JPH01308250A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

ピペリジン誘導体

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JPH01308250A
JPH01308250A JP1041960A JP4196089A JPH01308250A JP H01308250 A JPH01308250 A JP H01308250A JP 1041960 A JP1041960 A JP 1041960A JP 4196089 A JP4196089 A JP 4196089A JP H01308250 A JPH01308250 A JP H01308250A
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dichloromethane
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dichlorophenyl
pyrrolidinylmethyl
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JP1041960A
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Norman Frank Hayes
ノーマン・フランク・ヘイズ
David Ian Carter Scopes
デイビツド・イアン・カーター・スコウプス
Andrew Brian Mcelroy
アンドルー・ブライアン・マツケルロイ
Ann Gail Hayes
アン・ゲイル・ヘイズ
Clive Alwin Meerholz
クライブ・アルビン・ミアーホルツ
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピペリジン誘導体、その製法、該化合物を含
有する薬学的組成物およびその使用に関するものである
。特に、本発明は、カッ・ξオピオイド受容体における
アゴニストとして作用する化合物に関するものである。
カッパオピオイド受容体アゴニストである化合物は、数
多くの病気を治療するための技術において必要とされて
おりそして例えば幀痛剤として、利尿剤としておよび脳
虚血の治療において記載されている。オピオイド痛覚消
失は、−般に脳におけるミューまたはカッパ受容体が介
在していると考えられている〔例えば、ＴｙｅｒｓＭ、
　Ｂ、　：　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　（
１９８０年）６９巻５０６−５１２頁を参照されたい〕
。モルフインおよびコデインのようなもつとも実在する
臨床的に使用されているオピオイド鎮痛剤は、ミュー受
容体アゴニストとして作用する。しかしながら、これら
の化合物は望ましくない副作用を惹起する、そして潜在
的に危険な依存性を有している。
従って、低依存性を有する強力な鎮痛剤か望まれておシ
そして選択的カッパ受容体アゴニストである化合物は、
このような役割をみたす。
脳虚血または脳における血流の不足は、例えば発作、頭
部損傷または脳腫瘍を包含する数多くの病気に起因する
。脳細胞に対して酸素の供給不足によシニューロンの損
傷を引き起しそして脳の領域によって、死亡または不治
の廃疾となることがある。
本発明者らは、選択的カッパオピオイド受容体アゴニス
トである一群の新規なピペリジン誘導体を見出した。そ
れ故に、これらの化合物は、主たる病因がカッパオピオ
イド受容体アゴニストによる治療が有利であることを示
す場合の病気の治療に重要なものである。
このように、本発明は、式（Ｉ） Ｃｏ−Ｘ−Ａｒ の化合物およびその生理学的に許容し得る塩を提供する
。
上記式において、 Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル１．０１−６ヒ
ドロキシアルキル、Ｃｌ−６カルボキシアルキル、フェ
ニル、オキソ、アミン、カルボキシ、アミド、−ＮＲ４
ＣＯＲ５（式中Ｒ４およびＲ５は両方Ｃ１−６アルキル
を示す）、場合によっては置換されていてもよいメチリ
デンを示すかまたはそれが結合している炭素原子と一緒
になってＲ１は１またはそれ以上の異種原子を含有する
５または６員環を形成し、 Ｒ２およびＲ５は、同一または異なシてそしてＣ１−６
アルキルまたはＣ３−６アルケニルであるかまたは−Ｎ
Ｒ２Ｒ５は５員項（場合によっては窒素に隣接した酸素
原子を含有していてもよい）または６員壌を形成し、こ
れらの環は場合によっては１ユニツトの不飽和を含有し
ていてもよくそして未置換であるかまたはヒドロキシ、
オキソ、場合によっては置換されていてもよいメチリデ
ン、−ＣＯＲ６（式中、Ｒ６はＣ１−６アルキル、ＯＲ
７または−ＮＨＲ７を示しそしてＲ７は水素、Ｃ１−６
アルキル、アリール、アル（Ｃｌ−６）アルキルを示す
）または＝ＮＯＲ８（ＲａはＣ１−６アルキルを示す）
によって置換されておシ、。
Ｘは、直接的な結合、−ＣＨ２−４たは−ＣＨ２０−を
示し、 Ａｒは、置換されたフェニル部分を示す。
ピペリジン壌土のすべての位置が１個よシ多くの異なっ
た置換基を含有する化合物を本発明の範囲に包含させる
ことを企図するものではない。当該技術に精通せし者に
よって理解されるように、ピペリジン項中の窒素原子に
隣接する炭素に結合したある置換基は容易に加水分解に
対して感受性である。また、このような化合物も本発明
から除くように企図するものである。
本明細書において使用されるＣ１−６アルキル基または
アル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃｌ−６ヒドロキシアルキ
ルまたはＣ１−６カルボキシアルキル基のアルキル部分
は、直鎖状または有無鎖状であシそして有利にはＣ１−
４アルキル例えばメチルまたはエチルである。Ｃ１−６
ヒドロキシアルキル基は、例えば、ヒドロキシメチル基
である。Ｃ１−６カルボキシアルキル基は、例えばメト
キシカルボニルメチルである。アリール基またはアル（
ＣＩ−６）アルキル基のアリール部分は、好適にはフェ
ニルである。Ｒ１が基−ＮＲ４ＣＯＲ５を示す場合、Ｒ
４およびＲ５は、好適には独立してメチル基を示す。
理解されるように、Ｒ１がそれが結合している炭素原子
と一緒になって５または６員壌を形成する場合は、ピペ
リジン環とともにスピロ系を形成する。Ｒ１によシ形成
される項は、有利には、１個またはそれ以上の酸素、硫
黄または窒素原子を含有しそして例えば１，３−ジチオ
ラン、１．３−ジオキサランまたはチアゾリジンである
。
アルケニル基は、直鎖状または有枝鎖状の基である。式
（Ｉ）の化合物中のＲ２および（！、たは）Ｒ３がアル
ケニル基を示す場合は、二重結合は窒素に隣接する炭素
原子に結合していないことは理解されるであろう。
“場合によっては置換されていてもよいメチリデン゛な
る語は、当該技術における通常の置換基によって置換さ
れたメチリテンを包含するように企図するものである。
式（Ｉ）の化合物において、メチリデン基は有利には共
役系を形成するように置換され得る。メチリデンニ重結
合と共役系を形成する適当な置換基は、例えば、ニトリ
ル、フェニル、カルボキシルおよびアミドを包含する。
また、メチリデン基は、有利には、例えば、０１−６ア
ルキル基、フェネチルのようなアル（Ｃ１−６）アルキ
ル基、ヒドロキシメチルのようなヒト四キシアルキル基
、メトキシカルボニルエチルのような０１−６カルボキ
シアルキル基またはアミノカルボニルエチルのよウナ０
１〜６アミドアルキル基によって置換されていてもよい
。
−ＮＲ２Ｒｇが場合によっては１ユニツトの不飽和を含
有していてもよい置換されたまたは置換されていない５
または６員壌を形成する場合は、これは、例えば、置換
されたまたは置換されていないピロリジン、イソキサゾ
リジンまたはテトラヒドロピリジン環であることができ
る。理解されるように、−ＨＲ２Ｒ５によって形成され
た姫が１ユニツトの不飽和を含有する場合は、これは窒
素原子に隣接した炭素原子に結合していない。
“置換されたフェニル部分”なる語は、当該技術におい
て知られている１またはそれ以上の在来の置換基によっ
て置換されたフェニル部分を包含するように企図するも
のである。置換基は、場合によっては１またはそれ以上
のユニットの不飽和を含有していてもよい第２の環を形
成することができる。式（Ｉ）の化合物において、Ａｒ
は、有利には、１またはそれ以上の０１−６アルキル基
またはｍ子吸引性置換基（θ］、ｅｃｔｒｏｎ−ｗｉｔ
ｈｄｒａｗｉｎｇ　５ｕｂｓｔｊ、ｔｕｅｎｔ）　　に
よって置換されたまたは２個の隣接置換基が第２の壇を
形成するフェニル部分を示す。適当な電子吸引置換基は
、例えば、ハロゲン（例えば弗素、塩素または臭素）、
−ＣＦ３または−ＮＯ２である。フェニル壌土の２個の
置換分が第２の環を形成する場合、Ａｒは好ましくはナ
フチル例えば１−ナフチルまたは２−ナフチルを示す。
Ａｒは、好適には、好ましくはフェニル壌土のメタおよ
び（または）パラ位において、１またはそれ以上のハロ
ゲン原子例えば塩素によって置換されたフェニルを示し
そして典型的には６，４−ジクロロフェニル部分である
。
有利には、Ｒ１は例えは基−ＣＨ３、−ＣＨ２０Ｈ。
−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３でありそし
てピペリジン環の３．４または５−位において結合して
いる場合は、ＨＡは更に例えば−ＯＨ、−１肩２、−ｏ
。
＝ＣＨ２、フェニル、フェニルプロピリデン、＝ＣＩ（
ＣＯ２ＣＨ３，１，３−ジオキサラン、１，６−ジチオ
ランまたはチアゾリジンを示す。
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してメチルのようなＣ
１−６アルキル基を示し、または、−ＮＲ２Ｒ５は好ま
しくはピロリジンまたはテトラヒドロピリジン環を示し
そしてこの猿は、場合によっては例えば−ＣＯ２ＣＨ３
によって、好適には＝ＣＨ。
＝ＣＨ２、＝ＮＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２によってそして
より好適には＝Ｏ、−ＣＨＣＮまたは＝ＣＨＣＯ２ＣＨ
３によって置換されていてもよい。−ＮＲ２Ｒ３によっ
て形成された猿が置換されたメチリデンによって置換さ
れている場合は、ｆｊ！を換基は好適はＺ配置にある。
Ｒ１は、好適には、Ｃ１−６アルキル基（メチルのよう
な）、オキソ基を示すまたはそれが結合している炭素原
子と一緒になって、Ｒ１は１，６−ジチオラン、１，６
−ジオキサランまたはチアゾリジン環のような１または
それ以上の異種原子を含有する５または６員猿を形成す
る。
式（Ｉ）の化合物の特に好適な群においては、Ｒ１は１
，６−ジチオラン、１，６−ジオキサランまたはチアゾ
リジン環を示す。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は好適にはピペリジン
環の６．４または６−位に結合している。
−ＮＲ２Ｒ３は、置換されたテトラヒドロピリジンまた
はピロリジン環を示すことができるが、−ＮＲ２Ｒ３は
好適には未置換のテトラヒドロピリジンまたはよシ好適
には未置換のピロリジン環を示す。−ＮＲ２Ｒ５が置換
された環を示す場合は、置換分は好適には窒素原子に対
してβの炭素原子に結合している。
Ｘは好適には＝ＣＨ２−を示す。
式（Ｉ）の範囲に包含される好適な級の化合物は、Ｒ１
が−ＣＨｓ、＝○、１，６−ジオキサラン、Ｃ３−ジチ
オランまたはチアゾリジンを示し、−ＮＲ２Ｒ５が未置
換のピロリジンまたはテトラヒドロピリジン環を示す化
合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
この級に包含される式（Ｉ）の好適な化合物の一群は、
Ｒ１が＝ＣＨ３を示しそしてＲ１がピペリジノンの３−
または６−位において結合している化合物である。
この種類に包含される式（Ｉ）の好適な化合物の他の群
は、Ｒ１が＝０，１，３−ジオキサラン、１．６−ジチ
オランまたはチアゾリジンを示しそしてＲ１がピはリジ
ン環の４−位にある化合物である。
この級の化合物において、Ｘは好適には＝ＣＨ２−を示
しそしてＡｒは好適にはムロ置換フェニルを示す。この
級に包含される特に好適な化合物は、Ａｒ　カクロロ置
換フェニル、特に３，４−ジクロロフェニルを示す化合
物である。
本発明の好適な化合物は、次の化合物を包含する。
１−　〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−２
−（１−ピロリジニルメチル）−４−ピペリジノン、 ８−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−７
−（（Ｃ２，３，６−テトラヒドロビリジン−１−イル
）メチル）　−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４
，５）デカン １−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチルシー６
−メチル−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン シス−１−Ｃ（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕
−２−メチル−６−（１−ピロリジニルメチル）ピペリ
ジンおよびその生理学的に許容し得る塩。
本発明の特に好適な化合物は、次の化合物を包含する。
８−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−７−
（１−ピロリジニルメチル）　−１，４−ジオキサ−８
−アザ゛（４，５）スピロデカン８−　Ｃ（３，４−ジ
クロロフェニル）アセチル〕−７−（１−ピロリジニル
メチル）−１−チア−４，８−ジアザスピロ（４，５）
デカン８−　〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル
〕−７−（１−ピロリジニルメチル）−Ｒ４−ジチア−
８−アザスピロＣ４，５）デカンおよびその生理学的に
許容し得る塩。
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個のキラル中心（米
によって式（Ｉ）において示されている）を含有しそし
て１より多くの立体異性体で存在することができる。本
発明は、その範囲内に、ずべての対掌体、ジアステレオ
マーおよびその混合物を包含する。式（Ｉ）の化合物の
好適な立体異性体は、式（Ｉａ）によって示されるもの
である。
ＯＸ−Ａｒ 上記式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｘおよびＡｒは、
式（Ｉ）に対して定義した通シである。本発明は、また
、式（Ｉ）の化合物のすべての幾何異性体を包含する。
適当な生理学的に許容し得る塩は、普通当該技術におい
