に、20℃で加える。反応混合物を80℃に加熱し、転換が最高となるまで続ける(24時間未満)。水(4l)を反応混合物に32℃で加えると、予想された化合物が反応混合物から晶出する。この結晶性懸濁液を10℃に冷却して晶出プロセスを完了し、ろ過し、結晶性沈殿物を水(1.5l)で洗浄すると、266gの純粋な2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(a2)が得られる。
収率:47%。
LC−MS(MH+):238。
2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(a2)(10g、42.16mmol、1当量)、ホルムアルデヒド(16g、421.6mmol、10当量)、及び塩酸(37%、8.2ml、2当量)をスルホラン(250ml)で希釈する。反応混合物を110℃で一晩加熱する。水(500ml)を加え、この混合物を50℃で2時間加熱する。次いで、減圧下で溶媒を除去する。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(グラジエント;溶出剤:CH2Cl2/MeOH/NH4OHを100/0/0から99/1/0.1へ)により精製すると、6.5gの[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタノール(a3)が黄色の固体として得られる。
収率:58%。
LC−MS(MH+):268。
シアン化ナトリウム(10g、0.20mol、1当量)の水(50ml)中溶液に、室温で、塩化アンモニウム(12g、0.22mol、1.1当量)と4,4,4−トリフルオロブタナール(a4)(25g、0.20mol、1当量)をメタノール(50ml)に溶解したものとを連続的に加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する(3回)。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させると、34gの2−アミノ−5,5,5−トリフルオロペンタンニトリル(a5)が得られる。
収率:100%。
LC−MS(MH+):153。
2−アミノ−5,5,5−トリフルオロペンタンニトリル(a5)(34g、2.2mol、1当量)をテトラヒドロフラン(tetrahydrofurane)(290ml)に溶解する。次いで、水素化アルミニウムリチウム(25.5g、6.7mol、3当量)を0℃で少しずつ加える。反応混合物を60℃で2時間加熱し、次いで、室温で一晩撹拌する。硫酸二ナトリウム十水和物(6当量)を少しずつ加え、この混合物を撹拌すると、やがて外見が白色の固体が得られる。沈殿物をろ過し、有機相を真空下で濃縮すると、11.2gの5,5,5−トリフルオロペンタン−1,2−ジアミン(a6)がオレンジ色の油として得られる。
収率:32%。
LC−MS(MH+):157。
ジ−tert−ブチルジカルボナート(54.6g、2.5mol、3.5当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(4.37g、0.357mol、0.5当量)を、5,5,5−トリフルオロペンタン−1,2−ジアミン(a6)(11.17g、0.72mol、1当量)のアセトニトリル(430ml)中溶液に室温で連続的に加える。この混合物を一晩撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出剤:CH2Cl2/MeOH/NH4OH、99.5/0.45/0.05)により精製すると、6.76gのジ−tert−ブチル2−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−1,3−ジカルボキシラート(a7)が得られる。
収率:25%。
LC−MS(MH+):383。
次の化合物は、同じ方法に従って合成し得る。
ジクロロメタン(50ml)中トリフルオロ酢酸(6.05g、53.04mmol、3当量)を、ジ−tert−ブチル2−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−1,3−ジカルボキシラート(a7)(6.76g、17.68mmol、1当量)のジクロロメタン(60ml)中溶液に、室温で一晩加える。反応混合物を減圧下で濃縮すると、4.22gの4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン(a10)が黄色の油として得られる。
収率:100%。
LC−MS(MH+):183。
次の化合物は、同じ方法に従って合成し得る。
[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタノール(a3)(3.26g、0.122mol、1当量)及びp−トルエンスルホン酸(2.10g、0.122mol、1当量)を、4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン(a10)(2.22g、0.122mol、1当量)のトルエン(450ml)中溶液に連続的に加える。この混合物を110℃で一晩加熱する。反応が完全でないので、中間体(a10)をさらに少し(1g、5.49mmol、0.45当量)加える。この混合物を110℃で一晩加熱し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させる。水を残留物に加え、この混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出剤:CH2Cl2/MeOH/NH4OH、98/2/0.2)により精製すると、336mgの1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン(5)が黄色の油として得られる。
収率:64%。
LC−MS(MH+):432。
化合物1及び2は、同じ方法に従って合成し得る。
純粋な(−)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン(6)(1番目に溶出される、70mg)は、Et2O/ヘキサン、50/50中で再結晶化(recristallization)させると得られる。
収率:21%。
LC−MS(MH+):432。
純粋な(+)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン(7)(2番目に溶出される、55mg)は、Et2O/ヘキサン、50/50中で再結晶化させると得られる。
収率:16%。
LC−MS(MH+):432。
化合物3及び4は、同じ方法に従って入手し得る。
純粋な(−)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2−メチルプロピル)イミダゾリジン−2−オン(20)(1番目に溶出される、94mg)は、CH2Cl2/ヘキサン、50/50中で再結晶化させると得られる。
収率:33%。LC−MS(MH+):392。
