JPH09509921A - 酵素インヒビター - Google Patents

酵素インヒビター

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Abstract

(57)【要約】 次の一般式から選ばれる化合物であって、ＤＰ−ＩＶ媒介過程のインヒビター。 ここで、Ｂは、

Description

【発明の詳細な説明】 酵素インヒビター 背景 ＤＰ−ＩＶ（ＥＣ３．４．１４．５）は、或る種のペプチドのＮ−末端からジ ペプチドを開裂するその能力によって、ネズミの腎臓で最初に同定された膜結合 セリンプロテアーゼである（Hopsu-Havu，V.K．and Glenner，G.G.,Histochemie ，1966，7，197）。このジペプチドは、Ｘ−Pro 又はＸ−Ala(Ｘは任意のアミノ 酸)でなければならない。Ｘ−プロリンは、Ｘ−Ala より効率よく開裂する。 ＤＰ−ＩＶは、哺乳動物組織中に広く分布し、腎臓、腸上皮及び胎盤で大量に 見出される(Yaron，A．and Naider，F.，Critical Reviews in Biochem．Mol．B iol．1993，28(1)，31)。人間の免疫系では、この酵素は、酵素が、細胞表面抗 原CD26と同義である事が示されているCD4+ タイプの活性化T-リンパ球として、 専ら表示される。 人間の生理学でのＤＰ−ＩＶの正確な役割は、完全に理解されていないが、最 近の研究では、この酵素が、人間の生理学上並びに病態生理学上において主たる 役割を明らかに有することが示された。例えば、 （ａ）免疫応答: ＤＰ−ＩＶの発現は、マイトジェン又は抗原刺激で、T-細胞で 増加する(Mattern，T．et al.，Scand．J．Immunol．1991，33，737)。ＤＰ−Ｉ Ｖのインヒビター及びＤＰ−ＩＶに対する抗体は、投与依存法では、マイトジェ ン及び抗原刺激されたT-細胞の増殖を抑制する(Schon，E．et al.，Biol．Chem ．Hopper-Seyler，1991，372，305 及びその中の参考例)。 サイトカインの産生、ＩＬ−２媒介細胞増殖及びＢ−細胞ヘルパー活性の様な Ｔ−リンパ球の様々な機能は、ＤＰ−ＩＶ活性に依存することが示されている(S chon，E．et al.，Scand．J．Immunol．1989，29，127)。最近、報告された(Fle nke，G．R．et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，1991，88，1556)ボロプロリ ン(boroproline)をベースとしたＤＰ−ＩＶインヒビターは、不安定にも拘わら ず、マウスのCD4+ T-ヘルパー細胞で、抗原誘発リンパ球増殖及びＩＬ−２ 産生を抑制するのに効果的であった。その様な硼酸インヒビターは、免疫チャレ ンジで誘発される抗体産生のマウス起因抑制で、in vivo で有効であることが示 された(Kubota，T．et al.，Clin．Exp．Immunol．1992，89，192)。その他の最 近の論文では、免疫応答でのＤＰ−ＩＶの係わり合いを証明している（例えば、 Tanaka，T．et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．NY，1993，90，4586; Hegen，M． et al.，Cell Immun．1993，146，249; Subramanyan，M．et al.，J．Immunol． 1993，150，2544）。ＤＰ−ＩＶの重要性は、膜内外ホスファターゼCD45に関す るその細胞表面に対する幾人かの研究者によって示される(Torimoto，Y．et al. ，J．Immunol．1991，147，2514)。CD45-DP-IVの結合は、DP-IV インヒビター又 は非活性部位リガンドで、多分分裂される。CD45は、T-細胞を特徴付ける為の複 合成分として知られる。 （ｂ）最近、パリのパスツールインスティテュートから発行された新聞(及び、 その後に、the 8th Cent．Gardes Meeting，Pris，25-27th October 1993，での A．G．Hovanessian の講演)では、ＤＰ−ＩＶが、CD4+ T-細胞において、HIV-1 及びHIV-2 ウイルスの侵入及び感染にとって必須であった事を報告している。フ ランスのグループは、ＤＰ−ＩＶが、そのウイルスのgp120 エンベロープグリコ プロテインのV3ループと相互反応し、開裂したことを報告している。彼らは、又 、ＤＰ−ＩＶに対するインヒビター又は抗体は、ウイルスの細胞内への侵入を防 止した事を報告している。HIV-1 に感染した個人由来のT-細胞では、CD26発現の 選択的減少が存在すること(Valle-Blazquez，M．et al.，J．Immunol．1992，14 9，3073)、及びHIV-1 Tat タンパク質は、ＤＰ−ＩＶに結合すること(Subramany am，M．et al.，J．Immunol．1993，150，2544)は、以前に知られていた。 （ｃ）最近、肺内皮のＤＰ−ＩＶが、肺転移性ラットの乳及び前立腺癌細胞に対 する接着分子であることが示された(Johnson，R．C．et al.，J．Cell．Biol．1 993，121，1423)。