て知られているものを包含する。生理学的に許容し得る
塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩および硫酸塩
のような無機酸を使用して形成される酸付加塩および例
えば酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩
およびスルポン酸塩のような有機酸を使用して形成され
る酸付加塩を包含する。系学的に許容し得ない他の塩も
式（Ｉ）の化合物の製造において有用でありそしてこれ
らは本発明の他の部分を形成する。本発明の化合物は、
適当々溶剤からの打ｊ晶化または適当な溶剤の蒸発によ
って、溶剤分子との関連において容易に単離される。こ
のような溶媒和物も本発明の範囲に包含されるよう企図
するものである。
式（Ｉ）に包含される化合物は、マウスアセチルコリン
苦［）１試験〔Ｍ、Ｂ、　Ｔｙｅｒｓ　：　Ｂｒｊ、ｔ
、　Ｊ、　Ｐｈａｒ−ｍａｃｏｌ、　（１９８０年）６
９巻５０３〜５１２頁〕またはラット足押圧試験のよう
な標準実験至動物試験を使用して鎮痛活性を有すること
が証明された。
史に、んＧ、　ＨａｙｅｓおよびＡ　Ｋｅｌｌｙ　ＣＦ
ｕｒ、　Ｊ。
Ｐｈａｒｒｎａｃｏｌ　ｒ　１１０巻３１７〜３２２頁
（１９８５年）〕によってｄ己載された操作を使用して
フィールド刺激ウサギｄａ　ｆ＋Ｍ　’ｆｔ　標品（ｆ
ｉｅｌｄ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｒａｂｂｉｔ　ｖａｓ
　ｄｅｆｅｒｅｎｓ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　）にお
いて試験管試験で、化合物の選択的カッパ受容体活性が
証明された。その結果、本発明の化合物お＝２　］　− よびその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、依
存性を引き起こす危険性の少ない鎮痛活性を示しそし２
てそれ故に苦痛の軽減に有用である。
本発明の化合物は、また、脳虚血がら起るニューロンの
（：員傷から保獲するのに価値あるものである。これは
、例えは゛、標準試験の両側頚動脈閉鎮モデルにおいて
独明することができる。
このように、本発明の化合物およびその生理学的に許容
し得る塩は、また、脳虚血の作用を軽減治療するのに有
用である。
従って、本発明は、また、医薬特にカッパアゴニストか
必要である病気の治療（例えば鎮痛剤として捷たけ脳虚
血の？８ｆｉｉ１！に対して）に使用される式（１）の
化合物またはその生理学的に許容し得る塩を提供する。
更に他の見地においては、特にカッパ受容体−２２＝ アゴニストの使用を必要とする病気の治療において式（
Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容し得る塩の有効
量を投与することからなるヒトを包含する咄乳動物の治
療方法が提供される。
理解されるように、本発明の化合物は、主に、確立した
徴候の軽減に使用されるけれども、予防も含まれる。
本発明の化合物は、そのままの加工しない化合物として
投与することができるけれども、活性成分を好適には薬
学的処方物として存在させてもよい。活性成分は、有利
には、単位投与形態で存在させてよい。
他の見地によれば、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ
＋の化合物またはその生理学的に許容し得る塩を含有し
そして当該技術において通常の方法によシ投与のために
処方された薬学的組成物を提供する。このような組成物
は、好適には、医薬特にヒトの医薬に使用するのに適し
た形態にあシそして有利には１またはそれ以上の薬学的
に許容し得る担体または賦形剤を使用して在来の方法で
処方することができる。本発明の化合物は、有利には、
経口的または非経口的投与のために処方することができ
る。
経口的投与の場合は、薬学的組成物は、例えば、結合剤
（例えば予備ゼラチン化したとうもろこし澱粉、ポリビ
ニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーズ）、充填剤（例えばラクトース、微小結晶性セルロ
ースまたは燐酸カルシウム）、潤滑剤（例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例
えばジャガイモ澱粉またはナトリウムスターチグリコレ
ート）または湿潤剤（例えば硫酸ラウリルナトリウム）
のような薬学的に許容し得る賦形剤を堺用して在来の方
法によって製造された例えば錠剤またはカプセルの形態
をとることができる。錠剤は、当該技術においてよく知
られている方法によって被榎することができる。経口投
与用の液状製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液
の形態をとることができる、または、製剤は、使用前に
水または他の適当なベヒクルで構成される乾燥品として
与えることもできる。このような液状製剤は、懸濁剤（
例えばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは
水系添加可食脂肪）、乳化剤（例えばレシチンまたはア
ラビアコ′ム）、非水性ベヒクル（例えば、アーモンド
油、油状ニスｆ　／ｌ／ｌ　タはエチルアルコール）お
よび防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルま
たはプロピルまたはンルビン酸）のようカ薬学的に許容
し得る添加剤を使用して在来の方法によって製造するこ
とができる。
本発明の化合物は、注射好適には静脈内または皮下注射
によって、例えば、濃縮域注射または連続注入によって
非経口的投与用に処方することができる。化合物を連続
静脈内注入によって投与する場合は、これは有利には濃
縮塊注射後になされる。注射用の処方は、単位投与形態
例えば防腐剤を添加したアンプルまたはバイアル容器中
の単位投与形態で与えることができる。
組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液ま
たは乳濁液のような形態をとることができそして懸濁剤
、安定剤および（または）分散剤のような処方剤を含有
することができる。
また、活性成分は、使用前に適当カベヒクル例えば滅菌
した発熱性物質を含有していない水で構成される粉末状
の形態にあってもよい。
理解されるように、投与される正確な投与量は、患者の
年令および状態、使用される特定の化合物および投与の
頻度および方法によってきまってくる。化合物は、単一
のまたは分割された投与量で投与することができそして
例えば１日につき１回またはそれ以上例えば１〜４回投
与することができる。
苦痛の軽減または脳虚血の治療に対する本発明の化合物
の投与量は、１日につき、体重１ＫＰ当り０．０１〜１
１００Ｔｎ、好適には体重Ｉ　Ｋｙ当り０．０１〜１０
■そしてもつとも好適には体重Ｉ　Ｋｙ当９０１〜１０
〜である。
本発明は、また、カッパ受容体アゴニストを必要とする
病気の治療用医薬の製造に対する式（Ｉ）の化合物また
はその生理学的に許容し得る塩の使用を提供する。
本発明の他の見地によれば、式（Ｉ）の化合物およびそ
の生理学的に許容し得る塩は、以下に述べる一般的方法
によって製造することができる。
以下の方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ＸおよびＡｒ
は、別に説明しない限りは、式ＣＩ）に対して定義した
通シである。
理解されるように、以下に示ず式（Ｉ）の化合物の製造
方法において、望ましくない副反応を防止するために分
子中の１またはそれ以上の感受性基を保護することが必
要であるかまたは望ましい。このように、以下に記載し
た方法の何れかの方法の後に、本発明の化合物の保護さ
れた誘導体を脱保護する反応工程が必要である。保護お
よび脱保護は、例えば’　Ｐｒｏｔｅｃｔｊ、ｖｅ　Ｃ
）ｒｏ−ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ　”　、　Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ　
Ｗｉｌｅｙ　＆、　５ｏｎｓ、　１９８１年）に記載さ
れている在来の操作を使用して行うことができる。
１つの一船釣方法囚によれば、式（Ｉ）の化合物は、式
（ｎ） の化合物を基−ＣＯＸＡｒを導入するのに役立つ試薬と
反応させることによって製造することができる。
このように、例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ωの化
合物を酸ＡｒＸＣ０２Ｈまたはそれに相当するアシル化
剤またはその塩と反応させることによって製造すること
ができる。
有利に使用することのできるｐ　ＡｒＸＣ０２Ｈに相当
する適当なアシル化剤は、例えば酸ハロゲン化物（例え
ば酸塩化物）、アルキルエステル（例えばメチルまたは
エチルエステル）および混合無水物を包含する。このよ
うなアシル化剤は、有利には、在来の方法によって酸そ
れ自体から製造することができる。
式（Ｅの化合物と酸ＡｒＸＣ０２Ｈとの反応は、望まし
くは、適当な反応媒質中でそして一５０〜＋５０°Ｃの
温度好適には室温で、カルボニルジイミダソ゛−ル、ジ
シクロへキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスホ
リルアジドのような結合剤の存在下において行われる。
反応は、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、ハロ
アルカン（例エバジクロロメタン）、ニトリル（例えば
アセトニトリル）、アミド（例えばジメチルホルムアミ
ド）またはこれらの混合物のような適当な反応媒質中で
行うことができる。
式（田の化合物と酸ＡｒＸＣ０２Ｈに相当するアシル化
剤との反応は、有利には、上述した反応条件を使用しそ
して場合によっては塩基の存在下において行うことがで
きる。使用し得る適当な塩基は、例えば、ピリジンまた
はトリエチルアミンのような有機塩基または炭酸カルシ
ウムまたは重炭酸す）　＋）ラムのような無機塩基を包
含する。
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、標準条件を使用した還
元次いで標準の相互変換方法を使用した式（ＩＩ）（但
し、Ｒ１は一般的定義による１つの意義を有す）の化合
物の式（ＩＩ）　（但し、Ｒ１は他の意義を有す）の化
合物への変換によって式（ｍ）の化合物から製造するこ
とができる。
還元は有利には、水素およびパラジウム、ラネーニッケ
ル、白金、酸化白金またはロジウムのような金塊触媒（
これは例えば炭素またはアルミナ上に支持されていても
よい）の存在下において実施することかできる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、既知化合物であるかまたは在
来の方法によって既知化合物から製造することができる
。
また、式（ＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフランのよ
うな溶剤中において適当々還元剤例えば水素化アルミニ
ウムリチウムのような金属水素化物を使用する還元によ
って、式（ＩＶ）の化合物から製造することができる。
適当である場合は、基Ｒ１は、式（２）の相当する化合
物を与える反応の前に、保護することかできる。このよ
うに、例えば、オキソ基は、スピロ環状ケタール例えば
１，３−ジオキサラン基として保護することができる。
式（ＩＶ）の化合物は、前述した方法によるアミンＨＮ
Ｒ２Ｒ３との反応によって、例えば適当なカルボン酸（
またはそれに相当するアシル化誘導体）から製造するこ
とができる。出発酸は、有利には、例えば相当するテト
ラヒドロピリジンまたはピリジン誘導体の還元によって
製造することができる。
他の一般的方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、
適当な還元剤の存在下におけるアミンＲ２Ｒ３ＮＨによ
る式（■） ０ＸＡｒ の化合物の還元的アミン化によって製造するととができ
る。
還元は、適当な溶剤中例えばメタノールのようなアルコ
ール中でそして適当な温度有利には室温でアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の硼水素化物またはシアノ硼水
素化物（例えばすトリウムの硼水素化物またはシアン硼
水素化物）を使用して行うことができる。反応は、場合
によっては、酢酸のような酸の存在下において遂行する
ことができる。
このようにする代シに、還元は、例えば、ラネーニッケ
ル、白金、酸化白金、パラジウムまたはロジウムのよう
な金属触媒（これは例えば炭素上に支持されていてもよ
い）の存在下において水素を使用して接触的に行うこと
かできる。
反応は、有利には、アルコール（例えばエタノール）、
アミド（例えばジメチルホルムアミド）、エーテル（例
えばテトラヒドロフラン）などのような適当ガ溶剤中で
そして適当な温度で実施することができる。
弐Ｍの化合物は、例えば、在来の方法した酸化によって
、例えば、適当な溶剤例えばピリジン中で三酸化クロム
のような酸化剤を使用した酸化によって式（ＶＩ） Ｒ１ の化合物から製造することができる。
式（Ｖｌ）の化合物は、前記の一船釣方法囚に対して記
載した方法と同様な方法によって式（■）の相当する１
−未置換ピペリジンから製造することができる。式（■
）の化合物は、既知であるかまたは在米方法によって既
知化合物から製造することができる。
更に一般的方法（Ｃ）によれば、本発明の式（Ｉ）の化
合物は、在来の方法を使用して本発明の他の化合物に変
換することができる。理解されるように、式（Ｉｌの化
合物が分子中の１より多くの位置に同一の置換基を含有
する場合は、−船釣方法（Ｃ）は、一般式（Ｉ）に含ま
れる他の置換基への何れか一方または両方の置換基の変
換を包含する。
方法（Ｃ）の一実施態様によれば、分子の１またはそれ
以上の位置にオキソ基を含有する式（１）の化合物は、
適当なウイテツヒ試薬（Ｗｉｔｔｉｇｒｅａｇｅｎｔ　
）例えばホスホネート（トリメチルホスホノアセテート
のような）または適当なトリアリールホスホニウム塩（
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド）を塩基と
反応させることにより製造されたホスホランとの反応に
よって相当する場合によっては置換されたメチリデン銹
導体に変換することができる。使用し得る適当な塩基は
、例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属の水素
化物、ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのよう
なアルカリ金属のアルコキシド丑たはｎ−ブチルリチウ
ムのよう々アルカＩＪ　ＩＪチウムを包含する。反応は
