SE452326B - Salter av agmatinderivat och farmaceutiska preparat innehallande desamma - Google Patents

Salter av agmatinderivat och farmaceutiska preparat innehallande desamma

Info

Publication number
SE452326B
SE452326B SE8100302A SE8100302A SE452326B SE 452326 B SE452326 B SE 452326B SE 8100302 A SE8100302 A SE 8100302A SE 8100302 A SE8100302 A SE 8100302A SE 452326 B SE452326 B SE 452326B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
agmatine
residue
mmol
pro
washed
Prior art date
Application number
SE8100302A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8100302L (sv
Inventor
S Bajusz
E Szell
E Barabas
D Bagdy
Z Mohai
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of SE8100302L publication Critical patent/SE8100302L/sv
Publication of SE452326B publication Critical patent/SE452326B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C07K5/06069—Ser-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

452 526 2 I tabell I visas effekten hos de nya, under den ovan de- finierade allmänna formeln I fallande agmatinderivaten och för jämförelses skull angives också i tabellen effekten hos de kända tosyl-agmatinderivaten på fibrinogen-trombinreaktionen. Substan- sernas aktivitet definieras som mängden förening som erfordras för att fördubbla fibrinogenets trombintid. Dessutom angives i tabellen förhållandet mellan de nya agmatinderivatens och tosyl- agmatinets effekter (det sistnämndas aktivitet angives som 1).
Föreningarnas effektivitet bedömdes enligt följande system: 0,2 ml 0,5 % bovinfibrinogen i 0,9 % NaCl-lösning, 0,1 ml tris-(hydroximetyl)-metylamin-hydroklorid som buf- fertlösning (pH 7,4) innehållande agmatinderivatet, och 0,1 ml US Standard Human Thrombin 5 NIH enhet/ml.
Systemets utan agmatinderivat trombintid är 15 sekunder.
TABELL I Mängd agmatinderivat som erfordras för att fördubbla fibrinogens trombíntid.
Derivat x pg/reaktionsblandning relativ aktivitet H-D-Phg-Pro-Agm l,4« 200 H-D-Ser(Bzl)-Pro-Agm 0,7 400 H-D-Phe-Pro-Agm 0,12 2355 Tosyl-agmatin 280 _l x De för aminosyrarester och peptidderivat här och i fortsätt- ningen använda förkortningarna överensstämmer med gängse förkort- ningar som användes i litteraturen (Biochem. J., 126, 775 (1972)).
Dessutom användes följande förkortningar, nämligen Phg = fenyl- glycin; Agm = agmatin; Bzl, Z och Boo representerar bensyl, bensyloxikarbonyl respektive t-butyloxikarbonyl. Med -D-Ser(Bzl) avses en 0-bensyl-D-serínrest.
Det har dessutom visat sig, att de nya dipeptidyl-agmatin- derivatens I antikoaguleringsaktivitet förstärkas av i handeln tillgängligt heparin, som användes för terapeutiska ändamål.
Detta kan bekräftas genom försök både in vitro och in vivo.
Försök in vitro beträffande antikoaguleringsaktiviteten för D-Phe-Pro~Agm.2 HCl (den ovan angivna allmänna formeln I, där X representerar en D-fenylalanindel, B representerar en kloridjon och n är 2) och heparin studerades i ett isolerat system i en 452 326 fibrinogen-trombinreaktionsblandning (A) och i human citrat- plasma (B): A. 0,2 ml av en 0,5 % bovin-fibrinogen i 0,9 % saltlösning. 0,1 ml av en tris-(hydroximetyl)-metylamin-hydroklorid- buffert (pH 7,4) innehållande agmatinderivatet och/eller heparin (132,2 U/mg U.S.Ph. XVII), och 0,1 ml US Standard Human Thrombin 10 NIH Unit/ml.
Trombintiden för systemet utan inhibitor var 15 sekunder.
B. 0,2 ml humant citratplasma 0,1 ml tris-(hydroximetyl)-metylamin-hydrokloridbuffert (pH 7,4) innehållande agmatinderivatet och/eller heparin (132,2 U/mg U.S.Ph. XVII), Och 0,1 ml US Standard Human Thrombin 10 NIH U/ml.
Trombintiden för systemet utan inhibitor var 15 sekunder.
Resultaten är sammanställda i tabell 2 och visar hur trombin- tiden förlänges om var och en av föreningarna enbart och av en kom- bination av dem i systemen A resp. B, och trombintiden beräknad på basis av de enskilda aktiviteterna (trombintiden utan inhibitor är TL TABELL 2 Den antikoagulerande effekten hos D-Fhe-Pro-Agm.2 H01 förlängd genom heparin i ett isolerat system (A) och i humant citratplasma (B).