ＤＰ−ＩＶは、フィブロネクチンに結合することが知られて おり、幾つかの転移性腫瘍細胞は、その表面上に、大量のフィブロネクチンを運 ぶことが知られている。 （ｄ）ＤＰ−ＩＶは、T-細胞の表面で、酵素アデノシンデアミナーゼ(ADA)と結 合することが示されている(Kameoka，J．et al.，Science，1993，261，466)。 ADA 不足は、人間においては、重症複合型免疫不全(severe combined immunodef iciency deisease)(SCID)の原因となる。このADA-CD26相互反応は、SCIDの病態 生理学へのクルーを用意するかも知れない。 （ｅ）高水準のＤＰ−ＩＶの発現は、乾癬、慢性関節リウマチ(RA)及び偏平苔蘚 患者の人間の皮膚の線維芽細胞において見出されている(raynaud，F．et al.，J ．Cell．Physiol．1992，151，378)。 （ｆ）高いＤＰ−ＩＶ活性は、良性の前立腺肥大の患者及び前立腺(prostatosom e)の組織ホモジェネートにおいて見出されている(Vanhoof，G．et al.，Eur．J ．Clin．Chem．Clin．Biochem．1992，30，333)。 （ｇ）ＤＰ−ＩＶは、N-末端の終わりから２番目にプロリン又はアラニンを持つ 循環ペプチド、例えば、物質Ｐ、成長ホルモン放出因子及びグルカゴン／血管作 用性腸管ポリペプチドファミリーのメンバーの分解及び不活性化に対して応答可 能であることが示されている（Menthein，R．et al.，Eur．J．Biochem．1993， 214，829）。 （ｈ）高いレベルのＤＰ−ＩＶは、歯根膜炎患者の歯肉において観察されている (Cox，S．W．et al.，Arch．Oral．Biol．1992，37，167)。 （ｉ）様々な病理学的条件での高い（或いは時に低い）レベルのＤＰ−ＩＶにつ いて、その他多数の報告も存在する。 上記から、当然、ＤＰ−ＩＶの有力なインヒビターは、人間の病気の治療用薬 剤として有用であることになる。その様なインヒビターは、 （ａ）例えば、組織移植における免疫抑制剤；例えば、炎症腸病、多発硬化症、 ＲＡの様な様々な自己免疫症でのサイトカイン放出抑制剤、 （ｂ）Ｔ−細胞へのＨＩＶの侵入防止、それによる、ＡＩＤＳの予防及び治療に 有用な薬剤、 （ｃ）転移防止、特に乳及び前立腺腫瘍の肺への転移を防止する為の薬剤、 （ｄ）皮膚病、例えば乾癬、偏平苔蘚治療剤、 （ｅ）精子の運動性を抑制する、従って雄の避妊薬として作用する薬剤、 （ｆ）良性の前立腺肥大に有益な薬剤、 として有用である。ＤＰ−ＩＶのインヒビター これまでに報告されたＤＰ−ＩＶ酵素活性の唯一の競合インヒビターは、上述 1991 年10月）ＤＰ−ＩＶに対してナノメーター範囲のKi 値を有し、単純なア ミノ酸ピロリジド又はチアゾリド(Neubert et al.，DD 296075 A5，1991 年11月 )で、単に穏やかな効能(Ki > 0.1μM)を有する。同じドイツ特許でクレームされ ているアミノ- アシルプロリンアルデヒドは、アルデヒド機能を持つN-末端アミ ノ基のたやすい分子内縮合によっては合成できない。 く競合的インヒビター(10-6〜10-10の範囲のKi 値を持つ)を開示する。それらは 、３つの広いグループの化合物に分けられる（グループＩ、ＩＩ及びＩＩＩ）。グループＩ これらは、ＤＰ−ＩＶの活性部位にしっかりと結合し、ＤＰ−ＩＶの表面に結 合可能な任意の修飾リガンドの付着の妨害なしに、その蛋白質加水分解活性を抑 制する様に設計された分子である。グループＩの化合物は、免疫抑制剤；抗−Ｈ ＩＶ感染性剤；活性化Ｔ−細胞からの、ある種のサイトカイン（例えば、ＩＬ− ２、ＩＬ−６、γ−ＩＮＦ）の放出を抑制する為の薬剤として有用である。最初 に参照された硼酸及びピロリジドは、この範疇に入る。グループＩＩ これらは、グループＩの化合物から展開される。然しながら、これらは、一般 構造において、Ａで定義されるアミノ酸の側鎖に長鎖の拡張部分を含む。得られ る化合物は、ＤＰ−ＩＶの活性部位にしっかりと結合するが、長鎖の拡張部分は 、酵素活性部位から突き出て、ＤＰ−ＩＶの表面に結合可能な任意の他のリガン ドの付着を防ぐ働きをする。この化合物は、グループＩの化合物と同じ用途を有 するが、更に、ＤＰ−ＩＶと、（ｉ）ＣＤ４５（ｉｉ）ＨＩＶ−１のｇｐ１２０ Ｖ ３ループ（ｉｉｉ）腫瘍細胞表面フィブロネクチン（ｉｖ）Ｔ−細胞活性化にと って重要な任意の他のリガンドとの相互反応、Ｔ−細胞中へのウイルスの侵入又 は腫瘍細胞癒着をブロックすることが出来る。グループＩＩＩ このグループは、新規な二量体から成り、ＤＰ−ＩＶのインヒビターに関わる ２つの活性部位は、長鎖による一般構造で、Ａで表示されるそれらのアミノ酸残 基の側鎖を介して結合される。これらの二量体は、同時に、ＤＰ−ＩＶの２分子 を抑制出来、ＤＰ−ＩＶの表面に結合する修飾リガンドを防止する。これらの二 量体は、グループＩＩの化合物と同じ用途を有するが、一層効果的である。 本発明は、ＤＰ−ＩＶ媒介過程のインヒビターを提供するもので、インヒビタ ーは、次の一般式を有する。 