WO2004016587A1 - 含窒素化合物 - Google Patents

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WO2004016587A1
WO2004016587A1 PCT/JP2003/010401 JP0310401W WO2004016587A1 WO 2004016587 A1 WO2004016587 A1 WO 2004016587A1 JP 0310401 W JP0310401 W JP 0310401W WO 2004016587 A1 WO2004016587 A1 WO 2004016587A1
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compound
ring
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Hisao Nakai
Takashi Kondo
Susumu Yamamoto
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention t relates nitrogen-containing compound
  • DPP-IV Dibeptidyl beptidase IV
  • Xaa-Pro or Xaa-Ala dipeptide
  • Xaa-Pro or Xaa-Ala dipeptide chain having proline or alanine at the second position from the N-terminus.
  • DPP-IV is widely distributed in mammalian fibroblasts, and is known to be present particularly in kidney, liver, intestinal epithelium, placenta and plasma, and is involved in the metabolism of various bioactive peptides.
  • DPP-IV as an enzyme that inactivates the in vivo substance glucagon-like peptide (GLP-1), which has a strong insulin secretion ability and is responsible for postprandial blood glucose regulation, has attracted attention.
  • GLP-1 glucagon-like peptide
  • GLP-1 As physiological actions of GLP-1, not only an action of promoting insulin secretion from the knee but also an action of prolonging gastric emptying time and an action of suppressing eating are known. In fact, treatment of non-insulin dependent diabetes (type 2 diabetes) by continuous subcutaneous administration of GLP-1 Have been tried. However, GLP-1 is metabolized within minutes in vivo. Among them, metabolism by DPP-IV is particularly important, and DPP-IV rapidly cleaves GLP-1 to produce inactive GLP-1. Since the inactive form of GLP-1 acts as a antagonistic action against the GLP-1 receptor, the physiological action of GLP-1 may be further attenuated.
  • a method of suppressing the degradation of GLP-1 by inhibiting DPP-IV is considered to be the best approach for enhancing the action of GLP-1.
  • inhibition of DPP-IV can enhance the action of GLP-1, increase insulin secretion and improve glucose metabolism, and is expected to be useful for the treatment of type 2 diabetes.
  • it can be expected as an anti-obesity drug because of its antifeeding effect.
  • DPP-IV is also known to be involved in the metabolism of neuropeptide Y, a neuropeptide, activation of T cells, which are immunocompetent cells, adhesion of cancer cells to endothelium, and entry of HIV virus into lymphocytes. Has been. Therefore, inhibition of DPP-IV is considered to be useful for treating autoimmune diseases, cancer metastasis, HIV infection and the like.
  • high DPP-IV expression has been found in skin fibroblasts from patients with dry habits, rheumatoid arthritis and lichen planus, and high DPP-IV activity has been found in patients with prostatic hypertrophy. Therefore, inhibition of DPP-IV is expected to be effective for skin diseases and benign prostatic hyperplasia.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find compounds having DPP-IV inhibitory activity, and as a result, have found that the compound represented by the general formula (I) achieves the object.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is a compound which is not known at all as a DPP-IV inhibitor.
  • the present invention is a.
  • ring A represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent
  • ring B represents a 5-membered heterocyclic ring which may have a substituent
  • R represents a hydrogen atom or a cyano group.
  • Y represents one CH 2 —, an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom which may be oxidized, the ring represented by may have a substituent, and other symbols are 1]
  • k R 1 are each independently:
  • (3) represents a heterocyclic ring which may be substituted by 1 to 5 R 3 (the carbon atom of this heterocyclic ring is bonded to ring A), or
  • R 11 , R 12 and R 14 are each independently
  • R 13 is
  • (3) represents a heterocyclic ring which may have a substituent
  • k 0 or an integer of 1 to 5
  • a dipeptidyl peptidase IV inhibitor comprising, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof according to any one of [1] to [5] above,
  • a method for inhibiting dipeptidyl peptidase IV comprising administering to a mammal an effective amount of a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof, and
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by ring A is
  • C1-8 carbon chain means C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, C1-8 alkylidene, C3-8 alkenylidene and C3-8 alkynylidene. Represents
  • C1-8 anolequinole means methinole, echinole, propinole, butinole, pentinole, hexyl, heptyl, octyl and isomers thereof.
  • C2-8 alkenyl means ethule, propeninole, butenyl, pentinole, hexenyl, heptyl, octenyl and the difference thereof.
  • C2-8 anolequinil means ethur, propiel, petinole, pentinole, hexul, heptul, octule and isomers thereof.
  • C1-8 alkylidene means methylidene, ethylidene, propylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene, heptylidene, otatilidene and ⁇ It means the isomer.
  • C3-8 alkenylidene means propylenylidene, butylidene, pentenylidene, hexerylidene, heptenylidene, octenylidene and isomers thereof.
  • C3-8 alkynylidene means propynylidene, petitylidene, pentylidene, hexylidene, heptylidene, octylidene and isomers thereof.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • carbocycle includes “C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle”.
  • C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle includes a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl, part or all of which is saturated, Carbocycles, spiro-bonded bicyclic carbocycles and bridged bicyclic carbocycles.
  • heterocycle includes “monocyclic, bicyclic and monocyclic containing 1 to 5 heteroatoms selected from a 3- to 15-membered oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. Or a tricyclic heterocycle ".
  • “Monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycles containing 1 to 5 heteroatoms selected from 3- to 15-membered oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms” Includes 1 to 5 heteroatoms selected from 15-membered oxygen, nitrogen and sulfur atoms, and may be partially or fully saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic Includes terrorist rings.
  • Mono-, bi- or tricyclic heterocyclic aryls containing 1 to 5 heteroatoms selected from 3- to 5-membered oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms include , Imidazole, triazole, tetrazonole, pyrazonole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, saixepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazole, isoxazole, thiazole, thiazole, thiazole Xixazine, xixazine, oxazepine, xixazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, indolizine, benzodiazexol, benzo
  • 3- to 5-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic aryl containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms Include, for example, aziridine, azetidine, pyrroline, p-lysine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, pyridine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine Perazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, nohydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroloazepine, dihydrodazepine Tetrahydro
  • examples of such a ring include C 3-10 monocyclic; Represents a bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated carbocycle, for example, cycloprono, cyclohexane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclohexene, Examples include cycloheptene, cyclooctene, cyclononene, cyclodecene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclobutadi octadiene, cyclononadiene, cyclodecadiene, benzene, naphthalene, and
  • examples of the ring include C 3 to 15 monocyclic and bicyclic Or a tricyclic saturated or unsaturated carbocycle, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten, cyclononene , Cyclodecene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cyclohebutadiene, cyclootatagene, cyclononadiene, cyclodecadiene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, indene, indane, flu
  • two R 1 bonded to adjacent carbon atoms together form a ring (ring
  • the ring which forms a ring condensed with A) is a saturated or partially unsaturated 3 to 10 membered oxygen atom, 1 to 5 hetero atoms selected from nitrogen and sulfur atoms.
  • the ring when two R 1 bonded to the same carbon atom together form a spiro heterocyclic ring (ring C), the ring may be a saturated or partially unsaturated 3- to 10-membered ring.
  • C 1-8 carbon chain in “C 1-8 carbon chain optionally having substituent (s)” has the same meaning as the above “C 1-8 carbon chain”.
  • the “substituent” in the “C 1-8 carbon chain which may have a substituent” is, for example, a hydroxyl group, a C 1-8 alkoxy, a mono (C 1-8 alkyl) a Mino, di (C1-8 alkyl) amino, C2-8acyl, C1-8alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, carboxy, halogen, (C1-8anolequinole) snorehoninoleamino, C2-8 Examples include 1-5 groups selected from asinoleamino, feninole, C3-8cycloalkyl, and pyridyl.
  • substituted in the "carbocyclic or heterocyclic ring optionally having substituent (s) means, for example, a Cl-8 carbon chain, a hydroxyl group, a Cl-8 alkoxy, a mono (Cl ⁇ 8 alkyl) amino, di (C1-8alkyl) amino, ⁇ 2-8alkyl, C1-8alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, carbonyl, nodogen, (Cl-8alkyl) sulfo And 1 to 5 groups selected from C7-8 amino, C2-8 acylamino, phenyl, C3-8 cycloalkyl, and pyridyl.
  • the “nitrogen-containing five-membered ring” represented by ring B represents, for example, pyridine, oxazolidine or thiazolidine whose sulfur atom may be oxidized.
  • substituted in the "optionally substituted 5-membered heterocyclic ring" represented by ring B means the above-mentioned “optionally substituted carbocyclic or heterocyclic ring” It has the same meaning as “substituent”.
  • R 1 is preferably any group, more preferably a C 1-8 alkyl which may have a substituent, a C 2-8 alkenyl which may have a substituent, or a substituent. C 2-8 alkynyl which may be substituted; C 1-8 alkylidene which may have a substituent; a carbon ring which may have a substituent; and a heterocyclic ring which may have a substituent. More preferably, R 1 is a C 1-8 alkyl which may have a substituent, a carbon ring which may have a substituent, or a heterocyclic ring which may have a substituent.
  • the carbocyclic ring C3-8 cycloalkane, benzene, and adamantane are preferable, and as the heterocyclic ring, pyridine, furan, thiophene, thiazole, and benzodioxomonoole are preferable.
  • the substituent of benzene may be an optionally substituted alkyl, hydroxyl group, Cl-8 alkoxy, acyl, phenoxy, carboxy, CONRHR 12 OSO 2 R 13 , NR XL SO 2 R 13 , Examples include halogen, cyano, an optionally substituted carbocycle, and an optionally substituted heterocycle.
  • the benzene has a hydroxyl group as a substituent, further C 1 to 8 alkyl optionally, C L ⁇ 8 alkoxy, Shiano, those which have a phenoxy preferred.
  • R 1 which are substituents on ring A, may be combined to form a spiro ring C or a condensed ring D.
  • k is preferably an integer of 1 to 3, more preferably
  • k is 0 or Is preferably an integer of 1 to 3, and more preferably an integer of 1 to 2.
  • Y is preferably any one of a CH 2 — group or a sulfur atom.
  • R is preferably a hydrogen atom or cyano, but when Y is a CH 2 — group, R is preferably cyano.
  • ⁇ represents 0 or an integer of 1 to 5, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the alkyl group, the alkoxy group, the alkylthio group, the alkenyl group, the alkynyl group and the alkylene group, the alkylidene group, the alkenylidene group and the alkynylidene group include those having a straight chain and those having a branched chain.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings (E, Z, cis, trans), isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, ⁇ ,] 3), enantiomers, diastereomers, optical rotation 1 "living body (D, L, d, one body, ten, one body), chromatodara Polar substances (high polar substances, low polar substances), equilibrium compounds, compounds in any ratio of these, and racemic mixtures by fission are all included in the present invention.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method.
  • the salt include an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an amine salt, an acid adduct salt, and the like; And ammonium salts.
  • Non-toxic, water-soluble salts are preferred.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, Triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentinoleamine, benzinoleamine, phenetineoleamine, piperidin, monoethanolanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminoaminomethane, lysine, arginine, N-methyl-1-D- (Glucamine, etc.) And preferably an alkali metal salt.
  • the acid adduct salt is preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable acid adduct salts include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalic acid Salt, fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, dalcinate
  • organic acid salts such as dalconate.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof can also be converted to a solvate by a known method.
  • the solvate is preferably non-toxic, water-soluble, and isomer.
  • Suitable solvates include hydrates, ethanol solvates and the like, preferably hydrates.
  • nitrogen-protecting group examples include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a trifluoroacetyl group, and a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group.
  • the deprotection reaction under alkaline conditions is performed, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, etc.) in a hydroxide of an alkali metal (sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, water).
  • an organic solvent methanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, etc.
  • a hydroxide of an alkali metal sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, water
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C using an ammonium salt (such as tetrabutylammonium fluoride), an aqueous solution thereof, or a mixture thereof.
  • an ammonium salt such as tetrabutylammonium fluoride
  • the deprotection reaction under acidic conditions can be performed, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.), in an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.), or The reaction is carried out at a temperature of 0 to 10 ° C in an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide, acetic acid, etc.).
  • an organic solvent methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.
  • organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 10 ° C in an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide,
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getyl ether, etc.), alcohols (methanol, ethanol, etc.), benzenes (benzene, toluene, etc.) , Ketones (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (aceto nitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof.
  • solvents ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getyl ether, etc.)
  • alcohols methanol, ethanol, etc.
  • benzenes benzene, toluene, etc.
  • Ketones acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 200 ° C in the presence of a catalyst (palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.), in a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate. It is.
  • a catalyst palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using these reactions.
  • the compound can be also produced by subjecting the compound to an amidation reaction.
  • a method using an acid halide includes, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl chloride) in an organic solvent (chlorofonolem, dichloromethane, ethinoleate, tetrahydrofuran, or the like) or without a solvent.
  • an organic solvent chlorofonolem, dichloromethane, ethinoleate, tetrahydrofuran, or the like
  • a base eg, pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine.
  • organic solvents chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature of 40 ° C.
  • the obtained acid halide is reacted with an amine at 0 to 40 ° C in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution). It can also be performed by letting it do.
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is added to a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, or the like) in an organic solvent (chlorophoronem, dichloromethane, ethinoleatenole, tetrahydrofuran, or the like) or without a solvent.
  • a base pyridine, triethylamine, dimethylaniline, or the like
  • an organic solvent chlorophoronem, dichloromethane, ethinoleatenole, tetrahydrofuran, or the like
  • the method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are converted into a base (pyridine, trie In the presence or absence of thiamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc., a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-13- [3- (dimethylamino) propyl] Karubojiimi de (E DC), 1, 1, one carbonylation Rujiimidazoru (CD I), 2-chloro-1 - methyl pyridinylbenzoyloxy ⁇ beam iodine, 1 one propyl phosphonic acid cyclic anhydride (l-cropanephosphonic acid cvclic anhydride ⁇ PPA)
  • the reaction at 0-40 ° C with or without 1-hydroxybenztriazole (HOBt) Ri is done.
  • the reactions (1), (2) and (3) are desirably carried out under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
  • inert gas argon, nitrogen, etc.
  • the compound represented by the general formula (II) is a compound represented by the general formula (IV) and the compound represented by the general formula (V) Can be produced by subjecting the compound represented by the above to the above amidation reaction.
  • the compounds represented by V-7) and (V-18) can be produced according to the methods shown in the following reaction schemes 1 to 4.
  • R 5a, R 5b, R 5 R 5d represents the same meaning as R 5 respectively
  • R 6a, R 6b, R 6c, R 6d, R 6e, R 6 f is a R 6 respectively the same means represents (wherein, R 6a, R 6b, R 6c, R 6d, R 6e, one also less of R 6 i represents a hydrogen atom.)
  • R 1A is a substituent of R 1 Represents a C 1-8 alkyl which may be present
  • B oc represents a t-butoxycarbonyl group
  • Me represents a methyl group
  • t Bu represents a t-butyl group
  • Et represents an ethyl group.
  • Ts represents a p-toluenesulfonyl group
  • Tf represents a trifluoromethanesulfonyl group
  • NaHMDS represents hexamethyldisilazane trim.
  • kl the other represent an integer of 0 or 1 to 4 when there is a group R 1, if there is no group of R 1 to another 0 or 1-5 Represents an integer.
  • Process formula (5) The starting materials and reagents described in the above reaction schemes (1) to (5) are known or can be produced using known compounds according to known methods.
  • the compound represented by the general formula (XXVI) can be produced by the method described in Tetrahedron Letters, 1998, 39, 5887-5890 or J. Org. Chem, 1995, 60, 2925-2930.
  • the compound of the present invention can also be produced, if necessary, by subjecting the compound produced by the above method to a deprotection reaction of a protecting group for an amino group, a hydroxyl group, a mercapto group Z or a carboxyl group. it can.
  • carboxyl-protecting group examples include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, and a phenacyl group.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyhexyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, a 2-tetrahydroviranyl (THP) group, Trimethylsilyl (TMS) group, triethylsilyl (TES) group, t-butyldimethylsilyl (TBDMS) group, t-butyldiphenylsilyl (TBDPS) group, acetyl (Ac) group, bivaloyl group, benzoyl group, benzyl (Bn ) Group, a p-methoxybenzyl group, an aryloxycarbonyl (A11oc) group, a 22,21-trichloromouth ethoxycarbonyl (Troc) group and the like.
  • TMP 2-tetrahydroviranyl
  • TMS Tri
  • Examples of the protecting group for the amino group include benzyloxycarbonyl group, Toxiccarbonyl, aryloxycarbonyl (A1 oc), 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc), trifluoroacetyl, and 9-fluorenylmethoxycarbonyl Benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2_ (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group and the like.
  • Examples of the mercapto group-protecting group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydroviranyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or mercapto group is not particularly limited as long as it is a group which can be easily and selectively eliminated, in addition to the above. Examples used are those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is performed, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.). ), Alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or aqueous solutions or mixtures thereof. And at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • the deprotection reaction under acid conditions is carried out, for example, in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.) in an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid). ) Or an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromoacetate, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (ethers (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getyl ether, etc.), alcohols (methanol, ethanol, etc.), benzenes (benzene, toluene, etc.).
  • solvents ethers (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getyl ether, etc.)
  • alcohols methanol, ethanol, etc.
  • benzenes benzene, toluene, etc.
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, by using tetrabutylammonium fluoride in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C. Done.
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the deprotection reaction using a metal is carried out, for example, by treating powdered zinc in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of ⁇ 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran). It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C in the presence and, if necessary, with ultrasound.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of ⁇ 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the deprotection reaction using a metal complex may be performed, for example, in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, aceto-tolyl, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • organic solvent dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, aceto-tolyl, dioxane, ethanol, etc.
  • Trap reagents triptyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, In the presence of organic acid (acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.) and / or organic acid salt (sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate, etc.)
  • organic acid acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • organic acid salt sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate, etc.
  • a phosphine-based reagent such as triphenylphosphine
  • metal complexes tetra.kistriphenylphosphinepalladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II), palladium (II) acetate
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 40
  • the deprotection reaction can be carried out, for example, by the method described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions. All the reactions in each reaction scheme can be carried out according to known methods. The other starting materials and each reagent in the present invention can be produced according to a known force or a known method.
  • the compound represented by the general formula (IV) is known, and the compound represented by the general formula (III) can be produced from a known compound by a known method.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification method, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after completion of several reactions.
  • a conventional purification method for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after completion of several reactions.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof inhibits DPP-IV to prevent type 2 diabetes, obesity, autoimmune disease, cancer metastasis, HIV infection, skin disease and benign prostatic hypertrophy and the like. Useful as an agent or therapeutic agent.
  • the compound may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs to reduce the side effects of the compound.
  • the concomitant drug of the compound represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be administered in the form of separate preparations. You may use it.
  • simultaneous administration and administration at different times are included.
  • the compound represented by the formula (I) may be administered first and the other drug administered later, or the other drug may be administered first and the compound represented by the general formula (I) administered later. Instead, each administration method may be the same or different.
  • Diseases which exert the preventive and / or therapeutic effects by the above-mentioned concomitant drug are not particularly limited, and may be any disease which complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I). Les ,.
  • drugs for complementing and / or enhancing the action of the compound represented by the general formula (I), and for enhancing the effect of treating diabetic complications include, for example, sulfonylurea hypoglycemic agents, biguanide preparations, ⁇ —Darcosidase inhibitors, rapid-acting insulin secretagogues, insulin sensitizers, insulin preparations, PP AR agonist,] 33 Adrenaline receptor agonist, aldose reductase inhibitor, etc.
  • sulfolurea agent examples include acetohexamide, glibenclamide, gliclazide, glicloviramide, chlorpropamide, tolazamide, tolbutamide, glimepiride and the like.
  • biguanide-based preparations examples include pformin hydrochloride and metformin hydrochloride.
  • ⁇ -Darcosidase inhibitors include acarpose, poglibose and the like.
  • fast-acting insulin secretagogues examples include nateglinide, repaglinide and the like.
  • insulin sensitivity enhancer examples include ⁇ -5816, ⁇ -440, JTT-501, ⁇ -2344 and the like.
  • PPAR agonists include pioglitazone, troglitazone, rosiglitazone and the like.
  • Examples of the jS3 adrenergic receptor agonist include AJ9677, L750355, CP331648 and the like.
  • aldose reductase inhibitors examples include epalrestat, fidarestat, zenarestat and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof is used for the purpose of complementing and / or enhancing lipid-lowering action, for example, MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein) inhibitor, HMG-CoA reductase inhibitor , Squalene synthetase inhibitor, fibrate-based preparation (fibric acid derivative), ACAT (acyl CoA: cholesterol C> monoacinoletransferase) inhibitor, 5-lipoxygenase inhibitor, cholesterol absorption inhibitor, bile acid absorption Inhibitor, ileal Na + / bile acid transporter (IBAT) inhibitor, LDL receptor Body activator 'Can be used in combination with expression enhancers, lipase inhibitors, probucol preparations, nicotinic acid preparations, other anti-hypercholesterolemia treatment agents, and the like.
  • MTP Mericrosomal Triglyceride Transfer Protein
  • HMG-CoA reductase inhibitor HMG-CoA
  • MTP inhibitor examples include BMS-201038, BMS-212122, BMS-200150, GW-328713, R-103757 and the like.
  • HMG-CoA reductase inhibitors examples include travastatin, flupastatin, oral pastatin, pita ⁇ statin, planostatin, rospastatin, simpastatin and the like.
  • ACAT inhibitor examples include F-12511, F-1394. CI-101K melinamide and the like.
  • Examples of the squalene synthetase inhibitor include TAK-475 and the like.
  • fibrate-based preparations include gemfibu-mouth gil, clofibrate, clofibrate anolemmin, clinofibrad, simfibrate, bezafibrate, fenofibrate and the like.
  • ACAT inhibitors include C1-101U FCE27677, RP73163 and the like.
  • Examples of the cholesterol absorption inhibitor include SCH48461.
  • bile acid absorption inhibitors examples include cholestyramine, colesevelam and the like.
  • LDL receptor activator 'expression enhancers examples include MD-700, LY295427 and the like.
  • lipase inhibitor examples include orlistat and the like.
  • the mass ratio of the compound represented by the general formula (I) to the other drug is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but it is usually from 1 ng to 10 Omg per adult, once to several times per day. Oral power, or parenteral power once to several times a day in the range of 0.1 ng to 1 O mg per adult per person, or — 1 hour to 24 hours per day It is continuously administered intravenously within the range.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but it is usually from 1 ng to 10 Omg per adult, once to several times per day. Oral administration, or parenteral administration once to several times daily, ranging from Olng power to 1 Omg per adult per day, or 1 hour to 24 hours daily It is continuously administered intravenously in a range.
  • the solid preparation for oral administration When administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) or the combination of the compound represented by the general formula (I) and another drug, the solid preparation for oral administration, the solid preparation for oral administration It is used as a liquid, parenteral injection, external preparation, suppository, etc.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substances is intact or excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone). Don, magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrant (calcium fiber glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, solubilizer (glutamic acid, aspartic acid, etc.) Formulated and used according to the usual method.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropinoresenolylose, hydroxypout pinolemethinoresenolyl phthalate, etc.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropinoresenolylose, hydroxypout pinolemethinoresenolyl phthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended, or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol, or a mixture thereof).
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent for use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection is a stabilizer, dissolution aid Agents (daltamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives and the like.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be manufactured and then used after dissolving in sterile or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • Topical dosage forms for parenteral administration include, for example, ointments, gels, creams, compresses, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, air sols, eye drops And nasal drops. They contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by triturating or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), wax (Such as beeswax, spermaceti and ceresin), surfactants (such as polyoxyethylene alkyl ether phosphate), higher alcohols (such as setanol, stearyl alcohol and setstearyl alcohol), and silicon oil (such as dimethylpolysiloxane) , Hydrocarbons (hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.), glycols
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones.
  • lower alcohols ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agents carboxymethinoresenolerose, hydroxyxechinoresenolerose, hydroxypropinoresenololose, ethylcellulose, etc.
  • medium A single agent or a mixture of two or more selected from a wetting agent triethanolamine, diisopropanolamine, etc.
  • a surfactant polyethylene glycol monostearate, etc.
  • gums water, an absorption promoter, and a rash inhibitor Used as Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxyethylene) Alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters, and rash inhibitors are used alone or as a mixture of two or more. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, spreading the mixture on a support as a kneaded product, and producing the mixture.
  • the compress base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polybierpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, zinc oxide, , Calcium, magnesium, etc.), water, a solubilizer, a tackifier, and a rash inhibitor alone or as a mixture of two or more. In addition, preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like may be included.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and spreading and coating on a support.
  • the base for the patch is selected from those known or commonly used. For example, one selected from a polymer base, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers, and rash preventive agents may be used alone or in combination of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the liniment is manufactured by a known or commonly used formulation.
  • one or more actives are water, alcohol (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap,? It is produced by dissolving, suspending or emulsifying one or more selected from a solubilizing agent, a suspending agent and the like. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • Sprays, inhalants, sprays and nasal drops may be used in addition to commonly used diluents, buffers to provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, e.g. sodium chloride, sodium taenate or It may contain isotonic agents such as citric acid.