R E L A T I v 1 R 0 M B I N 0 I D . n-Phe-Pro-Agm* Heparin'0-Phe-Pr0- Heparin pe-Pheerroflgm 2 ug/ml reaktionsbland. Agm ä '"+ Heparin e n b a r t Beräknad Uppskattad A 0,10 0,05 2,5 1,1 2,6 4,0 0,10 0,10 2,5 1,5 5,0 5,0 0,10 0,20 2,5 2,0 5,5 9,0 0,20 0,05 4,0 1,1 4,1 7,5 0,20 0,10 4,0 ' 1,5 4,5 15,0 ' ,0,20 0,20 4,0 2,0 5,0 22,0 B 0,05 0,05 2,2 1,0 2,2 4,0 0,05 0,10 2,2 2,0 5,2 6,2 0,05 0,20 2,2 5,8 5,0 9,5 0,10 0,05 5,4 1,0 5,4 7,8 0,10 0,10 ~ 5,4, 2,0 4,4- 15,0 a: D-Phe-Pro-Agm . 2 HC1 452 326 4 Vid försök in vivo administrerades subkutant på grå kaniner med kroppsvikt 2-3 kg: a. 5 mg/kg heparin (132,2 U/mg U.S.Ph. XVII), b. 10 mg/kg D-Phe-Pro-Agm.2 HCl eller c. 5 mg/kg herapin och 10 mg/kg D-Phe-Pro~Agm.2 HCl.
Efter administrationen togs blodprover från öronvenen på kaninerna var 30 minut och trombintiden för hela blodet bestämdes i en tromboelastograf (Hartert, H.: Zschr. f. clin. Med. 153, 423 (1955)). Under försökens gång var det uppenbart, att både heparin och agmatinderivatet vart för sig endast uppvisade ringa aktivitet vid de administrerade doserna (a och b). Trombintiden för det full- ständiga blodet förlängdes endast 1,5 gånger (relativ trombintid var i bästa fall 1,2-1,5). Även trombinaktiviteten för blodet vi- sade sig vara praktiskt taget oförändrad. Om agmatinderivatet ad- ministrerades tillsammans med heparin i samma doser (c) registre- rades en förbättrad antikoagulationseffekt hos försöksdjuren. De relativa trombintiderna var 4-5-faldiga vid självkontrollförsöken efter 3-4 timmar. Samtidigt minskades protrombinaktiviteten för blodproverna som togs vid olika intervall och undersöktes enligt Quick (Quick, A.J.: J. Biol. Chem. 109, 73 (1935))från 100 % före behandlingen till 20-30 %. Detta värde kan enligt litteraturen be- traktas som en antikoaguleringseffekt av terapeutiskt värde.
De nya agmatinderivat som faller under den ovan definierade allmänna formeln I framställdes genom att ett 1,4-diamino-butan~ derivat med den allmänna formeln A-HN-CH -CH -CH -CH -NH2-(HB)n II 2 2 2 2 där A representerar HZN-C(NH)-, Y-HN-C(NH)- eller Q, varvid Y och Q representerar aminoskyddsgrupper som vanligtvis användes inom peptidkemin, B representerar en farmaceutiskt godtagbar syrarest och n är 1 eller 2, kondenseras med ett L-prolin, vars aminogrupp är blockerad, och stegvis med de följande aminosyrorna eller med någon L-prolinpeptid på inom peptidkemin känt sätt, varpå Q-skydds- gruppen eventuellt avspjälkas från 1,4-diamino-butandelen i den framställda föreningen, aminogruppen frigöres, omvandlas till en guanidinogrupp på i och för sig känt sätt, varpå man från det så erhållna dipeptidyl-agmatinet avlägsnar både den terminala amino- skyddande gruppen och eventuellt den Y-blockerande gruppen på guanidinodelen, varpå det fria dipeptidyl-agmatinet isoleras i form av ett salt. s 452 526 Enligt förevarande uppfinning framställes föreningar med den ovan angivna formeln I, där X representerar en D-fenyl- alaninrest, företrädesvis genom att man ur Z-D-Phe-Pro-OH (Niko- laides o.a.: J. Med. Chem., 11, 74 (1968)) och klormyrsyraalkyl- ester framställer en blandad anhydrid, och denna omsättes med agmatinhydroklorid (den ovan allmänna formeln II, där A repre- senterar en grupp HZN-C(NH)-, B en kloratom och n är 1), eller med ett agmatin med en bensyloxikarbonylgrupp (Z) på sin guan- idinogruPP (den ovan angivna formeln I, där A representerar en grupp Y~HN-C(NH)-, Y representerar en grupp Z och n är O), varpå den Z-skyddande gruppen eller -grupperna avspjälkas från det bildade, blockerade dipeptidyl-agmatinet, och D-Phe-Pro-Agm iso- leras 1 form av ett salt.
I följande exempel belyses uppfinningen.