ここで、Ｂは、 であり、ｎ＝１又は２；ｍ＝０、１又は２；Ｘ＝ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、 ＮＨ又はＮＲ1で、Ｒ1は、低級アルキル(C1〜C8)； Ａは、Ｙに結合する； -Y＝-N、-CH 、又は=C(Aの-CO 基が-CH=又は-CF=で置き替えられる時)； R ＝Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｂ(OH)2、Ｃ≡C-R7、又はCH=N-R8； R7＝Ｈ、Ｆ、低級アルキル(C1〜C6)、ＣＮ、ＮＯ2、OR9、CO2R9、又はCOR9； R8＝Ph、OH、OR9、OCOR9又はOBn; R9＝低級アルキル(C1〜C6);及び、ω又は両εの何れかは存在しなくてもよい。 Ａの構造は、部位ＢのＲの性質及び、得られる化合物が属するグループの性質に 依存する。グループＩの化合物 （ａ）Ｒ＝Ｈ Ａは、環状脂肪族側鎖（例えば、Ｃ4〜Ｃ10、単環又は二環）を持つα− アミノ酸から誘導されるα−アミノ−アシル基で、環状脂肪族側鎖の環は、一種 以上のヘテロ原子、例えばＬ−シクロヘキシルグリシン、Ｌ−シクロペンチルグ リシン、Ｌ−デカヒドロナフチルグリシン、Ｌ−ピペリジルグリシンを含んでも よい。 又は、 Ａは、次の一般式のβ−アミノ−アシル基である。 ここで、ｐ＝１〜６、環は、ＣＨ2単位を置換する一種以上のヘテロ原子 を含んでもよい。 上記（ａ）のα及びβ−アミノ−アシル基は、共にその環に或る種の不飽 和、例えば、 を含んでもよく、又一種以上のヘテロ原子を含んでもよい。 （ｂ）Ｒ＝ＣＮ；Ｃ≡Ｃ−Ｒ7又はＣＨ＝Ｎ−Ｒ8 Ａは、上記（ａ）で定義されたものと同様であるが、更に、親脂性側鎖、 例えば、Ｉｌｅを持つ任意のＬ−α−アミノ酸から誘導されてもよい。 （ｃ）Ｒ＝ＣＨＯ又はＢ（ＯＨ）2 Ａは、上記（ａ）で定義されたβ−アミノ−アシル基である。得られるＡ −Ｂ化合物は、穏やかな分子内環化を受ける同じタイプのα−アミノ−アシル誘 導体とは違い、安定である。化合物（ｃ）で、Ｂ（ＯＨ）2は、硼酸エステルと して存在してもよい。例えば、 これらは、水中において不安定であり、遊離の硼酸を与える。グループＩＩの化合物 ここで、Ｒ＝Ｈ、ＣＮ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ7又はＣＨ＝Ｎ−Ｒ8、Ａはα−アミノ酸誘 導体で、その側鎖は官能基を含み、官能基は、種々の基Ｒ3において、長鎖末端 を造るために誘導される。Ａは、次の３つのタイプの構造であってもよい。 ここで、ａ＝１〜５；Ｄ＝Ｇ-(CH2)b-(R4)q -R3；Ｇ＝Ｏ、ＮＨ又はＮＭｅ； ｂ＝０〜１２；ｑ＝０〜５；Ｄ1は、Ｇ≠Ｏの場合のＤ； Ｒ4＝Ｚ- ＮＨ-(CH2)c- 又はＮＨ-Z-(CH2)c- で、ｃ＝１〜１２、Ｚ＝ＣＯ、Ｃ Ｈ2又はＳＯ2； Ｒ3＝ＣＯ2Ｈ又はそのエステル［（例えば、任意の低級アルキル、フルオロアル キル又はシクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ8）、又は芳香族又はヘテロ芳香族（５又は６ 員環、単環又は二環）エステル］；ＣＯＮＨ2；ＣＯＮＨＮＨ2；ＣＯＮＲ5Ｒ6； ＣＯＮＨＮＲ5Ｒ6；ＰＯ3Ｈ（又は、例えばＣＯ2Ｈについて定義された様なその エステル）；ＳＯ3Ｈ；ＳＯ2ＮＨ2；ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；ＯＨ；ＯＲ5；アリール又 は、ヘテロアリール（５又は６員環、単環又は二環）［Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、Ｏ Ｈ、ＯＲ5、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＨ2、ＮＲ5Ｒ6、 ＣＯ2Ｒ5、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯ2Ｒ5、ＣＨ（：Ｎ Ｒ5）ＮＲ5Ｒ6、ＮＨ−ＣＨ（：ＮＲ5）ＮＲ5Ｒ6及びＲ5から選ばれた置換基を 持つ置換アリール又はヘテロアリールを含む］；ＮＨ2；ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＣＯ2Ｒ5 ；ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＣＯＲ5；ＮＨ−ＳＯ2Ｒ5；ＮＨ−ＣＨ（：ＮＲ5） ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＣＯＮＲ5Ｒ6；糖（エーテル又はグリコシド結合を介して結合さ れていてもよい）； ＣＯ−アミノ糖（−ＮＨ2を介して結合される）、例えばグルコサミン又はガラ クトサミン；ＮＨＣＯ−アミノ糖又はＮＨＣＳ−アミノ糖。 Ｒ3の上記定義で、「糖」とは、任意の炭水化物又はオリゴ糖類を意味し、Ｒ5及 びＲ6は、独立に、Ｈ及びアルキル、フルオロアルキル及びシクロアルキル基（ ８原子までの）、アリール、ヘテロアリール及びアルキルヘテロアリール基（１ １原子までの）から選ばれるか、又はＲ5及びＲ6は、共に（Ｃ3〜Ｃ8）の鎖を含 む。 ここで、Ｒ1＝Ｈ、Ｍｅ；環は、また多数のヘテロ原子を含んでもよい；Ｅ＝Ｊ −（ＣＨ2）b−（Ｒ4）q−Ｒ3；Ｊ＝ＣＯ、ＣＨ2又はＳＯ2；ａ、ｂ、ｑ、Ｒ3及 びＲ4は、（ｉ）で定義されたものと同じである。 ここで、Ｒ2＝Ｈ、Ｍｅ；環は、一種以上のヘテロ原子を含んでもよい；Ｌ＝（ ＣＨ2）d−[CO]r−（ＣＨ2）b−（Ｒ4）q−Ｒ3又は（ＣＨ2）e−ＮＲ1−（ＣＨ2 ）b−（Ｒ4）q−Ｒ3；ｒ＝０又は１；ｄ＝０〜４；ｅ＝２〜４；ｂ、ｑ、Ｒ3及 びＲ4は、（ｉ）で定義されたものと同じである。