  • the method for producing the spray is described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • a nasal drop When a nasal drop is administered, it is usually sprayed quantitatively into the nasal cavity with a solution or powder containing the drug, using a special nasal dropper or nebulizer.
  • Eye drops for parenteral administration include eye drops, suspension-type eye drops, emulsion-type eye drops, dissolving-type eye drops and ophthalmic ointments.
  • Eye drops are produced according to a known method.
  • one or more active substances are used by dissolving, suspending or emulsifying in a solvent.
  • Eye drops As a solvent for the preparation, for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous preparations for injection (eg, vegetable oil, etc.) and the like and combinations thereof are used.
  • Eye drops include isotonic agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), surfactants (polysorbate 80 (trade name), polyoxyl stearate 40 , Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), stabilizing agents (sodium taenoate, sodium edetate, etc.), P-form preservatives (benzalkonium chloride, paraben, etc.) and the like may be appropriately selected and contained as necessary. . These are prepared by sterilizing power and aseptic procedures in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be produced and used before dissolving it in sterilized purified water or other solvents before use.
  • isotonic agents sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • surfactants polysorbate 80 (trade name), polyoxyl
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, and solutions for inhalation.
  • the inhalation solution is used by dissolving or suspending in water or other appropriate medium at the time of use. It may be in a form.
  • preservatives benzalkonium chloride, paraben, etc.
  • coloring agents for example, preservatives (benzalkonium chloride, paraben, etc.), coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), tonicity agents (sodium salt, concentrated glycerin) Etc.), a thickening agent (such as a calypoxyvinyl polymer), and an absorption enhancer, etc.
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • tonicity agents sodium salt, concentrated glycerin
  • a thickening agent such as a calypoxyvinyl polymer
  • an absorption enhancer etc.
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents preservatives (salts, etc.) It is prepared by appropriately selecting as necessary, such as ruconium and paraben) and an absorption enhancer.
  • a nebulizer (atomizer, nebulizer) is usually used to administer inhaled liquids, and a powdered inhaler is usually used to administer inhaled powders.
  • Other fibers for parenteral administration include one or more active substances, including suppositories for rectal administration and pessaries for vaginal administration, formulated in a conventional manner. .
  • the solvent in kakkoko indicated by TLC at the point of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF N, N-dimethinoleformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • the aqueous layer was acidified with 1 N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was concentrated. The residue was dissolved in a 1N aqueous sodium hydroxide solution, washed with getyl ether, and the aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, and dicyclohexylamine was added. The precipitate was collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried.
  • Reference Example 25 (2S, 4R) -1— (t-butoxycarbonyl) -4- (4—trifluoromethylpheninole) pyrrolidine-1-carboxylic acid methinolate
  • the compound prepared in Reference Example 24 ( The title compound (684 mg) was obtained in the same manner as in Reference Example 5 using 1.00 g).
  • Reference Example 26 (2S, 4R) 1-111 (t-butoxycarbonyl) -4- (4-trifluoromethylpheninole) pyrrolidine-1-2-carboxylic acid
  • Lithium iodide (3.0 g) was added to a solution of the compound (540 mg) produced in Reference Example 35 in dimethylformamide (9 Oml), and the mixture was refluxed for 15 hours. Pour the reaction mixture into water, wash with ethyl acetate, neutralize the aqueous layer, and add ethyl acetate. Extracted. The organic layer was dried, concentrated, and purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain the title compound (198 mg).
  • Example 1 (2S) -1-1 [(2S) -2,3-dihydro-1H-indole-1-ylcarbonyl] pyrrolidine-12-carbonitrile 'hydrochloride
  • Example 1 (2) (2S) -1-[(2S) -piperidine-12-ylcarbonyl] pyrrolidine-12-potanolitryl'trifluoroacetate
  • Example 1 (3) (2S) — 1 — [(3S) -1,2,3,4,9-tetrahydric acid 1H— ⁇ -forcenorebolin-1-3-inolecanolebonyl] pyrrolidine-12-canoleponitrile hydrochloride
  • Example 1 (4 ) (2 S) — 1— [(6 S) 1,4,5,6,
  • Example 2 Using the corresponding compound, operate in the same manner as shown in Reference Example 2 ⁇ Reference Example 3 ⁇ Example 2 (in some cases, instead of trifluoroacetic acid, a hydrogen chloride monoethyl acetate solution, a hydrogen chloride dioxane solution) The compound of the present invention was obtained.
  • Example 2 (1): (2S) —1 — ⁇ [(4R) —2—isobutyl—1,3—thiazolidine—14-yl] -force carbonyl] pyrrolidine-12-force-potunitryl trifluoroacetate
  • Example 2 (2) (2S) -1- ⁇ [(4R) -2- (2-phenylethyl) —1,3-thiazolidine-14-inole] canolepodinole ⁇ Pyrrolidine-12-force nitrile
  • Example 2 (2S) —1 — ⁇ [(4R) —2— (2-ethoxyphenyl) 1-1,3-thiazolidine-14f1] forcenorebonyl ⁇ pyrrolidine-1-carbonitrile.
  • Example 4 (2S) -1-[(7R) -5-thia-18-azaspiro [3.4] octa-7-ylcarbonyl] pyrrolidine-12-carbonitrile'hydrochloric acid
  • Example 10 (4R) —3 — ⁇ [(4R) —2-phenyl-1,3-thiazolidine-1-4-inole] canolepodinole ⁇ 1,1,3-thiazolidine-14-one-norrebonitryl hydrochloride Using the compound prepared in Reference Example 28, in the same manner as in Example 1. By operation, the compound of the present invention was obtained.
  • Example 10 (1) to Example 10 (13)
  • Example 10 (1): (4R) —3 — ⁇ [(4R) -1-2- (2-phenylenoethyl) —1,3-thiazolidine—4-yl] carbonyl ⁇ -1,3-thiazolidine
  • Example 14 (2): (4R) -3- ⁇ [(4R) —2-isobutyl-1-, 3-thiazolidine-1-yl] carbonyl ⁇ 1-1,3-—
  • Example 10 (4): (4R) — 3— ⁇ [(4R) —2— L) 1,3-thiazolidine-1-4-yl]
  • Example 1 1 (1): (2S) —11 ⁇ [(2S, 4S) —4-propylpyrrolidine-12-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-12-carbonitrile 'hydrochloride Reference Using the compound produced in Example 29, Reference Example 5 ⁇ shown in Example 11 The compound of the present invention was obtained in the same manner as in the method.
  • Example 14 2 _ ((3R, 5S) -5- ⁇ [(2S) —2-cyanopyrrolidine—11-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-3-yl) benzoic acid'4-methylbenzene Sulfonate
  • Example 14 The following compound was obtained in the same manner as in the method described in Example 14.
  • Example 15 ((3R, 5S) -5- ⁇ [(
  • Example 16 (1) 5- ⁇ [(2S) —2-cyanopyrrolidine-11-yl] carbonyl ⁇ —N-phenylpyrrolidine-13-carboxamide.hydrochloride
  • Example 16 (7) (2S) —11 ( ⁇ (2S, 4R) —4-1 (2— (4—Hydroxybutyl) Droxypiperidine-1 1-inole) 12-oxoethylen] pyrrolidine-12-yl ⁇ carbonyl) pyrrolidine-12-potanolitryl '4-methinolebenzene snolefonate
  • Example 17 ⁇ [((3R, 5S) -1-5-[[(2S) -2-cyanopyrrolidin-1-yl] carbonyl] pyrrolidine-1-3-
  • Example 17 [[((3R, 5S) —5 — ⁇ [(2S) _2—cyanopyrrolidine—11-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-1-3-yl) acetyl ] (Methyl) amino] acetic acid.
  • Example 17 7 (2): 3- ⁇ [((3 R, 5 S) — 5 — ⁇ [(2 S) — 2 — cyanopyrrolidine 1-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-1-3-inole) acetinole] amino ⁇ propanoic acid / 4-methylbenzenesulfonate
  • Example 18 (2S) —11-((4R) —4— (cyanomethyl) -1-L-prolyl] pyrrolidine—2-carbonitrile 'trifluoroacetate
  • Example 16 (2) The compound produced in Example 16 (2) was converted to Boc by operating in the same manner as in the method shown in Reference Example 3.
  • the obtained compound (250 mg) was dissolved in THF (2 ml), pyridine (0.18 ml) and trifluoroacetic anhydride (0.12 ml) were added at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours.
  • Example 24 Reference Example 5 ⁇ Reference Example 11 ⁇ Reference Example 1 ⁇
  • Example 19 (2S) -1- ⁇ [(2S, 4R) —4- (2,6-dimethoxyphenole) pyrrolidine-1-yl] pyrrolyl ⁇ pyrrolidine-1 2—Carbonitrile 'hydrochloride
  • Example 19 (13): (2S) -1- ⁇ [(2S, 4R) -41- (2-isopropylphenyl) pyrrolidine-l-2-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-l 2 —Carbonodilinole hydrochloride
  • Example 1 9 (14): (2S) —1 — ⁇ [(2S, 4R) —4-1 (2,3,4-trimethoxyphenyl) pyrrolidine-1-2-yl] Carbonyl ⁇ pyrrolidin-1-2-carbonitrile 'hydrochloride
  • Example 19 (15): (2S) 1-1- ⁇ [(2S, 4R) —4-phenethylpyrrolidine-1-yl ] Carbonyl ⁇ pyrrolidine- 1-Carbonitrile '4 —methinolebenzenesulfonic acid
  • Example 19 (16): (2S) -1- ⁇ [(2S, 4R) 1-4-1 (1,3-benzodioxol-5-yl) pyrrolidine-1-2-yl] canolepo Nyl ⁇ pyrrolidine- 1 2-—force bononitrinole '4-methinolebenzenesnolefonic acid
  • Example 19 (2S) -1-( ⁇ (2S, 4R) -14- [4- (methoxymethyl) -12,6-dimethylphenyl] pyrrolidine-1-yl ⁇ Carbonyl) pyrrolidine—2-carbonitrile '4-methylbenzenesulfonic acid
  • Example 19 (35): (2S) —1 — ⁇ [(2S, 4R) —4— (2-methoxy4,6-dimethylphenyl) pyrrolidine-1-2-yl] carbonyl ⁇ Pi-Lysine 1-Canoleponitrinole '4-Methylbenzenesulfonate
  • Example 19 4-methylbenzene Sulfonate Example 19 (39): (2S) -1- ⁇ [(2S, 4R) —4— (3-hydroxy-2,4,6-trimethylphenyl) pyrrolidine-1 —Yl] carbon ⁇ pyrrolidine — 2-Carbonitrile '4-methylbenzenesulfonate
  • Example 19 (41): (2S) —1 — ⁇ [(2S , 4R) _4— (4-Hydrox 1-2-methoxy 1-6-methynolephene) Pyrrolidine-12-inole] Power bond Boninole ⁇ Pyrrolidine-12-Carbonitrile '4-Methylbenzenesulfonic acid salt
  • Example 1 9 (50): (2S) —1 — ( ⁇ (2S, 4R) —4— [4- (4- (1-tetrahydro-2H-pyran-1-4-yloxy) phenyl] pyrrolidine-1-2-yl) ⁇ Pyrrolidinone) pyrrolidine-1-carbonitrile '4-methylbenzenesulfonate
  • Example 19 (5 1): (2S) -1-[((2S, 4R) -4- ⁇ 4- [3—hydroxy-2- (hydroxymethyl) propoxy] phenyl ⁇ pyrrolidinone 2-yl) carbonyl] pyrrolidine-1 2-canoleponitrinole / 4-methynole benzenesulfonate
  • Example 1 9 (2S) -1- ⁇ [(2S, 4R) —4_ (2,6-diethoxy-1-4-hydroxyphenyl) pyrrolidine-1fl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-1 2 —Carbonitrile .4-Monomethylbenzenesulfonate
  • Example 19 (2S) —1— ⁇ [(2S, 4R) 14— (2-ethoxy-14—hydroxy-6— Methinolephen) pyrrolidine-1 2-inole] Bonyl ⁇ pyrrolidine-1-carbonitrile '4-methylbenzenesulfonic acid
  • Example 19 (2S) -1- ⁇ [(2S, 4R) —4— (2-hydroxy 4 _isopropoxy-16-methylphenyl) pyrrolidine-1-yl]
  • Example 1 9 (55): (2S) -1- ⁇ [(2S, 4R) 1-41 (4—Hypernole) Pyrrolidine-12-canoleponitrile '4-methylbenzenesulfonate Dexoxy 2-isopropoxy-1-methynolephen-2-pyrrolidine-12-inole] pyrrolidinepyrrolidine-12-carbonitrile '4-monomethylbenzenesulfonate
  • Example 19 (60): (2S) -1-1 ( ⁇ (2S, 4R) -4-1 [4- (benzyloxy) -12-methoxy-16-methylphenyl) pyrrolidine-12-yl ⁇ force Ruponyl) pyrrolidine—2-carbonitrile '4-methylbenzenesulfonate
  • Example 19 (61): (2S) —1 — ⁇ [(2S, 4R) —4— (5-Hydrox 1-2-Methoxyphenyl) pyrrolidine-1-2- ⁇ fnorr] carbinole ⁇ pyrrolidine-12-carbonitrile'4-methylbenzenesulfonate
  • Example 14 Using the compound (IA-255) produced in Example 19 (29), the Boc form was obtained in the same manner as in Reference Example 3.
  • the Boc form (230 mg) was dissolved in methyl ethyl ketone (3 ml), potassium carbonate (414 mg) and benzyl acetate (0.29 ml) were added, and the mixture was refluxed for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • the title compound was obtained by operating the obtained compound in the same manner as in the method shown in Reference Example 5 ⁇ Example 14.
  • Example 20 [4-((3R, 5S) -5- ⁇ [(2S) —2-cyanopyrrolidine-11-yl] pyrrolidine] pyrrolidine-3-yl) phenoxy Acetic acid ⁇ 4-methylbenzenesulfonate
  • Example 21 (1): trans-4- [4-((3R, 5S) —5 -— ⁇ [(2S) _2-cyanopyrrolidine-l-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-l 3 —Yl) phenoxy ⁇ cyclohexanecarboxylic acid ⁇ 4-methylbenzenesulfone
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 21.
  • Example 22 Etil ((3R, 5S) -5- ⁇ [(2S) 1-2-Cyanobi Mouth lysine-l-yl] carbonyl] pyrrolidine-l- 3-yl) acetate ⁇ 4-methylbenzenesulfonate
  • Example 15 Using the compound prepared in Example 15, the same procedure as in Reference Example 3 was performed. To a solution of the obtained compound (200 mg) in ethanol (2 ml) was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (119 mg), and the mixture was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was washed with ethyl acetate to obtain the title compound (184 mg).
  • Example 22 ethyl 4- (4-((3R, 5S) -1-5- ⁇ [(2S) -2-cyanopyrrolidine-1-1-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-1--3-y Le) phenoxy] butanoate ⁇ 4-methylbenzenesulfonate
  • Example 29 The following compounds were obtained in the same manner as in the method shown in Example 11.
  • Example 30 By operating in the same manner as in the method described in Reference Example 1 ⁇ Example 14, the following compounds were obtained.
  • Example 30 (2S) -1- (octahydrocyclopenta [b] pyrro-1-yl-2-ylcarbonyl) pyrrolidine-12-hexylpotunitryl '4-methylbenzenesulfonate 3): (2 S)-1- ⁇ [(2 S, 4 S) —4— (1-Hydroxy-1-methylethyl) pyrrolidine- 1 -inolene] 2-pyrrolidinone) Pyrrolidine-12 -canolepo-trinole '4 —Methinolebenzenesnolephonate Examples 31 (1) to 31 (2)
  • Example 31 (2S) —1 — ⁇ [(2S, 4S) —4-1 (3-phenylpropyl) pyrrolidine-1-yl] carbinole ⁇ Pyrrolidine-1—carbo2 Tolyl.4-Methylbenzene sulfonate

Description

含窒素化合物
技術分野
本発明は、 含窒素化合物に関する t
さらに詳しくは、 一般式 （I )
明 田
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物およ びその塩、それらの製造方法、およびそれらを有効成分とする医薬に関する。
背景技術
ジべプチジルべプチダーゼ IV (DPP-IV)は N末端から 2番目にプロリンま たはァラニンを有するベプチド鎖からジぺプチド （Xaa-Proまたは Xaa-Ala) を産生するセリンプロテアーゼである。 DPP-IVは哺乳動物糸且織中に広く分布 し、 特に腎臓、 肝臓、 腸管上皮、 胎盤ならびに血漿中に存在することが知ら れており、 さまざまな生理活性ペプチドの代謝に関与している。 なかでも、 強力なィンスリン分泌能を有し食後の血糖値調節を担う生体内物質グルカゴ ン様ペプチド （GLP-1) を不活性ィ匕する酵素としての DPP-IVの役割が注目 されている。
GLP-1の生理作用として、膝臓からのィンスリン分泌促進作用のみならず、 胃排出時間延長作用、 摂食抑制作用が知られている。 実際、 GLP-1を皮下に 持続投与することによる、 インスリン非依存型糖尿病 （2型糖尿病） の治療 が試みられている。 しかしながら GLP-1は生体内においては数分で代謝され る。 その中でも特に DPP-IVによる代謝は重要であり、 DPP-IVは GLP-1を 速やかに切断して不活性型 GLP-1を産生する。この不活性型 GLP-1が GLP-1 レセプターに対し括抗作用することから、 GLP-1の生理的作用がさらに減弱 化する可能性がある。 したがって、 DPP-IV阻害により GLP-1の分解を抑制 する方法は、 GLP-1作用増強のアプローチとして最良と考えられる。 すなわ ち、 DPP-IVを阻害することにより、 GLP-1 の作用を高め、 インスリン分泌 を亢進し糖代謝を改善することができ、 2型糖尿病治療に有用であると期待 される。 また摂食抑制作用から抗肥満薬としても期待できる。
また DPP-IVは神経ペプチドであるニューロペプチド Yの代謝、 免疫担当 細胞である T細胞の活性化、 癌細胞の内皮への接着、 HIV ウィルスのリンパ 球への進入に関与していることが知られている。 したがって、 DPP-IVの阻害 は、 自己免疫疾患、 癌転移、 HIV感染等の治療に有用であると考えられる。 また、 乾癖 ·慢性関節リゥマチ及び偏平苔癖患者の皮膚繊維芽細胞におい て高い DPP-IV の発現が見出されていること、 前立腺肥大の患者で高い DPP-IV活性が見出されていることから、 DPP-IVの阻害は、 皮膚病及び良性 の前立腺肥大にも有効であることが期待される。
一方、 WO02/14271号明細書には、 一般式 （W)
Figure imgf000004_0001
(式中、 すべての記号の定義は当該明細書中に記載されている。'） で示され る化合物が DPP- IV阻害活性を有することが記載されている。
WO95/15309号明細書には、 一般式 （Y)
Figure imgf000005_0001
(式中、 すべての記号の定義は当該明細書に記載されている。 ） で示される 化合物が DPP-IV阻害活性を有することが記載されている。
WO01/55105号明細書には、 一般式 （Z )
Figure imgf000005_0002
(式中、 すべての記号の定義は当該明細書に記載されている。 ） で示される 化合物が DPP- IV阻害活性を有することが記載されている。 発明の開示
本発明者らは、 DPP-IV阻害活性を有する化合物を見出すベく鋭意研究を行 なった結果、 一般式 （I ) で示される化合物が目的を達成することを見出し た。
本発明の一般式（I ) で示される化合物は、 DPP-IV阻害剤としては全く知 られていない化合物である。
本発明は、
[ 1 ] 一般式 （I )
Figure imgf000005_0003
(式中、 環 Aは置換基を有してもよい含窒素複素環を表わし、 環 Bは置換基 を有してもよい 5員複素環を表わし、 Rは水素原子またはシァノ基を表わ す。 ) で示される化合物またはその塩、
[2] —般式 （IA)
Figure imgf000006_0001
(式中、 Yは一 CH2—、 酸素原子、 窒素原子、 または酸ィ匕されてもよい硫黄 原子を表わし、 で示される環は置換基を有してもよく、その他の記号は前項 [ 1 ]
Figure imgf000006_0002
と同じ意味を表わす。 ） で示される前項 [1] 記載の化合物またはその塩、 [3] 一般式 （IA— 1)
Figure imgf000006_0003
(式中、 k個の R1はそれぞれ独立して、
(1) 1〜 5個の R 2によって置換されてもよい C 1〜 8炭素鎖、
(2) 1〜5個の R3によって置換されてもよい炭素環、
(3) 1〜5個の R3によって置換されてもよい複素環（この複素環の炭素原 子が環 Aと結合する。 ） を表わすか、 または
(4) 環 Aの隣接する炭素原子、 もしくは同一の炭素原子と一緒になつて二 つの R1が炭素環または複素環を形 し （この環はさらに 1〜5個の R3によ つて置換されてもよレ、。 ) 、
R2は、ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、ォキソ、 OR10、 NR R12、 SR10、 S02R13、 COOR10、 CONR^R12, COR13, =N— OR10、 SO 2NRX 1R12 N OCOR13、 OS〇2R13、 NR 14 C ONR 11 R 12、 NR14 COOR10、 OCOOR10、 OCONR^R12, SO2OR10、 OS020 R10, SOR13、 1〜5個の R3によって置換されてもよい炭素環または 1 〜5個の R3によって置換されてもよい複素環を表わし、
R3は、ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 ォキソ、 OR10、 NRHR12、 SR10、 S〇2R13、 COOR10、 CONR^R12, COR13, =N— OR10、 SO 2NRUR12、 OCOR13、 OSO2R13、 NR^CONR^R12, NR14 COOR10、 OCOOR10、 OCONRHR12 SO2OR10、 OS O2O R10, SOR13、 置換基を有してもよい炭素環または置換基を有してもよい 複素環から選択される 1〜 5個の基によって置換されてもよい Cl〜 8炭素 鎖、
ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 ォキソ、 OR10、 NRHR12、 SR10、 SOS R13、 COOR10、 CONR^R12, COR13, =N— OR10、 S02NR UR12、 OCOR13、 OS02R13、 CONR^R12, CONR^COR1 3、 CONR11 SO2R13、 NR^CONR^R12, NR14COOR10、 O COOR10、 OCONR^R12, SO2OR10、 OSO2OR10、 SOR13、 置換基を有してもょレ、炭素環または置換基を有してもょレ、複素環を表わし、 R10は
(1) 水素原子、
(2) 置換基を有してもよい Cl〜8炭素鎖、
(3) 置換基を有してもよい炭素環、 または
(4) 置換基を有してもよい複素環を表わし、
R11, R12および R14はそれぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) 置換基を有してもよい Cl〜8炭素鎖、 (3) 置換基を有してもよい炭素環、
(4) 置換基を有してもよい複素環、
(5) COR13、 または
(6) S02R13を表わし、
R13は
(1) 置換基を有してもよい C l〜8炭素鎖、
(2) 置換基を有してもよい炭素環、 または
(3) 置換基を有してもよい複素環を表わし、
kは 0または 1〜 5の整数を表わし、
は単結合または二重結合を表わす。
ただし、 が単結合のとき、 kは 1〜5の整数である。 その他の記号は 前項 [1] および [2] 記載と同じ意味を表わす。 ) で示される前項 [1] 記載の化合物またはその塩、
[4] 一般式 （IA— 2)
Figure imgf000008_0001
(式中、 すべての記号は前項 [1] および [2] と同じ意味を表わす。 で示される環は 2つの R1と一緒になつて
ない。 ）
Figure imgf000008_0002
で示される前項 [1] 記載の化合物またはその塩、
[5] —般式 （IA - 3)
Figure imgf000009_0001
(式中、 すべての記号は請求の範囲第 2項と同じ意味を表わす。 ) で示され る基である前項 [1] 記載の化合物またはその塩、
[6] 一般式 （IA— 4)
Figure imgf000009_0002
(式中、 すべての記号は請求の範囲第 2項と同じ意味を表わす。 ) で示され る基である前項 [1] 記載の化合物またはその塩、
[7] 前項 [1] 乃至 [5] のいずれかに記載の一般式 （I) で示される化 合物またはその塩を有効成分とするジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤、
[ 8 ]ジぺプチジルぺプチダーゼ IV介在性疾患の予防おょぴ または治療剤 である前項 [7] 記載の剤、
[9] ジぺプチジルぺプチダーゼ IV介在性疾患が、 糖尿病、 肥満、 自己免疫 疾患、 癌転移、 HI V感染、 皮膚病または前立腺肥大である前項 [8] 記載 の剤、
[10] 一般式 （I) で示される化合物またはその塩と前項 [1] 記載の P PARァゴニスト、スルホニル尿素系血糖低下剤、インスリン感受性増強剤、 α—ダルコシダーゼ阻害薬および速効型ィンスリン分泌促進剤から選択され る 1種または 2種以上の剤とを組み合わせてなるジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤、
[1 1] 哺乳動物に有効量の一般式 （I) で示される化合物またはその塩を 投与することからなるジぺプチジルぺプチダーゼ IVの阻害方法、
[12] ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤を製造するための一般式 （ I ) で示される化合物またはその塩の使用、
[13] 前項 [1] 記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物、 および
[14] 前項 [1] 記載の化合物のプロドラッグに関する。
本明細書中、 環 Aによって表わされる含窒素複素環は、
Figure imgf000010_0001
を表わす。
本明細書中、 C l〜8炭素鎖とは、 C l〜8アルキル、 C 2〜8アルケニ ル、 C 2〜8アルキニル、 C 1〜8アルキリデン、 C 3〜8アルケニリデン および C 3〜 8アルキニリデンを表わす。
C 1〜8ァノレキノレとは、 メチノレ、 ェチノレ、 プロピノレ、 ブチノレ、 ペンチノレ、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチルおよびその異性体を意味する。
C 2〜 8アルケニルとは、ェテュル、 プロぺニノレ、 ブテニル、ペンテ二ノレ、 へキセニル、 ヘプテュル、 ォクテニルおよびその異' [·生体を意味する。
C 2〜 8ァノレキニルとは、ェチュル、 プロピエル、 プチ二ノレ、ペンチ二ノレ、 へキシュル、 ヘプチュル、 ォクチュルおよびその異性体を意味する。
C 1〜8アルキリデンとは、 メチリデン、 ェチリデン、 プロピリデン、 ブ チリデン、 ペンチリデン、 へキシリデン、 ヘプチリデン、 オタチリデンおよ ぴその異性体を意味する。
C 3〜 8アルケニリデンとは、 プロぺニリデン、 ブテユリデン、 ペンテ二 リデン、 へキセユリデン、 ヘプテニリデン、 ォクテ二リデンおよびその異性 体を意味する。
C 3〜8アルキニリデンとは、 プロピニリデン、 プチユリデン、 ペンチ- リデン、 へキシュリデン、 へプチユリデン、 ォクチ二リデンおよびその異性 体を意味する。
本明細書中、ハロゲンとは、 フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。 本明細書中、 「炭素環」 には、 「C3〜1 5の単環式、 二環式または三環 式炭素環」 が含まれる。
「C3〜15の単環式、 二環式または三環式炭素環」 には、 C3〜15の 単環、 二環または三環式炭素環ァリール、 その一部または全部が飽和されて レ、る炭素環、 スピロ結合した二環式炭素環およぴ架橋した二環式炭素環が含 まれる。 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロ へキサン、 シク口ヘプタン、シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シク口ゥンデカン、 シク口ドデカン、 シクロトリ ドデカン、 シクロテトラデ カン、 シクロペンタデカン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプ テン、 シクロオタテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロ ヘプタジェン、 シク口才クタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン- ノ ーヒドロぺ ンタレン、 ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 パ ーヒドロナフタレン、 ヘプタレン、 パーヒドロヘプタレン、 ビフエ二レン、 a s—インダセン、 s—インダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フノレ 才レン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン、 スピロ [4. 4] ノ ナン、 スピロ [4. 5]デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2 _ェン、 ビシクロ [3. 1 · 1 ]ヘプタン、 ビシク口 [ 3 . 1 . 1 ]ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン、 ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オタター 2—ェン、 ァダマンタ ン、 ノルァダマンタン、 ノルボルナン等が挙げられる。
本明細書中、 「複素環」 には、 「3〜1 5員の酸素原子、 窒素原子おょぴ 硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む単環式、 二環式または 三環式複素環」 が含まれる。
「 3〜1 5員の酸素原子、 窒素原子おょぴ硫黄原子から選択される 1〜5 個のへテロ原子を含む単環式、 二環式または三環式複素環」 には、 3〜1 5 員の酸素原子、 窒素原子おょぴ硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原 子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい単環、 二環または三環式へ テロ環ァリールが含まれる。
3〜1 5員の酸素原子、 窒素原子おょぴ硫黄原子から選択される 1〜 5個 のへテロ原子を含む、 単環、 二環または三環式へテロ環ァリールとしては、 ピロ一ノレ、 ィミダゾール、 トリアゾール、 テトラゾーノレ、 ピラゾーノレ、 ピリ ジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 才キセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾーノレ、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾ ール、 才キサジン、 才キサジァジン、 ォキサゼピン、 才キサジァゼピン、 チ アジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 ィ ンドール、 イソインドール、 インドリジン、 ベンゾジ才キソール、 ベンゾフ ラン、 ィソベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ィソベンゾチォフェン、 ジチ アナフタレン、 ィンダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリ ン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾィミダゾール、 クロメン、 ベンゾォキセピン、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピ ン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァ ゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベン ゾトリァゾール、 カルバゾール、 β—カルボリン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエノチアジン、 フエ ノキサジン、 フエノキサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジン、 フエナ ントロリン、 ペリミジンなどが挙げられる。
酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子 を含む、 一部または全部飽和された 3〜 1 5員の単環、 二環または三環式へ テロ環ァリールとしては、 例えば、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピ 口リジン、ィミダゾリン、イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒ ドロピリ ジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒド ロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 ノ ーヒドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒ ド ロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジ ァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、 ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テトラヒドロ ォキセピン、 パーヒ ドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチオフ ェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒ ドロチォピラン、 テトラヒ ドロチォピ ラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒドロチェピン、 ノ ーヒドロチェピン、 ジ ヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロイソォキサゾーノレ、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリジ ン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾーノレ （チアゾリジン） 、 ジ ヒドロイソチアゾーノレ、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テ トラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジ ァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォ キサゼピン、 ジヒ ドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾーノレ、 テトラヒドロチア ジァゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジ ン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒ ドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピ ン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒ ドロチアジアゼ ピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モ^^ホリ ン、 チォモ ホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒド 口べンゾフラン、 パーヒ ドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 ノ ーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチ才フェン、 ノ ーヒドロべンゾ チォフェン、 ジヒ ドロイソベンゾチォフェン、 ノ、。ーヒ ドロイソべンゾチオフ ェン、 ジヒ ドロインダゾーノレ、パーヒ ドロインダゾール、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テト ラヒ ドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テ トラヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テ トラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テ トラヒドロシンノリン、 パーヒ ドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモノレホリン、 ジ ヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒドロベンゾォキサゾーノレ、 ジヒドロベン ゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒ ドロべンゾイミダゾーノレ、 パーヒドロべンゾイミダゾール、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロべ ンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセノ、。ン、 ジヒ ドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒ ドロべンゾォ キサゼピン、 ジヒドロカルバゾール、 テトラヒドロカルバゾール、 パーヒ ド ロカルバゾール、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パーヒ ド ロアタリジン、 ジヒ ドロジべンゾフラン、 ジヒ ドロジベンゾチォフェン、 テ トラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 パーヒドロ ジベンゾフラン、 パーヒドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサ ン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマ ン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアンなどが挙げられる。
本明細書中、隣接する炭素原子に結合する二つの R 1が一緒になつて環（環 Aと縮合する環）を形成する場合のかかる環としては、 C 3〜1 0の単環式、 二環式または三環式の飽和または不飽和炭素環を表わし、 例えば、 シクロプ ロノ、 °ン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロペンテン、 シクロへ キセン、 シクロヘプテン、 シクロォクテン、 シクロノネン、 シクロデセン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへプタジェン、 シク口才 クタジェン、 シクロノナジェン、 シクロデカジエン、ベンゼン、ナフタレン、 インダンなどが挙げられる。
本明細書中、同一炭素原子に結合する二つの R 1が一緒になつてスピロ炭素 環 （環 C ) を形成する場合のかかる環としては、 C 3〜1 5の単環式、 二環 式または三環式の飽和または不飽和炭素環を表わし、 例えば、 シクロプロパ ン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シ クロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロペンテン、 シクロへキ セン、 シクロヘプテン、 シクロオタテン、 シクロノネン、 シクロデセン、 シ クロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロオタ タジェン、 シクロノナジェン、 シクロデカジエン、 ジヒドロナフタレン、 テ トラヒドロナフタレン、インデン、インダン、フルオレンなどが挙げられる。 本明細書中、隣接する炭素原子に結合する二つの R 1が一緒になって環（環 Aと縮合する環） を形成する場合のかかる環としては、 飽和または一部不飽 和の 3〜 1 0員の酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5 個のへテロ原子を含む単環または二環式複素環を表わし、 例えば、 イミダゾ ール、 チアゾール、 ォキサゾール、 ピラゾール、 イミダゾリジン、 チアゾリ ジン、 才キサゾリジン、 ピロリジン、 ジヒ ドロピロ一ノレ、 ピぺリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 テトラヒ ドロフラン、 テトラヒドロ ピラン、 ジヒドロピラン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒ ドロチォフェン、ジヒドロチアィン、テトラヒドロチアィン、ベンゾフラン、 ベンゾチオフヱン、 インドーノレ、 インドリン、 インダゾー Λ^、 ベンゾジォキ ソール、 キノリン、ィソキノリン、 キノリジン、 キナゾリン、 ナフチリジン、 フタラジン、 キノキサリン、 シンノリン、 1， 4—ジォキサスピロ [ 4 . 5 ] デカンなどが挙げられる。
本明細書中、同一炭素原子に結合する二つの R 1が一緒になつてスピロ複素 環 （環 C ) を形成する場合のかかる環としては、 飽和または一部不飽和の 3 〜 1 0員の酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5個のへ テロ原子を含む単環または二環式複素環を表わし、 例えば、 才キセタン、 ァ ゼチジン、 ピロリジン、 ジヒドロピロ一ノレ、 ピぺリジン、 ジヒドロピリジン、 ' テトラヒ ドロピリジン、 テトラヒ ドロフラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒ ド 口ピラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォフェン、 ジヒ ドロチアイン、 テトラヒドロチアイン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒ ドロキノリン、 ジヒドロインドール、 パーヒドロインドールなどが挙げられ る。
本明細書中、 「置換基を有してもよい C 1〜 8炭素鎖」 における 「C 1〜 8炭素鎖」 とは、 前記の 「C 1〜 8炭素鎖」 と同じ意味を表わす。
本明細書中、 「置換基を有してもよい C 1〜 8炭素鎖」 における 「置換基」 とは、 例えば、 水酸基、 C 1〜 8アルコキシ、 モノ （C 1〜 8アルキル） ァ ミノ、 ジ (C 1〜8アルキル) ァミノ、 C 2〜8ァシル、 C 1〜8アルコキ シカルポニル、 ベンジルォキシカルボニル、 カルボキシ、 ハロゲン、 ( C 1 〜 8ァノレキノレ） スノレホニノレアミノ、 C 2〜8アシノレアミノ、 フエ二ノレ、 C 3 〜 8シクロアルキル、 およびピリジルから選択される 1〜 5個の基が挙げら れる。
本明細書中、 「置換基を有してもよい炭素環または複素環」 における 「炭 素環」 および 「複素環」 とは、 前記の 「炭素環」 および 「複素環」 と同じ意 味を表わす。
本明細書中、 「置換基を有してもよい炭素環または複素環」 における 「置 換基」 とは、 例えば、 C l〜8炭素鎖、 水酸基、 C l〜8アルコキシ、 モノ ( C l〜8アルキル） ァミノ、 ジ （C l〜8アルキル） ァミノ、 〇 2〜8ァ シル、 C 1〜 8アルコキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 力ルポ キシ、 ノヽロゲン、 （C l〜8アルキル） スルホ二 7レアミノ、 C 2〜8ァシレ ァミノ、 フエニル、 C 3〜8シクロアルキル、 およびピリジルから選択され る 1〜5個の基が挙げられる。
本明細書中、 環 Bによって表わされる 「含窒素 5員環」 とは、 例えば、 ピ 口リジン、 ォキサゾリジンまたは硫黄原子が酸化されてもよいチアゾリジン を表わす。
本明細書中、環 Bによって表わされる 「置換基を有してもよい 5員複素環」 における 「置換基」 とは、 上記の 「置換基を有してもよい炭素環または複素 環」 における 「置換基」 と同じ意味を表わす。
本発明において、 環 Aで示される含窒素複素環としては、
Figure imgf000017_0001
のいずれも好ましレ、。
すなわち、一般式（ I ) で示される化合物のうち、一般式（IA— 1 ) 、 (IA — 2) 、 (IA-3) 、 (IA-4) で示される化合物のいずれも好ましい。
R1としてはいずれの基も好ましいが、より好ましくは置換基を有してもよ い C l〜8ア^^キル、 置換基を有してもよい C 2〜 8アルケニル、 置換基を 有してもよい C 2〜8アルキニル、 置換基を有してもよい C 1〜8アルキリ デン、 置換基を有してもよい炭素環、 置換基を有してもよい複素環である。 より好ましくは、 R1は、 置換基を有してもよい C 1〜8アルキル、 置換基 を有してもよい炭素環、 置換基を有してもよい複素環である。 炭素環として は、 C 3〜8シクロアルカン、 ベンゼン、 ァダマンタンが好ましく、 複素環 としてはピリジン、 フラン、 チォフェン、 チアゾール、 ベンゾジォキソ一ノレ が好ましい。 R1がベンゼンのとき、ベンゼンの置換基としては、置換されて もよいアルキル、 水酸基、 C l〜8アルコキシ、 ァシル、 フエノキシ、 カル ボキシ、 CONRHR12 OSO2R13、 NRX LSO2R13, ハロゲン、 シ ァノ、 置換されてもよい炭素環、 置換されてもよい複素環が挙げられる。 特に、 R1がベンゼンのとき、ベンゼンは置換基として水酸基を有し、任意 にさらに C 1〜8アルキル、 C l〜8アルコキシ、 シァノ、 フエノキシを有 するものが好ましい。
また、環 Aの置換基である R1の二つが一緒になってをスピロ環 Cを形成し てもよいし、 縮合環 Dを形成してもよい。 環 Aが のときは、 kは 1〜 3の整数が好ましく、 より好まし
Figure imgf000018_0001
くは:！〜 2の整数である。
ゾ へ 5
のときは、 kは 0また
Figure imgf000018_0002
は 1〜 3の整数が好ましく、 より好ましくは 1〜 2の整数である。
Yとしては一 CH2—基おょぴ硫黄原子のいずれも好ましい。
Rとしては水素原子、シァノのいずれも好ましいが、 Yが一 CH2—基のと き、 Rはシァノが好ましい。
一般式（I) で示される化合物のうち好ましい化合物としては、一般式（I
— a)
Figure imgf000019_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I _b)
Figure imgf000019_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I— d)
Figure imgf000019_0003
(式中、 k。は 0または 1〜4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。 ) 、 一般式 （ I— e )
Figure imgf000020_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I
Figure imgf000020_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I— g)
Figure imgf000020_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I— h)
Figure imgf000020_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I— j )
(i-j)
Figure imgf000020_0005
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I一 k)
Figure imgf000021_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I—m)
Figure imgf000021_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I一 n )
Figure imgf000021_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 一般式 （I一 Ρ )
Figure imgf000021_0004
(式中、 ηは 0または 1〜5の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。 ） が挙げられる。
その他、 実施例に記載された化合物おょぴ以下の表 1〜1 0に記載された 化合物が好ましい。 以下の表中、 P hはフエ二ル基を表わす。 oz
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0001
l0l70l0/C00Zdf/X3d ■8S9請 00Z OAV
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
T0l70l0/C00Zdf/X3d ■8S9請 00Z OAV zz
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0001
T0l70l0/C00Zdf/X3d ■8S9請 00Z OAV
Figure imgf000025_0001
l0l70l0/C00Zdf/X3d ■8S9請 00Z OAV H
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
T0l70l0/C00Zdf/X3d ■8S9請 00Z OAV ζΖ
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0001
l0l70l0/C00Zdf/X3d ■8S9請 ΟΟΖ OAV 9Z
Figure imgf000028_0001
9 ^
l0l70l0/C00Zdf/X3d ■8S9請 00Ζ OAV LZ
Figure imgf000029_0001
H
/N丫11 d
Figure imgf000029_0002
T0l70l0/C00Zdf/X3d ■8S9請 00Z OAV sz
Figure imgf000030_0001
l0l70l0/C00Zdf/X3d ■8S9請 ΟΟΖ OAV 6Z
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0001
6^
T0l70l0/C00Zdf/X3d ■8S9請 OOZ OAV 表 1 o
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチォ基、 アルケニル基、 アル キニル基およびアルキレン基、 アルキリデン基、 ァルケ-リデン基、 アルキ 二リデン基には直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。 さらに二重結合、 環、 縮合環における異性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在 等による異性体（R、 S体、 α、 ]3体、ェナンチォマー、ジァステレオマー）、 旋光性を有する光学異 1"生体 （D、 L、 d、 1体、 十、 一体） 、 クロマトダラ フィ一分離による極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 これらの任 意の割合の化合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
本発明において、
記号
Figure imgf000033_0001
は当業者にとって明らかなように、 特に断わらない限り紙面の 手前 （J3面） に結合していることを表わし、
記号
Figure imgf000033_0002
は、 特に断わらない限り紙面の向こう側 面） に結合してい ることを表わす。
記号 ^\ は紙面の手前または向こう側に結合している化合物の任意の 割合の混合物であることを表わし、
は紙面の手前 （i3面） への結合または向こう側 （α面） への結合の一 方であるが、 その絶対配置は未決定であることを表わす。
特に、 二重結合を表わす
Figure imgf000033_0003
は、 二重結合の幾何異性体のうち、 E体 と Z体の混合物であることを表わす。
[塩]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する塩に変換 される。 本明細書中、 塩としては、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 アミン塩、 酸付加物塩等、 および一般式 （I ) 中にアミノ酸残基を含む場合 にはそれに対応する第 4級アンモニゥム塩が挙げられる。
塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩としては、 アルカリ 金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マ グネシゥム等） の塩、 アンモユウム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テ トラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルアミ ン、 シク口ペンチノレアミン、 ベンジノレアミン、 フエネチノレアミン、 ピペリジ ン、 モノエタノーノレアミン、 ジエタノールァミン、 トリス (ヒ ドロキシメチ ル） ァミノメタン、 リジン、 アルギニン、 N—メチル一 D -グルカミン等) の塩が挙げられ、 好ましくはアルカリ金属の塩である。
酸付加物塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸付加物塩と しては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、 リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマ ル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ェ タンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチ オン酸塩、 ダルク口ン酸塩、 ダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。 また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物おょぴその塩は、 公知の方法 により溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は毒性のない、 水溶 1生のものが好ましい。 適当な溶媒和物として は、 水和物、 エタノール和物等が挙げられ、 好ましくは水和物である。
[本発明化合物の製造方法]
[ 1 ] 一般式 （I ) で示される化合物は、 一般式 （II)
Figure imgf000034_0001
(式中、 Xは窒素原子の保護基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を 表わす。 ) で示される化合物を窒素原子の保護基を脱保護反応に付すことに よって製造することができる。
窒素原子の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボ二ル基、 t—ブ トキシカルボニル基、 トリフルォロアセチル基、 9 _フルォレニルメ トキシ カルボニル基が挙げられる。
窒素原子の保護基の各脱保護反応はよく知られており、 例えば、
1 ) アル力リ条件下における脱保護反応、
2 ) 酸性条件下における脱保護反応、 3 ) 加水素分解による脱保護反応等が挙げられる。
1 ) アルカリ条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムァミ ド等） 中、 アル力リ 金属の水酸化物（水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、水酸化リチウム等）、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） 、 有 機ァミン （トリェチ/レアミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、 ピぺリジン等） または四級アンモニゥム塩 （テトラプチルアンモ ニゥムフルオラィド等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用い て、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