RF-värdena bestämdes medelst tunnskiktskromatografering på kiseldioxidgel (Kieselgel G, REANAL, Budapest) i följande lösningsmedelssystem: 1. kloroform-metanol 9:1 2. etylacetat-pyridin-ättiksyra-vatten 240:20:6:11 3. etylacetat-pyridin-ättiksyra-vatten 60:20:6:11 4. etylacetat-pyridin-ättiksyra-vatten 30:20:6:11 Exempel 1: D-fenylalanyl-L-prolyl-agmatin-dihydroklorid (for- meln I, där X representerar en D-fenylalaninrest, B en kloratom och n är 2). ' Steg 1: N-bensyloxikarbonyl-S-metyl-isotiokarbamid. 13,9 g (0,1 mol) S-metyl-isotiokarbamid löstes i 50 ml vatten, lösningen kyldes till 0-5oC och vid denna temperatur och under oavbruten omrörning tillsattes 15 ml (0,1 mol) klormyrsyrabensyl- ester och 50 ml 4N-Na0H under loppet av cirka 20 minuter. Den bildade fällningen avfiltrerades, tvättades med kallt vatten (3 x 50 ml), därefter med n-hexan (3 x 50 ml) och torkades slutligen över fosforpentoxid i vakuum. Utbyte 15,7 g (70 %) av den åsyffiaae föreningen. smältpunkt 74-7s°c; o,7o-o,7s.
Analys - % C % H % N % S Beräknat för C H O N25 (224,2W: 53,55 5,39 12,49 14,3 10122 Funnet : 53,59 5,69 12,23 14,27 452 526 6 Steg 2: N-t-butyloxikarbonyl-NG-bensyloxikarbonyl-agmatin. 6,7 g (50 mol) l-(t-butyloxikarbonyl)-1,4-diamino-butan-hydro- klorid (Geiger: Líebigs Ann. Chem., 750, 165 (1971)) och 6,7 g (50 mmol) av isotiokarbamidderivatet (exempel l, steg 1) löstes i l5 ml etanol och lösningen försattes med 4,2 ml (30 mmol) tri- etylamin och hölls därefter på ett vattenàngbad i 5 timmar. Reak- tionsblandningen indunstades och indunstningsâterstoden löstes i en blandning av 150 ml bensen och 50 ml l-normal ättiksyra. Ben- senfasen tvättades med 10 ml vatten och indunstades under redu- cerat tryck, Den kristalliniska återstoden suspenderades i 50- 50 ml bensen, som kylts till ungefär lO°C, avfiltrerades och tvät- tades med lO ml kall bensen och därefter med n-hexan. Utbyte 7,9 g, (60%) av den âsyftade föreningen. Smältpunkt 99-10100; Rš 0,60- 0,64.
Analys: %C %H %N Beräknat för cl8H28o4N4.cH5oooH.2/5H2o(456, 5) 55,05 7,69 12,84 Funnet I 55,1 7,8f 12,65 Steg 5: NG-bensyloxikarbonyl-agmatin-dihydroklorid (for- meln II, där A representerar en grupp Y-HN-C(NH)-, Y repre- senterar en bensyloxikarbonylgrupp, B representerar en klor- atom och n är 2). 5,5 g (15 mmol) skyddat agmatin (exempel l, steg 2) suspenderades i 10 ml etylacetat, varpå man under omrörning och iskylning till- satte 20 ml etylacetat innehållande ll-15% saltsyra. Omrörningen fortsattes i 50 minuter, varpå suspensionen utspäddes med 10 ml etylacetat, avfiltrerades, tvättades med etylacetat och torkades över kaliumhydroxíd vid rumstemperaturen och förminskat tryck.
Utbyte 4,5 g (85%) av den ásyftade föreningen. Smältpunkt 150- 155°c; n; o,1+9-o,59.
Analys %c 96H %N %c1 Beräknat för _> 5 , Cl5H2OO2N4,2HCl.l/5H20(545,5) 45,48 6,65 16,52 20,65 Funnet 45,5 6,5 l6,5 20,5 Steg 4: Bensyloxikarbonyl-D-fenylalanyl-L-prolyl-NG- bensyloxikarbonyl-agmatin. 2 g (6 mmol) blockerad agmatinhydroklorid (exempel l, steg 5) suspenderades i lO ml dimetylformamid och suspensionen försattes .Vi 7 452 526 med l,5 ml vatten, varpå lösningens pH injusterades på 8-9 med tnietylanin (cirka 1,5 m1). Lösningen kylaes till -15°c och häll- des i en på följande sätt framställd blandad anhydrid: 2,4 g (6 mmol) bensyloxikarbonyl-D-fenylalanyl-L-prolin (Nikolaides o.a.: J. Med. Chem., ll, 74 (1968)) löstes i 12 ml dimetylformamid, kyldes till -l5°0 och vid denna temperatur och under omrörning tillsattes 0,66 ml (6 mmol)N-metyl-morfolin och 0,8 ml (6 mmol) klormyrsyra-isobutylester. Efter omrörning i 10 minuter hälldes ovannämnda dimetylformamidlösning i denna blandade anhydrid.