グループＩＩＩ グループＩＩＩの化合物は、次の一般式で定義される。 ここで、ω＝ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ2、Ｐｈ又はＮＭｅ、及び独立に 、ε＝ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ2、Ｐｈ又はＮＭｅである。 これらの化合物は、対称的二量体である。これらは、前に定義された様な任意 のＢ構造を有してもよい。Ａは、任意のグループＩＩ構造〔（ｉ）、（ｉｉ）又 は（ｉｉｉ）〕から選ばれてもよいが、この場合、それぞれのＡ残基中の末端基 Ｒ3は削除され、二量体の２つの半分を連結する配分された対称基［ε−ω−ε ］で置き換えられる；ωは、存在しなくても良く、その場合、両εは、２つのＡ −Ｂ部位を結合する鎖を構築するために、共に結合する；別に、両εは、存在し なくても良く、その場合、ωは、単独に２つのＡ−Ｂ部位に結合する。 ε−ω−εの構造は、勿論化学的に可能な、例えば、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ −ＮＨ−ＣＯ−、ＳＯ2−ＮＭｅ−ＳＯ2でなければならず、構造が、例えば−Ｎ Ｈ−ＮＨ−ＮＨ−では在り得ないことは、当業者にとって自明のものである。特 に可能な例は、表７で示される。 グループＩＩ及びＩＩＩで記述された様な化合物では、長鎖中に存在する−Ｃ Ｈ2−基は、既知のバイオアイソスター(bioisostere)、例えばＤＰ−ＩＶに対し て抑制又は結合活性の影響を及ぼさないで、−Ｏ−で置き換えることが出来る。 又、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯの様なグループ化が生起するならば、例えば 、 で置き換える事が出来る。 更に、グループＩ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物に対して、Ａ及びＢに結合してい る任意のアミド結合又はＡ（グループＩＩ及びＩＩＩの）の側鎖中の任意のアミ ドは、アミドの既知のバイオアイソスター、例えば、 で置き換えてもよい。その様な置換についての例として表８を参照。生化学 全ての化合物は、純粋な人間のＤＰ−ＩＶ（デンマークのコペンハーゲンのＭ ＆Ｅから購入した）に対して、in vitroで試験した。ＤＰ−ＩＶの抑制は、蛍光 物質Ala-Pro-AFC(Km 0.8 μM)を使用して、各インヒビターに対して３つの濃度 で決定した。一般的アッセイ（合計容量０．４ｍｌ）は、ナトリウムヘペス８３ ．３ｍＭ、ＥＤＴＡ１．６７ｍＭ、ＢＳＡ１．５ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．８、ＤＰ −ＩＶ２５μＵ／ｍｌ、インヒビター（１０ｍＭアセテート中、ｐＨ４．０）を 含んでいた。反応は、基体の添加によって開始し、読み取りは、７．５分間、３ ９５ｎｍの励起、４５０ｎｍ発光で、３０秒毎に行った。Ｋi値は、ディクソン プロット(Dixon plot)を使用して決定した。化学 合成された152 例の化合物は、表１〜８と、その後の図解と、異なる構造タイ プの調製の為の実験的詳細によって示される。全ての最終生成物は、ＦＡＢ質量 分析法で特定され、逆転相ＨＰＬＣで純粋に評価した。全ての中間体は、1H NMR で特定した。 表９は、異なる構造タイプのインヒビターに対し決定されたＤＰ−ＩＶに対す る、選択されたＫi値を示す。 全クラスの化合物の一般的調整法の図解表示 チオアミドは、クラウセン等(K．Clausen et al．Tetrahedron,1981，37 3635 -3639)により記述された方法で調製した。他のアミドバイオアイソスターは、先 行文献から調製出来る(A．F．Spatola in“Chemistry and Biochemistry of Ami no Acids，Peptides and Proteins”，Vol．III．B．Weinstein Ed.，Marcel De kker，New York，1983，p．267)。特定の実施例の為の実験的詳細 実施例１ ジイソプロピルエチルアミンを、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(１５ｃｍ3)中のＨ−Ｐｒｏ ＮＨ2.ＨＣｌ（２２５ｍｇ、１．５０ミリモル）の溶液に添加し、ｐＨを９に調 整した。BoclleONSuを、一滴添加し、混合物を１６時間、窒素雰囲気下で攪拌し た。溶媒を、蒸発させ、残渣を通常の方法で処理した。即ち、残渣を、酢酸エチ ル (６０ｃｍ3)と０．３ＮＫＨＳＯ4溶液(１０ｃｍ3)の間で分離した。有機層を 、更に飽和ＮａＣＨＯ3溶液(１０ｃｍ3)、水(１０ｃｍ3)、及びブライン(５ｃｍ3 )で洗浄した。溶液を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。 粗生成物を、シリカゲルの短いプラグに通し、ヘキサン：酢酸エチル（１０： ９０〜０：１００）で溶出し、無色の発泡体として、301mg(92%)のBoclleProNH2 を得た。 