2 ) 酸性条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等) 中、 有機酸 （酢酸、 ト リフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等） 、 または無機酸 （塩酸、 硫酸等） も しくはこれらの混合物 （臭化水素ノ酢酸等） 中、 0〜1 0 o°cの温度で行な われる。
3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテル等) 、 アル コール系 (メタノーノレ、 エタノーノレ等) 、 ベンゼン系 (ベンゼン、 トルエン 等） 、 ケトン系 （ァセトン、 メチルェチルケトン等） 、 二トリル系 （ァセト 二トリル等） 、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢 酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム—炭素、 パラ ジゥム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存在下、 常 圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °cの温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの反応を使い分ける ことにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造される。
[ 2 ] 一般式 （I ) で示される化合物は、 一般式 （III)
Figure imgf000036_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物と 一般式 （IV)
Figure imgf000036_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をァ ミド化反応に付すことによつても製造することができる。
アミド化反応は公知であり、 例えば、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法、
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、
( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ ロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン等） 中 または無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルクロライド、 チォニルクロラ イド等） と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライドを塩基 （ピ リジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下、 ァミンと有機溶媒 （クロ口ホル ム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜
4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。 また、 得られた酸ハライ ドを有機溶媒（ジォキサン、テトラヒドロフラン等） 中、 アルカリ水溶液（重 曹水または水酸化ナトリウム溶液等） を用いて、 ァミンと 0〜4 0 °Cで反応 させることにより行なうこともできる。
(2) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （ク ロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン等） 中または無溶媒で、塩基（ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァ二リン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下、 酸ハ ライ ド （ピバロイルク口ライ ド、 トシルク口ライ ド、 メシルク口ライ ド等） 、 または酸誘導体 （クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソプチル等） と、 0〜4 0°Cで反応させ、 得られた混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロ ロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 ァミンと 0〜4 o°cで反応させることにより行なわれる。
(3) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒 (クロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジメチノレホノレムアミ ド、 ジェチノレエーテ ル、 テトラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリエ チルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等) の存在下また は非存在下、縮合剤 （1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミド （DCC) 、 1ーェチル一 3— [ 3— (ジメチルァミノ） プロピル] カルボジィミ ド （E DC) 、 1， 1， 一カルボ二ルジィミダゾール (CD I ) 、 2—クロロー 1 -メチルピリジニゥムヨウ素、 1一プロピルホスホン酸環状無水物 (l-cropanephosphonic acid cvclic anhydride Λ P P A) 等 ¾r用レ、、 1—ヒドロ キシベンズトリアゾール （HOB t) を用いるか用いないで、 0〜40°Cで 反応させることにより行なわれる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
一般式 （II) で示される化合物は、 一般式 （IV) で示される化合物と一般式 (V)
Figure imgf000038_0001
で示される化合物を上記のァミド化反応に付すことによつて製造することが できる。
一般式（V) で示される化合物、すなわち一般式（V— 1) 、 (V-2) 、 (V- 3) 、 (V-4) 、 (V- 5) 、 (V- 6) 、 (V- 7) および （V 一 8) で示される化合物は、 以下の反応工程式 1〜4に示す方法に従って製 造することができる。
以下の反応工程式中、 R5a、 R5b、 R5 R5dはそれぞれ R5と同じ意味 を表わし、 R6a、 R6b、 R6c、 R6d、 R6e、 R6 fはそれぞれ R6と同じ意味 を表わし （ただし、 R6a、 R6b、 R6c、 R6d、 R6e、 R6 iのうち少なくと も一つは水素原子を表わす。）、 R1Aは R1のうち置換基を有してもよい C 1 〜8アルキルを表わし、 B o cは t—ブトキシカルボ二ル基を表わし、 Me はメチル基を表わし、 t B uは t—プチル基を表わし、 E tはェチル基を表 わし、 T sは p—トルエンスルホニル基を表わし、 T f はトリフルォロメタ ンスルホニル基を表わし、 N a HMDSはへキサメチルジシラザンナトリゥ ムを表わす。
なお、 反応工程式 （2) において、 k lは、 他に R1の基がある場合には 0 または 1〜4の整数を表わし、他に R1の基がない場合には 0または 1〜5の 整数を表わす。 ん ε
Figure imgf000039_0001
T0l70l0/C00Zdf/X3d ■8S9請 00Z OAV 反 工程式 (2
Figure imgf000040_0001
Tf2魁, NaHMDS 酸化
Figure imgf000040_0002
^l^ェ禾呈式 (3)
Figure imgf000041_0001
広ェ薛式 （4)
II)
(XXV)
Figure imgf000042_0001
工程式 (5)
Figure imgf000042_0002
上記反応工程式 （1) 〜 （5) 中に記載された出発物質および試薬は、 公 知であるか、 または公知化合物を用いて公知の方法に従って製造することが できる。
例えば、一般式（XXVI) で示される化合物は、 Tetrahedron Letters, 1998,39, 5887-5890または J.Org.Chem, 1995, 60, 2925-2930に記載された方法によって 製造することができる。
その他、 上記の反応工程式 （1) 〜 （5) 、 以下に示す実施例に記載され た方法、 またはそれと同様の方法によっても製造することができる。
例えば、 一般式 （ I ) 中、
Figure imgf000043_0001
である化合物の中間体である一般式 （V— 10)
Figure imgf000043_0002
で示される化合物は、 上記の反応工程式 （3) で示される方法と同様にして 製造することができる。
また、 一般式 （I) 中、
Figure imgf000043_0003
である化合物の中間体である化合物 （V— 1 1)
Figure imgf000044_0001
は、 上記の一般式 （VI) または （XVIII) で示される化合物の代わりに相当す る化合物、 すなわち一般式 （VI— a) または （XVin— a)
Figure imgf000044_0002
で示される化合物を用いて反応工程式 （1) または （3) と同様にして製造 することができる。
本発明化合物は、上記の方法で製造した化合物を必要に応じて、アミノ基、 水酸基、 メルカプト基おょぴ Zまたはカルボキシル基の保護基の脱保護反応 に付すことによつても製造することができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 t—ブチル基、 トリクロロェチル基、 ベンジル (B n) 基、 フエナシル基等 が挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 トリチル基、 メ トキシメチ ル （MOM) 基、 1一エトキシェチル （EE) 基、 メ トキシエトキシメチル (MEM) 基、 2—テトラヒドロビラニル （THP) 基、 トリメチルシリル (TMS) 基、 トリェチルシリル （TES) 基、 t一プチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 t—プチルジフエニルシリル （TBDP S) 基、 ァセチ ル （Ac) 基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ァリルォキシカルボニル (A 1 1 o c) 基、 2 2, 2 一トリクロ口エトキシカルボニル （Tr o c) 基等が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボニル基、 tープ トキシカルボ二ル基、 ァリルォキシカルボニル （A l 1 o c) 基、 1ーメチ ル一 1一 （4一ビフエ二ル） ェトキシカルポニル （B p o c ) 基、 トリフル ォロアセチル基、 9一フルォレニルメ トキシカルポニル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メトキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル （BOM) 基、 2_ (ト リメチルシリル） エトキシメチル (SEM) 基等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えばべンジル基、メ トキシベンジル基、 メ トキシメチル （MOM) 基、 2—テトラヒドロビラニル （THP) 基、 ジ フエニルメチル基、 ァセチル (Ac) 基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、ァミノ基またはメルカプト基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな い。例 は、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反 応は、 よく知られており、 例えば、
(1) アルカリ加水分解、
(2) 酸性条件下における脱保護反応、
(3) 加水素分解による脱保護反応、
(4) シリル基の脱保護反応、
(5) 金属を用いた脱保護反応、
(6) 金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノ ール、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸ィ匕リチウム等） 、 アルカリ土類金属 の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を 用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 2 ) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、有機酸（酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トシル酸等） 、 または無機酸（塩 酸、硫酸等） もしくはこれらの混合物（臭化水素 酢酸等） 中、 0〜 1 0 0 °C の温度で行なわれる。
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテル等） 、 アルコール系 （メタノーノレ、 エタノール等） 、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トル ェン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 二トリル系 （ァ セトニトリル等） 、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等） 、水、酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パ ラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 4 ) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テト ラヒドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 テトラプチルアンモニゥムフルォ ライドを用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 5 ) 金属を用いた脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （酢酸、 ρ Η4.2〜7·2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合 液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 必要であれば超音波をかけながら、 0〜4 0 °C の温度で行なわれる。
( 6 ) 金属錯体を用いる脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロ口メタ ン、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセト-ト リル、 ジォキサン、 エタノール等） 、 水またはそれらの混合溶媒中、 トラッ プ試薬（水素化トリプチルスズ、 トリェチルシラン、ジメドン、モルホリン、 ジェチルァミン、 ピロリジン等） 、 有機酸 （酢酸、 ギ酸、 2—ェチルへキサ ン酸等） および/または有機酸塩 （2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2— ェチルへキサン酸カリウム等） の存在下、 ホスフィン系試薬 （トリフエニル ホスフィン等） の存在下または非存在下、 金属錯体 （テトラ.キストリフエ二 ルホスフィンパラジウム （0 ) 、 二塩化ビス （トリフエニルホスフィン） パ ラジウム （II) 、 酢酸パラジウム （II) 、 塩ィ匕トリス （トリフエニルホスフィ ン） ロジウム （I ) 等） を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
また、 上記以外にも、 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、 脱保護反応を行 なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。 各反応工程式中の反応はすべて公知の方法に従って行なうことができる。 また、 本発明中における他の出発物質および各試薬は、 それ自体公知である 力または公知の方法に従って製造することができる。 例えば、 一般式 （IV) で示される化合物は公知であり、 一般式 （III) で示される化合物は公知の化 合物から公知の方法に従って製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は、 通常の精製手段、 例えば、 常圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシゥムを 用いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいは力 ラムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することが できる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行 なってもよい。
mm
一般式 （I ) で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医 薬として使用するために十分安全であることが確認された。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
一般式（ I )で示される化合物またはその塩は、 DPP- IVを阻害することで、 2型糖尿病、 肥満、 自己免疫疾患、 癌転移、 H I V感染、 皮膚病および良性 の前立腺肥大等の予防およひブまたは治療薬として有用である。
一般式 ( I ) で示される化合物またはそれらの塩は、
1 ) その化合物の予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強、
2 ) その化合物の動態 ·吸収改善、 投与量の低減、
および/または
3 ) その化合物の副作用を軽減するために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤 として投与してもよい。
一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両 成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与 する形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投 与および時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 一般式
( I ) で示される化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 一般式 （I ) で示される化合物を後に投与してもか まわず、 それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （I ) で示される化合物の予防および/または治療効果を補 完ぉよび Zまたは増強する疾患であればよレ、。
一般式 （I ) で示される化合物の作用の補完および Zまたは増強、 そして 糖尿病合併症治療の効果増強のための他の薬剤としては、 例えば、 スルフォ ニル尿素系血糖低下剤、 ビグアナイド系製剤、 α—ダルコシダーゼ阻害薬、 速効型ィンスリン分泌促進剤、 インスリン感受性増強剤、 ィンスリン製剤、 P P ARァゴニスト、 ]3 3アドレナリン受容体作動薬、 アルドース還元酵素 阻害剤等と併用することが考えられる。
スルホ -ルゥレア剤としては、 ァセトへキサミ ド、 グリベンクラミ ド、 グ リクラジド、 グリクロビラミド、 クロルプロパミド、 トラザミド、 トルブタ ミド、 グリメピリド等が挙げられる。
ビグアナィド系製剤としては、 塩酸プフォルミン、 塩酸メ トフオルミン等 が挙げられる。
α—ダルコシダーゼ阻害薬としては、 ァカルポース、 ポグリボース等が挙 げられる。
速効型インスリン分泌促進剤としては、 ナテグリニド、 レパグリニド等が 挙げられる。
ィンスリン感受性増強剤としては、 ΟΝΟ-5816, ΥΜ- 440、 JTT-501, Ν -2344 等が挙げられる。
P P ARァゴニス トとしては、 ピオグリタゾン、 トログリタゾン、 ロシグ リタゾン等が挙げられる。
jS 3アドレナリン受容体作動薬としては、 AJ9677、 L750355, CP331648等 が挙げられる。
アルドース還元酵素阻害剤としては、 ェパルレスタット、 フィダレスタツ ト、 ゼナレスタツト等が挙げられる。
—般式 （I ) で示される化合物またはその塩は、 脂質低下作用の補完およ ぴ /または増強を目的として、例えば、 MT P (Microsomal Triglyceride Transfer Protein) 阻害剤、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 スクアレンシンセターゼ阻害 剤、 フイブラート系製剤 （フイブリン酸誘導体） 、 A C AT (ァシル C o A： コレステロール C>一アシノレトランスフェラーゼ） 阻害剤、 5—リポキシゲ ナーゼ阻害剤、 コレステロール吸収阻害剤、 胆汁酸吸収阻害剤、 回腸 N a + 胆汁酸共輸送体 （ileal Na+/bile acid transporter； IB AT) 阻害剤、 L D L受容 体活性化剤 '発現増強剤、 リパーゼ阻害剤、 プロブコール製剤、 ニコチン酸 製剤、その他の抗高コレステロ一ル血症治療剤などと併用することができる。
M T P阻害剤としては、 BMS-201038、 BMS-212122、 BMS-200150 , GW-328713、 R-103757等が挙げられる。
HMG— C o A還元酵素阻害剤としては、 了トルバスタチン、 フルパスタ チン、 口パスタチン、 ピタ^^スタチン、 プラノ スタチン、 ロスパスタチン、 シンパスタチン等が挙げられる。
A C AT阻害剤としては、 F-12511、 F-1394. CI-101K メリナミド等が挙 ifられる。
スクアレンシンセターゼ阻害剤としては、 TAK-475等が挙げられる。
フィブラート系製剤としては、 ゲムフイブ口ジル、 クロフイブラート、 ク ロフイブラートァノレミニゥム、 クリノフィプラード、 シンフイブラート、 ベ ザフイブラート、 フエノフイブラート等が挙げられる。
A C AT阻害剤としては、 C1-101U FCE27677, RP73163等が挙げられる。 コレステロール吸収阻害剤としては、 SCH48461等が挙げられる。
胆汁酸吸収阻害剤としては、 コレスチラミン、 コレセベラム等が挙げられ る。
L D L受容体活性化剤'発現増強剤としては、 MD-700、 LY295427等が挙 げられる。
リパーゼ阻害剤としては、 ォーリスタツト等が挙げられる。
一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。 他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、 一般式 （I ) で示される化合物の予防および Zまたは治療効果を捕 完および Zまたは増強する他の薬剤には、 上記したメカニズムに基づいて、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般式 （I ) で示される化 合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局 所的に、 経口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 1 n gから 1 0 O m gの範囲 で一日一回から数回経口投与される力、または成人一人当たり、一回につき、 0.1 n gカゝら 1 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与される力、 または —日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般式 （I ) で示される化 合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局 所的に、 経口または非経口の形で投与されるが、 治療に際して最も効果的な 投与経路を選択することが望ましい。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 1 n gから 1 0 O m gの範囲 で一日一回から数回経口投与される力、または成人一人当たり、一回につき、 O.l n g力 ら 1 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、 または 一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般式 （I ) で示される化 合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、 内服用液剤おょぴ、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用い られる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラタトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプ口ピノレメチノレセノレ ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシノレ剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等おょぴ それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （ダルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて製造される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 クリー ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リニメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エア 口ゾル剤、 点眼剤および点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以 上の活性物質を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により調製 される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、 または溶融させて調製され る。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、 高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル （アジピン酸、 ミリスチン酸、 パルミ チン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステル、 ミリスチン酸ェ ステル、 パルミチン酸エステル、 ステアリン酸エステル、 ォレイン酸エステ ル等） 、 ロウ類 （ミツロウ、 鯨ロウ、 セレシン等） 、 界面活性剤 （ポリオキ シエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等） 、 高級アルコール （セタノ ール、 ステアリルアルコール、 セトステアリルアルコール等） 、 シリコン油 (ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、 白色ワセリン、 精製ラノリン、 流動パラフィン等） 、 グリコール類 （エチレングリコール、 ジエチレングリコーノレ、 プロピレングリコーノレ、 ポリエチレングリコーノレ、 マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等）、 動物油 （ミンク油、卵黄油、 スクヮラン、 スクワレン等） 、水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよ レ、o
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ ール （エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 ゲル化剤 （カルボキシメ チノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレ口 ース、 ェチルセルロース等） 、 中和剤 （トリエタノールァミン、 ジイソプロ パノールアミン等） 、 界面活性剤 （モノステアリン酸ポリエチレングリコー ル等） 、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を 含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造さ れる。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコー ル （プロピレングリコール、 1， 3—ブチレングリコール等） 、 高級アルコ ール ( 2—へキシルデカノール、 セタノール等) 、 乳化剤 (ポリオキシェチ レンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ 防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの 力 選ばれる。 例えば、 増粘剤 （ポリアクリル酸、 ポリビエルピロリ ドン、 アラビアゴム、 デンプン、ゼラチン、 メチルセルロース等） 、湿潤剤 （尿素、 グリセリン、 プロピレングリコーノレ等) 、 充填剤 （カオリン、 酸化亜鉛、 タ ルク、 カルシウム、 マグネシウム等） 、 水、 溶解補助剤、 粘着付与剤、 かぶ れ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さら に、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保 存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 アルコール （エタノール、 ポリ エチレングリコール等） 、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッケン、 ？し化剤、 懸 濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または乳化させ て製造される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤および点鼻剤は、 一般的に用いられる希釈剤 以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリゥム、 タエン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張 剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868,691号およぴ同第 3,095,355号に詳しく記載されている。
点鼻剤を投与する際には通常一般に薬剤を含有した溶液および粉末で、 専 用の点鼻器あるいは噴霧器を用い鼻腔内に定量的にスプレー （噴霧） 投与さ れる。
非経口投与のための点眼剤には、 点眼液、 懸濁型点眼液、 乳濁型点眼液、 用時溶解型点眼液およぴ眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたは それ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 点眼 剤の溶剤としては、 例えば、 滅菌精製水、 生理食塩水、 その他の水性溶剤ま たは注射用非水性用剤 （例えば、 植物油等） 等およびそれらの組み合わせが 用いられる。 点眼剤は、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 緩 衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 界面活性化剤 （ポリソル ペート 8 0 (商品名） 、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシェチレ ン硬化ヒマシ油等） 、 安定化剤 （タエン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム 等） 、 P方腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等） 等などを必要に応じて 適宜選択して含んでいてもよい。 これらは最終工程において滅菌する力、 無 菌操作法によって調製される。 また無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造 し、 その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して 使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤または 吸入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶 解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラべ ン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリゥム、 酢酸ナトリゥム等） 、 等張 化剤 （塩ィ匕ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 増粘剤 （カリポキシビニルポリ マー等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、 デキストリン等） 、賦形剤 （乳糖、 セルロース等） 、着色剤、 防腐剤 （塩ィヒベンザルコニゥム、 パラベン等） 、 吸収促進剤などを必要に応 じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、 ネブライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。 非経口投与のためその他の糸且成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与 のためのペッサリー等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例および参考例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所おょぴ T L Cに示されるカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。 また DMSOはジメチルスルホキシドを表わし、 DMFは N， N —ジメチノレホルムアミドを表わし、 THFはテトラヒドロフランを表わす。 なお、 以下の化合物の命名は、 ACD Labs 6.0 Nameで行なつた。