、有利には、エーテル例えばテトラヒドロフランのよう
な溶剤中においてそして一７０〜＋５０’の温度で実施
することができる。
Ｒ１がピペリジン核の６−位におけるトランスアミン基
を示す式（Ｉ）の化合物は、アジド形成によって、例え
ば、テトラヒドロフランのような溶剤中ジエチルアゾジ
カルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在
下におけるアジド（例えばジフェニルホスホリルアジド
）との反応および次の還元によって適当なアルコールか
ら製造することができる。使用することのできる適当な
還元剤は、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは亜
鉛−オルトリン酸二水素カリウムを包含する。
Ｒ１が基ＮＲ４Ｃ０Ｒ５を示す式（Ｉ）の化合物は、−
船釣方法（Ｂ）の方法による適当なアミンＲ４ＮＨ２に
よる還元的アミン化次いで在来のアシル化操作によって
例えば−船釣方法（ロ）によるピリジンのような塩基の
存在下における適当々醒無水物との反応によってアシル
部分−〇ＯＲ５を導入することにより、相当するオキソ
誘導体から製造することができる。
分子の１またはそれ以上の位置にヒドロキシ基を含有す
る式（Ｉ）の化合物は、有利には、適当な溶剤例えばア
ルコール（エタノールのような）、炭化水素（トルエン
のような）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタンのよ
うな）またはエーテル（テトラヒドロフランのような）
中においてアルカリ金属の硼水素化物またはシアン硼水
素化物（例えば側水累化す）　ＩＪウム）または金属水
素化物（例えば水素化アルミニウムジインブチルまたは
水素化アルミニウムリチウム）のような適当な還元剤を
使用して相当するオキソ化合物を還元することによって
製造することができる。水素化アルミニウム、ジイソブ
チルを２．６一ジ第３級ブチルー４−メチルフェノール
で処理することによって製造されたもののような立体的
にかさばった還元剤を使用してＲ１がピペリジンの４−
位に結合したヒドロキシ基を示す式（Ｉ）の化合物に対
して還元を行う場合は、シス異性体が有利に得られる。
１またはそれ以上のオキソ基を含有する式（Ｉ）の化合
物は、有利には低温度でジクロロメタンのような溶剤中
で適当な酸化剤例えばジメチルスルホキシドとの酸無水
物または酸クロライド複合体（塩化オキザリル−ジメチ
ルスルホキシドのような）を使用して相当するアルコー
ルを酸化し次いでトリエチルアミンのような塩基で処理
することによって製造することができる。
Ｒ１がオキソ基を示す式（Ｉ）の化合物は、また、在来
方法を使用したＫＭ当する１、６−シオキンラン誘導体
の加水分解によって例えば還流までの適当な温度で稀硫
酸のような酸の存在下においてアセトンのようなケトン
と反応させることによっても製造することができる。
オキシム置換基を含有する式（Ｉ）の化合物は、有利に
は、在来のオキシム形成操作によって、例えば、有利に
は室温でピリジンのような適当な溶剤中で適当なアミン
Ｒ８０ＮＨ２と反応させることによって相当するオキソ
誌導体から製造することができる。
１．６−シチオランまたはチアゾリジン置換基を含有す
る式（Ｉ）の化合物は、有利には、適当なチオールまた
はジチオールを使用した在米の縮合によって、相当する
オキソ置換基から製造することかできる。
分子の１またはそれ以上の位置におけるアミド置換分は
、前述した一船釣方法囚によジ式（Ｉ）の相当するカル
ボキシ置換化合物から製造することができる。
反応順序における最後の主な工程として使用されると同
様に、前述した一般的方法は、式（Ｉ）の化合物の製造
における中間段階において、所望の基を導入するために
使用することもできる。
このように、例えば、本発明の化合物のピヘリジン核の
２−位における必要な基は、−ＣＯＸＡｒ部分を導入す
るアシル化の前または後に導入することができる。理解
されるように、反応の順序は、反応条件が最終生成物に
必要である分子中に存在する基に影響を与えないように
選定される。
前述した一般的方法は、個々の立体異性体または立体異
性体の混合物として一般式ｆＩ）の生成物を与える。ジ
アステレオアイソマーは、在来の方法例えばクロマトグ
ラフィーによっテ全体の合成中の何れかの有利な時点で
分離することができる。特定の対掌体は、在来の方法を
使用することに、よって全体の合成中の何れがの有利な
時点におけるラセミ混合物の分割によって得ることがで
きる。例えば、“Ｅ、　Ｌ、　Ｅｌｉｅ　１にょる８ｔ
ｅｒｅｏｃｂｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃ
ｏｍｐｏｕｎｄｓ″（Ｍｃ−Ｇｒａｗ　Ｈｉｌｌ、１９
６２）を参照されたい。
本発明の化合物を塩として単離することが望ましい場合
は、これは、在来の方法によって、例えばエーテル（例
えばジエチルエーテル）、ニトリル（例えばアセトニト
リル）、ケトン（例えばアセトン）、へロゲン化炭化水
素（例えばジクロロメタン）またはエステル（例えば酢
酸エチル）のような適当な溶剤中で酸または塩基で処理
することによって形成することができる。塩は、また、
在来の方法を使用して１つの塩を他の塩に変換すること
によって形成することもできる。
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、有利には適当な溶剤か
らの結晶化または再結晶によって製造される。
本発明を、更に以下の実施例によって説明する。
温度は、すべて°Ｃである。クロマトグラフィー処理は
、別に説明する場合を除いては、シリカゲル（Ｍｅｒｃ
ｋ、　７７２９）を使用した在来の方法でまたはシリカ
（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）　　上の７ラツシユカラムク
ロマトグラフイーおよびシリカ上の薄層クロマトグラフ
ィー（Ｔ、Ｌ、Ｃ，）によって実施した。乾燥は、別に
説明しない限シは、Ｎａ２ＳＯ４による乾燥を意味する
。
実施例　１ ８−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−７−
（１−ピロリジニルメチル）−１，４−ジオキサ−８−
アサ［４，５］スピロデカン塩酸塩（１）２−メチル１
−（フェニルメチル）　３．４−ジヒドロ−４−オキソ
−Ｃ２（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート ベンセン（１００ｒｎｌ）中のメチルグリオキシレート
（１，９２ｆ）および（フェニルメチル）（ｌ・リフェ
ニルホスホラニリテン）カルバメート（６，ＤＯｉＰ）
の溶液を、窒素下で１時間還流下で攪拌する。ベンゼン
（４０ｒｎ１．）中の１−メトキシ−６−ドリメチルシ
リルオキシブタジエン（５，００′ｙ）の溶液を加えそ
して得られた溶液を、窒素下で１８時間還流下で攪拌す
る。ベンセンを真空蒸発しそして残留物をテトラヒドロ
フラン（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｍ塩酸（１０ｒｎｌ
）で処理しそして２２°で１時間攪拌する。溶液を酢酸
エチル（１００ｍ）、水（４０ｍ／りでうすめ次に水性
相を分離する。有機相を、飽和水性塩化ナトリウムで洗
浄し、乾燥し次に蒸発する。残留物を溶離剤として酢酸
エチル−ヘキサン（１：１）を使用してクロマトグラフ
ィーにより精製して油として標記化合物（２，９７ｒ’
）を得た。
分析値（Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ５に対する）計算値コ　Ｃ’
　６２．３　　Ｈ５，２５Ｎ　４．８５％実演１目直　
：　　　　Ｃ６１，８５Ｈ５，２５Ｎ　　４．９％’（
Ｉ＋）　　２−メチル１−（フェニルメチル）４−オキ
ソ−１，２−ビベリジンジカルボキンレート工程（１）
の生成物（２，・′９８９）、トジス（トジフェニルホ
スフイン）ロジウム（１）クロライド（４８ｙｎｇ　）
およびジメチルフェニルシラン（１，７ｍ／）の混合物
を、窒素下反応びん中で５０℃で６時間攪拌し次にＸ全
蒸発して油（４，２５’）を得る。この油を、アセトニ
トリル（６５ｒｎｌ）に溶解しそして４０％水性弗化水
素（１ゴ、２０　ミ！Ｊ％ル）をポリプロピレン容器中
の溶液に加える。混合物を、室温で１８時間放置し次に
溶液を飽和水性重炭酸ナトＪｌウム（８０ｍ）に注加す
る。２時間攪拌した後、エーテル（５０ｍ１）を加えそ
して層を分離する。水性層をエーテル（２ｘ５ｏ−）で
再抽出しそして合した有機溶液を飽和水性塩化ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥し次に蒸発して油（４，２９）を得る
。この油を溶離剤としてエーテル−ヘキサン（９：１）
を使用してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よってＮ製して油として標記化合物（１，６２ｙ）を得
た。Ｔ、Ｌ、０．７リカ／エーテル−ヘキサン（９：１
）　Ｒｆ　Ｏ，２６゜（Ｉｌｌ）　　７−メチル８−（
フェニルメチル）１．４−ジオキサ−８−アザスピロ［
４，５］　ｆ　力ｙ　−７，８−ジカルボキシレート −４６＝ ４−トルエンスルホン酸（０，２ｆ）を含有スるベンセ
ン（１００ｍ）中の工程（ＩＩ）の生成物（５，０６１
）および１，２−エタンジオール（ｔｏ６ｍｇ）の溶液
を、４Ｘ分子ふるいを充填したソックスレーカップ下で
４時間還流温度で攪拌する。反応混合物を、２２°に冷
却し、２Ｎ炭酸ナトリウム（２Ｘ２　Ｍ）、水（２０ｍ
りで洗浄し次に乾燥する。
ベンセン溶液を真空蒸発して油として標記化合物（５，
７５ｒ）を得た。
分析値（Ｃ１７Ｈ２，ｌＮＯ６に対する）計算値：　　
、Ｃ６０，９、Ｈ６，３Ｎ　４．２％実測値：　　Ｃ６
０，５５Ｈ６，３５Ｎ　４．４％（ＩＶ）　　メチル１
，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−７
−カルボキシレート酢酸エチル（６，Ｄｍ）中の工程（
Ｉｌｌ）の生成＠　（５，５０１）の溶液を、１０％パ
ラジウム付炭素（ｏ、ｓ。
？）上で４時間水素添加する。触媒をＥ去しそしてＦ液
を真空蒸発して油として標記化合物（３，Ｏｒ）を得た
。
分析値（Ｃ９Ｈ１５ＮＯ４に対する） 計算値：　　Ｃ５３，７Ｈ７，５Ｎ　６．９５％実測値
：　　Ｃ５３，３５Ｈ７，７Ｎ　６．９５％（Ｖ）　　
１−（（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ（４，５）
　チク−７−イル）カルボニル〕ヒロリジン 工程（ＩＶ）の生成物（０，８８７ｒ）、＆よびピロリ
ジン（−２，２ｍ）の混合物を、オートクレーブ中で１
５０℃で２時間加熱し、室温に冷却しそして蒸発乾個し
て油（１２７１）を得る。これを、溶離剤としてクロロ
ホルム−メタノール（９：１）を使用してフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して油を得た。この油を放
置により結晶化させて融点７２．５〜７４．５°の固体
として標記化合物（８４１ｍｇ　）を得た。
（ｖｌ）、　　７−　（１−ピロリジニルメチル）　−
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５：］　７’
　力／乾燥テトラヒドロフラン（７，５Ｗ１ｔ）中の工
程（Ｖ）の生成物（７１２ｙ）の溶液を、窒素下で、乾
燥テトラヒドロフラン（１５ｍ）中の水素化アルミニウ
ムリチウム（全体で３６３ｍｇ）の攪拌懸濁液に滴加す
る。混合物を、１９時間加熱還流し、１時間冷却しそし
て水（５−）を注意深く滴加する。次に、更に水（ＩＤ
ｄ）および水性水酸化ナトリウム（２Ｎ、５−）次いて
クロロホルム（２５７りを加える。不溶性物質を沢去し
、クロロホルムで十分洗浄しそしてＰ液層を分離する。
水性層をクロロホルム（２Ｘ２５ｍ）で再抽出しそして
合した有機溶液を乾燥し次に蒸発して油として粗製の標
記化合物（，７５ＣＤｙ　）を得た。この油を、溶離剤
としてエーテル−メタノール（１９：１）を使用して中
性活性１アルミナ（、Ｔｙｐ、ｅ、　ＵＧＬ　。
２２．５ｆ）上のカラムクロマトグラフィーによって精
製・して油として標記化合物（２８７＋ｙ）を得た。
Ｔ、Ｌ、Ｃ，アルミナ／エーテル−メタノール（１９：
１）ＲｆＯ，３０ ６Ｉ＄　　８−　［（，３，４−ジクロロフェニル）ア
セチル）−７−（１−ピロリジニルメチル）−１，４−
ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン塩酸塩 温かい乾燥アセトニトリル（２，２ｍ１）中の１，１′
−カルボニルジイミダゾール（，２００ｅ、　）の溶液
を、乾燥窒素下で乾燥アセトニトリル（４，２ｍ）中の
３．４−　’；ジクロロェニル酢酸（２４１１ｇ）の溶
液に加えそして混合物を室温で１時間攪拌する。乾燥ア
セトニトリル（２−）中の工程（Ｖｌ）の生成物（２５
０■）の溶液を加える。攪拌を更に４時間つづけそして
反応混合物を真空蒸発する。
残留物を、クロロホルム（２５ゴ）と水性炭酸ナトリウ
ム（２Ｎ、１２ｍＡ）との間に分配しそしてクロロホル
ム層を水性炭酸ナトリウム（２Ｎ、１２献）および水（
２Ｘ１２ｍｌ）で洗浄し、乾燥し次に蒸発乾個して油（
５８０Ｑ）を得た。溶離剤としてジクロメタン−メタノ
ール（９°１）を使用してフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製することによって、油として標記化合物の
遊離塩基（６４７ｍｇ　）を得た。遊離塩基の一部分（
２８９１１７）をエーテル（１０ｒｎｌ）−メタノール
（４−）の混合物に溶解しそしてエーテル性塩化水素を
加えて融点１６９〜１４１°の固体として標記化合物（
２５０ｍｇ）を得た。
分析値（Ｃ２０Ｈ２６Ｃｔ２Ｎ２０３・ＨＣｌ・０．７
５Ｈ２０に対する）計算値：　　Ｃ５１，８５Ｈ６，２
０Ｎ　６．０５％実測値：　　Ｃ５２，１５Ｈ６，２０
Ｎ　５．９５％実施例　２ ８−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−７−
（（１，２，３，６−テトラヒドロビリジン−１−イル
）メチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，
５：］デカン塩酸塩 （１）　　１−［（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
［４，５］デク−７−イル）カルボニル〕−１゜２．３
．６−チトラヒドロピリジン 実施例１の工程（１ｖ）の生成物（１ｖ）および１．２
，３．６−チトラヒドロビリジン（２，８ｍ６）の混合
物を、反応びん中で１５０°Ｃで２時間加熱する。
冷却後、混合物を真空蒸発しそして固体の残留物（８０
０■）を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／