イミダゾール(84mg 、1.24ミリモル)を、乾燥ピリジン (１０ｃｍ3)中のBocll eProNH2の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。溶液を、POCl3(0.25cm3、2.48ミリ モル)の滴加前に、-35 ℃まで冷却した。反応を、-30 ℃〜-20 ℃で、60分間行 った。次いで溶液を蒸発させ、粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル）に掛け、無色の油状物として、１８０ｍｇ（９４％）の2-(S)-シアノ-1-［N -(t-ブトキシカルボニル)イソロイシル］ピロリジンを得た。 脱保護は、60分間、トリフロロ酢酸と共に、攪拌しながら行った。水からの蒸発 及び凍結乾燥で、白色の、ふわふわした固体として、60mgの2-(S)-シアノ-1- イ ソロイシルピロリジン(11)を得た。 FBA 質量分析: 計算値209.3 、実測値(M+H)+ =210.2 実施例２ ジイソプロピルエチルアミンを、ＣＨ2Ｃｌ2(６ｃｍ3)中のBocGlu(OH)ピロリ ジド（193 ｍｇ、0.64ミリモル）及びPyBop（500 ｍｇ、0.96ミリモル）の溶液 に添加し、混合物のｐＨを９に調整した。５分間攪拌後、ＣＨ2Ｃｌ2(５ｃｍ3) 中のベンジル８−アミノ−オクタノエート（220 ｍｇ、0.77ミリモル）溶液 を添加した。混合物を１６時間、室温で攪拌した。反応は、実施例１に記載され た通常の方法で行った。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中１ ％〜３％メタノール）に掛け、無色の固体として、３４４ｍｇ（９９％）のBocG lu[NH(CH2)7CO2Bn]ピロリジドを得た。 水素ガスを、木炭（５０ｍｇ）上に１０％のパラジウムを含む、酢酸エチル(１ ０ｃｍ3)のBocGlu[NH(CH2)7CO2Bn]ピロリジド（230 ｍｇ、0.43ミリモル）溶液 を通してバブルした。９０分後、反応容器を、窒素でフラッシュし、溶液を、セ ライト床を通して濾過し、溶媒を蒸発させて、無色油状物として、１８７ｍｇ（ ９８％）のBocGlu[NH(CH2)7CO2H]ピロリジドを得た。 ジイソプロピルエチルアミンを、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｃｍ3）中のBocGlu[NH(CH2 )7CO2H]ピロリジド（125 ｍｇ、0.28ミリモル）及びPyBop（221 ｍｇ、0.43ミリ モル）の溶液に添加し、溶液のｐＨを９に調整した。５分間攪拌後、ZNH(CH2)3N H2.HCl（90ｍｇ、0.37ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（38ｍg、0.3 7ミリモル）の溶液を一滴添加した。溶液を１８時間攪拌し、次いで、実施例１ に記載された通常の方法で処理した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢 酸エチル中２％〜１５％メタノール）に掛け、無色の油状物として、１５１ｍｇ （８５％）のBocGlu[NH(CH2)7CONH(CH2)3NHZ]ピロリジドを得た。 4N 塩酸／ジオキサン中の BocGlu[NH(CH2)7CONH(CH2)3NHZ]ピロリジド（14ｍ ｇ、 0.022 ミリモル）溶液を、４５分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解 し、濾過し、凍結乾燥して、無色の油状物として、１３ｍｇ（８５％）のH-Glu- [NH(CH2)7CONH(CH2)3NHZ]ピロリジド(64)を得た。 FBA 質量分析: 計算値531.3 、実測値(M+H)+ =532.3 実施例３ ZNH(CH2)3CO2NSu（570 ｍg、1.7 ミリモル）を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の1-[N-(t- ブトキシカルボニル)リシル]ピロリジン（745 ｍｇ、2.2 ミリモル）の溶液に一 滴添加した。ｐＨを、ジイソプロピルエチルアミンで９に調整し、混合物を６０ 分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、実施例１に記載された通常の方法で処 理した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中、１００％酢酸エチル〜１５ ％メタノール）で、６２０ｍｇ（６８％）のBocLys[CO(CH2)3NHZ]ピロリジドを 得た。 水素ガスを、１分子当量の２Ｎ塩酸を含むメタノール(１０ｃｍ3)中のBocLys[ CO(CH2)3NHZ]ピロリジド（620 ｍｇ、1.16ミリモル）と木炭上に１０％のパラジ ウムの混合物を通してバブルした。６０分後、反応を、窒素でフラッシュし、セ ライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、２８２ｍｇ（４９％）のBocLys[CO( CH2)3NH2.HCl]ピロリジドを得た。この生成物を、窒素雰囲気下で、ＣＨ2Ｃｌ2( １０ｃｍ3)に溶解し、攪拌した。ジイソプロピルエチルアミンを、ペンタフルオ ロベンゼンスルホニルクロライド（45ｍｇ、0.17ミリモル）の導入前に添加し、 pHを９に調整した。