. ： (2 S) - 1 - [ (2 S, 4 S) -N- (t—ブトキシカルボ二 ル） - 4一フエ二ノレピロリジン一 2—ィノレカノレポ二ノレ] ピロリジン一 2—力 ルボニトリノレ
(2 S, 4 S) 一 t—ブチノレカルボ二ルー 4 _フエニルピロリジン— 2— 力ノレボン酸 （524mg) 、 ベンゾトリァゾリルメタンスルホナート （42 6mg) および 2—シァノピロリジン'塩酸塩 (264mg) の DMF (3 m 1 )溶液に、 0°Cでトリェチルァミン （0.56m 1 ) を滴下し、 混合物を室温 で 3時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 1M塩酸、 1M水酸 化ナトリゥム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順 次洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をカラム精製し、 標題化合物 (44 Omg) を得た。 参考例 2 ： (2RS, 4R) —2—フエ二ルチアゾリジン一 4—カルボン酸 L—システィン（1.21 g) の水（10ml)溶液に、ベンズアルデヒド（1.06 g) のメタノール (1 2ml) 溶液を加え、 混合物を 1時間撹拌した。 析出 物をろ取し、 メタノール一水 （1 : 1) で洗浄後乾燥し、 標題化合物 （1.80 g) を得た。 参考例 3 ： (2RS, 4R) — 3— t—ブトキシカルボニル一 2—フエニル チアゾリジン一 4一力ルボン酸
参考例 2で製造した化合物 （1.79 g ) のェタノール （ 9 m 1 ) 、 1 M水酸化 ナトリゥム水溶液 (9ml) にジ一 t—ブチルジカルボナート (1.87 g ) を加 え、 混合物を室温で 5時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣に 1N塩酸 (9.5m l) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥後濃縮した。 残渣 をジイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥し、 標題化合物 （2.40 g) を得た。 参考例 4 ： (2 E, 4R) —4一 （ t—ブトキシカルボニルァミノ） —4一 フェニノレー 2 -ブテン酸メチル
(2 - (N- t一ブトキシカルボニルァミノ） — 2—フエニルエタノール） (14.1 g)およびデス一マーティン試薬（1， 1, 1一トリァセトキシ） _ 1， 1—ジヒドロ一 1， 2—ベンズョードォキソール一 3 (1H) —オン） （25.3 g) のジクロロメタン （200m l ) 溶液を室温で 1時間撹拌した。 混合物 に （メ トキシカルボニルメチレン） トリフエ二ノレホスフォランを加え、 さら に 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣にトルエンを加えたあとろ過 し、 ろ液を濃縮した。 残渣をカラム精製し、 標題化合物 （14.7 g) を得た。 参考例 5 ： (4R) —4一 （t—ブトキシカルボニルァミノ） —4一フエ二
'酸メチル 参考例 4で製造した化合物 （14.7 g) のェタノール （250ml) 溶液に、 10%パラジウム炭素 （1.5g) を加え、 混合物を水素雰囲気下、 室温で 6時 間撹拌した。 反応混合物をろ過後、 ろ液を濃縮し、 標題化合物 （11.05g) を 得た。 参考例 6 ： (2RS, 5R) —2—ヒドロキシ一 5—フエニルピロリジン一 1一力ルボン酸一 t一プチノレ
参考例 5で製造した化合物 （5.19g) のトルエン （100ml)溶液に、 ― 70°Cで水素化ジィソブチルアルミニウム (1.01Nトルエン溶液； 17.5m 1 ) をゆっくり加え、 混合物を 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和硫酸ナトリウ ム水溶液を加え、 室温で溶液をろ過し、 ろ液をトルエンで抽出し、 有機層を 乾燥後濃縮し、 標題化合物を得た。 参考例 7 ： (2 R S, 5 R) — 2—メ トキシ一 5—フエニルピロリジン一 1 一力ルボン酸一 t一ブチル
参考例 6で製造した化合物のメタノール （80m l ) 溶液に、 p—トルェ ンスルホン酸 1水和物 （168mg) を加え、 混合物を 40分間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 濃縮し、 酢酸ェチルで 抽出し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、標題化合物（2.56 g )を得た。 参考例 8 ： (2 R S, 5R) —2—シァノ一5—フエニルピロリジン一 1— カルボン酸— t—ブチル
参考例 7で製造した化合物（2.56 g)およびトリメチルシリルシア二ド（1.83 g) のジクロロメタン （100ml) 溶液に、 一 78°Cで三フッ化ホウ素ェ 一テル錯体 (2.62 g) を滴下し、混合物を 15分間撹拌した。 反応混合物に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 室温に昇温した。 水層を酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を乾燥後濃縮した。 残渣をカラム精製し、 標題化合物 （2.42 g) を得た。 参考例 9 ： (2 RS, 5 R) - 1 - (t一ブトキシカルボニル） 一 5—フエ ニルピロリジン一 2—力ルボン酸
参考例 8で製造した化合物 （1.59 g) のメタノール （50ml)溶液に、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 (30ml) を加え、 混合物を 75でで 3時間、 室温でー晚、 さらに 75°Cで 3時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を乾燥後濃縮し、 標題化合物 （2.42g) を得た。 参考例 10 : (3R) — 1一チア一 4—ァザスピロ [4. 4] ノナン一 3— カルボン酸メチル
L一システィン'メチルエステル'塩酸塩 (3.00 g ) のエタノール （20m 1 )溶液にシク口ペンタノン （1.70m 1 ) を加え、混合物を 70°Cで 3時間撹 拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後 濃縮した。 残渣をカラム精製し、 標題化合物 （2.01 g) を得た。 参考例 1 1 ： (3R) — 1—チア一 4一ァザスピロ [4. 4] ノナン一 3— カルボン酸
参考例 10で製造した化合物 （2.01 g) のメタノール （20ml) 溶液に、 0°Cで 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (15ml) を加え、 混合物を 3時間撹 拌した。 反応混合物に 1N塩酸 （15ml) を加えた後濃縮し、 標題化合物 (2.74 g) を得た。 参考例 12 : (2—ァミノメチル fンダン一 2—ィル） メタノール 水素化アルミニウムリチウム （1.71g) のジェチルエーテル （50ml)懸 濁液に 2—シァノインダン一 2—力ルボン酸ェチル（6.02 g)のテトラヒドロ フラン （20ml) 溶液を滴下し、 混合物を 3時間還流した。 反応混合物を 0°Cに冷却し、 水 （1.7m 1 ) 、 15%水酸化ナトリゥム水溶液 （1.7m 1 ) お ょぴ水 (5.1m 1 ) を滴下し、 混合物を室温で 30分間撹拌した。 反応混合物 をろ過し、 ろ液を濃縮し、 標題化合物 （4.45 g) を得た。 参考例 13 ： 2— tープトキシカルボニルァミノメチルインダン一 2—ィル メタノール
参考例 12で製造した化合物 （4.45 g) の 1， 4—ジォキサン （40ml) 懸濁液にジー t—プチルジカルボナート （5.49 g) を加え、混合物を室温で 4 時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で順 次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣を t—プチルメチルエーテルより再結晶し、 標題化合物 （3.63 g) を得た。 参考例 14 ： 2 - t—ブトキシカルボニルァミノメチルインダン一 2ーィル カルバルデヒド
参考例 13で製造した化合物 （4.60 g) の DM SO (80ml)溶液にトリ ェチルァミン （14ml) を加えたあと三酸ィヒ硫黄ピリジン錯体 （7.93 g) を 少しずつ加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残 渣をカラム精製し、 標題化合物 （4.21 g) を得た。 参考例 15 ： [2- (2—メ トキシビュル） インダン一 2—^ fル] メチルカ ルバミン酸一 t—ブチル （E Z混合物）
塩化 （メ トキシメチル） トリフエニルホスホユウム （26.2g) の THF (7 5ml)懸濁液に 0°Cでカリゥム一 t—ブトキシド（8.57 g)の tープタノ一 ル （95m l) 溶液を滴下し、 混合物を 1時間撹拌した。 さらに参考例 14 で製造した化合物（4.20 g)の THF (l Oml)溶液を滴下し、混合物を 0 °C で 1時間撹拌した。 反応混合物に水 （50m l) を加え、 酢酸ェチル （20 Oml) で抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後濃 縮した。 残渣をカラム精製し、 標題化合物 （3.87 g) を得た。 参考例 16 : (2 ' RS) —2， 一メトキシスピロ [インダン一 2， 4， 一 ピロリジン] ー1， 一力ノレボン酸一 t—プチノレ
参考例 15で製造した化合物 （3.87 g) のメタノール （16ml) およぴ水 (2ml )溶液に、 p—トルエンスルホン酸 1水和物（30 Omg) を加え、 混合物を室温で 1 5時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 (1 Om l) を加え、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣を t—ブチルメチルエーテルよ り再結晶し、 標題化合物 （2.84 g) を得た。 参考例 1 7 : (2， RS) —2， 一シァノスピロ [インダン一 2， 4， ーピ 口リジン] ― 1 ' —カノレポン酸ー tーブチノレ
参考例 16で製造した化合物 （3.47 g ) のジクロロメタン（ 30 m 1 )溶液 に一 78°Cでシァノトリメチルシラン （3.4ml) および三フッ化ホウ素ジェ チルエーテル錯体 (3.2m 1 ) を順次滴下し、 混合物を一 78°Cで 90分間撹 拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (20ml) を加え、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をカラム精製し、 標題 化合物 （2.97 g) を得た。 参考例 18： (2， RS) —スピロ [インダン一 2, 4， —ピロリジン] 一 2， 一力ルボン酸 ·塩酸塩
参考例 17で製造した化合物 （2.96 g) の濃塩酸（25m l)懸濁液を 1 5 時間還流した。 反応混合物を濃縮し、 残渣にエタノールを加え、 濃縮した。 残渣にさらにエタノールを加え、 ろ過した。 ろ液を濃縮し、標題化合物 （2.80 g) を得た。 参考例 1 9 ： (2' RS) - 1 ' - (t一ブトキシカノレポ二ノレ） —スピロ [ィ ンダン一 2， 4， 一ピロリジン] 一 2， 一力ノレボン酸
参考例 18で製造した化合物 （2.80 g) を 1 , 4—ジォキサン （20ml) および 1 M水酸化ナトリウム水溶液 （20m l) に溶解し、 ジ— t -プチル ジカルボナート （2.18 g) の 1, 4一ジォキサン （5ml) 溶液を加え、混合 物を室温で 6時間撹拌した。 反応混合物に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加 え pH2とし、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を乾燥後濃縮した。 残渣を t— ブチルメチルエーテルより再結晶し、 標題化合物 （2.75 g) を得た。 参考例 20 ： (2 S) 一 1一 ( t—ブトキシカルボニル） 一 4—ォキソピロ リジン一 2一力ルボン酸
N— t—ブトキシカルポニルヒドロキシプロリン（22.3 g)を用いて参考例 14で示される方法と同様に操作して、 標題化合物 （11.9g) を得た。 参考例 21 ： (2 S, 4 E) —4一べンジリデン一 N— (t—ブトキシカル ボニノレ） ピロリジン一 2—カノレポン酸
水素化ナトリウム （1.15 g) の DM SO (30ml) 懸濁液にベンジルトリ フエニルホスホ-ゥムクロリ ド（11.7g)の DMSO (3 Om 1)溶液を加え、 混合物を 70 °Cで撹拌した。 溶液が均一になったところで室温まで冷やし、 参考例 20で製造した化合物（2.29 g)の DMSO (l Oml )溶液を滴下し、 混合物を 70でで 3時間、 室温で終夜それぞれ撹拌した。 反応混合物を炭酸 水素カリウム （2 g) の氷水溶液に滴下し、 ジェチルエーテルにて洗浄後、 水層を 1 N塩酸で酸性にし酢酸ェチルで抽出し、 有機層を濃縮した。 残渣を 1N水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、 ジェチルエーテルで洗浄後、 水層を 1 N塩酸で酸性にし酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 ジシクロへキシルァミンを加 えた。 析出物をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄後乾燥した。 得られた固体に 1N 塩酸と酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮し、 標 題化合物 (1.20 g) を得た。 参考例 22 : (2 S, 4RS) — 4—ベンジル _1一 （t—プトキシカルボ 二ノレ） ピロリジン一 2一力ノレボン酸
参考例 21で製造した化合物を用いて、 参考例 5で示される方法と同様に 操作して、 標題化合物を得た。 参考例 23 ： (2 S) 一 1一 (tーブトキシカルボニル) —4—トリフルォ ロメチルスルホニルォキシ一 2, 5—ジヒ ドロー 1H， 一ピロ一ルカノレボン 酸メチル
アルゴン雰囲気下、ナトリゥムへキサメチルジシラザン （27.3 g) の THF (150ml) 溶液に一 78 °Cで （2 S) — N— ( t—ブトキシカルボニル） - 4—ォキソピロリジン一 2—カルボキシメチル（Synthesis, 1986, 81) (30.2 g) の THF (50ml) 溶液を滴下した。 混合物を— 78 °Cで 30分間撹 拌した。 混合物に N—フエニルトリフルォロメタンスルホンイミド （48.7g) の THF (120ml) 溶液を滴下し、 混合物を同温度で 4時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 室温に昇温し、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後濃縮し た。 残渣をカラム精製し、 標題化合物 （12.0 g) を得た。 参考例 24 : (2 S) — 1— (t—ブトキシカルボニル） — 4一 （ 4一トリ フノレオロメチノレフェニ/レ） - 2, .5—ジヒドロ一 1H， 一ピロール一 2—力 ルボン酸メチル
参考例 23で製造した化合物 （1.00 g ) のジォキサン （27m l) 溶液に、 4一トリフルォロメチルベンゼンボロン酸 （392mg) 、 2 M炭酸力リウ ム溶液 （3m l) およぴテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム (0) (77mg) を加え、 混合物を 30分間還流した。 反応混合物に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水おょぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 乾 燥後濃縮した。 残渣をカラム精製し、 標題化合物 （1.00 g) を得た。 参考例 25 ： (2 S, 4 R) —1— ( t—ブトキシカルボニル） -4- (4 —トリフルォロメチルフエ二ノレ） ピロリジン一 2—カルボン酸メチノレ 参考例 24で製造じた化合物（1.00 g)を用いて参考例 5で示される方法と 同様に操作して、 標題化合物 （684mg) を得た。 参考例 26 ： (2 S, 4 R) 一 1一 （ t一ブトキシカルポ二ル） —4— (4 一トリフルォロメチルフエ二ノレ） ピロリジン一 2—カルボン酸
参考例 25で製造したィ匕合物 （684mg) を用いて、 参考例 1 1で示さ れる方法と同様に操作して、 標題化合物 （552mg) を得た。 参考例 27 : (4 R) — 3— [ (4 R) — 3— ( t—ブトキシカルボニル） ― 2—フエ二ルチアゾリジン一 4ーィルカルボニル] チアゾリジン一 4—力 ルボン酸アミ ド
アルゴン雰囲気下、 （2RS， 4R) — 3— t—プトキシカルボニル一 2 —フエ二ルチアゾリジン一 4—カルボン酸（1.55 g) の DMF (10m l)溶 液に室温でトリェチルァミン （607mg) 、 チアゾリジン一 4—カルボア ミ ド ·塩酸塩 （Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol.6, No.22, 2745-2748, 1996 ; 843 mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール · 1水和物 （919mg) およ び 1—ェチルー 3— [ 3— （ジメチルァミノ） プロピル] カルポジィミ ド · 塩酸塩 (1.15g) を順次加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷水にあ け、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液およぴ飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、 標題化合物 （1.62 g) を得た。 参考例 28 ： (4R) — 3— [ (2RS, 4 R) —3— （t—ブトキシカノレ ボニル) - 2—フエ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルボニル] チアゾリジン ― 4—カルボ二トリル
アルゴン雰囲気下、 参考例 27で製造した化合物 （1058mg) 、 イミダゾ ール （340mg) のピリジン （10ml) 溶液に一 40 °Cでォキシ塩化リ ン （0.93m l) をゆつくり滴下し、混合物を同温度で 30分間撹拌した。 反応 混合物を氷中に注ぎ、 2 N塩酸で酸性にして酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を 1 N塩酸、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をカラム精製し、 標題化合物 （729mg) を得た。 参考例 29 ： (2 S, 4 S) —4—ァリル一 1― ( t一ブトキシカルボニル) 一ピロリジン一 2—カルボン酸メチル
(2 S, 4 S) 一 4ーァリル— 1一 （ t—ブトキシカルボニル） 一 5—ォ キソ一ピロリジン一 2—カルボン酸メチノレ (Tetrahedron Letters, 1998, 39, 5887-5890) (2.88 g) の THF (55ml) 溶液に一 78°Cで水素化トリエ チルホウ素リチウム （1M THF溶液； 12.2m 1 ) を滴下し、 混合物を 40 分間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20m l) を 加え、 0DCに昇温した。 混合物に 35%過酸化水素水 （2m l) を滴下し、 0°Cで 20分間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣を塩化メチレンで抽出 し、 乾燥後濃縮した。 残渣を塩ィヒメチレンに再度溶解し、 — 78°Cでトリエ チルシラン （1.7ml) およぴ三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体 (1.5m 1) を滴下し、 混合物を 30分間撹拌した。 混合物にトリェチルシラン （1.7 m 1 ) およぴ三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体 (1.5m 1 ) を滴下し、 150分間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (50m 1) を加え、 室温でジクロロメタンで抽出し、 乾燥後濃縮した。 残渣をカラ ム精製し、 標題化合物 （2.45 g) を得た。 参考例 30 : (2RS) - 1 - ( t—プトキシカルボニル） 一4—ベンジル ォキシカルボ二ルー 2, 5—ジヒドロ一 1 H—ピロール一 2—力ルボン酸メ チル
参考例 23で製造した化合物 (6.54 g ) 、ベンジルアルコール (2.7m 1 ) 、 トリエチルァミン （5ml) 、 トリフエニルホスフィン （548mg) およ び酢酸パラジウム （234mg) の DMF (30m l) 溶液を一酸化炭素雰 囲気下、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで 3 回抽出した。 合わせた有機層を 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液お よび飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をカラム精製し、 標題 ィ匕合物 （3.22 g) を得た。 参考例 31 ： c i s - (2RS, 4RS) —1— (t—ブトキシカルボ-ル） — 2—メ トキシカ^^ボニル一ピロリジン一 4一力ノレボン酸
参考例 30で製造した化合物（3.21 g)をメタノール（30ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素 （50%含水； 85 Omg) を加え、 水素ガス雰囲気 下、 混合物を 90分間撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮し、 標題 化合物（2.55 g) を得た。本化合物は相対配置が c i sのラセミ体混合物であ る。 参考例 32 : c i s - (2RS, 4RS) — 1— ( t—ブトキシカルボニル） —4一 （5—メチノレ—ォキサジァゾール _ 2—ィル） —ピロリジン一 2—力 ルボン酸メチル
参考例 31で製造した化合物（819mg)およびトリェチルァミン （0.46 m 1 ) の混合物に 0°Cでク口口ギ酸ェチル（0.32m 1 ) を滴下し、混合物を 3 0分間撹拌した。さらにァセトヒドラジド（244m g )を加え、 0でで 2時間、 室温で 15時間それぞれ撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。 残渣を THF (30ml) に溶解し、 0°Cでピリジン （0.51ml) およぴ塩ィ匕 チォニル （0.23ml) を加え、混合物を 0°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を ろ過し、 ろ液を濃縮し、 残渣をトルエン （30ml) に溶解し、 2時間還流 した。 反応混合物を濃縮し、 残渣をカラム精製して、 標題化合物 （398m g) を得た。 参考例 33 : c i s - (2 R S, 4RS) — 1— (t—ブトキシカノレポ二ノレ） —4ージァゾァセチルピロリジン一 2一力ルボン酸メチル
参考例 31で製造した化合物（1.64 g)およびトリェチルァミン（0.92m 1 ) の混合物に— 10°Cでク口口ギ酸ィソブチル（0.86m 1 ) を滴下し、混合物を — 10°Cで 90分間撹拌した。 混合物をろ過し、 ろ液をジァゾメタンのエー テル溶液に 0°Cでカ卩え、 混合物を同温度で 2時間撹拌した。 反応混合物を濃 縮し、 残渣をカラム精製し、 標題化合物 （1.10 g) を得た。 参考例 34 : c i s— (2RS, 4RS) 一 1一 （t—ブトキシカルボニル） —4一 （2—メチノレ一 1， 3—チアゾーノレ一 4—ィノレ） ピロリジン一 2—力 ルボン酸メチル
参考例 33で製造した化合物 （1.08 g) の THF (20ml)溶液に 0でで 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 （1ml) を加え、 混合物を同温度で 2時間 撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （20ml ) を加え、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をエタ ノール （7m l ) に溶解し、 チオアセトアミド （263mg) を加え、 混合 物を室温で 15時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 乾燥後濃縮した。 残渣をカラム精製し、 標題化合物 （870mg) を得 た。 参考例 35 ： t—プチノレ (2 S, 4 R) - 2 - { [ (2 S) 一 2—シァノ ピロリジン一 1ーィノレ] カノレポ二ノレ } —4— [2 - (メ トキシカルボニル） フエ二ノレ] ピロリジン一 1—カノレポキシレート
参考例 23で製造した化合物 (メチルエステノレ) の代わりにそのべンジノレ エステルを用いて、 参考例 24→参考例 5→参考例 1で示される方法と同様 に操作して、 標題化合物を得た。 参考例 36 : 2— ( (3R, 5 S) — 1— (t—ブトキシカルボニル) ― 5 - { [ (2 S) —2—シァノピロリジン一 1—ィル] カルボ二ル} ピロリジ ンー 3—^ Tル） 安息香酸
参考例 35で製造した化合物 （ 540 m g ) のジメチルホルムァミ ド （ 9 Oml)溶液にヨウ化リチウム（3.0 g )を加え、混合物を 15時間還流した。 反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで洗浄し、 水層を中和し、 酢酸ェチルで 抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム/メタノール） で精製し、 標題化合物 （198mg) を得た。 参考例 37 : t—ブチル （2 S， 4R) — 4— (2— t—ブトキシ—2— ォキソェチル） 一2— { [ (2 S) — 2—シァノピロリジン一 1 _ィル] 力 ルボニル} ピロリジン一 1一カルボキシレート
t—ブチノレ N— t—ブトキシカルポニノレー 5—メ トキシカノレポニルピロ リジン一 3—ィルァセタートを用いて、 参考例 1 1→参考例 1で示される方 法と同様に操作して、 標題化合物を得た。 参考例 38 ： [4一 （ （3R, 5 S) - 5 - { [ (2 S) —2—シァノピロ リジン一 1—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3—ィル） フエノキシ] ブタ ン酸 ベンジノレエステノレ
(a) 実施例 19 (28) で製造した化合物を用いて参考例 3で示される方 法と同様に操作 （B o c化） して、 N— B o c体を得た。
( b ) (a) で得られた化合物 （ 300 m g ) をベンゼン （8ml ) に溶解 し、 4—ヒドロキシブタン酸 （182mg) 、 N, N, N， ， N， 一テトラ メチルァゾジカルボキサミ ド（402mg)およびトリブチルホスフィン（0.58 ml) を加え、 60°Cで 15時間撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を酢 酸ェチルで希釈し、水酸化ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/ 酢酸ェチル） で精製し、 標題化合物 （31 Omg) を得た。 参考例 39 ： 1一 t—ブチル 2—メチル （2 S， 4R) —4一 （2—ヒ ドロキシェチノレ） ピロリジン一 1 , 2—ジカ ボキシレート
[ (3 R, 5 S) - 1 - (t—ブトキシカルボニル） 一 5— （メ トキシカ ノレボニル） ピロリジン一 3—ィル]酢酸（J. Org. Chem.1989, 54, 109-115) ( 5 75mg) のテトラヒ ドロフラン （10ml) 溶液に 0°Cでトリェチルアミ ン （0.42ml) およびクロロギ酸ェチル （0.23ml) を加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮し、 残渣をテトラヒドロ フラン （5ml) に溶解した。 この溶液を 0°Cに冷却した水素化ホウ素ナト リウム （378mg) の水（5ml)溶液に滴下し、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で順次洗 浄し、 乾燥後濃縮し、 標題化合物 （540mg) を得た。 参考例 40 ： 1— t—ブチル 2—メチル （2 S， 4R) — 4— [2— (テ トラヒ ドロ _ 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ) ェチル] ピロリジン一 1， 2 —ジカノレポキシレート
参考例 39で製造した化合物 （540mg) のジクロロメタン （4m l) に 3, 4—ジヒドロ一 2 H—ピラン（0.27m 1 ) およびピリジニゥム p—ト ルエンスルホナート （50mg) を加え、 混合物を室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後濃縮し、 標題化合物 （71 Omg) を得た。 参考例 41 ： t—プチル （2 S， 4R) —2— { [ (2 S) —2—シァノ ピロリジン一 1—ィル] 力ルポ二ル} 一 4— (2—ヒドロキシェチル） ピロ リジン一 1一力ルポキシレート
参考例 40で製造した化合物を用いて参考例 1 1 (NaOH) —参考例 1 (アミド化） で示される方法と同様に操作した。 得られた化合物 （548m g) のメタノール (3ml) 溶液に p—トルエンスルホン酸 1水和物 （25 mg) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸 ェチル） で精製し、 標題化合物 （307mg) を得た。 実施例 1 ： (2 S) — 1— { [ (2 S, 4 S) — 4—フエニルピロリジン一 2—ィル Ί カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリル'塩酸塩
Figure imgf000072_0001
参考例 1で製造した化合物 （421mg) の酢酸ェチル （4m l ) 溶液に 4 N塩化水素—酢酸ェチル溶液 (2ml ) を加え、 混合物を室温で 6時間撹 拌した。 析出物を遠心分離し、 沈殿物を酢酸ェチルで洗浄し、 本発明化合物
(205mg) を得た。
TLC： R f 0.43 (塩化メチレン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 2.16 (m, 4H), 2.44 (m, IH), 3.16 (m, IH), 3.43 (m, IH), 3.62 (m, 4H), 4.75 (s, IH), 4.84 (dd, J=7.97, 4.67Hz， IH), 7.33 (m, 5H), 8.93 (s, IH), 10.76 (s, 1H)。 実施例 1 (1) 〜実施例 1 (4)
実施例 1で示される方法と同様に操作して、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 1 (1) ： (2 S) — 1一 [ (2 S) —2， 3—ジヒドロ一 1H—ィ ンドール一 2—ィルカルボニル] ピロリジン一 2—カルボ二トリル'塩酸塩 実施例 1 (2) ： (2 S) - 1 - [ (2 S) ーピペリジン一 2—ィルカルポ ニル] ピロリジン一 2—力ルポ二トリル' トリフルォロ酢酸塩 実施例 1 (3) ： (2 S) — 1— [ (3 S) 一 2， 3, 4， 9ーテトラヒ ド 口一 1 H— β—力ノレボリン一 3—ィノレカノレボニル] ピロリジン一 2—カノレポ 二トリル ·塩酸塩 実施例 1 (4) ： (2 S) — 1— [ (6 S) 一 4， 5, 6, 7—テトラヒ ド 口一 3Η—イミダゾ [4, 5— c] ピリジン一 6—ィルカルボニル] ピロリ ジン一 2—カルボ二トリル.塩酸塩 実施例 2 ： (2 S) — 1— { [ (4R) — 2—フエニル一 1， 3—チアゾリ ジン一 4—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリノレ' トリフル ォロ酢酸塩
Figure imgf000073_0001
参考例 3で製造した化合物を用いて、 参考例 1→実施例 1で示される方法 と同様に操作して、 本発明化合物を得た （実施例 1で用いた塩化水素一酢酸 ェチルの代わりにトリフルォロ酢酸を用いた。 ） 。
TLC： R f 0.62 (塩化メチレン：メタノ一ル= 19 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.66-7.30 (m， 5H), 5.88 (s, 0.2H), 5.69 (s， 0.8H), 4.70 (m, 1H), 4.49 and 4.42 (t, J = 7.2Hz, 1H), 3.76-3.60 (m, 2H)， 3.59 (dd, J = 10.8, 7.8Hz, 0.8H), 3.44 (dd, J = 10.8, 6.9Hz, 0.2H), 3.28 (dd, J = 10.8, 6.9Hz， 0.8H), 3.20 (dd, J = 10.8, 7.8Hz， 0.2H), 2.40-2.10 (m, 4H)。 実施例 2 (1) 〜実施例 2 (46)