アンモニア（２００：１０：１）を使用して、フラツ／
ユクロマトグラフイーによって精製して油として標記化
合物（２６０ｍｇ）を得る。
Ｔ、Ｌ、Ｃ，ンリカ、ジクロロメタン／メタノール／ア
ンモニア（１５０：８：１）Ｒ４０，２５゜（ＩＩ）　
　７−［１−（１，２，３，、！Ｓ−テトラヒドロピリ
ジニル）メチル：］−］１．４−ジオキサー８−アザス
ピロ４．５）デカン 乾燥テトラヒドロフラン（２，５ｍ／）中の工程（１）
の生成物（２３０肩ｇ）の溶液を、乾燥窒素下で乾燥テ
トラヒドロフラン（６−）中の水素化アルミニウムリチ
ウム（１１５＋ｇ）の攪拌懸濁液に滴加（５分）する。
室温における窒素下での攪拌を６０分つづけそして次に
混合物を１７時間加熱還流し次に室温に冷却する。水（
２ｒｎｔ）を、窒素下で冷却混合物に注意深く滴加して
過剰の試薬の反応をとめる。更に、氷（４−）および水
性水酸化ナトリウム（２Ｎ、２ｍ）次いでクロロホルム
（ＩＤｍ／）を加える。混合物を濾過し次に戸液層を分
離する。水性層を更にクロロホルム（２０ｒｎｔ）で抽
出しそしてクロロホルム溶液を合し、乾燥し次に蒸発し
て油として標記化合物（２３０Ｑ）を得た。
Ｔ、Ｌ、Ｃ，アルミナ／エーテル−メタノール（１９：
１　）　Ｒｆ　Ｏ，３６ （Ｉｌ＋）　　８−　（（３，４−ジクロロフェニル）
アセチル）　−７−（（１，２，３，６−テトラヒドロ
ビリジン−１−イル）メチル）−１，４−ジオキサ−８
−アザスピロ［４，５］デカン塩酸塩温かい乾燥アセト
ニトリル（ｉ、ａｍ７り中の１，１′−カルボニルジイ
ミダゾール（１６２ｙ＋ｇ）の溶液を、窒素下で、乾燥
アセトニトリル（５，４ｍＡ）中の６，４−ジクロロフ
ェニル酢酸の溶液に加える。
室温で１時間攪拌した後、乾燥アセトニトリル（１，６
ｒｎｌ）中の工程（１１）の生成物（２１４１ｇ）の溶
液を混合物に加える。得られた混合物を窒素下そして室
温で４時間攪拌し次に２４時間放置する。
溶剤を真空除去しそして残留物をクロロホルム（２０ｍ
／）と水性炭酸ナトリウム（ＩＭ、１０−）との間に分
配する。クロロホルム溶液を、水性炭酸ナトリウム（Ｉ
Ｍ、１０ｔＲｔ）および水（２Ｘ１０ｍ）で洗浄し、乾
燥し次に蒸発して油（４３０ｓ＋ｙ）を得る。これを、
溶離剤としてはじめにジクロロメタン−エタノール（３
９：１）次にジクロロメタン−メタノール（１９：１）
を使用してクロマトグラフィーにより精製して油として
標記化合物の遊離塩基（２３７ｉＩｇ）を得た。油を、
エーテル（５艷）−酢酸エチル（５ｄ）の混合物に溶解
しそしてエーテル性塩化水素を加えて融点１８５〜１８
７°の固体として標記化合物（ｉ７ｇｍｇ）を得た。
分析値（Ｃ２１Ｈ２６ＣＬ２Ｎ２０３・ＨＯ２に対する
）計算値：　　Ｃ５４，＋５Ｄ　　Ｈ５，９０Ｎ　６．
０５％実測値：　　Ｃ５４，４５Ｈ５，８５Ｎ　５．８
０％実施例　６ シス−メチル１−　（（３，４−ジクロロフェニル）ア
セチル）　−２−（、１−ピロリジニルメチル）−４−
ピペリジンカルボキシレートマレエート（１：１） （１）　　メチル２−メチル−４−ピリジンカルボキシ
レート　　□ 水（３，４ｔ）中の過マンガン酸カリウム（５２，２１
）および２，４−ルチジン（１６，５５’）の溶液を、
５５〜６５″で１８時間および６０〜６５°で１０時間
加熱する。反応混合物を、濾過しそして無色のＦ液を真
空蒸発する。濃塩酸（５０ｍ７りを加え次に溶剤を真空
除去する。固体をトルエン（５〇−）およびメタノール
（５０ｍ）の混合物に懸濁しそして再蒸発してペースト
を得る。残留物をメタノール（１５０ｍ）および濃硫酸
（１５ｍ）で、処理し、１６時間加熱還流し次に溶剤を
真空除去する。残留物を、注意深く水性炭酸ナトリウム
（２Ｍ、４００＋ｎりに加えそして生成物をジエチルエ
ーテル（２Ｘ２００ｍｌ）で抽出する。エーテル抽出液
を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ次に蒸発して油状残留物（１
４ｒ）を得る。これを、蒸留によって精製して無色の油
として標記化合物（６，７７）を得る。
沸点１１２〜１１３°（２０謔Ｈｇ）。
（ＩＩ）　　メチル２−（ヒドロキシメチル）−４−ピ
リジンカルボキシレート ０〜５°の乾燥クロロホルム（２０’ｍＡ）中の工程（
１）の生成物の溶液を、乾燥クロロホルム（１０〇−）
中の８０％ｍ−クロロパーオキシ安息香酸（８゜３ｒ）
の溶液で２０分にわたり処理する。混合物を、周囲温度
で１８時間攪拌し次に水（５〇−）に注加する。有機溶
液を０．５　Ｍ水性酸性亜硫酸ナトリウム、水性炭酸ナ
トリウム（２Ｍ、１００−）で洗浄し、乾燥し次に蒸゛
発して固体残留物（７２）を得、これを酢酸無水物（１
５ｍ）に溶解しそして１００°で４時間加熱する。溶剤
を真空除去して油を得、これをメタノール（５０＋ｄ）
に溶解しそして濃硫酸（５−）で処理する。混合物を４
時間加熱還流しそして次に溶剤を真空除去する。残留物
を注意深く炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、４　Ｄ　Ｏｄ
）に加えそして次にジクロロメタン（２Ｘ１５ｏｙ）で
抽出する。有機抽出液を乾燥しそして蒸発して残留物（
６ｖ）を得、これを、溶離剤としてジクロロメタン／メ
タノール／アンモニア（２００：８：１）を使用してフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して粗生成物（
’２．３Ｆ）を得る。これを更（二蒸留（Ｋｕｇｈｅｌ
ｒｏｈｒ沸点１００°／１０ｍＨｇ）ｌ二よって精製し
て融点６８〜６９°の固体として標記化合物（１，８’
！Ｍ’）を得た。
（ＩＩ＋）　　メチル２−（クロロメチル）−４−ピリ
ジンカルボキシレート　□ 酢酸メチル（５ｔｎｌ）中の工程（１１）の生成物の溶
液を、エーテル性塩化水素（５−）で処理する。
得られた固体を濾過によって集めそして０〜５゜の塩化
チオニル（７，５ｍ）に加える。混合物をＯ〜５°で６
時間それから周囲温度で１時間攪拌する。ジエチルエー
テル（１００ｍ／）を加えそして得られた固体を濾過に
よって集めそしてジエチルエーテル（２Ｘ５Ｍりで洗浄
して固体として標記化合物（１，７ｆ）を得る。
’Ｉ”　、　Ｌ　、　Ｃ、ンリカジクロロメタン／メタ
ノール／アンモニア７５：１０：２　Ｒ４０，８（１ｖ
）メチル２−（１−ピロリジニルメチル）−４−ピリジ
ンカルボキシレート 一５０°の乾燥ジクロロメタン（５０−）中の工程（Ｉ
Ｈ）の生成物（１，６ｆ）の溶液を、トリエチ刀・アミ
ン（１，０７ｄ）で処理しそして混合物を５分攪拌する
。
う　　　　乾燥ジクロロメタン（ｓｏｒｎｔ）中のビ゛
ロリジン（１，２８−）の予め冷却した溶液を一６０°
で加えそして混合物を一６０’で１時間そして周囲温度
で７２時間攪拌する。混合物を水性炭酸ナトリウム（Ｉ
Ｍ、５０−）に性別しそして生成物をジクロロメタン（
５０ｍ）で抽出する。有機溶液を乾燥しそして蒸発して
油状残留物（１，７５’）を得る。これを溶離剤として
ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（２００＋１
０：１　）を使用してフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して油として標記化合物（０，３ｆ）を得た。
分析値（Ｃｌ２Ｈ１６Ｎ２０２　に対する）計算値：　
　Ｃ６５，４３Ｈ７５２Ｎ　１２．７２％実測値　Ｃ６
５，５７Ｈ７，３４Ｎ　１２．６９％（ｖ）メチル２−
（１−ピロリジニルメチル）−４−ピペリジンカルボキ
シレート エタノール（２−）の工程Ｇｖ）の生成物（５０１１ｇ
）の溶液を、５％ロジウム付炭素（３Ｆｌ１ｇ）上で７
０ｐｓｉおよび７０°で１４時間水素添加する。混合物
を濾過しそしてＰ液を真空蒸発する。残留物（０，１？
）を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモ
ニア（２００：１０：２　）を使用してフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して油として標記化合物（０
，０１Ｅｌ）を得た。
Ｔ、Ｌ、Ｃ，（シリカ／ジクロロメタン／メタノール／
アンモニア（７５：１０：２））Ｒｆ　Ｏ，６（■（）
　　シス−メチル１−（（６，４−ジクロロフェニル）
アセチル］−２−（１−ピロリジニルメチル）−４−ビ
ペリジンカルボキシレー　ト　マ　し　ニー　ト　（１
１） １．１′−カルポニルンイミダゾール（０，８３ｊｉ’
）を、乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の６，４−ジ
クロロフェニル酢酸（０，６ｒ）の溶液に加えそし℃混
合物を周囲温度で１．５時間攪拌する。乾燥ジクロロメ
タン（２−）中の工程（Ｖ）の生成物の溶液を加えそし
て攪拌を周囲温度で２０時間つ−６］　− づける。混合物を水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、５０ｍＦ
、）で洗浄し、乾燥しそして真空蒸発する。
メタノール（５０ｍ／）中の残留物（ｔ２ｆ）の溶液を
、濃硫酸（０，３ｍ／）で処理しそし″ｃ混合物を４時
間加熱還流する。溶剤を蒸発しそして残留物を水性炭酸
ナトリウム（２Ｍ、２０ｒｎ１．）で塩基性となしそし
てジクロロメタン（２Ｘ５０ｍ／）で抽出する。有機溶
液を、乾燥し、濾過し次に蒸発して油状残留物を得、次
に、これを溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／
アンモニア（２００：ａ：ｉ）を使用してフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して油として標記化合物（
０，６２ｇ）を得た。遊離塩基の試料（０，’ｌ）を、
酢酸エチル（５−）に溶解しそしてマレイン酸（０，０
２５５’）で処理する。得られた固体を酢酸メチル（５
ｍ）から結晶化させて融点１０６〜１０８゜を有する固
体として標記化合物（０，０７６ｙ）を得た。
分析（Ｋ　（Ｃ２ｏＨ２６ＣＬ２Ｎ２０ｓ−Ｃ４Ｈａ０
４に対する）計算値：　　Ｃ５４，４５Ｈ５，７１Ｎ　
５．２９％実測値：　　Ｃ５４，３７Ｈ５，７３Ｎ　５
．１３％実施例　４ トランス−１−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
ル）−２−（１−ピロリジニルメチル）−６−ピペリジ
ノール塩酸塩 （＋）２−（ピロリジニルメチル）−３−ピペリジツー
ル 氷酢酸（１２０ｍ）中の２−（ピロリジニルメチル）−
６−ビリジノール（２１，ＯＳ’　）および酸化白金（
１，Ｏｒ）の混合物を、７　Ｄ　ｐｓｉおよび室温で２
０時間水素添加する。更に、酸化白金（１，０２）を加
えそして水素添加を７０　ｐ８１で更に２４時間つブけ
る。反応混合物を濾過し、合したｐ液を真空濃縮し次に
残留物を水（２００ｍｇ）に溶解する。この溶液を５Ｍ
塩酸でｐ）（１に酸性化し次にジクロロメタン（２Ｘ７
０ｍ）で洗浄する。
次（＝水性層を、５Ｍ水性水酸化ナトリウムで塩基性（
ｐＨ１４）にしそしてジクロロメタン（６×７０ゴ）で
抽出する。合した抽出液を、２Ｍ水性水酸化ナトリウム
（５０＋ａｇ）および水（５０−）で洗浄し、乾燥し次
に真空濃縮して油を得る。
この粗生成物を、減圧蒸留（Ｋｕｇｈｅｌｒｏｈｒ　ｏ
ｖｅｒ。
１４０°、０．８＋ｍＨｇ）ｌ、て融点４５〜５ｏ０の
’７ツクス状固体として標記化合？（６，１７ｆ）を得
た。
（１１）　　）ランス−１−（（３，４−ジクロロフェ
ニル）アセチル）−２−（１−ピロリジニルメチル）−
６−ピペリジノール塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍ）中の６，４−ジクロ
ロフェニル酢酸（４，４５ｆ）おヨヒ１，１′−カルボ
ニルジイミダゾール（４，１６ｒ）の溶液を、室温で２
０分攪拌し次に乾燥テトラヒドロフラン中の工程（１）
の生成物（４，０ｒ０）ランス：シス異性体の６０：４
０混合物）の溶液を加える。この溶液を窒素下で１６時
間攪拌し次に真空濃縮する。ジクロロメタンからジクロ
ロメタン：メタノール（９：１）への段階的溶離を使用
してＵ（）Ｉアルミナ（直径ｉ［］ｃｎＩ、長さ２０５
１．）上で残留物をカラムクロマトグラフィー処理して
、極性物質を除去する。得られた混合物を、塩酸塩に変
換しそして酢酸エチル：メタノ−・ル（１：２）から結
晶化させる。母液を濃縮しそして残留物を同じ溶剤から
結晶化させる。この第２の再結晶化からの母液は、濃縮
によって無定形の固体として標記化合物（２８グ）を与
える。融点１１５〜１２００゜このものは、ＨＰＬＣに
よって判るようにトランス：シス異性体の９６．７混合
物を含有している。
分析値（Ｃ１８Ｈ２４Ｃｔ２Ｎ２０２・ＨＣｌ・０．５
７Ｈ２０に対する）計算値：　Ｃ５１，７１Ｈ６，０２
Ｎ６．７０％実測値：　Ｃ５１，７１Ｈ６，５５Ｎ６．
６２％実施例　５ シス−１−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）
−ｚ−（１−ピロリジニルメチル）−６−ピペリジノー
ル塩酸塩 実施例４で得られた結晶性物質を、遊離塩基（１，７１
）に変換する。この混合物を、溶離剤としてジクロロメ
タン：メタノール（４０：、１）を使用してＵＧＩアル
ミナ（長さ６“、直径２．５“）上でカラムクロマトグ
ラフィー処理すると、２つの成分の分離性はよくないが
早い移動相から少量の分離異性体（２６０１ｇ）を得る
ことが出来た。
このフラクションを融点２５５〜２６０°（分解）の無
定形の固体としての標記化合物（２８０ｍｇ）に変換す
る。このものは、ＨＰＬＣによって判るようにシス：ト
ランス異性体の９８＝２混合物を含有する。
分析値（Ｃ１８Ｈ２４Ｃ４２Ｎ２０２・ＨＣｌに対する
）計算値：　ｃ　５３．Ｄ　　Ｈ６，１８Ｎ　６．８７
％実測値’Ｃ５ろ、Ｄ　　Ｈ６，２８Ｎ　７．２６％実
施例　６ １−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−６−
メチル−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジンマ
レエート（１：１） （１）　　シス−１−〔（ろ、４−ジクロロフェニル）
アセチル〕−６−メチルー２−ピペリジンメタノール 乾燥テトラヒドロフラン（３Ｍり中の６，４−ジクロロ
フェニル酢酸（１，８２Ｆ）および１．１’−カルボニ
ルジイミダゾール（１，７０１の溶液を、窒素下におい
て室温で２０分攪拌する。次に、乾燥テトラヒドロフラ
ン（ｉｏｙ）中のシス−６−メチル−２−ピペリジンメ
タノール（ｉ、１ｓｒ）の溶液を力日えそして攪拌を１
６時間つづけその後反応混合物を真空濃縮する。残留物
をジクロロメタン（５０ｒｄ）に溶解しそしてこの溶液
を２Ｍ塩酸（５Ｍ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム
（２１３ｍ／りで洗浄し、乾燥し次に真空濃縮して固体
を得る。この粗生成物を、酢酸エチル：メタノールから
結晶化させて融点１６１〜１６２″の針状晶として異性