Reaktionsblandningens pH injusterades (när så erfordrades) pà 8-9 med trietylamin och omrörningen fortsattes i l timme vid -1500 och i l timme vid 0°C, varpå reaktionsblandningen indunsta- des. Ãterstoden löstes i en blandning av 60 ml av en lösning av bensen och etylacetat 4:1 och 20 ml vatten. Den organiska fasen tvättades med vatten (2x2O ml) innehållande 1% morfolin, med 0,1 N-H01 (2x20 ml), slutligen med vatten (2x20 ml), torkades över natriumsulfat och indunstades vid reducerat tryck. Utbyte 5,1 g (80%) av den i rubriken till förevarande avsnitt angivna föreningen. Rš o,5o-0,55.
Steg 5: D-fenylalanyl-L-prolyl-agmatin-dihydrcklorid. 5,1 g (4,8 mmol) skyddat dipeptidyl-agmatin (exempel l, steg 4) löstes i 40 ml metanol, till lösningen sattes 4,8 ml 2N-H01 och blandningen hydrerades över palladium-på-träkol. När reaktionen avklingat avfiltrerades katalysatorn, tvättades med vatten och filtratet indunstades vid reducerat tryck, Ãterstoden löstes i 5 ml metanol, lösningen utspäddes med 50-40 ml aceton, de'bilda- de kristallerna avfiltrerades, tvättades med aceton och lufttor- kades. Utbyte 2,05 E (95%) av den i rubriken till förevarande avsnitt angivna föreningen. Smältpunkt 216-2l9°C; R; 0,5-0,6; /Q/go = -125,5° (c=1, o,1N-attiksyna).
Analys - %C %H %N %Cl Beräknat för cl9H¿Oo2N6.2Hc1.1/5 H20 (455,4) 50,52 7,26 18,55 15,54 Funnee 5o,e 7,5 18,5 15,6 Exempel 2: D~fenylalanyl-L-prolyl-agmatin-dihydroklorid (for- meln I, där X representerar en D-fenylalaninrest, B represente- rar en kloratom och n är 2) Steg l: Bensyloxikarbonyl-D-fenylalanyl-L-prolyl-agmatin- hydroklorid. 4 g (10 mmol) bensyloxikarbonyl-D-fenylalanyl-L-prolin (Nikolaides 452 326 °.a.= J. Med. Chem. 11, 74 (1968)) löstes 1 20 m1 aimetylformamia, lösningen kyldes till -l5°C och vid denna_temperatur och under oavbruten omrörning tillsattes 1,11 ml (10 mmol) N-metyl-morfolin och 1,52 ml (10 mmol) klormyrsyraisobutylester. Omrörningen fort- sattes i 10 minuter, varpå en på följande sätt framställd lös- ning tillsattes: 2,05 g (10 mmol) agmatin-dihydroklorid (formeln II, där A representerar en rest HÉN-C(NH)-, B representerar en kloratom och n är 2) suspenderades i 15 ml dimetylformamid, var- på suspensionen försattes med 2 ml vatten och därefter med 1,4 ml (10 mmol) trietylamin. Det hela kylaes till -15°c.
Den så erhållna reaktionsblandningen omrördes i 2 timmar vid -l5°C, därefter i 1 timme utan kylning, varpå den indunsta- des vid reducerat tryck. Indunstningsàterstoden löstes i 100 ml 0,2N-H01 och lösningen extraherades med etylacetat (5x20 ml).
Den vattenhaltiga fasens pH injusterades med fast natriumväte- karbonat pà 8,0-8,5 och extraherades med kloroform (5x20 ml).
De kombinerade kloroformextrakten tvättades med vatten (2x1O ml) och indunstades vid reducerat tryck. Indunstningsàterstoden upp- arbetades med dietyleter, avfiltrerades, tvättades med dietyleter och lufttorkades. Utbyte 4,1 g (75%) av den åsyftade föreningen.
R; 0,5-0,6.
Steg 2: D-fenylalanyl-L-prolyl-agmatin-dihydroklorid. 5,8 g (7 mmol) blockerat dipeptidyl-agmatin (exempel 2, steg 1) löstes i 60 ml metanol, lösningen försattes med 5,5 ml 2N-H01 och blandningen hydrerades över palladium-träkol. När reaktionen slutförts avfiltrerades katalysatorn, tvättades med vatten och filtratet indunstades vid reducerat tryck. Indunstningsàterstoden löstes i 10 ml metanol och lösningen utspäddes med 40-60 ml ace- ton. De bildade kristallerna avfiltrerades, tvättades med aceton och luftttrkaaes. Utbyte 2,95 s (95%) av den asyftade produkten. smältpunkt 216-219°c; R; 0,5-o,s; /Q/šo = -125,5° (0 = 1, 0,1 N-ättiksyra).