相当する化合物を用いて、 参考例 2→参考例 3→実施例 2で示される方法 と同様に操作して （場合により トリフルォロ酢酸の代わりに塩ィヒ水素一酢酸 ェチル溶液、 塩化水素一ジォキサン溶液を用いてもよい。 ） 、 本発明化合物 を得た。 実施例 2 (1) ： (2 S) — 1— { [ (4R) —2—イソブチル一 1， 3— チアゾリジン一 4—ィル] 力ノレボニル } ピロリジン一 2—力ルポ二トリル ' トリフルォロ酢酸塩 実施例 2 (2) ： (2 S) - 1 - { [ (4R) - 2- (2—フエニルェチル） — 1, 3—チアゾリジン一4—ィノレ] カノレポ二ノレ } ピロリジン一 2—力ノレボ 二トリル 実施例 2 (3) ： (2 S) - 1 - { [ (4R) — 2—ピリジン一 3—ィル一 1， 3—チアゾリジン一 4—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—力ルポ二 トリル ' トリフルォロ酢酸塩 実施例 2 (4) ： (2 S) - 1 - { [ (4R) — 2—イソプロピル一 1， 3 —チアゾリジン一 4—ィル]カルボ二ル} ピロリジン一 2一カルボ二トリル ' トリフルォロ酢酸塩 実施例 2 (5) ： (2 S) - 1 - { [ (4R) — 2—シクロへキシル— 1, 3—チアゾリジン一 4—ィル] 力ルポ二ル} ピロリジン一 2—力ルポ二トリ ル ' トリフルォロ酢酸塩 実施例 2 (6) ： (2 S) — 1一 { [ (4R) — 2— (1—ェチルプロピル） 一 1， 3—チアゾリジン一 4—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボ 二 トリノレ · ト リフルォロ酢酸塩 実施例 2 (7) ： (2 S) - 1 - { [ (4R) — 2—ブチル— 1, 3—チア ゾリジン— 4一ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—力ルポ二トリル' トリ フルォロ酢酸塩 実施例 2 (8) ： (2 S) - 1 - { [ (4R) — 2—ベンジル— 1， 3—チ ァゾリジン一 4—ィル] カルボエル） ピロリジン一 2—力ルポ二トリル' ト リフルォロ醉酸塩 実施例 2 (9) ： (2 S) - 1 - { [ (4R) — 2—ェチル—1， 3—チア ゾリジン一 4一ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カノレポ二トリル' トリ フルォロ酢酸塩 実施例 2 (10) ： (2 S) 一 1— { [ (4R) — 2— (1—ァダマンチル) —1, 3—チアゾリジン一 4—ィノレ] カルボ二ノレ） ピロリジン一 2—カノレポ 二トリル 実施例 2 (1 1) ： (2 S) _1— { [ (4R) — 2—ピリジン一 2—ィル —1， 3—チアゾリジン _ 4一ィル] カルボ二ノレ } ピロリジン一 2—力ノレボ 二卜ジル ·二塩酸塩 実施例 2 (12) ： (2 S) - 1 - { [ (4R) 一 2—ピリジン一 4—ィル - 1 , 3—チアゾリジン一 4—ィノレ] カルボニ^^ ピロリジン一 2—カノレポ 二トリル.二塩酸塩 実施例 2 (1 3) ： (2 S) - 1- { [ (4R) -2- (1, 3 _チアゾー ノレ一 2—ィノレ） —1, 3—チアゾリジン一 4—ィル] カノレポ二ノレ } ピロリジ ン一 2—カルボ二トリル'二塩酸塩 実施例 2 (14) ： (2 S) —1— { [ (4R) -2- (2， 3—ジメ トキ シフエニル） 一 1， 3—チアゾリジン一 4—ィル] カノレポ二ノレ） ピロリジン 一 2一カノレポ二トリノレ ·塩酸塩 実施例 2 (1 5) ： (2 S) -1 - { [ (4R) -2- (1, 3—べンゾジ ォキソール一 5—ィル） 一1, 3—チアゾリジン一 4一ィル] 力ルポ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリル'塩酸塩 実施例 2 (16) ： (2 S) 一 1— { [ (4R) 一 2— (フエノキシメチノレ) —1, 3—チアゾリジン一 4—ィル] カノレポ二ル} ピロリジン一 2—カルボ 二トリル'塩酸塩 実施例 2 (1 7) ： (2 S) —1— { [ (4R， 5 R) —5—メチル—2— フエ二ノレ一 1， 3—チアゾリジン一 4—ィノレ] カノレポ二ノレ } ピロリジン一 2 一カルボ二トリル.塩酸塩 実施例 2 (1 8) ： (2 S) - 1 - { [ (4R) — 2— (1， 3—べンゾジ ォキソール一 4—ィル） - 1 , 3—チアゾリジン一 4—ィル] カルボ二ノレ } ピロリジン一 2—カルボ二トリル'塩酸塩 実施例 2 (19) ： (2S) -1- { [ (4R) -2- (2, 5—ジメ トキ シフエニル） 一 1， 3—チアゾリジン一 4一ィル] カノレポ二ル} ピロリジン 一 2—カルボ二トリル.塩酸塩 実施例 2 (20) ： (2 S) - 1 - ( { (4R) —2— [ (フエ二ルチオ） メチル] ー1， 3—チアゾリジン一 4—ィル } カルボニル) ピロリジン一 2 —カルボ二トリノレ ·塩酸塩 実施例 2 (21) ： (2 S) — 1一 ( { (4R) —2— [2- (フエニルチ ォ） ェチル] — 1， 3—チアゾリジン一 4—イノレ} カルボニル） ピロリジン - 2—カルボ二トリル'塩酸塩 実施例 2 (22) ： (2 S) 一 1— { [ (4R) —2— （2, 6—ジメ トキ シフエ二ノレ） 一 1， 3—チアゾリジン一 4—ィノレ] カノレポ二ノレ） ピロリジン — 2—カルボ二トリル'塩酸塩 実施例 2 (23) ： (2 S) — 1— { [ (4R) —2— （3, 4—ジメ トキ シフエ二ル） 一 1， 3—チアゾリジン一 4—ィル] カルボ二ル} ピロリジン - 2—カルボ二トリノレ ·塩酸塩 実施例 2 (24) ： (2 S) — 1一 { [ (4R) —2— (3, 5—ジメ トキ シフエニル） 一1, 3—チアゾリジン一 4—ィル] カルボ二ル} ピロリジン 一 2—カルボ二 トリノレ'塩酸塩 実施例 2 (25) ： (2 S) — 1一 { [ (4R) — 2— （2, 4ージメ トキ シフエニル） 一 1， 3—チアゾリジン一 4—ィル] カルボ二ル} ピロリジン - 2—カルボ二トリル'塩酸塩 実施例 2 (26) ： (2 S) —1— { [ (4R) —2— (4—フヱノキシフ ェニノレ） 一1， 3—チアゾリジン一 4 fル] カルボ二ル} ピロリジン一 2 —カルボ二トリル ·塩酸塩 実施例 2 (27) ： (2 S) — 1一 { [ (4 S) — 2—フエ二ルー 1， 3— チアジナン— 4 _ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリル '塩 実施例 2 (28) ： (23) —1— { [ (41 ) —2— （2—メトキシフエ ニル） 一1， 3—チアゾリジン一 4—ィル] カルボ二ル} ピロリジン— 2— カルボ二トリル.塩酸塩 実施例 2 (29) ： (2 S) — 1一 { [ (4R) —2— （3—メトキシフエ ニル） 一 1, 3—チアゾリジン一 4—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2— カルボ二トリル ·塩酸塩 実施例 2 (30) ： (2 S) — 1— { [ (4R) — 2_ (4—メ トキシフエ ニル） 一 1 , 3—チアゾリジン一 4—ィノレ] カルボ-ル} ピロリジン一 2— カルボ二トリル ·塩酸塩 実施例 2 (31) ： (2 S) — 1一 { [ (4R) 一 2— (3—フヱノキシフ ェニル) - 1, 3—チアゾリジン一 4—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2 —力ルボニトリル'塩酸塩 実施例 2 (3 2) ： (2 S) — 1— { [ (4R) _ 2 - （2， 3， 4—トリ メトキシフエ二ル） 一 1, 3—チアゾリジン一 4 fル] カルボエル） ピロ リジン一 2—カルボ二トリル.塩酸塩 実施例 2 (3 3) ： (2 S) - 1 - { [ (4R) — 2 - (2, 4， 5 -トリ メ トキシフエニル） 一 1, 3—チアゾリジン一 4—ィル] カルボ二ル} ピロ リジン一 2—カルボ二トリル.塩酸塩
実施例 2 (34) ： (2 S) — 1— { [ (4R) — 2— （2—エトキシフヱ ニル） 一 1, 3—チアゾリジン一 4 fル] 力ノレボニル } ピロリジン一 2— カルボ二トリル.塩酸塩 実施例 2 (35) ： (2 S) — 1— { [ (4R) — 2— (3—エトキシフヱ 二ノレ） 一 1, 3—チアゾリジン一 4—ィノレ] 力/レポ二ノレ } ピロリジン一 2— カルボ二トリル ·塩酸塩 実施例 2 (36) ： (2 S) — 1— { [ (4R) 一 2_ (4—エトキシフエ ニル） 一 1， 3—チアゾリジン一 4—ィル] カノレポ二ル} ピロリジン一 2— カルボ二 ト リノレ ·塩酸塩 実施例 2 (3 7) ： (2 S) — 1— { [ (4R) —2— （3, 4, 5—トリ メ トキシフエニル） 一 1， 3—チアゾリジン一4—ィル] カルボ二ル} ピロ リジン一 2—カルボ二トリル.塩酸塩
実施例 2 (38) ： (2 S) ー 1一 { [ (4R) —2— (4—プロボキシフ ェニル) 一 1 , 3—チアゾリジン— 4一ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2 —カルボ二トリル '塩酸塩 実施例 2 (39) ： (2 S) —1— { [ (4R) —2— （3—シァノフエ二 ル） 一1， 3—チアゾリジン一 4—ィノレ] カルボ二ル} ピロリジン一 2—力 ルポ二トリル .塩酸塩 実施例 2 (40) ： (2 S) — 1一 { [ (4R) — 2— （4一シァノフエ二 ル） 一 1 , 3—チアゾリジン一 4ーィノレ] カルボ二ル} ピロリジン一 2—力 ルポ二トリル ·塩酸塩 実施例 2 (41) ： (2 S) - 1 - { [ (4R) -2- (4—ピリジン一 2 —ィノレフエ二ノレ） 一 1， 3—チアゾリジン一 4—ィル] カノレボュノレ } ピロリ ジン一 2—カノレポ二トリル .二塩酸塩 実施例 2 (42) ： 3- ( (4R) -4- {. [ (2 S) —2—シァノピロリ ジン一 1一ィル] カルボ二ル} —1, 3—チアゾリジン— 2—ィル） 安息香 酸 ·塩酸塩 実施例 2 (43) : 4- ( (4R) -4- { [ (2 S) —2—シァノピロリ ジン一 1—ィノレ] カノレポ二ノレ } 一 1， 3—チアゾリジン一 2—ィノレ） 安肩、香 酸 ·塩酸塩 実施例 2 (44) ： 3- ( (4R) -4- { [ (2 S) —2—シァノピロリ ジン一 1—ィル] カルボ二ル} 一 1， 3—チアゾリジン— 2—ィル） 一 N， N—ジメチルベンズァミ ド ·塩酸塩 6L
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T0tOT0/C00Zdf/X3d .8S910/^00Z: OAV 参考例 4→参考例 5→参考例 6→参考例 7—参考例 8→参考例 9→実施例 3で示される方法と同様に操作して、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 3 (1) ： (2 S) - 1 - (1一ァザスピロ [； . 4] ノナー 2—ィ ルカルポュル） ピロリジン一 2—カルボ二トリル ·塩酸塩 実施例 3 (2) ： (2 S) - 1 - { [ (5 S) —5—フエ二ノレピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリル'塩酸塩 実施例 3 (3) ： (2 S) —1— { [ (2 S) 一 5—ビニルピロリジン一 2 —ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリル'塩酸塩 実施例 3 (4) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S) — 5—ェチルピロリジン一 2 一ィル] カルボ二ル} ピロリジン— 2—力ルポ二トリル'塩酸塩 実施例 3 (5) ： (2 S) —1— (1—ァザスピロ [4. 5] デカ一 2—ィ ルカルポニル） ピロリジン一 2—カルボ二トリル'塩酸塩 実施例 4 ： (2 S) - 1 - [ (3R) — 1—チア一 4一ァザスピロ [4. 4] ノナ _ 3—ィルカルボニル] ピロリジン一 2—カルボ二トリノレ'塩酸塩
• HCI
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参考例 1 1で製造した化合物を用いて、 参考例 1で示される方法と同様に 操作して （必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換して） 、 本発明化合 物を得た。
TLC ： R f 0.20 (トルエン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 4.81 (dd, J = 8.1, 4.8Hz, IH), 4.75 (dd, J = 9.0, 8.1Hz, IH), 3.81 (ddd, J = 9.6， 6.9, 6.9Hz, IH), 3.70 (dd, J = 11.4, 8.1Hz, IH), 3.63 (ddd, J = 9.6, 6.9, 6.9Hz, IH), 3.18 (dd, J = 11.4, 9.0Hz, IH), 2.45-1.95 (m, 8H), 1.87-1.55 (m， 4H)。 実施例 4 (1) 〜実施例 4 (14)
参考例 10→参考例 1 1→実施例 4で示される方法と同様に操作して、 以 下の本発明化合物を得た。 実施例 4 (1) ： (2 S) -1 - [ (7R) —5—チア一 8—ァザスピロ [3. 4] ォクタ一 7—ィルカルボニル] ピロリジン一 2—カルボ二トリル'塩酸
実施例 4 (2) ： (2 S) — 1— { [ (3R) — 8— (フエニルスルホニル） — 1一チア一 4， 8—ジァザスピロ [4. 5] デカ一 3—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—力ルポ二トリル 実施例 4 (3) ： (2 S) —1— { [ (3R) —8—フエニル— 1一チア— 4， 8—ジァザスピロ [4. 5] デカー 3 ル] カルボ二ル} ピロリジン - 2一カルボ二トリル 実施例 4 (4) ： (2 S) - 1 - { [ (3R) — 8—ベンゾィル— 1—チア 一 4, 8ージァザスピロ [4. 5] デカ一 3—ィル] 力ノレボニル } ピロリジ ン一 2—力ルポ二トリル 実施例 4 (5) ： (2 S) — 1一 [ (4， R) —スピロ [フルオレン一 9， 2' - [1， 3] チアゾリジン] —4， ーィルカルボニル] ピロリジン一 2 一カルボ二トリノレ '塩酸塩 実施例 4 (6) ： (2 S) -1 - { [ (3R) 一 8—ァセチル一 1一チア一 4， 8—ジァザスピロ [4. 5] デカ一 3—ィノレ] カルボ二ノレ） ピロリジン ― 2—カノレポ二トリノレ 実施例 4 (7) ： (2 S) - 1 - { [ (3 R) - 8 - (メチノレスノレホニノレ） — 1—チア一 4， 8—ジァザスピロ [4. 5] デカ一 3—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—力ルポ二トリル 実施例 4 (8) ： (2 S) — 1— [ (1 1 R) — 1, 4—ジォキサ— 9ーチ ァ一 12—ァザジスピロ [4. 2. 4. 2] テトラデカ一 1 1—ィルカノレポ' ニル] ピロリジン一 2一カノレポ二トリル
'実施例 4 (9) ： (2 S) - 1 - { [ (3 R) 一 8—フエニル一 1—チア一 4一ァザスピロ [4. 5] デカー 3—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2— カルボ二トリル ·塩酸塩 実施例 4 (10) ： (2 S) - 1 - { [ (3R) —8， 8—ジメチル— 1— チア一 4—ァザスピロ [4. 5] デカー 3—ィル] カルボ二ル} ピロリジン 一 2—カルボ二トリル ·塩酸塩 実施例 4 (1 1) ： (2 S) - 1- [ (3R) 一 1—チア一 4—ァザスピロ [4. 5] デカー 3—ィルカルポニル] ピロリジン一 2—カルボ二トリル' トリフルォロ酢酸塩 実施例 4 (1 2) ： t—ブチル （3R) — 3— { [ (2 S) —2—シァノ ピロリジン一 1ーィノレ]カルボ二ル}一 1一チア一 4 , 8—ジァザスピロ [4 , 5] デカン一 8—カルボキシレート 実施例 4 (13) ： (2 S) -1- { [ (4R) -2, 2—ジフヱニル一1, 3—チアゾリジン一 4ーィノレ] カノレポ-ノレ } ピロリジン一 2—カルボ二トリ ル .塩酸塩 実施例 4 (14) ： (2 S) 一 1— { [ (4R) 一 2， 2—ジメチノレー 1, 3—チアゾリジン一 4—ィル] カルボ二ノレ } ピロリジン一 2—力ルポ二トリ ル .塩酸塩 実施例 5 ： (2 S) —1— (1, 3—ジヒドロスピロ [インデンー 2， 3' 一ピロリジン] - 5， ーィルカルボニル) ピロリジン一 2—カルボ二トリノレ '
Figure imgf000085_0001
参考例 17で製造した化合物を用いて、 参考例 1→実施例 1で示される方 法と同様に操作して、 それぞれシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる 分割を行なって、 本発明化合物を得た。
高極性体 TLC : R f 0.32 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 1.97 (m， 4H), 2.18 (m, 2H), 2.99 (m, 4H)， 3.25 (s， 2H)， 3.35
(m, IH), 3.78 (m, IH), 4.66 (s, IH), 4.80 (m, IH), 7.17 (m, 4H), 8.82 (s, IH), 10.65
(s, 1H)。
低極性体
TLC : R f 0.43 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 1.97 (m， 4H)， 2.18 (m, 2H), 2.99 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 3.35 (m, 1H)， 3.78 (m， 1H)， 4.66 (s， IH), 4.80 (m, IH), 7.17 (m， 4H)， 8.82 (s, IH), 10.65 (s, 1H)。 実施例 5 (1) ： (2 S) - 1 - (2—ァザスピロ [4. 4] ノナ一 3—ィ ルカルポニル） ピロリジン一 2—カルボ二トリル'塩酸塩
参考例 12→参考例 13→参考例 14→参考例 15→参考例 16—参考例 17→参考例 18→参考例 19→実施例 5で示される方法と同様に操作して、 本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.32, 0.23 (塩ィ匕メチレン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 1.50-2.50 (m, 14H), 3.30-4.30 (m, 4H), 4.70-5.43 (m, 2H)。 実施例 6 ： (2 S) — 1一 { [ (2 S) —4一べンジルピロリジン一 2—ィ ル] 力/レポ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリル'塩酸塩
Figure imgf000086_0001
参考例 22で製造した化合物を用いて、 参考例 1—実施例 1で示される方 法と同様に操作して、 本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 1.60 (m， IH), 2.19 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 4.59 (m, 2H), 7.27 (m， 5H)。 実施例 7 ： (2 S) -1- { [ (2 S, 4E) —4一べンジリデンビロリジ ンー 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリル'塩酸塩
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参考例 21で製造した化合物を用いて、 参考例 1→実施例 1で示される方 法と同様に操作して、 本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.32 (クロ口ホルム ：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 2.15 (m, 4H), 2.78 (dd, J=17.31, 7.97Hz， IH), 3.44 (m, IH), 3.65 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.74 (t, J=8.24Hz, 1H)， 4.84 (dd, J=7.83, 4.81Hz, IH), 6.61 (s, 1H)， 7.34 (m， 5H)。 実施例 8 ： (2 S) - 1 - ( { (2 S, 4 R) — 4一 [4— (トリフノレオ口 メチル） フエニル] ピロリジン一 2—ィル } カルボニル） ピロリジン一 2— カルボ二トリル ·塩酸塩
Figure imgf000088_0001
参考例 26で製造した化合物を用いて、 参考例 1→実施例 1で示される方 法と同様に操作して、 本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 1.80-2.30 (m, 5H), 3.00 (m， IH), 3.26 (m, IH), 3.67 (m, 4H), 4.63 (dd, J=10.16, 7.14Hz, 1H)， 4.85 (dd, J=7.97, 4.94Hz, IH), 7.59 (d, J=8.52Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.52Hz, 2H), 9.61 (m, 2H)。 実施例 8 (1) 〜実施例 8 (1 7)
参考例 23→参考例 24→参考例 25→参考例 26→実施例 8で示される 方法と同様に操作して、 本発明化合物を得た。 実施例 8 (1) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4R) —4—フエニルピロリ ジン— 2—ィル] 力ルポ二ル} ピロリジン— 2—カルボ二トリル .·塩酸塩 実施例 8 (2) ： (2 S) — 1一 { [ (2 S, 4R) — 4一 （4—メ トキシ フエニル） ピロリジン一 2—ィノレ] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二 トリル ·塩酸塩 実施例 8 (3) ： (2 S) —1— { [ (2 S， 4 S) —4一 （2—フリル） ピロリジン一 2—ィル] 力 ボニル } ピロリジン一 2—カノレポ二トリノレ'塩 実施例 8 (4) ： (2 S) — 1一 { [ (2 S, 4R) 一 4— (4—フルォロ フエニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二 トリル '塩酸塩 実施例 8 (5) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4R) — 4一 （4ーメチルフ ェニル） ピロリジン— 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボニト リル .塩酸塩 実施例 8 (6) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4R) —4一ピリジン— 4— ィルピロリジン一 2—ィ /レ]カルボエル） ピロリジン一 2—カルボ二トリノレ ' 二塩酸塩 実施例 8 (7) ： (2 S) — 1一 { [ (2 S, 4 R) —4—ピリジン一 3— ィルピロリジン一 2—ィル]カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリル ' 二塩酸塩 実施例 8 (8) ： (2 S) — 1— { [ (2 S, 4R) — 4— (3—メチルフ ェニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボニト リル ·塩酸塩 実施例 8 (9) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4R) —4— (2—メチルフ ェニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボエル） ピロリジン一 2—カノレボニト リル '塩酸塩 実施例 8 (10) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4 S) _4— (1—べンゾ フラン一 2—ィル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2— カルボ二トリル ·塩酸塩 実施例 8 (1 1) ： (2 S) — 1— { [ (2 S, 4R) —4— (4—イソプ 口ピルフエニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン— 2—力 ルポ二トリル.塩酸塩 実施例 8 (12) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4 R) — 4— (3—フリル） ピロリジン一 2—ィノレ] 力ノレボニル } ピロリジン— 2—力/レポ二トリノレ'塩
実施例 8 (1 3) ： (2 S) 一 1— { [ (2 S, 4R) —4— (4一シァノ フエ二ノレ） ピロリジン一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ } ピロリジン一 2—カノレポ二 トリル ·塩酸塩 実施例 8 (14) ： 3 - { [ (2 S, 4 R) — 4一フエニルピロリジン一 2 —ィル] カルボ二ル} 一 1 , 3—チアゾリジン ·塩酸塩 実施例 8 (1 5) ： (2 S) — 1— { [ (2 S, 4R) — 4— (2, 6—ジ メチルフエニル） ピロリジン一 2—^ ル] カルボ二ル} ピロリジン— 2—力 ルポ二トリル .塩酸塩 実施例 8 (16) ： (2 S) 一 1一 { [ (2 S, 4R) 一 4一 （1—ナフチ ル） ピロリジン一 2—ィル] カノレポ二ル} ピロリジン一 2—力ルポ二トリノレ ' 実施例 8 (1 7) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4R) — 4— (2—ナフチ ル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリル '
実施例 9 ： (2 S) — 1— [ (4一フエ二ルー 2， 5—ジヒドロー 1H—ピ ロール— 2—ィル） カルボニル] ピロリジン一 2—カルボ二トリル '塩酸塩
Figure imgf000091_0001
参考例 23で製造した化合物を用いて、 参考例 24→参考例 26→実施例 8で示される方法と同様に操作して、 本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.44, 0.36 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 2.19 (m, 4H), 3.82 (m， 2H), 4,50 (m, 2H), 4.83 (m, 1H),
5.44 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 7.48 (m, 5H), 10.13 (m, 1H)。 実施例 10 ： (4R) —3— { [ (4R) — 2—フヱニル一 1, 3—チアゾ リジン一 4—ィノレ] カノレポ二ノレ } 一 1, 3—チアゾリジン一 4一力ノレボニト リル ·塩酸塩
Figure imgf000091_0002
参考例 28で製造した化合物を用いて、 実施例 1で示される方法と同様 操作して、 本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.60 (酢酸ェチル： n—へキサン = 2 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 7.63-7.52 (m, 2H), 7.45-7.30 (m， 3H), 5.84-5.58 (m， 1H),
5.34-5.24 (m, 1H)， 4.92-4.44 (m, 3H), 4.04 (bs, 2H), 3.62-3.14 (m， 4H)。 実施例 10 (1) 〜実施例 10 (13)
参考例 27→参考例 28→実施例 10で示される方法と同様に操作して、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 10 (1) ： (4R) —3— { [ (4R) 一 2— (2—フエニノレエチ ル） ― 1 , 3—チアゾリジン— 4—ィル] カルボ二ル} - 1， 3一チアゾリ ジン一 4一カルボ二トリル'塩酸塩 実施例 10 (2) ： (4R) -3- { [ (4R) — 2—イソプチル一 1， 3 —チアゾリジン一4—ィル] カルボニル } 一 1， 3—チアゾリジン一 4—力 ルポ二トリル ·塩酸塩 実施例 10 (3) ： (4R) — 3— { [ (4R) —2— (2—メチノレフエ二 ル） ー1， 3一チアゾリジン一 4—ィル] カルボ二ル} —1, 3—チアゾリ ジン一 4—力ルポ二トリル'塩酸塩 実施例 10 (4) ： (4R) — 3— { [ (4R) —2— （2—クロ口フエ二 ル） 一 1， 3—チアゾリジン一 4—ィル] カルボ二ル} —1， 3—チアゾリ ジン— 4—カルボ二トリル.塩酸塩 実施例 10 (5) ： (4R) — 3— { [ (4R) — 2— (3—メチノレフエ二 ル） 一1， 3—チアゾリジン一 4一ィル] カルボ二ル} 一 1， 3—チアゾリ ジン一 4—カルボ二トリル'塩酸塩 実施例 10 (6) ： (4R) —3— { [ (4R) 一 2— （4—メチ /レフヱ二 ル） _1， 3—チアゾリジン一 4一ィル] カルボ二ル} 一 1， 3—チアゾリ ジン一 4—カルボ二トリル'塩酸塩 実施例 10 (7) ： (4R) -3- { [ (4R) — 2— (3—クロロフヱ二 ル） ー1， 3—チアゾリジン— 4一ィル] カルボ二ル} 一 1， 3—チアゾリ ジン— 4—力ルポ二トリル'塩酸塩 実施例 10 (8) ： (4R) -3- { [ (4R) 一 2— (4—クロロフヱ二 ル） 一 1， 3—チアゾリジン一 4一ィル] カルボエル） 一 1， 3—チアゾリ ジン一 4—カノレポ二トリノレ ·塩酸塩 実施例 10 (9) ： (4R) -3- { [ (4R) 一 2— （2—メトキシフエ ニル） ー1， 3—チアゾリジン一 4一ィル] カルボ二ル} —1， 3—チアゾ リジン一 4—カルボ二トリル'塩酸塩 実施例 10 (10) ： (4R) — 3— { [ (4R) 一 2— （3-メ トキシフ ェ -ル） —1， 3—チアゾリジン一 4—ィル] カルボュル } —1， 3—チア ゾリジン— 4—カルボ二トリル'塩酸塩 実施例 10 (11) ： (4R) — 3— { [ (4R) — 2— （4ーメ トキシフ ェニル) —1， 3一チアゾリジン一 4一ィル] カルボ二ル} —1， 3—チア ゾリジン一 4—カルボ二トリル'塩酸塩 実施例 10 (12) ： (4R) -3- { [ (4R) — 2—ベンジル一 1 , 3 —チアゾリジン一 4一ィル] 力/レポ二ル} - 1 , 3—チアゾリジン一 4—力 ルポ二トリル ·塩酸塩 実施例 10 (1 3) ： (4R) — 3— { [ (4R) — 2— (3—フエニルプ 口ピル） 一 1 , 3—チアゾリジン一 4一ィル] カルボ二ル} 一 1， 3一チア ゾリジン一 4—カノレポ二トリノレ ·塩酸塩 実施例 1 1 ： (2 S) — 1— { [ (2 S, 4 S) — 4—ァリルピロリジン- 2—ィル] 力ルポ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリル'塩酸塩
Figure imgf000094_0001
参考例 29で製造した化合物を用いて、 参考例 1 1→参考例1→実施例1 で示される方法と同様に操作して、 本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.40 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) δ 1.44 (m, 1H)， 1.90-2.50 (m, 8H), 2.60 (m, IH), 2.87 (t, J=l 0.03Hz, IH), 3.57 (m， 2H), 4.45 (t, J=8.52Hz, IH), 4.82 (dd, J=7.97, 4.67Hz, 1H)， 5.05 (m, 2H), 5.77 (m， IH), 8.69 (s， IH), 10.37 (s, 1H)。 実施例 1 1 (1) ： (2 S) — 1一 { [ (2 S， 4 S) — 4—プロピルピロ リジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリル'塩酸塩 参考例 29で製造した化合物を用いて、 参考例 5→実施例 11で示される 方法と同様に操作して、 本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.34 (塩化メチレン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 0.86 (t， J = 7.00 Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 5H), 1.90-2.30 (m, 5H), 3.59 (m, 2H), 4.43 (m， IH), 4.82 (dd, J = 7.83, 4.81 Hz, 1H)， 8.66 (s， IH), 10.38 (s, 1H)。 実施例 12 : (2 S) - 1 - { [4- (5—メチル一 1, 3， 4ーォキサジ ァゾールー 2—ィル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2 一力ルポ二トリル.塩酸塩
Figure imgf000095_0001
参考例 32で製造した化合物を用いて、 参考例 1 1→参考例1→実施例1 で示される方法と同様に操作して、 本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.42 (塩化メチレン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-de): δ 2.13 (m， 5H)， 2.46 (s, 3H), 2.93 (m, IH), 3.43 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 4.70 (s， IH), 4.77 (dd, J=6.59, 4.12 Hz, IH), 9.15 (s, 1H)， 10.49 (s， 1H)。 実施例 13 ： (2 S) — 1— { [4一 （2—メチル一1, 3—チアゾーノレ一 4—ィル） ピロリジン一 2—ィル] 力ルポ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二 卜ジル，二塩酸塩
Figure imgf000096_0001