体的に純粋な標記化合物（１，６９′？）を得た。
（１１）　　シス−１−（（３，４−ジクロロフェニル
）アセチル〕−６−メチルー２−ビベリジンカルポクス
アルデヒド 乾燥三酸化クロム（２，８８ｒ）を、窒素下室温で、乾
燥ジクロロメタン（４０ｍ６）中の乾燥した蒸留ピリジ
ン（４，６ｍＺ）の攪拌溶液に少量ずつ加える。攪拌を
６０分つづけ、その後、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中
の工程（１）の生成物の溶液を加える。更に１時間攪拌
した後、反応混合物を乾燥エーテル（１ｏＯｏ−）に性
別する。得られた混合物を、濾過しそしてＰ液を濃縮し
て固体を得る。この粗生成物を、溶離剤として酢酸エチ
ルヘキサン（１１）の混合物を使用して、フラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して固体として標記化合物
（１，２７ｆ’）を得る。融点９７〜９８°。
（ト）　１−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル
〕−６−メチル−２−（１−ピロリジニルメチル）　ヒ
ｏ　、　シンマレエート（１：１）乾燥メタノール（５
ｒＲ１）中の工程（１１）の生成物指 （１，０５ｒ）の溶液を、屋素下室温で、ピロリジン（
１，４３ｆ、１．６８−）、５Ｍメタノール性塩化水累
（３ｍｌ　）および活性化分子ふるい（６Ｘ）の攪拌混
合物に加える。得られた混合物を１５分攪拌しそして次
にンアノ硼水素化ナトリウム（２３０ｍｇ　）を少量ず
つ添加する。攪拌を５日間つづけ＝６９− そして次に反応混合物を濾過しそして残留物をメタノー
ルで洗浄する。合したＦ液を、真空濃縮しそして残留物
をジクロロメタン（５０ｒｎｌ）に溶解する。この溶液
を、飽和水性炭酸ナトリウム（５Ｍ）および水（５Ｍ）
で洗浄し、乾燥し次に真空濃縮して油を得る。粗生成物
を、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（Ｃ１）を使用
してＵＧＩアルミナ（６“×２“）上のカラムクロマト
グラフィーにより精製して標記化合物（３５０１１７）
を得た。この化合物は、融点１９０〜１９１°のマレイ
ン酸塩として単離した。
分析値（ｃｉ９Ｈ２６Ｃｔ’１Ｎ２０・Ｃ４Ｈ４０４に
対する）計算値：Ｃ５６，９１Ｈ６，２３Ｎ　５．７７
％実測値：　　Ｃ５７，２２Ｈ６，５９Ｎ　５．７２％
実施例　７ トランスー１−［Ｉ　（３，４−ジクロロフェニル）ア
セチル］−２−［（ジメチルアミノ）メチル〕−’ｉ’
Ｏ− −６−ピペリジノン塩酸塩 （１）トランス−２−〔（ジメチルアミノ）メチルクー
６−ビペリジノール 氷酢酸（７５ｍ／）中の２−〔（ジメチルアミノ）メチ
ルシー６−ビリジノール（１０，（Ｉｎ）および酸化白
金（０，５ｆｔ）の混合物を、７０　ｐｓｉおよび室温
で７２時間水素添加する。反応混合物を濾過しそして残
留物を酢酸（２０Ｍ）で洗浄する。
合したＦ液を、真空濃縮しそして残留物をジクロロメタ
ン（２Ｘ５０ｍＪ）で洗浄し次に５Ｍ水性水酸化ナトリ
ウムで塩基性にしそしてジクロロメタン（４Ｘ７０ｍ）
で抽出する。合した抽出液を乾燥しそして真空濃縮して
油（１，ＥＨ’）を得る。この油を上記実験からの粗生
成物（１，５ｆ）と合しそして減圧蒸留（Ｋｕｇｈｅｌ
ｒｏｈｒ　、１５５°、’；！　ｍｂａｒ　）して融点
５０〜６−０°のワックス状固体として標記化合物（３
，２ｒ）を得た。
（１１）　　）ランス−１−［（３，４−ジクロロフェ
ニル）アセチルＪｊ−２−４（ジメチルアミノ）メチル
クー３−ピはリシノール塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＡ）中の６，４−ジク
ロロフェニル酢酸（２，５９ｆ）および１．１’−カル
ボニルジイミダゾール（２，４２ｔ）の溶液を、窒素下
室源で２０分攪拌する。乾燥テトラヒドロフラン（１０
ｔｎｌ）中の工程（１）からの生成物（２，Ｏｆ）の溶
液を、加えそして攪拌を１６時間つづけ次に反応混合物
を真空濃縮する。残留物を、ジクロロメタン／メタノー
ル（９８：２）からジクロロメタン／メタノール（９：
１）への段階的溶離を使用してＵＧｌアルミナ（直径２
．５“×８“）上のカラムクロマトグラフィーにより精
製して油として標記化合物の遊離塩基（２，７１）を得
た。この油を、乾燥ジエチルエーテル（２００ｍ／）に
溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理して塩酸塩を沈
殿させる。これを酢酸エチル／メタノールから結晶化さ
せて融点１８５〜１８６°の結晶性固体として標記化合
＊（０，４２ｒ）を得た。
分析値（Ｃ１６Ｈ２２Ｃ４２Ｎ２０２・ＨＣｌに対する
）計算値：　　０５０．３　　Ｈ６，０７Ｎ　７．３４
％実測値：　　Ｃ５０，Ｄ　　Ｈ５，９８Ｎ　７．２１
％実施例　８ ｌ−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−
（１−ピロリジニルメチル）−４−ピペリジノン塩酸塩 アセトン（１２０ｒｎｔ）および希硫酸（９，２５Ｍ、
６０ゴ）中の遊離塩基としての実施例１の生成物（２？
）の溶液を、４０時間還流下で攪拌する。アセトンを真
空除去しそして水性残留物をエーテル（３Ｘ５０ｍ）で
洗浄し、水性炭酸ナトリウム（１Ｍ、３０−）で塩基性
となしそして酢酸エチル（３Ｘ５Ｄ＋ｄ　）で抽出する
。合した酢酸エチル抽出液を、飽和水性塩化ナトリウム
で洗浄し、乾燥し次に蒸発して油（１，７６１）を得た
。
この油の一部分（５６０１ｇ）を、溶離剤としてジクロ
ロメタン−メタノール（９：１）を使用して、フラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して、油として標記化
合物の遊離塩基（，３８ｋ）を得た。この油（６８０１
１ｇ）を、酢酸エチル（５−）に溶解しそしてエーテル
性塩化水素を加えて融点２４８〜２５００の固体として
標記化合物（６２２■）を得た。
分析値（Ｃ＋　８Ｈ２２Ｃｔ２Ｎ２０２・ＨＯ２に対す
る）計算値：　　Ｃ５３，３Ｈ５，７Ｎ　６．９％実測
値：　　０５３．２５　　Ｈ５，９Ｎ　６．５５％実施
例　９ ｌ−４（ろ、４−ジクロロフェニル）アセチル〕−４−
（３−フェニルプロピリチン）−２−（１−ピロリジニ
ルメチル）　ビば！Ｊレジンレニートン （１：１） ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１，７ゴ、２
．７ミ！Ｊモル）を、乾燥窒素下において、乾燥テトラ
ヒドロフラン（１５７）中の６−（フェニル）フロピル
トリフェニルホスホニウムブロマイド（１，２４６７）
の攪拌した冷（−６０℃）懸濁液に滴加する。１時間攪
拌した後、混合物を−６００に再冷却し、乾燥テトラヒ
ドロフラン（２，５ｄ）中の実施例８の化合物の遊離塩
基（５００■）の溶液を加えそして攪拌を窒素下で室温
で１６時間つづける。反応混合物を水（１０−）で反応
停止しそして層を分離する。有機層を真空蒸発しそして
残留物を水（１０ｍ）とエーテル（１０ｍ１．　）との
間に分配する。エーテル層を希塩酸（０，５Ｍ、Ｆ３　
ｍｌ　）で抽出しそして酸性抽出液をエーテル（１０ｍ
１．）で洗浄し、水性水酸化ナトリウム（２Ｍ、３ｍ／
）で塩基性となし次に沈殿した固体をエーテル（３Ｘ１
０ｍｌ）で抽出する。エーテル抽出液を合し、乾燥し次
に蒸発して油（５５０ｍｇ　）を得た。これを、溶離剤
として酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を使用してＵＧ
Ｉアルミナ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、油として標記化合物の遊離塩基（１４６ＩＩ１ｇ）
を得た。
この油（１２６ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｅ　）　ｉ二
溶解しそしてエーテル（４ｍｌ　）中のマレイン酸（６
５ｍｇ　）の溶液に加えて、融点１６４〜１６５°の固
体として標記化合物（１２Ｄｎｇ）を得た。
分析値（Ｃ２７Ｈｓ　２ｃ１．２Ｎ２０・１．［］５　
Ｃ４Ｈ４０４に対する）計算値：　　Ｃ６２，２５Ｈ６
，０５Ｎ　４．５０％実測値：　　Ｃ６２，３Ｄ　　Ｈ
５，９５Ｎ　４．６０％実施例　１Ｏ Ｎ−［１−ｒ：（３，４−ジクロロフェニル）アセチル
〕−２−（１−ピロリジニルメチル）　−４−ヒヘリジ
ニル〕−Ｎ−メチルアセトアミドマレニー）（１：１） エタノール性メチルアミン（５３ｗ／ｖ％、０．８４ｍ
１！　）　ヲ、乾燥窒素下において、メタノール（８ｍ
ｌ！、）中の実施例８の生成物（４６９ｇｇ）の攪拌懸
濁液に加える。メタノール性塩化水素（５Ｍ、０．２３
ｍ）次いでろＸの分子ふるい（２２）およびシアノ硼水
素化ナトリウム（１１０■）を加える。混合物を室温で
２日間攪拌し、次にエタノール性メチルアミン（０，４
２ｔｄ）、メタノール性塩化水素（５Ｍ、　０．２３−
）および７１ノ硼水素化ナトリウム（６３１ｇ）を加え
そして攪拌を２日間つづける。不溶性物質をＰ去しそし
てｐ液を蒸発乾個して油状固体（４８０ｇｇ）を得る。
この固体を、希求性水酸化ナトリウム（＋）ｌ−１１２
，５ｍ１）とジクロロメタン（３Ｘ５ｍｌ）との間に分
配する。
ジクロロメタン抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌそして
蒸発して油（６８７〜）を得る。この油をビリジン（１
ｍｌ　）に溶解する。酢酸無水物（０，５５−）を窒素
下において冷却（氷−水浴）した攪拌溶液に滴加しそし
て混合物を室温で１８時間攪拌する。溶剤を真空除去し
そして残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム（２５ｍＪ）
で塩基性にする。
沈殿した油をジクロロメタン（２Ｘ２５ｍ／りに抽出し
そして合した抽出液を乾燥し次に蒸発して油（０，５１
’）を得た。この油を、溶離剤として酢酸エチル−エタ
ノール（１９＋１）を使用してＵＧｌアルミナ上のカラ
ムクロマトグラフィーににより精製して、不純な遊離塩
基（４００ｍｇ）を得る。更に、溶離剤としてジクロロ
メタン−エタノール−アンモニア（１２５：８：１）を
使用してノリ力ゲル上のクロマトグラフィーにより精製
して、油として標記化合物の遊離塩基（２６６ｔａｇ　
）を得た。エーテル（５ｒｎｌ）中のこの油の溶液を、
エーテル（１０ｍ／り中のマレイン酸（７６ｍｇ）の溶
液に加えて油を得る。エーテルを傾瀉分離しそして油を
酢酸エチルおよびエーテル下ですりつぶして融点１６４
〜１６７°の固体として標記化合物（２３８透ｇ）を得
た。
分析値（Ｃ２１Ｈ２ｑＣ１２ＮｓＯ２・Ｃ４Ｈ４０４・
０．５Ｈ２０に対する）計算値：　Ｃ５４，４５Ｈ６，
２０Ｎ　７．６０％実測値：　　０５４．３Ｄ　　Ｈ６
，１５Ｎ　Ｚ５［）％実施例　１１ トランス−１−［（６，４−ジクロロフェニル）アセチ
ル〕−２−（１−ピロリジニルメチル）−４−ピペリジ
ツールマレエート（ＣＩ）エタノール（６献）中の遊離
塩基としての実施例８の生成物（１，１ｒ）の溶液を、
エタノール（１８ｍ）中の硼水素化ナトリウム付アルミ
ナ（１０％硼水素化ナトリウム１７グ、約４５ミリモル
）の攪拌懸濁液に滴加する。室温での攪拌を１．５時間
つづけそして希塩酸（ＩＭ、２５−）を加える。不溶性
物質を戸去しそして水で洗浄する。Ｐ液を炭酸ナト１Ｊ
ｌｊつ・ム水溶液（２Ｎ、２５ＩＩ！７りで塩基性とな
しそしてジクロロメタンで抽出する。
ジクロロメタン抽出液を乾燥し次に蒸発して泡状物（１
，０９５’）を得る。このものを、溶離剤としてジクロ
ロメタン−メタノール−アンモニア（４５０：８：１）
を使用して中性Ｕ（）ＩＩアルミナ（ｉｏｏｒ、）上の
カラムクロマトグラフィーにより精製して、泡状物とし
て標記化合物の遊離塩基（１７４を）を得た。
この泡状物をエーテル（１０ｍ７りおよびジクロロメタ
ン（５献）の混合物に溶解しそしてエーテル（６ｄ）中
のマレイン酸（５５ｉ＋ｙ）の溶液を加える。溶剤を真
空除去しそして残留物をエーテル（１０ｄ）＆よびエー
テル（８ｄ）／酢酸エチル（２ｍｌ）下ですりつぶして
融点１４４〜１４６゜の固体として標記化合物（１ｓ６
ｙｎｙ）を得た。
分析値（Ｃ１８Ｈ２４Ｃ４２Ｎ２０２・Ｃ４Ｈ４０４に
対する）計算値：　　０５４．２Ｄ　　Ｈ５，８０Ｎ　
５．７５％実測値：　Ｃ５３，９５Ｈ５，８５Ｎ、　５
．６０％（）、Ｌ、Ｃ，は、９６．４　：　３．６のト
ランス：シス比を示す。
実施例　１２ シス−１−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチルク
ー２−４１−ピロリジニルメチル）−４−ピペリジツー
ル塩酸塩 水素化アルミニウムジインブチル（ヘキサン中の１Ｍ溶
液１４２ｍ）を、窒素下４°の乾燥トルエン（５９０ゴ
）中の２，６一ジ第６級ブチルー４−メチルフェノール
（６２，２４２）の攪拌溶液に滴加する。４５分攪拌し
た後、混合物を一６０’に冷却しそして乾燥トルエン（
９５ｄ）中の実施例８の生成物の遊離塩基（５，２Ｐ）
の溶液を、５分にわたって加える。反応混合物を一６０
°で２時間攪拌しそして次（−室温に加温しそして室温
で一８１＝ 更に１時間攪拌する。希塩酸（１Ｍ、５００ｍ１．）を
加えそして得られた混合物をはげしく１時間攪拌する。
層を分離しそして水性層をエーテル（５００ｍｇ）で洗
浄し、水性水酸化ナトリウ、ム（２Ｍ、　５ＤＯ＋ｄ）
で塩基性にしそしてジクロロメタ、ｙ　（３ｘ５００ｍ
１）で抽出する。ジクロロメタン抽出液を合し、乾燥し
次に蒸発して泡状物として標記化合物の遊離塩基（４ｖ
）を得た。これは、Ｇ、Ｌ、Ｃ，（二よって、９８，６
コ１．４の／スートランス比を有することが判った。こ
の泡状物の一部（１１）を、エーテル（４０ｒｎ！、）
／酢酸エチル（１０ｍ）の混合物に溶解しそして塩化水
素のエーテル溶液を加えて固体（１，０７ｆ）を得る。
この固体を、エタノール（２０Ｊ　−酢酸エチル（２０
ｍ／）の混合物から結晶化させて融点２０２〜２０３°
の固体として標記化合物（６６９ｍｇ）を得た。
分析値（Ｃ１８Ｈ２４Ｃｊ２Ｎ２０２・ＨＣｌに対する
）計算値　ｃ　５３．０［］　　Ｈ６，２０Ｎ　６．８
５％実測値：　　Ｃ５２，９Ｄ　　Ｈ６，２５Ｎ　６．
６５％実施例　１３ １−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕’　
２−　（ピロリジニルメチル）−６−ピペリジノン塩酸
塩 乾燥ジクロロメタン（ろ−）中のジメチルスルホキシド
（０，９２！Ｍ）を、内部温度を一５０’以下に維持す
るようにして、窒素下−６００でジクロロメタン（１２
−）中の塩化オキザリル（０，７５３１ｉ′）の攪拌溶
液に滴加する。反応混合物を、６分撹拌し次にジクロロ
メタン（５−）中の実施例４の生成物（２，Ｏｆ）の溶
液を５分にわたり加える。攪拌を−＜ＳＯ’で１５分つ
づけそしてトリエチルアミン（２，７２ｒ）を攪拌しな
がら加える。