Exempel 5: 0-bensyl-D-seryl-L-prolyl-agmatin-dihydroklorid (formeln I, där X representerar en 0-bensyl-D-serinrest, B repre- senterar en kloratom och n är 2).
Steg 1: L-prolyl-agmatin-dihydroklorid. 5,? g (10 mmol) bensyloxikarbonyl-L-prolyl-p-nitrofenylester (Goodman och Stueben: J. Am. Chem. Soc., 81, 5980 (1959)) löstes i en blandning av 10 ml dimetylformamid och 5 ml pyridin. 2,05 g (10 mmol) agmatindihydroklorid (formeln II, där A representerar 9 452 326 en rest H2N-C(NH)-, B representerar en kloratom och n är 2) och 1,4 ml (l0 mmol) trietylamin tillsattes och det hela omrördes i 16-20 timmar. Reaktionsblandningen indunstades vid reducerat tryck, återstoden löstes i en blandning av 50 ml 0,1 N-H01 och 20 ml etylacetat, den vattenhaltiga fasen extraherades med di- etyleter (2x2O ml), neutraliserades med fast natriumvätekarbonat och extraherades därefter med kloroform (5x2O ml). De kombinerade kloroformextrakten tvättades två gånger med vatten och indunsta- des under förminskat tryck. Indunstningsâterstoden, nämligen bensyloxikarbonyl-L-prolyl-agmatin-hydroklorid (Rš 0,52-0,42) löstes i 40 ml metanol och lösningen försattes med 10 ml 1N-HCl och blandningen hydrerades i närvaro av palladium-på-träkol. När reaktionen avklingat avfiltrerades katalysatorn, tvättades med vatten och filtratet indunstades under reducerat tryck. Indunst- ningsåterstoden upparbetades med dietyleter, avfiltrerades, tvät- tades med díetyleter och torkades över kaliumhydroxid vid för- minskat tryck. Utbyte 2,1 g (70%) av den åsyftade föreningen. smalrpunkt lea-ls9°o; R; o,l5-0,25; fig/šo = _5;,25° (a = 1, metanol).
Analys - %C %H %N %Cl Beräknat för Clofizlollïzflcl 900,2) 40,00 7,72 25,32 25,62 k* Funnet: 40,00 7,7 25,0 25,5 Steg 2: O-bensyl-D-seryl-L-prolyl-agmatin-dihydroklorid. l,5 g (5 mmol) L-prolyl-agmatin-dihydroklorid (exempel 5, steg l) suspenderades i 5 ml dimetylformamid och suspensionen försattes med O,51nlvathn1ufl10,7 ml (5 mmol) trietylamin. Blandningen kyldes till -l5°c och hälldes 1 en på följande satt framställa blanaaa anhydríd: 1,5 g (5 mmol) t.-butyloxikarbonyl-O-bensyl-D-serin (Otsuka 0.a.: Bull. Chem. Soc. Japan 59, 1171 (1966)) löstes i lO ml dimetylformamid, lösningen kyldes till -l5°C och vid denna temperatur och under omrörning tillsattes 0,6 ml (5 mmol) N-metyl- morfolin och 0,7 ml (5 mmol) klormyrsyra-isobutylester. Omrör- ningen fortsattes i 10 minuter, varpå ovannämnda dimetylformamid- lösning tillsattes. Reaktionsblandningen omrördes i l timme vid -1500, därefter i ytterligare 1 timme vid 000 och indunstades slutligen under förminskat tryck. Indunstningsåterstoden löstes i en blandning av 10 ml vatten och 50 ml kloroform, kloroform- fasen tvättades med vatten (2xl0 ml) och med en 5% natriumväte- karbonatlösning (2xl0 ml), torkades över natriumsulfat och in- dunstades vid förminskat tryck. Återstoden upparbetades'med di- 452 326 10 etyleter, avfiltrerades, tvättades med dietyleter och lufttorka- des. Den så erhållna t-butyloxikarbonyl-Ö-bensyl-D-seryl-L-pro1yl- agmatin-hydrokloriden (Rš 0,4-0,5) Suspenderades i 5 ml etylace- tat och under oavbruten omrörning och iskylning tillsattes 10 ml av en ll-15% lösning av HCl i etylacetat. Efter omrörning i 30 minuter avfiltrerades den suspenderade substansen, tvättades med etylacetat och torkades över kaliumhydroxid vid förminskat tryck.
Produkten löstes i 20 ml vatten, lösningen frystorkades och man erhöll ett utbyte av 1,62 g (65%) av den i rubriken till före- ligganaa avsnitt angivna produkten. smältpunkt 110-115°c; ng 0,56- o,ee; /äišo = -47° (C = 1, 0,1 N-ättiksyra).