純粋な(+)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2−メチルプロピル)イミダゾリジン−2−オン(21)(2番目に溶出される、68mg)は、CH2Cl2/ヘキサン、50/50中で再結晶化させると得られる。
収率:24%。LC−MS(MH+):392。
1−{[6−クロロ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]−チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン(8)並びにエナンチオマー(9)及び(10)の合成。
2.1 tert−ブチル[5−(メトキシメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]カルバマート(a13)の合成。
5−(メトキシメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(a1)(100g、0.69mol、1当量)のジクロロメタン(1l)中懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(132g、0.76mol、1.1当量)及びN,N−ジメチルアミノピリジン(8.35g、0.069mol、0.1当量)を、室温で、連続的にそれぞれ一度に加える。一晩室温で撹拌の後、反応混合物を1NのHCl(pH5)で洗浄して、N,N−ジメチルアミノピリジンを除去する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶化させると、148.9gの純粋なtert−ブチル[5−(メトキシメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]カルバマート(a13)が得られる。
収率:88%。LC−MS(MH+):246。
ヨード酢酸(409.3g、2.2mol、1.5当量)を、tert−ブチル[5−(メトキシメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]カルバマート(a13)(360g、1.47mol、1当量)のテトラヒドロフラン(3l)中溶液に室温で一度に加える。次いで、水素化ナトリウム(52.8g、2.2mol、1.5当量)を、室温で少しずつ30分かけて加える。反応混合物を60℃で一晩加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させる。水を残留物に加え、この溶液を、6NのHCl水溶液を用いてpH=2まで酸性化させ、次いで、CH2Cl2で抽出する。有機層をチオ硫酸ナトリウム10%水溶液で洗浄し、蒸発乾固させると、455.7gの{2−[(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]−5−(メトキシメチル)−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル}酢酸(a14)が得られ、これを、さらなる精製は一切行わずに次のステップで直接使用する。
収率:90%。LC−MS(MH+):304。
アセトニトリル(2.5l)中{2−[(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]−5−(メトキシメチル)−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル}酢酸(a14)(418g、1.38mol、1当量)に、室温で、トリエチルアミン(278.9g、2.76mol、2当量)、次いで、オキシ塩化リン(633.9g、4.13mol、3当量)を、連続的にゆっくり加える。反応混合物を80℃で1時間加熱する。反応完了後、水(2.2l)を、50℃でゆっくり慎重に(carrefully)加える。反応混合物をジクロロメタンで抽出し(2×1.2l)、合わせた有機層をNaOH/NaCl水溶液(飽和NaCl溶液1.4l+2NのNaOH400ml)により洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をアセトニトリル/水(1/1)から再結晶化させると、99.8gの純粋な6−クロロ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(a15)が得られる。
収率:36%。LC−MS(MH+):204/206。
オキシ塩化リン(2.75ml、3当量)を、0℃で冷却したジメチルホルムアミド(5ml)にきわめてゆっくり加える。温度は50℃に上昇する。反応混合物を60℃で加熱し、次いで、6−クロロ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(a15)(2g、9.82mmol、1当量)を2.5時間かけて少しずつ加える。反応混合物を氷/水混合物上に注ぐ。沈殿物をろ過し、水で洗浄する。残留物を、減圧下で40℃にて一晩乾燥させると、1.8gの6−クロロ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−カルボアルデヒド(a16)が固体として得られる。
収率:79%。
LC−MS(MH+):232/234。
6−クロロ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−カルボアルデヒド(a16)(2.97g、12.94mmol、1当量)をエタノール(80ml)に溶解し、0℃で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(578mg、15.53mmol、1.2当量)を0℃で少しずつ加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、0℃で冷却し、NH4Cl飽和(satured)水溶液(100ml)を加える。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、沈殿物をろ過し、真空下で20℃にて乾燥させると、1.99gの[6−クロロ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタノール(a17)が得られる。
収率:66%。LC−MS(MH+):234/236。
1−{[6−クロロ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン(8)及びエナンチオマーは、例(exemple)1.7に記載の方法に従って調製し得る。
化合物(8):
収率:3%。LC−MS(MH+):398/400。
化合物9:1番目に溶出される、(−)−1−{[6−クロロ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン:
収率:15%。LC−MS(MH+):398/400。
化合物(10):2番目に溶出される、(+)−1−{[6−クロロ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン:
収率:7%。LC−MS(MH+):398/400。