反応混合物を２０″Ｃに加温し、水（３０ｒｎ／りを加
え、層を分離しそして水性ｊ−を更にジクロロメタン（
６０ｍ）で抽出する。合した有機抽出液を乾燥しそして
真空濃縮して固体を得、これを乾燥ジエチルエーテル下
ですりつぶして融点７４〜７６°の無定形の固体として
標記化合物の遊離塩基（１，５４ｒ）を得た。この遊離
塩基の一部分＜１０１００ｌを、最少倉のジエチルエー
テル／酢酸エチルに溶解しそしてエーテル性塩化水素で
処理して融点１４５〜１４７°（分解）の無定形の固体
として標記化合物（８５＋ｇ）を沈殿させた。
分析値（Ｃ１５Ｈ２２Ｃ／＝ｚＮ２０２・ＨＣ４ｆ：１
対する）計算値：　　Ｃ５３，２８Ｈ５，７１Ｎ　６．
９　％実測１１１１　：　　Ｃ５２，８８Ｉ（５，７５
Ｎ　６．８５％実施例　１４ １−　［（３，４−ジクロロフェニル）アセチルクー３
−メチレン−２−（１−ピロ９ジニルメチル）ピペリジ
ンマレエート（１°１） 乾燥テトラヒドロフラン（ｉｏｉ）中のカリウムｔ−ブ
トキシド（１２９ｍｇ）およびメチルトリフェニルホス
ホニウムプロマイ）’（４２８ｍｇ）　の混合物を、窒
素上周囲温度で１時間攪拌する。
この攪拌した混合物に、Ｏｏの乾燥テトラヒドロフラン
（５ｍｌ）中の実施例１ろの化合物の遊離塩基（ろ６９
ｒｎｇ）の溶液を加える。反応混合物を室温に加温し、
４時間攪拌しそして水（１０ｍ）で反応停止する。混合
物を真空濃縮してテトラヒドロフランを除去し、２Ｎ塩
酸（１０ｍ７りで酸性にしそして酢酸エチル（２Ｘ２０
ｒｎｌ）で洗浄する。
酢酸エチル洗液を２Ｎ塩酸（’１０ｍ１）で再抽出し、
２つの水性相を合し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶ｉ（２０
ｍｌ）で塩基性となしそしてジクロロメタン（３Ｘ２０
ｍ）で抽出する。合した抽出液を乾燥し、真空′Ｉ＃縮
しそして溶離剤としてジクロロメタン　メタノール　０
．８８７ンモニ７（２５０：８゛１）を使用してフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して、ゴム状物とし
て標記化合物の遊離塩基（１８０ｆｉｇ）を得る。酢酸
エチル中のマレイン酸（４７ｍｇ）の溶液を、酢酸エチ
ル中の遊離塩基（１５０１１１１？）の溶液に加える。
ジエチルエーテルを、生成物が析出するまで滴り口して
融点１２４〜１２５°の固体としてｍ配化合物（１２４
ｍｇ　）を得た。
分析値（Ｃ１９Ｈ２４ｃｔ２Ｎ２ｏ−ｃ４Ｈ４ｏ４ニ対
する）計算値　Ｃ５７，１５Ｈ５，８４Ｎ’５．８０％
実測値：　　Ｃ５６，７８Ｈ５，７５Ｎ　５．６８％実
施例　１５ トランス−１−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
ル〕−２−’（１−ピロリジニルメチル）−３−ビ又リ
ジンアミンジ塩酸塩 ジエチルアゾジカルボキシレート（０，８０６ｒ）を、
窒素下において一１０’Ｃの乾燥テトラヒドロ８６一 フラン（１０ゴ）中のトリフェニルホスフィン（１，２
１ｆ）の攪拌溶液に５分にわたり加える。
得られた混合物を一７０°に冷却しそしてジフェニルホ
スホリルアジド（１，２７Ｆ）次いで乾燥テトラヒドロ
フラン（５ｍ）中の１−　［（３，４−ジクロロフェニ
ル）アセチル〕−２−（ピロリジニルメチル）−３−ピ
ペリジツール（実施例５から）（１，７２ｆ、シス；ト
ランス異性体の８２＝１８混合物）の溶液を加える。得
られた混合物を、１時間にわたって室温に加温し、更に
６時間攪拌し次に真空濃縮する。残留物を、ジエチルエ
ーテル（ｉｏｏｙ）に溶解しそしてこの溶液を０．２　
Ｍ水性塩酸（５０ｍ）および０．１Ｍ水性塩酸（３０ｍ
／）で抽出する。合した水性抽出液を塩基性にしてｐＨ
１４となし次にジクロロメタン（３×６０ｔｎｌ）で抽
出する。合した抽出液を乾燥しそして真空濃縮して油（
２，０８ｆ）を得る。このものは、トランス−３−アジ
ド−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル：］−２
７（１−ピロリジニルメチル）ピペリジンの約２５％を
含有している。
粗製アジドを乾燥テトラヒドロフラン（，１０，ｄ）に
溶解しそして窒素下室温で７２時間亜鉛粉末（２，Ｏｒ
）および１Ｍ水性オルト燐酸二水素カリウム（１０ｄ）
と−緒にはげしく攪拌する。反応混合物を濾過し、Ｐ液
を真空濃縮しそして残留物を５Ｍ塩酸（３０ｍ７りとジ
エチルエーテル（１００＋ｄ）との間に分配する。水性
層を５Ｍ水性水酸化ナトリウムで塩基性にしてｐＨ１４
となし次にジクロロメタン（３Ｘ６０１ｎｔ）で抽出す
る。合した抽出液を乾燥し次に真空濃縮して油を得る。
この油を、ジクロロメタン：メタノール（３３：１）か
らジクロロメタン：メタノール（１０：１）への段階的
溶離を使用してＵＧ■アルミナ（直径１“×６“）上の
カラムクロマトグラフィーにより精製して、油として標
記化合物の遊離塩基（３５０ｍｇ）を得た。
Ｔ、Ｌ、Ｃ，アルミナ、ジクロロメタン／メタノール（
２０：１）ＲｆＯ，３ 実施例　１６ シスー１−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）
−２−（１−ピロリジニルメチル）−４−ピペリジンカ
ルボキサミド塩酸塩 エタノール（５ｍ／）および液状アンモニア（５０ｍ）
の混合物中の遊離塩基としての実施例６の生成物（Ｄ、
２５ｆ）の溶液を、オートクレーブ中において１００°
で６日間加熱する。溶剤を蒸発しそして残留物を、溶離
剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１
００：１０：２）を使用して、フラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して油として標記化合物の遊離塩＝８
９− 基（０，１４ｆ）を得た。ジエチルエーテルおよび酢酸
メチルの混合物中のこの油の溶液を、エーテル性塩化水
素で処理する。得られた固体を、ジエチルエーテルで洗
浄して固体として標記化合物（０，０６Ｆｌ）を得た。
Ｔ、Ｌ、Ｃ，シリカ、ジクロロメタン／エタノール／ア
ンモニア（７５：１０：２）ＲｆＯ，４５分析値（Ｃ１
９Ｈ２５Ｃｔ２Ｎ３０２・ＨＣｌ・１．５Ｈ２０に対す
る）計算値：　　Ｃ４９，４１′Ｈ６，１１Ｎ　９．１
０％実測値：　　ｃ　４９．７９　　Ｈ６，１２Ｎ　８
．８２％実施例　１７ シスー１−（（３，４−）クロロフェニル）アセ−１−
ル）　−２−メチル−６−（１−ピロリジニルメチル）
−ヒヘリジンフマレー）　（ＣＩ）（１）２−メチル−
６−（１−ピロリジニルメチル）ピリジン エタノール（５０ｍ／）中の６−メチルビリジン−２−
カルポクスアルデヒド（１，２４）、ピロリジン（０，
７Ｅｌ）および酸化白金（［１，１５ｒ）の混合物を、
大気圧で６０分水素添加する。触媒を炉去し次にＰ液を
蒸発する。残留物（１，、ｌ）を、溶離剤としてエーテ
ル−ヘキサン（１°１）を使用して、アルミナ（６０７
、Ｔｙｐｅ　Ｕ（）ｌ）上のりｏマドグラフィーにより
精製して、無色の流動性油として標記化合物（１，１５
′？）を得る。
分析値（０１１Ｈ１６Ｎ２に対する） 計算値：　　０７５．ＯＨ９，Ｉ　　Ｎ　１５．９％実
測値：　　０７４．８　　Ｈ９，Ｉ　　Ｎ　１６．２％
（１１）　　シス−２−メチル−６−（１−ピロリジニ
ルメチル）ピペリジン 酢酸中の工程（１）の生成物（１，ＯＳ’）および酸化
白金（０，２！Ｍ）の混合物を、８０　ｐ、ｓ、ｉで１
８時間水素添訓する。触媒を戸去しそしてＰ液を真空蒸
発する。残留物をジクロロメタンに溶解し次に２Ｎ水酸
化ナトリウムおよび水で洗浄する。有機抽出液を乾燥（
ＭｇＳＯ４）　ｌ、そして蒸発し次に残留物（１，Ｏｆ
）を、溶離剤としてエーテル−ヘキサン（１：ｉ）を使
用して、アルミナ（ＵＧＩ、６０１）上のクロマトグラ
フィーにより精製して、油として標記化合物（０，６５
Ｓ’）を得た。
Ｔ、Ｌ、Ｃ，アルミナ−ジクロロメタン−エタノール（
２０：　１　）　　Ｒｆ　Ｏ，８ （Ｉｌ＋）　　シス−１−［（３，４−ジクロロフェニ
ル）アセチル〕−２−メチル−６−（１−ピロリジニル
メチル）ヒバリジンフマレート（１：１） 室温のアセトニトリル（１５ｍ）中の３，４−ジクロロ
フニル酢酸（０，６２ｆ）の攪拌溶液に、アセトニトリ
ル（１０ｆｆ１７り中の１，１′−カルボニルジイミダ
ゾール（ｏ、５２ｓ’）の溶液、次いで１５分後に、ア
セトニトリル（１５＋＋＋６）中の工程（１１）の生成
物（０，５Ｅｌ）の溶液を加える。室温で８時間猜拌し
た後、溶剤を真空除去しそして残留物をジクロロメタン
に溶解し次に２Ｎ炭酸ナトリウムおよび水で洗浄する。
乾燥（ＭｇＳＯ４）　した抽出液を蒸発しそして残留物
（１，２ｒ）を、溶離剤としてエーテル−ヘキサン（１
１）および（２：１）を使用して、アルミナ（Ｔｙｐｅ
　ＵＯＩ　、８０　ｔ　）上のクロマトグラフィーによ
り精製して油として塩基（１，Ｏｒ）を得る。一部分（
０，、ｌ）を、酢酸エチル中でフマレート塩に変換して
、融点１８５〜１８７°の固体として標記化合物（０，
５２ｆ）を得た。
分析値（Ｃ１９Ｈ２６Ｃ４２Ｎ２０−Ｃ４Ｈ４０９に対
する）計算値’　　Ｃ５６，９Ｈ６，２５Ｎ　５．７５
％実測値　Ｃ５６，６Ｈ６，５Ｎ５．６５％９３一 実施例　１８ シス−１−Ｃ（５，４−ジクロロフェニル）アセ　□チ
ルクー４−フェニル−２−（１−ピロリジニルメチル）
ビはリジン （ｉ）２−（クロロメチル）−４−フェニルｔリジン塩
酸塩 エーテル（５ｒｎｌ）中の４−フェニル−２−ピリジン
メタノール（１，５７＆）の溶液を、エーテル性塩化水
素（約５ｍ／りで処理する。得られた固体を沖去しそし
て約０°の再蒸留した塩化チオニル（７，５ｒｎｌＶ）
に加える。褐色の溶液を、約０°で２時間そして２２°
で［１５時間攪拌する。エーテル（１００ｍｇ）を加え
そして得られた固体をテ去して固体として標記化合物（
ｔａ１＆）を得た。
Ｔ、Ｌ、Ｃ，シリカ（ジクロロメタン、エタノールおよ
びアンモニア２００　：　８：　１　）Ｒｆｏ、７（１
）４−フェニル−２−（１−ピロリジニルメチル）ピリ
ジン 工程（ｉ）からの生成物（ｉ４．ｏｇ）を、２２°の水
（８０ｍＺ）中のピロリジン（１７，０ｄ）の溶液に加
える。溶液を２２°で１時間攪拌し次に水酸化カリウム
（４０，９）、ジクロロメタン（２００＋＋＋ｇ）およ
び水（２Ｑ、Ｏｄ）を加える。混合物を０．２５時間攪
拌し次に相を分離する。水性相を、ジクロロメタン（１
００Ｔｎ！、）で抽出しそして合した有機抽出液を水（
２Ｘ１００ｔｎｌハ飽和食塩水で洗浄し、乾燥し次に蒸
発して油（１５，２Ｆ）を得る。この油の一部分（ｏ、
５．９）を、溶離剤としてジクロロメタン、エタノール
およびアンモニア（２００：８°１）を使用して、フラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して、油として標
記化合物（［１，４，！ｉ’）を得た。
Ｔ、Ｉ、、Ｃ，シリカ〔ジクロロメタン、エタノールお
よびアンモニア（２００：８：１　））　Ｒｆ　Ｑ、４
Ｇ１１）　　シス−４−フェニル−２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ビはリジン（１） 過剰のエーテル性塩化水素を、酢酸エチル（３ｏｖ）中
の工程（ＩＩ）の生成物（ｓ、、ｏ、９）の攪拌溶液に
加える。得られた沈殿を炉去しそしてメタノールおよび
酢酸エチルの混合物から結晶化させて固体として塩酸塩
（４，３＃）を得る。氷酢酸（１００ｍｌ）中の塩の溶
液を、アダムス触媒（５００■）上で２２°および大気
圧で水素添加する。吸収が止んだときに、更にアダムス
触媒（５００■）を加えそして混合物を更に水素添加す
る。２０時間後に、混合物を濾過しそして合したｐ液を
蒸発して油を得る。残留物を、２Ｎ炭酸ナトリウム（１
００ｙｄ）とジクロロメタン（Ｉ　Ｏ［］ｄ）との間に
分配する。有機相を乾燥し次に蒸発して油（ｘ３＃）を
得た。この油を、フラッシュクロマトグラフィーおよび
分取用１（ＰＬＯによって精製して油として標記化合物
（ｎ、３６ＩＩ）を得た。
Ｔ、Ｌ、’Ｃ，シリカ〔ジクロロメタン／メタノール／
アンモニア（２００：８：１）〕ＲｆｃＬ４（ｖ）　　
シス−Ｌ−１：　（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
ルヨー４−フェニル−２−（１−ピロリジニルメチル）
ピペリジン 実施例１（ｖｉｉ）の方法によって、工程（ｉｉｉ　）
の生成物（１４３＋ｖ）は、溶離剤としてジクロロメタ
ン／エタノール／アンモニア（３００：８：１）を使用
したフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、油
として標記化合物（１６４ｍＶ）を与える。
Ｔ、Ｌ、Ｃ，シリカ〔ジクロロメタン、エタノールおよ
びアンモニア（３００：８：１　）ｌ　ＲｆＯ，２実施
例　１９ メチル［１−Ｃ（３，４−ｕクロロフェニル）アセチル
）−２−（１−ピロリジニルメチル）−４−ピーＳ　Ｉ
Ｊジニリデン〕アセテート塩酸塩＝９　’７− 乾燥した蒸留テトラヒドロフラン（１０−）中のトリメ
チルホスホンアセテート（Ｑ、５ｉ）の溶液を、窒素下
において２２°の乾燥した蒸留テトラヒドロフラン（４
０ｄ）中の水素化ナトリウム（５７％、１６４〜．６．
２ミリモル）の攪拌懸濁液に滴加する。得られた混合物
を１５分攪拌しそして乾燥した蒸留テトラヒドロフラン
（１０ｍ／）中の実施例８の生成物の溶液で処理する。
混合物を窒素下で２．２５時間加熱還流し、冷却し、酢
酸エチル（５０ｍ）でうすめそして飽和食塩水（５０ｍ
Ａ）で洗浄する。水性相を酢酸エチル（５０ゴ）で抽出
しそして合した有機抽出液を乾燥しそして蒸発して油を
得る。この油を、溶離剤としてジクロロメタン、エタノ
ールおよびアンモニア（６ｏｉｔ：ａｏｌ）の混合物を
使用して、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに
よシ精製して、油（＋ｎ５ｓｌを得る。この油を同様な
反応からの物質（，０，７，９）と合しそして分取用Ｈ
ＰＬＣおよび溶離剤としてヘキサン、クロロホルムおよ
びトリエチルアミン（６０：４０：１）の混合物を使用
したトリエチルアミンー不活化シリカ上のフラッシュク
ロマトグラフィーによ！ｌ）精製して油（１３０■）を
得る。この油を、エーテル（２−）に溶解しそしてエー
テル性塩化水素で処理する。得られた固体を炉去しそし
てエーテルで洗浄して融点７０〜８０°の粉末として標
記化合物（８９Ｗ）を得た。
Ｔ、Ｌ、Ｃ，シリカ（ジクロロメタン、エタノールおよ
びアンモニア３００：８：　１）多重溶離は、Ｒｆ（１
４９およびＲｆｏ、５２における２つの異性体を示す。
ＨＰＴＪＣは、異性体■：異性体１１の比が８６°１４
であることを示す。更にＨＰＬＣによって検出されるよ
うに６０：４０の異性体の比を有する標記化合物の童が
ｌ−ＩＪエチルアミン不活化カラムから得られた。
実施例　２０ ８−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−７−
（１−ピロリジニルメチル）　−ｉ　−チア−４，８−