Analys; %C %H %N %c1 Beräknat för c2OH52o5N6.2 Hc1.H2o (495,45) 48,48 7,52 16,96 14,51 t Funnet 48,4 7,4 16,85 14,5 Exempel 4: D-fenylglycyl-L-prolyl-agmatin-dihydroklorid (for- meln I, där X representerar en D-fenylglycinrest, B representerar en kloratom och n är 2).
Steg l: l-amidino-3,5-dimetyl-pyrazol-acetat. 20,1 g (lOO mmol) l-amidino-5,5-dimetyl-pyrazol-nitrat (Thiele och Dralle: Ann., 502, 294 (1898)) löstes i 200 ml metylenklorid och 110 ml 1 N-Na0H. Den vattenhaltiga fasen extraherades med metylen- klorid (2x5O ml) de kombinerade metylenkloridextrakten torkades över natriumsulfat, surgjordes med ättiksyra (cirka 6 ml) och indunstades vid förminskat tryck. Den så erhållna kristalliniska indunstningsåterstoden suspenderades i dietyleter avfiltrera- des, tvättades med dietyleter och lufttorkades. Utbyte 18:25 g (92%) av den i rubriken till förevarande avsnitt angivna produk- ten. smä1tpunkt 114-11e°c.
Analys: %C %H %N Beräknat för C6HloN4.CH5COOH (l98,2) 48,47 7,12 28,27 Funnet: 48,6 7,1 28,5 Steg 2: L-prolyl-agmatin-dihydroklorid. 4,2 g (10 mmol) bensyloxikarbonyl-L-prolyl-4-(t-butyloxikarbonyl- amido)-butylamin (Fuchs o.a.: Liebigs Ann. Chem., 1977, 602) sus- penderades i lO ml etylacetat, varpå suspensionen under oavbruten omrörning och iskylning försattes med 20 ml etylacetat innehål- lande ll-15% HCl. Efter omrörning i 50 minuter avfiltrerades den suspenderade substansen, tvättades med etylacetat och torkades över kaliumhydroxid vid förminskat tryck. Den så erhållna pro- dukten (Rš 0,24-0,34) löstes i 10 ml etanol, 2 g (10 mmol) ¶ 11 452 326 l-amidino-5,5-dimetyl-pyrazol-acetat (exempel 4, steg 1) och 1,4 ml (10 mmol) trietylamin tillsattes, varpå reaktionsbland- ningen hölls i 5 timmar på ett vattenàngbad. Därefter indunsta- des lösningen vid förminskat tryck, indunstningsàterstoden upp- arbetades med etylacetat, avfiltrerades och tvättades med etyl- acetat och dietyleter. Den så erhållna bensyloxikarbonyl-L- pr0ly1~agmatin-hydrokloriden (Rš 0,5-0,4) löstes i 40 ml metanol, lösningen försattes med 10 ml l N-H01 och blandningen hydrerades i närvaro av palladium-på-träkol. När reaktionen avklingat av- fíltrerades katalysatorn, tvättades med vatten och filtratet in- dunstades vid förminskat tryck. Indunstningsàterstoden upparbe- tades med dietyleter, de bildade kristallerna avfiltrerades, tvättaaes maa aieryleter och iufrtorkaaes. Utbyte 1,81 g (60%) L-prolyl~agmatin-dihydroklorid. Smältpunkt 186-18900; R; 0,15- 0,25.
Steg 5: D-fenylglycyl-L-prolyl-agmatin-dihydroklorid. 1,45 g (5 mmol) bensyloxikarbonyl-D-fenylglycin (Wissmann o.a.: Z. Physíol. Chem. 555, 1085 (1974)) omvandlades till en blandad anhydríd och denna omsattes med 1,5 g (5 mmol) L-proly1-agmatin- dihydroklorid (exempel 5, steg l eller exempel 4, steg 2) pà sätt som angives i exempel 5, steg 2. Den genom upparbetning av reak- tíonsblandningen erhållna bensyloxikarbonyl-D-fenylglycyl-L- prølyi-agmatin-hyarokløriaen (Rš 0,28-o,54) löstes 1 ao ml me- tanol och lösningen försattes med 5 ml l N-HCl. Blandningen un- derkastades hydrering i närvaro av palladium-på-träkol. När reak- tionen avklingat avfiltrerades katalysatorn, tvättades med vat- ten och filtratet indunstades vid förminskat tryck. Indunstnings- återstoden upparbetades med eter, avfiltrerades, tvättades med dietyleter och torkades över kaliumhydroxid vid förminskat tryck.
Utbyte 1,62 g (75%) av den åsyftade produkten. R; 0,1-0,2; R; 0,45-o,5o; Ak/šo = -94° (C = 1, 0,1 N-ättiksyra).