参考例 34で製造した化合物を用いて、 参考例 1 1→参考例 1→実施例 1 で示される方法と同様に操作して、 以下の本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.45 (塩ィ匕メチレン：メタノール：酢酸ェチル = 17 : 2 : 1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 2.03 (m, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.62 and 2.63 (s, 3H), 2.86 (m, IH), 3.27 (m, IH), 3.42 (m, IH), 3.69 (m, 3H), 4.63 (m， IH), 4.81 (m, IH), 7.39 and 7.41 (s， IH), 8.91 (s, IH), 10.64 and 10.82 (s, 1H)。 実施例 14 : 2_ ( (3R， 5 S) -5- { [ (2 S) —2—シァノピロリ ジン— 1一ィル] カルボ二ル} ピロリジン— 3—ィル) 安息香酸' 4ーメチ ルベンゼンスルホン酸塩
Figure imgf000096_0002
参考例 36で製造した化合物 （198mg) の 1， 4_ジォキサン （2.4m 1 )溶液に p—トルエンスルホン酸（99.6m g) を加え、 80°Cで 10時間撹 拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣をジェチルエーテルで洗浄し、 標題化合 物 （ 161 m g ) を得た。
T L C： R f 0.29 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸：水 = 80： 20： 3 ： 3) ；
NMR (DMSO-D6)： δ 1.99 (m, 3H)， 2.18 (m, 2H), 2.28 (s， 3H), 2.89 (m, IH), 3.23 (m, 1H)， 3.54 (m, 3H), 4.37 (m, IH), 4.67 (m, IH), 4.86 (dd, J=8.06, 5.13 Hz, IH), 7.10 (d, J=8.06 Hz, 2H), 7.39 (m， IH), 7.46 (d, J=8.06 Hz, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.80 (d, J=7.32 Hz, IH), 8.98 (s， IH), 9.57 (s， IH), 13.16 (s, 1H)。 実施例 14 (1) 〜実施例 14 (3)
実施例 14で示される方法と同様に操作して、 以下の化合物を得た。 実施例 14 (1) ： 5— ( (3R, 5 S) —5— { [ (2 S) —2—シァノ ピロリジン一 1ーィノレ] カノレポ二ノレ } ピロリジン一 3—ィノレ） 一2—ヒ ドロ キシ安息香酸 · 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 14 (2) ： 3- ( (3R， 5 S) —5— { [ (2 S) —2—シァノ ピロリジン一 1一ィル] カルボ二ル} ピロリジン— 3—ィル） 安息香酸' 4 —メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 14 (3) ： 4- ( (3R, 5 S) 一 5— { [ (2 S) —2—シァノ ピロリジン一 1—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3 ノレ） 安息香酸' 4 一メチルベンゼンスノレホン酸塩 実施例 15 : ( (3R, 5 S) -5- { [ (2 S) —2—シァノピロリジン — 1—ィル] カルボ-ル} ピロリジン一 3—ィル） 酢酸' 4—メチノレべンゼ ンスノレホン酸塩
Figure imgf000098_0001
参考例 37で製造した化合物を用いて、 実施例 14で示される方法と同様 に操作して、 標題化合物を得た。
TLC： R f 0.17 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 5 : 1 : 1) ； NMR (DMSO-D6)： δ 1.45 (m, 1H)， 2.13 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.55 (m, 4H)， 2.94 (m, IH), 3.40 (m, 1H)， 3.55 (m, 2H), 4.48 (m, IH), 4.82 (dd, J=7.78, 4.85 Hz, IH), 7.10 (d, J=7.87 Hz, 2H), 7.46 (m, 2H)， 8.70 (s, IH), 9.34 (s, 1H)。 実施例 1 6 ： (2 S) —1— { [ (2 S, 4R) 一 4— (2—モノレホリン一 4—ィル一 2—ォキソェチル） ピロリジン一 2—ィル] 力ルポ二ル} ピロリ ジン一 2—カルボ二トリル' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩
Figure imgf000098_0002
実施例 15で製造した化合物を用いて参考例 3 (B o c化） →モルホリン を用いて参考例 1 (アミド化） →実施例 14で示される方法と同様に操作し て、 標題化合物を得た。
TLC： R f 0.21 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 : 1 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) δ 1.46 (m, IH), 2.08 (m, 5H), 2.28 (s， 3H)， 2.56 (m, IH), 2.65 (m, 2 H), 2.90 (m, IH), 3.45 (m， 11H), 4.48 (m, IH), 4.82 (dd, J = 7.78, 4.85 Hz, IH), 7.10 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 8.67 (m, IH), 9.32 (m, 1H)。 実施例 16 (1) 〜実施例 16 (10)
実施例 16で示される方法と同様に操作して、 以下の化合物を得た （ただ し、実施例 16 (1)は参考例 31で製造した化合物を原料として用いた。 )。 実施例 16 (1) ： 5- { [ (2 S) —2—シァノピロリジン一 1—ィル] カルボ二ル} —N—フエニルピロリジン一 3—カルボキシァミド ·塩酸塩 実施例 16 (2) ： 2— ( (3R, 5 S) — 5— { [ (2 S) —2—シァノ ピロリジン一 1—ィノレ]カノレボニノレ } ピロリジン一 3—ィル） ァセトアミド · 4ーメチノレベンゼンスゾレホン酸塩 実施例 16 (3) ： 2- ( (3R, 5 S) -5- { [ (2 S) —2—シァノ ピロリジン一1—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3—ィル） -N- (メチ ルスルホニル） ァセトアミド' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 16 (4) ： 2- ( (3R, 5 S) —5— { [ (2 S) — 2—シァノ ピロリジン一 1一ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3—ィル） 一 N—メチル ァセトアミド · 4一メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 16 (5) ： 2- ( (3R, 5 S) —5— { [ (2 S) —2—シァノ ピロリジン一 1—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3—ィル） 一 N， N—ビ ス （2—メ トキシェチル） ァセトアミ ド · 4一メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 16 (6) ： 2- ( (3R, 5 S) — 5— { [ (2 S) —2—シァノ ピロリジン一 1—ィル] 力ルポ二ノレ } ピロリジン一 3—ィル） 一N— （4一 ヒ ドロキシブチル） ァセトアミ ド . 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 16 (7) ： (2 S) — 1一 ( { (2 S, 4 R) —4一 [2— （4— ヒ ドロキシピペリジン一 1ーィノレ） 一2—ォキソェチノレ] ピロリジン一 2— ィル } カルボニル） ピロリジン一 2—力ルポ二トリル ' 4—メチノレベンゼン スノレホン酸塩 実施例 16 (8) ： 2- ( (3R, 5 S) 一 5— { [ (2 S) —2—シァノ ピロリジン一 1ーィノレ] カノレポ二ノレ） ピロリジン一 3—ィル） 一 N, N—ジ メチルァセトアミ ド . 4 _メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 16 (9) ： 2— ( (3 R, 5 S) 一 5— { [ (2 S) —2—シァノ ピロリジン一 1ーィノレ] カノレポ二ノレ） ピロリジン一 3—ィル) — N— (フエ ニルスルホニル） ァセトアミ ド · 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 16 (10) ： 2— （ （3R, 5 S) -5- { [ (2 S) —2—シァ ノピロリジン一 1一ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3—^ ル） 一 N— [ (1 r， 5R, 7 S) — 3—ヒ ドロキシ— 1ーァダマンチル] ァセトアミ ド · 4 一メチノレべンゼンスノレホン酸塩 実施例 1 7 ： { [ ( (3R, 5 S) 一 5— { [ (2 S) —2—シァノピロリ ジン一 1—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3—ィル） ァセチル] アミノ} 酢酸 · 4—メチルべンゼンスルホン酸塩 OH
Nへ COOH 0=S=0
CH3 実施例 1 5で製造した化合物を用いて、 参考例 3→参考例 1 (グリシン♦ ベンジルエステルを用いた。 ） →接触還元 （酢酸ェチル中、 水酸化パラジゥ ムを用いて参考例 5と同様の方法で行なった。 ） →実施例 1 4で示される方 法と同様に操作することによって、 標題化合物を得た。
TLC： R f 0.19 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 : 1 : 1) ；
NMR (DMSO-D6)： δ 1.44 (m, IH), 2.13 (m， 5H)， 2.28 (s, 3H), 2.34 (m， IH), 2.65 (m, 2H)， 2.94 (m， IH), 3.39 (m, 1H)， 3.55 (m， 2H), 3.73 (d， J=5.95 Hz, 2H), 4.46 (m， IH), 4.82 (dd, J=7.87, 4.76 Hz, 1H)， 7.10 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.24 Hz, 2H)， 8.28 (t, J=5.95 Hz, 1H)， 8.69 (s, IH), 9.30 (s, 1H)。 実施例 1 7 (1) 〜実施例 1 7 (2)
実施例 1 7で示される方法と同様に操作して、 以下の化合物を得た。 実施例 1 7 ( 1) ： [ [ ( (3 R, 5 S) — 5— { [ (2 S) _ 2—シァノ ピロリジン— 1一ィル]カルボ二ル} ピロリジン一 3一ィル） ァセチル] (メ チル） ァミノ] 酢酸.4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 1 7 (2) ： 3 - { [ ( (3 R, 5 S) — 5— { [ (2 S) — 2—シ ァノピロリジン一 1—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3—ィノレ） ァセチノレ] アミノ} プロパン酸 · 4一メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 18 : (2 S) — 1一 [ (4R) —4— (シァノメチル） 一 L—プロ リル] ピロリジン— 2—カルボ二トリル' トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000102_0001
実施例 16 (2) で製造した化合物を参考例 3で示される方法と同様に操 作して Bo c化した。 得られた化合物 （250mg) を THF (2ml ) に 溶解し、 0°Cでピリジン （0.18ml) およびトリフルォロ酢酸無水物 （0.12m 1) を加え、 混合物を 0°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 0.1 N塩酸、 水おょぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後濃縮 した。 残渣をエーテル—酢酸ェチル （5/1) で洗浄し、 標題化合物の Bo c体 （156mg) を得た。
得られた化合物を用いて実施例 14で示される方法と同様に操作して、 標 題化合物を得た。
TLC： R f 0.35 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 : 1 : 1) ；
NMR (DMSO-De)： δ 1.56 (m, 1 H) 2.03 (m, 2 H) 2.20 (m, 3 H) 2.64 (m, 3 H) 2.99 (m, 1 H) 3.57 (m, 3 H) 4.50 (m, 1 H) 4.84 (dd, J=7.81, 4.88 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H)。 実施例 18 (1) ： (2 S) — 1一 [ (4R) — 4— (4—シァノー 2， 6 —ジメチノレフエニル） — L—プロリル] ピロリジン— 2—カルボ二トリル' 4 _メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例 18で示される方法と同様に操作して、 標題化合物を得た。 実施例 19 (1) 〜実施例 19 (64)
参考例 24→参考例 5→参考例 11→参考例 1→実施例 1で示される方法 と同様に操作して、 以下の化合物を得た。 なお、 必要に応じて保護基の脱保 護反応を介した。 実施例 19 (1) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4R) — 4ー （2， 6—ジ メ トキシフエ二ノレ） ピロリジン一2—ィル] 力ルポ二ル} ピロリジン一 2— カルボ二トリル'塩酸塩
Figure imgf000103_0001
TLC： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 2.01 (m, 2H), 2.19 (m, 3H), 2.61 (m， 1H)， 3.34 (m, 2H), 3.56 (m， 2H), 3.76 (s， 6H), 4.13 (m， IH), 4.61 (t, J=8.65 Hz, 1H)， 4.85 (m, IH), 6.66 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.23 (t, J=8.38 Hz, 1H)。 実施例 19 (2) ： (2 S) 一 1— { [ (2 S, 4 R) 一 4—メシチルピロ リジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2一カルボ二トリル'塩酸塩 実施例 19 (3) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4R) —4— (3—メトキ シフエ二ノレ） ピロリジン一 2—ィノレ] カルボ二ノレ } ピロリジン一 2—カノレポ 二トリル ·塩酸塩 実施例 19 (4) ： (2 S) — 1— { [ (2 S， 4R) — 4一 （2—メトキ シフエ二ノレ） ピロリジン一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ } ピロリジン一 2—カノレポ 二トリル '塩酸塩 実施例 19 (5) ： (2 S) — 1— { [ (2 S， 4R) —4一ビフヱ二ルー 3—ィルピロリジン一 2—ィル] 力ルポ二ル} ピロリジン— 2—カルボニト リル .塩酸塩 実施例 19 (6) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4R) — 4— (2， 5—ジ メ トキシフエ二ノレ) ピロリジン— 2—ィル] カルボ二ノレ） ピロリジン一 2— カルボ二トリル，塩酸塩 実施例 19 (7) ： (2 S) 一 1一 { [ (2 S, 4 R) 一 4ービフエ二ルー 4—ィノレピロリジン一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ } ピロリジン一 2—力ノレボニト リル ·塩酸塩 実施例 1 9 (8) ： (2 S) — 1— { [ (2 S, 4R) 一 4— (3, 4—ジ メチルフエニル） ピロリジン一 2—ィノレ] カルボ二ル} ピロリジン一 2—力 ルボニトリル ·塩酸塩 実施例 19 (9) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4R) — 4— (2， 5—ジ メチルフエニル） ピロリジン一 2—^ Γノレ] カノレポ二ノレ } ピロリジン一 2—力 ルポ二トリル .塩酸塩 実施例 1 9 (10) ： (2 S) -1 - { [ (2 S, 4R) -4- (2, 4一 ジメ トキシフエ二ノレ) ピロリジン一 2—ィノレ] カルボ二ル} ピロリジン一 2 —カルボ二トリル '塩酸塩 実施例 1 9 (1 1) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4R) - 4— (3， 4— ジメ トキシフエ二ノレ） ピロリジン一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ } ピロリジン一 2 —カルボ二トリル ·塩酸塩 実施例 1 9 (1 2) ： (2 S) — 1— { [ (2 S, 4R) —4—ビフヱ二ノレ — 2—ィノレピロリジン一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ } ピロリジン一 2—カノレボニ 卜リル ·塩酸塩
実施例 1 9 (1 3) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4 R) —4一 （2—イソ プロピルフエニル) ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2— カルボ二 ト リノレ.塩酸塩 実施例 1 9 (14) ： (2 S) —1— { [ (2 S, 4R) —4一 (2, 3， 4ートリメ トキシフエニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジ ン一 2—カルボ二トリル'塩酸塩 実施例 1 9 (1 5) ： (2 S) 一 1— { [ (2 S, 4 R) — 4—フエネチル ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2一カルボ二トリル' 4 —メチノレベンゼンスルホン酸
実施例 1 9 (1 6) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4R) 一 4一 (1 , 3— ベンゾジォキソールー 5—ィル） ピロリジン一 2—ィル] カノレポ二ル} ピロ リジン一 2—力ノレボニトリノレ ' 4—メチノレベンゼンスノレホン酸 実施例 1 9 (1 7) ： N- [2- ( (3R, 5 S) - 5- { [ (2 S) -2 一シァノピロリジン一 1一ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3—ィノレ） フエ 二ノレ] メタンスノレホンアミ ド · 4—メチルベンゼンスノレホン酸 実施例 19 (18) ： 4- ( (3R, 5 S) - 5 - { [ (2 S) —2—シァ ノピロリジン一 1_ィル] カルボ二ル} ピロリジン— 3—ィル) — N， N— ジメチノレベンズアミド · 4—メチノレベンゼンスノレホン酸 実施例 19 (1 9) ： (2 S) - 1- { [ (2 S, 4 R) — 4— （4—ヒ ド 口キシー 2, 6—ジメチノレフエ二ノレ） ピロリジン一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ } ピロリジン一 2—カルボ二トリル' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 19 (20) ： (2 S) — 1— { [ (2 S, 4R) — 4— (4—メ ト キシ一 2, 6—ジメチルフエニル） ピロリジン一 2—ィル] 'カルボ二ル} ピ 口リジン— 2—カルボ二トリル' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 19 (21) ： (2 S) - 1 - ( { (2 S, 4R) —4 - [4一 （ベ ンジノレオキシ) —2， 6—ジメチノレフエ二ノレ] ピロリジン一 2—イノレ} カル ボニル） ピロリジン一 2—カルボ二トリル ' 4一メチルベンゼンスルホン酸 塩 実施例 19 (22) ： 4- ( (3R, 5 S) — 5— { [ (2 S) 一 2—シァ ノピロリジン一 1一ィル] 力ルポ二ル} ピロリジン一 3—ィル） 一 3， 5— ジメチルフエニル メタンスルホナート · 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 19 (23) ： (2 S) — 1— ( { (2 S, 4 R) — 4— [2— (ベ ンジルォキシ） フエニル] ピロリジン一 2—ィル } カルボニル） ピロリジン —2—カルボ二トリル · 4一メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 1 9 (24) ： (2 S) — 1— { [ (2 S, 4 R) —4— (2—ヒ ド ロキシフエニル） ピロリジン一 2—ィル] カノレポ二ル} ピロリジン一 2—力 ルポ二トリル ' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 19 (25) ： (2 S) - 1 - ( { (2 S, 4 R) — 4— [2—ヒ ド 口キシー 5— (メチルスルホニル） フエニル] ピロリジン一 2—ィル } カル ボニル） ピロリジン一 2—カルボ二トリル ' 4—メチルベンゼンスルホン酸 塩 実施例 19 (26) : 4— ( (3R, 5 S) 一 5— { [ (2 S) 一 2—シァ ノピロリジン一 1—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3—ィノレ） 一 N, 3， 5—トリメチルベンズァミ ド · 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 1 9 (27) : 4- ( (3R, 5 S) — 5— { [ (2 S) —2—シァ ノピロリジン一 1—ィル] 力ルポ二ル} ピロリジン一 3—ィル） 一 N, N, 3, 5—テトラメチルベンズァミ ド ' 4ーメチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 1 9 (28) ： (2 S) — 1— { [ (2 S, 4 R) 一 4— (4—ヒ ド ロキシフエニル） ピロリジン一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ } ピロリジン一 2—力 ルボニトリノレ · 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 1 9 (29) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4 R) —4— (3—ヒ ド ロキシフエニル） ピロリジン一 2—ィル] カノレポ二ル} ピロリジン一 2—力 ルポ二トリ · 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 1 9 (30) ： 4— ( (3R， 5 S) - 5 - { [ (2 S) —2—シァ ノピロリジン一 1一ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3—ィル） 一3， 5— ジメチノレベンズアミ ド · 4ーメチノレベンゼンスノレホン酸塩 実施例 19 (31) ： (2 S) —1— { [ (2 S, 4R) —4一 （2， 6— ジフノレオロフェニノレ） ピロリジン一 2—ィル] カノレポ二ノレ } ピロリジン一 2 —力ルポ二トリル ' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 19 (32) ： (2 S) — 1— { [ (2 S, 4 R) 一 4一 （2—フル オロー 6—メ トキシフエニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリ ジン一 2—カルボ二トリル ' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 1 9 (33) ： (2 S) - 1 - ( { (2 S, 4 R) —4— [4— (ヒ ドロキシメチノレ） -2, 6—ジメチノレフエ二ノレ] ピロリジン一 2—イノレ} 力 ルポニル） ピロリジン一 2一カルボ二トリル ' 4—メチルベンゼンスルホン
実施例 1 9 (34) ： (2 S) - 1 - ( { (2 S, 4 R) 一 4— [4— (メ トキシメチル） 一2， 6—ジメチルフエニル] ピロリジン一 2—ィル } カル ボニル） ピロリジン— 2—カルボ二トリル ' 4—メチルベンゼンスルホン酸
実施例 19 (35) ： (2 S) — 1— { [ (2 S, 4R) — 4— (2—メ ト キシー 4， 6—ジメチルフエニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピ 口リジン一 2—カノレポ二トリノレ' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 19 (36) ： (2 S) —l _ { [ (2 S， 4R) —4_ (4— t F 口キシー 2, 3, 6—トリメチルフエニル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ 二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリル' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 19 (37) ： (2 S) —1— { [ (2 S, 4 R) —4— (2—ヒ ド 口キシ一 4—メ トキシ一 6—メチルフエ二ノレ） ピロリジン一 2—ィル] カル ボニル } ピロリジン一 2—力ルポ二トリル ' 4一メチルベンゼンスルホン酸 塩 実施例 19 (38) ： (2 S) _1一 { [ (2 S, 4 R) —4一 （4—ヒ ド ロキシ一 3—メ トキシフエ二ノレ) ピロリジン一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ } ピロ リジン一 2—カルボ二トリノレ. 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 19 (39) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4 R) —4— (3—ヒ ド 口キシ— 2， 4， 6—トリメチルフエニル) ピロリジン一2—ィル] カルボ 二ル} ピロリジン— 2—カルボ二トリル' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 19 (40) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4R) 一 4一 （4—ヒ ド 口キシー 3， 5—ジメチノレフェニノレ) ピロリジン一 2—ィノレ] カルボ二ノレ } ピロリジン一 2—力ルポ二トリル. 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 19 (41) ： (2 S) — 1— { [ (2 S， 4R) _4— (4—ヒ ド 口キシ一 2—メ トキシ一 6—メチノレフエ二ノレ) ピロリジン一 2—ィノレ] 力ノレ ボニノレ } ピロリジン一 2一カルボ二トリル ' 4一メチルベンゼンスルホン酸 塩 実施例 19 (42) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4 R) —4— （2—ェチ ルー 6—メチルフエ二ノレ) ピロリジン一 2—ィル] 力ルポ二ル} ピロリジン — 2—カルボ二トリル' 4一メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 19 (43) ： (2 S) —1— { [ (2 S, 4 R) —4一 （3—ヒド 口キシー 2, 6—ジメチルフエニル) ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリル. 4一メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 1 9 (44) ： (2 S) —1— ( { (2 S, 4R) ー4一 [4一 (2 —ヒ ドロキシエ トキシ） 一 2, 6—ジメチノレフエ二ノレ] ピロリジン一 2—ィ ル} 力ルポニル) ピロリジン一 2一力ノレボニトリル ' 4一メチルベンゼンス ルホン酸塩 実施例 1 9 (45) ： (2 S) — 1— ( { (2 S, 4 R) —4一 [4一 （2 —メトキシエトキシ） 一2， 6—ジメチノレフエ-ル] ピロリジン一 2—^ fル} カルボニル） ピロリジン一 2—カルボ二トリル' 4一メチルベンゼンスルホ ン酸塩 実施例 1 9 (46) ： (2 S) 一 1一 { [ (2 S, 4R) — 4一 （4ーヒド 口キシ一 2， 6—ジメ トキシフエ二ル） ピロリジン一 2—ィル] 力ルポ二ル} ピロリジン一 2一カルボ二トリル' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 19 (47) ： (2 S) 一 1一 { [ (2 S, 4 R) - 4— (4一エト キシー 2—ヒドロキシ一 6—メチルフエニル) ピロリジン一 2—ィノレ] 力ノレ ボニル } ピロリジン一 2—カルボ二 ト リル ' 4ーメチノレベンゼンスノレホン酸 実施例 1 9 (48) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4R) — 4— (2—ェチ ルー 4—ヒ ドロキシー 6—メチルフエニル） ピロリジン一 2—^ fル] 力ルポ 二ル} ピロリジン一 2—力ルポ二トリル ' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 1 9 (49) ： N- [4— ( (3R, 5 S) —5— { [ (2 S) 一 2 —シァノピロリジン一 1一ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3 _ィル） フエ ニル] メタンスルホンアミ ド ' 4一メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例 1 9 (50) ： (2 S) —1— ( { (2 S, 4R) — 4— [4一 （テ トラヒ ドロ一 2H—ピラン一 4—ィルォキシ） フエニル] ピロリジン一 2— ィル } 力ルポ二ノレ） ピロリジン一 2—カルボ二トリル ' 4一メチルベンゼン スルホン酸塩
実施例 1 9 (5 1) ： (2 S) - 1- [ ( (2 S, 4R) -4- {4- [3 —ヒ ドロキシー2— （ヒ ドロキシメチル） プロポキシ] フエ二ル} ピロリジ ン一 2—ィル） カルボニル] ピロリジン一 2—カノレポ二トリノレ · 4ーメチノレ ベンゼンスルホン酸塩
実施例 1 9 (52) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4R) — 4_ (2， 6— ジエトキシ一 4ーヒ ドロキシフエニル） ピロリジン一 2 fル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリル . 4一メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 19 (53) ： (2 S) —1— { [ (2 S, 4 R) 一 4— (2—エト キシ一 4—ヒ ドロキシー 6—メチノレフエ二ノレ） ピロリジン一 2—ィノレ] 力ノレ ボニル } ピロリジン一 2—カルボ二トリル ' 4—メチルベンゼンスルホン酸
実施例 1 9 (54) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4 R) — 4— （2—ヒ ド 口キシー 4 _イソプロポキシ一6—メチルフエニル） ピロリジン一 2—ィル] カノレポ二ノレ } ピロリジン一 2—カノレポ二トリル ' 4 _メチルベンゼンスルホ ン酸塩 実施例 1 9 (55) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4R) 一 4一 （4—ヒ ド 口キシー 2—イソプロポキシ一6—メチノレフエ二ノレ） ピロリジン一 2—ィノレ] 力ルポ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリル ' 4一メチルベンゼンスルホ ン酸塩 実施例 1 9 (56) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4 R) 一 4_ (2—メ ト キシー 1一ナフチノレ) ピロリジン一 2一ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2 一カルボ二トリル ' 4 _メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 1 9 (57) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4 R) — 4— (4—ヒ ド 口キシ一 2—メチノレ一 6—プロピルフエニル) ピロリジン一 2—ィル] カル ボニル } ピロリジン一 2—カノレポ二トリノレ · 4—メチルべンゼンスノレホン酸 ¾. 実施例 1 9 (58) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4R) — 4— （3, 4— ジヒ ドロキシフエ二ノレ） ピロリジン一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ } ピロリジン一 2—カルボ-トリル ' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 1 9 (59) ： (2 S) — 1一 { [ (2 S, 4 R) —4— （3—ヒ ド 口キシ一 2—メ トキシー 6—メチルフエ二ル)。ピロリジン一 2—ィル] カル ボニノレ } ピロリジン一 2—力ルポ二 ト リノレ' 4ーメチノレベンゼンスノレホン酸