この混合物を１６時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、粗物質を、 実施例１に記載された通常の方法で処理した。カラムクロマトグラフィー（酢酸 エチル中、１００％酢酸エチル〜１０％メタノール）で、無色の油状物として、 ３３ｍｇ（３１％）のBocLys[CO(CH2)3NHSO2Pfp]ピロリジドを得た。 この生成物をトリフルオロ酢酸(１０ｃｍ3)中で、30分間攪拌した。溶媒を蒸 発させ、残渣を水に溶解し、濾過、凍結乾燥して、30mgのH-Lys[CO(CH2)3NHSO2P fp]Prl(110)を得た。 FBA 質量分析: 計算値514.2 、実測値(M+H)+ =515.2 実施例４ ピロリジン（0.88ｇ、12.4ミリモル）を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(３０ｃｍ3)中のBoc ThrONSu（3.0 ｇ、9.5 ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。反応を 、室温で、60分間行った。溶媒を蒸発させ、残渣を、実施例１に記載された通常 の方法で処理した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 、30:70）に掛け、無色の油状物として、2.50ｇ（96％）の1-[N-(t-ブトキシカ ルボニル)トレオニル]ピロリジンを得た。 水素化ナトリウム（17mg、0.70ミリモル）を、乾燥THF 中の1-[N-(t-ブトキシ カルボニル)トレオニル]ピロリジン溶液に、０℃で、窒素雰囲気下で添加した。 混合物を、ｎ−ヘキシルヨージド（200mg 、0.94ミリモル）の導入前に、０℃ で、１５分間攪拌した。次いで、反応を、室温で、16時間、攪拌しながら行った 。 溶媒を蒸発させ、残渣を、実施例１に記載された通常の方法で処理した。粗生 成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、40:60）に掛け、2 5mg（10％）のBocThr[(CH2)5CH3]ピロリジド(143)を得た。 BocThr[(CH2)5CH3]ピロリジド（20ｍｇ、0.06ミリモル）を、4N塩酸／ジオキ サン(５ｃｍ3)中で60分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、濾過 し、凍結乾燥して、オレンジ色の油状物として、HThr[(CH2)5CH3]ピロリジド(20 mg)を得た。この生成物を、逆転相HPLCで精製し、無色の油状物として、15mgの( 143)を得た。 FBA 質量分析: 計算値256.2 、実測値(M+H)+ =257.3 実施例５ １．６Ｎのｎ−ブチルリチウム（0.50cm3、0.76ミリモル）を、乾燥THF(６ｃ ｍ3)中のシクロペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（287 ｍｇ、0.69 ミリモル）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、-30 ℃に温度を維持しながら添加し た。60分間攪拌後、溶液を更に-50 ℃まで冷却し、次いで、乾燥THF(４ｃｍ3)中 のN-(t- ブトキシカルボニル)-L-イソロイシナール（125 ｍｇ、0.58ミリモル、 フェーレンツ及びカストロの方法(Fehrentz and Castro，Synthesis,1983,676) で調製した）の溶液を滴加した。最終添加後、反応を、3.5時間かけて、ゆっく りと室温まで戻した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液(２ｃｍ3)で急冷した 。これを、水(１０ｃｍ3)で希釈し、ジエチルエーテル(３ｘ２０ｃｍ3)で抽出し た。一緒にしたエーテル層を、水(１０ｃｍ3)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、 蒸発させて、187mg(> 100%)の粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（90; 10、へキサン：ジエチルエーテル）で、無色の油状物として、53mg（34％）のBo c-Ile-Ψ[CH=CH]ピロリジドを得た。 4N 塩酸／ジオキサンで、３５分間のこの生成物の処理で、Boc-保護基を除去 した。この反応を蒸発させ、残渣を水に溶解し、濾過し、凍結乾燥して、発泡性 固体として、24mg(63%)のH-ILe-Ψ[CH=CH]ピロリジド(149)を得た。 FBA 質量分析: 計算値167.2 、実測値(M+H)+ =168.2 実施例６及び７ N-(t-ブトキシカルボニル)-L-イソロイシナール（2.40ｇ、11.2ミリモル）と 、ハウス及びバベットの方法(H．O．House and H．Babed，J．Org．Chem.，1963 ，28，90)で調製した2-オキシ-1- トリフェニル- ホスホランシクロペンタン（4 .61ｇ、13.4ミリモル）を、窒素雰囲気下、トルエン中で還流で加熱した。15時 間後、混合物を冷却し、溶媒を蒸発した。