Claims (3)

10 15 20 25 30 452 326 'Å Patentkrav
1. Nya farmaceutiskt godtagbara salter av agmatinderivat med den allmänna formeln (I) NH H x-Pro-NH- (CHZ) 4-NH-c-NH2 - (HB) n (I) vari X är en D-fenylalanin-, D-fenylglycin- eller 0-bensyl- -D-serinrest, Pro är en L-prolinrest, B är en farmaceutiskt godtagbar syrarest och n är 1 eller 2.
2. Nytt farmaceutiskt preparat avsett för injicering, i form av tabletter, dragéer eller kapslar och för huvudsak- lig användning som antikoaguleringsmedel, k ä n n e - 'H TJ. t e c k n a t därav, att det som aktiv beståndsdel inne- håller ett eller flera farmaceutiskt godtagbara salter av agmatinderivat enligt krav 1 med den allmänna formeln (I) NH _ ll X-Pr0-NH-(CH2)4-NH-C-NH2-(HB)n (I) vari X är en D-fenylalanin-, D-fenylglycin- eller 0-bensyl- -D-serinrest, Pro är en L~prolinrest, B är en farmaceutiskt godtagbar syrarest och n är 1 eller 2, jämte lämpliga vehikler och hjälpsubstanser.
3. Preparat enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att det dessutom innehåller 50 - 100 enheter heparin av far- maceutisk kvalitet per 1 mg av derivatet med formeln I.
SE8100302A 1979-06-12 1981-01-20 Salter av agmatinderivat och farmaceutiska preparat innehallande desamma SE452326B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79GO1449A HU178398B (en) 1979-06-12 1979-06-12 Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8100302L SE8100302L (sv) 1982-04-08
SE452326B true SE452326B (sv) 1987-11-23

Family

ID=10996896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8100302A SE452326B (sv) 1979-06-12 1981-01-20 Salter av agmatinderivat och farmaceutiska preparat innehallande desamma

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4346078A (sv)
JP (1) JPS5764653A (sv)
AT (1) AT384228B (sv)
AU (1) AU535688B2 (sv)
BE (1) BE887224A (sv)
CA (1) CA1158641A (sv)
CH (1) CH649561A5 (sv)
DE (1) DE3108810A1 (sv)
DK (1) DK150204C (sv)
FR (1) FR2491463B1 (sv)
GB (1) GB2085444B (sv)
HU (1) HU178398B (sv)
IL (1) IL62018A (sv)
IT (1) IT1168107B (sv)
NL (1) NL8100391A (sv)
SE (1) SE452326B (sv)
SU (1) SU1178322A3 (sv)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE968808C (de) * 1949-11-01 1958-04-03 Hermann Schilling Dipl Ing Baeuerliches Motorvielfachgeraet mit einachsigem Motorgrundgeraet
US4088040A (en) * 1977-01-03 1978-05-09 Ross Myring Brian 360° Cable actuating lever
IT1219846B (it) * 1988-02-24 1990-05-24 Consiglio Nazionale Ricerche Nuovi derivati guandinici ad attivita' ipotensia,composizione che li contengono e relativo procedimento di estrazione e purificazione da materiale botanico
FR2656608B1 (fr) * 1989-12-28 1992-04-24 Roussel Uclaf Nouvelles polyamines benzoylees, leur procede de preparation et leur application comme fongicides.
IL99527A (en) * 1990-09-28 1997-08-14 Lilly Co Eli Tripeptide antithrombotic agents
US5430023A (en) * 1990-09-28 1995-07-04 Eli Lilly And Company Tripeptide antithrombotic agents
US5252566A (en) * 1991-11-12 1993-10-12 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5416093A (en) * 1991-11-12 1995-05-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
SE507295C2 (sv) * 1992-01-18 1998-05-11 Thyssen Nordseewerke Gmbh Värmeisoleringsformkroppar
US6534536B1 (en) 1994-03-16 2003-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Alkylsulfonamido heterocyclic thrombin inhibitors
US5583146A (en) * 1992-12-02 1996-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
AU670381B2 (en) * 1993-04-30 1996-07-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE9301912D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra Process for the production of aminoalkylguandines
US6984627B1 (en) 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
SE9301911D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptide derivatives
SE9900043D0 (sv) * 1999-01-11 1999-01-11 Astra Ab New use
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US5780631A (en) * 1993-06-03 1998-07-14 Astra Aktiebolag Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors
GB9318637D0 (en) * 1993-09-08 1993-10-27 Ferring Res Ltd Enzyme inhibitors
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5885967A (en) * 1994-03-04 1999-03-23 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ZA951618B (en) * 1994-03-04 1996-08-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
CA2143533A1 (en) * 1994-03-04 1995-09-05 Kenneth D. Kurz Antithrombotic agents
ZA951617B (en) * 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5602101A (en) * 1994-03-04 1997-02-11 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5488037A (en) * 1994-03-04 1996-01-30 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5484772A (en) * 1994-03-04 1996-01-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5436229A (en) * 1994-03-04 1995-07-25 Eli Lilly And Company Bisulfite adducts of arginine aldehydes
US5439888A (en) * 1994-03-04 1995-08-08 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5691356A (en) * 1994-03-21 1997-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Disubstituted heterocyclic thrombin inhibitors
US5561146A (en) * 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
DE4421052A1 (de) 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
US5498724A (en) * 1994-06-28 1996-03-12 Aktiebolaget Astra Pyrazoleamidine compounds
SE9404196D0 (sv) * 1994-12-02 1994-12-02 Astra Ab New antithrombotic formulation
MX9706069A (es) * 1995-02-17 1997-10-31 Basf Ag Nuevos inhibidores de la trombina.