1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オン(11)及びエナンチオマー、4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン(12)及びエナンチオマー、及び4−(2,2−ジフルオロエテニル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン(17)の合成。
3.1 5−(アジドメチル)−2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(a18)の合成。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.22g、24.88mmol、5当量)及び塩化メタンスルホニル(0.855g、7.47mmol、1.5当量)を、[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタノール(a3)(1.33g、4.98mmol,1当量)のジクロロメタン(30ml)中溶液に、0℃にて連続的にゆっくり加える。アジ化ナトリウム(0.485g、7.47mmol、1.5当量)を、DMF(5ml)に懸濁させた形態で0℃にて加え、次いで、室温まで温め、反応混合物を一晩撹拌する。加水分解(H2O)及びジエチルエーテルでの抽出の後、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させると、1.45gの5−(アジドメチル)−2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(a18)が得られる。
収率:100%。LC−MS(MH+):293。
トリフェニルホスフィン(1.31g、4.98mmol、1当量)を、5−(アジドメチル)−2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(a18)(1.45g、4.98mmol、1当量)のTHF/H2O(18ml/2ml)中懸濁液に室温にて加える。反応混合物を室温で60時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を残留物に加え、この溶液を5NのHCl水溶液でpH2まで酸性化させ、次いでEt2O(1×50ml)で抽出する。水層を、Na2CO3水溶液を加えることにより塩基性化し(pH8)、ジクロロメタン(2×50ml)で抽出し、堆積している有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させると、1−[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタンアミン(a19)が得られる。
収率:88%。LC−MS(MH+):267。
4−ブロモ−1,1,1−トリフルオロブタ−2−エン(0.782g、4.14mmol、1.4当量)及び炭酸ナトリウム(0.376g、3.55mmol、1.2当量)を、1−[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メタンアミン(a19)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中懸濁液に加える。この混合物を室温で一晩撹拌すると、未精製の4,4,4−トリフルオロ−N−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}ブタ−2−エン−1−アミン(a20)が得られる。エトキシカルボニルイソシアナート(0.51g、4.43mmol、1.5当量)を反応混合物に加える。4時間後、反応が完全でないので、エトキシカルボニルイソシアナート(0.5当量)を再び加える。反応混合物を一晩撹拌すると、未精製のエチル({[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}[(4,4,4−トリフルオロブタ−2−エン−1−イル]カルバモイル)カルバマート(a21)が得られる。カリウムtert−ブトキシドを加え、反応混合物を75℃で4時間加熱する。冷却した後、反応混合物をトルエン(2×80ml)で抽出する。堆積している有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出剤:CH2Cl2/MeOH、99/1)により精製すると、エチル5−(2,2−ジフルオロエテニル)−3−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキシラート(a22)(主要な化合物として)とエチル3−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−2−オキソ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−1−カルボキシラート(a23)との混合物602mgが得られる。
収率:43%と推定される。
化合物(a22):LC−MS(MH+):470。
化合物(a23):LC−MS(MH+):490。
これまでに得られた化合物(a22)と(a23)との混合物(600mg、1.28mmol)のTHF/HCl37%(10ml/15ml)中懸濁液を、80℃で7日間加熱する。冷却及び炭酸ナトリウムによる中和の後、反応混合物をCH2Cl2(2×80ml)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出剤:CH2Cl2/MeOH、99/1)により精製すると、3つの異なる画分が得られる。
第1の画分を蒸発させると、213mgの4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン(12)が得られる。
収率:45%。LC−MS(MH+):434。
第2の画分を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー(塩基性条件;グラジエント;溶出剤:H2O/CH3CN/NH4CO3/NH4OHを95/5/0.1/0.005から40/60/0.1/0.005へ;7分)により精製すると、8mgの1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オン(11)が得られる。
LC−MS(MH+):418。
第3の画分を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー(塩基性条件;グラジエント;溶出剤:H2O/CH3CN/NH4OHを60/40/0.1から30/70/0.1へ;10分)により精製すると、8mgの4−(2,2−ジフルオロエテニル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン(17)が得られる。
LC−MS(MH+):398。
純粋な(+)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ−[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン(13)(1番目に溶出される、35mg)は、CH2Cl2/ヘキサン中で再結晶化させると得られる。