ジアザスピロＣ４，５］デカン塩酸塩乾燥アセトニトリ
ル（３−）中の実施例８の生成物（ａ２ｚ、ｐ）の溶液
を、２−アミノエタンチオール塩酸塩（ｏ、　１．ｙ　
）次いで４１分子ふるい（０，２ｇ）で処理する。反応
混合物を１８時間攪拌し、沖過し次に戸液を真空蒸発す
る。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノー
ル／アンモニア（２００“８：１）を使用して、フラッ
シュクロマトグラフィーによシ精製して、油状残留物（
ＳＯｑ）を得た。これをジエチルエーテル（１０ｍｇ）
に溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理して融点１６
５〜１７０°の白色の固体として標記化合物（６５■）
を得た。
Ｔ、Ｌ、Ｃ，シリカ〔ジクロロメタン／メタノール／ア
ンモニア（１５０：８：１））Ｒｆ　Ｑ、５５実施例　
２１ ８−　Ｃ（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−７
−（１−ピロリジニルメチル）　−１，４−ジチア−８
−アザスピロ（４，５〕テカンＯ〜５°の乾燥ジクロロ
メタン（５ｒｎ１．）中の実施例８の生成物（ｏ、２ｓ
ｙ）およびエタンジチオール（ｌｌ１１ｒｎｌ）の溶液
を、三弗化硼素エーテレート（０，０２０ｒｎｌ、　［
］、１６ミリモル）で処理する。混合物を周囲温度で１
８時間攪拌する。水性水酸化ナトリウム（，２Ｍ、５ｍ
ｅ）を加えそして生成物をジクロロメタン（２ｘ１ｓｙ
）で抽出する。合した抽出液を乾燥しそして蒸発して油
状残留物を得る。
これを、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／ア
ンモニア（２００°８．１）を使用して、フラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して、固体を得る。これを
酢酸メチルおよびヘキサンの混合物から結晶化させて融
点１１９〜１２０°の固体として標記化合物（０，１５
５，９）を得た。
Ｔ、Ｌ、Ｃ，５ｉ０２ジクロロメタン／メタノール／ア
ンモニア（１５０：１０：２　）Ｒｆ［］、］７分析値
（Ｃ２０Ｈ２６ＣＡ２Ｎ２０Ｓ２に対する）計算値：　
ｃ５．４９２　　Ｈ５，８８Ｎ６．２９　８１４．４０
実測値：Ｃ５３，８７Ｈ５，７９Ｎ６．１１　　Ｓｉ４
．３７実施例　２２ フマール酸とのトランス−１−（（５，４−ジクロロフ
ェニル）アセチル〕−２−メチル−６−（１−ピロリジ
ニルメチル）ピペリジンの塩（１゛１） （ｉ）トランス−２−メチル−６−（１−ピロリジニル
メチル）ピばリジン 氷酢酸（７５Ｔｎｌ）中の２−メチル−６−（、１−ピ
ロ１７ジニルメチル）ピリジン（４，７５，９）の溶液
を、酸化白金（［１５，９）上で大気圧および室温で１
９時間水素添加する。触媒を戸去しそしてＰ液を真空濃
縮する。残留物をジクロロメタン（１００＋＋＋りに溶
解しそして溶液を水性水酸化ナトリウム（２Ｎ、７５＋
＋＋ｌおよび５Ｎ、２０ｙ）で洗浄する。水性洗液を４
しそしてジクロロメタン（２ｘ１００ｍｇ）で洗浄する
。合した抽出液を乾燥し次に真空濃縮して油（４，５６
，９）を得る。この油を、真空蒸留によって精製して沸
点１２０℃／　Ｑ、４　ｍｂａｒの無色の油（ｓ、７．
９）を得た。一部分（２，５，９）を、溶離剤としてジ
クロロメタン−メタノール−アンモニア（７５：８：１
）を使用してフラッシュクロマトグラフィーによシ更に
精製してはじめにシス化合物（１，９８，９）そして次
に無色の油として標記化合物（６５〜）を得た。
Ｔ、Ｌ、Ｃ，シリカ／′ジクロロメタン：メタノール、
アンモニア（７５°８：１）ＲｆＯ，１０゜（１１）　
　フマール酸とのトランス−１−Ｃ（３，４−ジクロロ
フェニル）アセチルツー２−メチル−６−（１−ピロリ
ジニルメチル）ビ×リジンの塩（１：１） 実施例１　（ｖｉｉ）の方法によって、溶離剤としてジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア（２００：８：
１）を使用したフラッシュクロマトグラフィーによる精
製後そしてフマール酸塩形成後に、工程（１）の生成物
（１４１■）から粉末として標記化合物（１２２■）が
製造された。融点１６９〜１７２°。
分析値（Ｃ１９Ｈ２６Ｃｔ２Ｎ２０・Ｃ４Ｈ４０４に対
する）計算値：　Ｃ５６，９Ｈ６，２Ｎ５．８％実測値
：Ｃ５６，７Ｅ（６，２５Ｎ５．６％実施例　２３ シス−メチル１−　Ｃ（３，４−ジクロロフェニル）ア
方チル］−６−（１−ピロリジニルメチル）−６−ピペ
リジンカルボキシレート塩酸塩（１）　　メチル６−（
１−ピロリジニルメチル）ピリジン−６−カルボキシレ
ート 乾燥四塩化炭素（１０ｒｎｔ）中のメチル６−メチル−
５−ビリジンカルホキシレー）　（０，４３＃）、Ｎ−
プロモサクシンイミド（ｎｓｌ）および過酸化ベンゾイ
ル（５０ｆｆ９）の溶液を、２２°、で攪拌しそして２
００ｗ電球で２日間照射する。ピロリジン（２，４ｄ）
を加えそして１５分後に溶液をジクロロメタン（２０ｒ
ｎｌ）と２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２０ｆｎ！、）との
間に分配する。有機相を、水、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥しそして蒸発して油（０，６８Ｆ）を得る。この油を
、溶離剤としてジクロロメタン、エタノールおよびアン
モニア（３０［］：８：１）の混合物を使用して、フラ
ッシュクロマトグラフィーによシ精製して油として標記
化合物（［Ｌ２２．１ｉりを得た。
Ｔ、Ｌ、Ｃ，シリカ（ジクロロメタン：メタノール：０
．８８アンモニア３００：８：１）ＲｆＯ，５゜（１１
）　　シス−メチル６−（ピロリジニルメチル）−６−
ピハリジンカルポキシレート 氷酢酸（，８０ｔｄ　）中の工程（ｉ）の生成物（４，
１ｇ）の溶液を、アダム触媒（３ｇ）上で２２°および
大気圧で水素添加する。３時間後に、水素の吸収が完了
する。混合物を濾過する。Ｐ液を蒸発して油を得る。こ
れを、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＡ）とジクロ
ロメタン（１００ｍｇ）との間に分配する。水性相を更
にジクロロメタン（ｉ　ｏ　０ｆｎｌ）で抽出する。合
した有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し次に蒸発
して油（ｓ、ｏｌを得る。
この油を、溶離剤としてジクロロメタン、エタノールお
よびアンモニア（２００：８：１）の混合物を使用して
、フラッシュクロマトグラフィーによシ精製して油とし
て標記化合物（２，６ｇ）を１０６一 得る。
ＮＭＲは、シス、トランス（６１）の混合物を示す。
Ｔ　、ＴＪ　−Ｃ−シリカ（ジクロロメタン：エタノー
ル１１８８アンモニア＊ｏｏ：８：１）Ｒｆ−［１４゜
（ｉｉｉ）　　（シス）−メグール１−　［：　（３，
４−ジクロロフェニル）アセチルＪ−６−（１−ピロリ
ジニルメチル）−５−ピはリジンカルボキシレート塩酸
塩 乾燥ジクロロメタン（２０ゴ）中の６，４−ジクロロフ
ェニルアセチルクロライド（２，５１）　の溶液を、１
５分の期間中に、乾燥ジクロロメタン（５Ｑ　ｍｌ　）
中の工程（１１）の生成物（２，３：ｌ）および乾燥［
・リエチルアミン（ｔ６ｍｌ）の水冷攪拌溶液に滴加し
そして得られた溶液を２２°で１８時間攪拌する。溶液
を、ジクロロメタン（２０−）でうすめ、２Ｎ炭酸ナト
リウム溶液（５０ｍｌ　）、飽和食塩水で洗浄し、乾燥
し次に蒸発して油（４，７１，９）を得る。この油を、
溶離剤としてジクロロメタン　エタノール１１８８アン
モニア（３００，８°１）の混合物を使用して、フラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して油（２，１ｙ）
を得る。溶離剤としてジクロロメタン、エタノール１１
８８アンモニア（５００：８：１）の混合物を使用して
、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して油とし
て標記化合物の遊離塩基（０，９９６、！７）を得た。
この油の一部分（ｏ１ｓ７）を乾燥エーテル（５ｍＡ）
に溶解しそして過剰のエーテル性塩化水素を加える。得
られた沈殿を戸去しそして酢酸エチルおよびヘキサンの
混合物から結晶化させて融点１３５〜１４００の結晶性
固体として標記化合物（９８■）を得た。
分析値（Ｃ２０Ｈ２６Ｃｔ２Ｎ２０５・ＨＣｌ−［４２
Ｈ２０に対する）計算値：　Ｃ５２，５Ｈ６，１Ｎ６．
１チ実測値：Ｃ５２，７Ｈ６，２Ｎ５．９係実施例　２
４ トランス−メチル１−　Ｃ（３，４−）クロロフェニル
）アセチル〕−６−（ｉ−ピロリジニルメチル）−２−
＋”スリジンカルボキシレートマレニー　ト　（１；　
１　） （ｉ）　　メチル６−（１−ピロリジニルメチル）−２
−ピリジンカルホキシレート 実施例２３（ｉ）の方法によって、溶離剤としてジクロ
ロメタン／メタノール／アンモニア（２００：８：１）
を使用したフラッシュクロマトグラフィーによる精製後
に、メチル６−メチル−２−ピリジンカルホキシレー１
・（０，４３，Ｓ７）から油として標記化合物（０，７
８！９）を製造した。
Ｔ、Ｔ、＋、Ｃ，５ｉ０２ジクロロメタン／′メタノー
ル／アンモニア（１５０：８：１）ＲｆＯ，３５゜（ｉ
ｉ）　　トランス−メチル６−（１−ピロリジニルノー
１’−ル）−２−ピリジンカルホキシレート 工程（１）の生成物（４，８ｇ）を、実施例２３　（ｉ
）の方法によって水素添加して、溶離剤としてジクロロ
メタン／エタノール／アンモニア（１５０：８１）を使
用したフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、
油（０，３ｇ）を得た。
Ｔ、ＴＪ、Ｃ，５ｉ０２　（ジクロロメタン／メタノー
ル／アンモニア１５０：８；１）ＲｆＯ，１５゜（ｉｉ
ｉ）　　）ランス−メチル１−　［：　（６，４−ジク
ロロフェニル）アセチル）’−６−（１−ピロリジニル
メチル）−２−ピはリジンカルボキシレートマレエート
（１°１） 乾燥ジクロロメタン（１０ｍＪ）中の６．４−ジクロロ
フェニル酢酸（０，３２５１）およびカルボニルジイミ
ダゾール（０，２６，９）の混合物を、周囲温度で１時
間攪拌する。乾燥ジクロロメタン（１０づ）中の工程（
１１）の生成物（［１３０，ｌｉ’）の溶液を加えそし
て混合物を周囲温度で２日間攪拌する。反応混合物を２
Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＡ）に性別しそしてジク
ロロメタン（２５０ｍ／りで抽出する。有機抽出液を２
Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３〇−）で洗浄し、乾燥し次に
真空蒸発する。残留物（０，５Ｂ、？）を、溶離剤とし
てジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア（２０
０：８：１）を使用しで、フラッシュクロマトグラフィ
ーによシ精製してゴム状物として標記化合物の遊離塩基
（［１７６，ｇ　）を得た。ゴム状物を酢酸エチル（５
０ｄ）に溶解しそして酢酸エチル中のマレイン酸（６Ｃ
１ｙｖ）の溶液で処理して固体を得、これを酢酸エチル
から結晶化させて融点１．６０〜１６１°の白色固体と
して標記化合物（０，２９）を得た。
分析値（、Ｃ２ｏＨ２ｂＣＬ２Ｎ２０ｒＣａＨ４０ａに
対する）計算値：　Ｃ５４，４５Ｈ５，７１Ｎ５．２９
％実測値：　Ｃ５４，５２Ｈ５，７１Ｎｉ２．１．７％
実施例　２５　　　　　　　　　　　−。
１−　Ｃ（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−６
−（１−ピロリジニル１メチル）−ソーピペリジツール （ｉ）ｓ−（フェニルメトキシ）　７２−　（１−ピロ
リジニルメチル）ピリジン メタノール（２０ｍＪ）中の５−（フェニルメトキシ）
−２−ピリジンメタノール（３，４５，９）の溶液を、
過剰のエーテル性塩化水素で処理する。
溶剤を蒸発しそして残留物をエーテルとともにすシつぶ
しそして濾過する。得られた塩酸塩を、氷冷しながら、
１０分にわたって、攪拌塩化チオニル（１４ｆｎｌ）に
加える。Ｏｏで４時間後に、エーテル（２００ｙｄ）を
加えそして沈殿を戸去する。
それを、水冷および攪拌しながら、１０分にわたってピ
ロリジン（６ｍｌ）Ｊよび水（１２ｍｇ）に加える。１
時間攪拌した後、反応混合物を１６時間放置し、２Ｎ炭
酸ナトリウム溶液（２０ｒｎｌ）−でうすめそしてジク
ロロメタン（２ｘ２０−）で抽出する。抽出液を乾燥し
そして蒸発し次に残留物を溶離剤としてジクロロメタン
：エタノール；［１８８アンモニア（２００：８：１）
を使用してフーｙツシュカラムクロマトグラフイーによ
シ精製して油として標記化合物（３，３５１りを得た。
Ｔ、Ｌ、Ｃ，５ｉｏ２Ｃジクロロメタン：エタノール：
１１１８８アンモニア（１００：８：１）］　ＲｆＱ、
３２゜分析値（ｃ１７Ｈ２（ＩＮ２０に対する）。
計算値：　Ｃ７６，９９Ｈ７，５１Ｎ、す４４％実測値
：Ｃ７６１８Ｈ７，６４Ｎ１１３８％（ｉｉ）６−（１
−ピロリジニルメチル）−３−ピはリシノール 、エタノール（ＩＤＯｍｊり中の工程（ｉ）の生成物（
１，，０６ＩＩ）の溶液を、５チロジウム付アルミナ（
ｔｏｌ、９）上で７０　ｐｓｉおよび７０°で１８時間
水素、添加する。反応混合物を濾過しそしてＦ液を真空
蒸発する。残留物（、，０，８Ｆ、）を、溶離剤として
ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１４０：１
０：２）を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによシ精製して油として標記化合物（（１２６，９
’）を得る。
Ｔ、Ｌ、Ｃ，シリカ（ジクロロメタン／メタノール／ア
ンモニア７５：１０　：２）　ＲｆＯ，２゜Ｇ１１）　
　１−　Ｃ，（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］
−６−（１−ピロリジニルメチル）−３−ピはリシノー
ル 乾燥ジクロロメタン（１５−）中の６．４−ジクロロフ
ェニル酢酸（０，６４＃）の溶液ヲ、１，１′−カルボ
ニルジイミダゾール（０，５１，！ｉ’）で５分にわた
って少量ずつ加えて処理する。混合物を、周囲温度で４
０分攪拌しそしてジクロロメタン（２Ｄ−）中の工程（
１１）の生成物（０，５５，９）の溶液に加える。
反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、ジクロロメタ
ン（５０ｍＪ）でうすめ次に炭酸すトリウム水溶液（２
Ｍ　、　２Ｘ　１０ｍｌ　）で洗浄する。有機抽出液を
乾燥し、ｐ過し次に真空蒸発して油状残留物（ｔｌ、ｌ
を得る。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタ
ノール／アンモニア（２００：８：１）を使用して、フ
ラッシュクロマトグラフィーによシＭ製して油として標
記化合物（［１，３２Ｉ）を得た。
Ｔ、Ｌ、Ｃ，シリカ（ジクロロメタン／メタノール／ア
ンモニア１５０：８：１）Ｒｆｏ、５゜（）　　１−［
、（ろ、４−ジクロロフェニル）アセプル〕−６’−（
１−ピロリジニルメチル）−６−ピペリジノン塩酸塩 実施例１３の方法によって、溶離剤としてジクロロメタ
ン／メタノール／アンモニア　（２００：８　１）を使
用したフラッシュクロマトグラフィーによる精製後そし
て塩酸塩形成後、−「程Ｇ１１）の生成物（０，４９，
９）から、標記化合物（６４ｒｎｑ　）を製造した。融
点１９３°（軟化）。
Ｔ　、ＴＪ　、　Ｃ、’　Ｂ　ｉＯ２（ジクロロメタン
／メタノール／アンモニア１５０：８：１）Ｒｆ［１２
５゜分析値（Ｃ１８■Ｊ２２Ｃｔ２Ｎ２０２・）ＩＣ７
・０，４．Ｈ２０に対する）計算値：　Ｃ５２，３５Ｈ
５，８１Ｎ６．７８％実測値：　Ｃ５２，７２Ｈ５，８
７Ｎ６．８０係実施例　２６ ７−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−８
−（１−ピロリジニルメチル）−１，４−ジλギザ−７
−マザスビロ［，４，５］デカン塩酸塩乾燥トルエン（
１０ｍ６）中の実施例２５の生成物（ｏ１６．９）、１
つ一トルエンスルホン酸（ｏ、１４．ｙ）およびエタン
ジオール（０，１ｇ）の混合物を、ジエーンおよびスク
ータの条件下で２時間加熱する。冷却した反応混合物を
ジクロロメタン（５０Ｔｄ！、）でうすめそして有機溶
液を炭酸ナトリウム水溶液（１ｙ、、２ｘ１５ｍ）で洗
浄する。有機溶液を乾燥し次に真空蒸発する３、残留物
を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／アンモ
ニア（２００：８°１）を使用してフラッシュクロマト
グラフィーにより精製してゴム状物として標記化合物の
遊離塩基（ｏ１２１を得る。乾燥ジエチルエーテル（１
ｏｍｌ）中のこの遊離塩基の溶液を、エーテル性塩化水
素で処理する。得られた沈１殿をジエチルエーテルで洗
浄して融点２５５゜（分解）の固体として標記化合物（
０，１Ｌ９）を得た。
ＴＬ−Ｃ−８１０２（ジクロロメタン／メタノール／ア
ンモニア１５０　：　８　：　１　）ＲｆＯ，３゜分析
値（Ｃ２ｏＨ２６ＣＬ２Ｎ２０３・■（Ｃｔに対する）
計算値　Ｃ５３，４，ＯＨ６，０５Ｎ　６．２３％−１
ｌ’７− 実測値：　Ｃ５３，３１Ｈ６，０２Ｎ６．１２％実施例
　２７ シスー１−（（’４−クロロフェノキシ）アセチルクー
２−メチル−６−（ｉ−ピロリジニルメチル）ビズリジ
ン １．１′−カルボニルジイミダゾール（２６７■）を、
乾燥ジクロロメタン（２０ｍ）中の４−クロロフェノキ
シ酢酸（６１０■）の攪拌溶液に加えそして得られた混
合物を窒素下室温で１．５時間攪拌する。乾燥ジクロロ
メタン・（ｉ　０＋Ｊ中の実施例１７（１１）からの生
成物（２００■）の溶液を、加えそして混合物を窒素下
で１８時間攪拌しそして４時間加熱還流する。溶剤を蒸
発しそして残留物を、アセトニトリル（３７）に溶解し
次に１８時間加熱還流する。溶液を炭酸ナトリウム溶液
（２Ｎ。
３Ｘ２０ｍ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）　Ｌ次に有
機相を蒸発して褐色の油（３０５〜）を得た。これを、
溶離剤としてジクロロメクン゛メタノール“０．８８ア
ンモニア（２００：８：１）を使用してフラッシュクロ
マトグラフィーにより精義して褐色の油として標記化合
物（１２４■）を得た。
分析値（Ｃ４９Ｈ２４Ｎ２ｃｚｏ２・［１３６Ｈ２０に
対する）計算値：　Ｃ’６３．９　　Ｈ７，８Ｎ７．８
％実測位：　０６４．Ｄ　　Ｈ７，６Ｎ７．６％Ｔ、Ｌ
、Ｃ，５ｉｏ２　（ジクロロメタン：メタノール：アン
モニア２００：８：１）Ｒｆｌ’１４゜以下の実施例は
、活性成分として８−［（３，４−ジクロロフェニル）
アセチル］−７−（１”ピコリジニルメチル）−１，４
−ジオキサ−８−アザ［：　４．５　）スピロデカン塩
酸塩を含有する薬学的処方を説明するものである。式（
１）の他の化合物も、同様な方法で処方することができ
る。
経口投与用の錠剤 直接打錠 １Ｍ９／錠 活性成分　　　　　　　　　　２０ 燐酸水素カルシウムＢ、Ｐ、”　　　　　　　７５．５
クロスカルメロースナトリウムＵＳＰ　　　　　４ステ
アリン酸マグネシウムＢ、Ｐ、　　　　Ｑ、５打錠重量
　　　　１００■ 傘　直接打錠に適した級のもの。
活性成分を、使用前にふるいにかける。燐酸水素カルシ
ウム、クロスカルメロースナトリウムおよび活性成分を
計量してきれいなポリエチレン袋に入れる。粉末をはげ
しい振盪によって混合し次にステアリン酸マダネシウム
を計量しそして混合しそしてこれらを更に混合する。次
に、混合物を、５．５ｍ＋の平らな面とシしたパンチを
県備したマネスチＦ３打錠機を使用して圧縮して１００
■の標的打錠重量を有する錠にする。
錠剤は、才だ、湿式顆粒化のような他の在来の方法によ
って製造することもできる。
活性成分対ラクトースの比または打錠重量を変化しそし
て適当なパンチを使用して、他の強度の錠剤を製造する
ことができる。
錠剤は、標準技術を使用してビトロキシプロビルメチル
セルローズのような適当なフィルム形成物質でフィルム
被覆することができる。このようにする代シに、錠剤を
糖被覆することもできる。　　　　・ 静脈内投与用の注射液 η／１ｎｌ 活性成分　　　　　　　５ 塩化ナトリウム　　　　　　　　　必要な量注射用の水
ＢＰ［１５〜２− ＝１２１− 静脈内注入液 デキストロース（５％水溶液）ＢＰ　　　　’１Ｏ−１
００ｔｎｌ活性成分　　　　　　　　　　　　７００■
塩化ナトリウムＢＰ　　　　　　　　　　必要な量１時
間当１７ｏｏｑの割合で注入。
塩化ナトリウムを加えて溶液の張度を調節しそして活性
成分の最適の安定性の−にするためおよび（または）活
性成分の溶解な容易にするために酸才たはアルカリを使
用ｑてμ（を調節する。このようにする代シに、適当な
緩衝塩を使用することもできる。
溶液を製造し、清浄化しそして適当なザイスのアンプル
に充填し、ガラスの融解によって密制する。注射液は、
利用できるサイクルの１つを使用してオートクレーブ中
で加熱することによって滅菌する。このようにする代シ
に、溶液を濾過によって滅菌しそして殺菌条件下で滅菌
＝１２２− フンプルに充填することができる。溶液は、窒素または
他の適当なガスの不活性雰囲気下で充填することができ
る。
本発明の化合物の薬理学的活性度は、次の試験方法を使
用して試験管内試験および生体内試験において説明され
る。
試験管の試験 カフツバアゴニスト受容体活性度上１ＡＧ工血ＹｅＳお
よびＡ　Ｋｅｌｌｙ　（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、　１１０巻３１７〜３２２頁（１９８５年）〕
により記載された操作を使用してフィールド刺激ウサギ
輸精管標品においで証明される。
試験結果 実施例１．２．８．１７．２０および２１の化合物は、
　　Ｄ、１７〜４６　ｎＭの範囲の工Ｃ５゜値を与える
。
生体内試験 鎮ｆＩｈ剤としての本発明の化合物の有効性は、Ｍ、Ｂ
、Ｔ７Ｃ−１ｒｅ　ＣＢｒ、　、：ｒ、　Ｐｈ、ａｒｍ
ａｃｏｌ、　（１９８０年）６９巻５０３〜５１２頁〕
によシ記載された方法に従って、標準アセチルコリン苦
悶試験を使用してマウスにおいて証明される。
試験結果 実施例１，２．８．１７．２０および２１の化合物につ
いて測定したＥＤ５ｏ皮下値上下値、００１−０．６３
１ｍＶ　／　Ｋｙの範囲にある。
脳虚血から起るニューロンの損傷からの保護における式
Ｑ＋の化合物の有効性は、両側頚動脈閉鎖モデルを使用
してアンチネズミにおいて証明される。
操　　作 実施例１の化合物の前処理または後処理を使用してアン
チネズミをハロタン麻酔下で両側頚動脈閉鎖（Ｂ■Ｏ）
を行ないそして動物を麻酔から回復させる。７日後に、
アンチネズミを殺しそしてアレテネズミの脳を海馬領域
のＣＡｊにおけるニューロン損傷について組織学的に検
査する。
前処理 海馬ＣＡｊ錐体細胞面積（卿２） 模　　　擬　　　　　　　３３４．５１−１２．１　　
　　　　　　６１５分　ＢＣｏ　　　　　　　１５ｊ、
２±２．［１，９（ｐ＜０．０１）　　１０１５分　Ｂ
ＣＯ＋ 実施例１　（ｔＯｑ／ＩＩ皮下）２６１．２±２５．２
（ｐ＜０．０１）１０この実験においては、実施例１の
化合物を、虚血性発作直前および虚血性発作後３．５時
間後の２回の注射で投与した。ｎは、使用した動物の数
を示す。
後処理 海馬ＣＡｊ錐体細胞面積（ｌ・第２） 模　　　擬　　　　　　　２９５．１±１４．４　　’
　　　　　　１０７分：ａｃｏ　　　　　　　　　　　
　　１９３．０±２３．３　（ｐ＜ｌｊＬ’Ｏｉ　１　
）　　１０７分ＢＣＯ十 実施例１（５ｍｖ”１．皮下）２８７．１１５．１（ｐ
＜０ｊ０１）　　１０この実験においては、化合物を、
虚血性発作後１時間、４．５時間および８時間後の６回
の注射で投与した。ｎは、使用した動物の数を示す。
実施例１の化合物は、モンゴルのアンチネズミにおける
一過性両側頚動脈閉鎖により生ずる海馬のＣＡｊ領域に
おける細胞損失の有意な減少を与える。実施例１の化合
物で処理した一群のアレチネズミの海馬ＣＡｊ錐体細胞
面積を両側頚動脈閉鎖を行なった他の群および第６の比
較対照群の海馬ＣＡ　１錐体細胞面積と比較した前記結
果から理解されるように、実施例１の化合物は虚血性発
作の前または後に投与したときに有効であった。
毒性 一般に本発明による化合物をマウスに１０　ｎｒｑ／　
Ｋ９皮下までの量で投与しても前件は生じなかつプこ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。 上記式において、 Ｒ＿１は、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６ヒドロキシアル
    キル、Ｃ＿１＿−＿６カルボキシアルキル、フェニル、
    オキソ、アミノ、カルボキシ、アミド、 −ＮＲ＿４ＣＯＲ＿５ （但し、式中Ｒ＿４およびＲ＿５は両方Ｃ＿１＿−＿６
    アルキルを示す）、 置換されていないまたは置換されたメチリデンを示すか
    またはそれが結合している炭素原子と一緒になつて、Ｒ
    ＿１は１またはそれ以上の異種原子を含有する５または
    ６−員環を形成し、 Ｒ＿２およびＲ＿３は、同一または異なりてそしてＣ＿
    １＿−＿６アルキルまたはＣ＿３＿−＿６アルケニルを
    示すかまたは−ＮＲ＿２Ｒ＿３は５員環 （場合によつては窒素に隣接した酸素原子を含有してい
    てもよい） または６員環を形成しそしてこれらの環は場合によつて
    は１ユニットの不飽和を含有していてもよくそして未置
    換であるかまたはヒドロキシ、オキソで置換されている
    か、メチリデンまたは置換されたメチリデン、−ＣＯＲ
    ＿６ （但し、式中Ｒ＿６はＣ＿１＿−＿６アルキル、−ＯＲ
    ＿７またはＮＨＲ＿７を示しそしてＲ＿７は水素、Ｃ＿
    １＿−＿６アルキル、アリールまたはアル（Ｃ＿１＿−
    ＿６）アルキルを示す）または＝ＮＯＲ＿８ （但し、式中Ｒ＿８はＣ＿１＿−＿６アルキルを示す）
    によつて置換されており、 Ｘは、直接の結合、−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２Ｏ−
    を示し、 Ａｒは、置換されたフェニル部分を示す。 ２）置換分Ｒ＿１がピペリジン環の３、４または６−位
    に結合している請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＿１がＣ＿１＿−＿６アルキル、オキソを示すか
    またはそれが結合している炭素原子と一緒になつて１ま
    たはそれ以上の異種原子を含有する５または６−員環を
    形成する請求項１または２記載の化合物。 ４）−ＮＲ＿２Ｒ＿３がテトラヒドロピリジンまたはピ
    ロリジン環を示す請求項１）〜３）の何れかの項記載の
    化合物。 ５）−ＮＲ＿２Ｒ＿３がピロリジン環を示す請求項４記
    載の化合物。 ６）Ｒ＿１が−ＣＨ＿３を示しそして置換分Ｒ＿１が３
    −または６−位にある請求項４記載の化合物。 ７）Ｒ＿１が＝Ｏ、１，３−ジオキサラン、１，３−ジ
    チオランまたはチアゾリジンを示しそして置換分Ｒ＿１
    が４−位にある請求項４記載の化合物。 ８）Ｘが−ＣＨ＿２−を示しそしてＡｒがハロ置換フェ
    ニルを示す請求項６または７記載の化合物。 ９）１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−
    ２−（１−ピロリジニルメチル）−４−ピペリジノン ８−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−７−
    〔（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル
    ）メチル〕−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．
    ５〕デカン１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
    ル〕−３−メチル−２−（１−ピロリジニルメチル）ピ
    ペリジン ８−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−７−
    （１−ピロリジニルメチル）−１−チア−４，８−ジア
    ザスピロ〔４．５〕デカン８−〔（３，４−ジクロロフ
    ェニル）アセチル〕−７−（１−ピロリジニルメチル）
    −１，４−ジチア−８−アザスピロ〔４．５〕デカンシ
    ス−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−
    ２−メチル−６−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジ
    ン およびこれらの生理学的に許容し得る塩から選択された
    化合物。 １０）８−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕
    −７−（１−ピロリジニルメチル）−１，４−ジオキサ
    −８−アザ〔４．５〕スピロデカンおよびその生理学的
    に許容し得る塩。 １１）治療に使用される請求項１）〜１０）の何れかの
    項記載の化合物。 １２）苦痛または脳虚血の治療に使用される医薬の製造
    における請求項１）〜１０）の何れかの項記載の化合物
    の使用。 １３）薬学的に許容し得る担体と一緒にした請求項１記
    載の式（ I ）の化合物またはその生理学的に許容し得
    る塩からなる薬学的組成物。
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