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5914319A (en) * 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
TW541316B (en) 1995-12-21 2003-07-11 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
US5811402A (en) * 1996-03-22 1998-09-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamides
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
WO1997049404A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
US5798377A (en) * 1996-10-21 1998-08-25 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
CA2317761A1 (en) 1998-01-26 1999-07-29 Basf Aktiengesellschaft Thrombin inhibitors
AU750561B2 (en) 1998-04-24 2002-07-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors
SE9804313D0 (sv) * 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
CA2355792A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Astrazeneca Ab New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) * 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
WO2002050056A1 (en) 2000-12-18 2002-06-27 Merck & Co., Inc. Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6528503B2 (en) 2000-12-18 2003-03-04 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US7144899B2 (en) 2001-02-09 2006-12-05 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
AU2002316604A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-21 Oregon Health And Science University Peptides which modulate blood coagulation and methods of use thereof
US7084134B2 (en) * 2002-05-02 2006-08-01 Merk & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE0201374D0 (sv) * 2002-05-06 2002-05-06 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
SE0201659D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7795205B2 (en) * 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
CN102464701B (zh) 2010-11-08 2015-10-21 上海医药工业研究院 一类新型化合物、其制备方法及用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU177098B (en) * 1979-01-04 1981-07-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new peptidyl-n-carboxy-l-arginin-a

Also Published As

Publication number Publication date
HU178398B (en) 1982-04-28
GB2085444A (en) 1982-04-28
DK150204C (da) 1987-10-19
IL62018A0 (en) 1981-02-27
US4346078A (en) 1982-08-24
DK150204B (da) 1987-01-05
GB2085444B (en) 1984-02-15
ATA43681A (de) 1987-03-15
AU535688B2 (en) 1984-03-29
FR2491463B1 (sv) 1984-08-17
CA1158641A (en) 1983-12-13
FR2491463A1 (sv) 1982-04-09
IT1168107B (it) 1987-05-20
IL62018A (en) 1984-03-30
DE3108810A1 (de) 1982-05-19
CH649561A5 (en) 1985-05-31
NL8100391A (nl) 1982-05-03
SU1178322A3 (ru) 1985-09-07
JPS5764653A (en) 1982-04-19
SE8100302L (sv) 1982-04-08
AT384228B (de) 1987-10-12
BE887224A (fr) 1981-07-27
IT8120107A0 (it) 1981-03-04
AU6672581A (en) 1982-04-22
DK23981A (da) 1982-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE452326B (sv) Salter av agmatinderivat och farmaceutiska preparat innehallande desamma
AU636521B2 (en) Inhibitors and substrates of thrombin
US4703036A (en) Peptide-aldehydes, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US4016148A (en) Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids and intermediates therefor
US20050222395A1 (en) New peptide derivatives
JP2625523B2 (ja) ジペプチド類
EP0956294B1 (de) Thrombininhibitoren
EP0629212B1 (en) New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof
PH26637A (en) Hydroxylamine hearing amino acid derivatives
HU179734B (en) Process for producing pharmaceutically effective new n-2 above-bracket-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolyl-bracket closed-sulfonyl-l-arginine-amides
WO1992016549A1 (de) Para-substituierte phenylalanin-derivate
CA1291478C (en) Pyridazodiazepine derivatives
AU2014392A (en) Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
EP0344682B1 (de) Oligopeptide mit zyklischen Prolin-analogen Aminosäuren
US4216209A (en) Tripeptide angiotensin converting enzyme inhibitors
WO1999037668A1 (de) Thrombininhibitoren
US4128542A (en) Peptide derivatives
EP1049673A1 (de) Heterocyclische amidine als kallikrein protease inhibitoren
US4143134A (en) Halo-phosphonopeptides
EP0228625B1 (de) Peptid-Derivate mit inhibitorischer Wirkung auf hydroxylierende Enzyme, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
HU203770B (en) Process for producing histidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU181008B (en) Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position
DE2730524A1 (de) Peptidderivate und deren herstellung
CA1090785A (en) Peptide derivatives and process for the preparation thereof
US3749706A (en) Novel dipeptide amide and process for its manufacture

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8100302-2

Effective date: 19890426

Format of ref document f/p: F