粗残渣のカラムクロマトグラフィー（ 80;20 、ヘキサン：酢酸エチル）で、無色の油状物として、2.33g（74％）のBoc -Ile-Ψ[CH=CH]ピロリジン-2- オンを得た。 ジエチルシアノホスホノアセテート（0.30cm3、1.92ミリモル）を、乾燥DMF （２cm3）中のBoc-Ile-Ψ[CH=CH]ピロリジン-2- オン（180mg 、0.64ミリモル） とLiCN(DMF中で0.5M、3.84cm3、1.92ミリモル)の溶液に、窒素雰囲気下で添加し た。反応を、室温で、３０分間攪拌し、この混合物を水（２０cm3）で希釈し、 次いで酢酸エチル（２ｘ３０cm3）で抽出した。一緒にした有機層を、水（５ｘ １０cm3）で洗浄し、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、蒸発させて、360mg(> 100%)の粗生成 物を得た。この粗シアノ- ホスホネート（284mg 、0.64ミリモル）の一部を乾燥 THF に溶解し、窒素下で攪拌した。t-ブタノール（47mg、0.64ミリモル）を添加 し、次いでサマリウム(II)ヨージド(THF中で0.1M、19.2cm3、1.92ミリモル)の溶 液を滴加した。最終添加後、反応を、2N塩酸（２０cm3）の添加前に更に30分間 攪拌した。混合物を、ジエチルエーテル（３ｘ３０cm3）で抽出した。一緒にし たエーテル層を、１０％Na2S2O3溶液（１０cm3）、水（２ｘ１０cm3）及びブラ イン（２ｘ１０cm3）で洗浄した。溶液を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、蒸発させて、粗 残渣をカラムクロマトグラフィー（90;10、ヘキサン：酢酸エチル）に掛け、無 色の油状物として、122mg（66％）のBoclle[2-(RS)-シアノ- Ψ(CH=CH)ピロリジ ン]のジアステレオマー性混合物(diastereomic mixture)を得た。 4N 塩酸／ジオキサンで、６０分間のこのジアステレオマー性混合物の処理で 、保護基を除去した。溶媒を蒸発させ、次いでこの残渣の逆転相ＨＰＬＣで、２ つの純粋なジアステレオマーを得た。 （150）(47mg、60%)FAB質量分析法: 計算値 192.2、実測値(M+H)+ =193.2 （151）(28mg、36%)FAB質量分析法: 計算値 192.2、実測値(M+H)+ =193.2 表１〜８及び１〜７の実施例に関して記述された調製方法は、本発明の一部を 構成する。 略称 Boc t-ブチルオキシカルボニル Bn ベンジル BSA ボビン血清アルブミン nBu n-ブチル Ch シクロヘキシル DMF ジメチルホルムアミド DMP デス- マーチン- ピリオダン(Dess-Martin-Periodane) EDTA エチレンジアミン四酢酸 FAB 高速原子衝撃(Fast atom bombardment) Gua グアニジニル HPLC 高性能液体クロマトグラフィー nHx ｎ-ヘキシル Mass Spec 質量分析法 mCPBA メタ- クロロ過安息香酸 Mol Wt 分子量 ONSu N-O- スクシンイミド Pfp ペンタフルオロフェニル Ph フェニル Pip ピペリジル Pri ピロリジド Py ピリジン PyBop ベンゾトリアゾール-1- イル- オキシ- トリス- ピロリジノ - ホスホニウム- ヘキサフルオロホスフェート WSCD 水溶性カルボジイミド Z ベンジルオキシカルボニル
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＵ 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＵ ＡＤＹ 9051−4Ｃ ＡＤＹ ＡＥＤ 9051−4Ｃ ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 211/25 8828−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 211/25 255/56 9357−4Ｈ 255/56 Ｃ０７Ｄ 207/16 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/16 211/36 9284−4Ｃ 211/36 263/04 9051−4Ｃ 263/04 275/04 9283−4Ｃ 275/04 275/06 9283−4Ｃ 275/06 295/18 9283−4Ｃ 295/18 Ｚ 403/12 ２０７ 9159−4Ｃ 403/12 ２０７ 405/12 ２０７ 9159−4Ｃ 405/12 ２０７ 417/06 ２０７ 9053−4Ｃ 417/06 ２０７ Ｃ０７Ｆ 5/02 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｃ Ｃ０７Ｈ 13/00 8615−4Ｃ Ｃ０７Ｈ 13/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ジョーンズ ディー マイケル イギリス ノース ラムジー エスオー51 ６ビーワイ ウェスト ウェロー スラ ブ レーン サンデュー （番地なし) (72)発明者 セルケ マイケル イギリス ラムジー エスオー51 ０ピー エヌ ブレイスフィールド “サウスヴィ ュー” （番地なし)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．