実施例 19 (60) ： (2 S) — 1一 ( { (2 S, 4R) — 4一 [4— (ベ ンジルォキシ） 一 2—メ トキシ一 6 _メチルフエニル] ピロリジン一 2—ィ ル} 力ルポニル） ピロリジン— 2—カルボ二トリル' 4—メチルベンゼンス ルホン酸塩 実施例 19 (61) ： (2 S) —1— { [ (2 S, 4R) — 4— (5—ヒ ド 口キシ一 2—メ トキシフエニル） ピロリジン一 2—^ fノレ] カルボ二ノレ } ピロ リジン一 2—カルボ二トリル' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 19 (62) ： (2 S) — 1— { [ (2 S， 4R) — 4— （5—ヒ ド 口キシ一 2—メチルフエ二ノレ） ピロリジン一 2—ィル] 力ノレボニル } ピロリ ジン一 2—カルボ二トリノレ . 4一メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 1 9 (63) ： (2 S) — 1— { [ (2 S, 4 R) — 4一 （3—ヒ ド 口キシ一 2—メチルフエ二ノレ) ピロリジン一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ } ピロリ ジン一 2—カルボ二トリル ' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 1 9 (64) ： (2 S) — 1— ( { (2 S, 4 R) — 4— [3—ヒ ド 口キシ一 4一 （2—ヒ ドロキシエトキシ） フエ二ノレ] ピロリジン一 2—イノレ} カルボニル） ピロリジン一 2—カルボ二トリル ' 4一メチルベンゼンスルホ ン酸塩 実施例 20 ： [3— ( (3R, 5 S) 一 5— { [ (2 S) 一 2—シァノピロ リジン一 1一ィル] カルボ二ノレ } ピロリジン一 3—ィル） フエノキシ]酢酸 · 4—メチルベンゼンスルホン酸塩
Figure imgf000114_0001
実施例 19 (29) で製造した化合物 （IA-255) を用いて参考例 3で示さ れる方法と同様に操作して、 B o c体を得た。 その B o c体 （230mg) をメチルェチルケトン （3m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （414mg) お よびブロモ酢酸べンジル（0.29m 1 ) を加え、混合物を 1時間還流した。反応 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 標題化合物 （308mg) を得た。 得られた化合物に、 参考例 5→実施例 14で示される方法と同様に 操作して、 標題化合物を得た。
TLC： R f 0.39 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 : 1 : 1) ；
NMR (DMSO-D6)： δ 1.81 (m, IH), 2.14 (m， 4H), 2.28 (s, 3H), 2.94 (m, IH), 3.24 (m, IH), 3.59 (m, 4H)， 4.60 (m， IH), 4.67 (s， 2H)， 4.85 (dd, 1=1.96, 4.85 Hz, IH), 6.82 (dd, J=8.51, 2.29 Hz, IH), 6.92 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.06 Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.96 Hz, IH), 7.47 (d, J=8.06 Hz, 2H), 8.95 (m, IH), 9.52 (m， 1H)。 実施例 20 (1) 〜実施例 20 (6)
実施例 20で示される方法と同様に操作して、 以下の化合物を得た。 実施例 20 (1) ： [4- ( (3R, 5 S) -5- { [ (2 S) —2—シァ ノピロリジン一 1—ィル] 力ルポ二ル} ピロリジン— 3—ィル) フエノキシ] 酢酸 · 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 20 (2) ： 2— [4- ( (3R， 5 S) —5— { [ (2 S) 一 2— シァノピロリジン一 1一ィル] 力ルポ二ノレ） ピロリジン一 3—ィル） フエノ キシ] 一 2—メチルプロパン酸' 4一メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 20 (3) ： [4- ( (3R, 5 S) —5— { [ (2 S) —2—シァ ノピロリジン一 1—ィノレ] カノレポ二ノレ } ピロリジン一 3—ィノレ） 一3， 5― ジメチノレフエノキシ] 酢酸' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 20 (4) : 2, 2， 一 [ [4- ( (3R, 5 S) 一 5 - { [ (2 S) — 2—シァノピロリジン一 1—ィル] カノレポ二ル} ピロリジン— 3—ィル） — 1， 2—フエ二レン] ビス （ォキシ） ] ジ酢酸 · 4ーメチノレベンゼンスノレ ホン酸塩 実施例 20 (5) ： [4一 ( (3R, 5 S) —5— { [ (2 S) —2—シァ ノピロリジン一 1—ィル] カノレポ二ノレ } ピロリジン一 3—ィル) _ 3—メ ト キシ一 5—メチノレフエノキシ Ί 酢酸' 4ーメチノレベンゼンスノレホン酸塩 実施例 20 (6) ： [4— ( (3R, 5 S) —5— { [ (2 S) —2—シァ ノピロリジン一 1—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3—ィル） -3, 5 - ジメ トキシフエノキシ] 酢酸' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 2 1 ： 4- [4- ( (3 R, 5 S) - 5- { [ (2 S) 一 2—シァノ ピロリジン一 1一ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3 fル） フエノキシ] ブタン酸' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩
Figure imgf000116_0001
参考例 38で製造した化合物を用いて、 参考例 5—実施例 14に示される 方法と同様に操作して、 標題化合物を得た。
TLC： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-De)： δ 2.02 (m， 7H), 2.28 (s, 3H), 2.36 (t, J=7.32 Hz, 2H), 2.91 (m， 1H)， 3.18 (m， IH), 3.53 (m， 4H), 3.95 (t, J=6.50 Hz, 2H), 4.59 (m, IH), 4.85 (dd, ]-7.87, 4.76 Hz, IH), 6.90 (d, J-8.79 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.06 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.79 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.06 Hz, 2H), 8.91 (m, IH), 9.49 (m, 1H)。 実施例 21 (1) ： t r a n s -4- [4- ( (3 R, 5 S) — 5— { [ (2 S) _ 2—シァノピロリジン一 1一ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3—ィ ル） フエノキシ Ί シクロへキサンカルボン酸 · 4—メチルベンゼンスルホン 実施例 2 1に示される方法と同様にして、 標題化合物を得た。 実施例 22 ：ェチル （ （3R, 5 S) - 5- { [ (2 S) 一 2—シァノビ 口リジン一 1一ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3—ィル） ァセタート · 4 一メチルベンゼンスルホン酸塩
Figure imgf000117_0001
実施例 15で製造した化合物を用いて、 参考例 3で示される方法と同様に 操作した。 得られた化合物 （200mg) のェタノール （2ml) 溶液に p 一トルエンスルホン酸 1水和物 （119mg) を加え、 混合物を 4時間還流 した。 反応混合物を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 標題化合物 （18 4mg) を得た。
TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 5 ： 1) ；
NMR (DMSO-D6)： δ 1.18 (t, J=7.14 Hz, 3H), 1.46 (m, IH), 2.01 (m， 2H), 2.17 (m, 2H), 2.28 (s, 3H)， 2.63 (m， 4H), 2.96 (m, 1H)， 3.40 (m, IH), 3.55 (m, 2H), 4.06 (q, J=7.14 Hz, 2H), 4.47 (m, IH), 4.83 (dd, J=7.78, 4.85 Hz, IH), 7.10 (d, J=8.06 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.06 Hz, 2H), 8.72 (s, IH), 9.31 (s， 1H)。 実施例 22 (1) ：ェチル 4一 [4一 ( (3R, 5 S) 一 5— { [ (2 S) - 2—シァノピロリジン一 1—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3—ィル) フエノキシ] ブタノアート · 4一メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例 22で示される方法と同様に操作して、 標題化合物を得た。 実施例 23 : (2 S) — 1一 [ (4 R) — 4一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 L—プロリル] ピロリジン一 2—力ルポ二トリル ' 4—メチルベンゼンスル 9Π
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T0 0I0/C00Zdf/X3d L^ O/ OOZ OAV 実施例 24 (1) ： (2 S) — 1— { (4R) — 4— [2_ (4—ヒ ドロキ シフエノキシ） エチ^^ — L—プロリノレ} ピロリジン一 2—カノレポ二トリノレ ' 4—メチノレベンゼンスノレホン酸塩
Figure imgf000119_0001
TLC ： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 3 : 1 : 0.1) ； NMR (DMSO-D6)： δ 1.48 (m, IH), 1.82 (m, 2H)， 2.02 (m, 2H), 2.16 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.70 (m, IH), 2.95 (m, IH), 3.41 (m, IH), 3.57 (m， 3H)， 3.88 (m， 2H), 4.46 (m, 1H)， 4.83 (dd, J =7.96, 4.85 Hz, IH), 6.66 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 7.10 (dd, J=8.06, 0.55 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.06 Hz, 2H), 8.71 (s, IH), 9.29 (s, 1H)。 実施例 24 (2) ： 4— [2— ( (3R， 5 S) 一 5— { [ (2 S) ー2— シァノピロリジン一 1—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3—ィル） ェトキ シ] 安息香酸' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 25 : (2 S) — 1— [ (4R) — 4— (2—メ トキシェチル） 一 L —プロリル] ピロリジン一 2—力ルポ二トリル' 4—メチルベンゼンスノレホ ン酸塩
Figure imgf000120_0001
参考例 41で製造した化合物 （1 5 Omg) のァセトニトリル (2ml ) 溶液にョゥ化メチル （0.14m 1 ) およぴ酸化銀 （ I ) ( 516 m g ) を加え、 室温で 15時間撹拌した。 反応混合物をセライトろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー (へキサンノアセトン） で精製 し、 メチルエーテル体 （1 26mg) を得た。 本化合物を用いて実施例 14 で示される方法と同様に操作して、 標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 8 : 2 : 1) ； NMR (DMSO-De)： δ 1.40 (m, IH), 1.63 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.19 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.65 (m, IH), 2.88 (m, IH), 3.22 (s, 3H), 3.33 (m, 3H), 3.54 (m, 2H), 4.44 (m, IH), 4.82 (dd, J =7.69， 4.76 Hz, IH), 7.10 (d， 3=7.69 Hz, 2H), 7.46 (d， J=8.06 Hz, 2H)， 8.68 (s, IH), 9.29 (s, 1H)。 実施例 26 ： [2— ( (3R， 5 S) - 5- { [ (2 S) —2—シァノピロ リジン一 1一ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3—ィル） エトキシ] 酢酸' 4ーメチノレベンゼンスノレホン酸塩
Figure imgf000120_0002
参考例 40で製造した化合物 （460mg) のジクロロメタン （3ml) 溶液にブロモ酢酸 t—ブチル（0.57m 1 ) 、硫酸水素テトラプチルアンモニゥ ム （44mg) および 40°/。水酸化カリウム水溶液 （1m l) を加え、 混合 物を室温で 8時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムク口マトグラフィー (クロ口ホルム/メタノ一ノレ) で精製し、 t 一プチルエステル （290mg) を得た。 本化合物を用いて実施例 14で示 される方法と同様に操作して、 標題化合物を得た。
TLC： R f 0.23 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 3 : 1 : 1)
NMR (DMSO-D6)： δ 1.42 (m, IH), 1.65 (m, 2H), 2.10 (m, 5H), 2.28 (s, 3H)， 2.69 (m， IH), 2.89 (m, IH), 3.50 (m， 5H), 3.99 (s, 2H), 4.44 (m, IH), 4.82 (dd, J=7.87, 4.58 Hz, IH), 7.10 (d, J=8.24 Hz, 2H)， 7.46 (d, J=8.24 Hz, 2H), 8.67 (s， IH), 9.29 (s， 1H)。 実施例 27 ： (2 S) - 1 - [4- (フエノキシメチル） プロリル] ピロリ ジン— 2—カルボ二ト リノレ' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩
Figure imgf000121_0001
参考例 31で製造した化合物を用いて、 参考例 39→参考例 40→参考例 1 1→参考例 41→参考例 38 ( b ) ( 4—ヒドロキシブタン酸の代わりに フエノールを用いた） →実施例 14で示される方法と同様に操作して、 標題 化合物を得た。 TLC : R f 0.60, 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1) ；
NMR (DMSO-D6)： δ 1.76 (m, IH), 2.10 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.82 (m， 2H), 3.27 (m, IH), 3.45 (m, 2H), 3.60 (m, IH), 4.06 (m, 2H), 4.59 (m, IH), 4.76 (m, 1H)， 6.95 (m, 3H), 7.09 (m， 2H) ,7.28 (m, 2H)， 7.53 (d, J=8.24 Hz, 2H), 8.92 (s， 2H)。 実施例 28 : (2 S) -1- [4— (メ トキシメチル） 一 L—プロリル] ピ 口リジン一 2—力ルポ二トリル' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩
Figure imgf000122_0001
参考例 31で製造した化合物を用いて参考例 39→参考例 40→参考例 1 1→参考例 41→実施例 25で示される方法と同様に操作して、 標題化合物 を得た。
TLC ： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 5 : 1) ；
NMR (DMSO-D6) δ 1.63 (m, IH), 2.06 (m, 2H)， 2.24 (m, 2H)， 2.29 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.13 (dd, J=11.44, 7.41 Hz, IH), 3.29 (m， 3H), 3.38 (m, 3H), 3.57 (m, 2H), 4.50 (m, IH), 4.82 (m, IH), 7.08 (d， J=7.69 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.06 Hz, 2H), 8.90 (s, 2H)。 実施例 29 (1) 〜実施例 29 (19)
参考例 29→実施例 1 1で示される方法と同様にして、 以下の化合物を得 た。 実施例 29 (1) ： (2 S) —1— { [ (2 S, 4 S) —4— (4—メチル ベンジノレ） ピロリジン一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ } ピロリジン一 2—カノレポ二 トリル，塩酸塩
Figure imgf000123_0001
TLC ： R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-De)： δ 1.49 (m， IH), 1.99 (m, 2H), 2.16 (m， 2H), 2.25 (s, 3H)， 2.55 (m, 2H)， 2.72 (m, 1H)， 2.95 (m， IH), 3.23 (m, IH), 3.51 (m, 3H), 4.43 (m, IH), 4.82 (dd, J=7.83, 4.81 Hz, IH), 7.10 (m, 4H), 8.71 (m， IH), 10.43 (m, 1H)。 実施例 29 (2) ： (2 S) —1— { [ (2 S, 4 S) —4一 （4一クロ口 ベンジル) ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カノレポ二 トリル ·塩酸塩 実施例 29 (3) ： (2 S) —1— { [ (2 S, 4 S) —4—ブタ一 2—ィ ン一 1—ィノレピロリジン一 2—ィノレ] カノレボニノレ } ピロリジン一 2—力/レポ 二トリノレ.塩酸塩 実施例 29 (4) ： (2 S) —1— { [ (2 S, 4 S) —4—プロパー 2— イン一 1—ィノレピロリジン一 2—ィノレ] 力ルポ二ノレ } ピロリジン一 2—カル ボニトリル ·塩酸塩 実施例 29 (5) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4 S) 一 4—ベンジルピロ リジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン— 2—カルボ二トリル '塩酸塩 実施例 29 (6) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4R) —4—シクロへキシ ルピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリル '
実施例 29 (7) ： (2 S) —1— { [ (2 S, 4 S) 一 4— (4—シァノ ベンジル） ピロリジン一 2—ィル] 力ルポ二ル} ピロリジン一 2—カノレポ二 トリル . 4一メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例 29 (8) ： (2 S) 一 1一 { [ (2 S, 4R) —4一 （2—ァダマ ンチル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2 _カルポニト リル . 4—メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例 29 (9) ： (2 S) - 1 - { [4- (2, 2—ジメチルプロピル） ピロリジン— 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリル . 4 一メチノレべンゼンスノレホン酸塩
実施例 29 (10) ： (2 S) -1- { [4- (1, 3—ベンゾジォキソー ル一 5—ィルメチル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2 —力ルポ-トリル . 4一メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例 29 (1 1) ： (2 S) _1— { [4— (1, 3—ベンゾジォキソー ル一 4ーィルメチノレ） ピロリジン— 2—ィノレ] カノレポ二ル} ピロリジン一 2 一カルボ-トリル . 4一メチル ンゼンスルホン酸塩 実施例 29 (12) ： N— {4一クロロー 2— [ ( (3 S, 5 S) -5- { [ (2 S) 一 2—シァノピロリジン一 1—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3—ィ ノレ） メチノレ] フエ二ル} メタンスノレホンアミ ド · 4ーメチノレベンゼンスノレホ ン酸塩 実施例 29 (1 3) ： N- {2- [ ( (3 S, 5 S ) - 5 - { [ ( 2 S ) - 2—シァノピロリジン一 1一ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 3—ィル） メ チル] フエ二ル} メタンスルホンアミ ド ' 4一メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 29 (14) ： (2 S) -1- ( { (2 S, 4 S) -4- [ (2E) — 3—フエニルプロパー 2—ェン一 1一ィル] ピロリジン一 2—ィル } カル ポニノレ） ピロリジン一 2—力ノレボニト リノレ' 4ーメチノレベンゼンスノレホン酸 実施例 29 (15) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4 S) — 4一 （シクロへ キサ— 1一ェン一 1—ィルメチル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピ 口リジン一 2—カルボ二トリル' 4ーメチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 29 (1 6) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4 S) — 4— （シクロぺ ンタ一 1—ェン一 1—イノレメチノレ) ピロリジン一 2—ィル] 力ルポ二ル} ピ 口リジン一 2—カルボ二トリノレ' 4—メチノレベンゼンスノレホン酸塩 実施例 29 (1 7) ： (2 S) -1- { [ (2 S, 4 S) — 4— (ペンタフ ルォロベンジル) ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—力 ルボニトリル' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 29 (18) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4 S) —4— (メシチノレ メチル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン— 2—力ルポ二ト リル . 4ーメチルべンゼンスルホン酸塩 実施例 29 (19) ： (2 S) —1— { [ (2 S, 4 S) —4一 （2—メチ ルプロパー 2—ェン— 1一ィル) ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロ リジン一 2—カルボ二トリル' 4—メチルベンゼンスルホン酸塩 実施例 30 (1) 〜実施例 30 (3)
参考例 1→実施例 14で示される方法と同様に操作して、 以下の化合物を 得た。 実施例 30 (1) ： (2 S) —1— [ (2 S, 3 a S, 7 a S) —ォクタヒ ドロー 1 H—ィンドール— 2—ィルカルボニル] ピロリジン一 2—カルボ二 トリル . 4—メチルベンゼンスルホン酸塩
Figure imgf000126_0001
T L C ： R f 0.54 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-De) δ 1.44 (m, 7H), 1.85 (m, 2H), 2.01 (m, 2H)， 2.23 (m, 3H), 2.28 (s, 3H)， 2.48 (m， IH), 3.56 (m, 3H)， 4.47 (dd, J=7.69, 3.66 Hz, IH), 4.81 (dd, J=7.69, 4.76 Hz, 1H)， 7.10 (d, J=8.06 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.06 Hz, 2H), 8.09 (m, IH), 9.59 (m, 1H)。 実施例 30 (2) ： (2 S) - 1 - (ォクタヒドロシクロペンタ [b] ピロ 一ルー 2—ィルカルボニル） ピロリジン一 2—力ルポ二トリル' 4—メチル ベンゼンスルホン酸塩 実施例 30 (3) ： (2 S) - 1 - { [ (2 S, 4 S) —4— (1ーヒドロ キシ— 1ーメチルェチル） ピロリジン一 2—ィノレ] 力ルポ二ノレ） ピロリジン 一 2—カノレポ-トリノレ' 4—メチノレベンゼンスノレホン酸塩 実施例 31 (1) 〜実施例 31 (2)
参考例 29→実施例 11 (1) で示される方法と同様に操作して、 以下の 化合物を得た。 実施例 31 (1) ： (2 S) —1— { [ (2 S, 4 S) —4一 （3—フエ二 ルプロピル） ピロリジン一 2一ィル] カルボ二ノレ } ピロリジン一 2—カルボ 二トリル.4—メチルベンゼンスルホン酸塩
Figure imgf000127_0001
TLC : R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-D6)： δ 1.40 (m, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.18 (m, 3H)， 2.28 (s, 3H), 2.56 (t, J=7.51 Hz, 2H), 2.67 (m, 1H)， 2.83 (m, IH), 3.37 (m, IH), 3.56 (t， J=6.68 Hz, 2H), 4.42 (dd, J=9.79, 7.78 Hz, IH), 4.82 (dd, J=7.87, 4.76 Hz, 1H)， 7.10 (d， J=8.24 Hz, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.24 Hz, 2H), 8.95 (s， 2H)。 実施例 31 (2) ： (2 S) - 1- { [ (2 S, 4 S) 一 4一イソプチルビ 口リジン一 2—ィル] 力ルポ二ル} ピロリジン一 2—カルボ二トリル · 4一 メチルベンゼンスルホン酸塩

Claims

請 求 の 範 囲 -般式 （I ) (式中、 環 Aは置換基を有してもよい含窒素複素環を表わし、 環 Bは置換基 を有してもよい 5員複素環を表わし、 Rは水素原子またはシァノ基を表わ す。 ） で示される化合物またはその塩。 2. —般式 （IA) (式中、 Yは— C H 2—、酸素原子、窒素原子または酸ィ匕されてもよい硫黄原 子を表わし、 で示される環は置換基を有してもよく、 その他の記号は請求の範 囲第 1項と同じ意味を表わす。 ) で示される請求の範囲第 1項記載の化合物 またはその塩。 3 . 一般式 (IA- 1 ) (式中、 k個の R1はそれぞれ独立して、 (1) 1〜 5個の R2によって置換されてもよい C 1〜 8炭素鎖、 (2) 1〜5個の R3によって置換されてもよい炭素環、 (3) 1〜5個の R3によって置換されてもよい複素環（この複素環の炭素原 子が環 Aと結合する。 ） を表わすか、 または (4) 環 Aの隣接する炭素原子、 もしくは同一の炭素原子と一緒になって二 つの R 1が炭素環または複素環を形成し （この環はさらに 1〜5個の R3によ つて置換されてもよい。 ） 、 R2は、ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 ォキソ、 OR10、 NRHR12、 SR10、 S02R13、 COOR10、 CONRHR12、 COR13, =N— OR10、 SO 2NRUR12、 OCOR13、 OSO2R13、 NR^CONR^R12, NR14COOR10、 OCOOR10、 OCONRX LR12, SO2OR10、 OS020 R10, SOR13、 ：！〜 5個の R3によって置換されてもよい炭素環または 1 〜5個の R3によって置換されてもよい複素環を表わし、 R3は、ハロゲン、ニトロ、 シァノ、ォキソ、 OR10、 NR1XR12, SR10、 S02R13、 C〇OR10、 CONRL R12N COR13, =N— OR10、 SO 2NRHR12、 OCOR13、 OS02R13、 NR 14 C O NR 11 R 12、 NR14 COOR10、 OCOOR10、 OCONR^R12, SO2OR10、 〇S020 R1Q、 SOR13、 置換基を有してもよい炭素環または置換基を有してもよい 複素環から選択される 1〜 5個の基によって置換されてもよい C 1〜 8炭素 鎖、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 ォキソ、 OR10、 NRHR12、 SR10、 S02 R13、 COOR10、 CONRUR12 COR13, =N— OR10、 S02NR UR12、 OCOR13、 OS02R13、 CONR^R12, CONR^COR1 3、 CONR11 SO2R13、 NR^CONR^R12, NR14COOR10、 O COOR10、 OCONRl xR12, SO2OR10、 OSO2OR10、 SOR13、 置換基を有してもよ 、炭素環または置換基を有してもょレ、複素環を表わし、 R10は (1) 水素原子、 (2) 置換基を有してもよい C 1〜8炭素鎖、 (3) 置換基を有してもよい炭素環、 または (4) 置換基を有してもよい複素環を表わし、 R11 R 12および R 14はそれぞれ独立して、 (1) 水素原子、 (2) 置換基を有してもよい C 1〜8炭素鎖、 (3) 置換基を有してもよい炭素環、 (4) 置換基を有してもよい複素環、 (5) COR13、 または (6) S02R13を表わし、 R13は
(1) 置換基を有してもよい C 1〜8炭素鎖、
(2) 置換基を有してもよい炭素環、 または
(3) 置換基を有してもよい複素環を表わし、
kは 0または 1〜 5の整数を表わし、
^ は単結合または二重結合を表わす。
ただし、 が単結合のとき、 kは 1〜5の整数である。 その他の記号は 請求の範囲第 1項および第 2項記載と同じ意味を表わす。 ) で示される請求 の範囲第 1項記載の化合物またはその塩。
4. 一般式 （IA—2)
Figure imgf000132_0001
(式中、すべての記号は請求の範囲第 1項および第 2項と同じ意味を表わす。 で示される環は 2つの R1と一緒になつて
ない。 )
Figure imgf000132_0002
で示される請求の範囲第 1項記載の化合物またはその塩。
5. 一般式 （IA— 3)
Figure imgf000132_0003
(式中、 すべての記号は請求の範囲第 2項と同じ意味を表わす。 ) で示され る基である請求の範囲第 1項記載の化合物またはその塩。
6. —般式 （IA— 4)
Figure imgf000133_0001
(式中、 すべての記号は請求の範囲第 2項と同じ意味を表わす。 ） で示され る基である請求の範囲第 1項記載の化合物またはその塩。
7. 請求の範囲第 1項乃至第 5項のいずれかに記載の一般式 （I) で示さ れる化合物またはその塩を有効成分とするジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻 害剤。
8 · ジぺプチジルぺプチダーゼ IV介在性疾患の予防および/または治療剤 である請求の範囲第 7項記載の剤。
9. ジぺプチジルぺプチダーゼ IV介在性疾患が、 糖尿病、 肥満、 自己免疫 疾患、 癌転移、 H I V感染、 皮膚病または前立腺肥大である請求の範囲第 8 項記載の剤。
10. —般式 （I) で示される化合物またはその塩と請求の範囲第 1項記 載の P PARァゴニスト、 スルホニル尿素系血糖低下剤、 インスリン感受性 増強剤、 ひ一ダルコシダーゼ阻害薬および速効型ィンスリン分泌促進剤から 選択される 1種または 2種以上の剤とを組み合わせてなるジぺプチジルぺプ チダーゼ IV阻害剤。
1 1. 哺乳動物に有効量の一般式 （I) で示される化合物またはその塩を 投与することからなるジぺプチジルぺプチダーゼ IVの阻害方法。
1 2. ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤を製造するための一般式 （ I ) で示される化合物またはその塩の使用。
1 3 . 請求の範囲第 1項記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬組 成物。
1 4. 請求の範囲第 1項記載の化合物のプロドラッグ。
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