収率:16%。LC−MS(MH+):434/436。
純粋な(−)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ−[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン(14)(2番目に溶出される、32mg)は、CH2Cl2/ヘキサン中で再結晶化させると得られる。
収率:15%。LC−MS(MH+):434/436。
純粋な(+)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オン(15)(1番目に溶出される、65mg)は、CH2Cl2/ヘキサン中で再結晶化させると得られる。
収率:50%。LC−MS(MH+):418。
純粋な(−)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オン(16)(2番目に溶出される、63mg)は、CH2Cl2/ヘキサン中で再結晶化させると得られる。
収率:48%。LC−MS(MH+):418。
4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン(18)の合成。
HCl(37%、4ml)を、エチル5−(2,2−ジフルオロエテニル)−3−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキシラート(a22)(226mg、0.48mmol)に室温で加え、次いで、100℃で60時間撹拌する。冷却及び炭酸ナトリウムによる中和の後、反応混合物をCH2Cl2(2×30ml)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をクロマトグラフィー(塩基性条件;グラジエント;溶出剤:H2O/CH3CN/NH4CO3/NH4OHを95/5/0.1/0.005から40/60/0.1/0.005へ;7分)により精製すると、25mgの純粋な4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン(18)が得られる。
収率:12%。LC−MS(MH+):420/422。
化合物(19)は、(a23)から出発して、同じ方法に従って合成し得る。
(+)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−3−メチルイミダゾリジン−2−オン(22)の合成。
(−)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン(14)(120mg、0.277mmol)のCH2Cl2(12ml)中溶液に、水酸化ナトリウム(3.96ml、1M溶液)、臭化テトラブチルアンモニウム(82mg、0.1当量)、及びヨードメタン(0.035ml、2当量)を0℃で加える。この混合物を室温で120時間撹拌する。ヨードメタン(0.060ml)を加え、この混合物を室温で24時間撹拌する。ヨードメタンを加え(2×0.060ml)、この混合物を72時間撹拌する。水を加え、反応混合物をCH2Cl2で抽出し(2回)、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をクロマトグラフィー(塩基性条件;グラジエント;溶出剤:H2O/CH3CN/NH4OHを60/40/0.1から30/70/0.1へ;10分)により精製すると、54mgの純粋な(+)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]−チアジアゾール−5−イル]メチル}−3−メチルイミダゾリジン−2−オン(22)が得られる。
収率:43%。LC−MS(MH+):448/450。
化合物(23)は、(+)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン(13)から出発して、同じ方法に従って合成し得る。
SV2Aとの結合アッセイ。
化合物の阻害定数(Ki)を競合結合実験において決定するが、その際の方法は、単一濃度の放射性リガンドの、多様な濃度の非標識化試験物質との平衡状態での結合を測定することによる。放射性リガンドの特異的結合の50%を阻害する試験物質の濃度は、IC50と呼ばれる。平衡解離定数Kiは、IC50に比例するので、Cheng及びPrusoffの方程式を用いて算出する(Cheng Y.ら、Biochem.Pharmacol.、(1972)、22、3099〜3108ページ)。
SV2Cとの結合アッセイ。
このアッセイには、COS−7細胞において発現されたSV2Cを標準条件下で使用する。[3H]−(+)−4−(3−アジド−2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)ピロリジン−2−オンが、SV2Cと選択的に結合するラジオリガンドとして使用され、それにより試験化合物の他と異なる結合が測定され、試験化合物のIC50は、当業者に公知の条件下で算出される。
発作モデル。
次の3つの発作モデルは、てんかん患者における発作の制御において潜在的に有用な化合物の判定において予測的であると考えられる。加えて、6Hz発作モデル(6 Hz seizure model)は、不応性発作を起こす患者において臨床活性を有する化合物の同定に有用であると提案されている(Bartonら、Epilepsy Res.、(2001)、47、217〜27ページ)。
この試験の目的は、音の影響を受けやすいマウス、すなわち、反射性発作を起こす遺伝動物モデルを対象として、化合物の抗けいれん薬としての効力を評価することである。この原発性全般てんかんモデルにおいては、発作は、電気的又は化学的な刺激がなくても誘発され、発作のタイプは、少なくとも部分的に、臨床的現象において、ヒトに生じる発作と類似している(Loscher W.及びSchmidt D.、Epilepsy Res.、(1998)、2、145〜181ページ;Buchhalter J.R.、Epilepsia、(1993)、34、S31〜S41ページ)。
体重20〜30gの雄のNMRIマウス(Charles River、フランス)を、すべての実験において使用する。動物は、0600時に点灯する12/12時間明/暗サイクルで保ち、20〜21℃で維持された温度及び約40%の湿度の条件で飼育する。マウスは、ケージ(38×26×14cm)1つ当たり10匹の群で飼育する。すべての動物は、標準的なペレット飼料及び水を自由に摂取することができ、その後、それぞれマウス10匹から成る実験群にランダムに割り付ける。すべての動物実験は、ヘルシンキ宣言に従って行い、欧州共同体理事会指令86/609/EECのガイドラインに従い実行する。地域の倫理委員会により、本実験のプロトコールは承認された。
動物を、例6.2に記載のとおりに準備する。
Claims (12)
- 式(I)
(式中、
R1は、1つ又は複数のハロゲン置換基で場合により置換されているC1〜4アルキル又はC2〜4アルケニルであり、
R2は、ハロゲン、又は、少なくとも1つのハロゲン置換基を含有するC1〜4アルキルのいずれかであり、
R3は、少なくとも1つのヒドロキシ又はアルコキシ置換基を含有するC1〜4アルキルであり、