次の一般式から選ばれるＤＰ−ＩＶ媒介過程のインヒビター。 ここで、Ｂは、 ｎ＝１又は２； ｍ＝０、１又は２； Ｘ＝ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、NH又はNR1で、R1は低級アルキル(C1 〜C6)； -Y＝-N、-CH、又は=C(Aの-CO基が-CH=又は-CF=で置き替えられる時)； R ＝Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｂ(OH)2、C ≡C-R7、又はCH=N-R8で、R7＝Ｈ、Ｆ、低級 アルキル(C1〜C6)、ＣＮ、ＮＯ2、OR9、CO2R9、又はCOR9; R9＝低級アルキル(C1 〜C6); R8＝Ph、OH、OR9 、OCOR9又はOBn; Aは、Y に結合する；及びグループ Ｉの化合物において、 （ａ）ＲがＨである時、Ａは、環状脂肪族側鎖を持つα−アミノ酸から誘導され るα−アミノ−アシル基、又は次の一般式のβ−アミノ−アシル基である。 ここで、ｐは１〜６で、いずれの場合でも、任意に環は、不飽和及び／又はヘテ ロ原子置換を有する； （ｂ）Ｒ＝ＣＮ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ7又はＣＨ＝Ｎ−Ｒ3である時、Ａは、（ａ）で定 義されたものと同様であり、更に、親脂性側鎖を持つ任意のＬ−α−アミノ酸か ら誘導されてもよい；そして、 （ｃ）Ｒ＝ＣＨＯ又はＢ（ＯＨ）2である時、Ａは、（ａ）で定義されたβ−ア ミノ−アシル基であり； グループＩＩの化合物において、Ｒは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ≡Ｃ−Ｒ7又はＣＨ＝Ｎ− Ｒ8、及びＡは、 であり、ここで、ａ＝１〜５；Ｄ＝-G-(CH2)b-(R4)q-R3；Ｇ＝Ｏ、ＮＨ又はＮＭ ｅ；ｂ＝０〜１２；ｑ＝０〜５；Ｄ1は、Ｇ≠Ｏの場合のＤ；Ｒ4＝Ｚ- ＮＨ-(CH2 )c- 又はＮＨ-Z-(CH2)c- で、ｃ＝１〜１２、及びＺ＝ＣＯ、CH2又はSO2；Ｒ3 ＝ＣＯ2Ｈ又はそのエステル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯ ＮＨＮＲ5Ｒ6、ＰＯ3Ｈ又はそのエステル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6 、ＯＨ、ＯＲ5、置換又は非置換アリール又はヘテロアリール、ＮＨ2、ＮＲ5Ｒ6 、ＮＨＣＯ2Ｒ5、ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＣＯＲ5、ＮＨ- ＳＯ2Ｒ5、ＮＨ −ＣＨ（：ＮＲ5）ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＮＲ5Ｒ6、糖、ＣＯ−アミノ糖、ＮＨＣ Ｏ−アミノ糖又は−ＮＨＣＳ−アミノ糖；及びＲ5及びＲ6は、独立に、Ｈ及び８ 原子までの低級アルキル、フルオロアルキル及びシクロアルキル基、及び１１原 子までのアリール、ヘテロアリール及びアルキルヘテロアリール基から選ばれか 、又は、Ｒ5及びＲ6は、共に（Ｃ3〜Ｃ8）の鎖を含んでもよく、又は、 ここで、Ｒ1＝Ｈ又はＭｅで、環は、多数のヘテロ原子を含んでもよく、Ｅ＝Ｊ −（ＣＨ2）b−（Ｒ4）q−Ｒ3、Ｊ＝ＣＯ、ＣＨ2又はＳＯ2、そしてａ、ｂ、ｑ 、Ｒ3及びＲ4は、（ｉ）で定義されたものと同じである；又は ここで、Ｒ2＝Ｈ又はＭeで、環は、一種以上のヘテロ原子を含んでもよく、そ してＬ＝（ＣＨ2）d−[CO]r−（ＣＨ2）b−（Ｒ4）q−Ｒ3又は(ＣＨ2)e−ＮＲ1 −（ＣＨ2）b−（Ｒ4）q−Ｒ3で、ｒ＝０又は１、ｄ＝０〜４、ｅ＝２〜４、そ してｂ、ｑ、Ｒ3及びＲ4は、（ｉ）で定義されたものと同じであり；そしてグル ープＩＩＩの化合物において、各Ｂは、上記の定義と同じ意味を有してもよく、 各Ａは、配分された基−ε−ω−ε−又は−ε−ε−又は−ω−で置き替えられ たＡ残基中の末端基Ｒ3を持つ上記グループIIの構造(i)、(ii)又は(iii)から選 択してもよく、そしてε及びωは、独立に、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ2 、Ｐｈ及びＮＭｅから選ばれるものであり；そして、グループＩＩ及びＩＩＩに おいて、鎖中の少なくとも１つのＣＨ2基は、そのバイオアイソスターで置換さ れてもよく、又は、グループＩ、ＩＩ又はＩＩの化合物において、Ａ及びＢを連 結する任意のアミド基、又はグループＩＩ又はＩＩＩの化合物のＡの側鎖中の任 意のアミド基は、アミドバイオアイソスターで置換されてもよい。 ２．表１〜８の実施例１〜１５２から選ばれる、ＤＰ−ＩＶ媒介過程のインヒビ ター。 ３．ＤＰ−ＩＶ媒介過程を抑制する為の薬剤の調製の為の請求項１又は２の化合 物の使用。 ４．請求項１又は２の化合物の、ＤＰ−ＩＶ抑制量を患者に投与する事から成る 、 患者のＤＰ−ＩＶ媒介過程による疾患を治療または予防する方法。 ５．請求項１又は２の化合物の、ＤＰ−ＩＶ抑制量を含む薬理学的組成物。
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