R4は、水素又はメチル基のいずれかである)
のオキソ−1−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体、その幾何異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマー、又は薬学的に許容されるその塩。 - 式(I−A)
(式中、
R1は、1つ又は複数のハロゲン置換基で場合により置換されているC1〜4アルキルであり、
R2は、ハロゲン、又は、少なくとも1つのハロゲン置換基を含有するC1〜4アルキルのいずれかであり、
R3は、少なくとも1つのヒドロキシ又はアルコキシ置換基を含有するC1〜4アルキルである)
の、請求項1に記載の化合物。 - 式(IB)
(式中、
R1は、1つ又は複数のハロゲン置換基で場合により置換されているC1〜4アルキル又はC2〜4アルケニルであり、
R2は、ハロゲン、又は、少なくとも1つのハロゲン置換基を含有するC1〜4アルキルのいずれかであり、
R3は、少なくとも1つのヒドロキシ(OH)又はアルコキシ置換基を含有するC1〜4アルキルである)
の、請求項1に記載の化合物。 - R1が、i−ブチル基、n−プロピル基、2,2−ジフルオロプロピル基、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、2−フルオロエチル基、又は2,2−ジフルオロエテニル基である、請求項1から3までのいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、i−ブチル基、n−プロピル基、2,2−ジフルオロプロピル基、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、又は2−フルオロエチル基である、請求項1から3までのいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、クロロ基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメチル基である、請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、[(2H3)メチルオキシ]メチル基、メトキシ(2H2)メチル基、(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル基、又は2−メトキシエチル基のいずれかである、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、i−ブチル基、n−プロピル基、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、又は3,3,3−トリフルオロプロピル基であり、
R2が、クロロ基又はトリフルオロメチル基であり、
R3が、メトキシメチル基である、
請求項1から7までのいずれか一項に記載の化合物。 - 1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2−メチルプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
(−)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2−メチルプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
(+)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2−メチルプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−プロピルイミダゾリジン−2−オン;
(−)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−プロピルイミダゾリジン−2−オン;
(+)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−プロピルイミダゾリジン−2−オン;
1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
(−)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
(+)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
1−{[6−クロロ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
(−)−1−{[6−クロロ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
(+)−1−{[6−クロロ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−2−オン;
1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オン;
(+)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オン;
(−)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オン;
4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン;
(+)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン;
(−)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロエテニル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン;
4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン;
1−{[2−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2−オン;
(+)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−3−メチルイミダゾリジン−2−オン;及び
(−)−4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−3−メチルイミダゾリジン−2−オンを含む群から選択される、請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物。 - 医薬として使用するための、請求項1から9までのいずれか一項に記載の化合物。
- 有効量の請求項1から9までのいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- 不応性てんかん患者の治療において使用するための、請求項1から9までのいずれか一項に記載の化合物。
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